SE437027B

SE437027B - Sett att framstella substituerade 2,3-alkylen-bis(oxo)bensamider

Info

Publication number: SE437027B
Application number: SE7708849A
Authority: SE
Inventors: M Thominet; G Bulteau; J Acher; C Collignon
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1976-08-04
Filing date: 1977-08-03
Publication date: 1985-02-04
Also published as: AU516033B2; PT66865B; IN145473B; PT66865A; EG12716A; CA1114371A; HU179064B; FI772362A; IE45647B1; ZA774701B; NL7708616A; PL200066A1; DK152366B; PH17710A; ZM6077A1; AU2750777A; ES461175A1; DD133237A5; SE8206546D0; OA05728A

Description

.7708849-0 40 2 ,, , ,,i_ vari B betecknar en direkt bindning eller en alkylengrupp med 1-3 kolatomer, vilken eventuellt kan vara.substituerad med alkyl med 1-4 kolatomer eller alkenyl med 2-4 kolatomer, Rl beteclaiar väte, alkyl med l-4 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer, eller en alkylgrupp som exempelvis är substituerad med hydroxi, merkapto, acyl, tioacyl, alkoxi, alkyltio eller substituerad p eller osubstituerad amino, och som kan vara förbunden med B till att bilda en mättad eller omättad, kvävehaltig heterocyklisk grupp, såsom azetidin, pyrrolidin, piperidin, polyhydroazepin, pyrrolin eller polyhydropyridin, och R2 betecknar väte, alkyl med l-4 kol- atomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer eller alkyl, vilken exempelvis är substituerad med hydroxi, merkapto, asyl, tioacyl, alkoxi, alkyltio eller substituerad eller osubsti- tuerad amino, eller en substituerad eller osubstituerad, mättad eller omättad heterocyklisk grupp, innehållande en eller flera heteroatomer, såsom azetidin, pyrrolidin, piperidin, pyrimidin, pyrazin, furan, polyhydrofurah, pyran, polyhydropyran, kinuklidin, azabicykloalkan eller diazabicykloalkan, eller fenyl, adamantyl, cykloalkyl, bicykloalkyl eller cykloalkenyl, bunden till kväve- atomen i formel II direkt med en kolatom i ringen eller över en substituerad eller osubstituerad alkylkedja, eller vari B2 och Bl kan vara förbundna till att bilda en heterocyklisk grupp, vilken eventuellt kan innehålla andra heteroatomer. De bildade ringarna utgöres exempelvis av azetidin, pyrrolidin, piperidin, imidazolidin, piperazin, morfolin eller tiazolidin, och när den heterocykliska gruppen innehåller en ytterligare kväveatom, kan denna.vara sub- stituerad med alkyl med l-4 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer, fenyl, bensyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkanalkyl, cyklóalkenalkyl, adamantyl, bicykloalkyl eller alkyl, substituerad med hydroxi, merkapto, acyl, tioaeyl, alkoxi eller-alkyltio. _ R' betecknar väte eller-alkyl med l-4 kolatomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkinyl med 2-4 kolatomer, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazrnyl, diazepinyl, kinuklidrnyl, azabicykloalkyl, diazabicyklo- alkyl, bicykloalkyl, eller substituerad eller osubstituerad fenyl eller araixyi. n' och B kan vara. förbundna. :111 am bilda hetero- cykliska grupper med en kväveatom, såsom azetidin, pyrrolidin, piperidin, polyhydroazepin, azabicykloalkan, etc., vilka grupper eventuellt kan vara substituerade. R' och R1 kan vara förbundna till att bilda en mättad eller omättad heterocyklisk grupp med två 40 770884-9-0 3 kväveatomer, såsom piperazin, diazepin, pyrimidin, pyrazin eller diazabicykloalkan, vilka eventuellt kan vara substituerade.

X betecknar väte eller halogen, hydroxi, amino, substituerad amino, nitro, alkoxí med 1-4 kolatomer eller alkyl med 1-4 kolatomer.

