NO152133B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider Download PDF

Info

Publication number
NO152133B
NO152133B NO772739A NO772739A NO152133B NO 152133 B NO152133 B NO 152133B NO 772739 A NO772739 A NO 772739A NO 772739 A NO772739 A NO 772739A NO 152133 B NO152133 B NO 152133B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodioxane
carboxamide
pyrrolidylmethyl
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO772739A
Other languages
English (en)
Other versions
NO152133C (no
NO772739L (no
Inventor
Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of NO772739L publication Critical patent/NO772739L/no
Publication of NO152133B publication Critical patent/NO152133B/no
Publication of NO152133C publication Critical patent/NO152133C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider med den generelle formel I, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, deres kvaternære ammoniumsalter, oksyder, dekstro- og levoroterende isomerer.
US-PS 2.688.026 og NO-PS 112.728 beskriver metylen-dioksybenzamider med terapeutisk aktivitet.
Således beskriver US-PS 2.688.026 benzamider med antihypertensiv og diuretisk virkning, dvs. virkninger på områder som er forskjellige fra virkningen til de forbindelser som beskrives nedenfor.
NO-PS 112.728 beskriver benzamider som spesielt er virksomme som antiemetiske midler. Den antiemetiske virkning er. imidlertid ikke så god som den antiemetiske virkning til de forbindelser som beskrives nedenfor.
Strukturen for forbindelsene fremstilt1ifølge oppfinnelsen kan generelt vises; ved følgende formel:
der:
A er C-j^-C^-alkylen;
R er C1~C4-alkyl; C^-C^-alkenyl, -Cg-cykloalkyl eller
benzyl;
X er hydrogen, C^-C^-alkoksy, nitro, amino eller acetamino;
Y er hydrogen, halogen, sulfamoyl, C^-C^-alkylsulfamoyl,
C1~C3-dialkylsulfamoyl, C-^- C^ -alkylsulf onyl eller X og Y er forbundet seg imellom og danner en azimidogruppe;
Z er hydrogen, halogen eller Y og Z er forbundet seg imellom
og danner en azimidogruppe; og
n er 0 eller 1.
Innenfor de definisjoner som er angitt i beskrivelsen omfatter: C1-C4-alkyl metyl,, etyl , propyl, isopropyl, butvl, isobutvl,
tert.-butyl;
C^-C^-alkylen metylen, etylen, <p>ropylen;
C2-C4-alkenyl hovedsakelig vinyl, allyl;
C-^-C4-alkoksy metoksy, etoksy, propoksy, isoprop-
oksy, butoksy, isobutoksy, t-butoksy;
halogen klor, brom, jod, fluor.
De fortrinnsvise betydninger av substituentene er: for X: hydrogen, alkoksy og hovedsakelig metoksy, nitro,
amino, acetamino;
for Y: hydrogen, halogen og hovedsakelig brom og klor, alkyl-sulfonyl og hovedsakelig etylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl og spesielt metylsulfaitioyl, dialkylsulfamoyl
og spesielt dimetyl- og dietylsulfamoyl,
for Z: hydrogen, halogen og hovedsakelig brom og klor,
og der de fortrinnsvise betydninger av substituentene i de disubstituerte forbindelser er:
' X = alkoksy og særlig metoksy
Y = sulfamoyl
X og Y er forbundet seg imellom for å danne en azimidogruppe.
Y = Z = halogen og særlig brom
Y og Z kan være bundet sammen for å danne en azimidogruppe, og de fortrinnsvise betydninger for substituentene i de tri-substituerte forbindelser er:
f X = nitro
\_Y = Z = halogen og særlig klor oq brom.
Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles
ved omsetning av én forbindelse med den generelle formel:
der:
A, X, Y og Z er som angitt ovenfor, D angir en hydroksygruppe, et halogenatom eller en organisk rest, med et amin med den generelle formel:
der:
R og n er som angitt ovenfor, eller ved reaksjon mellom reaktive derivater.
I utgangsforbindelsene omfatter den organiske rest grupper som er i stand til å danne reaktive syrederivater. Disse kan være lavere alkylestere, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl eller isopentyl; reaktive syreestere, slik som metoksymetylester, cyanometylester, substituerte eller usubstituerte aromatiske estere eller N-hydroksyimidestere; syreazider; syrehydrazider; symmetriske anhydrider; blandede anhydrider, slik som de som dannes fra karboksylsyreestere og halogenmaursyreestere; azolider, slik som triazolider, tetrazolider og spesielt imida-zolider; substituerte a)-trihalogenacetofenoner; syreisotio-cyanater; substituerte a-oksobenzenacetonitriler; benzamider, som er substituert på ringen, eller andre ekvivalenter, eller forbindelsen med den generelle formel:
(dannet fra syren og et isoksazoliumsalt). I den ovenfor angitte formel er A, X, Y og Z som angitt ovenfor. Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til anvendelsen av de ovenfor angitte derivater.
Ifølge oppfinnelsen kan aminet reagere i form av et av sine reaktive derivater. For eksempel kan nevnes reaksjonspro-duktene av aminet med fosforklorider, fosforoksyklorid, dialkyl-, diaryl- og ortofenylenklorfosfitter, alkyl- eller aryldiklorfos-fitter eller isotiocyanat av aminet eller aminets symmetriske eller asymmetriske sulfamider, det tilsvarende symmetriske urea, de tilsvarende enaminer eller enhver annen ekvivalent.
De ovenfor angitte reaktive derivater kan reagere med syren in situ eller etter foregående isolering. Imidlertid er oppfinnelsen ikke begrenset til anvendelse av de ovenfor beskrevne reaktive derivater.
I tillegg er det også mulig å gjennomføre reaksjonen
på den frie syre og det frie amin i nærvær av et kondensasjons-middel, f.eks. silisiumtetraklorid, fosforsyreanhydrid eller et karbodiimid, slik som dicykloheksylkarbodiimid eller alkoksy-acetylener, slik som metoksy- eller etoksyacetylen.
Blant de synteseprosesser, som er beskrevet for fremstilling ifølge oppfinnelsen av forbindelsene med formel I, er:
- bruken av et syrehalogenid spesielt egnet for
- forbindelser som er usubstituerte i benzenringen - forbindelser som er monosubstituerte med et halogenatom, en nitrogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe, alkyl- eller dialkylsulfamoylgruppe; - bruken av alkylestere, aktiverte sure estere eller
aromatiske estere spesielt egnet for
- forbindelser der benzenringen er substituert med en aminogruppe, en acetaminogruppe, en alkylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe, en alkylsulfamoyl- eller dialkylsulfamoylgruppe - forbindelser der to av X og Y eller Y og Z-restene er bundet sammen for å danne en azimidogruppe; - bruken av blandede anhydrider (dannet in situ ved omsetning av utgangsbenzosyren på halogenmaursyreestere, fortrinnsvis klormaursyreestere) er spesielt egnet for forbindelser som er substituert med en nitrogruppe, en acetaminogruppe, en sulfamoylgruppe, alkylsulfamoyl-eller dialkylsulfamoylgruppe.
Amideringsreaksjonen ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i nærvær eller i fravær av et oppløsningsmiddel . De systemer, som benyttes som oppløsningsmiddel, som er inerte med henblikk på amideringsreaksjonen, er f.eks. alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioksan, kloroform eller dietylenglykol, dimetyleter, xylen. Det er også mulig å benytte et overskudd av aminet, som benyttes som utgangsstof f. Det kan være foretrukket å vatrme opp reaksjonsblandingen under amideringsreaksjonen, f.eks. til de ovenfor angitte oppløsningsmidlers kokepunkt.
Forbindelsene, som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan, hvis ønskelig, omsettes med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, for å oppnå syreaddisjons-saltene.
Man kan også omsette med alkylhalogenider eller -"sulfater for å oppnå kvaternære ammoniumsalter.
Forbindelsene kan også oksyderes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av hydrogenperoksyd og mangandioksyd,
for å oppnå det tilsvarende N-oksyd.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved de nedenfor følgende eksempler.
Eksempel 1
N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid
7- klorsulfonyl- 1, 4- benzodloksan- 5- karboksylsyre
670 g klorsulfonsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en kondensator og et termometer, 173 g 1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C. Blandingen ble oppvarmet til 55°C og deretter avkjølt og helt på is. Bunnfallet ble separert,
vasket og tørket og det ble oppnådd 250 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 210-215°C
i et utbytte på 93,5%.
