SE453390B - Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider - Google Patents

Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider

Info

Publication number
SE453390B
SE453390B SE8206546A SE8206546A SE453390B SE 453390 B SE453390 B SE 453390B SE 8206546 A SE8206546 A SE 8206546A SE 8206546 A SE8206546 A SE 8206546A SE 453390 B SE453390 B SE 453390B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
alkyl
substd
opt
carboxylic acid
benzodioxane
Prior art date
Application number
SE8206546A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8206546D0 (sv
SE8206546L (sv
Inventor
M Thominet
G Bulteau
J Acher
C Collignon
Original Assignee
Ile De France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7623835A external-priority patent/FR2360305A1/fr
Application filed by Ile De France filed Critical Ile De France
Publication of SE8206546D0 publication Critical patent/SE8206546D0/sv
Publication of SE8206546L publication Critical patent/SE8206546L/sv
Publication of SE453390B publication Critical patent/SE453390B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

/ _ N (II) vari B betecknar en enkel bindning eller en alkylenkedja med 1-5 kolatomer, främst då metylen, etylen eller propylen, R1 betecknar alkyl med 1-U kolatomer, eller är förbunden med B till att bilda en pyrrolidinyl- eller piperidinylgrupp.
R2 betecknar, alkyl med 1-H kolatomer, alkenyl med 2-H kolatomer, alkynyl med 2-H kolatomer, eller pyrimidinyl, bensyl eller cykloalkyl, samt Å H2 och R1 kan vara förbundna till att bilda en piperidinyl- eller U-alkyl-piperazinylgrupp, R' betecknar väte, alkyl med 1-H kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, adamantyl, pyrimidinyl, eller bensyl, och R' kan vara förbunden med R1 till att bilda en piperazinyl- grupp, eller med R1 och R2 till att bilda en diazabicykloalkyl- EPUPP- Dessa terapeutiskt värdefulla föreningar kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln COD Z\\ Q\\ A Y/ 0/ (III) vari A, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse, och D beteck- nar en hydroxigrupp, en halogenatom eller alkoxi- eller ftali- midoxigrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna /R HN \R, vari R och R' har tidigare angiven betydelse, eller med något av formeln: (IV) dess reaktiva derivat.
I de definitioner som angives i föreliggande beskrivning avses med alkyl med 1~ü kolatomer huvudsakligen metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl och tert-butyl. Alkylen med 1-3 kolatomer innefattar väsentligen metylen, etylen och propy- 453 390 len. Alkenyl med 2-U kolatomer innefattar huvudsakligen vinyl É och allyl, medan alkynyl med 2-U kolatomer huvudsakligen inne- fattar etynyl och propargyl. Alkoxi med 1-H kolatomer innefat- tar huvudsakligen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxí och t-butoxi. Med halogen innefattas väsentligen klor, brom jod och fluor.
De föredragna betydelserna för substituenterna är följande: -För'X: -För Y: -för Z: De föredragna betydelserna för substituenterna i de disubs- tituerade föreningarna är de följande: AH P< q »< w »< x väte, metoxi, nitro, halogen, huvudsakligen klor, amino och acetylamino väte, halogen, Främst brom eller klor, amino, acetyl- amino, och sulfamoyl, alkylsulfamoyl, speciellt då dimetylsulfamoyl och dietylsulfamoyl, etylsulfonyl, eller adamantylsulfamoyl. väte, halogen, främst brom eller klor, nitro, och acetylamino. = alkoxi, främst metoxi = sulfamoyl ' = acetylamino = nitro , och Y bildar en azimidogrupp Y = amíno = halogen, främst klor = amino = amino = acetylamino = Y = acetylamino = X = nitro = Z = acetylamino = Z = halogen, främst brom och Z bildar en azimidogrupp. 453 390 4 De föredragna betydelserna för substituenterna i de trisubs- tituerade föreningarne är de följande: i: nitro Z = halogen, främst klor eller brom Il halogen, främst klor eller brom >< || Z = nítro I-< u nitro ' x Y Z = acetylamino.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln: COD (III) 0/ X vari A, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse och D betecknar hydroxi, halogen eller en organisk grupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln: (IV) \R. vari R och R' har tidigare angiven betydelse, eller genom reaktion av deras aktiva derivat.
I utgangsföreningen innefattar den organiska gruppen grupper som kan bilda reaktiva syraderivat. Dessa kan utgöras av lagalkyl- estrar, såsom av metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl eller isopentyl, reaktiva syraestrar, såsom metoxi- metylestern eller oyanometylestern, substituerade eller osubstitue- rade aromatiska estrar eller N-hydroxiimidestrar, syraazider, syra- hydrazider, symmetriska anhydrider, blandade anhydrider, såsom dem som bildats från karbonsyraestrar och halogenmyrsyraestrar, azolider, såsom triazolider, tetrazolider och speciellt imidazolider, substi- U -trihalogenacetofenoner, syraisotiocyanater, substitue- bensamider som är substituerade i tuerade rade a-oxobensenacetonitriler, ï ass 390 ringen, eller andra ekvivalenta grupper, eller föreningen med den allmänna formeln: z Y oo -_c = cn-co-NH-c2H5 X . / _ °-A S031; (bildad från syran och ett isoxazoliumsalt). I den ovanstående formeln har A, X, Y och Z tidigare angiven betydelse. Uppfinningen är dock icke begränsad till enbart de reaktiva derivat som angivits 'z ovan.
Enligt uppfinningen kan aminen reagera i form av ett av sina reaktiva derivat. Som exempel på dessa kan nämnas reaktionsproduk- terna av aminen med fosforklorider, fosforoxiklorid, dialkyl-, di- aryl- och ortofenylenklorfosfiter, alkyl- eller aryldiklorofos- fiter eller isotiocyanat av aminen, eller de symmetriska eller asymmetriska sulfamiderna av aminen, den motsvarande symmetriska karbamiden, de motsvarande enaminerna eller någon annan ekvivalent förening.
De ovan angivna reaktiva derivaten kan reagera med syran in situ eller efter föregående isolering. Uppfinningen är dock icke begränsad till enbart de reaktiva derivat som angivits ovan.