Y betecknar väte eller halogen, eller hydroxi, amino eller substituerad amino, nitro, alkoxi med l-4 kolatomer, alkylsulfonyl med 1-4 kolatomer, adamantylsulfonyl eller cykloalkylsulfonyl, eller en sulfonylgrupp, substituerad med en aminogrupp eller en mono- eller disubstituerad aminogrupp NR3R4, vari H3 och R4 kan vara lika eller olika och betecknar väte eller alkyl med l-4 kol- atomer, alkenyl med 2-4 kolatomer, alkynyl med 2-4 kolatomer, fenyl, bensyl, cykloalkyl, cykloalkanalkyl, cykloalkenalkyl, bi- cykloalkyl, adamantyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller alkyl, sub- stituerad med hydroxi, merkapto, acyl, tioacyl, alkoxi eller alkyltio, eller tillsammans med en kväveatom, till vilken de är bundna, bildar en heterocyklisk grupp, vilken eventuellt kan inne- hål1a.en ytterligare heteroatom.

Z betecknar väte eller halogen, hydroxi, amino eller sub- stituerad amino, nitro eller alkoxi med 1-4 kolatomer, och X och Y eller Y och Z kan vara förbundna genom en substituerad eller osub- stituerad kolkedJa.eller genom andra heteroatomer under bildning av en cyklisk grupp, såsom substituerad eller osubstituerad triazol, imidazol, oxazol, tiadiazol, pyrazin, piperazin, diazepin eller deras oxider.

I de definitioner som angives i föreliggande beskrivning avses med alkyl med 1-4 kolatomer huvudsakligen metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl och tert-butyl Alkylen med l-3 kolatomer innefattar väsentligen metylen, etylen och propylen. Alkenyl med 2-4 kolatomer innefattar huvudsakligen vinyl och allyl, medan alkynyl med 2-4 kolatomer huvudsakligen innefattar etynyl och pro- pargyl. Alkoxi med l-4 kolatomer innefattar huvudsakligen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi och t-butoxi. Aralkyl innefattar väsentligen bensyl och fenetyl, eventuellt substituerade med en eller flera av grupperna halogen, alkoxi, alkyl, halogen- metyl och amino. Med substituerad fenyl avses huvudsakligen att innefatta en fenylring, substituerad med en eller flera av grupperna halogen, alkoxi, alkyl, halogenmetyl och amino. Med halogen inne- fattas väsentligen klor, brom, jod och fluor. Substituerad amino 'innefattar väsentligen en aminogrupp, vilken är mono- eller disub- stituerad med alkyl, acyl, aralkyl, furanyl, pyranyl och/eller lO 40 77088119-0 ll alkoxikarbonyl. Med acyl izmefattas väsentligen formyl, acetyl och ftaloyl .

De - för X: - för Y: - för Z: föredragna betydelserna för substituenterna. är de följande: väte, alkoxi, huvudsakligen metoxi, nitro, halogen, huvud- sakligen klor, amino och acylamzlno, huvudsakligen acetyl- amino. väte, halogen, främst brom eller klor, amino, acylamino, främst acetylammo, alkylsulfonyl, främst etylsulfonyl, och en sulfonylgrupp, substituera.d med en aminogrupp, en aminogrupp som speciellt är monosubstituera.d med alkyl, främst då. metyl, eller med en adamantylgrupp, eller en aminogrupp, vilken speciellt är disubstituerad med alkyl, främst då. metyl .Och etyl. väte, halogen, främst brom eller klor, nitro, acylamino, främst acetylamino, och amino.

De föredragna. betydelserna för substituenterna. i de disubsti- föreningarna är de följande: tuera.de X LY få.

X X Y í Fx N W4K2I tuerade t: alkoxi, främst metoxi sulfonyl, substituerad med en aminogrupp acylamino, främst acetylamino nitro och Y kan vara förbundna över en heteroatom, främst då kväve, under bildning av en cyklisk triazol X = Y = amino halogen, främst klor amino ammo acylamino, främst acetylamino Y = acylamino, främst acetylamino Z J= nitro Z = acylamino, främst acetylamino Z L-. halogen, främst brom Z e amino och Z kan vara förbundna över en heteroatom, främst då. kväve, under bildning av en cyklisk tria.zol.

De föredragna. betydelserna. för substituenterna. i de trisubsti- föreningarna är de följande: ll nitro Z = halogen, främst klor eller brom 77088164) I-X = halogen, främst klor eller brom \ = Z = niﬁP0 = nitro KÉ>< Il Z = acylamino, främst acetylamino.

Den föredragna betydelsen för A är alkylen med l-3 kolatomer, såsom metylen, propylen och främst etylen.

