DK152366B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider eller derivater deraf, samt 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af benzamiderne - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider eller derivater deraf, samt 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af benzamiderne Download PDF

Info

Publication number
DK152366B
DK152366B DK346977AA DK346977A DK152366B DK 152366 B DK152366 B DK 152366B DK 346977A A DK346977A A DK 346977AA DK 346977 A DK346977 A DK 346977A DK 152366 B DK152366 B DK 152366B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzodioxane
filtered
water
oxy
bis
Prior art date
Application number
DK346977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152366C (da
DK346977A (da
Inventor
Michel Thominet
Gerard Bulteau
Jacques Acher
Claude Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of DK346977A publication Critical patent/DK346977A/da
Publication of DK152366B publication Critical patent/DK152366B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152366C publication Critical patent/DK152366C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 152366B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider med den i krav l's indledning anførte almene formel I eller de i krav 1's indledning angivne derivater deraf.
Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Opfindelsen angår endvidere de i krav 2 angivne 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de omhandlede benzamidderivater ved fremgangsmåden ifølge krav 1.
De omhandlede benzamider udviser en kraftig antiemetisk virkning, der ikke er ledsaget af kataleptisk·virkning.
I US patentskrift nr. 3.370.066 omtales strukturelt beslægtede N-substituerede methylen-(bis)oxybenzamider. De to beskrevne forbindelser udviser dog som påvist nedenfor en højere toxicitet og generelt en lavere antiemetisk virkning resulterende i et væsentligt lavere therapeutisk index DL^q/DE^q. De udviser endvidere en vis kataleptisk virkning. Forbindelserne afviger iøvrigt fra de her omhandlede ved at indeholde en 2-methoxygruppe og en N-(2-diethylaminoethylgruppe). Det kunne ikke forudses, at de nævnte strukturelle forskelle ville bevirke, at de her omhandlede forbindelser udviste de nævnte forbedrede therapeu-tiske virkninger i forhold til de kendte.
Udgangsforbindelserne med formel II indeholder som angivet i krav 1 en reaktiv gruppe -COD, hvor D er halogen, hydroxy eller alkoxy, og er således en fri syre, et syrehalogenid eller en alkylester, såsom methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl- eller isopentylester.
Reaktionen med aminen med formel III kan f.eks. gennemføres i nærvær af et alkylhalogenformiat, der vil danne et blandet anhydrid med carboxylsyreestergruppen, phosphorhalogenider, der vil aktivere aminen (III), eller carbonyldiimidazol, der virker som kondenseringsmiddel.
2
DK 152366B
Amiddannelsesreaktionen ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres i nærværelse eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel, der er inert over for reaktionen, kan nævnes alkoholer, polyoler, benzen, toluen, dioxan, chloroform eller diethylenglycoldimethylether og xylen.
Som opløsningsmiddel er det også muligt at anvende et overskud af aminen (III), der anvendes som udgangsmateriale. Det kan være fordelagtigt at opvarme reaktionsblandingen under amidi-fikationsreaktionen, f.eks. op til kogepunktet for ovennævnte opløsningsmidler.
De omhandlede forbindelser kan om ønsket omsættes med pharma-cologisk acceptable organiske eller uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, oxalsyre, eddikesyre, vinsyre, citronsyre, methansulfonsyre, til opnåelse af syreadditionssalte.
De omhandlede forbindelser kan om ønsket også omsættes med Ci_2 alkylhalogenider eller sulfater til fremstilling af kva-ternære ammoniumsalte.
Forbindelserne kan også oxideres på kendt måde, f.eks. ved hjælp af hydrogenperoxid og mangandioxid til opnåelse af tilsvarende N-oxider.
De omhandlede mellemprodukter ifølge opfindelsen med den i krav 2 angivne formel II kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvor Y er chlorsulfonyl ved omsætning med ammoniak, C^_2 alkylaminer, C^_2 dialkylaminer, eller via den tilsvarende mercapto- og alkylthioforbindelse.
Opfindelsen illustreres nærmere ved følgende eksempler.
DK 152366B
EKSEMPEL 1 3 5z2§E322£§5?i£ 7-chlorsulf ony 1-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre 670 g clilorsulfonsyre hældtes i en rundhundet kolbe forsynet med en kondenser og et termometer. 173 g 1,4-benzodioxan-5-carboxyl-syre tilsattes i portioner, idet temperaturen blev holdt ved 5-10° C. Blandingen opvarmedes til 55°C og afkøledes herefter og udhæld-tes i is. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes og tørredes. Ler opnåedes 250 g af ovennævnte forbindelse, smeltepunkt: 210 - 215°C, udbytte: 93,5 $.
7-methylsulfamoyi-l,4-benzodioxan-5-carboxylsyre (mellemprodukt ifølge opfindelsen) 13995 g af en 40 pct. vandig methylaminopløsning og 139,5 ml vand sattes til en rundbundet kolbe forsynet med en omrører og et termometer, hvorefter der portionsvis tilsattes 250 g 7-chlorsul-fonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre og en opløsning af 180 ml af en 30 pct. sodaopløsning i 180 ml vand. Blandingen omrørtes og udhældtes i 2200 ml vand. Opløsningen filtreredes og behandledes med 139 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes, og der opnåedes 190,5 g af ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt 208 - 209°C, udbytte: 80 $.
7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid 176,5 g thionylchlorid sattes til en rundbundet kolbe forsynet med en kondenser, og herefter blev der portionsvis tilsat 135 g 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre under opvarmning til 40-45°0. Blandingen opvarmedes. under kogning med tilbagesvaling, og der tilsattes herefter 250 ml chloroform. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med chloroform.
N-( 1-all.yl-2--pyrrolid.ylme thyl) -7-methylsulf amoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxamid
4 DK 152366B
til en 1 liter rundbundet kolbe forsynet med termometer og en omrører. 144 g 7-methylsulfamoyl-1 ,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid "blev tilsat i portioner, idet temperaturen blev holdt på 5-10°C. Omrøring af blandingen fortsattes i 1 time, hvorefter blandingen behandledes med 1750 ml vand. Efter afdestillation af chloroform, blev blandingen gjort sur til pH 4 ved tilsætning af 4 ml 20 pct. svovlsyre, hvorefter der filtreredes igennem aktivt kul. Den dannede sulfatopløsning blev gjort alkalisk ved tilsætning af 60 ml 20 pct. ammoniak. Efter krystallisation blev basen frafiltreret, vaskedes med vand og tørredes ved 40°0. Efter omkrystallisation fra acetonitril opnåedes 134 g af ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt 142 - 145°C, udbytte: 68,7 ί°· NMR-spektret svarede til den anførte struktur.
EKSEMPEL· 2 N-£2z6thyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1i4-benzodioxan-5- carboxamid 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre 209 g 54 pct. ammoniak og 97 g 7-chlorsulfony1-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre hældtes i en rundbundet kolbe forsynet med en omrører og et termometer ved en temperatur på 5-10°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur, hvorefter bundfaldet opløstes i 415 ml vand. Opløsningen filtreredes og behandledes med 140 ml koncentreret saltsyre. Krystallerne filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. 78 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 87 pct. Smeltepunkt: 272 - 274°C.
Methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat 429 g methanol indførtes i en rundbundet kolbe forsynet med en kondenser, hvorefter der under afkøling tilsattes 54 g 93 pct. svovlsyre og 111 g 7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling og afkøledes herefter. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes med methanol og
5 DK 152366 B
behandledes herefter med 500 ml vand og 5 g natriumcarbonat. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. Der opnåedes 95 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 225 -226°C, udbytte 81 pct.
N-( 1-ethyl-2--pyrrolid.vlmeth.vl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbox-amid 145 g methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 48 g vand og 81,5 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en kolbe forsynet med omrører og en kondenser. Den fremkomne suspension opvarmedes på et vandbad, indtil en prøve opløstes i fortyndet syre. Reaktionsblandingen tilsattes 1 liter vand og blev gjort sur med 70 ml eddikesyre. Acetatopløsningen, der dannedes, filtreredes på aktivt kul, og basen udfældedes ved hjælp af 20 pct. ammoniak. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. Benz-amidet blev renset ved omdannelse til hydrogenchloridsaltet, smeltepunkt 258 - 240°C. Basen udfældedes ved tilsætning af 20 pct. ammoniak. 120 g af ovennævnte forbindelse med et smeltepunkt 160 - 161°C og et udbytte på 61,5 1° blev opnået.
NMR-spektret svarede til den anførte struktur.
EKSEMPEL· 5 N-( l-^ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ethylsulfonyl-i1>2i4-benzodioxan- 5z£^£boxamid 7-mercapto-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre 243 g 7-chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre og 654 ml eddikesyre indførtes i en kolbe forsynet med omrører og kondenser. Blandingen opvarmedes til 90°C og afkøledes til 45°C, hvorefter der tilsattes 389 g tin og 1744 ml saltsyre. Blandingen opvarmedes til 55 - 60°C, afkøledes og udhældtes i vand. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. Der opnåedes 166 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 191 - 192°C og et udbytte på 90 pct.
6 DK 152366B
7-ethylthio-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre 166 g 7-mercapto-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre, 242 ml vand, 216 ml sodaopløsning og 181 g ethylsulfat indførtes i en kolbe forsynet med kondenser. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling og afkøledes herefter. Opløsningen udhældtes i 1,3 liter vand, filtreredes fra og behandledes med 110 ml saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes.
152 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 153 - 154°C i et udbytte på 81 pot. blev opnået.
7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-carboxylsyre (mellemprodukt ifølge opfindelsen) 152 g 7-ethylthio-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre og 958 ml eddikesyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. 398 ml hy-drogenperoxid tilsattes, og blandingen opvarmedes. Krystallerne dannet ved afkøling frafiltreredes, vaskedes og tørredes. Der opnåedes 139 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 217 - 218°C i et udbytte på 81 pct.
7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid 243 g thionylchlorid, nogle dråber dimethylformamid og 139 g 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes, hvorefter overskud af thionylchlorid blev destilleret af under vakuum. 148 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 146— 147°C blev opnået i et udbytte på 100 pct.
N- (-1 -methyl-2 .-pyrrolidylme thyl) -7-ethylsulf onyl-1.4-benzodioxan- 5-carboxamid 59 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin, 450 ml chloroform og derpå i portioner 150 g 7-ethyl-sulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid blev sat til en rundbundet kolbe forsynet med omrører og termometer ved en temperatur på 5-10°C. Blandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur, og der tilsattes 1850 ml vand. Efter afdestillation af chloroformen filtreredes opløsningen over aktivkul, og benz-amidet udfældedes ved tilsætning af 65 ml sodaopløsning. Opløsningen filtreredes, vaskedes med vand og tørredes ved
7 DK 152366 B
40°C. Efter omkrystallisation fra absolut alkohol opnåedes 151 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 140—1410 og i et udbytte på 80,5 pct.
Strukturen bekræftedes ved NMR-spektrum.
EKSEMPEL 4 ilill^t^Yll^-gYrrolidylmethYl^-V-dimethYlsulfamoYl-^^-benzodioxan- 5-carboxamid 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre (mellemprodukt ifølge opfindelsen) 500 ml acetone og en opløsning af 99 g dimethylamin i 250 ml acetone indførtes i en kolbe forsynet med omrører og termometer. Blandingen afkøledes til 0°C, hvorefter der tilsattes 139 g 7-chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre. Blandingen omrør-tes ved stuetemperatur, hvorefter acetonen blev destilleret af, og remanensen opløstes i 1 liter vand. Opløsningen blev gjort alkalisk, filtreredes og behandledes med 70 ml saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. Der opnåedes 128 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 220 - 221°C, udbytte 89 pct.
7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid 190 g thionylchlorid og 153 g 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 5-carboxylsyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes, og overskud af thionylchlorid destilleredes af. 163 g af ovennævnte produkt blev opnået med et smeltepunkt på 160-162°C, udbytte 100 pct.).
N-(1-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzo-dioxan-5-carboxamid 61 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin og 560 ml chloroform indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer, hvorefter der, medens temperaturen blev holdt på fra 0 til 5°0, blev tilsat 163 ff 7-dimethvl-sulfamnvl-1. Æ-benznrH nxan—^-narbnnvl p.hl n-
8 DK 152366 B
rid. Blandingen omrørtes i 1 time, hvorunder temperaturen fik lov at stige, og der tilsattes 1 liter vand. Efter afdestillation af chloroform filtreredes opløsningen, og carboxamidet udfældedes ved tilsætning af 30 pct. sodaopløsning. Krystallerne filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes.
Efter omkrystallisation fra absolut alkohol opnåedes 157 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 76,9 pct. og med et smeltepunkt på 165-166°C.
NMR-spektret svarede til den anførte struktur.
EKSEMPEL 5 N-^l-allYl-^-gyrrolidylmethYl^-V-sulfamoYl-l^-benzodioxan-S- 22ik25§5}id 145 g methyl-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-carboxylat, 48 g vand og 89 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes på et vandbad, indtil en prøve var. opløselig i fortyndet syre, o.g der tilsattes 1 liter vand. Det udfældede carboxamid genopløstes ved acetatdannelse. Den dannede opløsning filtreredes på aktivkul, og herefter udfældedes basen ved tilsætning af 20 pct. ammoniak. De fremkomne krystaller filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes og op-rensedes ved at omdanne produktet til hydrochloridet (smeltepunkt 228-230°0) efterfulgt af omdannelse til basen ved behandling med 20 pct. ammoniak. Der opnåedes 131 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 143-144°C i et udbytte på 64,8 pct.
Strukturen blev bekræftet ved NMR-analyse.
, DK 152366B
EKSEMPEL 6 )^7-methYlsulf amoYl-l^^benzodioxan- ^Ii-'åi^Q^lSi^
Methyl-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-carboxylat 750 ml methanol indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Herefter tilsattes under afkøling 273 g koncentreret svovlsyre og 160 g 7-niethylsulfamoyl-l ,4-benzodioxan-5-carboxylsyre. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling, afkøledes og udhældtes i vand og natriumcarbonat. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. Der opnåedes 143 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 159-160° og i et udbytte på 85 pct.
