JP3038032B2 - 血小板凝集抑制薬 - Google Patents
血小板凝集抑制薬Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−フェノキシカルボニ
ル−２−ピロリジノン誘導体を有効成分として含有する
血小板凝集抑制薬に関する。
ル−２−ピロリジノン誘導体を有効成分として含有する
血小板凝集抑制薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−フェニルカルボニル−２−ピロリジ
ノン誘導体は、向知性薬として有用な２−ピロリジノン
誘導体の合成中間体として用いられる（特開平１−１３
１１５５号公報）ものであるか、またはそれ自体も向知
性薬として有用な物質である（特願平２−３９０６４
号）ことが知られているが、これらの先行技術文献中に
おいて、この化合物およびこの化合物のフェニル基上の
種々の置換基を有する化合物についての上記した用途以
外のこれら化合物の有用性に基づく用途の開示はなんら
なされていない。
ノン誘導体は、向知性薬として有用な２−ピロリジノン
誘導体の合成中間体として用いられる（特開平１−１３
１１５５号公報）ものであるか、またはそれ自体も向知
性薬として有用な物質である（特願平２−３９０６４
号）ことが知られているが、これらの先行技術文献中に
おいて、この化合物およびこの化合物のフェニル基上の
種々の置換基を有する化合物についての上記した用途以
外のこれら化合物の有用性に基づく用途の開示はなんら
なされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、これまでに
血小板凝集抑制作用を有することが知られていなかった
１−フェニルカルボニル−２−ピロリジノン誘導体につ
いてこれを有効成分とする血小板凝集抑制薬を提供しよ
うとするものである。
血小板凝集抑制作用を有することが知られていなかった
１−フェニルカルボニル−２−ピロリジノン誘導体につ
いてこれを有効成分とする血小板凝集抑制薬を提供しよ
うとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、種々の１−フェニルカルボニル−２−ピロリジノン
誘導体を合成し、その血小板凝集抑制を試験した結果、
次の一般式（Ｉ）
め、種々の１−フェニルカルボニル−２−ピロリジノン
誘導体を合成し、その血小板凝集抑制を試験した結果、
次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまた
はハロゲン原子であり、ｎは０、１または２である）で
表わされる１−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノ
ン誘導体が優れた血小板凝集抑制作用を示すことを見出
し本発明を完成した。
はハロゲン原子であり、ｎは０、１または２である）で
表わされる１−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノ
ン誘導体が優れた血小板凝集抑制作用を示すことを見出
し本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は上記の一般式（Ｉ）で
表わされる１−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノ
ン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制薬に
関するものである。
表わされる１−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノ
ン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制薬に
関するものである。
【０００６】上記した一般式（Ｉ）中Ｘが低級アルキル
である場合の具体例は、メチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ブチルであり、低級アルコキシである場合の具体例
は、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキ
シであり、ハロゲン原子である場合の具体例はフッ素、
塩素、臭素である。
である場合の具体例は、メチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ブチルであり、低級アルコキシである場合の具体例
は、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｉ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキ
シであり、ハロゲン原子である場合の具体例はフッ素、
塩素、臭素である。
【０００７】本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、
フェノールまたは置換フェノールとホスゲンとを反応さ
せて対応するクロロホルミン化フェノールまたは置換フ
ェノールとし、これと２−ピロリジノンまたは２−ピロ
リジノンの反応性誘導体、例えば１−トリメチルシリル
−２−ピロリジノンとを反応させることによって容易に
製造することができる。
フェノールまたは置換フェノールとホスゲンとを反応さ
せて対応するクロロホルミン化フェノールまたは置換フ
ェノールとし、これと２−ピロリジノンまたは２−ピロ
リジノンの反応性誘導体、例えば１−トリメチルシリル
−２−ピロリジノンとを反応させることによって容易に
製造することができる。
【０００８】本発明において用い得る化合物は上記一般
式に包含されるが、その代表的化合物を例示すれば次の
とおりである（なお、化合物番号は以下の記載において
参照する）。
式に包含されるが、その代表的化合物を例示すれば次の
とおりである（なお、化合物番号は以下の記載において
参照する）。
【０００９】
【表１】
【００１０】
【表２】
【００１１】
【表３】
【００１２】以下に上記化合物の合成例を具体的に説明
する。
する。
【００１３】合成例１〈化合物１〉 １−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノン クロロギ酸フェニルエステル（３.１３ｇ，２０.０mmo
l）を無水トルエン（１０ml）に溶解し、１−トリメチ
