JPS6259090B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規置換２・３−アルキレンビス
（オキシ）ベンズアミドを有効成分として、特に
精神機能領域並びに特に胃腸疾患、心臓疾患、泌
尿器疾患、リウマチ疾感患及び婦人科疾患におけ
る中枢神経系治療用に使用し得る向精薬に関す
る。 本発明による治療薬は、次式で示される構造を
有する新規化合物置換２・３−アルキレンビス
（オキシ）ベンズアミドを有効成分とする。すな
わち、一般式 （式中、Ｘは水素原子、低級アルコキシ基、ニト
ロ基又はアミノ基、Ｙは水素原子、ハロゲン原
子、スルフアモイル基、モノ乃至ジ低級アルキル
スルフアモイル基又は低級アルキルスルホニル
基、Ｚは水素原子又はハロゲン原子Ａはエチレン
基又はプロピレン基、Ｂは単結合又は低級アルキ
レン基、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル
基、ベンジル基、シクロアルキル基又はシクロア
ルキルアルキル基をそれぞれ意味する。） で示される置換２・３−アルキレンビス（オキ
シ）ベンズアミド、その薬理学上許容される酸付
加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ−オキサイド又
は右旋性若しくは左旋性異性体である。 上記置換２・３−アルキレンビス（オキシ）ベ
ンズアミド（）、その薬理学上許容される酸付
加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ−アオサイド又
は右旋性若しくは左旋性異性体は、一般式 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡは前記と同じ意味。） で示される置換２・３−アルキレンビス（オキ
シ）安息香酸又はその反応性誘導体に、一般式 （式中、Ｒ及びＢは前記と同じ意味。） で示されるアミン又はその反応性誘導体を反応さ
せた後、所望に応じて生成物を薬理学上許容され
る酸付加塩、第４級アンモニウム塩又はＮ−オキ
サイドに導くことにより得られる。 次に上記式の定義について説明する。 Ｙ及びＺの定義においてハロゲン原子としては、
例えば塩素、臭素、ヨウ素、フツ素等が挙げられ
る。Ｘの定義において低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｔ−ブトキシ等の炭素数１〜６個のアルコキ
シ基が例示され、更に好ましくは炭素数１〜４個
のアルコキシ基が例示される。Ｙの定義において
低級アルキルスルフアモイル基、ジ低級アルキル
スルフアモイル基及び低級アルキルスルホニル基
の各低級アルキルとしては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜６個のア
ルキル基が例示され、更に好ましくは炭素数１〜
４個のアルキルが例示される。Ｒの定義における
各低級アルキル基も上記Ｙの定義におけるものと
同じである。またＲの定義におけるシクロアルキ
ル及びシクロアルキルアルキル基のシクロアルキ
ルとしては、例えばシクロプロピル、シクロヘキ
シル等の炭素数３〜10個のシクロアルキルが例示
される。Ｂの定義において低級アルキレン基とし
ては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン等
の炭素数１〜６個のアルキレン基が例示され、さ
らに好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基が例
示される。Ｒの定義において低級アルケニル基と
しては、ビニル、アリル等の炭素数２〜４個のア
ルケニル基が例示される。 本発明による化合物（）において、ベンゼン
環のモノ置換体の例としては以下のものが挙げら
れる。 すなわち、Ｘが低級アルコキシ基、ニトロ基又
はアミノ基で、Ｙ及びＺがともに水素原子のも
の、Ｙがハロゲン原子、スルフアモイル基、モノ
乃至ジ低級アルキルスルフアモイル基又は低級ア
ルキルスルホニル基で、Ｘ及びＺがともに水素原
子のもの、Ｚがハロゲン原子で、Ｘ及びＹがとも
に水素原子のものである。 本発明による化合物（）において、ベンゼン
環のジ置換体の例としては以下のものが挙げられ
る。 すなわち、Ｘが低級アルコキシ基でＹがスルフ
アモイル基、モノ乃至ジ低級アルキルスルフアモ
イル基又は低級アルキルスルホニル基であるも
の、ＹとＺがともに臭素のようなハロゲン原子で
あるものなどである。 さらに、化合物（）において、ベンゼン環の
トリ置換体の例としては、Ｘがニトロ基でＹとＺ
がともに塩素及び臭素のようなハロゲン原子であ
るものなどが挙げられる。 好適化合物の具体例としてはつぎのものが挙げ
られる。 (A) Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (B) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド (C) Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド (D) Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−ジメチルスルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (E) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (F) 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (G) 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (H) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド (I) Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド (J) Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド (K) Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (L) Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ピロリジニ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド (M) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−ジメチルスルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (N) Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−ジエチルスルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド又はそ
の燐酸塩 (O) Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド (P) 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (Q) 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (R) 左旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (S) 右旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (T) 右旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (U) 左旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (V) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−８−メチルスルフアモイル−2H−３・４
−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６
−カルボキサミド (W) Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−８−エチルスルホニル−2H−３・４−ジ
ヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カ
ルボキサミド又はその塩酸塩 次にこの発明の化合物の製造方法について説明
する。 置換２・３−アルキレンビス（オキシ）安息香
酸（）又はその反応性誘導体に、アミン（）
又はその反応性誘導体を反応させて置換２・３−
アルキレンビス（オキシ）ベンズアミド（）を
製造するアミド化反応において、出発物質である
酸（）の反応性誘導体としては、酸ハライド、
低級アルキルエステル、例えばメトキシメチルエ
ステル、シアノメチルエステル等の反応性エステ
ル、芳香族エステル、フタルイミドエステルの如
きＮ−ヒドロキシイミドとのエステル、対称酸無
水物、例えば炭酸エステル、ハロ蟻酸エステル等
との混合酸無水物、酸アジド、酸ヒドラシド、例
えばトリアゾリド、テトラゾリド及び特にイミダ
ゾリド等の酸アゾライド、置換ω−トリハロアセ
トフエノン、酸イソチオシアネート、置換α−オ
キソベンゼンアセトニトリル、環において置換さ
れたベンズアミド等が例示され、また一般式 （酸及びイソキサゾリウム塩より生成したもので
ある。式中、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意
味。） で示される化合物も使用可能である。 酸ハライドの使用は以下の化合物の製造に特に
適している。すなわち、ベンゼン環上において置
換していない化合物、ハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、アセトアミノ基、スルフアモイル基、
低級アルキル、シクロアルキル又はアダマンチル
でモノ置換ないしはジ置換したスルフアモイル
基、又は低級アルキルスルホニル基でモノ置換し
ている化合物である。低級アルキルエステル、反
応性エステルあるいは芳香族エステルの使用は以
下のものに特に適している。すなわち、アミノ
基、アセトアミノ基、スルフアモイル基、低級ア
ルキル、シクロアルキル又はアダマンチルでモノ
置換ないしはジ置換したスルフアモイル基、又は
低級アルキルスルホニル基で置換したベンゼン環
を有する化合物、又は互いに結合してアジミド基
を形成しているＹとＺを有する化合物である。混
合酸無水物の使用は、ニトロ基、アセトアミノ
基、スルフアモイル基、低級アルキル、シクロア
ルキル又はアダマンチルでモノ置換ないしはジ置
換したスルフアモイル基、又は低級アルキルスル
ホニル基で置換したベンゼン環を有する化合物で
ある。 また上記アミン（）の反応性誘導体として