N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan 5-carboxamid 1 137 g methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 43 g vand og 73 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og en kondenser. Blandingen opvarmedes på vandbad, indtil en prøve totalt var opløst i fortyndet syre. Carboxamidet, der dannedes ved afkøling, oprensedes ved omdannelse til acetatet og behandledes derefter med 100 ml eddikesyre i 950 ml vand. Efter den fremkomne opløsning var filtreret på aktivkul, udfældedes basen ved tilsætning af 20 pct. ammoniak. De fremkomne krystaller tørredes, vaskedes med vand, tørredes og rensedes ved omkrystallisation fra kogende isopropylalkohol.
121 g af ovennævnte produkt opnåedes i et udbytte på 66,2 pct. og havde et smeltepunkt på 139 - 140°0. Strukturen bekræftedes ved NMR-analyse. Det tilsvarende hydrochlorid dannedes ved behandling af carboxamidet med saltsyre (massefylde 1,18) (smeltepunkt: 186 - 188°C).
10 DK 152366 B
EKSEMPEL 7 Ϊ222522522ΐ2252_~ί.1ι2552ΐ::2ιΕ2222ΐ152ΐ225^2ΐ)ιΖιθ1^2ΐ81:ι11οη21- 1λ1ι52222512522ι5ι2225252215 65 g venstredrej ende 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin opløstes i 430 ml chloroform i en kolbe forsynet med omrører og et termome ter. Len fremkomne opløsning afkøledes til 5°C, og der tilsattes derefter 148 g fint pulveriseret 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxan- 5-carbonylchlorid, idet temperaturen blev holdt på 5-10°C. Efter endt tilsætning af dette produkt omrørtes blandingen i 1 time og behandledes med 1 liter vand. Efter destillation af chloroform filtreredes opløsningen på aktivkul, og basen udfældedes ved overskud af 30 pct. soda. Le fremkomne krystaller filtreredes fra, vaskedes med vand, tørredes og omkrystalliseredes fra isopropyl-alkohol. 151,5 g af ovennævnte produkt opnåedes i et udbytte på 77,7 pct.; smeltepunkt: 111 - 112°C); (a)^° = -54,2° (i 5 opløsning i dimethylformamid).
EKSEMPEL 8 5222252212252-5::11::2552111::22222115212255212::2::255212215222111.11- 5222°512522z5zc§rboxamid På lignende måde som i eksempel 7 omsattes 64,5 g højredrejende l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin med 146 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid til opnåelse efter behandling og oprensning af 133,5 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 111 - 112°C og et udbytte på 69,8 pct. (a)^ = 55,5° (i 5 % opløsning i dimethylformamid).
EKSEMPEL 9 N-( 1-ethyl-2-pyrrolidylmQthyl)-7-ethylsulf onyl-_1i_4-benzodioxan- 5z2a25052m11 På lignende måde som i eksempel 7 omsattes 58 q 1-ethyl-2-amino-methylpyrrolidin med 131 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-car-
11 DK 152366 B
bonylchlorid til opnåelse efter behandling og oprensning af 103,5 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 60,2 pct. og med et smeltepunkt på 118 - 119°C. 100 g af produktet opløstes i 220 ml acetone, og op løsningen filtreredes på aktivkul, og der tilsattes en opløsning af 9,5 g saltsyre i acetone. Det fremkomne hydrochlorid filtreredes fra, vaskedes med acetone og tørredes. Der opnåedes 96 g af N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-carbox-amidhydrochlorid med et smeltepunkt på 148-150°C og i et udbytte på 88,2 pct.
EKSEMPEL 10 carboxamid 131 g methyl-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 43 g vand og 66 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes på et vandbad, indtil en prøve totalt var opløst i fortyndet syre. Carboxamidet dannet ved afkøling oprensedes og behandledes med en opløsning af 50 ml eddikesyre i 1250 ml vand. Efter den fremkomne opløsning var filtreret på aktivkul, udfældedes basen ved tilsætning af 20 pct. ammoniak. De fremkomne krystaller filtreredes fra, vaskedes med vand, tørredes og oprensedes ved omkrystallisation fra kogende methylalkohol. Der opnåedes 119,5 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 70,1 pct. og med et smeltepunkt på 187-188°C.
EKSEMPEL 11 N-( l-allyl-^-pyrrolidylmethyll-^-ethylsulfonyl-l^ji^-benzodioxan-^-carb2xamid 58 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidin og 360 ml chloroform indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer, hvorefter der tilsattes 120 g 7-ethyl-sulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonyl-chlorid, medens temperaturen blev holdt på 5 - 10°C. Efter omrøring af blandingen og tilsætning af 1 liter vand destilleredes chloroformen af. Ben fremkomne opløsning filtreredes på aktivkul,
12 DK 152366 B
og herefter udfældedes fasen ved tilsætning af 40 ml 30 pct. sodaopløsning. De fremkomne krystaller filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. Der opnåedes 152 g af ovennævnte produkt med et udbytte på 93,4 pct., smeltepunkt 78 - 80°0. 146 g af den frem komne base opløstes i 290 ml varm absolut alkohol, og herefter filtreredes opløsningen på aktivkul og blev gjort sur ved tilsætning af en opløsning af 13,5 g saltsyre i 100 ml absolut alkohol. Efter afkøling filtreredes krystallerne fra, vaskedes med absolut alkohol og tørredes, hvorefter der oprensedes ved omkrystallisation fra absolut alkohol. Der opnåedes 119,5 g N-(l-allyl- 2-pyrrolidy lme thyl)-7-ethylsulf ony 1-1,4-benzodioxan-5-carboxamid, hydrochlorid med et smeltepunkt 138-140°0 og i et udbytte på 75 pct.
EKSEMPEL 12 5-carb2xamid 169 g methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 53 ml vand og 81 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin indførtes i en kolbe forsynet med kondenser.
Blandingen opvarmedes på et vandbad, indtil en prøve var fuldstændig opløselig i fortyndet syre. De fremkomne krystaller opløstes i en opløsning af 50 ml eddikesyre i 1250 ml vand, og opløsningen filtreredes over aktivkul, og basen genudfældedes ved tilsætning af 100 ml 20 pct. ammoniak. Krystallerne filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. 182 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 83,6 pct., smeltepunkt: 189 - 190°C.
EKSEMPEL 13 N- (1 -ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ethylsulf onyl-1,2.4-benzo dioxan-5-cartoxamid 13 g 7-ethylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre, 300 ml tetra-hydrofuran og 13 g carbonyldiimidazol indførtes i en kolbe forsynet med en omrører, et termometer og en kondenser. Blandingen omrørtes
13 DK 152366 B
ved stuetemperatur, og der tilsattes 9,5 g 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin. Omrøringen foregik ved stuetemperatur, og herefter afdampedes opløsningsmidlet under vakuum. De dannede krystaller vaskedes med vand og tørredes. 14 g af ovennævnte produkt hlev opnået i et udbytte på 75,8 pot., smeltepunkt: 118 — 119°C.