7- metylsulfamoyl- 1, 4- bénzodioksan- 5- karboksylsyre
139,5 g av en 40%-ig vandig metylaminoppløsning og 139,5 cm 3 vann ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og et termometer hvoretter i porsjoner 250 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og en oppløsning av 180 cm 3 3 0%-ig sodaoppløsning i 180 cm 3 vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og deretter helt i 2200 cm 3 vann. Oppløsningen ble filtrert, deretter behandlet med 13 9 cm 3 konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble separert, vasket og tørket, og det ble oppnådd 190,5 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 208-209°C i et utbytte på 80%.
7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karbonylklorid
176,5 g tionylklorid ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en kondensator hvoretter i porsjoner 135 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilsatt under oppvarming til 40-45°C. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter behandlet med 250 cm^ kloroform. Bunnfallet ble separert og vasket med kloroform.
N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan-5- karboksamid
69 g l-allyl-2-aminometylpyrrolidin og 432 ml kloroform ble tilført til en 1 liters rundkolbe utstyrt med termometer og røreverk. 144 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid ble tilsatt i Dorsinnpi- mens t-pmnprflt-nrpti hie holdt vprl 5-10°C. Omrøring av blandingen ble fortsatt i 1 time og deretter ble blandingen behandlet med 1750 ml vann. Etter avdestillering av kloroformen ble blandingen surgjort til en pH-verdi på 4 ved hjelp av 4 ml 20%-ig svovelsyre og deretter filtrert over kjønrøk, oppløsningen av det dannede sulfat ble gjort alkalisk ved hjelp av 60 ml 20%-ig ammoniakk. Etter krystallisering ble basen separert, vasket med vann og tørket ved 40°C. Etter omkrystallisering fra acetonitril ble det oppnådd 134 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 142-143°C i et utbytte på 68,7%.
Det oppnådde NMR-spektrum tilsvarte den antatte struktur.
Eksempel 2
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
7- sul. f amoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
209 g 34%-ig ammoniakk og 97 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer ved en temperatur på 5-10°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur og deretter ble bunnfallet oppløst i 415 cm 3 vann. Oppløsningen ble filtrert og behandlet med 14 0 cm <3>konsentrert saltsyre. Krystallene ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble oppnådd 78 g 7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 272-274°C i et utbytte på 87%.
Metyl- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylat
429 g metanol ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en kondensator og deretter ble, under avkjøling, 54 g 93%-ig svovelsyre og 111 g 7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter avkjølt. Krystallene ble separert, vasket med metanol og deretter behandlet med 500 cm 3 vann og 5 g natriumkarbonat. Bunnfallet ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble oppnådd 95 g metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat med et smeltepunkt på 225-226°C i et utbytte på 81%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5-karboksamid
145 g metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat, 48 g vann og 81,5 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator og et røreverk. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet på en vannbad inntil en prøve var oppløselig i fortynnede syrer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 1 liter vann og gjort sur ved hjelp av 70 ml eddiksyre. Acetatoppløsningen,
som ble dannet, ble filtrert på kjønrøk, og basen ble felt ut med 20%-ig ammoniakk. Krystallene ble separert, vasket med vann og tørket. Benzamidet ble renset ved overføring til hydroklorid (smp. 238-240°C). Basen ble gjenutfelt ved tilsetning av 20%-ig ammoniakk. Det ble oppnådd 120 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 160-161°C i et utbytte på 61,5%.
Det oppnådde NMR-spektrum tilsvarte den antatte struktur.
Eksempel 3
N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
7- merkapto- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
243 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 654 cm<3> eddiksyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røre-verk og en kondensator. Blandingen ble oppvarmet til 90°C og deretter avkjølt til 45°C. 398 g tinn og 1744 cm<3> saltsyre ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 55-60°C, avkjølt og helt i vann. Bunnfallet ble separert, basket og tørket, og det ble oppnådd 166 g 7-merkapto-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 191-192°C i et utbytte på 90%. 7- etyltio- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
166 g 7-merkapto-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 242
3 3
cm vann, 216 cm sodaoppløsning og 181 g etylsulfat ble til-ført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter avkjølt. Blandingen ble helt 1,3 1 vann, filtrert og behandlet med 110 cm 3 saltsyre. Bunnfallet ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble
oppnådd 152 g 7-etyltio-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 154-154°C i et utbytte på 81%.
7- etylsulfonyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
152 g 7-etyltio-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og
958 cm 3 eddiksyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. 398 cm<3> hydrogenperoksyd ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet. Krystallene, som dannet seg ved av-kjøling, ble separert, vasket og tørket, og det ble oppnådd 139 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 217-218°C i et utbytte på 81%.
7- etylsulfonyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karbonylklorid
243 g tionylklorid, noen dråper dimetylformamid og 139 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet og deretter ble overskytende tionylklorid destillert av under
vakuum. Det ble oppnådd 148 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med et smeltepunkt på 146-147°C i et utbytte på 100% .
N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- l, 4- benzodioksan- 5-karboksamid 59 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin, 450 ml kloroform og deretter i porsjoner 150 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid ble tilført ved en temperatur fra 5-10°C til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur hvoretter det ble tilsatt 1850 ml vann. Etter avdestillering av kloroformen ble oppløsningen filtrert over kjønrøk og benzamidet ble felt ut ved tilsetning av 65 ml sodaoppløsning. Det faste stoff ble separert, vasket med vann og tørket ved 4 0°C. Etter omkrystallisering fra absolutt alkohol ble det oppnådd 151 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 140-141°C i et utbytte på 80,5%.
Den antatte struktur ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
Eksempel 4
N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- dimetylsulfamoyl- 1, 4 - benzodioksan- 5- karboksamid
7- dimetylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
500 cm<3> aceton og en oppløsning av 99 g dimetylamin i
250 cm 3 aceton ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Blandingen ble avkjølt til 0°C, og deretter ble 139 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, aceton destillert av og. resten oppløst i 1 liter vann. Oppløsningen ble gjort alkalisk, filtrert og behandlet med 70 cm 3 saltsyre. Bunnfallet ble separert, vasket og tørket, og det ble oppnådd 128 g 7-dimetylsulf amoyl-1 , 4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 220-221°C i et utbytte på 89%.
7- dimetylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karbonylklorid
190 g tionylklorid og 153 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet og deretter ble overskytende tionylklorid destillert av. Det ble oppnådd 163 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med et smeltepunkt på 160-162°C i et utbytte på 100%.
N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- dimetylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid 61 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin og 560 ml kloroform ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer og deretter ble, mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C, 163 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid tilført. Blandingen ble omrørt i 1 time mens man tillot temperaturen å stige, og deretter ble 1 liter vann tilsatt. Etter avdestillering av kloroformen, ble oppløsningen filtrert og karboksamidet ble felt ut ved tilsetning av 30%-ig sodaoppløsning.
De fremstilte krystaller ble filtrert, vasket med vann og
tørket.
Etter omkrystallisering fra absolutt alkohol ble det oppnådd 157 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 165-166°C
i et utbytte på 76,9%.
Strukturen ble bekreftet ved NMR-spektra.
Eksempel 5
N-( l- benzyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 1, 4- benzodioksan- 5- kar-boksamidfosfat
440 ml kloroform og 110 ml l-benzyl-2-aminpmetylpyrroli-din ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, og deretter ble, ved en temperatur fra 5-10°C, 110 g 1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid tilsatt. Etter omrøring av blandingen og tilsetning av 3 1 vann ble kloroformen fjernet.
Oppløsningen ble behandlet med ammoniakk og deretter
ble bunnfallet ekstrahert ved hjelp av metylenklorid. Den organiske oppløsning ble tørket, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet. Den resulterende forbindelse, oppløst i absolutt etanol, ble behandlet med 30 ml 85%-ig fosforsyre. Det dannede bunnfall ble separert, vasket med etanol og tørket. Det ble oppnådd 153 g N-(1-benzy1-2-pyrrolidylmetyl)-1,4-benzodioksan-5-karboksamidfosfat med et smeltepunkt på 165°C i et utbytte på 61%.
Eksempel 6
N- ( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
145 g metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat, 48 g vann og 89 g l-allyl-2-aminometylpyrrolidin ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en kondensator. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad inntil en prøve var oppløselig i fortynnede syrer, og deretter ble 1 liter vann tilsatt. Det utfelte karboksamid ble oppløst igjen ved acetatdannelse. Den oppnådde oppløs-ning ble filtrert over kjønrøk, og deretter ble basen felt ut ved tilsetning av 20%-ig ammoniakk. De resulterende krystaller ble separert, vasket med vann, tørket og renset ved overføring til hydroklorid (smeltepunkt 228-230°C), fulgt av omdanning til base ved behandling med 20%-ig ammoniakk. Det ble oppnådd 131 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 143-144°C i et utbytte på 64,8%.
Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.
Eksempel 7
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid
Metyl- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylat
750 ml metanol ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator, og deretter ble, under avkjøling, 273 g konsentrert svovelsyre og 160 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, av-kjølt og helt i vann og natriumkarbonat. Bunnfallet ble separert vasket og tørket.
Det ble oppnådd 143 g metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat med et smeltepunkt på 159-160°C i et utbytte på 85%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan-5- karboksamid
137 g metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat, 43 g vann og 73 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin ble til-ført til en rundkolbe utstyrt med røreverk .og tilbakeløpskonden-sator. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad inntil en prøve helt var oppløselig i fortynnede syrer. Karboksamidet, som ble oppnådd ved avkjøling, ble renset ved overføring til acetat og deretter behandling med 100 ml eddiksyre inn i 950 ml vann. Etter at den resulterende oppløsning var filtrert over kjønrøk, ble basen felt ut ved tilsetning av 20%-ig ammoniakk. Dé resulterende krystaller ble separert, vasket med vann, tørket og renset ved omkrystallisering fra kokende isopropylalkohol. Det ble oppnådd 121 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 139-140°C
i et utbytte på 66,2%.
Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.
Det tilsvarende hydroklorid ble fremstilt ved behandling av karboksamidet med saltsyre (spesifikk tetthet: 1,18) (smeltepunkt: 186-188°C).
Eksempel 8
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 2, 3- metylendioksybenzamid På samme ble 34,9 g etyl-2,3-metylendioksybenzoat omsatt med 24,2 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, og det ble etter behandling og rensing oppnådd 28,3 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2,3-metylendioksybenzamid.
De oppnådde NMR-spektra er sammenlignbare med den for-ventede struktur.
Eksempel 9
Levoroterende N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- l, 4- benzodioksan- 5- karboksamid 65 g levoroterende l-etyl-2-aminometylpyrrolidin ble oppløst i 430 ml kloroform i en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 5°C, og deretter ble 148 g. fint pulverisert 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C. Ved slutten av tilføringen av dette stoff ble blandingen omrørt i 1 time og deretter behandlet med 1 liter vann. Etter avdestillering av kloroformen, ble oppløsningen filtrert over kjønrøk, og basen ble felt ut ved et overskudd av 30%-ig soda. De resulterende krystaller ble separert, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra isopropylalkohol. Det ble oppnådd 151,5 g levoroterende N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 111-112°C i et utbytte på 77,7%. (a)j^ = -54,2° i 5%-ig oppløsning i d.imetylformamid.
Eksempel 10
Dekstroroterende N- ( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- l , 4- benzodioksan- 5- karboksamid På samme måte ble 64,5 g dekstroroterende l-etyl-2-amino-metylpyrrolidin omsatt med 146 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid for. etter behandling og rensing, å gi 133,5 g dekstroroterende N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 111-112°C i et utbytte på 69,8%.
(ot)^ = 55,5° i 5%-ig oppløsning i dimetylformamid.
Eksempel li
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- l, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
På samme måte ble 58 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin omsatt med 131 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid, og man oppnådde, etter behandling og rensing, 103,5 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 118-119°C i et utbytte på 60,2%.
100 g av den oppnådde base ble oppløst i 220 ml aceton, og deretter ble oppløsningen filtrert på kjønrøk, og en oppløs-ning av 9,5 g saltsyre i aceton ble tilsatt. De resulterende
hydrokloridkrystaller ble separert, vasket med aceton og tørket, og det ble oppnådd 96 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamidhydroklorid med et smeltepunkt på 148-150°C i et utbytte på 88,2%.
Eksempel 12-N-( 1- mety1- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
131 g metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat, 43 g vann og 66 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin ble tilført til en rundkolbe utstyrt med tilbakeløpskondensator. Blandingen ble oppvarmet på et vannbad inntil en prøve helt var oppløselig i fortynnede syrer. Karboksamidet, som dannet seg ved avkjøling, ble renset ved behandling med en oppløsning av 50 ml eddiksyre i 1250 ml vann. Etter at den resulterende oppløsning var filtrert over kjønrøk, ble basen felt ut ved tilsetning av 20 %-ig ammoniakk. De resulterende krystaller ble separert, vasket med vann, tørket og renset ved omkrystallisering fra kokende metylalkohol. Det ble oppnådd 119,5 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 187-188°C i et utbytte på 70,1%.
Eksempel 13
N-( 1- ally1- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- 1, 4- benzodioksan-5-karboksamid
58 g l-allyl-2-aminometylpyrrolidin og 360 ml kloroform ble tilført til en rundkolbe utstyrt med et røreverk og et termometer og deretter, mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C, ble 120 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid tilsatt. Etter omrøring av blandingen og tilsetning av 1 liter vann, ble kloroform destillert av. Den resulterende oppløs-ning ble filtrert gjennom kjønrøk, og deretter ble basen felt ut ved tilsetning av 40 ml 30%-ig sodaoppløsning. De resulterende krystaller ble separert, vasket med vann og deretter tørket. Det ble oppnådd 152 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 78-80°C i et utbytte på 93,4%.
146 g av den resulterende base ble oppløst i 219 ml varm absolutt etanol og deretter ble oppløsningen filtrert gjennom kjønrøk og gjort sur ved tilsetning av en oppløsning av 13,5 g saltsyre i 100 ml absolutt etanol. Etter avkjøling ble de dannede krystaller separert, vasket med absolutt alkohol og tørket, og deretter renset ved omkrystallisering fra absolutt alkohol. Det ble oppnådd 119,5 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamidhydroklorid med et smeltepunkt på 138-140°C i et utbytte på 75%.
Eksempel 14
N- ( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl) ^ 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksamid
Metyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylat
111 g metyl-2,3-dihydroksybenzoat, 660 cm 3 metyletylketon, 167 g 1,3-dibrompropan og 10 g natriumjodid ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Blandingen ble oppvarmet til 40°C og deretter ble 182 g kaliumkarbonat tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og 2 1 vann ble tilsatt. Den oljeaktige fase ble dekantert, ekstrahert med eter, og oppløsningen ble vasket med 10%-ig soda og tørket. Eteren ble fjernet ved destillasjon under vakuum, og det ble oppnådd 86,5 g metyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylat med et kokepunkt på 166-176°C ved 8 mm Hg og i et utbytte på 63%.
2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karbokylsyre
160 g metyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylat og 388 cm 3 soda ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter helt i 1 liter vann og behandlet med 5 g natriummetabi-sulfitt. Oppløsningen ble filtrert og behandlet med 77 cm<3 >konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble oppnådd 120 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt på 65-67°C i et utbytte på 80,5%.
2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karbonylklorid
246 g tioneylklorid og 134 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, og deretter ble det overskytende tionylklorid destillert av under vakuum. Det ble oppnådd 14 7 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid med et smeltepunkt på 35-37°C i et utbytte på 100%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin-6- karboksamid 92 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin og 458 ml kloroform ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, og deretter ble, mens temperaturen ble hold fra 5-10°C, 152 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid tilsatt. Etter 1 times omrøring, mens temperaturen ble tillatt å stige, ble 1450 ml vann tilsatt, og deretter ble kloroform destillert av. Oppløsningen ble filtrert over kjønrøk, og basen ble felt ut ved tilsetning av 75 ml 20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble oppnådd 191 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksamidmonohydrat med et smeltepunkt på 51-52°C og i et utbytte på 82,4%..
173,5 g av den fremstilte forbindelse ble oppløst i
750 ml absolutt alkohol. Oppløsningen ble filtrert over kjønrøk, og deretter ble en oppløsning av 62 g 85%-ig fosforsyre i 100 ml absolutt alkohol tilsatt. De dannede krystaller ble separert, vasket med absolutt alkohol og tørket og deretter omkrystallisert fra alkohol. Det ble oppnådd 198 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksamidfosfat med et smeltepunkt på 189-190°C i et utbytte på 92%.
Eksempel 15
N- ( l- mety, l- 2- pyrrolidylmetyl) - 7- metylsulf amoyl- 1, 4-benzodioksam- 5- karboksamid
169 g metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat, 53 ml vann og 81 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin ble tilført til en rundkolbe utstyrt med en tilbakeløpskondensator.