は、アミンと三塩化燐との反応生成物、アミンと
オキシ塩化燐との反応生成物、アミンとジアルキ
ルクロロホスフアイト、ジアリールクロロホスフ
アイト、ジアルキルオルトフエニレンクロロホス
フアイト又はジアリールホルトフエニレンクロロ
ホスフアイトとの反応生成物、アミンとアルキル
ジクロロホスフアイト又はアリールジクロロホス
フアイトとの反応生成物、アミンのイソチオシア
ネート、置換尿素、スルフアミド、エナミン等が
例示される。 なお本発明における酸（）及びアミン（）
の反応性誘導体は、上記例示のものに限定されな
い。またアミド化反応は、形成した反応性誘導体
を単離せずに行つても、単離後に行つてもよい。 アミド化反応は、四塩化珪素、トリクロロフエ
ニルシラン、無水燐酸、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドのようなカルボジイミド、メトキシもし
くはエトキシアセチレンのような低級アルコキシ
アセチレン等の縮合剤の存在下で反応を行うこと
もできる。 アミド化反応は、溶媒の存在下又は非存在下の
いずれでも行うことができる。溶媒としては、こ
の反応に対して悪影響を及ぼさないもの、例え
ば、アルコール類、多価アルコール類、ケトン
類、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジエチレングリコールジメチルエーテル等
が例示される。原料として用いられるアミンの過
剰分を溶媒として用いることもできる。またアミ
ド化の進行中、反応混合物を、例えば上記の溶媒
の沸点まで加熱するのが好ましいこともある。 本発明の方法によつて得られる置換ベンズアミ
ド（）は、所望に応じて、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、蓚酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸の如き薬理学上許容される無機酸
あるいは有機酸との酸付加塩に導いてもよく、ま
た所望に応じて、アルキルハライド、アルキル硫
酸等との反応により第４級アンモニウム塩に導い
てもよい。さらに所望に応じて置換ベンズアミド
（）を酸化して対応するＮ−オキサイドに導い
てもよい。この酸化反応は通常溶媒中で行なわれ
る。酸化剤としては、例えば過酸化水素又は二酸
化マンガン等が例示される。この反応温度は特に
限定されないが、加温乃至加熱下に行なわれるこ
とが多い。 つぎに、化合物（）の製造例について具体的
に説明する。 各例において最終生成物について測定したIR
及びNMRスペクトルは、いずれも予想された構
造と合致するものであつた。 製造例 １ （化合物Ａ） Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド (a) 凝縮器と温度計を備えた球形フラスコにクロ
ルスルホン酸670ｇを入れる。１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボン酸173ｇを、温度を
５〜10℃に保ちながら少量ずつ加える。混合液
を55℃に加熱し、次いで冷却し、氷中に注入す
る。沈澱物を取し、洗浄し、乾燥する。７−
クロルスルホニル−１・４−ベンゾオキサン−
５−カルボン酸250ｇが得られる（融点＝210〜
215℃、収率＝93.5％）。 (b) メチルアミンの40％水溶液139.5ｇと水139.5
mlを、撹拌器と温度計を備えた球形フラスコに
入れ、次いで７−クロルスルホニル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボン酸250ｇを少
量ずつ加え、30％水酸化ナトリウム水溶液180
mlを加える。混合物を撹拌し、次いで水2200ml
中に注入する。溶液を過し、次いで濃塩酸
139mlで処理する。生じた沈澱物を取し、洗
浄し、乾燥する。７−メチルスルフアモイル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸
190.5ｇが得られる（融点＝208〜209℃、収率
＝80％）。 (c) 塩化チオニル176.5ｇを凝縮器を備えた球形
フラスコに入れ、次いで７−メチルスルフアモ
イル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
ン酸135ｇを少量ずつ40〜45℃に加熱しながら
加える。混合液を還流下に加熱し、ついでクロ
ロホルム250mlで処理する。生じた沈澱物を
取し、クロロホルムで洗浄する。こうして７−
メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボニルクロライドを得る。 (d) １−アリル−２−アミノメチルピロリジン69
ｇとクロロホルム432mlを、温度計と撹拌器を
備えた１球状フラスコに入れる。７−メチル
スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボニルクロライド144ｇを、温度を５
〜10℃に保ちながら少量ずつ加える。混合液の
撹拌を１時間継続し、次いで混合液を水1750ml
で処理する。クロロホルムを溜去した後、混合
液を20％硫酸４mlでPH値４まで酸性化し、次い
で活性炭過する。生成した硫酸塩を20％アン
ニア水60mlでアルカリ性にする。結晶化後、塩
基を取し、水洗し、40℃で乾燥する。アセト
ニトリルから再結晶後、Ｎ−（１−アリル−２
−ピロリジニルメチル）−７−メチルスルフア
モイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カル
ボキサミド134ｇが得られる（融点＝142〜143
℃、収率＝68.7％）。 製造例 ２ （化合物Ｂ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボキサミド (a) 34％アンモニア水209ｇと７−クロルスルホ
ニル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
ン酸を、温度５〜10℃で、撹拌器と温度計を備
えた球形フラスコに入れる。混合液を室温で撹
拌し、次いで沈澱物を水415mlに溶解する。溶
液を過し、塩酸140mlで処理する。生成した
結晶を取し、水洗し、乾燥する。７−スルフ
アモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボン酸78ｇが得られる（融点＝272〜274℃、
収率87％）。 (b) 凝縮器を備えた球形フラスコにメタノール
429ｇを入れ、次いで冷却下に、93％硫酸54ｇ
と７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸111ｇを加える。混合液
を還流下に加熱し、次いで冷却する。生成した
結晶を取し、メタノールで洗浄し、次いで炭
酸ナトリウム５ｇを含む水500mlで処理する。
処理後の沈澱物を取し、水洗し、乾燥する。
７−スルフアモイル１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボン酸メチル95ｇが得られる（融点
＝225〜226℃、収率＝81％）。 (c) 本品145ｇと水48ｇと１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジン81.5ｇを、還流凝縮器と撹
拌器を備えた球形フラスコに入れる。生じた懸
濁液を、一部取出した試料が希酸に溶解するよ
うになるまで水浴上で加熱する。次いで反応液
を水１で処理し、酢酸70mlで酸性化する。生
成した酢酸塩を含む溶液を活性炭過し、20％
アンモニア水の添加により液から塩基を沈澱
させる。結晶を取し、水洗し、乾燥する。塩
基を塩酸塩（融点＝238〜240℃）に変換しつい
でこれを20％アンモニア水で処理して塩基に戻
すことによつて精製を行う。Ｎ−（１−エチル
−２−ピロリジニルメチル）−７−スルフアモ
イル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
キサミド120ｇが得られる。（融点160〜161℃、
収率＝61.5％）。 製造例 ３ （化合物Ｃ） Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド (a) ７−クロルスルホニル−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボン酸243ｇと酢酸654mlを、
撹拌器と凝縮器を備えた球形フラスコに入れ
る。混合液を90℃に加熱し、次いで45℃に冷却
する。次いで錫389ｇと塩酸1744mlを加える。
混合液を55〜60℃に加熱し、冷却し、水中に注
入する。生じた沈澱物を取し、洗浄し、乾燥
する。７−メルカプト−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸166ｇが得られる（融点
＝191〜192℃、収率＝90％）。 (b) 本品166ｇと水242mlと30％水酸化ナトリウム
水溶液216mlと硫酸エチル181ｇを凝縮器を備え
た球形フラスコに入れる。混合液を還流下に加
熱し、次いで冷却する。溶液を水1.3に注入
し、過し、塩酸110mlで処理する。生じた沈
澱物を取し、水洗し、乾燥する。７−エチル
チオ−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
ン酸152ｇが得られる（融点＝153〜154℃、収
率＝81％）。 (c) 本品152ｇと酢酸958mlを、凝縮器を備えた球
形フラスコに入れる。次いで40％過酸化水素水
398mlを加え、混合液を加熱する。冷却によつ
て生成する結晶を取し、洗浄し、乾燥する。
７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸139ｇが得られる（融点
217〜218℃、収率＝81％）。 (d) 本品139ｇと塩化チオニル243ｇとジメチルホ
ルムアミド数滴を、凝縮器を備えた球形フラス
コに入れる。次いで混合液を加熱し塩化チオニ
ルの過剰分を減圧下に溜去する。７−エチルス
ルホニル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボニルクロライド148ｇが得られる（融点＝
146〜147℃、収率＝100％）。 (e) 本品150ｇと１−メチル−２−アミノメチル
ピロリジン59ｇとクロロホルム450mlとを少量
ずつ、温度５〜10℃で、撹拌器と温度計を備え
た球形フラスコに入れる。混合液を室温で１時
間撹拌し、次いで水1850mlを加える。クロロホ
ルムを溜去した後、溶液を活性炭過し、30％
水酸化ナトリウム水溶液65mlを添加する。生じ
た固形物を取し、水洗し、40℃で乾燥する。
無水アルコールから再結晶すれば、Ｎ−（１−
メチル−２−ピロリジニルメチル）−７−エチ
ルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボキサミド151ｇが得られる（融点＝140