Vidare är det även möjligt att genomföra reaktionen mellan den fria syran och den fria aminen i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom kiseltetraklorid, fosforsyraenhydrid eller en karbodiimid, såsom dioyklohexylkarbodiimid, eller alkoxiaoetylener, såsom metoxi- eller etoxiacetylen. ' Bland de processer som beskrivits för framställning av för- eningarna enligt uppfinningen är användningen av en syrahalogenid speciellt lämplig för föreningar som är osubstituerade i bensen- ringen, ooh föreningar som är monosubstituerade med halogen, nitro, alkylsulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, adamantylsulfamoyl eller cykloalkylsulfamoyl. Användningen av alkylestrar, aktiverade syraestrar eller aromatiska estrar är speciellt lämplig för föreningar, i vilka bensenringen är subs- tituerad med hydroxi, amino, acetylamino, alkylsulfonyl eller sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl¿ adamantyl- 40 453 san 6 salfamoyl eller qfldoalkylsulfamoyl, samt till föreningar, i vil- ka två grupper X och Y eller Y och Z är förbundna till en azi- midogrupp. A A Användning av blandade anhydrider (framställda in situ ge- nom reaktion mellan utgångsbensoesyran och halogenmyrsyraestrar, speciellt klormyrsyraestrar) är speciellt lämplig för föreningar som är substituerade med nitro, acetylamino eller med sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, adamantylsulfamoyl eller cyk- loalkylsulfamoyl.
Användningen av reaktiva aminderivat, speciellt framställda med fosforklorider, främst då fosfortriklorid, eller med alkyl- ooh. arylklorofosfiter, är speciellt lämplig för primära aminer och främst då alifatiska aminer.
Amideringsreaktionen enligt uppfinningen kan genomföras i när- varo eller frånvaro av ett lösningsmedel. Användbara lösningsmedels- system, vilka är inerta med avseende pà amideringsreaktionen,.utgöres exempelvis av alkoholer, polyoler, bensen, toluen, dioxan, kloroform eller dietylenglykoldimetyleter, eller xylen. Det är även möjligt att som lösningsmedel använda ett överskott av den som utgàngsmate- rial använda.aminen. Det kan vara lämpligt att värma reaktionsbland- ningen under amideringsprooessen, exempelvis upp till de angivna lösningsmedlens kokpunkt. 9 Uppfinningen áskadliggöres närmare av de följande exemplen, vilka dock icke är avsedda att ha någon begränsande innebörd.
Exempel l 7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 670 g kloraulfonsyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare och termometer, varefter 173 g l,4-bensodioxan-5-karbonsyra till- sattes i smàportioner under det att temperaturen hölls vid 5-lO°C.
Blandningen värmdes till 5500, varefter den kyldes och utfälldes på is. Den bildade fällningen tillvaratogs, tvättades och torkades, varvid erhölls 250 g 7-klorsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1 utbyte: 93,596 och med smä1cpunkn_ 21o-215°c. 7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxanfß-karbonsyra 139,5 g av en 40-procentig vattenlösning av metylamin och 139,5 ml vatten satsades i en rnndkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter portionsvis tillsattes 250 g 7-klorsulfonyl- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra och en lösning av 180 ml 30-prooentig natronlut i 180 ml vatten. Blandningen omrördes och hälldes sedan ut i 2200 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades sedan ......---IIIIuIIIIInnunnnnlllllllllllllllll 453 390 7 med 139 ml koncentrerad saltsyra, varefter den bildade fällningen fránfiltrerades, tvättades och torkades. 190,5 g erhölls av 7-menyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 80% och med smält- punkc 208-2o9°c.
Exemgel 2 7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 209 g 34-procentig ammoniak och 97 g Zdklorsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karbonsyra satsas 1 en rundkolv, försedd med omrörere och termometer, vid en temperatur av 5-lO°C. Blandningen omröres i rumstemperatur, varefter den bildade fällningen löses i 415 ml vatten. Lösningen filtreras och behandlas med lÄ0 ml koncentrerad saltsyra. Kristallerna.frànskiljes, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 78 5 7-sulfamoyl-1,4~bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 87% och med smäicpunku 272-274°c.
Exomgcl 3 7-merkapto-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 243 g 7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 654 ml ättiksyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och kylare.
Blandningen värmdes till 90°C och kyldes sedan till 45°C, varefter 389 3 tenn och l744 ml saltsyra tillsattes. Blandningen värmdes vid; 55-6000, samt kyldes och hälldes ut i vatten. Den bildade fällninger franskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 166 3 7-mer- - kaptc-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 90% och med smältpunkt 191-192°c. 7-etyltio-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra _ 166 3 7-merkapto-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 242 ml vatten, 216 ml natronlut och 181 g etylsulfat satsades i en rundkolv, för- sedd med kylare. Blandningen värmdes under àterflöde och kyldes därefter. Lösningen hälldes ut i 1,3 liter vatten, samt filtrerades och behandlades med ll0 ml saltsyra. Fällningen frånskildes, tvätta» des med vatten och torkades, varvid erhölls 152 g 7-etyltio-1,4- bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 81% och med smältpunkt 153-15400. 7-etylsulfonyl-1,4-bensodioxangß-karbonsyra l52 g 7-etyltio-l,4-bensodioxen-5-karbonsyra och 958 ml ättik- syra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. 398 ml väteperoxid tillsattes därefter, och blandningen värmdes. De kristaller som bil- dades vid avsvalnande franskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 139 g 7-etylsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1 utbytet 81% och med smaicpunkc 217-218°c. “ V15 455 390 Exemgel 4 1-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 500 ml aceton och en lösning av 99 8 dimefiylamin 1 250 ml flße- ton satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer.
Blandningen kyldes till 0°C, varefter 139 g 7-klorsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes. Det hela omrördes vid rumstem- peratur, varefter acetonen avdestillerades och återstoden löstes i l liter vatten. Lösningen gjordes alkalisk, filtrerades och behand- lades med 70 ml saltsyra, och den bildade fällningen frànskildes, tvättades och torkades. l28 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5- , o karbonsyra erhölls i 89% utbyte och med smaltpunkt 220-221 C.