Blandingen ble oppvarmet på en vannbad inntil en prøve helt var oppløselig i fortynnede syrer. De resulterende kry-
staller ble oppløst i en oppløsning av 50 ml eddiksyre i 1250
ml vann, deretter ble oppløsningen filtrert over kjønrøk, og basen ble felt ut ved tilsetning av 100 ml 20%-ig ammoniakk. Krystallene ble separert, vasket med vann og tørket. Det ble fremstilt 182 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 189-190 C
i et utbytte på 83,6%.
Eksempel 16
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- etylsulfonyl- l, 4- benzodioksan- 5- karboksamid 13 g 7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 300 ml tetrahydrofuran og 13 g karbonyldiimidazol ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, termometer og kondensator. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur og deretter ble 9,5 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin tilsatt. Omrøringen ble fortsatt ved omgivelsestemperatur, og deretter ble oppløsnings-midlet fordampet under vakuum. De oppnådde krystaller ble vasket med vann og deretter tørket, og det ble fremstilt 14 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 118-119°C i et utbytte på 73,8%.
Eksempel 17
N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- dimetylsulfamoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid
En oppløsning av 6 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin i pyridin og deretter dråpevis, under omrøring og med en temperatur, som ble holdt i området 0-5°C, en oppløsning av 3,5 g fos-fortriklorid i 20 ml pyridin, ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, termometer og kondensator. Omrøringen ble fortsatt ved en temperatur fra 0-5°C og deretter ved romtemperatur. 14,5 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble deretter tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under, omrøring. Etter at blandingen var avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet, ble resten oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket med vandig natriumkarbonat og tørket på vannfri magnesiumsulfat. Etter konsentrering under redusert trykk, ble det fremstilt 12,5 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 165-166°C i et ut-
bytte på 64,5%.
Eksempel 18
N-( l- cykloheksyl- 3- pyrrolidyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4-benzodloksan- 5- karboksamid
84 g l-cykloheksyl-3-aminopyrrolidin, 430 ml kloroform og 146 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Etter omrøring av blandingen, ble basen ekstrahert med metylenklorid, og deretter ble oppløsningsmidlet fordampet. De dannede krystaller ble oppløst i kokende absolutt alkohol, og den rest-erende oppløsning ble filtrert på kjønrøk. Krystallene, som bel fremstilt ved avkjøling, ble oppløst i en oppløsning av eddiksyre i vann, oppløsningen ble filtrert over kjønrøk, og basen ble gjenutfelt ved tilsetning av 20%-ig ammoniakk. Det ble oppnådd 129,5 g N-(l-cykloheksyl-3-pyrrolidyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 160-161°C
i et utbytte på 61,2%.
Eksempel IS
N- ( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- dimetylsulf amoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid 64 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin og 530 ml kloroform ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, og deretter ble, mens temperaturen ble holdt ved fra 0-5°C,
153 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 time mens man tillot temperaturen å stige, og deretter ble 1 liter vann tilsatt. Etter avdestillering av kloroform, ble oppløsningen filtrert, og karboksamidet ble felt ut ved tilsetning av 30%-ig sodaoppløsning. De oppnådde krystaller ble filtrert, vasket med vann og tørket. Etter omrystallisering fra absolutt alkohol, ble det oppnådd 144,5 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 146-148°C i et utbytte på 72,8%.
Eksempel 2 0
Dekstroroterende N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulf amoyl- 1 , 4- benzodioksan- 5- karboksamid 82 g dekstroroterende l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, 600 cm<3> kloroform og gradvis, ved en temperatur i området 5-10°C, 200 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid, ble tilsatt til en rundkolbe med røreverk og termometer.
Etter tilsetning av 1 liter vann, ble kloroform destillert av, og den gjenværende oppløsning filtrert. Basen ble felt ut ved tilsetning av 60 cm 3 20%-ig ammoniakk. De oppnådde krystaller ble separert, vasket med vann og tørket, og det ble oppnådd 162 g dekstroroterende N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 136-137°C i et utbytte på 66%.
Eksempel 21
Levoroterende N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
På samme måte som ovenfor ble 82 g levoroterende 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin omsatt med 195 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid, og det ble oppnådd 151 g levoroterende N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 136-137°C i et utbytte på 62%.
Eksempel 22
Levoroterende N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- bemzodioksan- 5- karboksamid 85 g levoroterende l-allyl-2-aminometylpyrrolidin, 610 cm 3kloroform og gradvis, 178 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid, ble ved en temperatur fra 5-10°C tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer.
Etter omrøring av blandingen, ble 1,2 1 vann tilsatt, og kloroformen ble destillert av.
Den gjenværende oppløsning ble filtrert, og deretter ble basen felt ut ved hjelp av 70 cm 3 20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller ble separert og vasket med vann.
Etter omkrystallisering fra etylacetat, ble det oppnådd 117 g levoroterende N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 101-102°C i et utbytte på 49%.
Eksempel 2 3
Dekstroroterende N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulf amoyl- 1 , 4- benzodloksan- 5- karboksamid På samme måte som i eksemplet ovenfor ble 84 g dekstro-rotende l-allyl-2-aminometylpyrrolidin omsatt med 175 g 7-metylsulf amoyl-1 , 4-benzodioksan-5-karbonylklorid, og det ble etter rensing oppnådd 125 g dekstroroterende N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 104-105°C i et utbytte på 52,6%.
Eksempel 24
Dekstroroterende N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulf amoyl- 1 , 4- benzodioksan- 5- karboksamid 61 g dekstroroterende l-metyl-2-aminometylpyrrolidin, 465 cm<3> kloroform og i andeler 155 g 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid, ble, mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C, tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Etter omrøring av blandingen og tilsetning av 1850 cm<3 >vann, ble kloroform destillert av, og den gjenværende oppløs-ning ble filtrert. Basen ble felt ut ved tilsetning av 6 5 cm<3 >20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller blé filtrert av, vasket og tørket. Det ble oppnådd 154 g dekstroroterende N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 187-188°C i et utbytte på 78,5%.
Eksempel 25
Levoroterende N-( l- metyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- metylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
På samme måte som i eksemplet ovenfor ble 71 g levoroterende l-metyl-2-aminometylpyrrolidin omsatt med 180,5 g 7-metylsulf amoyl-1 , 4-benzodioksan-5-karbonylklorid , og det ble oppnådd 175 g levoroterende N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 187-187,5°C i et utbytte på 77%.
Eksempel 2 6
N- ( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- metylsulfamoyl- 2H- 3 , 4-dihydro- 1, 5- benzodioksepin- 6- karboksamid 8- klorsulfonyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylsyre 1092 cm<3> klorsulfonsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, kondensator og termometer. Deretter ble i andeler 106 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre tilsatt, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur og deretter helt
på is. Krystallene ble separert, vasket med vann og tørket.
Det ble oppnådd 146 g 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt på 114-115°C i et utbytte på 91%. 8- metylsulfamoyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylsyre
233 g av en vandig metalaminoppløsning ble tilført til
en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, hvoretter i andeler 146 g 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre ble tilført, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Blandingen ble omrørt, og bunnfallet ble deretter oppløst i vann. Oppløsningen ble filtrert og behandlet med 150 cm 3 konsentrert saltsyre. Krystallene ble separert, vasket og tørket, og det ble oppnådd 112 g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt på 145-146°C i et utbytte på 78%.
8- metylsulfamoyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karbonylklorid
220g tionylklorid og 177 g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l , 5-benzodioksepin-6-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet, og deretter ble overskytende tioneylklorid destillert av under vakuum, og det ble oppnådd 188g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid med et smeltepunkt på 93-
94°C i et utbytte på 100%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- metylsulfamoyl- 2H- 3, 4- dihydro-1, 5- benzodioksepin- 6- karboksamid 79 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, 750 cm metyletylketon og gradvis, 188 g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid ble, mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C, tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer.
Hydrokloridbunnfallet ble separert, vasket med metyletylketon og tørket.
Etter omkrystallisering fra metylalkohol ble hydroklori-det oppløst i 850 cm<3> vann. Oppløsningen ble filtrert hvoretter basen ble felt ut ved tilsetning av 60 cm<3> 20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller ble separert, vasket med vann og tørket. Det ble oppnådd 180 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-mety1sulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karboksamid med et smeltepunkt på 144-145°C i et utbytte på 63,8%.
Eksempel 2 7
N-( I- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 2, 3- metylendioksybenzamid-hydroklorid
134 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, 950 cm<3> kloroform
og gradvis, 183 g 2,3-metylendioksybenzoylklorid, ble, mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C, tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer.