De föredragna betydelserna för R' är väte, och butyl, aralkyl, främst bensyl, vilken kan vara substituerad med halogen, lämpligen brom eller fluor, eller med en trifluoretylgrupp, adamantyl, Dyrimidinyl, eller, när den är bunden till RI, en mättad, heterocyklisk grupp med två kväveatomer, främst en piperazinring, vilken kan vara substituerad.

De föredragna betydelserna för R är väte, eller en grupp med formeln II, vari de föredragna betydelserna för B är en enkel bindning, en alkylengrupp, främst etylen eller propy- len, eller, när den är bunden till RI, en heterocyklisk grupp med en kväveatomp såsom definieras i det följande. r De föredragna betydelserna för RI är alkyl, främst etyl, eller, när den är bunden till B, en mättad, kväveheterocyklisk grupp, främst då pyrrolidin eller piperidin, eller, när den är bunden till H2, en kväveheterocyklisk grupp, främst då pyrrolidin eller pipe- ridin, eller innehållande en annan heteroatom, speciellt då kväve, främst en piperazin, substituerad med alkyl, företrädesvis metyl eller etyl, eller, när den är bunden till R', en mättad, hetero- cyklisk grupp med två kväveatomer, främst en substituerad piperazin- EPUPP- När samtidigt RI är bunden till R2 under bildning av en kväve- heterocyklisk gruppæ främst då en pyrrolidingrupp. och RI är bunden till R' under bildning av en mättad, heterocyklisk grupp med två kväveatomer, främst en piperazingrupp, bildar det hela.en bicyklisk grupp, företrädesvis en diazabicyklononangrupp.

Föreningarna.enligt uppfinningen kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln: alkyl, främst etyl D alkyl, främst etyl, con Z o \\ o/^ vari A, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse och D betecknar hydroxi, halogen eller en organisk grupp, bringas att reagera med (III) 7708849-0 6 en amin med den allmänna formeln: (IV) \ n, vari R och R' har tidigare angiven betydelse, eller genom reaktion a.v deras aktiva derivat.

I utgångsföreningen innefattar den organiska. gruppen grupper som kan bilda. reaktiva syraderivat. Dessa kan utgöras a.v lågalkyl- estrar, såsom a.v metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl eller isopentyl, reaktiva syraestrar, såsom metoxi- metylestern eller cyanometylestern, substituerade eller osubstitue- rade aromatiska. estrar eller N-hydroxiimidestrar, syraazider, syra- hydrazider, symmetriska. anhydrider, blandade anhydrider, såsom dem som bildats från karbonsyraestrar och halogenmyrsyraestrar, azolider, såsom triazolider, tetrazolider och speciellt imidazolider, substi- tuera.de (IJ -trihalogenacetofenonem syraisotiocyanater, substitue- rade oc-oxobensenaoetonitriler, bensamider som är substituerade i ringen, eller andra. ekvivalenta. grupper, eller föreningen med den allmänna. formeln: z i Y oo -c = cH-co-NH-c2H5 x/ ' I / , °-A a so3H * (bildad från syran och ett isoxazoliumsalt). I den ovanstående formeln har A, X, Y och Z tidigare angiven betydelse. Uppfinningen är dock icke begränsad till enbart de reaktiva. derivat som angivits ovan.

Enligt uppfinningen kan aminen reagera. i form a.v ett a.v sina. reaktiva. derivat. Som exempel på dessa kan nämnas reaktionsproduk- terna av aminen med fosforklorider, fosforoxiklorid, dialkyl-, di- aryl- och ortofenylenklorfosfiter, alkyl- eller aryldiklorofos- fiter eller isotiocyanat a.v aminen, eller de symmetriska. eller asymmetriska sulfamiderna av aminen, den motsvarande symmetriska karbamiden, de motsvarande enaminema. eller någon annan ekviva.lent förening.

De ovan angivna reaktiva deriva.ten kan reagera. med syran in situ eller efter föregående isolering. Uppfinningen-är dock icke «_ '7708849-0 7 begränsad till enbart de reaktiva derivat som angivits ovan.

Vidare är det även möjligt att genomföra reaktionen mellan den fria syran och den fria aminen i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom kiseltetraklorid, fosforsyraanhydrid eller en karbodiimid, såsom dicyklohexylkarbodiimid, eller alkoxiacetylener, såsom metoxi- eller etoxiacetylen.

