JP2786684B2 - イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 - Google Patents
イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤Info
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- JP2786684B2 JP2786684B2 JP21560789A JP21560789A JP2786684B2 JP 2786684 B2 JP2786684 B2 JP 2786684B2 JP 21560789 A JP21560789 A JP 21560789A JP 21560789 A JP21560789 A JP 21560789A JP 2786684 B2 JP2786684 B2 JP 2786684B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、後記一般式（Ｉ）で表わされる抗うつ剤作
用を有するイソオキサゾール化合物に関する。
用を有するイソオキサゾール化合物に関する。
近年人口の高齢化に伴なう老人性疾患が急速に増加し
ているが、老人性うつ病もその一つであり、高齢者の自
殺の増加が社会問題になっている。このためにこれらの
疾病に対する治療剤の開発が望まれている。
ているが、老人性うつ病もその一つであり、高齢者の自
殺の増加が社会問題になっている。このためにこれらの
疾病に対する治療剤の開発が望まれている。
本発明者らは、このような目的に沿った化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い抗うつ作用をもつことを発見し、抗うつ
剤として有用であることを確認して本発明を完成するに
至った。
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い抗うつ作用をもつことを発見し、抗うつ
剤として有用であることを確認して本発明を完成するに
至った。
本発明は 一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。R3及びR4は水素原子、低級アル
キル基、置換基を有してもよいベンジル基または置換基
を有してもよいアリール基を示し、またR3とR4は一緒に
なってそれらが結合する窒素原子と共に形成する脂環ア
ミノ基を示す。）で表わされるイソオキサゾール化合物
又はその酸付加塩に関するものである。
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。R3及びR4は水素原子、低級アル
キル基、置換基を有してもよいベンジル基または置換基
を有してもよいアリール基を示し、またR3とR4は一緒に
なってそれらが結合する窒素原子と共に形成する脂環ア
ミノ基を示す。）で表わされるイソオキサゾール化合物
又はその酸付加塩に関するものである。
本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個
を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブテニル、
２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭
素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル、２−
プロピルのような炭素数２乃至４個を有するアルキニル
基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシの
ような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基；フッ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；ニトロ基、アミ
ノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノのよう
な低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しないベンジ
ル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換基を有する
か有しないフェニルなどのアリール基を示す。
記一般式（Ｉ）において、R1は水素原子；フッ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個
を有するアルキル基；ビニル、アリル、２−ブテニル、
２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭
素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチニル、２−
プロピルのような炭素数２乃至４個を有するアルキニル
基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシの
ような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基；フッ
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；ニトロ基、アミ
ノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルアミノのよう
な低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有しないベンジ
ル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換基を有する
か有しないフェニルなどのアリール基を示す。
R2は水素原子;R1のアルキル基の例示と同一の直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のベンジル基の置換基を有するか有しないフ
ェニルなどのアリール基；またはフリル、チェニル、チ
アゾリル、ピリジルのような炭素原子、硫黄原子若しく
は窒素原子を有する５員環または６員環の異項環式基を
示す。
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R1のベンジル基の置換基を有するか有しないフ
ェニルなどのアリール基；またはフリル、チェニル、チ
アゾリル、ピリジルのような炭素原子、硫黄原子若しく
は窒素原子を有する５員環または６員環の異項環式基を