Etter tilsetning av 1 liter vann, ble kloroform destillert av, og deretter ble den gjenværende oppløsning filtrert.
Etter tilsetning av 120 cm<3> 20%-ig ammoniakk og ekstra-hering med eter, ble den eteriske oppløsning tørket over kaliumkarbonat, og deretter ble eteren destillert av.
Den fremstilte base ble oppløst i 300 cm 3 aceton, og deretter ble det tilsatt en oppløsning av 34 g saltsyre i 33 0 cm<3> aceton.
Hydrokloridutfellingen ble tørket, vasket med aceton og tørket igjen.
Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol, ble det oppnådd 154 g N-(l-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-2,3-metylendioksybenzamid-hydroklorid med et smeltepunkt fra 127,5-128,5°C i et utbytte på 49,7%.
Eksempel 28
N-( l^ ety1- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- metoksy- l, 4- benzodioksan-5- karboksamidoksalat
8- metoksy- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
171,5 g 2,3-dihydroksy-4-metoksybenzosyre, 515 cm alkohol, 280 cm<3> sodalut og 175 g etylbromid ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, termometer og innløpsrør for nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, deretter avkjølt og helt i 2,8 1 vann. Oppløsningen ble filtrert og behandlet med 85 cm konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket. Etter omkrystallisering i dimetylformamid, ble det oppnådd 110 g 8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 224-226°C i et utbytte på 57%.
8- metoksy- l, 4- benzodioksan- 5- karbonylklorid
391 g tionylklorid og 138 g 8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet til 50-55°C, og deretter ble overskytende tioneylklorid destillert av under vakuum. Det ble oppnådd 151 g 8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid i et utbytte på 100%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- metoksyl, 4- benzodioksan- 5- kar-boksamidoksalat 87 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin og 775 cm 3 metyletylketon ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer hvoretter i andeler 155 g 8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid ble tilsatt mens temperaturen ble holdt fra '5-10°C. Etter omrøring ble blandingen oppløst i 1500 cm 3 vann, og deretter ble metyletylketon destillert av. Den gjenværende oppløsning ble filtrert og deretter behandlet med natriumhydroksyd. Oljen ble dekantert, deretter ekstrahert med metylenklorid. Oppløs-ningen ble tørket over kaliumkarbonat, og deretter ble metylenklorid destillert under vakuum. Det ble oppnådd 224,5 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karboksamid.
197,5 g av den fremstilte base ble oppløst i 760 cm 3 absolutt alkohol, og deretter ble det tilsatt 67 g oksalsyre i opp-løsning i 195 cm<3> absolutt alkohol. De dannede krystaller ble filtrert av, vasket med absolutt alkohol og deretter tørket.
Det ble fremstilt 208,5 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoksy-1,4-benzodioksan-5-karboksamidoksalat med et smeltepunkt på 129-130°C i et utbytte på 82%.
Eksempel 2S
N- ( l- etyl- 2-^ pyrrolidylmetyl) - 8- metoksy- 7- sulf amoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid
8- metoksy- 7- klorsulfonyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
1045 cm 3 klorsulfonsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, termometer og kondensator, hvoretter 110 g
8-metoksy-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilsatt i porsjoner mens temperaturen ble holdt ved fra 5-10°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur og deretter helt på is. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 159 g 8-metCoksy-7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre i et utbytte på 98%.
8- metoksy- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
300 g 34%-ig ammoniakk ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Deretter ble 159 g 8-metoksy-7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt i andeler mens temperaturen ble holdt ved fra 0-5°C. Blandingen ble om-rørt, og deretter ble bunnfallet oppløst i vann. Oppløsningen ble filtrert og vasket med 280 cm 3konsentrert saltsyre. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 118 g 8-metoksy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 247-248°C i et utbytte på 82%.
Metyl- 8- métoksy- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylat
396 g metanol ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator, deretter ble 51 g svovelsyre og 114,5 g 8-metoksy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt under av-kjøling. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter helt i 485 cm 3 vann og 40 g natriumkarbonat. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 110,5 g metyl-8-metoksy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 202-203°C i et utbytte på 92%. N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- metoksy- 7- sulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamid
150 g metyl-8-metoksy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat og 750 cm<3> etylenglykol ble tilført til en rundkolbe. Etter oppløsning ble 127 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 50°C. Den resulterende oppløs-ning ble oppløst i 2 1 vann og surgjort ved hjelp av 120 cm<3 >eddiksyre. Det således dannede bunnfall ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Bunnfallet ble deretter gjenoppløst i 915 cm 3 varmt vann. Oppløsningen ble filtrert, og deretter ble basen felt ut med ammoniakk. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med vann og deretter tørket. Det ble oppnådd 144 g (N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoksy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid med et smeltepunkt på 110-115°C i et utbytte på 73%.
Eksempel 30
N-( 1- benzyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7- dietylsulfamoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamidfosfat
7- dietylsulfamoyl- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
200 ml vann, 100 ml dietylamin og 200 ml trietylamin
ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Deretter ble 140 g 7-klorsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre tilsatt i andeler, mens temperaturen ble holdt ved 20-30°C. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, og deretter ble 500 ml vann tilsatt. Oppløsningen ble filtrert og behandlet med 300 ml saltsyre. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket. Det ble oppnådd 117 g 7-dietylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 149°C i et utbytte på 74%.
N-( 1- benzyl- 2- pyrrolidyl- metyl)- 7- dietylsulfamoyl- 1, 4-benzodioksan- 5- karboksamid- fosfat. 40 ml vann, 37,8 g 7-dietylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 12,5 g trietylamin og 120 ml metyletylketon ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer hvoretter 17,2 g isobutylklorformat ble tilsatt ved en temperatur fra 15-20°C.
Etter omrøring av blandingen ble 25 g l-benzyl-2-amino-metylpyrrolidin tilsatt, mens temperaturen ble holdt ved 15-20°C.
Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur, hvoretter oppløsningsmidlene ble fjernet. Resten ble oppløst i 200 ml metylenklorid og 300 ml vann. Etter omrøring ble oppløsnings-midlet dekantert og deretter tørket over magnesiumsulfat. Opp-løsningen ble filtrert, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet. Den resulterende forbindelse ble oppløst i etanol ved koketemper-atur, og det ble tilsatt 18 g 85%-ig fosforsyre. Krystallene, som dannet seg ved avkjøling, ble filtrert av, vasket med iskald etanol og deretter tørket. Det ble oppnådd 56 g N-(1-benzyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dietylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid-fosfat med et smeltepunkt på 180°C i et utbytte på 79,6%.
Eksempel 31
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- etylsulfonyl- 2H- 3, 4- dihydro-1, 5- benzodioksepln- 6- karboksamidhydroklorid 8- merkapto- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylsyre
En oppløsning av 106 g 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre i 273 ml eddiksyre og 159,5 g tinn ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Blandingen ble omrørt under oppvarming til 40-45°C, og deretter ble 705 ml konsentrert saltsyre tilsatt. Etter oppvarming til 55-60°C, ble oppløsningen avkjølt. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket. Det ble oppnådd 65 g 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt på 99,5-100°C i et utbytte på 80%.
8- etyltio- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylsyre
86 g 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre, 152 ml vann, 76 ml soda og 58,5 g etylsulfat ble til-ført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp og deretter avkjølt. Det ble tilsatt 150 ml vann, og deretter ble oppløsningen filtrert og behandlet med 60 ml saltsyre. Bunnfallet ble filtrert, vasket og tørket. Det ble således oppnådd 88 g 8-etyltio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltpunkt på 66-67°C i et utbytte på 91% . 8- etylsulfonyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karboksylsyre 88 g 8-etyltio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre i 528 ml eddiksyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator, hvoretter 210 ml hydrogenperoksyd ble tilsatt i andeler. Oppløsningen ble oppvarmet, og eddiksyren fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 180 ml vann og avkjølt. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 90 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre med et smeltepunkt på 142-143°C i et utbytte på 91%.
8- etylsulfonyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5- benzodioksepin- 6- karbonylklorid
75 g tionylklorid og 90 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med kondensator. Blandingen ble oppvarmet til 4 5-50°C og tionylklorid i overskudd ble fjernet under vakuum. Resten ble behandlet med petroleter, deretter filtrert, vasket og tørket. Det ble oppnådd 94 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid med et smeltepunkt på 108-110°C
i et utbytte på 98%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- etylsulfonyl- 2H- 3, 4- dihydro- l, 5-benzodioksepin- 6- karboksamidhydroklorid
39,5 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin i 282 ml kloroform ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer, hvoretter 94 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid ble tilsatt i andeler mens temperaturen ble holdt ved 5-10°C. Blandingen ble oppvarmet og deretter helt i vann. Den vandige fase ble avkjølt, filtrert og behandlet med 3 0 ml soda. Bunnfallet ble ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fase ble tørket over kaliumkarbonat. Oppløsnings-midlet ble destilert av, resten oppløst i isopropylalkohol og behandlet med en oppløsning av saltsyre i isopropylalkohol. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med alkohol og tørket. Det ble oppnådd 98 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioksepin-6-karboksamidhydroklorid med smeltepunkt 141-142°C i et utbytte på 73%.
Eksempel 32
" N-( 1- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 6, 7- dibrom- 8- nitro- 1, 4- : benzodioksan- 5- karboksamid" .
6, 7- dibrom- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
1440 ml eddiksyre og 360 g 1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk, innfør-ingstrakt og kondensator. Blandingen ble oppvarmet til 55°C, hvoretter det ble tilsatt en oppløsning av 700 g brom i 360 ml eddiksyre i porsjoner. Blandingen ble oppvarmet til 120°C og deretter avkjølt til 15°C. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med eddiksyre og tørket, og det ble oppnådd 332 g 6,7-dibrom-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 212°C. Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyser.
6, 7- dibrom- 8- nitro- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
166 g 6,7-dibrom-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 500
ml eddiksyre ble tilført til en rundkolbe. Blandingen ble opp-
varmet til 37°C, hvoretter det ble tilsatt en oppløsning av 60 ml salpetersyre (d=l,49) i 60 ml eddiksyre samt svovelsyre som katalysator. Etter oppvarming til 50°C ble blandingen helt i kaldt vann under omrøring. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Det ble oppnådd 107 g 6,7-dibrom-8-nitro-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 237°C.
Syren ble renset ved behandling med en oppløsning av
50 g natriumbikarbonat i 500 ml vann og utfelling ved hjelp av saltsyre. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd krystaller med et smeltepunkt på 23 8°C i et utbytte på 61%. Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyser. 6, 7- dibrom- 8- nitro- l, 4- benzodioksan- 5- karbonylklorid 96 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 200 ml tionylklorid ble tilført til en rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp, hvoretter tionylklorid i overskudd ble fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml isopropyleter, deretter ble oppløs-ningsmidlet fjernet, og produktet ble lufttørket. Det ble oppnådd 91 g 6,7-dibrom-8-nitrq-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med et smeltepunkt på 215°C i et utbytte på 91%.
N-( 1- ety1- 2- pyrrolidylmetyl)- 6, 7- dibrom- 8- nitro- l, 4-benzodioksan- 5- kårboksamid
I en kolbe utstyrt med røreverk og termometer innføres
500 ml metyletylketon og 18 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
Man avkjøler til 10°C og innfører deretter i andeler uten å overskride 20°C, 50 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid. Den oppnådde oppløsning omrøres i 1\ time ved omgivelsestemperatur, hvoretter de dannede krystaller separeres, vaskes med metyletylketon og tørkes. Det oppnådde produkt opp-løses i 400 ml vann ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter 7 g aktivkull, filtrerer og feller ut basen ved tilsetning av
50 ml 20%-ig ammoniakk. De dannede krystaller separeres,
vaskes med vann og tørkes og man oppnår 40 g N-(l-ety1-2-pyrro-lidinylmetyl)-6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioksan-5-karboksamid med smeltepunkt 213°C i et utbytte av 65%.
Eksempel 33
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- amino- l, 4- benzodioksan-5- karboksamiddihydroklorid
8- amino- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
400 ml vann, 98,5 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 100 ml soda og 10 g Pd/C ble tilført til en autoklav hvoretter hydrogen, under et trykk på 40 kg/cm 2 ble tilført under oppvarming til 50°C. Blandingen ble filtrert og deretter behandlet med 95 ml saltsyre. Bunnfallet ble filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 42 g 8-amino-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 186°C
i et utbytte på 83,7%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- amino- l, 4- benzodioksan- 5- karboks-amiddihydroklorid
Ifølge den fremgangsmåte, som er beskrevet i eks. 2, ble
42 g 8-amino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre oppvarmet med metanol og den resulterende forbindelse behandlet med 33 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin og deretter med en oppløsning av 13 g saltsyre i absolutt alkohol. Det ble oppnådd 49 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-amino-l,4-benzodioksan-5-karboksamid-dihydroklorid med et smeltepunkt på 173°C i et utbytte på 60%.
Eksempel 34
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- acetamino- l, 4- benzodioksan-5- karboksamid
8- acetamino- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
43 g 8-amino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 72 ml eddiksyre ble tilført til en rundkolbe hvoretter 24,5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt i andeler. Blandingen ble oppvarmet til 60-70°C og deretter avkjølt. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med eddiksyre og vann og deretter tørket. Det ble oppnådd 44 g 8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 233°C i et utbytte på 84%.
N-( l- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 8- acetamino- l, 4- benzodioksan- 5-karboksamid ,
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eks. 30, ble 8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre oppvarmet med isobutylklorformat og l-etyl-2-aminometylpyrrolidin. Det ble oppnådd N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksamid. Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.
Eksempel 35
N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 7, 8- azimido- l, 4- benzodioksan- 5 - karboksamid
7, 8- azimido- l, 4- benzodioksan- 5- karboksylsyre
42 g 8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 75 ml eddiksyre og 75 ml eddiksyreanhydrid ble tilført til en rundkolbe hvoretter en oppløsning av 17,5 ml salpetersyre (d=l,49)
i 17 ml eddiksyre ble tilsatt, mens man lot temperaturen stige. Etter oppløsning og krystallisering ble 50 ml eddiksyre tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40-45°C og deretter avkjølt til 20°C. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med eddiksyre og vann og tørket, og det ble oppnådd 13,5 g av en 50%-ig blanding av 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre. 13 g av denne 50%-ige blanding av 7-nitro-8-acetamino-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre og 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre, 90 ml vann, 4,5 ml natriumhydroksyd, noe Raney-nikkel og hydrogen under et trykk på 50 kg/cm<o >ble tilført til en autoklav. Ved enden av hydrogenabsorpsjonen ble nikkel filtrert av, og oppløsningen ble behandlet med 12 ml saltsyre og deretter med en oppløsning av 3,5 g natriunitrit i 10 ml vann ved en temperatur fra 20-25°C. Det oppnådde bunnfall ble filtrert av, vasket og deretter behandlet med en vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble gjort sur, og deretter ble bunnfallet filtrert av, vasket og tørket, og det ble oppnådd 30 g 7,8-azimido-l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 2 60°C, under dekomponering, i et utbytte på 59%.
N-( 1- ally1- 2- pyrrolidylmetyl)- 7, 8- azimido- l, 4- benzodioksan- 5-karboksamid
7,8-azimido-1,4-benzodioksan-5-karboksylsyren ble behandlet med N-hydroksyftalimid sammen dicykloheksylkarbodiimid. Det oppnådde ftalimidkarboksylat ble behandlet med l-allyl-2-amino-metylpyrrolidin. Det ble oppnådd N-(1-ally1-2-pyrrolidylmetyl)-7,8-azimido-l,4-benzodioksan-5-karboksamid hvis struktur ble bekreftet ved NMR-analyse.
Eksempel 3 6
N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 6, 7- azimido- 1, 4- benzodioksan- 5- karboksamidhydroklorld
1, 4- benzodioksan- 6, 7- dlnitro- 5- karboksylsyre
165 ml salpetersyre (d=l,49) ble tilført til 500 ml rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. 90 g 1,4-benzodioksan-5-karboksylsyre ble tilsatt ved 10°C. Blandingen ble holdt i 2 timer ved romtemperatur hvoretter 1 liter kaldt vann ble tilsatt. Bunnfallet ble filtrert av, vasket med vann og tørket ved 50°C og deretter renset ved omkrystallisering i eddiksyre. Det ble oppnådd 87 g 1,4-benzodioksan-6,7-dinitro-5-karboksylsyre med et smeltepunkt på 211°C.
1, 4- benzodioksan- 6, 7- diamino- 5- karboksylsyre
135 g 1,4-benzodioksan-6,7-dinitro-5-karboksylsyre,
500 ml vann og 50 ml sodalut ble tilført til en 1 liters autoklav og hydrogenert under et trykk på 80 kg/cm 2 i nærvær av Raney-nikkel. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer
og deretter avkjølt og filtrert. Nikkelet ble vasket på filteret med 200 ml, og filtratene ble slått sammen. En prøve ble surgjort med saltsyre for å danne 1,4-benzodioksan-6,7-diamino-5-karboksylsyredihydroklorid som ble filtrert, vasket og tørket. Smeltepunktet var 153°C.
1, 4- benzodioksan- 6, 7- azimido- 5- karboksylsyre
Det ovenfor oppnådde filtrat ble tilført til en 2 liters rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. En oppløsning av 35 g natriumnitrit i 70 ml vann ble tilsatt dråpevis ved en temperatur fra 20-35°C. Det krystalliserte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket ved 50°C, og det ble oppnådd 96 g 1,4-benzodioksan-6,7-azimido-5-karboksylsyre i et utbytte på 87%. Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.
1, 4- benzodioksan- 6, 7- azimido- 5N- ftalimidkarboksylat
74 g 1,4-benzodioksan-6,7-azimido-5-karboksylsyre, 1 liter dimetylformamid, 57 g N-hydroksyftalimid, 74,5 g dicykloheksylkarbodiimid ble oppvarmet ved en temperatur på 90°C i 30 min. Etter avkjøling til 20°c, ble krystallene filtrert av, vasket med 150 ml dimetylformamid. Filtratet ble fordampet under vakuum, og resten ble oppvarmet med 400 ml metanol. Fast-stoffet ble filtrert av, vasket og tørket. Det ble oppnådd 80 g 1,4-benzodioksan-6,7-azimido-5N-ftalimidkarboksylat med et smeltepunkt på over 250°C i et utbytte på 65,6%.
N-( l- allyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 6, 7- azimido- l, 4- benzodioksan- 5-karboksamidhydroklorid 92 g 1,4-benzodioksan-6,7-azimido-5N-ftalimidkarboksylat, 500 ml dimetylformamid ble tilført til en 1 liters rundkolbe utstyrt med røreverk og termometer. 45 g l-allyl-2-amino-metylpyrrolidin ble tilført under omrøring mens man hold romtemperatur i 2 timer. Etter fordamping av oppløsningsmidlet, ble resten behandlet med 500 ml varm aceton. Etter filtrering ble 50 ml av en etanolisk oppløsning av saltsyre tilsatt til filtratet. Produktet ble filtrert, vasket og omkrystallisert, og det ble oppnådd 50 g N,(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-6,7-azimido-l,4-benzodioksan-5-karboksamidhydroklorid med et smeltepunkt på 255°C.
Strukturen ble bekreftet ved IR- og NMR-analyser.
Eksempel 3 7
N-( 1- etyl- 2- pyrrolidylmetyl)- 1, 4- benzodioksan- 5- karboks-amidhydroklorid
På samme måte, som beskrevet i eks. 28, ble, ved omsetning av 1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-etyl-2-amino-metylpyrrolidin, N-(l-ety1-2-pyrrolidyImetyl)-1,4-benzodioksan-5-karboksamidhydroklorid oppnådd med et smeltepunkt på 149-150°C.
Forbindelsene i synteseeksemplene, som er beskrevet
ovenfor, er samlet i tabell I.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen benyttes i forskjellige former, slik som kapsler, tabletter, piller, granuler, injiserbare oppløsninger, preparater, som i og for seg er kjente. Man kan benytte stoffer som ikke reagerer med forbindelsene, f.eks. laktose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, celluloser, levilit, alkalimetall-laurylsulfater, sakkarose og andre bærere, som benyttes i medisinske preparater.
Forbindelsene fremstilt ifølqe oppfinnelsen, kan inngis i doser
på 50-900 mg/dag. Det er fordelaktig å bruke 50-300 mg/dag,
og fortrinnsvis ca. 100-150 mg/dag.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har interessante anksiolyttiske, psykostimulerende, disinhiber-ende og tymoanaleptiske virkninger som gir egenskaper som er egnet ved terapeutisk anvendelse på det psykofunksjonelle området, og spesielt når det gjelder gastroenterologi, kardio-logi, urologi, rheumatologi og gynekologi.
Det lave toksiske nivå er forenelig ved bruk i human-terapi uten fare for sekundærvirkninger.
Den akutte giftighet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt på sveitsiske mus ved parenteral (intra-venøs, intraperitoneal og subkutan) inngivelse og ved oral inngivelse. De bestemte LD,-q er vist i tabell II.
På grunn av de spesielt høye antiemetiske virkninger er forbindelsene som fremstilles i eksemplene 1 til 4, 6, 7, 11 til 13, 15, 18, 19 og 26 spesielt foretrukket.
Nummereringen av forbindelsene i de følgende tabeller tilsvarer eksempelnummerne.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er videre frie for kataleptisk virkning. De ble inngitt subkutant i rotter. Kriteriert med henblikk på den kataleptiske tilstand var immo-bilitet for dyret i 30 sek. der forbena var spredd ut og anordnet omhyggelig på trekuber, som var 4 cm høye, slik at man anbragte dyret i en uvanlig og ukomfortabel stilling.
Den kataleptiske aktivitet ble målt ved den maksimale virkning. Resultatene er gitt i tabell III:
Fra disse resultater ser man at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er frie for kataleptisk virkning i rotter. Denne egenskap tillater klinisk bruk av forbindelsene fremstil ifølge oppfinnelsen med en høy toleransegrad med henblikk på de ekstra-pyramidale sustem. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også funnet å være spesielt aktive i hunder med henblikk på sentral-emetiske midler, slik som apomorfin. Den eksperimentelle prosedyre, som ble fulgt, var ifølge Chen og Ensor. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble inngitt subkutant 30 min.
før apomorfin (100 ug/kg/SC); dyret ble observert 5j time etter injeksjon av alkaloidet.
Resultatene er gitt i tabell IV.
Den interesse, som ble vekket ved utførelse av labo-ratorieforsøkene, ble funnet å være rettferdiggjort med human-kliniske prøver på forbindelsene fremstilt ifølqe oppfinnelsen.
Blant annet ble det gjennomført følgende eksempler:
- En 38 år gammel pasient led av Hodgkins-sykdom, og ble underkastet gjentatte kjemoterapi som ute-pasient 1 gang i uken. Hver sesjon ble ledsaget av kvalmeanfall og kraftig oppkast, noe som varte 24 timer, på tross av den vanlige behandling.
Behandling 24 timer før begynnelsen av perfusjonen og
4 timer etterpå med 50 mg N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulf amoyl-1 , 4-benzodioksan-5-karboksamid undertrykket totalt kvalmen og brekningsanfallene. Produktet ble helt og holdent tolerert, og det ble ikke bemerket noen sekundærvirkninger. - En 28 år gammel pasient led av en neurose med ner-vøse anfall som kuliminerte i tre forsøk på selvmord. Analytisk behandling i 18 måneder, gjorde det mulig å oppnå sosial rein-tegrering, men hadde liten virkning på nerveaspektet.
Inngivelsen av 50 mg N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid tre ganger pr. dag, forårsaket i løpet av få dager en total forsvinnen av alle nervøse problemer uten problematisk sedativ virkning. Produktet ble helt og holdent tolerert, og det ble ikke bemerket noen bivirkninger . - En 78 år gammel pasient hadde i 8 måneder være lid-ende av alvorlig reaksjonell depresjon. Det at det forelå en prostatisk adenom kontraindikerte bruk av tricykliske forbindelser .
Han ble behandlet tre ganger pr. dag med 50 mg N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, og etter tre uker, da tilstanden vesentlig var forbedret, var han i stand til å forlate hospitalet. Behand-lingen, som ble fortsatt hjemme i tre måneder, gjorde det mulig å opprettholde en utmerket psykisk balanse, med gjenopp-tak av de normale aktiviteter for en pensjonert person på
denne alder.
Produktet ble tolerert fullt ut, og det ble ikke bemerket bivirkninger. - En 42 år gammel pasient ble underkastet hystereo-tomi på grunn av fibroma på 5 måneder siden. Noen dager etter operasjonen, opptrådte hetetokter (10-20 pr. dag) med svette-atakker, noe som vekket pasienten om natten, og som forårsaket forstyrrelser i arbeidet.
Hun ble behandlet med N-(l-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid i form av en enkelt dose på 100 mg pr. dag, og symptomene forsvant innen 4 dager. Etter 5 måneder opptrådte kun et hetetokt hver annen eller tredje dag.