Exemgel 5 Meuyi-en-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbokygac lll g metyl-2,3-dihydroxibensoat, 660 ml metyletylketon, 167 g 1,3-dibrompropan och l0 g natriumjodid satsades i en rundkolv, för- sedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes vid HOOC, var- efter lßågkaliumkarbonat tillsattes. Det hela värmdes under åter- flöde, och 2 liter vatten tillsattes. Oljefasen avdekanterades och extraherades med eter, och lösningen tvättades med 10% soda, samt torkades. Etern avdrevs ßenom vakuumdestillation, varvid erhölls 86,5 3 metyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karboxylat i 63% utbyte och med kokpunkt 166-l76°C under l,0 kPa. 2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra l60 g metyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karboxylat och 388 ml soda satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes under áterflöde, hälldes sedan ut i l liter vatten, samt behandlades med 5 g natriummetabisulfit. Lösningen filtrerades och behandlades med 77 ml koncentrerad saltsyra, och den bildade fäll- ningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades, 120 g erhölls av 2H~3,4-dihydrc-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 80,5% utbyte och med smäicpunkc 65-67°c.
Exemgel 6 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxegin- 6-karbonsyra 1092 ml klorsulfonsyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare, kylare och termometer, varefter 106 g 2H-3,4-dihydro- l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra tillsattes i smàportioner, varvid temperaturen hölls vid 5-l0°C. Blandningen omrördes vid rumstempe- ratur och hälldes sedan ut på is, och de bildade kristallerna fràn- 453-390 1 skildes, tvättades med vatten och torkades. 146 g erhölls av 8- klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 91% utbyte een med smältpunxt 114-115°c. 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensod1oiepin- 6-karbonsxga I _ 233 g vattenlösning av metylamin satsades 1 en rundkolv, för- sedd med omrörare och termometer, varefter l46 g 8-klorsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra tillsattes, varunder temperaturen hölls vid 5-l0°C. Blandningen cmrördes, och den bildade fällningen löstes sedan 1 vatten. Lösningen filtrerades och behand- lades med 150 ml koncentrerad saltsyra, och de bildade kristallerna frànskildes, tvättades och torkades. ll2 g erhölls av 8-metylsulfa- moyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 78% utbyte och med smaitpunxt 145-1h6°c.
Exempel 7 7-nitrc-1,4-beneodioxan-5-karbonsyra 160 ml ättiksyra, 160 ml acetanhydrid och 100 5 l,Ä-bensodi- oxan-5~karbonsyra satsadee 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdee, och en lösning av 40 ml salpeter- syra 1 RO ml ättiksyra tillsattes, varefter det hela omrördes vid 40-45°C och sedan kyldee. De erhållna kristallerna franskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 34 g 7-nitro-l,4-bensod1oxan- -karboneyra 1 27% utbyte och med emaltpunxt 2n6°c.
Exempel B 7-(l-adamantyl)-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra~ 187,5 5 adamantylaminhydroklorid, 500 ml soda och 1000 ml trietylamin satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termo- meter, varefter 280 g 7-klorsulfcnyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes vid en temperatur under l5°C. Blandningen omrördes v1d'Ü rumstemperatur och behandlades med 1,5 liter metylenklorid, varefter den organiska fasen franskildes och lösningsmedlet avdrevs. Åter- stcden behandlades med 1200 ml vatten och 150 ml saltsyra, varefter den bildade fällningen löstes i 1200 ml vatten och 120 ml soda.
Lösningen filtrerades och behandlades med 150 ml saltsyra, och de bildade kristallerna frånskildes, tvättades och torkades. 200 g erhölls av 7-(l-adamantyl)sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 51% utbyte och med smältpunkt 205°0. 4šs san Exemgel 9 I-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 56 g 7-nitro~l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 560 ml absolut etanol och Raney-nickel satsades i en autoklav, varefter vätgas under ett tryck av 6,4 MPa inleddes under värming. Blandningen X omrördes sedan vid 6000, och behandlades med en lösning av 50 ml natronlut i 450 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades med 50 ml saltsyra, och den bildade fällningen frànskildes, tvätta- des med vatten och torkades. 36,5 g erhölls av 7-amino-1,4-benso- dioxan-5-karbonsyra i 75% utbyte och med smältpunkt 220°C. 1-klor-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 49 g 7-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 200 ml vatten och 50 ml'saltsyra satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen kyldes till 5°C, varefter en lösning av 17,5 8 natriumnitrit i 38 ml vatten tillsattes. Suspensionen hälldes sedan ut i en lösning av 20 g koppar(I)klorid i 75 ml saltsyra. Den bildade fällningen franskildes, tvättades ooh löstes i en lösning av 42 3 natriumvätekarbonat i 420 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades med 100 ml saltsyra, varvid erhölls 50 g 7-klor- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 92,75 utbyte och med amältpunkt l80°C.
Exemgel 10 - 8-metoxi-l,4-bensodioxan-§~karbonsy3a l7l;5 3 2.3-dihydroxi-4-metoxibensoesyra, 515 ml alkohol, 280 ml natronlut coh 175 8 etylenbromid satsades i en rundkolv, försedd med omrörare, termometer och inledningsrör för kvävgas.'Blandningen värmdes under aterflöde, varefter den kyldes ooh uthalldes i 2,8 lite: vatten. Lösningen filtrerades ooh behandlades med 85 ml koncentre- rad salteyra, ooh den bildade fällningen franskildes, tvättades och torkades. Efter omkristallisation i dimetylformamid erhölls ll0 g 8-metoxi-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 57% utbyte ooh med smält- punxc 224-226°c.