EKSEMPEL 14 N-(l-methyl-S-pyrrolidylmethyll-T-dimethylsulfamoyl-l^-henzo-dioxan-^-carhoxamid
En opløsning af 6 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin i pyridin tilsattes dråbevis under omrøring ved en temperatur på 0 - 5UC en opløsning af 3,5 g phosphortrichlorid i 20 ml pyridin, og det hele var i en kolbe forsynet med omrører, et termometer og en kondenser. Omrøringen fortsattes ved en temperatur på fra 0 til 5°C, og herefter steg temperaturen til stuetemperatur. Der tilsattes 14,5 g 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre. Blandingen opvarmedes med omrøring. Efter blandingen var afkølet, og opløsningsmidlet var fjernet, opløstes remanensen i chloroform, hvorefter opløsningen vaskedes med vandigt natriumcarbonat og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Efter koncentrering under reduceret tryk dannedes 12,5 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 64,5 pct., smeltepunkt: 165 - 166°C.
EKSEMPEL 15 5-carboxamid 84 g 1-cyclohexyl-3-aminopyrrolidin, 430 ml chloroform og 146 g 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid indførtes i en kolbe forsynet med omrører og et termometer. Efter omrøring af blandingen ekstraheredes basen med methylenchlorid, og opløsningsmidlet afdampedes. De dannede krystaller opløstes i kogende absolut alkohol, og den fremkomne opløsning filtreredes på aktivkul. Krystallerne dannet ved afkøling opløstes i en opløsning af eddikesyre i vand, hvorefter opløsningen filtreredes over aktivkul, og
14 DK 152366B
basen genudfældedes ved tilsætning af 20 pct. ammoniak. 129,5 g af ovennævnte produkt opnåedes i et udbytte på 61,2 pct., med et smeltepunkt på 160 - 161°C.
EKSEMPEL 16 iizillÉi^Ziz^rEHSHii^lSÉiiiZiizIrÉi^iiiZisulfamoyl-Iji^-benzodioxan- 5-carb°xamid 64 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin og 530 ml chloroform indførtes i en kolbe forsynet med omrører og et termometer, hvorefter, medens temperaturen blev holdt på fra 0 til 5°C, der tilsattes 153 g 7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid. Blandingen omrørtes i en time, hvorefter temperaturen fik lov til at stige, og der tilsattes 1 liter vand. Efter destillation af chloroform filtreredes opløsningen, og carboxamidet udfældedes ved tilsætning af 30 pct. soda. De dannede krystaller filtreredes fra, vaskedes og tørredes. Efter omkrystallisation fra absolut alkohol opnåedes 144>5 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 72,8 pct., smeltepunkt 146 - 148°C.
EKSEMPEL 17 Hø2redre^ende_N-^1_-ethyl-2-pyrrolidylmethyl2-7-methylsiilfamoyl- liizi2S52Éi22§:iil5-carboxamid 82 g højredrejende 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin, 600 ml chloroform indførtes i en kolbe forsynet med omrører og et termome ter. Ved 5“10°0 tilsattes gradvis 200 g 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid.
Efter tilsætning af en liter vand destilleredes chloroformen af, og den tiloversblevne opløsning filtreredes. Basen udfældedes ved tilsætning af 60 ml 20 pct. ammoniak. De dannede krystaller frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. 162 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 66 pct. og med et smeltepunkt på 136 - 137°C.
15 DK 152366 B
EKSEMPEL 18 Y§2§tredrej^nde_N=a=ethyl=2=2yrrolidYlmethyl2i7-methYlsulfamoyl-1 i 4-¾ en z o di o xan-5 - c ar b o xami d På lignende måde som i eksempel 17 omsattes 82 g venstredrejende 1-ethyl-2-aminometh.ylpyrrolidin med 195 g 7-meth.ylsulfa-moyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid til opnåelse af 151 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 62 pot., smeltepunkt 136 -137°C.
EKSEMPEL 19
Venstredre jende_N-£l-allYl-2-gYrrolidylmethyl]_37-methylsulf amoyl- liiz^§^52Éi22§Bl5-carboxamid 85 g venstredrejende l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin og 610 mq chloroform indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer. Per tilsattes gradvis ved 5-10°C 178 g 7-meth.ylsulfamoyl- 1.4- benzodioxan-5-carbonylchlorid. Efter omrøring af blandingen tilsattes 1,2 liter vand, og chloroformen destilleredes af. Pen fremkomne opløsning filtreredes fra, og basen udfældedes ved tilsætning af 70 ml 20 pot. ammoniak. Pe dannede krystaller filtreredes fra og vaskedes med vand. Efter omkrystallisation fra ethyl-acetat opnåedes 117 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 49 pct. med et smeltepunkt på 101-102°C.
EKSEMPEL 20 Hø^redre^ende_N-{l_=allYl-2-pYrr2lidYlmethyl2-7-methylsulfamoYl- liil^2B222i25§Bi^z22E^222;Si2 På lignende måde som i eksempel 19 omsattes 84 g højredrejende 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidin med 175 g 7-methylsulfamoyl- 1.4- benzodioxan-5-carbonylchlorid til opnåelse efter oprensning af 125 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 52,6 pct., smeltepunkt: 104-105°C.
is DK 152366 B
EKSEMPEL 21 Hø^redre^ende_N-(_1_-2etli2l32-22££2li§2l5®iii2i2lIz5®i^2l2HiÉSS2Zl“ 1 £4-benzodioxan-5-carboxamid 61 g højredrejende 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin, 465 ml chloroform blev indført i en kolbe forsynet med omrører og termometer. Herefter tilsattes portionsvis, medens temperaturen blev holdt på 5-10°C 155 g 7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid. Efter omrøring af blandingen og tilsætning af 1850 ml vand destilleredes chloroformen af, og den fremkomne opløsning filtreredes.
Basen udfældedes ved tilsætning af 65 ml 20 pct. ammoniak. De dannede krystaller filtreredes fra, vaskedes og tørredes. 154 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 78,5 pct., smeltepunkt 187-188°C.
EKSEMPEL 22 yenstredre^ende^N-^zmethyl^^-pyrrolidylmethyl^-J-methylsulfamoyl-1 ’ ii]2e222£i2£22z5“Carboxamid På lignende måde som i eksempel 21 omsattes 71 g venstredrej ende 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidin med 180 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodi-oxan-5-carbonylchlorid til opnåelse af 175 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 77 pct., smeltepunkt 187 - 187,5°C.
EKSEMPEL 23 N-(1-ethyl-g-pyrrolidylmethyll-S-methylsulfamoyl-gH-Ji^-dihydro- 1±5ζ^2ϋ22^ί252Ε^2ΐ§ΐ22£Ϊ222:2ΐ§
Methyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat 111 g methyl-2,3-dihydroxybenzoat, 660 ml methylethylketon, 167 g 1,3-dibrompropan og 10 g natriumiodid indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer. Blandingen opvarmedes til 40°G, og herefter tilsattes 182 g kaliumcarbonat. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling, og 2 liter vand blev
17 DK 152366 B
tilsat. Oliefasen ekstraheredes med ether, og opløsningen vaskedes med 10 pct. soda og tørredes. Etheren fjernedes ved destillation under vakuum, og der opnåedes 86,5 g af ovennævnte forbindelse, kogepunkt 166 - 176°C under 8 mmHg, udbytte 63 pct.
2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylsyre 160 g methyl-2H-3»4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat og 388 ml soda indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling og udhældtes i en liter vand og behandledes med 5 g natriummetabisulfit. Opløsningen filtreredes og behandledes med 77 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. Der opnåedes 120 g af ovennævnte produkt med et smeltepunkt på 67 - 65°C, udbytte 80,5 pct.