Bland de processer som beskrivits för framställning av för- eningarna enligt uppfinningen är användningen av en syrahalogenid speciellt lämplig för föreningar som är osubstituerade i bensen- ringen, och föreningar som är monosubstituerade med halogen, nitro, alkylsulfonyl, adamantylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl eller en sulfo- nylgrupp, substituerad med amino eller amino som är mono- eller di- substituerad med alkyl, adamantyl eller cykloalkyl. Användningen av alkylestrar, aktiverade syraestrar eller aromatiska estrar är speci- ellt lämplig för föreningar, i vilka bensenringen är substituerad med hydroxi, amino, acylamino, alkylsulfonyl, adamantylsulfonyl, cykloalkylsulfonyl eller en sulfonylgrupp, substituerad med amino eller med amino som är mono- eller disubstituerad med alkyl, ada- mantyl eller cykloalkyl, samt till föreningar, i vilka två grupper X och Y eller Y och Z är förbundna till en cyklisk grupp.

Användning av blandade anhydrider (framställda in situ genom reaktion mellan utgångsbensoesyran och halogenmyrsyraestrar, speci- ellt klormyrsyraestrar) är speciellt lämplig för föreningar som är substituerade med nitro, acylamino eller med sulfonyl, substituerad med amino eller amino som är mono- eller disubstituerad med alkyl, adamantyl eller cykloalkyl.

Användningen av reaktiva aminderivat, speciellt framställda med fosforklorider, främst då fosfortriklorid, eller med alkyl- och arylklorofosfiter, är speciellt lämplig för primära aminer och främst då alifatiska.aminer.

Amideringsreaktionen enligt uppfinningen kan genomföras i när- varo eller frånvaro av ett lösningsmedel. Användbara lösningsmedels- system, vilka är inerta med avseende på amideringsreaktionen, utgöres exempelvis av alkoholer, polyoler, bensen, toluen, dioxan, kloroform eller dietylenglykoldimetyleter, eller xylen. Det är även möjligt att som lösningsmedel använda ett överskott av den som utgångsmate- rial använda aminen. Det kan vara.lämpligt att värma reaktionsbland- ningen under amideringsprocessen, exempelvis upp till de angivna lösningsmedlens kokpunkt. 7708849-0 s Den medelst föreliggande förfarande framställda föreningen kan om så önskas bringas att reagera med farmakologiskt godtagbara, organiska eller oorganiska syror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, oxalsyra, ättiksyra, vinsyra, citronsyra eller metansulfonsyra, för erhållande av syraadditionssalter. Den kan även om så önskas bringas att reagera med alkylhalogenider eller -sulfater för erhållande av kvaternära ammoniumsalter. Vidare kan föreningen även oxideras på 1 och för sig känt sätt, t.ex. med väteperoxid och mangandioxid, för erhållande av motsvarande N-oxid.

Uppfinningen àskådliggöres närmare av de följande exemplen, vilka dock icke är avsedda att ha.nàgon begränsande innebörd.

Exemgel l _ N- (l-allyl-â-pyrrolidyhnetyl ) , -7 -metyl sulfamoyl-l, Ål--bensodioxan- -karboxamid 7-klorsulfonyl-l,4~bensodioxan-5-karbonsyra 670 g klorsulfonsyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare och termometer, varefter 173 g 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra till- sattes 1 smàportioner under det att temperaturen hölls vid 5-l0°C.

Blandningen värmdes till 5500, varefter den kyldes och utfälldes på is. Den bildade fällningen tillvaratogs, tvättades och torkades, varvid erhölls 250 g 7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 93,5% och med smältpunkt 210-21500. 7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 139,5 g av en 40-procentig vattenlösning av metylamin och 139,5 ml vatten satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter portionsvis tillsattes 250 g 7-klorsulfonyl- l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och en lösning av 180 ml 30-procentig natronlut i 180 ml vatten. Blandningen omrördes och hälldes sedan ut 1 2200 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades sedan med 139 ml koncentrerad saltsyra, varefter den bildade fällningen frånfiltrerades, tvättades och torkades. 190,5 g erhölls av 7-metyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 80% och med smält- punkt 2o8-2o9°c. 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 176,5 g tionylklorid satsades 1 en rundkolv, försedd med kylare, varefter 135 g 7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra portionsvis tillsattes under värmning vid 40-45°C. Blandningen värm- des under àterflöde och behandlades sedan med 250 ml kloroform.

Fällningen tillvaratogs och tvättades med kloroform. 40 7708849-0 9 N-(l-allyl-Zggyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 69 g l-allyl-2-aminometylpyrrolidin och 432 ml kloroform satsa- des 1 en 1 liter rundkolv, försedd med en termometer och omrörare. 144 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes portionsvis, varvid temperaturen hölls vid 5-l0°C. Omrörning av blandningen fortsattes i en timme, varefter den behandlades med 1750 ml vatten. Efter avdestillering av kloroformen surgjordes blandningen till pH 4 med 4 ml 20-procentig svavelsyra, samt filtre- rades med kol, och lösningen av det bildade sulfatet gjordes basisk med 60 ml 20-procentig ammoniak. Efter kristallisering fránskildes basen, tvättades med vatten och torkades vid 4000. Efter omkristalli- sation från acetonitril erhölls 134 g N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)- 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i utbytet 68,7% och med smältpunkten 142-143°C. NMR-spektra stämmer med den antagna strukturen.

Exemgel 2 N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 209 g 34-procentig ammoniak och 97 g Zﬁklorsu1fonyl-l,4- bensodioxan-5-karbonsyra satsas i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, vid en temperatur av 5-l0°C, Blandningen omröres i rumstemperatur, varefter den bildade fällningen löses i 415 ml vatten. Lösningen filtreras och behandlas med 140 ml koncentrerad saltsyra. Kristallerna fránskiljes, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 78 g 7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 87% een med smältpunxt 272-27190.

Metyl-7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxylat 429 g metanol satsas i en rundkolv, försedd med kylare, var- efter under kylning 54 g 93-procentig svavelsyra och lll g 7-sulfa- moyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsättes. Blandningen värmes under återflöde och kyles därefter. De bildade kristallerna fràn- skiljes, tvättas med metanol och värmes sedan med 500 ml vatten och 5 g natriumkarbonat. Den bildade fällningen frànskiljes, tvättas med vatten och torkas, varvid erhålles 95 g metyl-7-sulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxylat i utbytet 81% och med smältpunkten 225-22600.

N-(1-etyl-Zfpyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan- -karboxamid ' - 145 g metyl-7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxylat, 48 g 7708849-0 vatten och 81,5 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin satsas 1 en rundkolv, försedd med återloppskylare och omrörare. Den erhållna suspensionen värmes på vattenbad tills ett uttaget prov är lösligt 1 utspädd syra. Reaktionsblandningen behandlas då med en liter vatten och sur- göres med 70 ml ättiksyra. Den bildade acetatlösningen filtreras med kol, och basen utfälles med 20-procentig ammoniak. Kristallerna frånskiljes, tvättas med vatten och torkas, och bensamiden renas genom att överföras till hydroklorid (smältpunkt 238-24000), var- efter basen återutfälles genom tillsats av 20-procentig ammoniak. 120 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5- karboxamid erhålles i utbytet 6l,5% och med smältpunkten l60-l6l°C.

NM-spektra överensstämmer med den antagna.strukturen.

Exemgel 3 _ __ .

N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 7-merkapto-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 243 g 7-klorsulfonyl-l,Ä-bensodioxan-5-karbonsyra och 654 ml ättiksyra satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och kylare.

Blandningen värmdes till 9000 och kyldes sedan till 45°C, varefter 389 g tenn och l744 ml saltsyra tillsattes. Blandningen värmdes vid 55-6o°c, samt kyides och naiiaes ut 1 vatten. Den bildade fäiiningen frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 166 g 7-mer- kapto-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 90% och med smältpunkt 191-192°c. 7-etyltio-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra l66 g 7-merkapto-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 242 ml vatten, 216 ml natronlut och 181 g etylsulfat satsades i en rundkolv, för- sedd med kylare. Blandningen värmdes under âterflöde och kyldes därefter. Lösningen hälldes ut i 1,3 liter vatten, samt filtrerades och behandlades med ll0 ml saltsyra. Fällningen frånskildes, tvätta- des med vatten och torkades, varvid erhölls 152 g 7-etyltio-l,Ä- bensodioxan-5-karbonsyra i utbytet 81% och med smältpunkt l53-15400. 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 152 g 7-etyltio-l,4-bensod1oxan-5-karbonsyra och 958 ml ättik- syra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. 398 ml väteperoxid tillsattes därefter, och blandningen värmdes. De kristaller som bil- dades vid avsvalnande frånskildes, tvättades och torkades, varvid _erhölls 139 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1 utbytet 81% och med smäitpunkt 217-218°c. 40 7708849-0 ll 7-etylsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 243 g tionylklorid, nagra droppar dimetylformamid och 139 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes, varefter överskottet av tionylklorid avdestillerades under vakuum. 148 g 7-etylsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karbonylklorid erhölls i 100% utbyte och med smält- punkten 146-l47°0.

N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 59 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin och 450 ml kloroform satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter 150 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid i små- portioner tillsattes vid.en.temperatur av 5-l0°C. Blandningen omrör- des sedan i en timme vid rumstemperatur, och 1850 ml vatten till- sattes. Efter aﬂdestillering av kloroformen filtrerades lösningen över kolsvart, och bensamid utfälldes genom tillsats av 65 ml natron- lut. Den fasta produkten frànskildes, tvättades med vatten och tor- kades vid 4000. Efter omkristallisation från absolut alkohol erhölls 151 g N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-bensodioxan- s-karboxamia 1 utbytet 80,596 och med smäitpunkt 14o-141°c. För- eningens struktur bekräftades av NMR.

Exempel 4 l-(2,3-etylendioxi-5-sulfamoylbensoyl)-4- (2-pyrimidinyl)-piperazin l46 g 7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 300 ml dioxan och 57 g trietylamin satsades i en 1-liters trehalskolv, försedd med omrörare, termometer och dropptratt. Blandningen värmdes vid 40-5000, och 80 ml vatten tillsattes, varefter lösningen kyldes till -1000 och 61,5 g etylkloroformiat tillsattes. Omrörningen av bland- ningen fortsattes i en timme vid lO°C, och 93 g l-(2-pyrimidinyl)- piperazin tillsattes utan att temperaturen fick stiga över l5°C.

Omblandningen fortsattes i en timme vid rumstemperatur, och efter tillsats av 1500 ml vatten gjordes blandningen alkalisk till pH 10 med ammoniak. De kristaller som bildades efter avdestillering under vakuum av lösningsmedlen och kylning frånskildes, tvättades med vatten, torkades i torkugn vid 5000, och renades sedan genom behand- ling med 120 ml kloroform. Efter filtrering och torkning erhölls 92 g l-(2,3-etylendioxi-5-sulfamoylbensoyl)-4-(2-pyrimidiny1)-pipe- razin i utbytet 40,2% och med smältpunkt 23900. Strukturen bekräfta- des av NMB-analys. 40 7708849-0 12 Exem el N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoy1- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid . 7-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 500 ml aceton och en lösning av 99 g dimetylamin i 250 ml ace- ton satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer.

Blandningen kyldes till O°C, varefter 139 g 7-klorsulfonyl-l,Ä- bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes. Det hela omrördes vid rumstem- peratur, varefter acetonen avdestillerades och återstoden löstes i 1 liter vatten. Lösningen gjordes alkalisk, filtrerades och behand- lades med 70 ml saltsyra, och den bildade fällningen frånskildes, tvättades och torkades. 128 g 7-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5- karbonsyra. erhölls i 89% utbyte och med smäix-.punkt 22o-221°c. 7-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 190 g tionylklorid och 153 g 7-dimetylsulfamoyl-1,4-bensodi- oxan-5-karbonsyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Bland- ningen värmdes, varefter överskottet av tionylklorid avdestillerades. 163 g erhölls av T-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid i icoyß utbyte och med smäitpunkt 16o-162°c.

N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 5 a 61 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin och 560 ml kloroform satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter under det att temperaturen hölls vid O-5°C, 163 g 7-dimetyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes. Blandningen omrördes i en timme, varunder temperaturen fick stiga, varefter 1 liter vatten tillsattes. Efter avdestillering av kloroformen filtrerades lösningen, och karboxamiden utfälldes genom tillsats av % natronlut. De bildade kristallerna filtrerades, tvättades med vatten och torkades. Efter omkristallisation från absolut alkohol erhölls 157 g-N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-kerboxamid i 76,9% utbyte och med smältpunkt 165-l66°C.

NMB-spektra bekräftar den antagna strukturen.