ルシリル−２−ピロリジノン（３.４６ｇ，２２.０mmo
l）の無水トルエン（１０ml）の溶液を加え、室温で３
０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下蒸発乾固して
固体物質を得た。エタノールより再結晶して２.３７ｇ
の無水プリズムを得た。収率５７.７％。融点１２３〜
１２４℃。
l）を無水トルエン（１０ml）に溶解し、１−トリメチ
ルシリル−２−ピロリジノン（３.４６ｇ，２２.０mmo
l）の無水トルエン（１０ml）の溶液を加え、室温で３
０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下蒸発乾固して
固体物質を得た。エタノールより再結晶して２.３７ｇ
の無水プリズムを得た。収率５７.７％。融点１２３〜
１２４℃。
【００１４】合成例２〈化合物２〉 １−（２′−メトキシフェノキシカルボニル）−２−ピ
ロリジノン ホスゲン（６.２７ｇ，６３.３mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−メトキシフェノー
ル（７.８６ｇ，６３.３mmol）と精製ピリジン（５.０
０ｇ，６３.３mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものをゆっくりと滴下し、室温で終夜撹拌した。反
応液より白色沈澱を濾別したのち濾液を減圧下留去して
無色油状物質を得た。これを無水ベンゼン（２０ml）に
溶かし、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン
（９.６６ｇ，６３.３mmol）の無水ベンゼン（１０ml）
の溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合
物を減圧下蒸発乾固して固体物質を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン，２０：
１→１：１）を用いて溶出し、目的物を分離した。２−
プロパノールより再結晶して無色プリズムを得た。収率
２９.４％。融点：１０４〜１０５℃。
ロリジノン ホスゲン（６.２７ｇ，６３.３mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−メトキシフェノー
ル（７.８６ｇ，６３.３mmol）と精製ピリジン（５.０
０ｇ，６３.３mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものをゆっくりと滴下し、室温で終夜撹拌した。反
応液より白色沈澱を濾別したのち濾液を減圧下留去して
無色油状物質を得た。これを無水ベンゼン（２０ml）に
溶かし、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン
（９.６６ｇ，６３.３mmol）の無水ベンゼン（１０ml）
の溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合
物を減圧下蒸発乾固して固体物質を得た。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン−アセトン，２０：
１→１：１）を用いて溶出し、目的物を分離した。２−
プロパノールより再結晶して無色プリズムを得た。収率
２９.４％。融点：１０４〜１０５℃。
【００１５】合成例３〈化合物３〉 １−（３′−メトキシフェノキシカルボニル）−２−ピ
ロリジノン ホスゲン（６.３８ｇ，６４.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−メトキシフェノー
ル（４.００ｇ，３２.３mmol）と精製ピリジン（２.５
５ｇ，３２.３mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して２.４４ｇの無色
プリズムとした。収率３２.２％。融点：４５〜４７
℃。
ロリジノン ホスゲン（６.３８ｇ，６４.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−メトキシフェノー
ル（４.００ｇ，３２.３mmol）と精製ピリジン（２.５
５ｇ，３２.３mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して２.４４ｇの無色
プリズムとした。収率３２.２％。融点：４５〜４７
℃。
【００１６】合成例４〈化合物４〉 １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル）−２−ピ
ロリジノン クロロギ酸４−メトキシフェニルエステル（３.７３
ｇ，２０.０mmol）を無水トルエン（１０ml）に溶解
し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４
６ｇ，２２.０mmol）の無水トルエン（１０ml）の溶液
を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を減
圧下蒸発乾固して固体物質を得た。エタノールより再結
晶して３.４５ｇの無色プリズムを得た。収率７３.４
％。融点：１３３〜１３４℃。
ロリジノン クロロギ酸４−メトキシフェニルエステル（３.７３
ｇ，２０.０mmol）を無水トルエン（１０ml）に溶解
し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４
６ｇ，２２.０mmol）の無水トルエン（１０ml）の溶液
を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を減
圧下蒸発乾固して固体物質を得た。エタノールより再結
晶して３.４５ｇの無色プリズムを得た。収率７３.４
％。融点：１３３〜１３４℃。
【００１７】合成例５〈化合物５〉 １−（２′−メチルフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.００ｇ，６０.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−メチルフェノール
（ｏ−クレゾール，６.５５ｇ，６０.６mmol）と精製ピ
リジン（４.７９ｇ，６０.６mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して７.