8-chlorsulfony1-2H-3,4-dihydro-1.5-benzodioxenin-6-carboxylsvre 1092 ml chlorsulfonsyre indførtes i en kolbe forsynet med en omrører, en kondenser og et termometer, og herefter tilsattes portionsvis 106 g 2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylsyre, idet temperaturen blev holdt på 5-10°C. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur og udhældtes på is. Krystallerne frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes. 146 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 91 pct. og med et smeltepunkt på 114—115°C.
8-methylsulfamo.yl-2H-5.4-dihydro-1.5-benzodioxenin-6-carboxylsyre 233 g af en vandig methylaminopløsning indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer, og herefter tilsattes por-tionsvis 146 g 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin- 6-carboxylsyre, idet temperaturen blev holdt på 5-10°C. Blandingen omrørtes, og bundfaldet blev opløst i vand. Opløsningen filtreredes og behandledes med 150 ml koncentreret saltsyre. Krystallerne frafiltreredes og vaskedes og tørredes. 112 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 78 pct. og med et smeltepunkt på 145-146°C.
i« DK 152366 B
8-methylsulfamoyl-2H-3.4-dihydro-1 < 5-benzodioxepin-6-carbon_yl-chlorid 220 g thionylchlorid og 177 g 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro- 1.5- benzodioxepin-6-carboxylsyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes, hvorefter thionylchlorid i overskud blev destilleret af under vakuum. 188 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 100 pct. og med et smeltepunkt på 93-94°C.
N- (1 -ethyl-2--pyrrolidylme thyl) -8-methylsulf amovl-2H-5,4-dihydro- 1.5- benzodioxepin-6-carboxamid 79 g 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, 750 ml methylethylketon og 188 g 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-dibenzodioxepin-6-carbonylchlorid indførtes i en kolbe forsynet med omrører og et termometer, idet temperaturen blev holdt på fra 5 til 10°C.
Hydrochloridet, der var udfældet, filtreredes fra, vaskedes med methylethylketon og tørredes.
Efter omkrystallisation fra methylalkohol opløstes hydrochloridet i 850 ml vand. Opløsningen filtreredes fra, og basen udfældedes ved tilsætning af 60 ml 20 pct. ammoniak. De dannede krystaller filtreredes fra, vaskedes med vand og tørredes. 180 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 63,8 pct., smeltepunkt 144 -145°0.
EKSEMPEL 24 5—c a,r^b o xami s plia.^ 7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-carboxylsyre (mellemprodukt ifølge opfindelsen) 200 ml vand, 100 ml diethylamin og 200 ml triethylamin indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer, hvorefter 140 g 7-chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylsyre portionsvis blev tilsat, idet temperaturen blev holdt mellem 20 og 30°C. Bian-
19 DK 152366 B
dingen omrørtes ved stuetemperatur, og 500 ml vand blev tilsat. Opløsningen filtreredes og behandledes med 300 ml saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. 117 g af ovennævnte forbindelse blev opnået i et udbytte på 74 pct. og med et smeltepunkt på 149°C.
N-(l-benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-diethylsulfamovl-l,4-benzodioxan- 5-carboxamidphosphat 40 ml vand, 37,8 g 7-diethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxyl-syre, 12,5 g triethylamin og 120 ml metbylethylketon indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer, hvorefter der tilsattes 17,2 g isobutylchlorformiat ved en temperatur på fra 15 til 20°C.
Efter omrøring af blandingen tilsattes 25 g 1-benzyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, idet temperaturen holdtes på 15-20o0.
Blandingen omrørtes ved stuetemperatur, og herefter fjernedes opløsningsmidlet. Remanensen opløstes i 200 ml methylenchlorid og 300 ml vand. Efter omrøring dekanteredes opløsningsmidlet, hvorefter der tørredes over magnesiumsulfat. Opløsningen filtreredes fra, og opløsningsmidlet fjernedes. Ben fremkomne forbindelse opløstes i kogende ethanol, og 18 g 85 pct. phosphorsyre blev tilsat. Krystallerne dannet ved afkøling filtreredes fra, vaskedes med iskold ethanol og tørredes. 56 g af ovennævnte forbindelse blev opnået med et udbytte på 79,6 pct. med et smeltepunkt på 180°C.
EKSEMPEL 25 ?iliIl§£]2Yll2::2Y£E2lidYlmethYl ^S-ethylsulfonyl-^H^S^-dihYdro-l^S^ benzodioxepin-G-carboxamd^Jigdrochlorid 8-mercapto-2H-5,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-oarboxvlsyre
En opløsning af 106 g 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzo-dioxepin-6-carboxylsyre i 273 ml eddikesyre og 159,5 g tin indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer. Blandin-
20 DK 152366 B
gen omrørtes under opvarmning til 40-45°C, hvorefter 705 ml koncentreret saltsyre blev tilsat. Efter opvarmning til 55-60°C afkøledes opløsningen. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. 65 g af ovennævnte forbindelse blev opnået i et udbytte på 80 pct. med et smeltepunkt på 99,5 - 100°0.
8-ethylthio-2H-5,4-dihydro-l, 5-benzodioxepin-6-carboxylsyre 86 g 8-mercapto-2H-3>4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylsyre, 152 ml vand, 76 ml soda og 58,5 g ethylsulfat indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes under kogning med tilbagesvaling, hvorefter der afkøledes. 150 ml vand blev tilsat, herefter filtreredes opløsningen fra og behandledes med 60 ml saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes.
88 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 91 pct. med et smeltepunkt på 66 - 67°C.
8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-carboxylsyre (mellemprodukt ifølge opfindelsen) 88 g 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-1, 5-benzo di oxepin-6-carboxyl syre i 528 ml eddikesyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Herefter tilsattes 210 ml hydrogenperoxid portionsvis. Opløsningen opvarmedes, og eddikesyren fjernedes under vakuum. Remanensen opløstes i 180 ml vand og afkøledes. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes og tørredes. Der opnåedes 90 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 91.pct. og et smeltepunkt på 142 - 143°C.
8-ethylsulf onyl-2H-5.4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid 75 g thionylchlorid og 90 g 8-ethylsylfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-carboxylsyre indførtes i en kolbe forsynet med en kondenser. Blandingen opvarmedes til 45-50°C,og thionylchloridet i overskud blev fjernet under vakuum. Remanensen behandledes med petroleumsether, herefter filtreredes fra, vaskedes og tørredes.
Der opnåedes 94 g af ovennævnte produkt i et udbytte på 98 pct. med et smeltepunkt på 108-110°C.
21 DK 152366 B
N-(1-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid, hydrochlorid 39,5 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin i 282 ml chloroform indførtes i en kolbe forsynet med en omrører og et termometer. Herefter tilsattes 94 g 8-ethylsulfonyl-2H-3,4~dihydro-1,5-benzodioxe-pin-6-carbonylchlorid portionsvis til kolben, idet temperaturen blev holdt på fra 5 til 10°C. Blandingen opvarmedes og udhældtes i vand. Den vandige fase afkøledes, filtreredes og behandledes med 30 ml soda. Bundfaldet ekstraheredes med methylenchlorid, og den organiske fase tørredes på kaliumcarbonat. Opløsningsmidlet destilleredes af, remanensen opløstes i isopropylalkohol og behandledes med en opløsning af saltsyre i isopropylalkohol. Bundfaldet filtreredes fra, vaskedes med alkohol og tørredes. 98 g af ovennævnte produkt blev opnået i et udbytte på 73 pct. og med et smeltepunkt på 141 - 142°C.