〜141℃、収率＝80.5％）。 製造例 ４ （化合物Ｄ） Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボキサミド (a) アセトン500mlと、アセトン250mlにジメチル
アミン99ｇを溶解した溶液とを、撹拌器と温度
計を備えた球形フラスコに入れる。混合液を０
℃に冷却し、次いで７−クロルスルホニル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸
139ｇを加える。混合液を室温で撹拌し、アセ
トンを溜去し、残渣を水１に溶解する。溶液
をアルカリ性にし、過し、塩酸70mlで処理す
る。生じた沈澱物を取し、洗浄し、乾燥す
る。７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボン酸128ｇが得ら
れる（融点＝220〜221℃、収率＝89％）。 (b) 本品153ｇと塩化チオニル190ｇを、凝縮器を
備えた球形フラスコに入れる。混合液を加熱
し、次いで塩化チオニルの過剰分を溜去する。
７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボニルクロライド163ｇ
が得られる（融点160〜162℃、収率＝100％）。 (c) １−メチル−２−アミノメチルピロリジン61
ｇとクロロホルム560mlを、撹拌器と温度計を
備えた球形フラスコに入れ、次いで温度を０〜
５℃に保ちつつ、７−ジメチルスルフアモイル
−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニル
クロライド163ｇを入れる。温度を上昇させな
がら、混合液を１時間撹拌し、次いで水１を
加える。クロロホルムを溜去した後、溶液を
過し、30％を水酸化ナトリウム水溶液を添加す
る。生成した結晶を取し、水洗し、乾燥す
る。無水アルコールから再結晶すれば、Ｎ−
（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７−
ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボキサミド157ｇが得られる
（融点＝165〜166℃、収率＝76.9％）。 製造例 ５ Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ル）−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
キサミドリン酸塩 クロロホルム440mlと１−ベンジル−２−アミ
ノメチルピロリジン110ｇを、撹拌器と温度計を
備えた球形フラスコに入れ、次いで温度５〜10℃
で１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニルク
ロライド110ｇを加える。混合液を撹拌し、水３
を添加した後に、クロロホルムを溜去する。溶
液をアンモニアで処理し、次いで沈澱物を塩化メ
チレンで抽出する。有機溶液を乾燥し、次いで溶
媒を溜去する。残留固形物を無水エタノールに溶
解した後、85％リン酸30mlで処理する。生成する
沈澱物を取し、エタノールで洗浄し、乾燥す
る。Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ル）−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキ
サミドリン酸塩153ｇが得られる（融点＝165℃、
収率＝61％）。 製造例 ６ （化合物Ｏ） Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−７
−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボキサミド ７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサ
ン−５−カルボン酸メチル145ｇと１−アリル−
２−アミノメチルピロリジン89ｇを、凝縮器を備
えた球形フラスコに入れる。混合液を、一部取出
した試料が希酸に溶解するようになるまで水浴上
で加熱し、次いで水１を加える。沈澱したカル
ボキサミドを、酢酸塩を形成することによつて再
溶解する。溶液を活性炭過し、次いで20％アン
モニア水を加えて塩基を沈澱させる。結晶を取
し、水洗し、乾燥し、塩酸塩（融点＝228〜230
℃）に変換しついでこれを20％アンモニア水で処
理して塩基に戻すことによつて精製する。Ｎ−
（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−７−ス
ルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−
カルボキサミド131ｇが得られる（融点＝143〜
144℃、収率＝64.8％）。 製造例 ７ （化合物Ｅ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド (a) 凝縮器を備えた球形フラスコにメタノール
750mlを入れる。次いで冷却下に濃硫酸273ｇと
７−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸160ｇを加える。混
合液を還流下に加熱し、冷却し、炭酸ナトリウ
ム水溶液に注入する。生じた沈澱物を取し、
洗浄し、乾燥する。７−メチルスルフアモイル
−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸
メチル143ｇが得られる（融点＝159〜160℃、
収率＝85％）。 (b) 本品137ｇと水43ｇと１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジン73ｇを、撹拌器と還流凝縮
器を備えた球形フラスコに入れる。混合物を、
一部取出した試料が全部希酸に溶解するように
なるまで水浴上で加熱する。冷却によつて生成
したカルボキサミドを、酢酸塩を経ることによ
り精製し、次いで水950ml中の酢酸100mlで処理
する。得られた溶液を活性炭過した後、20％
アンモニア水を添加して、塩基を沈澱させる。
こうして得られた結晶を取し、水洗し、乾燥
し、沸騰イソプロピルアルコールから再結晶し
て精製する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−７−メチルスルフアモイル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミ
ド121ｇが得られる。（融点＝139〜140℃、収率
＝66.2％）。対応する塩酸塩は、このカルボキ
サミドを塩酸（比重＝1.18）で処理することに
より得られる（融点＝186〜188℃）。 製造例 ８ （化合物Ｆ） 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド 撹拌器と温度計を備えた球形フラスコ中で、左
旋性１−エチル−２−アミノメチルピロリジン65
ｇを、クロロホルム430mlに溶解する。溶液を５
℃まで冷却し、次いで微粉状の７−エチルスルホ
ニル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニ
ルクロライド148ｇを、温度を５〜10℃に保ちつ
つ加える。この物質の導入後、混合液を１時間撹
拌し、水１で処理する。クロロホルムを溜去し
た後、溶液を活性炭過し、30％水酸化ナトリウ
ム水溶液の過剰な注入によつて塩基を沈澱させ
る。結晶を取し、水洗し、乾燥し、次いでイソ
プロピルアルコールから再結晶する。左旋性Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７−エ
チルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボキサミド151.5ｇが得られる（融点＝111
〜112℃、収率＝77.7％）（α）^２０ _Ｄ＝54.2゜（５％
ジ
メチルホルムアミド溶液中）。 製造例 ９ （化合物Ｇ） 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド 製造例８と同様にして、右旋性１−エチル−２
−アミノメチルピロリジン64.5ｇを７−エチルス
ルホニル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カル
ボニルクロライド146ｇに反応させると、処理及
び精製後に、右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−７−エチルスルホニル−１・
４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド
133.5ｇが得られる（融点−111〜112℃、収率−
69.8％）（α）^２０ _Ｄ＝55.5゜（５％ジメチルホルムア
ミド溶液中）。 製造例 10 （化合物Ｈ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド 製造例８と同様にして、１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジン58ｇを７−エチルスルホニル
−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニルク
ロライド131ｇと反応させる。処理及び精製後、
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド103.5ｇが得られる（融点
＝118〜119℃、収率＝60.2％）。塩基100ｇをアセ
トン220mlに溶解し、次いで溶液を活性炭上で
過し、塩酸9.5ｇのアセトン溶液を加える。こう
して生成する塩酸塩結晶を取し、アセトンで洗
浄し、乾燥する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−７−エチルスルホニル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸塩
96ｇが得られる（融点＝148〜150℃、収率＝88.2
％）。 製造例 11 （化合物Ｉ） Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル−７
−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボキサミド ７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサ
ン−５−カルボン酸メチル131ｇと水43ｇと１−
メチル−２−アミノメチルピロリジン66ｇを、環
流凝縮器を備えた球形フラスコに入れる。混合液
を、一部取出した試料が全部希酸に溶解するよう
になるまで水浴上で加熱する。冷却によつて沈澱
したカルボキサミドを、酢酸50mlを水1250mlに溶
解した溶液で処理して再溶解する。溶液を活性炭
過した後、塩基を20％アンモニア水の添加によ
り沈澱させる。こうして得られた結晶を取し、
水洗し、乾燥し、次いで沸騰メチルアルコールか
ら再結晶して精製する。Ｎ−（１−メチル−２−
ピロリジニルメチル）−７−スルフアモイル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド
119.5ｇが得られる（融点＝187〜188℃、収率＝
70.1％）。 製造例 12 （化合物Ｊ） Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチル）−７
−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド １−アリル−２−アミノメチルピロリジン58ｇ
とクロロホルム360mlを、撹拌器と温度計を備え
た球形フラスコに入れ、次いで、温度を５〜10℃
に保ちながら、７−エチルスルホニル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボニルクロライド
120ｇを加える。混合物を撹拌し、水１を添加
した後、クロロホルムを溜去する。得られた溶液
を活性炭過し、次いで30％水酸化ナトリウム水
溶液40mlを加えて塩基を沈澱させる。結晶を取
し、水洗し、次いで乾燥する。Ｎ−（１−アリル
−２−ピロリジニルメチル）−７−エチルスルホ
ニル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキ
サミド152ｇが得られる（融点＝78〜80℃、収率
＝95.4％）。こうして生成した塩基146ｇを熱い状
態のままで無水アルコール290mlに溶解し、次い
で溶液を活性炭過し、塩酸13.5ｇを無水アルコ
ール100mlに溶解した溶液を加えて酸性化する。
冷却後、生成した結晶を取し、無水アルコール
で洗浄し、乾燥し、次いで無水アルコールから再
結晶して精製する。Ｎ−（１−アリル−２−ピロ
リジニルメチル）−７−エチルスルホニル−１・
４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド塩酸
塩119.5ｇが得られる（融点＝138〜140℃、収率
＝75％）。 製造例 13 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオ
キセピン−６−カルボキサミド (a) ２・３−ジヒドロキシ安息香酸メチル111ｇ
とメチルエチルケトン660mlと１・３−ジブモ
プロパン167ｇとヨウ化ナトリウム10ｇを、撹
拌器と温度計を備えた球形フラスコに入れる。
混合液を40℃に加熱し、次いで炭酸カリウム
182ｇを加える。混合液を還流下に加熱し、水
２を加える。油相を傾しやして、エーテルで
抽出し、溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液で
洗浄し、乾燥する。エーテルを減圧下に溜去す
れば、2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベン
ゾジオキセピン−６−カルボン酸メチル86.5ｇ
が得られる（８mm／Hg下における沸点＝166〜
176℃、収率＝63％）。 (b) 本品160ｇと30％水酸化ナトリウム水溶液388
mlを、凝縮器を備えた球形フラスコに入れる。
混合液を還流下に加熱し、次いで水１中に注
入し、メタ重亜硫酸ナトリウム５ｇで処理す
る。溶液を過し、塩酸77mlで処理する。生じ
た沈澱物を取し、水洗し、乾燥する。2H−
３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピ
ン−６−カルボン酸120ｇが得られる（融点＝
65〜67℃、収率＝80.5％）。 (c) 本品134ｇと塩化チオニル246ｇを、凝縮器を
備えた球形フラスコに入れる。混合液を還流下
に加熱し、次いで塩化チオニルの過剰分を減圧
下に溜去する。2H−３・４−ジヒドロ−１・
５−ベンゾジオキセピン−６−カルボニルクロ
ライド147ｇが得られる（融点＝35〜37℃、収
率＝100％）。 (d) １−エチル−２−アミノメチルピロリジン92
ｇとクロロホルム458mlを、撹拌器と温度を備
えた球形フラスコに入れ、次いで温度を５〜10
℃に保ちながら、2H−３・４−ジヒドロ−
１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボニル
クロライド152ｇを加える。温度を上昇させな
がら１時間撹拌した後、水1450mlを加え、次い
でクロロホルムを溜去する。溶液を活性炭過
し、20％アンモニア水75mlの添加によつて塩基
を沈澱させる。結晶を取し、水洗し、乾燥す
る。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾ
ジオキセピン−６−カルボキサミド−水化物
191ｇが得られる（融点＝51〜52℃、収率＝
82.4％）。この化合物173.5ｇを無水アルコール
750mlに溶解する。溶液を活性炭過し、次い
で85％リン酸62ｇを無水アルコール100mlに溶
解した溶液を加える。生成する結晶を取し、
無水アルコールで洗浄し、乾燥し、次いでアル
コールから再結晶する。Ｎ−（１−エチル−２
−ピロリジニルメチル）−2H−３・４−ジヒド
ロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボ
キサミドリン酸塩198ｇが得られる（融点＝189
〜190℃、収率＝92％）。 製造例 14 （化合物Ｋ） Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド ７−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸メチル169ｇと水52ml
と１−メチル−２−アミノメチルピロリジン81ｇ
を、還流凝縮器を備えた球形フラスコに入れる。
混合物を、一部取出した試料が希酸に全部溶解す
るようになるまで水浴上で加熱する。生成する結
晶を、酢酸50mlを水1250mlに溶解した溶液に溶解
し、次いで溶液を活性炭過し、20％アンモニア
水100mlを加えて塩基を再沈澱させる。結晶を
取し、水洗し、乾燥する。Ｎ−（１−メチル−２
−ピロリジニルメチル）−７−メチルスルフアモ
イル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキ
サミド182ｇが得られる（融点＝189〜190℃、収
率83.6％）。 製造例 15 （化合物Ｈ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド ７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸13ｇとテトラヒドロフラン
300mlとカルボニルジイミダゾール13ｇを、撹拌
器と温度計と凝縮器を備えた球形フラスコに入れ
る。混合液を室温で撹拌し、次いで１−エチル−
２−アミノメチルピロリジン9.5ｇを加える。温
度を室温に保つて撹拌を行い、次いで溶媒を減圧
下に溜去する。生成した結晶を水洗し、次いで乾
燥する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメ
チル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド14ｇが得られる
（融点＝118〜119℃、収率＝73.8％）。 製造例 16 （化合物Ｄ） Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボキサミド 撹拌器と温度計と凝縮器を備えた球形フラスコ
に、１−メチル−２−アミノメチルピロリジン６
ｇのピリジン溶液を入れ、ついで温度を０〜５℃
に保ちながら、三塩化リン3.5ｇをピリジン20ml
に溶解した溶液を撹拌下に１滴ずつ入れる。撹拌
を温度０〜５℃で次いで室温に保ちながら行う。
次に７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボン酸14.5ｇを加える。
混合液を撹拌しながら加熱する。混合液を冷却
し、冷媒を溜去した後、残渣をクロロホルムに溶
解し、次いで溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシムで乾燥する。減圧下に濃
縮すれば、Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニル
メチル）−７−ジメチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド12.5ｇ
が得られる（融点165〜166℃、収率＝64.5％）。 製造例 17 （化合物Ｌ） Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ピロリジニル）−
７−メチルスルフアモイル）−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミド １−シクロヘキシル−３−アミノピロリジン84
ｇとクロロホルム430mlと７−メチルスルフアモ
イル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニ
ルクロライド146ｇを、撹拌器と温度計を備えた
球形フラスコに入れる。混合液を撹拌した後、塩
基を塩化メチレンで抽出し、次いで溶媒を溜去す
る。生成した結晶を沸騰無水アルコールに溶解
し、得られた溶液を活性炭過する。冷却後、生
成した結晶を酢酸の水溶液に溶解し、次いで溶液
を活性炭過し、20％アンモニア水の添加により
塩基を再沈澱させる。Ｎ−（１−シクロヘキシル
−３−ピロリジニル）−７−メチルスルフアモイ
ル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサ
ミド129.5ｇが得られる（融点＝160〜161℃、収
率＝61.2％）。 製造例 18 （化合物Ｍ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボキサミド １−エチル−２−アミノメチルピロリジン64ｇ
とクロロホルム530mlを、撹拌器と温度計を備え
た球形フラスコに入れ、次いで温度を０〜５℃に
保ちながら、７−ジメチルスルフアモイル−１・
４−ベンゾジオキサン−５−カルボニルクロライ
ド153ｇを加える。温度を上昇させながら、混合
液を１時間撹拌し、次いで水１を加える。クロ
ロホルムを溜去した後、溶液を過し、30％水酸
化ナトリウム水溶液を加えて、カルボキサミドを
沈澱させる。結晶を取し、水洗し、乾燥する。
無水アルコールから再結晶すれば、Ｎ−（１−エ
チル−２−ピロリジニルメチル）−７−ジメチル
スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボキサミド144.5ｇが得られる（融点＝146
〜148℃、収率＝72.8％）。 製造例 19 （化合物Ｐ） 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサミド 撹拌器と温度計を備えた球形フラスコに、右旋
性１−エチル−２−アミノメチルピロリジン82ｇ
とクロロホルム600mlを入れ、さらに温度５〜10
℃で７−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボニルクロライド200ｇを
徐々に入れる。水１を加えた後、クロロホルム
を溜去し、次いで残つた溶液を過する。20％ア
ンモニア水60mlの添加により塩基を沈澱させる。
結晶を取し、水洗し、乾燥する。右旋性Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７−メ
チルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド162ｇが得られる（融点＝
136〜137℃、収率＝66％）。 製造例 20 （化合物Ｑ） 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサミド 製造例19と同様にして、左旋性１−エチル−２
−アミノメチルピロリジン82ｇを７−メチルスル
フアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボニルクロライド195ｇと反応させて、左旋性
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド151ｇを得る（融点＝
136〜137℃、収率＝62％）。 製造例 21 （化合物Ｒ） 左旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサミド 左旋性１−アリル−２−アミノメチルピロリジ
ン85ｇとクロロホルム610mlと７−メチルスルフ
アモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カル
ボニルクロライドを、撹拌器と温度計を備えた球
形フラスクに温度５〜10℃で徐々に入れる。混合
液を撹拌した後に、水1.2を加え、次いでクロ
ロホルムを溜去する。残留溶液を過し、次いで
20％アンモニア水70mlの添加により塩基を沈澱さ
せる。結晶を取し、水洗する。酢酸エチルから
再結晶すれば、左旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピ
ロリジニルメチル）−７−メチルスルフアモイル
−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミ
ド117ｇが得られる（融点＝101〜102℃、収率＝
49％）。 製造例 22 （化合物Ｓ） 右旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサミド 製造例21と同様にして、右旋性１−アリル−２
−アミノメチルピロリジン84ｇを７−メチルスル
フアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボニルクロライド175ｇと反応させて、精製
後、右旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニル
メチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド125ｇを
得る（融点＝104〜105℃、収率＝52.6％）。 製造例 23 （化合物Ｔ） 右旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオサキン−５−カルボキサミド 右旋性１−メチル−２−アミノメチルピロリジ
ン61ｇとクロロホルム465mlと７−メチルスルフ
アモイル−１・４−ジンゾジオキサン−５−カル
ボニルクロライド155ｇを、撹拌器及び温度計を
備えた球形フラスコに少量ずつ入れる。混合液を
撹拌し、水1850mlを加えた後、クロロホルムを溜
去し、残溜混合液を過する。20％アンモニア水
65mlの添加により塩基を沈澱させる。生成した結
晶を取し、洗浄し、乾燥する。右旋性Ｎ−（１
−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７−メチ
ルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボキサミド154ｇが得られる（融点＝187
〜188℃、収率＝78.5％）。 製造例 24 （化合物Ｕ） 左旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサミド 製造例23と同様にして、左旋性１−メチル−２
−アミノメチルピロリジン71ｇを７−メチルスル
フアモイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボニルクロライド180.5ｇと反応させ、左旋性
Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド175ｇを得る（融点＝
187〜187.5℃、収率＝77％）。 製造例 25 （化合物Ｖ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−８
−メチルスルフアモイル−2H−３・４−ジヒド
ロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキ
サミド (a) 撹拌器と凝縮器と温度計を備えた球形フラス
コにクロルスルホン酸109mlを入れ、次いで2H
−３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセ
ピン−６−カルボン酸106ｇを、温度を５〜10
℃に保ちながら少量ずつ加える。混合液を室温
で撹拌し、次いで氷の上に注ぐ。生じた結晶を
取し、水洗し、乾燥する。８−クロルスルホ
ニル−2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベン
ゾジオキセピン−６−カルボン酸146ｇが得ら
れる（融点＝114〜115℃、収率＝91％）。 (b) 撹拌器と温度計を備えた球形フラスコにメチ
ルアミンの40％水溶液233ｇを入れ、次いで８
−クロルスルホニル−2H−３・４−ジヒドロ
−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボン
酸146ｇを、温度を５〜10℃に保ちながら少量
ずつ加える。混合液を撹拌し、次いで沈澱物を
水に溶解する。溶液を過し、塩酸150mlで処
理する。結晶を取し、洗浄して乾燥する。８
−メチルスルフアモイル−2H−３・４−ジヒ
ドロ−１・５−ベンゾジオキセプン−６−カル
ボン酸112ｇが得られる（融点＝145〜146℃、
収率＝78％）。 (c) 本品177ｇと塩化チオニル220ｇを、凝縮器を
備えた球形フラスコに入れる。混合液を加熱
し、次いで塩化チオニルの過剰分を減圧下に溜
去する。８−メチルスルフアモイル−2H−
３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピ
ン−６−カルボニルクロライド188ｇが得られ
る（融点＝93〜94℃、収率＝100％）。 (d) 撹拌器と温度計を備えた球形フラスコに、１
−エチル−２−アミノメチルピロリジン79ｇと
メチルエチルケトン750mlを入れ、さらに８−
メチルスルフアモイル−2H−３・４−ジヒド
ロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボ
ニルクロライド188ｇを、温度を５〜10℃に保
ちながら徐々に入れる。生じた塩酸塩の沈澱を
取し、メチルエチルケトンで洗浄し、次いで
乾燥する。メチルアルコールから再結晶した
後、塩酸塩を水850mlに溶解する。溶液を過
し、次いで20％アンモニア水60mlの添加により
塩基を沈澱させる。結晶を取し、水洗し、次
いで乾燥する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−８−メチルスルフアモイル−
2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオ
キセピン−６−カルボキサミド180ｇが得られ
る（融点＝144〜145℃、収率＝63.8％）。 製造例 26 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
８−メトキシ−１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボキサミドシユウ酸塩 (a) ２・３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香
酸171.5ｇとアルコール515mlと30％水酸化ナト
リウム水溶液280mlと臭化エチレン175ｇを、撹
拌器と温度計と窒素導入管を備えた球形フラス
コに入れる。混合液を還流下に加熱し、次いで
冷却し、水2.8中に注入する。溶液を過
し、濃塩酸85mlを処理する。生じた沈澱物を
取し、洗浄し、乾燥する。ジメチルホルムアミ
ドから再結晶すれば、８−メトキシ−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボン酸110ｇが得
られる（融点＝224〜226℃、収率＝57％）。 (b) 本品138ｇと塩化チオニル391ｇを、凝縮器を
備えた球形フラスコに入れる。混合液を50〜55
℃に加熱し、塩化チオニルの過剰分を減圧下に
留去する。８−メトキシ−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボニルクロライド151ｇが得
られる（収率＝100％）。 (c) １−エチル−２−アミノメチルピロリジン87
ｇ及びメチルエチルケトン775mlを、撹拌器と
温度計を備えた球形フラスコに入れ、次いで８
−メトキシ−１・４−ベンゾジオキサン−５−
カルボニルクロライド155ｇを、温度を５〜10
℃に保ちながら少量ずつ加える。撹拌した後、
混合液を水1500mlに溶解し、次いでメチルエチ
ルケトンを溜去する。残留溶液を過し、次い
で水酸化ナトリウムで処理する。生じた油性物
を傾しやし、次いで塩化メチレンで抽出する。
溶液を炭酸カリウムで乾燥し、次いで塩化メチ
レンを減圧下に溜去する。Ｎ−（１−エチル−
２−ピロリジメチル）−８−メトキシ−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド
224.5ｇが生成する。この塩基197.5ｇを無水ア
ルコール760mlに溶解し、次いで無水アルコー
ル195mlに溶解したシユウ酸67ｇを加える。生
成した結晶を取し、無水アルコールで洗浄
し、次いで乾燥する。Ｎ−（１−エチル−２−
ピロリジルメチル）−８−メトキシ−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドシユウ
酸塩208.5ｇが得られる（融点＝129〜130℃、
収率＝82％）。 製造例 27 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
８−メトキシ−７−スルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド (a) 撹拌器と温度計と凝縮器とを備えた球形フラ
スコにクロルスルホン酸1045mlを入れ、次いで
８−メトキシ−１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボン酸110ｇを、温度を５〜10℃に保ち
ながら少量ずつ加える。混合液を室温で撹拌
し、次いで氷上に注ぐ。生じた沈澱物を取
し、洗浄し、乾燥する。８−メトキシ−７−ク
ロルスルホニル−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボン酸159ｇが得られる（収率＝98
％）。 (b) 撹拌器と温度計を備えた球形フラスコに34％
アンモニア水300ｇを入れ、次いで８−メトキ
シ−７−クロルスルホニル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸159ｇを、温度を０
〜５℃に保ちながら少量ずつ加える。混合液を
撹拌し、次いで沈澱物を水に溶解する。溶液を
過し、濃塩酸280mlで処理する。生じた沈澱
物を取し、洗浄し、乾燥する。８−メトキシ
−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸118ｇが得られる（融点
＝247〜248℃、収率＝82％）。 (c) 凝縮器を備えた球形フラスコにメタノール
369ｇを入れ、次いで硫酸51ｇと８−メトキシ
−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボン酸114.5ｇを冷却下に加え
る。混合液を還流下に加熱し、次いで炭酸ナト
リウム40ｇを含む水485ml中に注入する。生じ
た沈澱物を取し、洗浄し、乾燥する。８−メ
トキシ−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボン酸メチル110.5ｇが
得られる（融点＝202〜203℃、収率＝92％）。 (d) 本品150ｇとエチレングリコール750mlを球形
フラスコに入れる。溶解の後、１エチル−２−
アミノメチルピロリジン127ｇを加え、混合液
を50℃に加熱する。生じた溶液を水２に溶解
し、酢酸120mlを用いて酸性化する。生成した
沈澱物を取し、水洗し、次いで乾燥する。Ｎ
−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−８
−メトキシ−７−スルフアモイル−１・４−ベ
ンゾジオキサン−５−カルボキサミド144ｇが
得られる（融点＝110〜115℃、収率＝75％）。 製造例 28 （化合物Ｎ） Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチル）−
７−ジエチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボキサミドリン酸塩 水40mlと７−ジエチルスルフアモイル−１・４
−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸37.8ｇとト
リエチルアミン12.5ｇとメチルエチルケトン120
mlを、撹拌器と温度計を備えた球形フラスコに入
れ、次いでクロルギ酸イソブチル17.2ｇを温度15
〜20℃で加える。混合液を撹拌した後、１−ベン
ジル−２−アミノメチルピロリジン25ｇを、温度
を15〜20℃に保ちながら加える。混合液を室温で
撹拌し、次いで溶媒る溜去する。残渣を塩化メチ
レン200mlと水300mlの混合液に添加する。撹拌
後、有機溶媒を傾しやにより取出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶液を過し、次いで溶媒を
溜去する。生成した化合物を沸騰温度でエタノー
ルに溶解し、85％リン酸18ｇを加える。冷却し
て、生成した結晶を取し、氷冷エタノールで洗
浄し、次いで乾燥する。Ｎ−（１−ベンジル−２
−ピロリジニルメチル）−７−ジエチルスルフア
モイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
キサミドリン酸塩56ｇが得られる（融点＝180
℃、収率＝79.6％）。 製造例 29 （化合物Ｗ） Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−８
−エチルスルホニル−2H−３・４−ジヒドロ−
１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキサミ
ド塩酸塩 (a) ８−クロルスルホニル−2H−３・４−ジヒ
ドロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カル
ボン酸106ｇを酢酸273mlに溶解した溶液と錫
159.5ｇを、撹拌器と温度計を備えた球形フラ
スコに入れる。混合液を40〜45℃に加熱して撹
拌し、次いで濃塩酸705mlを加える。55〜60℃
に加熱後、溶液を冷却する。沈澱物を取し、
洗浄し、乾燥する。８−メルカプト−2H−
３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピ
ン−６−カルボン酸65ｇが得られる（融点＝
99.5〜100℃、収率＝80％）。 (b) 本品86ｇと水152mlと30％水酸化ナトリウム
水溶液76mlと硫酸エチル58.5ｇを、凝縮器を備
えた球形フラスコに入れる。混合液を還流下に
加熱し、次いで冷却する。水150mlを加え、次
いで溶液を過し、塩酸60mlで処理する。生じ
た沈澱物を取し、洗浄し、乾燥する。８−エ
チルチオ−2H−３・４−ジヒドロ−１・５−
ベンゾジオキセピン−６−カルボン酸88ｇが得
られる（融点＝66〜67℃、収率＝91％）。 (c) 本品88ｇを酢酸528mlに溶解して、凝縮器を
備えた地形フラスコに入れ、次いで40％過酸化
水素水210mlを少量ずつ加える。溶液を加熱
し、酢酸を減圧下に溜去する。残渣を水180ml
に溶解し、冷却する。沈澱物を取し、洗浄
し、乾燥する。８−エチルスルホニル−2H−
３・４−ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピ
ン−６−カルボン酸90ｇが得られる（融点＝
142〜143℃、収率＝91％）。 (d) 本品90ｇと塩化チオニル75ｇを、凝縮器を備
えた球形フラスコに入れる。混合液を45〜50℃
に加熱し、塩化チオニルの過剰分を減圧下に溜
去する。残渣を石油エーテルで処理し、次いで
取し、洗浄し、乾燥する。８−エチルスルホ
ニル−2H−３・４−ジヒドロ−１・５−ベン
ゾジオキセピン−６−カルボニルクロライド94
ｇが得られる（融点＝108〜110℃、収率＝98
％）。 (e) １−エチル−２−アミノメチルピロリジン
39.5ｇをクロロホルム282mlに溶解して、撹拌
器と温度計を備えた球形フラスコに入れ、次い
で８−エチルホニル−2H−３・４−ジヒドロ
−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボニ
ルクロライド94ｇを、温度を５〜10℃に保ちな
がら少量ずつ加える。混合液を加熱し、次いで
水中に注入する。水相を冷却し、過し、30％
水酸化ナトリウム水溶液30mlで処理する。沈澱
物を塩化メチレンで抽出し、有機相を炭酸カリ
ウムで乾燥する。溶媒を溜去し、残渣をイソプ
ロピルアルコールに溶解し、塩酸のイソプロピ
ルアルコール溶液で処理する。生じた沈澱物を
取し、アルコールで洗浄し、乾燥する。Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−８−
エチルスルホニル−2H−３・４−ジヒドロ−
１・５−ベンゾジオキヒピン−６−カルボキサ
ミド塩酸塩98ｇが得られる（融点＝141〜142
℃、収率＝73％）。 製造例 30 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
６・７−ジブロモ−８−ニトロ−１・４−ベン
ゾジオキサン−５−カルボキサイド (a) 酢酸1440mlと１・４−ベンゾジオキサン−５
−カルボン酸360ｇを、撹拌器と導入漏斗と凝
縮器を備えた球形フラスコに入れる。混合液を
55℃に加熱し、次いで臭素700ｇを酢酸360mlに
溶解した溶液を少量ずつ加える。混合液を120
℃に加熱し、次いで15℃に冷却する。生じた沈
澱物を取し、酢酸で洗浄し、乾燥する。６・
７−ジプロモ−１・５−ベンゾジオキサン−５
−カルボン酸332ｇが得られる（融点＝212
℃）。 (b) 本品166ｇと酢酸500mlを球形フラスコに入れ
る。混合液を37℃に加熱し、次いで硝酸（比重
＝1.49）60mlを酢酸を加える。50℃に加熱後、
混合液を撹拌しながら冷水中に注入する。生じ
た沈澱物を取し、水洗し、乾燥する。６・７
−ジプロモ−８−ニトロ−１・４−ベンゾジオ
キサン−５−カルボン酸107ｇが得られる（融
点＝237℃）。この酸を、重炭酸ナトリウム50ｇ
を水500mlに溶解した溶液で処理し、塩酸で沈
澱させて精製する。沈澱物を取し、洗浄し
て、結晶を得る（融点＝238℃、収率＝61％）。 (c) 本品96ｇと塩化チオニル200mlを、撹拌器と
温度計を備えた球形フラスコに入れる。混合液
を還流下に加熱し、次いで塩化チオニルの過剰
分を減圧下に溜去する。残渣をイソプロピルエ
ーテル100mlに溶解し、次いで溶媒を溜去し、
生成物を空気乾燥する。６・７−ジプロモ−８
−ニトロ−１・４−ベンゾジオキサン−５−カ
ルボニルクロライド91ｇが得られる（融点＝
215℃、収率＝91％）。 (d) メチルエチルケトン400mlと１−エチル−２
−アミノメチルピロリジンを、撹拌器と温度計
を備えた球形フラスコに入れる。混合液を10℃
に冷却し、次いで６・７−ジプロモ−８−ニト
ロ−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニ
ルクロライド41ｇを、温度を20℃以下に保ちな
がら少量ずつ加える。混合液を撹拌した後、結
晶を取し、メチルエチルケトンで洗浄し、乾
燥し、次いで水に溶解し、20％アンモニア水50
mlを加えて再沈澱させる。結晶を取し、水洗
し、乾燥する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−６・７−ジプロモ−８−ニト
ロ−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキ
サミドが得られる（融点＝213℃、収率＝65
％）。 製造例 31 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
８−アミノ−１・４−ベンゾジオキサン−５−
カルボキサミド (a) 水400mlと６・７−ジプロモ−８−ニトロ−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸
98.5ｇと30％水酸化ナトリウム水溶液100mlと
パラジウム／カーボン10ｇをオートクレープに
入れ、次いで50℃に加熱して圧力40Kg／cm²で水
素を流下する。反応液を過し、次いで塩酸95
mlで処理する。生じた沈澱物を取し、洗浄
し、乾燥する。８−アミノ−１・４−ベンゾジ
オキサン−５−カルボン酸42ｇが得られる（融
点＝186℃、収率＝83.7％）。 (b) 本品42ｇを、製造例２と同様にして、メタノ
ールと共に加熱し、生成した化合物を１−エチ
ル−２−アミノメチルピロリジン33ｇで処理
し、次いで塩酸13ｇの無水アルコール溶液で処
理する。Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
メチル）−８−アミノ−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド二塩酸塩49ｇが得ら
れる（融点＝173℃、収率＝60％）。 製造例 32 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミ
ド塩酸塩 １・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニルク
ロライドを１−エチル−２−アミノメチルピロリ
ジンと反応させて、Ｎ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−１・４−ベンゾジオキサン−
５−カルボキサミド塩酸塩を得る（融点＝149〜
150℃）。 製造例 33 Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−７−メチルスルフアモイル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミ
ド 製造例17と同様にして、７−メチルスルフアモ
イル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボニ
ルを１−シクロプロピルメチル−２−アミノメチ
ルピロリジンと反応させて、反応生成物をリン酸
塩の形態で単離する。こうしてＮ−（１−シクロ
プロピルメチル−２−ピロリジニルメチル）−７
−メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミドのリン酸塩が得られる
（融点＝237〜239℃）。 製造例 34 Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−
７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキ
サン−５−カルボキサミド ７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジオキ
サン−エーカルボン酸13ｇとテトラヒドロフラン
300mlとカルボニルジイミダゾール13ｇを、撹拌
器と温度計と凝縮器を備えた球形フラスコに入れ
る。混合液を室温で撹拌し、次いで１−エチル−
２アミノメチルピロリジン9.5ｇを加える。温度
を室温に保つて撹拌を行ない、次いで溶媒を減圧
下に溜去する。生成した結晶を水洗し、次いで乾
燥する。Ｎ−（１−エチル−５−ピロリジニルメ
チル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド14ｇが得られる
（融点＝118〜119℃、収率＝73.8％）。 実施例 35 Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−
７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベンゾ
ジオキサン−５−カルボキサミド 撹拌器と温度計と凝縮器を備えた球形フラスコ
に、１−メチル−２−アミノメチルピロリジン６
ｇのピリジン溶液を入れ、ついで温度を０〜５℃
に保ちながら、三塩化リン3.5ｇをピリジン20ml
に溶解した溶液を撹拌下に１滴ずつ入れる。撹拌
を温度０〜５℃で次いで室温に保ちながら行な
う。次に７−ジメチルスルフアモイル−１・４−
ベンゾジオキサン−５−カルボン酸14.5ｇを加え
る。混合液を撹拌しながら加熱する。混合液を冷
却し、溶媒を溜去した後、残渣をクロロホルムに
溶解し、次いで溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に濃縮すれば、Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−７−ジメチルスルフアモイル−
１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド
12.5ｇが得られる（融点＝165〜166℃、収率＝
64.5％）。 つぎに製剤法について説明する。 本発明による各化合物は、カプセル剤、錠剤、
丸剤、顆粒、注射液のような各種の形態において
用いられるが、それらの調製法はそれ自身既多で
ある。この化合物と反応しない物質、例えば、ラ
クトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、タ
ルク、セルロース類、レビライト（levilite）、ア
ルカリ金属のラウリル硫酸塩、シヨ糖ならびに薬
剤に用いられるその他の賦形薬は、いずれも使用
可能である。本発明による各化合物は、１日50〜
900mgの用量で投与することがきる。１日50〜300
mg、好ましくは１日100〜150mgを用いるのが有利
である。 以下の製剤例は、本発明の各化合物を用いて、
それ自身既知の方法で調製した調合医薬品に関す
るものである。 製剤例 １ 以下の組成の３つの錠剤を調製した。

【表】 製剤例 ２ 以下の組成の錠剤を調製した。

【表】 製剤例 ３ 以下の組成の２つの錠剤を調製した。

【表】

【表】 製剤例 ４ 以下の組成の錠剤を調製した。

【表】 製剤例 ５ 以下の組成の錠剤を調製した。

【表】 製剤例 ６ 以下の組成のカプセル剤を調製した。

【表】 錠剤は、選定した化合物を澱粉と乳糖に継時希
釈法により混合することによつて調製する。顆粒
は、混合物とメチルセルロースより調製する。レ
ビライトとステアリン酸マグネシウムとタルク
は、圧縮の前に顆粒に加える。メチルセルロース
は、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
澱粉ペースト、アラビア・ゴムのような適当な造
粒剤のいずれに代えてもよい。澱粉もまた、トウ
モロコシ澱粉、カルボキシルメチリツクアミロイ
ド類、アルギン酸塩類、微晶セルローズなどのよ
うな他の分配剤に代えてもよい。注射液は、本発
明による化合物を以下の酸に溶解して調製するこ
とができる。即ち、塩酸、レブリン酸、グルコン
酸あるいはグルコへプトン酸がこれである。無菌
状態において調製した注射液は、塩化ナトリウム
のようなアルカリ金属の塩化物によつて等張液と
し、防腐剤を加えたものである。注射液は防腐剤
を加えずに調製してもよい。アンプール充填は窒
素雰囲気中で行ない、次いで半時間100℃で滅菌
することにより得られる。 本発明の化合物は、興味ある中枢神経系作用、
特に不安解消（anxiolytie）作用、精神刺激
（psychostimulant）作用、脱抑制
（disinhibiting）作用及び感情昂揚
（thymoanaleptic）作用を有しており、その結
果、精神機能領域ならびに特に胃腸疾患、心臓疾
患、泌尿器疾患、リウマチ疾患および婦人科疾患
における治療用途に適している諸性質を与えるも
のである。 その毒性は極めて多いものであるので、副作用
の危険なしに、この化合物は人間の治療用途に適
合する。本発明の化合物の急性毒性は、スイス・
マウスにおいて非経口投与（静脈内、腹腔内及び
皮下投与）ならびに経口投与によつて決定した。
半類致死量（LD50）は、表に示す通りであ
る。表Ｉにおいて化合物に付した番号は製造例の
番号に対応するものである。

【表】 さらに、本発明の各化合物は、事実上、強梗
（Catalepsy）作用を有していない。ラツトに皮
下投与した。強梗状態の判定基準は、動物の前肢
を別々に離し、高さ４cmの木製の測定用立方体の
上に動物を注意深く載せ、このような不慣れ且つ
不快な姿勢に置かれても、30秒間動かないことで
ある。強梗作用は、その最大の効果を示す時点、
すなわち物質を投与してから５〜６時間後に測定
した。成績は表に示す通りである。表におい
て化合物の番号は製造例の番号に対応する。

【表】

【表】 これらの結果より、本発明の各化合物は、ラツ
トにおいて、事実上強梗作用を欠いていることが
わかる。この性質は、錐体外路系に対して高度の
耐薬性を以つて、本発明の各化合物の臨床上の使
用を可能にするものである。 本発明の各化合物はまた、アポモルヒネのよう
な中枢催吐剤に関し、特にイヌにおいて作用する
ことが判明している。用いた実験法はCHEN及び
ENSORのものである。本発明の各化合物をアポ
モルヒネ皮下投与（100μｇ／Kg）の前に皮下投
与した。そして動物をこのアルカロイドの注射後
半時間観察した。成績は表に示す通りである。
化合物の番号は製造例の番号に対応する。

【表】

【表】 このように実験動物について行なつた実験によ
つて換起された関心は、本発明による化合物のヒ
トにおける臨床試験を行なうことによつて、極め
て広汎に正当化された。 以下にその臨床例を挙げる。 38才のホジキンス病患者。外来患者として週１
回化学療法を受けている。診察のたびごとに、悪
心発作次いで極めて大量の嘔吐が伴い、通常の治
療にも拘らず24時間続いた。潅流開始の24時間前
及び４時間後、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジ
ニルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・
４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド50mg
で治療した。悪心及び嘔吐発作は消失し、薬剤は
完全に耐容され、副作用は見られなかつた。 28才のデータ・プロセシング技術者。最高頂に
達した時に３回も自殺を試みるような不安発作を
伴う特徴的な神経疾患者である。18カ月にわたる
精神分析治療の結果、社会復帰は可能になつた
が、不安の様相にはほとんど効果がなかつた。Ｎ
−（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７−
メチルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサ
ン−５−カルボキサミド50mgを１日３回投与した
ところ、数日ならずして不安は完全に消失した。
面倒な鎮静作用も伴なわず、薬剤の耐容性は完全
に良好であり、副作用は見られなかつた。 78才の患者。８カ月にわたりはげしい反応性抑
欝（近親者の死別）に苦しむ。前立腺腫が存在す
るので三環式化合物の使用は禁忌であつた。Ｎ−
（１−メチル−２−ピロリジニルメチル）−７−メ
チルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド50mg１日３回の治療を受け
る。３週間以内に、患者の状態は完全に回復した
ので、退院した。治療は自宅で３カ月継続した
が、良好な精神平衡を保つことが可能になり、再
び高齢の隠退生活者としての正常の活動を営むよ
うになつた。薬剤の耐容性は完全に良好であり、
副作用は見られなかつた。 42才の女性患者。６カ月以前、繊維腫のために
子宮切除手術を受けた。手術の数日後、発汗を伴
う顔面潮紅（１日10〜20回）が発現し、その為患
者は夜間眼が覚め、仕事に支障を来たした。Ｎ−
（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−７−メ
チルスルフアモイル−１・４−ベンゾジオキサン
−５−カルボキサミド１日１回100mgの治療を受
けたところ、症状は４日以内に消失した。ただ、
１日１回の顔面潮紅が残り、２日乃至３日ごとに
現われた。薬剤の耐容性は完全に良好であり、副
作用は見られなかつた。 47才の女性患者。閉経後の膀胱炎の発作に繰返
し苦しむ。これは社会生活が不可能になるほど頻
繁であり緊急であつた。患者は一般開業医ならび
に専門医の診察を受けた。この古典的な膀胱炎の
症例において、すべての試験は陰性であり、すべ
ての治療の効果がなかつた。Ｎ−（１−メチル−
２−ピロリジニルメチル）−７−メチルスルフア
モイル−１・４−ベンゾジオキサン−５−カルボ
キサミド１日150mgの用量で数日間治療を受けた
ところ、症候は完全に消失し、患者の心理状態は
正常に戻つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘは水素原子、低級アルコキシ基、ニト
   ロ基又はアミノ基、Ｙは水素原子、ハロゲン原
   子、スルフアモイル基、モノ乃至ジ低級アルキル
   スルフアモイル基又は低級アルキルスルホニル
   基、Ｚは水素原子又はハロゲン原子、Ａはエチレ
   ン基又はプロピレン基、Ｂは単結合又は低級アル
   キレン基、Ｒは低級アルキル基、低級アルケニル
   基、ベンジル基、シクロアルキル基又はシクロア
   ルキルアルキル基をそれぞれ意味する。） で示される置換２・３−アルキレンビス（オキ
   シ）ベンズアミド、その薬理学上許容される酸付
   加塩、第４級アンモニウム塩、Ｎ−オキサイド又
   は右旋性若しくは左旋性異性体を有効成分とする
   向精神薬。 ２ Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
   ゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分と
   する特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ３ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
   キサン−５−カルボキサミドを有効成分とする特
   許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ４ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジ
   オキサン−５−カルボキサミドを有効成分とする
   特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ５ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベ
   ンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分
   とする特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ６ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
   ゾジオキサン−５−カルボキサミド又はその塩酸
   塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の
   向精神薬。 ７ 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
   メチル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベン
   ゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分と
   する特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ８ 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル
   メチル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベン
   ゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分と
   する特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ９ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジ
   オキサン−５−カルボキサミド又はその塩酸塩を
   有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精
   神薬。 １０ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
   キサン−５−カルボキサミドを有効成分とする特
   許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 １１ Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−エチルスルホニル−１・４−ベンゾジ
   オキサン−５−カルボキサミド又はその塩酸塩を
   有効成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精
   神薬。 １２ Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベン
   ゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分と
   する特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 １３ Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−ピロリジ
   ニル）−７−メチルスルフアモイル−１・４−ベ
   ンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分
   とする特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 １４ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−ジメチルスルフアモイル−１・４−ベ
   ンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効成分
   とする特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 １５ Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメ
   チル）−７−ジエチルスルフアモイル−１・４−
   ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド又はその
   燐酸塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項記
   載の向精神薬。 １６ Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−７−スルフアモイル−１・４−ベンゾジオ
   キサン−５−カルボキサミドを有効成分とする特
   許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 １７ 右旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 １８ 左旋性Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 １９ 左旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 ２０ 右旋性Ｎ−（１−アリル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 ２１ 右旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 ２２ 左旋性Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニ
   ルメチル）−７−メチルスルフアモイル−１・４
   −ベンゾジオキサン−５−カルボキサミドを有効
   成分とする特許請求の範囲第１項記載の向精神
   薬。 ２３ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−８−メチルスルフアモイル−2H−３・４−
   ジヒドロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カ
   ルボキサミドを有効成分とする特許請求の範囲第
   １項記載の向精神薬。 ２４ Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
   ル）−８−エチルスルホニル−2H−３・４−ジヒ
   ドロ−１・５−ベンゾジオキセピン−６−カルボ
   キサミド又はその塩酸塩を有効成分とする特許請
   求の範囲第１項記載の向精神薬。 ２５ 不安解消作用、精神刺激作用、感情高揚作
   用又は脱抑制作用を有する特許請求の範囲第１項
   記載の向精神薬。 ２６ 通常の添加剤及び／又は薬理学上許容され
   る担体と混合されている特許請求の範囲第１項記
   載の向精神薬。 ２７ 薬理学上許容される液状担体中に溶解され
   るか又は懸濁されている特許請求の範囲第１項記
   載の向精神薬。 ２８ 薬理学上許容される固形担体と混合されて
   いる特許請求の範囲第１項記載の向精神薬。 ２９ 錠剤、カプセル、座薬、顆粒、溶液、懸濁
   液、エーロゾルの形態にある特許請求の範囲第１
   項記載の向精神薬。