Exemgel 11 ~ 8-metoxi-7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxangfi-karbonsyra 1045 ml klorsulfonsyra satsades i en rundkolv, försedd med om- rörare, termometer och kylare, varefter ll0 g 8-metoxi-1,4~bensodi- oxan-5-karbonsyra portionsvis tillsattes under det att temperaturen öhölls vid 5-l0°C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur och häll- des sedan ut på is. Den bildade fällningen fránskildes, tvättades e-f-.w-nm-fw»wtaa-fm-wflwwa-.Nsfaqamawla- _ “__ 40 453 390 11_ och torkades, varvid erhölls 159 358-metoxi-7-klorsulfonyl-1,4- bensodioxan-5-karbonsyra 1 98% utbyte. 8-metoxi-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 300 g 34-procentig ammoniak satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 159 3 8-metox1-7-klorsu1fonyl- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes portionsvis, varunder tempe- raturen hölls vid 0-5°C. Blandningen omrördes, varefter den bildade fällningen löstes i vatten, och lösningen filtrerades och behandla- des med 280 ml koncentrerad saltsyra. Den bildade fällningen fràn- skildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 118 g 8-metoxi-7- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1 82% utbyte och med smält- punxt 247-248°c. V Exempel 12 7-dietylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 200 ml vatten, l0O ml dietylamin och 200 ml trietylamin satsa- des 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 140 g 7-klorsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes i portioner, varvid temperaturen hölls vid 20-30°C. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur, varefter 500 ml vatten tillsattes, och lösningen filtrerades och värmdes med 300 ml saltsyra. Den bildade fällningen frànskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls ll? 3 7-dietylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 74% utbyte och med smaicpunuß 149°c.
Exempel 13 -n- w-fl... 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra En lösning av 105 g 8~klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benso- dioxepin-6-karbonsyra 1 273 ml ättiksyra och 159,5 g tenn satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen om- rördes under värmins vid 40-45°C, varefter 705 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Efter värmning vid 55-60°C kyldes lösningen, och fällningen fránskildes, tvättades och torkades. 65 3 erhölls av 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 80% utbyte och med smaicpunxc 99,5-1oo°c. 8-etylt1o-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 86 5 8-merkapto-2H-3,Ä-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra, l52 ml vatten, 76 ml soda och 58,5 g etylsulfat satsades i en rund- kolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes under àterflöde och kyldes sedan, varefter 150 ml vatten tillsattes och lösningen filtre- rades och behandlades med 50 ml saltsyra. Den erhållna fällningen frànskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 88 g 8-etylt1o- '10 40 “M“MMÜ“"“"i=2äÉ3É===““=“=“*""'-IIIIIIIIIIIIIIIII-IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII '4s3 390 12 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 91% utbyte och med smältpunkt 66-67°C. 8-etylsulfonyl-2H-3,Ä-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 6 88 g 8-etyltio-2H-3,4-dihydro~1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 528 ml ättiksyra satsades 1 en rundkolv, försedd med kylare, var- efter 210 ml väteperoxid tillsattes i portioner. Lösningen värmdes, och ättiksyran avdrevs under vakuum, varefter återstoden löstes 1 180 ml vatten och kyldes. Den bildade fällningen frånskildes, tvätta- des och torkades, varvid erhölls 90 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro- 1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 91% utbyte och med smältpunkt 142-l43°c.
Exemeel 14 6,7-dibrom-1,4-bensodioxanfß-karbonsyra _ _ l4#0 ml ättiksyra och 360 g 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra satsa~ des 1 en rundkolv, försedd med omrörare, inledningstratt ooh kylare. slendningen varmdee till 55°c, varefter en lösning av 7oo g brem i 360 ml ättiksyra tillsattes 1 portioner. Det hela värmdes till 12000 een kyldee seden till l5°c, varefter den bildade fallningen fren- skildes, tvättades med ättiksyra och torkades. 332 g erhölls av 6,7- dibrom-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med smältpunkten 212°C. Struk- turen bekräftadea med NMR-analys. 6,7-dibrom-8-nitro-1,4-bensodioxan-5-karbongyra 166 g 6,7-dibrom-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 500 ml ättiksyra sateades 1 en rundkolv ooh blandningen värmdes till 37°C, varefter en lösning av 60 ml salpetersyra (d - 1,49) 1 60 ml ättik- syra och svavelsyra som katalysator tillsattes. Efter värmning vid i5o9c nalldee blandningen under emrdrning ut i kallt vatten; een den bildade fällningen frànskildes, tvättades med vatten ooh torka- des. 107 g erhölls av 6,7-d1brom~8-nitro-1,4-bensod1oxen-5-karbon- syra med smältpunkt 237°C. Syrah renades genom behandling med en lösning av 50 g natriumvätekarbonat 1 500 ml vatten och utfällning med saltsyra. Fällningen frànskildes, tvättades och torkades, var- vid kristaller erhölls 1 61% utbyte ooh med smältpunkt 238°C.
Strukturen bekräftades med NMR-analys.
Exemgel 15 ' 8-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 400 ml vatten, 98,5 g 6,7-dibrom-8-nitro-1,4-bensod1oxan-5- karbonsyra, 100 ml soda ooh 10 g palladium-på-kol satsades 1 en autoklav, varefter vätgas med högt tryck av 3,9 MPa inleddes och det hela värmdes vid 50°C. Blandningen filtrerades och behandlades 453 390 13 sedan med 95 ml saltsyra, och den bildade fällningen frànskildes, tvättades och torkades; 42 g erhölls av 8-amino-1,4-bensodioxan~ -karbonsyra 1 83,7% utbyte och med smältpunkt l86°C.
I Exemgel 16 Båklor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 29,3 g 8-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 120 ml vatten och 30 ml saltsyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes till 40°C och kyldes sedan till 500, och en lösning av 10,5 g natriumnitrit i 20 ml vatten tillsattes portionsvis under det att temperaturen hölls vid 5-lO°C.
Blandningen omrördes och hälldes sedan ut i en lösning av 12 g koppar(I)klorid i 45 ml saltsyra (d = 1,18), varvid temperaturen nalle under 3o°c. Den bildade fsiiningen rranexlidee, :väntades F med saltsyra och vatten, och löstes sedan i 300 ml vatten och 25 g natriumvätekarbonat. Lösningen riltrerades och behandlades med saltsyra, och den bildade rällningen fránskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 20 g 8-klor-l,4-bensodioxan- s~xarbeneyre 1 62% utbyte een med emaicpunkc 195°c.