De fremstillede forbindelser beskrevet i eksemplerne ovenfor er samlet i tabel I.
22
DK 152366 B
TABEL I
Eks. Y m -(CH0)-F I R
2 n v i 1 SC^NHCH^ 2 2-pyrrolidylmethyl Ci^-C^CI^ 2 SC^NI^ 2 2-pyrrolidylmethyl ^2^5 3 S02C2H^ 2 2-pyrrolidylmethyl CH^ 4 S02N(CH3)2 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 5 SC^NE^ 2 2-pyrrolidylmethyl CE^-CHK^ 6 S02NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 7(L) S02C2H3 2 2-pyrrolidylmethyl ^2^5 8(D) S02C2H5 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 9(R) SC>2C2H3 2 2-pyrrolidylmethyl ^2H5 10 SO2NH2 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 11 S02C2Ht- 2 2-pyrrolidylmethyl CH2-CH=CH2 12 SC^NHCH^ 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 13 ®0202^5 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 14 S02N(CH3)2 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 15 S02NHCH3 2 3-pyrrolidyl cyclohexyl 16 S02N(CH3)2 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 17(D) S02NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 18(L) S02NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl C2H5 19 (L) SC>2NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl CH2-CH=CH2 20(D) S02NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl CH2-CH=CH2 21(D) SC>2NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 22(L) S02NHCH3 2 2-pyrrolidylmethyl CH3 23 S02NHCH3 3 2-pyrrolidylmethyl C2H5 24 S02N(C2H,-)2 2 2-pyrrolidylmethyl benzyl 25 S02C2H5 3 2-pyrrolidylmethyl C2H5 23
DK 152366B
De omhandlede forbindelser kan anvendes i forskellige former, såsom kapsler, tabletter, piller, granulater, injicerbare opløsninger. Præparationen af disse er kendt i sig selv. Forbindelser, der ikke reagerer med de aktive forbindelser, kan anvendes, f.eks. lactose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, cellulose, levilit, alkalimetallaurylsulfonater, saccharose og andre bærestoffer anvendt inden for den farmaceutiske industri.
De omhandlede forbindelser kan indgives i doser på 50 - 900 mg/dag. Det er fordelagtigt at anvende 50 - 300 mg/dag og fortrinsvis 100 - 150 mg/dag.
Tabletter kan fremstilles ved at blande den udvalgte forbindelse med stivelse og lactose ved successiv fortynding. Granulater kan fremstilles fra blandingen og methylcellulose. Levilit, mag-nesiumstearat og talkum sættes til granulatet før sammenpresning. Methylcellulose kan erstattes med ethvert egnet granuleringsmiddel, såsom ethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelsespasta, gummiarabicum, etc.
Stivelse kan også erstattes af andre midler, såsom majsstivelse, carboxymethylamyloider, alginater, mikrokrystallinsk cellulose, etc.
Injicerbare opløsninger kan fremstilles ved at opløse en af de omhandlede forbindelser i følgende syrer: saltsyre, levulin-syre, gluconsyre eller glucoheptonsyre. Opløsningen fremstilles under sterile betingelser og gøres isotonisk ved alkalimetalchlo-rid, såsom natriumchlorid, hvorefter der tilsættes konserveringsmidler .
Den samme opløsning kan fremstilles uden konserveringsmidler, d.v.s. ampullen fyldes under nitrogenatmosfære og steriliseres en halv time ved 100°C.
De omhandlede forbindelser udviser værdifulde attraktive anxioly-tiske, psycostimulerende, desinhiberende og thymoanaleptiske 24
DK 152366B
virkninger, hvilket gør dem egnede til terapeutisk anvendelse i den psychofunktionelle sfære og især inden for gastro-entero-logien, cardiologien, urologien, rheumatologien og gynækologien.
Deres lave toxicitet gør dem anvendelige i den humane terapi uden fare for bivirkninger.
Den akutte toxicitet LDcn af de omhandlede forbindelser bestemt
SU
på schweiziske mus ved parenteral (intravenøs, intra-peritoneal og subcutan) samt ved oral indgivelse er vist i tabel II. .
Nummereringen af forbindelserne i følgende tabeller svarer til eksemplets nummer. Til sammenligning er anført toxicitets-data for de to forbindelser beskrevet i US patentskrift nr.
3.370.066, nemlig N-diethylaminoethyl-2-methoxy-3,4-methylen-dioxy-benzamid (eks. 1) og N-diethylaminoethyl-2-methoxy-4,5-methylendioxy-benzamid (eks. 2).
Det fremgår af tabellen, at de kendte forbindelser er betydeligt mere toxiske end de her omhandlede.
25 DK 152366 B
TABEL II TOXICITET
Forbin- DL 50 -Mus mg/kg (base)
delse IV IP SC PO
Ϊ 171,5 - 172 522 - 540 1344 - 1440 3515 - 3690 2 48 - 49,6 312 - 320 594 - 624 0 % v.3O0O mg/kg 3 120 - 120,4 300 - 315 700 - 752 1568 - 1680 4 220,8 - 225,6 462 - 480 1300 - 1440 2755 -2900 5 96,6 - 100 555 - 567 0% v.1200 mg/kg 0 % v.6000 mg/kg 6 84,6 - 90 322 - 328 1450 - 1485 35 % v.2000 mg/kg 7 150 - 157,5 350 - 363 1260 - 1360 8 168 - 184 442 - 450 9 147 - 154 480 1225 - 1230 1400 - 1470 ID 64 - 67,5 234 - 240 430 - 437 O % v.3000 mg/kg Π 146 - 157 325 - 338 420 - 442 2900 - 3491 12 88 - 96 380 - 396 925 - 1014 2760 - 2900 Ϊ5 72,5 - 76 180 - 184,5 476 - 499,5 1190 - 1200 16 196 - 208 429 - 448 1540 - 1560 2001 - 2100 17 83,6 - 86 408 - 414 1000 - 1014 1748 - 1804 Ϊ8 115,5 - 126 325 - 350 1238 - 1320 2328 - 2440 Ϊ9 216 - 232 465 - 494 1900 - 1980 3840 - 3850 20 160 - 168 510 - 555 1320 - 1428 2460 - 2610 21 105 - 116 441 - 480 ΪΪ25 10 % v.3000 mg/kg 22 80 - 83,6 288 - 297 1092 - 1107 2100 23 l4l - 154 387,5 - 418 1620 - 1850 2100 - 2400 24 38 - 39,1 205 - 208 422^450 342 - 343 25 160 - 164 359 - 363 916 - 928 1154 - 1245 ^!rilgn1 35 70 170
Eks .^2 49 “ 55 99-106 114 - 116 199 - 218
DK 152366 B
26
De omhandlede forbindelser er endvidere i det væsentlige fri for kataleptisk virkning. De blev indgivet subcutant i rotter. Kriteriet for kataleptisk tilstand var ubevægelighed af dyret i 30 sekunder, når forbenene af dyret blev spredt fra hinanden og anbragt forsigtigt på træklodser, der var 4 cm høje, hvilket bringer dyret i en usædvanlig og ubekvem situation. Den katalep-tiske virkning blev målt ved den maksimale virkning. Resultatet er vist i tabel III, hvoraf det ses, at de kendte forbindelser udviser en vis kataleptisk virkning i væsentligt lavere doser.
