JPH0372463A - 腎機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する新規な腎機能改善剤に
関する。

（従来の技術） 我が国における慢性透析患者数は８万人を超えてさらに
増加の傾向にあり、腎疾患の予防や早期発見、腎疾患の
治療、腎不全の進行抑制、人工透析及び腎移植医療の整
備と普及などに力が注がれている。

慢性腎不全は、各種腎炎、糖尿病性腎症、腎硬化症、膠
原病、閉塞性尿路疾患などを原因疾患とし、腎の諸機能
に障害が起こって、体液組成の量的質的恒常性を維持で
きなくなった病態である。腎不全においては、尿毒症毒
素と呼ばれる物質が腎機能障害により排泄されずに体内
に蓄積し、生体の組織、神経系、代謝系に障害、異常を
引き起こし尿毒症を発症させることが示唆されている。

慢性腎不全を治療改善する好適な薬剤がないのが現状で
あり、例えば、尿毒症症状を惹起する原因である尿毒症
毒素の産生を抑制する薬剤の開発が望まれている。

本発明者らは、安全で且つ経口投与可能な腎機能改善作
用を有する化合物を探究するうち、本発明ヒダントイン
誘導体が、尿毒症毒素の産生を抑制し、腎不全の治療に
有効であることを見出し本発明を完成した。特開昭６１
−１２２２７５号、特開昭６２−１４号、特開昭６２−
４５５２５号等に開示されているように、本発明ヒダン
トイン誘導体の血糖低下作用、脂質低下作用等の薬理作
用は知られていたが、腎機能改善作用を有することは全
く新しい知見であった。

（発明が解決するための問題点） 本発明の目的は、ヒダントイン誘導体又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する新規な腎機能改
善剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、下記一般式（１）で表されるヒダントイン誘
導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を
有効成分として含有する腎機能改善剤である。

〔式中、Ｒ，、Ｒ，はそれぞれ同−若しくは異なって水
素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、Ｙは
各々同−若しくは異なって水素、アルキル基、ヒドロキ
シ基又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基を表
す、〕 上記一般式（１）において、Ｒ１ｓ　ＲＺは各々同−若
しくは異なって水素、アルキル基、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシ
ル、ジメチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デ
シル、ステアリル等の直鎖又は分校状の炭素数１乃至２
０のアルキル基、又はシクロアルキル基、好ましくはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数
３乃至８のシクロアルキル基を表す。

Ｘ％Ｙは各々同−若しくは異なって水素、アルキル基、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等
の直鎖又は分校状の炭素数１乃至３のアルキル基、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、５ａｃ−ブトキシ、ｔａｒ　ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ等の直鎖又は
分校状の炭素数１乃至５のアルコキシ基、或いはＸ及び
Ｙでオキソ基を表す。

本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りである
。

北−１し」に＆ １−メチルヒダントイン ３−メチルヒダントイン １−エチルヒダントイン １−ブチルヒダントイン １．５−ジメチルヒダントイン ３．５−ジメチルヒダントイン １−へキシルヒダントイン ■−デシルヒダントイン ｌ−ステアリルヒダントイン １−シクロペンチルヒダントイン １−シクロへキシルヒダントイン １−（１，３−ジメチルブチル）ヒダントイン１−ｔａ
ｒｔ−ブチルヒダントイン １．３−ジシクロへキシルヒダントイン３−シクロヘキ
シルヒダントイン ｌ−シクロヘキシル−３−エチルヒダントイン １．３−ジメチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−３−メチルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−エチ
ルヒダントイン５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイ
ン２７゜ ２８゜ ２９゜ ３２゜ ３３゜ ４６ ３５゜ ５−メトキシ−！−メチルヒダントイン５−ブトキシ−
３−メチルヒダントイン５−エトキシ−１−メチルヒダ
ントイン５−メトキシ−３−メチルヒダントイン５−メ
トキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−へキシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン５−ヒドロキ
シ−１−ステアリルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン ５−ヒドロキシ−１−（１，３−ジメチルブチル）ヒダ
ントイン ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−プチルヒダントイン 第２表 ＭＧ　（Ｒ／ｄａｙ） ５１．５±　４．６ ２５．７±　３．０”” 第３表 腎臓 ０．４０６±０．１４５ ０．２３９±０．０３２ 同機に、化合物１（２５日間投与）及び化合物４１（１
４日間投与）を用いた結果の一例を第４表に示す。

第４表 化合物１ （１５０■／ｄａｙ） ９．８±２．４ ６．０±１．９” 本薬理試験における組織学的観察によれば、本発明化合
物を投与した動物群の腎臓は対照のアデニン誘発慢性腎
不全ラットの腎臓に比べて、明らかに病変が抑えられて
いた。

（効果） 上述の薬理試験の結果より、本発明ヒダントイン誘導体
は、腎不全状態において上昇した血清尿素窒素及び血清
中リンの値を有意に低下させると共に、逆に低下した血
清中カルシウム値及び尿中への尿素の排泄量を増加させ
、病態状態に陥った腎臓機能を正常化する作用を有する
ことが明らかになった。

このような本発明化合物の腎機能正常化作用の作用機序
の一つとして、尿毒症毒素の産生抑制が挙げられる。試
験結果（第１乃至４表）に示したように、アデニン誘発
慢性腎不全ラットにおいて異常値を示す血清や尿中のメ
チルグアニジン、タレアチニン、グアニジンコハク酸、
尿素等の尿毒症毒素に対して、本発明化合物はそれらの
値を正常値域に低下させる尿毒症改善作用を有する。

以上のように、本発明ヒダントイン誘導体は尿毒症状を
惹起する原因である尿毒症毒素の産生を抑制し、優れた
腎機能改善作用を有するため、各種腎炎、糖尿病性腎症
、前硬化症、膠原病、閉塞性尿路疾患等を原因疾患とす
る慢性腎不全並びにそれに伴う神経障害、内分泌異常、
代謝異常等の尿毒症症候群等の腎疾患を治療、予防する
薬剤として有用なものである０本発明化合物は低毒性で
安全性が高く、且つ経口投与可能なため、長期投与を要
する慢性的な上記疾患の治療に特に有利である。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方することが
できる。

処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イシジデンブン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイシッデンブン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤
、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いは
カプセル剤とすることができる。

さらに本発明化合物は、各種基剤、例えばカカオ脂等の
油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール等の水溶性基
剤、親水性基剤等と混和して坐剤としてもよい。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができる。

又、疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記
以外の剤形、例えば、乳剤、シロップ剤、吸入剤、エア
ゾール剤、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化すること
が可能である。

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に底入に対して一日に本発明化合物を１乃
至１．０００ｍｇ、好ましくは５乃至６００ｍｇ経ロ投
与経口ことができ、又、本発明化合物を適当量含有する
単位製剤を一日１乃至数単位投与することができる。

非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。

（実施例） 以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬＆ｌ
ｌ或物の処方例を示すが、本発明はこれによって限定さ
れるものではない。

処方例１．　　（錠剤） 戒　　分　　　　　　　　　　１錠当り（ｔａｇ）本発
明化合物　　　　　　　　　　１００乳　　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００結晶セルロース　
　　　　　　　　　　４０処方例３゜ （注射剤） 本発明化合物 塩化ナトリウム

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ同一若しくは異なっ
   て水素、アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｘ、
   Ｙは各々同一若しくは異なって水素、アルキル基、ヒド
   ロキシ基又はアルコキシ基、或いはＸ及びＹでオキソ基
   を表す。〕 で表されるヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容さ
   れる塩の少なくとも一種を有効成分として含有する腎機
   能改善剤。