JPS60188373A - 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物Info
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- JPS60188373A JPS60188373A JP59045278A JP4527884A JPS60188373A JP S60188373 A JPS60188373 A JP S60188373A JP 59045278 A JP59045278 A JP 59045278A JP 4527884 A JP4527884 A JP 4527884A JP S60188373 A JPS60188373 A JP S60188373A
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- methylhydantoin
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- hydantoin derivative
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成
分として含有する医薬組成物に関する。
分として含有する医薬組成物に関する。
現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及び
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシド−シス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシド−シス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。
一方、糖尿病治療薬として著名なインシュリン製剤は、
その性質」二静脈用注射剤としてのみ使用可能なもので
あるから、その適用時における煩雑さ、不便さは患者に
とって大きな負担となっている。
その性質」二静脈用注射剤としてのみ使用可能なもので
あるから、その適用時における煩雑さ、不便さは患者に
とって大きな負担となっている。
本発明者らは、有効でより安全で且つ経口投与可能な血
糖低下作用を有する化合物を探究するうち、本発明ヒダ
ントイン誘導体が優れた血糖低下作用並びに利尿作用を
有し、しかも低毒性で極めて安全性の高いものであるこ
とを見出し本発明を完成した。
糖低下作用を有する化合物を探究するうち、本発明ヒダ
ントイン誘導体が優れた血糖低下作用並びに利尿作用を
有し、しかも低毒性で極めて安全性の高いものであるこ
とを見出し本発明を完成した。
本発明の目的は、副作用が少なく且つ低毒性で極めで安
全な経口血糖低下作用並びに利尿作用を有する新規ヒダ
ントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物を提供することにある。
全な経口血糖低下作用並びに利尿作用を有する新規ヒダ
ントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物を提供することにある。
本発明化合物は下記一般式Ｎ）で表される新規ヒダント
イン誘導体である。
イン誘導体である。
（式中、Ｘは水素、又はＯＲ４を表し、Ｒ＋ 、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同−若しくは異なって水素、又は
低級アルキル基を表す。） 上記一般式（１）においてＸは水素又はＯＲ，であり、
Ｒ４は水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンデル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキル基
を表す。
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同−若しくは異なって水素、又は
低級アルキル基を表す。） 上記一般式（１）においてＸは水素又はＯＲ，であり、
Ｒ４は水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンデル
等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキル基
を表す。
Ｒ＋ −Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同−若しくは異なっ
て水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキル基を表
す。
て水素又は低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至５の低級アルキル基を表
す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りである
。
。
５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン５−メトキシ−１−メチルヒダントイン５−メトキシ
−３−メチルヒダントイン５−工］・キシ−１−メチル
ヒダントイン５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン５
−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン５−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン（３） １−メチルヒダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｔ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩が挙げられる。
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン５−メトキシ−１−メチルヒダントイン５−メトキシ
−３−メチルヒダントイン５−工］・キシ−１−メチル
ヒダントイン５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン５
−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン５−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン（３） １−メチルヒダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｔ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイ
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及び１一体のいずれをも
包含する。
本発明はそのｄｌ一体、ｄ一体及び１一体のいずれをも
包含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
（１）先ず、グリオキシル酸に通常のエステル化反応を
行う。即ち、アルコール類或いはメチルセロソルブ等を
ヘンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素等のアブロ
ティツク溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸等の有機酸触媒存在下、生成する水を取り除
きながら数時間乃至−日間室温乃至加熱して若しくは還
流させる。生じたグリオキシル酸エステル又は０−アル
キルグリオキシル酸エステルを単離することなく或いは
精製した後、適当な溶（４） 媒中、例えば水、酢酸、ブタノール等のアルコール或い
はこれらの混合溶媒中、室温乃至還流下１時間乃至数日
間、Ｎ−アルキル尿素と反応させて一般式（Ｉ）で表さ
れる本発明化合物を得ることができる。
行う。即ち、アルコール類或いはメチルセロソルブ等を
ヘンゼン、トルエン、キシレン、四塩化炭素等のアブロ
ティツク溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸等の有機酸触媒存在下、生成する水を取り除
きながら数時間乃至−日間室温乃至加熱して若しくは還
流させる。生じたグリオキシル酸エステル又は０−アル
キルグリオキシル酸エステルを単離することなく或いは
精製した後、適当な溶（４） 媒中、例えば水、酢酸、ブタノール等のアルコール或い
はこれらの混合溶媒中、室温乃至還流下１時間乃至数日
間、Ｎ−アルキル尿素と反応させて一般式（Ｉ）で表さ
れる本発明化合物を得ることができる。
尚、上記反応はグリオキシル酸とＮ−アルキル尿素を用
いても同様に行うことができる。
いても同様に行うことができる。
（２）本発明化合物のうちＲ４が低級アルキル基である
ものについては、以下のように通常の０−アルキル化反
応によって合成することもできる。
ものについては、以下のように通常の０−アルキル化反
応によって合成することもできる。
即ち、反応を阻害しない適当な溶媒中、例えば低級アル
キルアミン、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基の
存在下、例えばｐ−＋・ルエンスルホニルクロライド、
メシルクロライド等と反応させて５位の水酸基に脱離基
を導入し、同時に或いはその後、所望のＲ４基に対応す
るアルコール類と反応させて本発明化合物を得ることが
できる。上記反応は、室温又は適宜加熱して若しくは還
流下、数時間乃至数日間反応させることにより行うこと
ができる。
キルアミン、アルカリ金属アルコキシド等の有機塩基の
存在下、例えばｐ−＋・ルエンスルホニルクロライド、
メシルクロライド等と反応させて５位の水酸基に脱離基
を導入し、同時に或いはその後、所望のＲ４基に対応す
るアルコール類と反応させて本発明化合物を得ることが
できる。上記反応は、室温又は適宜加熱して若しくは還
流下、数時間乃至数日間反応させることにより行うこと
ができる。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
Ｉ Ｒ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススベクトル等により同定を
行った。
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
Ｉ Ｒ，ＮＭＲ，ＵＶ、マススベクトル等により同定を
行った。
以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。
実施例１゜
グリオキシル酸ｎ−ブチルエステル・１水和物１５．０
ｇ及びＮ−メチル尿素７．４ｇを８０％酢酸水溶液中で
１時間還流した。反応後、溶媒を留去し、少量のメタノ
ールを加えて難溶物を濾別した。濾液の減圧乾固後残渣
が結晶化するが、酢酸エチルより再結晶して５−ヒドロ
キシ−１−メチルヒダントイン（化合物１）の白色結晶
１０４ｇを得た。
ｇ及びＮ−メチル尿素７．４ｇを８０％酢酸水溶液中で
１時間還流した。反応後、溶媒を留去し、少量のメタノ
ールを加えて難溶物を濾別した。濾液の減圧乾固後残渣
が結晶化するが、酢酸エチルより再結晶して５−ヒドロ
キシ−１−メチルヒダントイン（化合物１）の白色結晶
１０４ｇを得た。
融点： １３５．０−１３６．０°Ｃ
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１８０．１７５０．１７１５．
１４４６．１１１５゜７５０ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＩＩＭｓＯ−ｄ６） δ−２，７２（ｓ、
３８）、 ４．９８（ｄ、１）１゜Ｊ＝８１１ｚ）、
６．８８（ｄ、ＩＩＬＪ＝８＋ｌｚ）、 １０．７４（
ｂｒ、ｓ。
１４４６．１１１５゜７５０ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＩＩＭｓＯ−ｄ６） δ−２，７２（ｓ、
３８）、 ４．９８（ｄ、１）１゜Ｊ＝８１１ｚ）、
６．８８（ｄ、ＩＩＬＪ＝８＋ｌｚ）、 １０．７４（
ｂｒ、ｓ。
１１１）
実施例２゜
グリオキシル酸を出発原料とし、前記実施例１と同様に
して５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン（化合物
２）を得た。
して５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン（化合物
２）を得た。
融点： １１５．５−１１６．５℃
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３５０．１７６５．１７００．
１４６５．１０６８゜８２３ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−２，８０（ｓ、３
１）、 ５．１６（ｄ、ＩＩＩ。
１４６５．１０６８゜８２３ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−２，８０（ｓ、３
１）、 ５．１６（ｄ、ＩＩＩ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８１１ｚ）、
８．６１（ｓ、ＩＨ）実施例３゜ グリオキシル酸・１水和物］、９．０ｇをディーンスタ
ークの装置を付けた５００ ｍｌのナス型フラスコに入
れ８０ｍ１のメチルセロソルブと１５０ ｍｌの１−ル
エンとの混合溶媒に溶かし、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、−晩還流した。反応溶液を減圧上濃縮乾
固した後、精製することなく、Ｎ−エチル尿素１８．８
ｇを加え、酢酸１６０ ｍｌ、水４０ｍ１を加えて溶
解し、油浴中で２時間還流した。反応終了後、反応溶液
を濃縮乾固し、トルエン共沸により酢酸を除いた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による
精製後、酢酸エチルから再結晶して５−ヒドロキシ−１
−エチルヒダントイン（化合物３）の白色結晶２３ｇを
得た。
８．６１（ｓ、ＩＨ）実施例３゜ グリオキシル酸・１水和物］、９．０ｇをディーンスタ
ークの装置を付けた５００ ｍｌのナス型フラスコに入
れ８０ｍ１のメチルセロソルブと１５０ ｍｌの１−ル
エンとの混合溶媒に溶かし、触媒量のｐ−トルエンスル
ホン酸を加え、−晩還流した。反応溶液を減圧上濃縮乾
固した後、精製することなく、Ｎ−エチル尿素１８．８
ｇを加え、酢酸１６０ ｍｌ、水４０ｍ１を加えて溶
解し、油浴中で２時間還流した。反応終了後、反応溶液
を濃縮乾固し、トルエン共沸により酢酸を除いた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）による
精製後、酢酸エチルから再結晶して５−ヒドロキシ−１
−エチルヒダントイン（化合物３）の白色結晶２３ｇを
得た。
融点： １１９．０−１２０．０℃
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３４０．１７７８．１７０２．
１４７０．１１０２ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ−１，１０（ｔ、３１１．Ｊ＝７＋１ｚ）、
３．１４（ｄｑ、１１１．Ｊ１＝１４１１ｚ、Ｊ２＝７
１１ｚ）、 ３．３４（ｄｑ３１１１＋Ｊ１＝１４Ｈｚ
、Ｊ２＝７＋１ｚ）、 ５．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
１４７０．１１０２ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ−１，１０（ｔ、３１１．Ｊ＝７＋１ｚ）、
３．１４（ｄｑ、１１１．Ｊ１＝１４１１ｚ、Ｊ２＝７
１１ｚ）、 ３．３４（ｄｑ３１１１＋Ｊ１＝１４Ｈｚ
、Ｊ２＝７＋１ｚ）、 ５．０９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）。
６．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９１１ｚ）、 １０．７４（
ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）同様にして以下の化合物を得た。
ｂｒ、ｓ、ＩＩＩ）同様にして以下の化合物を得た。
（７）
５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイン（化合物４）
融点： ９４．０−９５．０℃
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３３０． １７７８． １７０
４． １４６３． １０８０゜７５０ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−０，８９（ｔ、３
１＋、Ｊ＝７１１ｚ）、 １．２−１．４（ｍ、２Ｈ）
、 １．４−１．６（ｍ、２Ｈ）、 ３．０−３．４（
ｍ。
４． １４６３． １０８０゜７５０ ｃｍ−’ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−０，８９（ｔ、３
１＋、Ｊ＝７１１ｚ）、 １．２−１．４（ｍ、２Ｈ）
、 １．４−１．６（ｍ、２Ｈ）、 ３．０−３．４（
ｍ。
２１１）、 ５．０６（ｄ、１＋ｌ、Ｊ＝８１１ｚ）、
６．８８（ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝８１（ｚＬ １０．７１
（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）５−メトキシ−１−メチルヒダント
イン（化合物５） 融点： ９５．０−９６．０℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１６０．１７６４．１７１８．
１４４２．１０８１０８Ｏ’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６’） δ−２，７２（ｓ、３１１）、 ３．２Ｈｓ、
３１１）。
６．８８（ｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝８１（ｚＬ １０．７１
（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）５−メトキシ−１−メチルヒダント
イン（化合物５） 融点： ９５．０−９６．０℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１６０．１７６４．１７１８．
１４４２．１０８１０８Ｏ’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６’） δ−２，７２（ｓ、３１１）、 ３．２Ｈｓ、
３１１）。
５．０９（ｓ、１Ｂ）、 １１．０５（ｂｒ、ｓ、ＩＨ
）５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン（化合物６） 融点： ３７．０−３９．０℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３００．２９５０．１７８０．
１７２０．１４６２゜１０７５ ｃｍ−■ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−０，８８（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．２−１．５（ｍ、２Ｈ）、
１．４−１．６（ｍ、２ＦＩ）、 ２．８３（ｓ、３１
１）。
）５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン（化合物６） 融点： ３７．０−３９．０℃ Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）： ３３００．２９５０．１７８０．
１７２０．１４６２゜１０７５ ｃｍ−■ Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−０，８８（ｔ、３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．２−１．５（ｍ、２Ｈ）、
１．４−１．６（ｍ、２ＦＩ）、 ２．８３（ｓ、３１
１）。
３．４−３．６（ｍ、２１１）、 ５．２１（ｄ、１８
．Ｊ＝２１１ｚ）。
．Ｊ＝２１１ｚ）。
（８）
８．８４ （ｂｒ、ｓ、 ＬＨ）
実施例４゜
５．０ｇの５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン（
化合物１）を２００ ｍｌの無水メタノールに溶解し、
６．７ｇのトリエチルアミンを加えた後、１０．９ ｇ
（１，５当量）のｐ−）ルエンスルホン酸塩化物を加
え、室温下３日間攪拌した。反応後、反応溶液を濃縮乾
固し、少量の水を加え酢酸エチルにより抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮乾固し、さら
にシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により
精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンの混
合溶媒より再結晶して５−メトキシ−１−メチルヒダン
トイン（化合物５）の白色結晶３．８ｇを得た。
化合物１）を２００ ｍｌの無水メタノールに溶解し、
６．７ｇのトリエチルアミンを加えた後、１０．９ ｇ
（１，５当量）のｐ−）ルエンスルホン酸塩化物を加
え、室温下３日間攪拌した。反応後、反応溶液を濃縮乾
固し、少量の水を加え酢酸エチルにより抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮乾固し、さら
にシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により
精製した。得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンの混
合溶媒より再結晶して５−メトキシ−１−メチルヒダン
トイン（化合物５）の白色結晶３．８ｇを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
５−エトキシ−１−メチルヒダントイン（化合物７）
融点： ９６．（１９７，０℃
Ｔ Ｒ（ＫＢｒ）： ３１６０．１７６５．１７２０．
１４４３．１１１５ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ−１，１５（ｔ、３）１．Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２
．７９（ｓ、３８）、 ３．４３（ｄｑ、０１．Ｊ ＝
２１１ｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ）。
１４４３．１１１５ｃｍ−’Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ−１，１５（ｔ、３）１．Ｊ＝７Ｈｚ）、 ２
．７９（ｓ、３８）、 ３．４３（ｄｑ、０１．Ｊ ＝
２１１ｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ）。
３．５６（ｄＱ、ＩＨ，Ｊ、＝２Ｈｚ、Ｊ２＝７１１ｚ
）、 ５．０８（ｓ、ＩＨ）。
）、 ５．０８（ｓ、ＩＨ）。
１１．００（ｂｒ、ｓ、 ＩＩＩ）
５−メトキン−３−メチルヒダントイン（化合物８）
Ｎ Ｍ Ｒ（ｒｌＭｓ（＋−ｄ６） δ −２，８３（
ｓ、３１１）、 ３．２６（ｓ、３１１Ｌ５．１２（ｄ
、Ｉｌｌ、、Ｉ＝２１１ｚ）、 ８．８５（ｂｒ、ｓ、
ＩＩＩ）実施例５゜ ２１４ｇのピルヒン酸メチルを３１のナス型フラスコに
入れ、１５５ｇのＮ−メチル尿素を加えた。酢酸８００
ｍ ｌ、水２００ｍ１を加えて溶解させ２時間３０分間
還流した。反応後、反応溶液を濃縮乾固し、Ｉ・ルエン
を加えて酢酸を共沸して除いた。得られた粗生成物をシ
リカケルクロマ）・グラフィー（酢酸エチル及び５％メ
タノール／クロロボルム）で精製して油状の５−ヒｌロ
ートシー １，５−ジメヂルヒダントイン（化合物９）
を９５ｇ得た。
ｓ、３１１）、 ３．２６（ｓ、３１１Ｌ５．１２（ｄ
、Ｉｌｌ、、Ｉ＝２１１ｚ）、 ８．８５（ｂｒ、ｓ、
ＩＩＩ）実施例５゜ ２１４ｇのピルヒン酸メチルを３１のナス型フラスコに
入れ、１５５ｇのＮ−メチル尿素を加えた。酢酸８００
ｍ ｌ、水２００ｍ１を加えて溶解させ２時間３０分間
還流した。反応後、反応溶液を濃縮乾固し、Ｉ・ルエン
を加えて酢酸を共沸して除いた。得られた粗生成物をシ
リカケルクロマ）・グラフィー（酢酸エチル及び５％メ
タノール／クロロボルム）で精製して油状の５−ヒｌロ
ートシー １，５−ジメヂルヒダントイン（化合物９）
を９５ｇ得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＩＩＭｓＯ−ｄ６） δ−１，３４（ｓ、
３１１）、 ２．７０（ｓ、３１１）。
３１１）、 ２．７０（ｓ、３１１）。
６．５９（ｓ、ＩＩＩ）、 １０．７８（ｓ、１ｌｌ）
同様にして油状の５−ヒドロキシ−３，５−ジメヂルヒ
ダントイン（化合物１０）を得た。
同様にして油状の５−ヒドロキシ−３，５−ジメヂルヒ
ダントイン（化合物１０）を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ−１，３７（ｓ、３
１１）、 ２．８１（ｓ、３１１）。
１１）、 ２．８１（ｓ、３１１）。
６．５０（ｓ、１ｔｌ）、 ８．６３（ｓ、ｌ１ｌ）本
発明化合物は前述の各々の製造方法によって製造される
ものであり、前記実施例によってその製法が限定される
ものではない。
発明化合物は前述の各々の製造方法によって製造される
ものであり、前記実施例によってその製法が限定される
ものではない。
次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
（１１急性毒性
一群１０匹のｄｒｌＹ系／ｉｆ性マウスを用いて、被検
薬投与後７日間の死亡率よりリノチフィールドーウイル
コキソン法を用いてＬＤｓｏを算出した。
薬投与後７日間の死亡率よりリノチフィールドーウイル
コキソン法を用いてＬＤｓｏを算出した。
その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
脈内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも５，
０００ ｍｇ／ｋｇ以上の投与においても死亡例はまっ
たく見られず、投与直後の一過的な症状も観察されなか
った。従って、本発明化合物のＬ Ｄ ｓ ｏ値は５．
０００ ｍｇ／ｋｇ以」二である。さらに、実験終了後
の剖検においても、内臓各器官に何らの変化も観察され
なかった。
脈内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも５，
０００ ｍｇ／ｋｇ以上の投与においても死亡例はまっ
たく見られず、投与直後の一過的な症状も観察されなか
った。従って、本発明化合物のＬ Ｄ ｓ ｏ値は５．
０００ ｍｇ／ｋｇ以」二である。さらに、実験終了後
の剖検においても、内臓各器官に何らの変化も観察され
なかった。
（２）血糖低下作用
体重２５０ｇ前後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄
性ラットをう君Ｙ１０匹として用いた。ラッＩ・は１８
時間絶食後被検薬の血糖低下作用をトウリンらの方法（
１）ｕｌ ｉｎ、 Ｗ、 Ｌ。
性ラットをう君Ｙ１０匹として用いた。ラッＩ・は１８
時間絶食後被検薬の血糖低下作用をトウリンらの方法（
１）ｕｌ ｉｎ、 Ｗ、 Ｌ。
ｅｔ ａｔ、、 Ｐｒｏｃ、 Ｓｏｃ、 ｌ１ｘｐ１．
ａｎｄ Ｍｅｄ、＋剋Ｌ−＋ ２４５（１９６１））
を改変して測定した。即ち、ラットの絶食による血糖値
の低下を防くためにラット背部皮膚に２０％ブドウ糖水
溶液０．５ｍｌ／］ＯＯｇを皮下投与し、その直後に被
検薬を経口投与した。２時間後ベントハルビクール麻酔
下で開腹し、下行大静脈より採血した。得（１１） られた血液を３０分間放置して完全に凝固さ−Ｖた後遠
心分離して血清を採取した。得られた面端を用いてムタ
ロターゼＧＯＤ法により血糖値を測定した。
ａｎｄ Ｍｅｄ、＋剋Ｌ−＋ ２４５（１９６１））
を改変して測定した。即ち、ラットの絶食による血糖値
の低下を防くためにラット背部皮膚に２０％ブドウ糖水
溶液０．５ｍｌ／］ＯＯｇを皮下投与し、その直後に被
検薬を経口投与した。２時間後ベントハルビクール麻酔
下で開腹し、下行大静脈より採血した。得（１１） られた血液を３０分間放置して完全に凝固さ−Ｖた後遠
心分離して血清を採取した。得られた面端を用いてムタ
ロターゼＧＯＤ法により血糖値を測定した。
結果の一例を表１に示す。
表 １
コン１−ロール １３４．６±２．８０化合物１ ２５
８９．０±４．１ ３３．９５０ ８７．１±３．３
３５．３ ２００ ８１．８±４．０３９．２ 化合物２ ２００ １１５．５±３．９ １４．２化合
物３ ２００ ７６．０±３．８ ４３．５化合物４
２００ ８２．６±３．６ ３８．６化合物５ ２００
１０９．４±２．３ １８．７化合物１１ ２００
１０６．９±３．９ ２０．６トルブタミド ５０ ６
３．４±４．７ ５２．９１００ ５３．０±４．５
６０．６ （化合物］１：１−メチルヒダントイン）（１２） （３）利尿作用 ラットに本発明化合物１を２０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、
以後１日のナトリウム排泄量をリプシノツの方法（ＪＰ
ＦＴ、互、 ９７（１９４３））により測定した。その
結果、化合物１を与えた群ではコン１−ロール群に比べ
て、１．８倍のすＩ・リウム排泄量の増加が観察された
。
８９．０±４．１ ３３．９５０ ８７．１±３．３
３５．３ ２００ ８１．８±４．０３９．２ 化合物２ ２００ １１５．５±３．９ １４．２化合
物３ ２００ ７６．０±３．８ ４３．５化合物４
２００ ８２．６±３．６ ３８．６化合物５ ２００
１０９．４±２．３ １８．７化合物１１ ２００
１０６．９±３．９ ２０．６トルブタミド ５０ ６
３．４±４．７ ５２．９１００ ５３．０±４．５
６０．６ （化合物］１：１−メチルヒダントイン）（１２） （３）利尿作用 ラットに本発明化合物１を２０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、
以後１日のナトリウム排泄量をリプシノツの方法（ＪＰ
ＦＴ、互、 ９７（１９４３））により測定した。その
結果、化合物１を与えた群ではコン１−ロール群に比べ
て、１．８倍のすＩ・リウム排泄量の増加が観察された
。
又、本発明化合物１をマうスに１００ｍｇ／ｋｇ皮下投
与した場合、２時間後迄にコントロール群に比べ５０．
５％の尿量の増加が観察された。
与した場合、２時間後迄にコントロール群に比べ５０．
５％の尿量の増加が観察された。
尚、グルコース負荷したラットに本発明化合物１を２０
０ｍｇ／ｋｇ経口投与した時の尿糖値は、コントロール
群に比べて変動はなかった。
０ｍｇ／ｋｇ経口投与した時の尿糖値は、コントロール
群に比べて変動はなかった。
上記薬理試験の結果より明らかなように、本発明化合物
は優れた血糖低下作用を示す。即ち、大量に投与した場
合においても過度に血糖値を低下させることなく、常に
正常値に近い状態に被検者を維持する優れた特徴を有し
、異常な高血糖状態を改善する薬剤として極めて有用性
の高いものである。又、本発明化合物は前述の如く、低
毒性で極めて安全性が高いため長期連続投与が可能で、
しかも経口剤として投与可能なので、糖尿病の治療は勿
論のことそれに伴って引き起こされる各種の疾患、例え
ば糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症
、糖尿病性神経症、糖尿病性細小血管症等の血管障害等
の治療に極めて有用な薬剤である。さらに、本発明化合
物は利尿作用も併せ有しており前記疾患の治療上有用な
薬剤である。
は優れた血糖低下作用を示す。即ち、大量に投与した場
合においても過度に血糖値を低下させることなく、常に
正常値に近い状態に被検者を維持する優れた特徴を有し
、異常な高血糖状態を改善する薬剤として極めて有用性
の高いものである。又、本発明化合物は前述の如く、低
毒性で極めて安全性が高いため長期連続投与が可能で、
しかも経口剤として投与可能なので、糖尿病の治療は勿
論のことそれに伴って引き起こされる各種の疾患、例え
ば糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症
、糖尿病性神経症、糖尿病性細小血管症等の血管障害等
の治療に極めて有用な薬剤である。さらに、本発明化合
物は利尿作用も併せ有しており前記疾患の治療上有用な
薬剤である。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例エ
バ乳ｔＭ、マンニソｉ、ｌ−ウモロコシデンプン、ハレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
ハレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤
、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、
パラフィン、プラスチヘース、単軟膏、単鎖軟膏、親水
軟膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わ
せて軟膏とすることができる。
バ乳ｔＭ、マンニソｉ、ｌ−ウモロコシデンプン、ハレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
ハレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤
、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、
パラフィン、プラスチヘース、単軟膏、単鎖軟膏、親水
軟膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わ
せて軟膏とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することができる。
は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物油
、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることがで
きる。
、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピ
レングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることがで
きる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の剤
形にしてもよい。
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の剤
形にしてもよい。
パップ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５乃至６００（１５
） ｍｇ／ｋｇ経口投与することができ、又、本発明化合物
を適当量含存する単位製剤を一日１乃至数単位投与する
ことができる。
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５乃至６００（１５
） ｍｇ／ｋｇ経口投与することができ、又、本発明化合物
を適当量含存する単位製剤を一日１乃至数単位投与する
ことができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レヘルのものが好ま
しい。
記投与量の３乃至１０分の１の用量レヘルのものが好ま
しい。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定される
ものではない。
処方例１．（錠剤）
成 分 １錠当り （ｍｇ）
本発明化合物 １００
乳 ＃Ｍ１ ３０
トウモロコシデンプン ４０
ステアリン酸マグネシウム １０
計２８０ｍｇ
処方例２． （カプセル剤）
成 分 １カプセル当り （ｍｇ）
本発明化合物 ５０
乳 零唐 ２５０
計３００ｍｇ
処方例３． （注射剤）
（１６）
成 分 １アンプル当り （ｍｇ＞
本発明化合物 １０
塩化ナトリウム 適量
注射用蒸溜水 適量
全量 １ ｍｌ
処方例４． （軟膏剤）
成 分 重量 （ｇ）
本発明化合物 １
乳化ワツクス ３０
白色ワセリン ５０
流動パラフイン ２０
計 １０１ ｇ
処方例５． （坐剤）
成 分 １単位当り （ｍｇ）
本発明化合物 ２０
カカオ脂 １９８０
代理人 弁理士 村山 佐武部
Claims (3)
- （１）一般式（＋）で表されるヒダントイン誘導体及び
その薬学的に許容される塩。 （式中、Ｘは水素、又はＯＲ，を表し、Ｒ＋−Ｒｚ、Ｒ
３、Ｒａはそれぞれ同−若しくは異なって水素、又は低
級アルキル基を表す。） - （２）一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体及び
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血
糖低下剤。 （式中、Ｘは水素、又はＯＲ，を表し、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
’：＋、Ｒａはそれぞれ同−若しくは異なって水素、又
は低級アルキル基を表す。） - （３）一般式（１）で表されるヒダントイン誘導体及び
その薬学的に許容される塩を有効成分として含有する利
尿剤。 （式中、Ｘは水素、又はＯＲ，を表し、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ，はそれぞれ同−若しくは異なって水素、又は低
級アルキル基を表す。）
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59045278A JPH062748B2 (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
| AU39172/85A AU578068B2 (en) | 1984-03-08 | 1985-02-26 | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| KR1019850001348A KR930001835B1 (ko) | 1984-03-08 | 1985-03-04 | 신규 히단토인(Hydantoin) 유도체의 제조방법 |
| ES541029A ES8609272A1 (es) | 1984-03-08 | 1985-03-07 | Un procedimiento para preparar derivados de hidantoina |
| EP85810100A EP0160618B1 (en) | 1984-03-08 | 1985-03-08 | Hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AT85810100T ATE66213T1 (de) | 1984-03-08 | 1985-03-08 | Hydantoinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE8585810100T DE3583765D1 (de) | 1984-03-08 | 1985-03-08 | Hydantoinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US06/709,861 US4647574A (en) | 1984-03-08 | 1985-03-08 | Hypoglycemic hydantoin derivatives |
| KR1019930001016A KR930003488B1 (ko) | 1984-03-08 | 1993-01-27 | 신규 히단토인 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59045278A JPH062748B2 (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60188373A true JPS60188373A (ja) | 1985-09-25 |
| JPH062748B2 JPH062748B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=12714840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59045278A Expired - Lifetime JPH062748B2 (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH062748B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61122275A (ja) * | 1984-11-15 | 1986-06-10 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| JPH0372463A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 腎機能改善剤 |
| WO2003084934A1 (fr) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5111630A (ja) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Mitsui Miike Machinery Co Ltd | Shunsetsusochi |
| JPS5337665A (en) * | 1976-08-02 | 1978-04-06 | Ciba Geigy Ag | Hydantoindiacrylate compound* curable composition and method of curing same |
| JPS54138557A (en) * | 1978-04-18 | 1979-10-27 | Nitto Chem Ind Co Ltd | Preparation of hydantoin |
| JPS57114578A (en) * | 1981-01-06 | 1982-07-16 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Novel hydantoin compound |
| JPS58129019A (ja) * | 1982-01-29 | 1983-08-01 | Ajinomoto Co Inc | エポキシ樹脂用潜在性硬化剤 |
-
1984
- 1984-03-08 JP JP59045278A patent/JPH062748B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5111630A (ja) * | 1974-07-18 | 1976-01-29 | Mitsui Miike Machinery Co Ltd | Shunsetsusochi |
| JPS5337665A (en) * | 1976-08-02 | 1978-04-06 | Ciba Geigy Ag | Hydantoindiacrylate compound* curable composition and method of curing same |
| JPS54138557A (en) * | 1978-04-18 | 1979-10-27 | Nitto Chem Ind Co Ltd | Preparation of hydantoin |
| JPS57114578A (en) * | 1981-01-06 | 1982-07-16 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | Novel hydantoin compound |
| JPS58129019A (ja) * | 1982-01-29 | 1983-08-01 | Ajinomoto Co Inc | エポキシ樹脂用潜在性硬化剤 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61122275A (ja) * | 1984-11-15 | 1986-06-10 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| JPH0372463A (ja) * | 1989-08-09 | 1991-03-27 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 腎機能改善剤 |
| WO2003084934A1 (fr) | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouvelle forme cristalline de 5-hydroxy-1-méthylhydantoïne |
| EP2003122A2 (en) | 2002-04-10 | 2008-12-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the production of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US7569701B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-08-04 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylimidazolidin-2,4-dione |
| JP2009235088A (ja) * | 2002-04-10 | 2009-10-15 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン結晶の製造方法 |
| US7858806B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-12-28 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | 国立研究開発法人国立がん研究センター | 発がん抑制剤 |
| US11464762B2 (en) | 2017-06-13 | 2022-10-11 | National Cancer Center | Carcinogenesis inhibitor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH062748B2 (ja) | 1994-01-12 |
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