TABEL· III
Kataleptisk virkning
Forbindelse DE 50 SC - Rotte - mg/kg 1 40% virkning ved 200 mg/kg 2 Inaktiv ved 200 mg/kg 3 325 4 30% virkning ved 200 mg/kg 5 Inaktiv ved 200 mg/kg 6 10% virkning ved 200 mg/kg 7 Inaktiv ved 200 mg/kg 8 Inaktiv ved 200 mg/kg 9 Inaktiv ved 200 mg/kg 10 Inaktiv ved 200 mg/kg 11 10% virkning ved 200 mg/kg 12 Inaktiv ved 200 mg/kg 15 Inaktiv ved 200 mg/kg 16 Inaktiv ved 200 mg/kg 19 30% virkning ved 200 mg/kg 20 Inaktiv ved 200 mg/kg 23 Inaktiv ved 200 mg/kg
Eks. 1 (smign) 20% virkning ved 50 mg/kg
Eks. 2 (smign) 20% virkning ved 50 mg/kg
Af disse resultater kan det ses, at de omhandlede forbindelser i det væsentlige er fri for kataleptisk virkning på rotter.
Denne egenskab gør det muligt at anvende de omhandlede forbin-
DK 152366 B
27 delser klinisk med en høj tolerancegrad over for det extrapyrami-dale system.
De omhandlede forbindelser har også vist sig at være særlig aktive på hunde over for centralemetiske midler, såsom apo-morfin. Den eksperimentelle fremgangsmåde, der blev fulgt, var metoden beskrevet af Chen og Ensor. De omhandlede forbindelser blev indgivet subcutant 30 minutter før apomorphin (100yug/kg/SC). Dyret blev observeret en halv time efter injektionen af apomorfin.
Resultaterne er anført i tabel IV, i sammenligning med de to kendte forbindelser fra US patentskrift nr. 3.370.066.
Der er endvidere beregnet therapeutiske index ud fra de i tabel II angivne toxicitetsdata.
28 DK 152366 B
TABEL IV
Forb. DE,-nantiemeti sk DL-nIV DUnSC
fBg/ks/s.c.i _5L_ _J£_
DE50SC DE50SC
_ 3 570 x 10^ 464 x "10* 2 675 75 x 102 93 x 103 3 575 2lS X 10έ 132 x 10* 4 Ϊ0 223 x Ϊ02 137 x lO3 5 Ϊ6 61 x 102 >75 x 10s 6 Ϊ75 580 x 102 978 χ 103 _ _ 765 x 10* —g 40 44 x Ϊ02 — 375 428 x 102 350 x 103 . _ _ 72 x 102 48 x 103 Π 379 387 x 102 110 x 103 : Ϊ2 273 400 x 102 420 x 103 15 375 20STP 139 x 103 _ _ 505 χ"Ίθέ 387 x 10* —Ϊ7 Ϊ2 70" X Ϊ0* 84 x ΙΟ3 18 Π5 800 χ ΙΟ2 850 χ ΙΟ3 __ _ 2240 χ ΙΟ2 1940 χ ΙΟ3 20 ΪΟ 164 χ 10* 137 χ ΙΟ3 i
29 DK 152366B
TABEL IV (fortsat)
FOrb‘ DE%gAg/?C)1Sk‘ DL50SC
DE50SC DE50SC
2x 22 50 x 102 51 x 103 _ _ 405 x 10* 550 x 103 23 475 326 x 10* 385 x 103 ^24 973 4Ϊ x 102 25 5 324 x 102 J.S. 3370066 _(smlan )___ : Eks. 1 18,5 19 x 102 :"Eks. 2 240 2 x 102 0,5 x 103
Det fremgår klart af tabellen, at de omhandlede forbindelser udviser en kraftigere antiemetisk virkning (lavere DE,_q) og et forbedret therapeutisk index i forhold til de kendte forbindelser .
De interessante forsøgsdata, der er opnået ved udførelse af forsøg i laboratorieskala på dyr, har vist sig at holde, når der udføres humane kliniske forsøg med de omhandlede forbindelser. I denne forbindelse kan følgende anføres som eksempel:
En 38 år gammel patient led af Hodgkins syge. Patienten var behandlet gentagne gange med chemoterapi én gang om ugen.
Hver behandling var ledsaget af anfald af nausea og meget betragtelig opkastning, der varede i 24 timer på trods af de sædvanlige behandlinger.
30
DK 152366B
Behandling 24 timer før begyndelsen af perfusionen og 4 timer efter med 50 mg N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl-sulfa-moyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid undertrykte fuldstændig nausea og opkastningsforsøg. Forbindelsen blev tolereret perfekt, og ingen bivirkninger blev observeret.
En 28 år gammel patient led af en karakteristisk neurose med angstanfald, der kulminerede i tre forsøg på selvmord. Analytisk behandling i 18 måneder gjorde det muligt at opnå en social reintegrering, men havde ringe effekt på angstaspektet.
Indgivelse af 50 mg N-(l-methyl-2-pyrrolidylméthyl)-7-methyl-sulfamoyl-l,4'-benzodioxan-5-carboxamid tre gange daglig medførte, at enhver form for angst forsvandt i løbet af få dage uden nogen sedativ virkning. Forbindelsen blev tolereret perfekt, og ingen bivirkninger blev observeret.
En 78 år gammel patient havde i otte måneder lidt af en alvorlig depression (død i nærmeste familie). Eksistensen af en prosta-tisk adenoma kontraindikerede anvendelsen af tricycliske midler.
Patienten behandledes tre gange daglig med 50 mg N-(l-methyl- 2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbox-amid, og på tre uger var hans tilstand væsentligt forbedret, så han kunne forlade hospitalet. Behandlingen, der blev fortsat hjemme i 3 måneder, gjorde det muligt at holde en glimrende psykisk balance, og patienten kunne genoptage normal aktivitet for en person i denne alder. Forbindelsen blev tolereret perfekt, og ingen bivirkninger blev observeret.
En 42 årig patient havde fået foretaget hysterectomi for en fibroma 6 måneder tidligere. Nogle dage efter operationen fremkom der hedeanfald (10-20 om dagen) med svedangreb, der vækkede patienten om natten og forårsagede gener under arbejdet.