Exempel 17 8-aoetamino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 43 5 8-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 72 ml ättiksyra satsades 1 en rundkolv, varefter 24,5 ml aoetanhydrid tillsattes i portioner. Blandningen värmdes vid 60-70°C-och kyldes därefter, och fällningen frånskildes, tvättades med ättiksyra och vatten och torkades. 44 3 erhölls av 8-aoetamino-1,4-bensodioxan~5-karbonsyra 1 84% utbyte een med smaitpunxc 233°c.
Exemgel 18 1,8-azimido-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 13 g av en blandning 50/50 av 7-nitro-8-acetamino-1,4-benso- dioxan-5-karbonsyra och 6-nitro-8-acetamino-1,H-bensodioxan-5-kar- bonsyra, 90 ml vatten, 4,5 ml natriumhydroxid, nagot Raney-nickel och väte wid ett tryck av 4,9 MPa satsades i en autoklav. Efter av- slutad upptagning av väte frànfiltrerades nickel, och lösningen be- handlades med l2 ml saltsyra och sedan med en lösning av 3,5 E natriumnitrit i 10 ml vatten vid en temperatur av 20-25°C. Den bil- dade fällningen franskildes, tvättades och behandlades seden med en vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen surgjordes, varefter den bildade föreningen frànskildes, tvättades och torkades. 3 g 2o“ '4sà 590 14 erhölls av 7,8-azimido-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 59% utbyte och med smältpunkt 260°C under sönderdelning.
Exemgel 19 6-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1600 ml ättiksyra, 1600 ml acetanhydrid och 1000 g l,4-benso- dioxan-Såkarbonsyra satsades 1 en 6 liters rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes till 40°C, och en lös- ning av 400 ml salpetersyra i ä00 ml ättiksyra tillsattes. Efter tillsatsen omrördes blandningen vid 40-45°C i 2 timmar, varefter den kyldes till 500. Den bildade fällningen frànskildes, tvättades med 600 ml ättiksyra och sedan med vatten, samt torkades vid 4000. 700 g erhölls av 7-nltro-1,u-sensealoxan-5-karbonsyra (ssalcpunxt 246°c), vars struktur bekräftades av NMR. Moderlutarna späddes med 25 liter vatten, och den erhållna fällningen franskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 6-nitro-l,4-bensodioxan-5-flflrbonsyra med smaltpunkc 188°c. 6-amino~l,4-bensodioxanf5-karboxylsyrahydroklorid 195 g 6-nitro-l,U-bensodioxan-5-karbonsyra, 1950 ml etanol och nagot Raney-nickel satsades 1 en autoklav, och blandningen hydro- generades vid ett vätgastryck av 3,4 MPa och 60°C under l timme,var- efter den kyldes. Nickel frànfiltrerades, och lösningen surgjordes med 150 ml etanolisk saltsyra (23 3/100 ml). Den bildade fällningen filtrerades och torkades, varvid erhölls 115 g 6-amino-l,4-benso- dioxan-5-karbonsyrahydroklorid i 57,5% utbyte och med smältpunkt 16o°c. 6-klor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 58 g 6-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyrahydroklorid och ll6 ml vatten satsades i en 500 ml rundkolv, försedd med omrörare, termo- meter och dropptratt, varefter 28 ml saltsyra (d = 1,18) tillsattes och blandningen kyldes till en temperatur av 0-5°C. En lösning av 17,5 g natriumnitrit 1 38 ml vatten tillsattes vid en temperatur inom omradet O-5°C, och blandningen omrördes i l timme. 20 g koppar- (I)-klorid och 75 ml saltsyra tillsattes sedan, och blandningen fick stå över natten, varefter den filtrerades. Den fasta produkten tvät- tades med vatten, torkades vid 50°C och renades genom behandling med kolsvart i alkalisk lösning (200 ml vatten och 25 ml 30~procentig natronlut), varefter tillsattes 25 ml saltsyra. 40 g erhölls av 6- klor-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 74% utbyte och med smältpunkt Q 162°c. 7 453 390 Exemgel 20 7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra , 250 ml vatten och 300 ml cyklohexylamin satsades i en l-liters rundkolv, och l39 g fuktig 7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbon- syra tillsattes i småportioner, varvid temperaturen hölls vid 20-30°C.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar, varefter lösningen behandlades med 30 g kolsvart 3 S. Efter filtrering till- sattes 300 ml saltsyra (d = 1,18), och den bildade fällningen om- kristalliserades, tvättades med vatten och torkades. 92 g erhölls av 7-oyklohexylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med smält- punxten 15o°c.
Exemgel 21 l,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra 165 ml salpetersyra (d = 1,49) satsades i en 500 ml rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer, varefter 90 g l,4- bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes vid -l0°C. Blandningen hölls under 2 timmar vid rumstemperatur, varefter l liter isvatten till- sattes. Föllningen frånfiltrerades, tvättades med vatten ooh torka- des i 50°C, varefter den renades genom omkristallisation i ättiksyra.m 87 g erhölls av 1,4-beneodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra med smält- punucen 211°c. 1,4-bensodioxan-6,7-diemino-5-karbonsyra 135 5 1,4-beneodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra, 500 ml vatten ooh 50 ml natronlut satsadee i en 1-liters autoklav ooh hydrogene- rades vid en vätgastryok av 7,85 MPa i närvaro av Raney-nickel.
Blandningen värmdes vid l00°C i 2 timmar, varefter den kyldes ooh' filtrerades. Franfiltrerad nickel tvättades på filtren med 200 ml vatten, ooh samtliga filtrat sammanslogs. Ett prov surgjordes med saltsyra för erhållande av l,4-bensodioxan-6,7-diamino-5-karbonsyra- dihydroklorid, vilken filtrerades, tvättades ooh torkades (smält- punkt l53°C). 1,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-karbonsyra Det i föregående steg erhållna filtratet satsades i en 2 liters rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer, och en lös- ning av 35 g natriumnitrit i 70 ml vatten tillsattes droppvis vid en temperatur fran 20 till 25°C. Den kristalliserade produkten fran- filtrerades, tvättades med vatten och torkades vid 50°C, varvid er- hölls 96 g 1,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-karbonsyra i 87% utbyte.
Strukturen bekräftades av NMR-analys. - ~ - _ - _ _-

Claims (1)

1. Af4sà 590 16 Eßifinihiàl Subetituerade 2,3-alkylen-bis 'vändning som mellanföreningar till framställning av terapeu- tiskt värdefulle, eubstituerade,2,3-alkylen-bie(oxi)benaemi- " lder, k ä n n e t e c k n a d e av den allmänna formeln: COOH i(V) vari A betecknar en alkylenkedja med 1-3 kclatomer, främst de metylen, etylen eller propylen, X betecknar väte, halogen, metoxi, nitro, amino eller acetamino, eller Y betecknar väte, halogen, nitro, amino eller acetamino, etyleulfonyl, eulfamoyl, C1~C4-alkyleultamoyl, C1-C4- diälkylr eulfamcyl, adamantyleulfamoyl eller cyklcalkyleulfemoyl eller ¿ är bunden till X under bildning av en azimidogrupp, och I Z betecknar väte, halogen, nitro eller acetamino, eller är bunden till Y till att bilda en azimidogrupp, med de vill- koren, att - när A betecknar metylen eller etylen och Z betecknar väte, X och Y icke samtidigt betecknar väte, - när X och Z betecknar väte och A betecknar metylen eller etylen, Y är skild från en bromatom, - när X och Z betecknar väteatomer och A betecknar en metylengrupp, Y icke betecknar nitro, acetamino eller amino, - när Y och Z betecknar väteatcmer och A betecknar en metylengrupp, X icke betecknar en metoxigrupp, samt - när A betecknar en metylengrupp och X och Y betecknar F väte, Z icke samtidigt betecknar nitro. per, w --« ,- ». v . _ _ “ ""'*“' " “ ' - . .. ~ f, » v r- . Ir Mn” __, ____m_
SE8206546A 1976-08-04 1982-11-17 Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider SE453390B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7623835A FR2360305A1 (fr) 1976-08-04 1976-08-04 Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8206546D0 SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
SE8206546L SE8206546L (sv) 1982-11-17
SE453390B true SE453390B (sv) 1988-02-01