１６ｇの無色プリズムとした。収率５４.５％。融点：
８５〜８７℃。
リジノン ホスゲン（６.００ｇ，６０.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−メチルフェノール
（ｏ−クレゾール，６.５５ｇ，６０.６mmol）と精製ピ
リジン（４.７９ｇ，６０.６mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して７.
１６ｇの無色プリズムとした。収率５４.５％。融点：
８５〜８７℃。
【００１８】合成例６〈化合物６〉 １−（３′−メチルフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.５５ｇ，６５.８mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−メチルフェノール
（ｍ−クレゾール，７.１２ｇ，６５.８mmol）と精製ピ
リジン（５.２０ｇ，６５.８mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して５.
７５ｇの無色プリズムとした。収率３９.９％。融点：
５８〜５９℃。
リジノン ホスゲン（６.５５ｇ，６５.８mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−メチルフェノール
（ｍ−クレゾール，７.１２ｇ，６５.８mmol）と精製ピ
リジン（５.２０ｇ，６５.８mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して５.
７５ｇの無色プリズムとした。収率３９.９％。融点：
５８〜５９℃。
【００１９】合成例７〈化合物７〉 １−（４′−メチルフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（５.６１ｇ，５６.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−メチルフェノール
（ｐ−クレゾール，６.１７ｇ，５６.６mmol）と精製ピ
リジン（４.４７ｇ，５６.６mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して１.
９４ｇの無色プリズムとした。収率１５.７％。融点：
１０１〜１０２℃。
リジノン ホスゲン（５.６１ｇ，５６.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−メチルフェノール
（ｐ−クレゾール，６.１７ｇ，５６.６mmol）と精製ピ
リジン（４.４７ｇ，５６.６mmol）を無水ベンゼン（２
０ml）に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作によ
り生成物を得た。２−プロパノールより再結晶して１.
９４ｇの無色プリズムとした。収率１５.７％。融点：
１０１〜１０２℃。
【００２０】合成例８〈化合物８〉 １−（４′−フルオロフェノキシカルボニル）−２−ピ
ロリジノン クロロギ酸４−フルオロフェニルエステル（３.５５
ｇ，２０.０mmol）を無水ベンゼン（１０ml）に溶解
し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４
６ｇ，２２.０mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶液
を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を減
圧下蒸発乾固して固体物質を得た。２−プロパノールよ
り再結晶して２.２４ｇの無色プリズムを得た。収率４
６.９％。融点：８９〜９０℃。
ロリジノン クロロギ酸４−フルオロフェニルエステル（３.５５
ｇ，２０.０mmol）を無水ベンゼン（１０ml）に溶解
し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４
６ｇ，２２.０mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶液
を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を減
圧下蒸発乾固して固体物質を得た。２−プロパノールよ
り再結晶して２.２４ｇの無色プリズムを得た。収率４
６.９％。融点：８９〜９０℃。
【００２１】合成例９〈化合物９〉 １−（２′−クロロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.０４ｇ，６１.０mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−クロロフェノール
（７.８４ｇ，６１.０mmol）と精製ピリジン（４.８２
ｇ，６１.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.２３ｇの無色
プリズムとした。収率２８.９％。融点：９２〜９３
℃。
リジノン ホスゲン（６.０４ｇ，６１.０mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−クロロフェノール
（７.８４ｇ，６１.０mmol）と精製ピリジン（４.８２
ｇ，６１.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.２３ｇの無色
プリズムとした。収率２８.９％。融点：９２〜９３
℃。
【００２２】合成例１０〈化合物１０〉 １−（３′−クロロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（５.７９ｇ，５８.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−クロロフェノール
（７.５２ｇ，５８.５mmol）と精製ピリジン（４.６２
ｇ，５８.８mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.２４ｇの無色
プリズムとした。収率３０.２％。融点：８８〜８９
℃。
リジノン ホスゲン（５.７９ｇ，５８.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−クロロフェノール
（７.５２ｇ，５８.５mmol）と精製ピリジン（４.６２
ｇ，５８.８mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.２４ｇの無色
プリズムとした。収率３０.２％。融点：８８〜８９
℃。
【００２３】合成例１１〈化合物１１〉 １−（４′−クロロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（５.９４ｇ，６０.０mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−クロロフェノール
（７.７１ｇ，６０.０mmol）と精製ピリジン（４.７４
ｇ，６０.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して５.５５ｇの無色
プリズムとした。収率４２.１％。融点：９９〜１００
℃。
リジノン ホスゲン（５.９４ｇ，６０.０mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−クロロフェノール
（７.７１ｇ，６０.０mmol）と精製ピリジン（４.７４
ｇ，６０.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して５.５５ｇの無色
プリズムとした。収率４２.１％。融点：９９〜１００
℃。
【００２４】合成例１２〈化合物１２〉 １−（２′−ブロモフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.１０ｇ，６１.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、１−ブロモフェノール
（１０.６６ｇ，６１.６mmol）と精製ピリジン（４.８
７ｇ，６１.６mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.９３ｇの無色
プリズムとした。収率２８.２％。融点：１０３〜１０
４℃。
リジノン ホスゲン（６.１０ｇ，６１.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、１−ブロモフェノール
（１０.６６ｇ，６１.６mmol）と精製ピリジン（４.８
７ｇ，６１.６mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して４.９３ｇの無色
プリズムとした。収率２８.２％。融点：１０３〜１０
４℃。
【００２５】合成例１３〈化合物１３〉 １−（３′−ブロモフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（３.６７ｇ，３７.１mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−ブロモフェノール
（６.４２ｇ，３７.１mmol）と精製ピリジン（２.９３
ｇ，３７.１mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して３.６８ｇの無色
プリズムとした。収率３５.０％。融点：９５〜９６
℃。
リジノン ホスゲン（３.６７ｇ，３７.１mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−ブロモフェノール
（６.４２ｇ，３７.１mmol）と精製ピリジン（２.９３
ｇ，３７.１mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例２と同じ操作により生成物を得
た。２−プロパノールより再結晶して３.６８ｇの無色
プリズムとした。収率３５.０％。融点：９５〜９６
℃。
【００２６】合成例１４〈化合物１４〉 １−（４′−ブロモフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン クロロギ酸４−ブロモフェニルエステル（４.１９ｇ，
２０.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し、１
−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４６ｇ，
２２.０mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶液を加
え、室温で３０分間撹拌した。その混合物を減圧下乾固
化して固体物質を得た。２−プロパノールより再結晶し
て３.００ｇの無色プリズムを得た。収率５３％。融
点：１０７〜１０８℃。
リジノン クロロギ酸４−ブロモフェニルエステル（４.１９ｇ，
２０.０mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し、１
−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（３.４６ｇ，
２２.０mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶液を加
え、室温で３０分間撹拌した。その混合物を減圧下乾固
化して固体物質を得た。２−プロパノールより再結晶し
て３.００ｇの無色プリズムを得た。収率５３％。融
点：１０７〜１０８℃。
【００２７】合成例１５〈化合物１５〉 １−（２′−ニトロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.１２ｇ，６１.８mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−ニトロフェノール
（８.６０ｇ，６１.８mmol）と精製ピリジン（４.８８
ｇ，６１.８mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものをゆっくりと滴下し、室温で３０分間撹拌した。
反応液より沈澱を濾過したのち濾液を減圧下留去して無
色油状物質を得た。これを無水ベンゼン（２０ml）に溶
解し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（４.
００ｇ，２５.４mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶
液を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を
減圧下乾燥して固体物質を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−アセトン，３０：１→
３：１）を用いて溶出し、目的物を分離した。得られた
生成物をエタノールより再結晶して１.９８ｇの無色プ
リズムとした。収率３１.１％。融点：１３５〜１３６
℃。
リジノン ホスゲン（６.１２ｇ，６１.８mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２−ニトロフェノール
（８.６０ｇ，６１.８mmol）と精製ピリジン（４.８８
ｇ，６１.８mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものをゆっくりと滴下し、室温で３０分間撹拌した。
反応液より沈澱を濾過したのち濾液を減圧下留去して無
色油状物質を得た。これを無水ベンゼン（２０ml）に溶
解し、１−トリメチルシリル−２−ピロリジノン（４.
００ｇ，２５.４mmol）の無水ベンゼン（１０ml）の溶
液を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を
減圧下乾燥して固体物質を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−アセトン，３０：１→
３：１）を用いて溶出し、目的物を分離した。得られた
生成物をエタノールより再結晶して１.９８ｇの無色プ
リズムとした。収率３１.１％。融点：１３５〜１３６
℃。
【００２８】合成例１６〈化合物１６〉 １−（３′−ニトロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（５.８９ｇ，５９.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−ニトロフェノール
（８.２８ｇ，５９.５mmol）と精製ピリジン（４.７０
ｇ，５９.５mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例１５と同じ操作により生成物を得
た。エタノールより再結晶して４.４１ｇの淡黄色プリ
ズムとした。収率５８.８％。融点：１３０〜１３１
℃。
リジノン ホスゲン（５.８９ｇ，５９.５mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３−ニトロフェノール
（８.２８ｇ，５９.５mmol）と精製ピリジン（４.７０
ｇ，５９.５mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解し
たものを加え、合成例１５と同じ操作により生成物を得
た。エタノールより再結晶して４.４１ｇの淡黄色プリ
ズムとした。収率５８.８％。融点：１３０〜１３１
℃。
【００２９】合成例１７〈化合物１７〉 １−（４′−ニトロフェノキシカルボニル）−２−ピロ
リジノン ホスゲン（６.３５ｇ，６４.２mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−ニトロフェノール
（１０.１０ｇ，６４.２mmol）と精製ピリジン（５.０
７ｇ，６４.２mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例１５と同じ操作により生成物を
得た。エタノールより再結晶して２.８６ｇの無色プリ
ズムとした。収率３５.６％。融点：１２２〜１２３
℃。
リジノン ホスゲン（６.３５ｇ，６４.２mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、４−ニトロフェノール
（１０.１０ｇ，６４.２mmol）と精製ピリジン（５.０
７ｇ，６４.２mmol）を無水ベンゼン（２０ml）に溶解
したものを加え、合成例１５と同じ操作により生成物を
得た。エタノールより再結晶して２.８６ｇの無色プリ
ズムとした。収率３５.６％。融点：１２２〜１２３
℃。
【００３０】合成例１８〈化合物１８〉 １−（２′,６′−ジメトキシフェノキシカルボニル）
−２−ピロリジノン ホスゲン（５.８０ｇ，５８.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２,６−ジメトキシフ
ェノール（９.０３ｇ，５８.６mmol）と精製ピリジン
（４.６３ｇ，５８.６mmol）を無水ベンゼン（２０ml）
に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作により生成
物を得た。エタノールより再結晶して５.３５ｇの無色
プリズムとした。収率３４.５％。融点：１６３〜１６
５℃。
−２−ピロリジノン ホスゲン（５.８０ｇ，５８.６mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、２,６−ジメトキシフ
ェノール（９.０３ｇ，５８.６mmol）と精製ピリジン
（４.６３ｇ，５８.６mmol）を無水ベンゼン（２０ml）
に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作により生成
物を得た。エタノールより再結晶して５.３５ｇの無色
プリズムとした。収率３４.５％。融点：１６３〜１６
５℃。
【００３１】合成例１９〈化合物１９〉 １−（３′,５′−ジメトキシフェノキシカルボニル）
−２−ピロリジノン ホスゲン（６.１６ｇ，６２.２mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３,５−ジメトキシフ
ェノール（９.５９ｇ，６２.２mmol）と精製ピリジン
（４.６３ｇ，６２.２mmol）を無水ベンゼン（２０ml）