Exemgel 6 7 N-(1-bensyl-2-pyrrolidylmetyl)-l,4-bensodioxan-5- karboxamídfosfat 440 ml kloroform och 110 g l-bensyl-2-aminometylpyrrolidin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter vid 5-1000 110 g l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes.

Efter omrörning av blandningen och tillsats av 3 liter vatten av- 40 7708M94 13 lägsnades kloroformen. Lösningen behandlades med ammoniak, varefter den bildade fällningen extraherades med metylenklorid. Den organiska lösningen torkades, varefter lösningsmedlet avdrevs, och den erhållna föreningen, löst i absolut etanol, behandlades med 30 ml 85-prooentig fosforsyra. Den bildade fällningen fránskildes, tvättades med etanol och torkades, varvid erhölls 153 g N-(1-bensyl-2-pyrrolidylmetyl)- l,4-bensodioxan-5-karboxamidfosfat i 61% utbyte och med smältpunkt 165°c.

Exemgel 7 N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 145 g metyl-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxylat, 48 g vatten och 89 g l-allyl-2-aminometylpyrrolidin satsades i en rund- kolv, försedd med kylare; blandningen värmdes på vattenbad tills ett uttaget prov var lösligt i utspädda syror, varefter l liter vatten tillsattes. Den utfällda karboxamiden återupplöstes genom bildning av acetat. Den erhållna lösningen filtrerades med kolsvart, varefter basen utfälldes genom tillsats av 20% ammoniak. De bildade kristallerna.avlägsnades, tvättades med vatten, torkades och renades genom att överföras till hydroklorid (smältpunkt 228-23000), följt av omvandling till bas genom behandling med 20% ammoniak. 131 g N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbox- amia erhölls 1 64,8% utbyte een med emäitpunkc 143-144°c. strukturen bekräftades av NMR-analys.

Exemgel 8 ' N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid Metyi-7-metyisuifemeyi-1,4-beneea1exen-5-kerbexyiat 750 ml metanol satsades 1 en rundkolv, försedd med kylare, var- efter under kylning 273 g koncentrerad svavelsyra.och 150 g 7-metyl- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes. Blandningen värm- des under återflöde, samt kyldes och fälldes ut i vatten och natrium- karbonat. Fällningen frånskildes, tvättades och torkades, varvid er- hölls 143 g metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxylat i 85% utbyte een med emaitpunkc 159-i6o°c.

N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 137 g metyl-7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxylat, 43 g vatten och 73 g l-etyl-2-aminoetylpyrrolidin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och återloppskylare. Blandningen värmdes på 40 77088ü9'0 14 vattenbad, tills ett uttaget prov var fullständigt lösligt i ut- spädda syror. Den genom kylning bildade karboxamiden renades genom överföring till aeetat och följande behandling med 100 ml ättiksyra i 950 ml vatten. Efter filtrering av den erhållna lösningen med kol- svart utfälldes basen genom tillsats av 20% ammoniak. De erhållna kristallerna frânskildes, tvättades med vatten, torkades och renades genom omkristallisation från kokande isopropanol. l2l g N-(l-etyl-2- pyrrolidylmetyl)-?-metylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid er- hölls i 66,2% utbyte och med smältpunkt 139-l40°C. Strukturen be- kräftades av NMR-analys. Den motsvarande hvdrokloriden framställdes genom behandling av karboxamiden med saltsyra (densitet l,l8), och hane smaitpunkten 186-188°c.

Exemgel 9 _ w_ - N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2,3-metylendioxibensamid På liknande sätt bringades 34,9 g etyl-2,3-metylendioxibensoat att reagera med 24,2 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidha, varvid efter behandling och rening erhölls'28,3 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)- 2,3-metylendioxibensamid. NMR-spektra.överensstämmer med den väntade strukturen.

Exemgel 10 Vänstervridande N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etyl- sulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid 65 g vänstervridande l-etyl-2-aminometylpyrrolidin löstes i 430 ml kloroform i rundkolv, försedd med omrörare och termometer.

Den erhållna.lösningen kyldes till 5°C, varefter 148 g finpulveri- serad 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes, under det att temperaturen hölls vid 5-lO°C. Efter fullbordad till- sats av denna förening omrördes blandningen i en timme och behand- lades sedan med l liter vatten. Efter avdestillation av kloroformen filtrerades lösningen över kolsvart, och basen utfälldes genom ett överskott av 30% soda. De erhållna kristallerna frånskildes, tvätta- des med vatten, torkades och omkristalliserades från isopropanol. 151,5 g vänstervridande N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl- l,4-bensodioxan-5-karboxamid erhölls i 77,7% utbyte och med smält- punkt 111-112°c. (ago = -54,2° (i 5% lösning 1 aimecyiformamia).