Family

ID=9176558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7708849A SE440776B (sv) 1976-08-04 1977-08-03 Sett att framstella substituerade 2,3-alkylen-bis(oxo)bensamider
SE8206546A SE453390B (sv) 1976-08-04 1982-11-17 Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7708849A SE440776B (sv) 1976-08-04 1977-08-03 Sett att framstella substituerade 2,3-alkylen-bis(oxo)bensamider

Country Status (37)

Country Link
JP (1) JPS57167914A (sv)
AR (1) AR219709A1 (sv)
AT (1) AT358034B (sv)
AU (1) AU516033B2 (sv)
BE (1) BE857350A (sv)
BG (1) BG36496A3 (sv)
CA (1) CA1114371A (sv)
CH (1) CH629198A5 (sv)
CS (1) CS216246B2 (sv)
DD (1) DD133237A5 (sv)
DE (1) DE2760414C2 (sv)
DK (1) DK152366C (sv)
EG (1) EG12716A (sv)
ES (1) ES461175A1 (sv)
FI (1) FI63938C (sv)
GR (1) GR61351B (sv)
HK (2) HK40382A (sv)
HU (1) HU179064B (sv)
IE (2) IE45646B1 (sv)
IL (2) IL52644A0 (sv)
IN (1) IN145473B (sv)
LU (1) LU77897A1 (sv)
MC (1) MC1154A1 (sv)
MW (1) MW2077A1 (sv)
NL (1) NL172063C (sv)
NO (1) NO152133C (sv)
NZ (1) NZ184816A (sv)
OA (1) OA05728A (sv)
PH (3) PH22114A (sv)
PL (1) PL111071B1 (sv)
PT (1) PT66865B (sv)
RO (1) RO72963A (sv)
SE (2) SE440776B (sv)
SU (1) SU716523A3 (sv)
YU (1) YU40005B (sv)
ZA (1) ZA774701B (sv)
ZM (1) ZM6077A1 (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027098D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US10083697B2 (en) 2015-05-27 2018-09-25 Google Llc Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device
JP6452575B2 (ja) * 2015-08-19 2019-01-16 株式会社トクヤマ ミルタザピンの製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1473829A (fr) * 1964-06-09 1967-03-24 Ile De France Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation

Also Published As

Publication number Publication date
DD133237A5 (de) 1978-12-20
LU77897A1 (sv) 1978-02-09
BE857350A (fr) 1978-02-01
EG12716A (en) 1979-09-30
FI63938B (fi) 1983-05-31
PL111071B1 (en) 1980-08-30
PH17710A (en) 1984-11-19
CS216246B2 (en) 1982-10-29
AU516033B2 (en) 1981-05-14
JPS57167914A (en) 1982-10-16
DK346977A (da) 1978-02-05
SE440776B (sv) 1985-08-19
FI772362A (sv) 1978-02-05
PT66865B (fr) 1978-12-29
IL66138A0 (en) 1982-09-30
YU40005B (en) 1985-06-30
OA05728A (fr) 1981-05-31
GR61351B (en) 1978-10-26
ATA569677A (de) 1980-01-15
IN145473B (sv) 1978-10-21
SE437027B (sv) 1985-02-04
ZM6077A1 (en) 1979-05-21
HK40382A (en) 1982-09-24
HK40482A (en) 1982-09-24
FI63938C (fi) 1983-09-12
NO152133B (no) 1985-04-29
CA1114371A (en) 1981-12-15
PL200066A1 (pl) 1978-09-11
MC1154A1 (fr) 1978-04-17
AU2750777A (en) 1979-02-08
PH18629A (en) 1985-08-23
PH22114A (en) 1988-06-01
NL172063B (nl) 1983-02-01
ES461175A1 (es) 1978-12-01
SE7708849L (sv) 1978-02-05
NO772739L (no) 1978-02-07
MW2077A1 (en) 1978-12-13
DK152366B (da) 1988-02-22
IE45647B1 (en) 1982-10-20
IE45646B1 (en) 1982-10-20
HU179064B (en) 1982-08-28
SE8206546D0 (sv) 1982-11-17
IE802409L (en) 1978-02-04
NL7708616A (nl) 1978-02-07
SE8206546L (sv) 1982-11-17
NZ184816A (en) 1980-11-14
PT66865A (fr) 1977-08-01
YU188277A (en) 1983-01-21
AT358034B (de) 1980-08-11
NL172063C (nl) 1983-07-01
SU716523A3 (ru) 1980-02-15
AR219709A1 (es) 1980-09-15
ZA774701B (en) 1979-01-31
DK152366C (da) 1988-07-25
IE45646L (en) 1978-02-04
JPS6259090B2 (sv) 1987-12-09
RO72963A (ro) 1981-11-24
IL52644A0 (en) 1977-10-31
BG36496A3 (en) 1984-11-15
DE2760414C2 (sv) 1990-05-17
NO152133C (no) 1985-08-07
CH629198A5 (fr) 1982-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5334747A (en) Method of preparing substituted malonic ester anilides and malonic acid mono-anilides
AU660854B2 (en) New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1039734A (en) 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
Close et al. The analgesic activity of some benzoxazolone derivatives
SU691089A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
GB1575709A (en) 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids
DK149623B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-hydroxycarboxylsyreamider
SU548207A3 (ru) Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей
US5332759A (en) Naphthalene amides and sulphonamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT667348E (pt) Processo para a preparacao de nevirapine
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
SE453390B (sv) Substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensoesyror for anvendning som mellanforeningar till framstellning av terapeutiskt verdefulla, substituerade 2,3-alkylen-bis-(oxi)-bensamider
US4570007A (en) 2-Amino-1-(1,2-dioxolan-4-yl)ethanol compounds, their preparation and use
US2681931A (en) Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof
JPH0231075B2 (sv)
US2615024A (en) Basic esters and amides of 7-substituted-coumarin-4-acetic acids and salts and processes of preparation
EP0070531A2 (en) Tetrahydronaphthoxazoles
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
US3818023A (en) 2-phenyl benzothiazolyl acetic acid derivatives
US3117131A (en) Method for producing indoline-6-sulfonamides
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
IL24192A (en) 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinones and 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinethiones and process for their preparation
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4701527A (en) Synthesis of salicylamides with improved reaction kinetics and improved effective yields
US3342816A (en) Cyclopropylpiperazinoalkyl-phenothiazines

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8206546-7

Effective date: 19930307

Format of ref document f/p: F