に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作により生成
物を得た。２−プロパノールより再結晶して５.１３ｇ
の淡褐色プリズムとした。収率３１.１％。融点：８０
〜８１℃。
−２−ピロリジノン ホスゲン（６.１６ｇ，６２.２mmol）の無水ベンゼン
（３０ml）の溶液中に、氷冷下、３,５−ジメトキシフ
ェノール（９.５９ｇ，６２.２mmol）と精製ピリジン
（４.６３ｇ，６２.２mmol）を無水ベンゼン（２０ml）
に溶解したものを加え、合成例２と同じ操作により生成
物を得た。２−プロパノールより再結晶して５.１３ｇ
の淡褐色プリズムとした。収率３１.１％。融点：８０
〜８１℃。
【００３２】上記した一般式（Ｉ）で示される一群の化
合物は血小板凝集抑制作用を有するものであることが後
述する薬理試験において示される。従ってこの化合物は
血小板凝集抑制薬としての用途が期待される。
合物は血小板凝集抑制作用を有するものであることが後
述する薬理試験において示される。従ってこの化合物は
血小板凝集抑制薬としての用途が期待される。
【００３３】この一般式（Ｉ）で示される化合物を医薬
としての用途に使用する場合には種々の投与形態の製剤
とすることが出来る。すなわち、この製剤は経口的に錠
剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル、溶液、エ
マルジョンまたこの製剤は経直腸的にまたは非経口的に
投与することができる。経直腸的投与の場合には坐薬の
形で、また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与
される。
としての用途に使用する場合には種々の投与形態の製剤
とすることが出来る。すなわち、この製剤は経口的に錠
剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル、溶液、エ
マルジョンまたこの製剤は経直腸的にまたは非経口的に
投与することができる。経直腸的投与の場合には坐薬の
形で、また非経口的投与の場合には注射溶液の形で投与
される。
【００３４】これらの製剤の調製に当っては、製剤化の
ための周知の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。
ための周知の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。
【００３５】本発明によれば上記した一般式（Ｉ）の化
合物は血栓症、心筋梗塞、脳梗塞および動脈硬化症な
ど、多くの脈管系疾患の予防、再発進展防止に用いるこ
とができる。これらの化合物の投与量は広い範囲にわた
り変化させうるが、一般的に１日に約５mg〜２５００mg
の用量で用いられる。
合物は血栓症、心筋梗塞、脳梗塞および動脈硬化症な
ど、多くの脈管系疾患の予防、再発進展防止に用いるこ
とができる。これらの化合物の投与量は広い範囲にわた
り変化させうるが、一般的に１日に約５mg〜２５００mg
の用量で用いられる。
【００３６】次に本発明の化合物の血小板凝集抑制効果
を以下の方法により評価した。
を以下の方法により評価した。
【００３７】（実験方法）日本白色種雄性ウサギ（体重
２.３〜４.１kg）より採血を行い、血液９容に対しクエ
ン酸ナトリウム１容となるように混和し、室温にて１０
００r.p.m. １０min遠沈し、上清を多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）として得た。残渣はさらに３０００r.p.m. １０min
遠沈し上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として得た。
２.３〜４.１kg）より採血を行い、血液９容に対しクエ
ン酸ナトリウム１容となるように混和し、室温にて１０
００r.p.m. １０min遠沈し、上清を多血小板血漿（ＰＲ
Ｐ）として得た。残渣はさらに３０００r.p.m. １０min
遠沈し上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）として得た。
【００３８】血小板凝集率はＨＥＭＡ ＴＲＡＣＥＲ
１（ＮＫＫ，ＰＡＴ−４Ｍ）を用いて、ＰＲＰ単独での
凝集率を０％、ＰＰＰ単独での凝集率を１００％と定め
た条件下において測定した。即ちキュベットにＰＲＰ
２００μｌを取り３７℃インキュベーションの後、溶媒
（メタノールを１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）含む生理食塩
水）あるいは溶媒に所定濃度溶解した薬物の２５μｌを
加え、さらに５分間インキュベーションした後、１０
−２Ｍアラキドン酸２５μｌを加え血小板凝集を惹起
し、凝集率の変化をマルチレコーダー（ＮＫＫ，Ｔ６２
６−ＤＳ）に記録した。対照化合物として１−（４′−
メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン（アニラセタ
ム）を用いた。
１（ＮＫＫ，ＰＡＴ−４Ｍ）を用いて、ＰＲＰ単独での
凝集率を０％、ＰＰＰ単独での凝集率を１００％と定め
た条件下において測定した。即ちキュベットにＰＲＰ
２００μｌを取り３７℃インキュベーションの後、溶媒
（メタノールを１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）含む生理食塩
水）あるいは溶媒に所定濃度溶解した薬物の２５μｌを
加え、さらに５分間インキュベーションした後、１０
−２Ｍアラキドン酸２５μｌを加え血小板凝集を惹起
し、凝集率の変化をマルチレコーダー（ＮＫＫ，Ｔ６２
６−ＤＳ）に記録した。対照化合物として１−（４′−
メトキシベンゾイル）−２−ピロリジノン（アニラセタ
ム）を用いた。
【００３９】薬物の作用は薬物無添加の溶媒の最大凝集
率と溶媒に薬物を添加したものの最大凝集率を比較し、
薬物による抑制率（％）を算出し血小板凝集抑制活性
（％）の値とした。その値を以下の表に示す。
率と溶媒に薬物を添加したものの最大凝集率を比較し、
薬物による抑制率（％）を算出し血小板凝集抑制活性
（％）の値とした。その値を以下の表に示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物
はその薬理作用に鑑みて投与目的に対する各種の製剤形
態で使用することが出来るが、下記にその具体的な製剤
例を挙げることにする。
はその薬理作用に鑑みて投与目的に対する各種の製剤形
態で使用することが出来るが、下記にその具体的な製剤
例を挙げることにする。
【００４２】製剤例１ 錠剤（１錠） １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル） −２−ピロリジノン １０mg 乳糖 ６７mg 結晶セルロース １５mg トウモロコシデンプン ７mg ステアリン酸マグネシウム １mg １００mg 各成分を均一に混合し直打用粉末とした。これをロータ
リー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型し
た。
リー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型し
た。
【００４３】製剤例２ 顆粒剤（１分包） １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル） −２−ピロリジノン １０mg 乳糖 ９０mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９０mg ヒドロキシプロピルセルロースおよびエタノールを除く
上記の成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセ
ルロースのエタノール溶液を加え練合し、押出造粒法で
整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥した。乾燥上がり
顆粒を粒度２９７μm〜１４６０μmにふるい分けたもの
を顆粒剤とした。１分包量を２００mgとした。
上記の成分を均一に混合した後、ヒドロキシプロピルセ
ルロースのエタノール溶液を加え練合し、押出造粒法で
整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥した。乾燥上がり
顆粒を粒度２９７μm〜１４６０μmにふるい分けたもの
を顆粒剤とした。１分包量を２００mgとした。
【００４４】製剤例３ シロップ剤 １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル） −２−ピロリジノン １.０００ｇ 白糖 ３０.０００ｇ Ｄ−ソルビトール７０w/v％ ２５.０００ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０３０ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１５ｇ 香味料 ０.２００ｇ グリセリン ０.１５０ｇ ９６％エタノール ０.５００ｇ 蒸留水 適 量 全量１００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて１００mlにした。
パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分を温
水６０ｇに溶解した。冷却後、グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加えた。次に、この混合
物に水を加えて１００mlにした。
【００４５】製剤例４ 注射液 １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル） −２−ピロリジノン ２mg ＣＭＣ ２mg 蒸留水 １mg ＣＭＣおよび有効成分に蒸留水を加えて懸濁し注射液を調製した。
【００４６】製剤例５ 坐薬 １−（４′−メトキシフェノキシカルボニル） −２−ピロリジノン ２ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全量１００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解した。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個当り１.５ｇの坐剤を製
造した。
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個当り１.５ｇの坐剤を製
造した。
【００４７】
【発明の効果】一般式（Ｉ）で表わされる１−フェニル
カルバモイル−２−ピロリジノン誘導体化合物は優れた
血小板凝集抑制作用を示す。本発明により血栓症、心筋
梗塞、脳梗塞および動脈硬化症など多くの脈管系疾患の
予防、再発進展防止に効果があるといわれる血小板凝集
抑制薬を提供することができる。
カルバモイル−２−ピロリジノン誘導体化合物は優れた
血小板凝集抑制作用を示す。本発明により血栓症、心筋
梗塞、脳梗塞および動脈硬化症など多くの脈管系疾患の
予防、再発進展防止に効果があるといわれる血小板凝集
抑制薬を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−63955（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−246275（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/40 C07D 207/00 - 207/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｘは低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロまた
はハロゲン原子であり、ｎは０、１または２である）で
表わされる１−フェノキシカルボニル−２−ピロリジノ
ン誘導体を有効成分として含有する血小板凝集抑制薬。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3083048A JP3038032B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 血小板凝集抑制薬 |
| EP92104634A EP0505901B1 (en) | 1991-03-25 | 1992-03-18 | Use of 1-phenoxycarbonyl-2-pyrralidinone derivatives for treating or preventing platelet aggregation |
| DE69211588T DE69211588T2 (de) | 1991-03-25 | 1992-03-18 | Verwendung von 1-Phenoxycarbonyl-2-pyrrolidinonderivaten zur Behandlung oder Verhütung der Blutplättchenaggregation |
| US07/854,904 US5227395A (en) | 1991-03-25 | 1992-03-20 | Anti-platelet aggregating agent |
| CA002063773A CA2063773A1 (en) | 1991-03-25 | 1992-03-23 | Anti-platelet aggregating agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3083048A JP3038032B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 血小板凝集抑制薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295426A JPH04295426A (ja) | 1992-10-20 |
| JP3038032B2 true JP3038032B2 (ja) | 2000-05-08 |
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ID=13791316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3083048A Expired - Fee Related JP3038032B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 血小板凝集抑制薬 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0505901B1 (ja) |
| JP (1) | JP3038032B2 (ja) |
| CA (1) | CA2063773A1 (ja) |
| DE (1) | DE69211588T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD299058A5 (de) * | 1990-01-31 | 1992-03-26 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De | Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2829146A (en) * | 1956-07-30 | 1958-04-01 | Monsanto Chemicals | Pyrrolidine compounds |
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| GB1583871A (en) * | 1976-10-19 | 1981-02-04 | Ucb Sa | Anti-aggregants |
| CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
| CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
| JP2803882B2 (ja) * | 1990-02-20 | 1998-09-24 | 日清製粉株式会社 | １―フエノキシカルボニル―２―ピロリジノン誘導体 |
-
1991
- 1991-03-25 JP JP3083048A patent/JP3038032B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-18 EP EP92104634A patent/EP0505901B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-18 DE DE69211588T patent/DE69211588T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-20 US US07/854,904 patent/US5227395A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-23 CA CA002063773A patent/CA2063773A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| EP0505901A2 (en) | 1992-09-30 |
| DE69211588T2 (de) | 1996-10-10 |
| EP0505901A3 (en) | 1993-01-13 |
| US5227395A (en) | 1993-07-13 |
| DE69211588D1 (de) | 1996-07-25 |
| JPH04295426A (ja) | 1992-10-20 |
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