Produktet ble perfekt tolerert og ingen bivirkninger ble bemerket. - En 47 år gammel pasient led, etter menopausen, av gjentatte cystitis-angrep med en frekvens og en alvorlighet som gjorde sosial omgang umulig. Pasienten konsulterte allmennpraktiserende leger og spesialister. Alle prøver var negative og all behandling var uten virkning i dette klassiske cystitistilfelle. Pasienten ble deretter behandlet noen dager med N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid i en dose på 150 mg/dag, og symptomene forsvant totalt og den normale psykiske tilstand ble gjenopp-rettet .

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider med formel (I) der: A er C-j^-C^-alkylen; R er C1-C4~alkyl; C-j-C^-alkenyl, C-^-Cg-cykloalkyl eller benzyl; X er hydrogen, C-^-C^-alkoksy, nitro, amino eller acetamino; Y er hydrogen, halogen, sulfamoyl, C-^-C^-alkylsulfamoyl, C-^-C^-dialkylsulfamoyl, C-^-C^-alkylsulfonyl eller X og Y er forbundet seg imellom og danner en azimidogruppe; Z er hydrogen, halogen eller Y og Z er forbundet seg imellom og danner en azimidogruppe; og n er 0 eller 1, eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, kvaternære ammoniumsalter og N-oksyder derav,karakterisert ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel der A, X, Y og Z er som angitt ovenfor og D angir en hydroksygruppe, et halogenatom eller en organisk rest, med et amin med den generelle formel: der R og n er som angitt ovenfor, eventuelt ved omsetning av reaktive derivater av disse forbindelser , og, hvis ønskelig, omdanning av de oppnådde forbindelser til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssa 11er , kvaternaere ammoniumsalter eller N-oksyder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-ally1-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-allyl-2-aminometylpyrrolidin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat med l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle metyl-7-sulfamoyl-l,4-benzodioksan-5-karboksylat med l-allyl-2-aminometylpyrrolidin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-ety1-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat med l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle metyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksylat med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-ally1-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 7-etylsulfonyl-l,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-allyl-2-aminometylpyrrolidin.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle metyl-7-metylsulfamoyl-l,4-benzodioksan-5-karboksylat med l-metyl-2-aminometylpyrrolidin.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-cykloheksyl-3-pyrrolidy1-7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den består i å behandle 7-metylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-cykloheksyl-3-aminopyrrolidin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karboksamid, karakterisert ved at den består i å behandle 7-dimetylsulfamoyl-1,4-benzodioksan-5-karbonylklorid med l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karboksamid, karakterisert ved at den omfatter å behandle 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioksepin-6-karbonylklorid med l-etyl-2-aminometylpyrrolidin.
NO772739A 1976-08-04 1977-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider NO152133C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO772739L NO772739L (no) 1978-02-07
NO152133B true NO152133B (no) 1985-04-29
NO152133C NO152133C (no) 1985-08-07

Family

ID=9176558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772739A NO152133C (no) 1976-08-04 1977-08-03 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (no)
AR (1) AR219709A1 (no)
AT (1) AT358034B (no)
AU (1) AU516033B2 (no)
BE (1) BE857350A (no)
BG (1) BG36496A3 (no)
CA (1) CA1114371A (no)
CH (1) CH629198A5 (no)
CS (1) CS216246B2 (no)
DD (1) DD133237A5 (no)
DE (1) DE2760414C2 (no)
DK (1) DK152366C (no)
EG (1) EG12716A (no)
ES (1) ES461175A1 (no)
FI (1) FI63938C (no)
GR (1) GR61351B (no)
HK (2) HK40482A (no)
HU (1) HU179064B (no)
IE (2) IE45646B1 (no)
IL (2) IL52644A0 (no)
IN (1) IN145473B (no)
LU (1) LU77897A1 (no)
MC (1) MC1154A1 (no)
MW (1) MW2077A1 (no)
NL (1) NL172063C (no)
NO (1) NO152133C (no)
NZ (1) NZ184816A (no)
OA (1) OA05728A (no)
PH (3) PH22114A (no)
PL (1) PL111071B1 (no)
PT (1) PT66865B (no)
RO (1) RO72963A (no)
SE (2) SE440776B (no)
SU (1) SU716523A3 (no)
YU (1) YU40005B (no)
ZA (1) ZA774701B (no)
ZM (1) ZM6077A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (ja) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473829A (fr) * 1964-06-09 1967-03-24 Ile De France Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI63938C (fi) 1983-09-12
HK40482A (en) 1982-09-24
AU516033B2 (en) 1981-05-14
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
PT66865A (fr) 1977-08-01
SE8206546L (sv) 1982-11-17
OA05728A (fr) 1981-05-31
SE437027B (sv) 1985-02-04
SE440776B (sv) 1985-08-19
AR219709A1 (es) 1980-09-15
PL200066A1 (pl) 1978-09-11
DK152366C (da) 1988-07-25
GR61351B (en) 1978-10-26
BG36496A3 (en) 1984-11-15
IL66138A0 (en) 1982-09-30
PH17710A (en) 1984-11-19
SE453390B (sv) 1988-02-01
IE45647B1 (en) 1982-10-20
AT358034B (de) 1980-08-11
IE802409L (en) 1978-02-04
CS216246B2 (en) 1982-10-29
LU77897A1 (no) 1978-02-09
CA1114371A (en) 1981-12-15
MW2077A1 (en) 1978-12-13
EG12716A (en) 1979-09-30
NL172063C (nl) 1983-07-01
PL111071B1 (en) 1980-08-30
JPS6259090B2 (no) 1987-12-09
ES461175A1 (es) 1978-12-01
PH18629A (en) 1985-08-23
FI772362A (no) 1978-02-05
IE45646B1 (en) 1982-10-20
ZA774701B (en) 1979-01-31
YU40005B (en) 1985-06-30
PT66865B (fr) 1978-12-29
SE7708849L (sv) 1978-02-05
HU179064B (en) 1982-08-28
IL52644A0 (en) 1977-10-31
CH629198A5 (fr) 1982-04-15
NO152133C (no) 1985-08-07
RO72963A (ro) 1981-11-24
DK152366B (da) 1988-02-22
NL7708616A (nl) 1978-02-07
FI63938B (fi) 1983-05-31
SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
ATA569677A (de) 1980-01-15
DE2760414C2 (no) 1990-05-17
AU2750777A (en) 1979-02-08
PH22114A (en) 1988-06-01
JPS57167914A (en) 1982-10-16
IN145473B (no) 1978-10-21
HK40382A (en) 1982-09-24
IE45646L (en) 1978-02-04
DD133237A5 (de) 1978-12-20
NZ184816A (en) 1980-11-14
SU716523A3 (ru) 1980-02-15
YU188277A (en) 1983-01-21
MC1154A1 (fr) 1978-04-17
DK346977A (da) 1978-02-05
NO772739L (no) 1978-02-07
NL172063B (nl) 1983-02-01
BE857350A (fr) 1978-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4306072A (en) Substituted 2,3-alkylene bis (oxy)-4,5 (or 5,6) azimido benzamides and derivatives thereof
IE51507B1 (en) Tricyclic imidazole derivatives
NO770061L (no) Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.
US4960773A (en) Xanthine derivatives
JPS59181273A (ja) 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用
NO152133B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3-alkylen-bis-oksybenzamider
NO161220B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 7-piperidin-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazolin-2-on.
SE431869B (sv) Forfarande for framstellning av n-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-bensamider med antiemetisk verkan
SU900808A3 (ru) Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
Baines et al. The synthesis and pharmacology of some substituted 1, 3-benzodioxoles and 1, 4-benzodioxans
US4268512A (en) Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
GB1571447A (en) Substituted 2,3-alkyleneduoxybenzamides
US3676463A (en) Oxobenzofuran carboxamides
US4323503A (en) Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives
US3452052A (en) Certain 1-(2**1-benzofuranyl)-1-hydroxy-2-alkylamino or aralkylamino ethanes
KR900006745B1 (ko) 5-아미노-1,2-디티올-3-온 화합물 및 그의 제법
US3294635A (en) 3, 4-dihydro-benzoxazinones-(1, 3, 2) as an analgesic agent
US4255580A (en) Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives
US3494925A (en) 1 - p - chlorophenyl - 3 - imino - 2 - methyl- 2,3,5,6,7,8 - hexahydroimidazo(1,5 - a)pyridine and intermediates therefor
NO771032L (no) Dibenzotiofen-derivater.
KR800001149B1 (ko) 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류의 제법
US3268546A (en) Certain 2-benzoxazolinone compounds having methoxy and halo substituents
US3538113A (en) N-substituted phthalimidines