示す。
R3およびR4は水素原子;R1のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個を有する
アルキル基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基あるいはフェニルなど
のアリール基；またはR3とR4が一緒になってそれらが結
合する窒素原子と共に形成するモルホリノ、１−ピペラ
ジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジ
ニル、ピペリジノのような５または６員脂環状アミノ基
を示してもよい。
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至６個を有する
アルキル基；前記R1のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基あるいはフェニルなど
のアリール基；またはR3とR4が一緒になってそれらが結
合する窒素原子と共に形成するモルホリノ、１−ピペラ
ジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロリジ
ニル、ピペリジノのような５または６員脂環状アミノ基
を示してもよい。
本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）で表わされ
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。
前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール誘導体の
薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシュウ酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。
本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製
造することができる。
造することができる。
上記式中、R1,R2,R3およびR4は前述したものと同意義
を示す。
を示す。
本製造法は、特開昭52−31070号公報に記載された方
法に従って、同様な反応条件下で実施することができ
る。すなわち、第一工程の反応は、３−ヒドロキシイソ
オキサゾール（II）を塩基の存在下、エピハロヒドリン
と縮合することによって行なわれ、ついで第二工程の反
応は、得られたエポキシド（III）をアミン類（IV）と
反応させることによって行なわれ、本発明の目的化合物
（Ｉ）が得られる。
法に従って、同様な反応条件下で実施することができ
る。すなわち、第一工程の反応は、３−ヒドロキシイソ
オキサゾール（II）を塩基の存在下、エピハロヒドリン
と縮合することによって行なわれ、ついで第二工程の反
応は、得られたエポキシド（III）をアミン類（IV）と
反応させることによって行なわれ、本発明の目的化合物
（Ｉ）が得られる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験によれば優れた抗レセルピン作用を示したが、以下に
それらの具体的なデーターを説明する。
験によれば優れた抗レセルピン作用を示したが、以下に
それらの具体的なデーターを説明する。
1. レセルピンを投与したマウスの眼瞼下垂に対する作
用 方法：雄性成熟（４週令、体重22〜27g）ddyマウスを
１群３匹宛使用した。レセルピン2mg/kgを皮下投与し、
その90分後に眼瞼下垂の程度を観察し、以下の基準に従
ってスコアとして表示した。即ち、マウスをケージから
取り出して台の上に置いた直後の目の形が正常動物のよ
うに円である時を０点、1/3の眼瞼下垂が認められる時
を１点、2/3の時を２点、眼瞼が開かない時を３点とし
た。被検化合物を適当な溶媒（生理食塩水、0.5％CMC溶
液又は１％ジメチルスルフォキサイド溶液）に溶解又は
懸濁した上、レセルピン投与直前に経口的に投与した。
一方、対照群には夫々の溶媒を同様に投与した。被検薬
液を入れた瓶の表示を記号化し、投与に際しては入り乱
れた順序で行ない、スコアラーにはどの薬剤がどの動物
に投与されたのか、分からない様に配慮した。上記のス
コアについて、以下の式に従って各用量に於ける抑制率
を算出した。
用 方法：雄性成熟（４週令、体重22〜27g）ddyマウスを
１群３匹宛使用した。レセルピン2mg/kgを皮下投与し、
その90分後に眼瞼下垂の程度を観察し、以下の基準に従
ってスコアとして表示した。即ち、マウスをケージから
取り出して台の上に置いた直後の目の形が正常動物のよ
うに円である時を０点、1/3の眼瞼下垂が認められる時
を１点、2/3の時を２点、眼瞼が開かない時を３点とし
た。被検化合物を適当な溶媒（生理食塩水、0.5％CMC溶
液又は１％ジメチルスルフォキサイド溶液）に溶解又は
懸濁した上、レセルピン投与直前に経口的に投与した。
一方、対照群には夫々の溶媒を同様に投与した。被検薬
液を入れた瓶の表示を記号化し、投与に際しては入り乱
れた順序で行ない、スコアラーにはどの薬剤がどの動物
に投与されたのか、分からない様に配慮した。上記のス
コアについて、以下の式に従って各用量に於ける抑制率
を算出した。
抑制率（％） ＝（１−検体投与群の総点数／溶媒投与群の総点
数）×100 結果：試験成績を第２表に示すが、抑制率が71％以上
を（＋）、41％から70％迄を（±）、40％以下を（−）
と判定した。
数）×100 結果：試験成績を第２表に示すが、抑制率が71％以上
を（＋）、41％から70％迄を（±）、40％以下を（−）
と判定した。
2. 急性毒性 製造例化合物1,2および３を0.5％CMC溶液に懸濁さ
せ、300mg/kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察
したが全例生存した。
せ、300mg/kgを５匹のマウスに経口投与し、５日間観察
したが全例生存した。
以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は極めて低毒性で、有意な抗レセルピン作用を表わ
す、いわゆる抗うつ作用を有するものである。本化合物
の経口吸収性は極めてよいことが明らかにされており、
且つ塩酸塩は水に溶解されるので、臨床的には静脈内投
与および経口投与が可能である。
物は極めて低毒性で、有意な抗レセルピン作用を表わ
す、いわゆる抗うつ作用を有するものである。本化合物
の経口吸収性は極めてよいことが明らかにされており、
且つ塩酸塩は水に溶解されるので、臨床的には静脈内投
与および経口投与が可能である。
なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、中枢性筋弛
緩作用を有する（特願昭63−126761号（特開平１−2992
77号公報））ことおよび脳機能を改善する（特願昭63−
287314号（特開平２−134319号公報））ことは既に認め
られているが、抗うつ剤としてうつ病の治療においても
有用である。その投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法があげられ
る。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて主
薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医
薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤
を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、
年令、体重等によって異なるが、経口投与の場合、通常
は成人に対し、１回10mg乃至100mgを１日１乃至３回投
与することができる。
緩作用を有する（特願昭63−126761号（特開平１−2992
77号公報））ことおよび脳機能を改善する（特願昭63−
287314号（特開平２−134319号公報））ことは既に認め
られているが、抗うつ剤としてうつ病の治療においても
有用である。その投与形態としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与
方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与法があげられ
る。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じて主
薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医
薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤
を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、
年令、体重等によって異なるが、経口投与の場合、通常
は成人に対し、１回10mg乃至100mgを１日１乃至３回投
与することができる。
次に製剤例、製造例および参考例を挙げて更に具体的
に説明する。
に説明する。
製剤例 カプセル剤 ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）
−５−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩（製造例１化
合物） 25.0mg 乳糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280.0mg 上記の処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
−５−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩（製造例１化
合物） 25.0mg 乳糖 153.6mg トウモロコシ澱粉 100.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.4mg 計 280.0mg 上記の処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
製造例 １ ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
５−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩の合成 （１−１） ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
５−フェニルイソオキサゾールの合成 ３−（2,3−エポキシプロポキシ）−５−フェニルイ
ソオキサゾール40.0gのEtOH（400ml）溶液にモルホリン
17.6gを加え５時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮
して得られる固型物を酢酸エチルで再結晶化して、融点
123〜124℃を示す無色・柱状晶の標記目的物50.0gを得
た。
５−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩の合成 （１−１） ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ）−
５−フェニルイソオキサゾールの合成 ３−（2,3−エポキシプロポキシ）−５−フェニルイ
ソオキサゾール40.0gのEtOH（400ml）溶液にモルホリン
17.6gを加え５時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮
して得られる固型物を酢酸エチルで再結晶化して、融点
123〜124℃を示す無色・柱状晶の標記目的物50.0gを得
た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 3190,1624,1511,1440。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 2.30〜2.85（2H×3,m）、3.20〜3.70（1H,b）、3.73
（2H×2,t,J＝4.5）、3.90〜4.55（1H,m）、4.15〜4.5
0,2H,m）、6.18（1H,s）、7.35〜7.85（5H,m）。
（2H×2,t,J＝4.5）、3.90〜4.55（1H,m）、4.15〜4.5
0,2H,m）、6.18（1H,s）、7.35〜7.85（5H,m）。
（１−２） ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ−５
−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩の合成 ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ−
５−フェニルイソオキサゾール5.00gの酢酸エチル（200
ml）溶液に4N−HCl/ジオキサン溶液（5.0ml）を加えて
室温にて10分間撹拌する。反応液を減圧下濃縮して得ら
れる固型物を酢酸エチルで再結晶化して、融点149〜150
℃を示す無色・粉末晶の標記目的物5.21gを得た。
−フェニルイソオキサゾール・塩酸塩の合成 ３−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロポキシ−
５−フェニルイソオキサゾール5.00gの酢酸エチル（200
ml）溶液に4N−HCl/ジオキサン溶液（5.0ml）を加えて
室温にて10分間撹拌する。反応液を減圧下濃縮して得ら
れる固型物を酢酸エチルで再結晶化して、融点149〜150
℃を示す無色・粉末晶の標記目的物5.21gを得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 3215,1625,1513,1461。
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm: 3.66〜4.13（2H×3,m）、4.50（2H×2,t,J＝4.5）、
4.69（2H,d,J＝4.5）、4.80〜5.20（1H,m）、6.83（1H,
s）、7.80〜8.30（5H,m）。
4.69（2H,d,J＝4.5）、4.80〜5.20（1H,m）、6.83（1H,
s）、7.80〜8.30（5H,m）。
製造例１と同様の方法により、下記の製造例２〜７化
合物を合成した。
合物を合成した。
参考例 １ ３−（2,3−エポキシプロポキシ）−５−フェニルイソ
オキサゾールの合成 ３−ヒドロキシ−５−フェニルイソオキサゾール10.0
0gのヘキサメチルホスホルアミド（50ml）溶液に無水炭
酸カリウム10.28g及びエピクロルヒドリン6.89gを加え
室温にて24時間撹拌する。反応液の不溶物を去後、酢
酸エチル（200ml）を加え、10％食塩水洗浄（200ml×
２）を行う。有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；シク
ロヘキサン／酢酸エチル:4/1）にて精製して、融点98〜
99℃を示す無色・針状晶の標記目的物11.00g（82.0％）
を得た。
オキサゾールの合成 ３−ヒドロキシ−５−フェニルイソオキサゾール10.0
0gのヘキサメチルホスホルアミド（50ml）溶液に無水炭
酸カリウム10.28g及びエピクロルヒドリン6.89gを加え
室温にて24時間撹拌する。反応液の不溶物を去後、酢
酸エチル（200ml）を加え、10％食塩水洗浄（200ml×
２）を行う。有機層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤；シク
ロヘキサン／酢酸エチル:4/1）にて精製して、融点98〜
99℃を示す無色・針状晶の標記目的物11.00g（82.0％）
を得た。
赤外吸収スペクトル（KBr）cm-1: 1615,1585,1511,1459,1418。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm: 2.73（1H,AB−dd,J＝4.5,3.0）、2.87（1H,AB−dd,J
＝4.5,4.5）、3.26〜3.50（1H,m）、4.20（1H,AB−dd,J
＝12.0,6.0）、4.58（1H,AB−dd,J＝12.0,3.0）、6.20
（1H,s）、7.30〜7.90（5H,m）。
＝4.5,4.5）、3.26〜3.50（1H,m）、4.20（1H,AB−dd,J
＝12.0,6.0）、4.58（1H,AB−dd,J＝12.0,3.0）、6.20
（1H,s）、7.30〜7.90（5H,m）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 261/12 Ｃ０７Ｄ 261/12 413/04 413/04 417/04 417/04 (56)参考文献 特開 平１−299277（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−134319（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R2は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。R3およびR4は水素原子、低級ア
ルキル基、置換基を有してもよいベンジル基または置換
基を有してもよいアリール基を示し、またはR3とR4は一
緒になってそれらが結合する窒素原子と共に脂環アミノ
基を形成してもよい。）で表わされるイソオキサゾール
化合物又はその酸付加塩を有効成分とする抗うつ剤。
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21560789A JP2786684B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 |
| US07/537,517 US5116839A (en) | 1989-06-26 | 1990-06-13 | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants |
| CA002019259A CA2019259A1 (en) | 1989-06-26 | 1990-06-19 | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants |
| SU904830461A RU2058778C1 (ru) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | Соединение, обладающее противодепрессантным действием |
| PT94480A PT94480B (pt) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de isoxazolin-3-ona uteis como antidepressivos |
| IE228690A IE71939B1 (en) | 1989-06-26 | 1990-06-25 | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants |
| CS903186A CZ277776B6 (en) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | Pharmaceutical composition usable for depression therapy |
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