Hun behandledes med N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsul-famoyl-1,4-benzodioxan~5-carboxamid med en enkelt dosis på 100 mg/dag, og symptomerne forsvandt i løbet af 4 dage. Kun

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive substituerede 2,3-alkylen-bis(oxy)-benzamider med den almene formel CONH (CH0) ^ T i hvor n er 0 eller 1, m er 2 eller 3, R betegner C^_2 alkyl, allyl, cyclohexyl eller benzyl, Y betegner sulfamoyl, C^_2 alkylsulfamoyl, C^_2 dialkylsulfamoyl eller C^_2 alkylsulfonyl, DK 152366 B eller disses syreadditionssalte med pharmacologisk acceptable syrer, kvaternære ammoniumsalte med C^_2 alkylhalogenider eller -sulfater eller N-oxider, kendetegnet ved, at man omsætter et 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyrederivat med den almene formel COD JUL/' * hvori Y og m har den ovenfor angivne betydning, og D betegner halogen, hydroxy eller alkoxy, med en amin med den almene formel: H2N - <CH2)n —I I \ / (III) N R hvori n og R har den ovenfor angivne betydning, eventuelt i nærvær af et alkylhalogenformiat, et carbonyldiimida-zol eller et phosphorhalogenid, hvorpå man om ønsket overfører en dannet forbindelse i et syreadditionssalt eller kvaternært ammoniumsalt af den i kravets indledning angivne art eller et N-oxid.
2. Substituerede 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel COOH ArA X. X r>>. hvori m og Y har den i krav 1 angivne betydning.
DK346977A 1976-08-04 1977-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider eller derivater deraf, samt 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af benzamiderne DK152366C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR7623835 1976-08-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK346977A DK346977A (da) 1978-02-05
DK152366B true DK152366B (da) 1988-02-22
DK152366C DK152366C (da) 1988-07-25

Family

ID=9176558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK346977A DK152366C (da) 1976-08-04 1977-08-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider eller derivater deraf, samt 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af benzamiderne

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (da)
AR (1) AR219709A1 (da)
AT (1) AT358034B (da)
AU (1) AU516033B2 (da)
BE (1) BE857350A (da)
BG (1) BG36496A3 (da)
CA (1) CA1114371A (da)
CH (1) CH629198A5 (da)
CS (1) CS216246B2 (da)
DD (1) DD133237A5 (da)
DE (1) DE2760414C2 (da)
DK (1) DK152366C (da)
EG (1) EG12716A (da)
ES (1) ES461175A1 (da)
FI (1) FI63938C (da)
GR (1) GR61351B (da)
HK (2) HK40482A (da)
HU (1) HU179064B (da)
IE (2) IE45646B1 (da)
IL (2) IL52644A0 (da)
IN (1) IN145473B (da)
LU (1) LU77897A1 (da)
MC (1) MC1154A1 (da)
MW (1) MW2077A1 (da)
NL (1) NL172063C (da)
NO (1) NO152133C (da)
NZ (1) NZ184816A (da)
OA (1) OA05728A (da)
PH (3) PH22114A (da)
PL (1) PL111071B1 (da)
PT (1) PT66865B (da)
RO (1) RO72963A (da)
SE (2) SE440776B (da)
SU (1) SU716523A3 (da)
YU (1) YU40005B (da)
ZA (1) ZA774701B (da)
ZM (1) ZM6077A1 (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (ja) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3370066A (en) * 1964-06-09 1968-02-20 Ile De France Substituted methylenedioxybenzamides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3370066A (en) * 1964-06-09 1968-02-20 Ile De France Substituted methylenedioxybenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
IN145473B (da) 1978-10-21
JPS6259090B2 (da) 1987-12-09
HU179064B (en) 1982-08-28
PH22114A (en) 1988-06-01
IL52644A0 (en) 1977-10-31
OA05728A (fr) 1981-05-31
NL7708616A (nl) 1978-02-07
DK152366C (da) 1988-07-25
NZ184816A (en) 1980-11-14
YU188277A (en) 1983-01-21
CH629198A5 (fr) 1982-04-15
NL172063C (nl) 1983-07-01
DE2760414C2 (da) 1990-05-17
HK40382A (en) 1982-09-24
BE857350A (fr) 1978-02-01
PL200066A1 (pl) 1978-09-11
DD133237A5 (de) 1978-12-20
PT66865A (fr) 1977-08-01
NO152133C (no) 1985-08-07
EG12716A (en) 1979-09-30
NL172063B (nl) 1983-02-01
DK346977A (da) 1978-02-05
SU716523A3 (ru) 1980-02-15
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
IL66138A0 (en) 1982-09-30
MW2077A1 (en) 1978-12-13
ES461175A1 (es) 1978-12-01
SE437027B (sv) 1985-02-04
HK40482A (en) 1982-09-24
CS216246B2 (en) 1982-10-29
SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
PT66865B (fr) 1978-12-29
YU40005B (en) 1985-06-30
NO772739L (no) 1978-02-07
IE45646L (en) 1978-02-04
SE440776B (sv) 1985-08-19
PL111071B1 (en) 1980-08-30
BG36496A3 (en) 1984-11-15
IE45646B1 (en) 1982-10-20
PH17710A (en) 1984-11-19
AR219709A1 (es) 1980-09-15
FI63938C (fi) 1983-09-12
GR61351B (en) 1978-10-26
FI772362A (da) 1978-02-05
NO152133B (no) 1985-04-29
ATA569677A (de) 1980-01-15
ZA774701B (en) 1979-01-31
SE8206546L (sv) 1982-11-17
RO72963A (ro) 1981-11-24
FI63938B (fi) 1983-05-31
SE453390B (sv) 1988-02-01
IE45647B1 (en) 1982-10-20
IE802409L (en) 1978-02-04
AU2750777A (en) 1979-02-08
MC1154A1 (fr) 1978-04-17
JPS57167914A (en) 1982-10-16
LU77897A1 (da) 1978-02-09
PH18629A (en) 1985-08-23
CA1114371A (en) 1981-12-15
AT358034B (de) 1980-08-11
SE7708849L (sv) 1978-02-05
AU516033B2 (en) 1981-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5135940A (en) Leukotriene antagonists
US20020128483A1 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
NO770061L (no) Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler.
EP0146243A1 (en) Lipoxygenase inhibitors
NO149034B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme n-alkylerte aminoalkoholer
CN1422260A (zh) 作为nhe－3抑制剂的2－胍基－4－芳基喹唑啉类化合物
US4186135A (en) Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
EP1565438B1 (en) Antitumor benzoylsulfonamides
EP0022118A1 (fr) Nouveaux dérivés de sulfonyl-aniline, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
NO168582B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme dihydrobenzofuran- og chroman-carboxamidderivater
DK157008B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen
WO1990001929A1 (en) New medical use
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
DK152366B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-alkylen-bis-(oxy)-benzamider eller derivater deraf, samt 2,3-alkylen-bis(oxy)benzoesyre til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af benzamiderne
US4717736A (en) Antagonists of slow reacting substances of anaphylaxis
JPS60105668A (ja) ベンゾ〔ａ〕フエノチアジン類およびその水素化誘導体類
NO315652B1 (no) Substituerte benzoltienylpiperaziner, deres anvendelse som medikamenter, fremgangsmåter for fremstilling samt farmasöytiske sammensetningerinneholdende disse
DK149364B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer
JPS6117832B2 (da)
HU208970B (en) Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4755523A (en) Abietamide derivatives
US4268512A (en) Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
EP0180500A1 (fr) Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
KR800001149B1 (ko) 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류의 제법
CN101896492A (zh) 四环双吡喃香豆素化合物及其抗hiv和抗结核菌用途

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed