JP2000109465A

JP2000109465A - フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬

Info

Publication number: JP2000109465A
Application number: JP11221791A
Authority: JP
Inventors: Yuichi Yamada; 裕一山田; Nobuo Mochizuki; 信夫望月; Seiichi Uchida; 誠一内田; Nobuhiro Umeda; 信広梅田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-04
Publication date: 2000-04-18

Abstract

(57)【要約】【課題】血中トリグリセライド濃度とコレステロール濃
度とを同時に同程度に強く低下させる効果を有し、安全
で副作用のない抗高脂血症薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表し、
ＸはＣ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表し、Ａ，Ｂは次式で表さ
れる基【化２】（Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷は水素原子，ヒドロキシ基，
ハロゲン原子，Ｃ_1-6アルキル基等を表し、Ｒ⁴，Ｒ⁵
は水素原子，Ｃ_1-6アルキル基等を表し、ｐは０−６，
ｑは０又は１，ｒは０−６を表す。）を表し、Ｙは、
Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂を表し、ｌは０，１を表し、Ｄは
置換基を有していてもよい（フェニル基、ナフチル基）
等を表す。Ｒ¹²は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
し、Ｒ¹¹はハロゲン原子等を表し、ｍは０−２を表
す。］で表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学
的に許容される塩及びその製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、フェニルピラゾー
ル骨格を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を
有効成分とする抗高脂血症薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞等の重篤な心疾患は、アテロー
ム性動脈硬化症の主要因子である高脂血症によって誘発
される。心筋梗塞の予防のためには高脂血症の治療が重
要であり、優れた活性と安全性を有する抗高脂血症薬の
開発が求められている。

【０００３】かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤とし
て、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ），シン
バスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ），クロフィブレ
ート系薬剤等が知られている。そして、これらは、血中
のトリグリセライド又はコレステロール濃度を低下させ
る薬剤として、すでに臨床の場で用いられている。

【０００４】しかしながら、これら従来の薬剤は、血中
のトリグリセライド濃度とコレステロール濃度とを同程
度に強く低下させる薬剤ではない。従って、血中のトリ
グリセライド濃度とコレステロール濃度とを同時に同程
度に強く低下させる薬剤は、動脈硬化を原因とする虚血
性心疾患，心筋梗塞，脳梗塞等の疾患の治療ならびに予
防の見地から特に注目されるが、いまだこれらを満足さ
せる薬剤はない。

【０００５】本発明に係る化合物に類似の化合物として
は、例えば、次のものがある。（１）特開昭５５−６９５６７号公報には、下記の化合
物（Ａ）

【０００６】

【化８】

【０００７】が抗うつ剤として記載されている。（２）特開平２−１９７８３９号公報には、下記の化合
物（Ｂ）

【０００８】

【化９】

【０００９】が、有機着色物質の光褪色防止剤として記
載されている。（３）ＥＰ４５８０３７号公報には、下記の化合物
（Ｃ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】が、血小板活性化因子阻害剤として記載さ
れている。（４）ＥＰ３２４３７７号公報には、下記の化合物
（Ｄ）

【００１２】

【化１１】

【００１３】が、降圧剤として記載されている。

【００１４】（５）また、本発明者らによるＷＯ９５／
２９１６３号公報に記載された化合物として、下記化合
物（Ｅ）

【００１５】

【化１２】

【００１６】が、コレステロール生合成阻害活性を有す
ることが記載されている。

【００１７】（６）また、ＤＥ３４０７５０５号公報に
は、下記化合物（Ｆ）

【００１８】

【化１３】

【００１９】が、関節炎治療剤として記載されている。

【００２０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた抗高
脂血症作用、動脈硬化症の治療及び予防効果、特に、血
中トリグリセライドとコレステロール濃度とを同程度に
強く低下させる効果を有し、安全で副作用のない抗高脂
血症薬を提供することを目的とする。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の薬剤に比
べて、血中トリグリセライドとコレステロール濃度を同
程度に強く低下させる化合物を見出し、本発明を完成す
るに至った。すなわち、本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）

【００２２】

【化１４】

【００２３】［式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-6アル
キル基を表す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表す。
Ａ，Ｂは、それぞれ独立して、次式で表される基

【００２４】

【化１５】

【００２５】ここで、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷は、それ
ぞれ独立して、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ基，ハ
ロゲン原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，
Ｃ_2-6アルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_2-6アル
ケニルオキシ基，Ｃ_2-6アルキニルオキシ基又はＣ_3-6
シクロアルキル基を表し、Ｒ⁴，Ｒ⁵は、それぞれ独立
して、水素原子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6ハロアルキ
ル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を表し、
ｐは、０又は１−６の整数，ｑは、０又は１，ｒは、０
又は１−６の整数をそれぞれ表す。）を表す。

【００２６】Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＮＲ⁸，Ｃ
（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁹（ここで、Ｒ⁸，Ｒ
⁹は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表す。）を表
す。ｌは、０又は１を表す。

【００２７】Ｄは、置換基を有していてもよいフェニル
基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有
していてもよいテトラヒドロナフチル基又は置換基を有
していてもよいインダニル基を表す。Ｒ¹¹は、ハロゲン
原子、Ｃ_1-6アルキル基又はＣ_1-6アルコキシ基を表
す。ｍは、０，１又は２を表し、ｍが２のとき、Ｒ
¹¹は、同一でも相異なっていてもよい。Ｒ¹²は、水素原
子又はＣ_1-6アルキル基を表す。］で表されるフェニル
アゾール化合物又はその薬学的に許容される塩、（ii）
一般式（ＩＩ）

【００２８】

【化１６】

【００２９】（式中、Ｒ¹，Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍは、前記
と同じ意味を表す。）で表される化合物と、一般式（Ｉ
ＩＩ）

【００３０】

【化１７】

【００３１】（式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｄ及びｌは、前記と
同じ意味を表す。）で表される化合物とを脱水縮合する
ことを特徴とする、一般式（Ｉ）

【００３２】

【化１８】

【００３３】（式中、Ｒ¹，Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｄ，ｌ，
Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍは、前記と同じ意味を表す。）で表さ
れる化合物の製造法、（iii ）前記一般式（ＩＩ）で表
される化合物と、一般式（ＩＶ）

【００３４】

【化１９】

【００３５】（式中、Ａ’，Ｂ’及びＤ’は、ヒドロキ
シ基及びアミノ基ではない前記Ａ，Ｂ及びＤとそれぞれ
同じ意味を表し、Ｙ及びｌは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、前
記一般式（Ｉ−１）

【００３６】

【化２０】

【００３７】（式中、Ａ’，Ｂ’及びＤ’は、ヒドロキ
シ基及びアミノ基ではない前記Ａ，Ｂ及びＤとそれぞれ
同じ意味を表し、Ｙ及びｌは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物の製造法、及び

【００３８】（iv）前記一般式（Ｉ）で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有
効成分として含有することを特徴とする抗高脂血症薬で
ある。

【００３９】前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）及び（Ｉ−１）において、Ｒ¹は、水
素原子、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル等のＣ_1-6
アルキル基を表す。

【００４０】Ａ，Ｂは、それぞれ次式で表される基を表
す。

【００４１】

【化２１】

【００４２】ここで、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷は、それ
ぞれ独立して、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ基，フ
ッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子，メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ_1-6アルキル基，メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｔ−ブトキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基，

【００４３】エテニル、１−プロペニル、１−メチルビ
ニル、アリル、１−メチルアリル、２−ブテニル基等の
Ｃ_2-6アルケニル基，エチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル基等のＣ_2-6アルキニル基、エテニルオキ
シ、１−プロペニルオキシ、１−メチルビニルオキシ、
アリルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ブテニル
オキシ基等のＣ_2-6アルケニルオキシ基，エチニルオキ
シ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ基等
のＣ_2-6アルキニルオキシ基、又は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の
Ｃ_3-6シクロアルキル基を表す。

【００４４】Ｒ⁴，Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
のＣ_1-6アルキル基、

【００４５】フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエ
チル等のＣ_1-6ハロアルキル基、又は、ベンゼン環の任
意の位置に置換基を有していてもよい、α−メチルベン
ジル、α−エチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル
等の置換基を有していてもよいベンジル基を表す。

【００４６】ここで、上記ベンジル基の置換基として
は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ基、Ｃ_1-6ハロアルキル基、Ｃ_1-6ハロアルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル
基等を挙げることができる。

【００４７】Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＮＲ⁸，Ｃ
（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁹を表す。ここで、Ｒ⁸,Ｒ
⁹は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ_1-6アルキル基
を表す。

【００４８】Ｄは、ベンゼン環の任意の位置に、ハロゲ
ン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニト
ロ基、シアノ基等の置換基を有していてもよいフェニル
基、ナフタレン環の任意の位置に、ハロゲン原子、Ｃ
_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基等の置換基を有していてもよいα−ナフチル基若し
くはβ−ナフチル基、テトラヒドロナフチル環の任意の
位置に、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アル
コキシ基、ニトロ基、シアノ基等の置換基を有していて
もよいα−テトラヒドロナフチル基若しくはβ−テトラ
ヒドロナフチル基、又は、インダン環の任意の位置に、
ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ニトロ基、シアノ基等の置換基を有していてもよい
インダニル基を表す。また、これらの環は、同一又は相
異なる複数の置換基を有していてもよい。

【００４９】Ｒ¹¹は、水素原子、フッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基等のＣ_1-6アルキル基、又は、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ基等のＣ_1-6アルコキシ基、又は、フルオロメチ
ル，ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，クロロメ
チル，ジクロロメチル，トリクロロメチル、トリフルオ
ロエチル，ペンタフルオロエチル等のＣ_1-6ハロアルキ
ル基を表す。

【００５０】Ｒ¹²は、水素原子又はメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等のＣ_1-6アルキル基を表
す。

【００５１】また、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬
学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸
等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチ
ン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることが
できる。

【００５２】

【発明の実施の形態】本発明化合物の主な製造法を以下
に説明する。

【００５３】（製造法１）

【００５４】

【化２２】

【００５５】（式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ¹，Ｙ，ｌ，
Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍは、前記と同じ意味を表す。）

【００５６】即ち、一般式（ＩＩ）で表されるアミン
と、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸とを常法に
より脱水縮合して、一般式（Ｉ−１）で表されるアミド
誘導体を得る方法である。

【００５７】この脱水縮合反応は、通常行われる方法で
あれば、特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ま
しい。

【００５８】この場合、縮合剤として、例えば、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
キノリン等を用いることができる。

【００５９】また、この反応において、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，
２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、反応がより
速やかに進行する。

【００６０】反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１．４−ジオキサン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２
−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン等を用いることがで
きる。

【００６１】反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、
好ましくは０〜８０℃である。（製造法２）

【００６２】

【化２３】

【００６３】（式中、Ａ’，Ｂ’，Ｄ’，Ｒ¹，Ｘ，
Ｙ，ｌ，Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍは、前記と同じ意味を表
す。）

【００６４】一般式（Ｉ−１）で表される化合物は、一
般式（ＩＩＩ）で表される化合物を塩化チオニル，五塩
化リン等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（式（Ｉ
Ｖ）中、Ｘ＝ＣＯ）あるいはスルホニルクロリド（式
（ＩＶ）中、Ｘ＝ＳＯ₂）を得たのち、このものを、不
活性有機溶媒中、塩基存在下に、一般式（ＩＩ）で表さ
れるアミンと反応させることによって得ることができ
る。

【００６５】この反応に用いられる溶媒としては、反応
に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、
ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１．４−ジオキサン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができ
る。

【００６６】また、塩基としては、例えば、トリエチル
アミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン類、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム等の無機塩基類等を用いることができる。
反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０
〜８０℃である。

【００６７】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のう
ち、４−（４−アミノフェニル）ピラゾールは、文献記
載の既知の方法、例えば、ＩｎｄｉａｎＪ．Ｃｈｅ
ｍ．，２６Ｂ，６１６−６１９（１９８７）等に記載の
方法によって製造することができる。

【００６８】本発明において、反応終了後は、通常の後
処理を行うことにより目的物を得ることができる。本発
明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ及びＭＳ等から決定し
た。

【００６９】なお、本発明化合物（Ｉ）及び原料化合物
（ＩＩＩ），（ＩＶ）には、光学活性体が存在し得る。
また、例えば、下記に示すような互変異性体が存在し得
る。これらはすべて本発明の範囲に含まれる。

【００７０】

【化２４】

【００７１】（抗高脂血症薬）本発明化合物は、抗高脂
血症薬として有用であり、その投与方法は、一般式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されている塩の１
種若しくは２種以上の純粋な形、又は類似の有用性を有
する薬剤の投与様式として許容されている任意の様式で
行うことができる。

【００７２】例えば、経口，経鼻，非経口，局所，経皮
又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体
の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプ
セル、散薬、液剤、懸濁剤、エアゾル剤等として、好ま
しくは正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与する
ことができる適当な剤形として行うことができる。

【００７３】組成物には、慣用の医薬用担体又は賦形
剤、及び単独の又は活性成分の１種としての式（Ｉ）の
化合物又はその薬学的に許容される塩の１種若しくは２
種以上の成分を含有させるが、さらに他の薬剤、製剤用
成分、担体、アジュバント等を包含させることもでき
る。

【００７４】一般的に、意図された投与様式に応じて、
医薬として許容される組成物は、一般式（１）の化合物
もしくはその医薬的に許容される塩の１種又は２種以上
を、１〜９９重量％、及び適当な医薬用賦形剤９９〜１
重量％を含有する。

【００７５】該組成物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合
物若しくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以
上を５〜７５重量％含有し、残部は適当な医薬的賦形剤
とする。

【００７６】好ましい投与経路は経口であり、処置され
る高脂血症の程度に応じて調整される簡便な１日投与量
基準が用いられる。このような経口投与用の組成物は、
一般式（１）の化合物もしくはその薬学的に許容される
塩の１種又は２種以上、及び任意の通常用いられる賦形
剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼ
ラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、
グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食
子酸プロピル等を加えて形成される。

【００７７】このような組成物は、液剤、懸濁剤、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤等の
形態で使用される。

【００７８】また、このような組成物の場合は、例え
ば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈
剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム若しくはそ
の誘導体等の崩壊剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム等の滑沢剤、例えば、デンプン，アラビアゴム、ポリ
ビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導
体等の結合剤を含有させることができる。

【００７９】坐剤の場合には、体内で徐々に溶解する担
体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ１０００
（９６％）もしくはＰＥＧ４０００（４％）に、一般式
（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜
５０重量％を分散して製剤化するのが好ましい。

【００８０】医薬として投与できる液体組成物は、一般
式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の
１種又は２種以上を０．５〜５０重量％、及び任意の医
薬アジュバントを、水、食塩水、デキストロース水溶
液、グリセロール、エタノール等の担体中に、溶解、分
散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液の形態とする
ことによって製造することができる。

【００８１】また、本発明の医薬組成物には、所望によ
り、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩
衝剤、抗酸化剤等、例えば、クエン酸、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル
化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。

【００８２】このような剤形の実際の製造は、通常の方
法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏ
ｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０等に教示され
る方法に従って行うことができる。

【００８３】一般的に、一般式（Ｉ）で表される化合物
若しくはその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上
は、個人及び処置される高コレステロール血症によって
特徴づけられる病的状態に依存して変動する治療有効量
で投与される。

【００８４】通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあ
たり、式（Ｉ）の化合物約０．１４ｍｇ〜約１４．３ｍ
ｇ／日であり、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．７
ｍｇ〜約１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあ
たり約１．４ｍｇ〜約７．２ｍｇ／日である。

【００８５】例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場
合、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される
塩の用量範囲は、１日約１０ｍｇ〜約１．０ｇ、好まし
くは、１日約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましく
は、１日約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。

【００８６】

【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

【００８７】実施例１フェニル−Ｎ−〔４−（ピラゾール−５−イル）フェニ
ル〕カルボキサミド（化合物番号１−１）の製造

【００８８】

【化２５】

【００８９】５−（４−アミノフェニル）ピラゾール
１．５９ｇ、トリエチルアミン２．２２ｇをＤＭＦ２５
ｍｌに溶解し、０℃でベンゾイルクロリド３．０９ｇを
滴下し、滴下終了後、さらに室温で２０時間攪拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し、得られた結晶
を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌ及びエタノー
ル２５ｍｌの混合溶液中に加え、全容を１時間還流し
た。反応液を冷却後、１Ｎ−塩酸で中和し、析出物を濾
取し、エタノール−ヘキサンから再結晶して、目的物
１．３１ｇを得た。ｍ．ｐ．２３４−２３５℃

【００９０】参考例１５−（４−ニトロフェニル）ピラゾールの製造

【００９１】

【化２６】

【００９２】４−ニトロアセトフェノン１５ｇとＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５４ｇの混
合物を１時間還流した。反応液を冷却後、析出した結晶
を濾取（１３．５ｇ）し、ヒドラジン水和物４．６２ｇ
及びｐ−トルエンスルホン酸水和物０．１５ｇをエタノ
ール１５０ｍｌ中に加え、全容を１時間還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去し、エーテルを加えて、結晶化
させることにより、目的物１０．１ｇを得た。

【００９３】参考例２５−（４−アミノフェニル）ピラゾールの製造

【００９４】

【化２７】

【００９５】５−（４−ニトロフェニル）ピラゾール１
０．１ｇ、塩化第一スズ水和物３５．７ｇのエタノール
１００ｍｌ溶液中に、攪拌下に、濃塩酸２５．５ｍｌを
滴下し、滴下終了後、さらに３時間還流した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水と２０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えて強アルカリ性とし、クロロホルム抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧留去して、目的物を８．１ｇ得
た。

【００９６】上記実施例を含め、本発明に係わる化合物
の代表例を第１表、第２表、第３表及び第４表に示し
た。

【００９７】

【表１０１】

【００９８】

【表１０２】

【００９９】

【表１０３】

【０１００】

【表１０４】

【０１０１】

【表２０１】

【０１０２】

【表２０２】

【０１０３】

【表２０３】

【０１０４】

【表２０４】

【０１０５】

【表３０１】

【０１０６】

【表４０１】

【０１０７】次に、本発明化合物の医薬製剤としての実
施例を挙げる。

【０１０８】実施例２経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）化合物番号Ｉ−１の化合物１０ｍｇ乳糖８１．４コンスターチ２０ヒドロキシプロピルセルロース４カルボキシメチルセルロースカルシウム４ステアリン酸マグネシウム０．６ ────────────────────────── 合計１２０ｍｇ

【０１０９】化合物番号１−１の化合物の５０ｇ，乳糖
４０７ｇ及びコーンスターチ１００ｇを流動造粒コーテ
ィング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一
に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０
メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３
ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７
ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍ
ｇの錠剤とした。

【０１１０】

【発明の効果】次に、本発明化合物が優れた薬理活性を
有することを示す。

【０１１１】薬理試験例１コレステロール負荷ハムス
ターの血清脂質に及ぼす影響１％コレステロール及び１０％やし油含有粉末飼料をシ
リアンハムスター（Ｓｔｄ：Ｓｙｒｉａｎ、雄、４週
齢）に３週間自由摂取させた。０．１％塩酸溶液あるい
は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣ
Ｏ−６０）溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、
最終週に１日１回５日間経口投与した。対照群に対して
は、上記溶媒を経口投与した。次に、最終投与２〜４時
間後にペントバルビタール麻酔下腹部大静脈より採血
し、血清を分離した。次いで、測定キットを用い、自動
生化学測定装置で血清総コレステロール値及び血清トリ
グリセライド値を測定し、各群の測定値から下式に従
い、血清脂質低下率を算出した。

【０１１２】

【数１】その結果を第５表に示した。

【０１１３】

【表５】

【０１１４】薬理試験例２反復経口投与毒性化合物番号Ｉ−１の化合物を１％ポリエチレン硬化ヒマ
シ油（ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ−６０）溶液に懸濁し、１群
６匹のラット（ＳＤ雄性）に、１日量１００ｍｇ／ｋｇ
の割合で７日間経口投与した。その結果、死亡及びその
他の毒性症状は、何ら観察されなかった。

【０１１５】以上説明したように、本発明に係わる化合
物は血中脂質低下作用を有し、高脂血症、動脈硬化症、
心筋梗塞、脳梗塞等の治療薬として有用である。

フロントページの続き (72)発明者内田誠一神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式会社小田原研究所内 (72)発明者梅田信広神奈川県小田原市高田345 日本曹達株式会社小田原研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
す。Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ₂を表す。Ａ，Ｂは、そ
れぞれ次式で表される基【化２】（ここで、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁶，Ｒ⁷は、それぞれ独立し
て、水素原子，シアノ基，ヒドロキシ基，ハロゲン原
子，Ｃ_1-6アルキル基，Ｃ_1-6アルコキシ基，Ｃ_2-6ア
ルケニル基，Ｃ_2-6アルキニル基，Ｃ_2-6アルケニルオ
キシ基，Ｃ_2-6アルキニルオキシ基又はＣ_3-6シクロア
ルキル基を表し、Ｒ⁴，Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素原子，Ｃ_1-6ア
ルキル基，Ｃ_1-6ハロアルキル基又は置換基を有してい
てもよいベンジル基を表し、ｐは、０又は１−６の整
数，ｑは、０又は１，ｒは、０又は１−６の整数をそれ
ぞれ表す。）を表す。Ｙは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，Ｎ
Ｒ⁸，Ｃ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ⁹（ここで、
Ｒ⁸，Ｒ⁹は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
す。）を表す。ｌは、０又は１を表す。Ｄは、置換基を
有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよ
いナフチル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロ
ナフチル基又は置換基を有していてもよいインダニル基
を表す。Ｒ¹¹は、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基又は
Ｃ_1-6アルコキシ基を表す。ｍは、０，１又は２を表
す。ｍが２のとき、Ｒ¹¹は、同一でも相異なっていても
よい。Ｒ¹²は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を表
す。］で表されるフェニルアゾール化合物又はその薬学
的に許容される塩。
【請求項２】一般式（ＩＩ）【化３】（式中、Ｒ¹，Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍは前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）【化４】（式中、Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｄ及びｌは、前記と同じ意味を表
す。）で表される化合物とを脱水縮合することを特徴と
する、一般式（Ｉ）【化５】（式中、Ｒ¹，Ａ，Ｂ，Ｙ，Ｄ，ｌ，Ｒ¹¹，Ｒ¹²及びｍ
は、前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造
法。
【請求項３】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物と、
一般式（ＩＶ）【化６】（式中、Ａ’，Ｂ’及びＤ’は、ヒドロキシ基及びアミ
ノ基ではない前記Ａ，Ｂ及びＤとそれぞれ同じ意味を表
し、Ｙ及びｌは前記と同じ意味を表す。）で表される化
合物とを反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ−
１）【化７】で表される化合物の製造法。
【請求項４】前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分
として含有することを特徴とする抗高脂血症薬。