Exemgel ll ' Högervridande N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl- l,4-bensodioxan-5-karboxamid På liknande sätt bringades 64,5 g högervridande l-etyl-2-amino- metylpyrrolidin att reagera med l46 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan- 40 77088h9-0 -karbonylklorid, varvid efter behandling och rening erhölls 133,5 g högervridande N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-benso- dioxan-5-karboxamid i 69,8% utbyte och med smältpunkt lll-11200. (a)š° = 55,5° (1 5-procentig lösning 1 dimetylformamid).

Exemgel 12 N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid Pà liknande sätt bringades 58 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin att reagera med 131 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonyl- klorid, varvid efter behandling och rening erhölls 103,5 g N-(1- etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 60,2% utbyte och med smältpunkt 118-ll9°C. 100 g av den framställda basen löstes i 220 ml aceton, varefter lösningen filtrerades över kolsvart och en lösning av 9,5 g saltsyra i aceton tillsattes. De bildade hydrokloridkristallerna frånskildes, tvättades med aceton och torkades, varvid erhölls 96 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7- etylsulfonyl-l,4-bensodioxanéš-karboxamidhydroklorid i 88,2% utbyte och med smäiupunkt 148-15o°c.

Exemgel 13 N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl-1,4-benso- dioxan-5-karboxamid 131 g metyl-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxylat, 43 g vatten och 66 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin satsades i en rund- kolv, försedd med àterloppskylare. Blandningen värmdes på vattenbad, tills ett uttaget prov var helt lösligt 1 utspädda syror. Den vid avsvalnande bildade karboxamiden renades genom behandling med en lösning av 50 ml ättiksyra i 1250 ml vatten. Efter filtrering av den erhállna.lösningen med kolsvart utfälldes basen genom tillsats av % ammoniak. De erhållna kristallerna.frånskildes, tvättades med vatten, torkades och renades genom omkristallisation från kokande metanol. 119,5 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetvl)-7-sulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid erhölls i 70,l% utbyte och med smältpunkt 187-188°c.

Exemgel 14 N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 58 g 1-allyl-2-aminometylpyrrolidin och 360 ml kloroform satsa- des i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 120 g 7-etylsulfonyl-1,4~bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes, varunder temperaturen hölls vid 5-lO°C. Efter omblandning och tillsats 40 '?7088#9~0 16 av l liter vatten avdestillerades kloroformen. Den erhållna lösning- en filtrerades med kolsvart, varefter basen utfälldes genom tillsats av 40 ml 30-procentig natronlut. De bildade kristallerna.frånskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 152 g N-(l-allyl- 2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid i 93,4% utbyte och med smältpunkt 78-8000. 146 g av den erhållna.basen löstes i värme 1 290 ml absolut alkohol, varefter lösningen filtre- rades med kolsvart och surgjordes genom tillsats av en lösning av 13,5 g klorväte i 100 ml absolut alkohol. Efter kylning avlägsnades de bildade kristallerna, tvättades med absolut alkohol och torkades, varefter de renades genom omkristallisation från absolut alkohol. 119,5 g erhölls av N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl- 1,4-bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid i 75% utbyte och med smält- punkt 138-14o°c.

Exemgel 15 N- (i-etyi-z-pyr-rolidyime tyi ) -2H- 3, u-aihydro- l,5-bensodioxepin-6-karboxamid Metyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karboxylat lll g metyl-2,3-dihydroxibensoat, 660 ml metyletylketon, 167 g l,3-dibrompropan och l0 g natriumjodid satsades i en rundkolv, för- sedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes vid 4000, var- efter 182§;kaliumkarbonat tillsattes. Det hela värmdes under åter- flöde, och 2 liter vatten tillsattes. Oljefasen avdekanterades och extraherades med eter, och lösningen tvättades med 10% soda, samt torkades. Etern avdrevs genom vakuumdestillation, varvid erhölls 86,5 g metyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karboxylat i 63% utbyte och med xoxpunxt 166-176°c under 1,0 ma. 2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 160 g metyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karboxylat och 388 ml soda satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes under àterflöde, hälldes sedan ut i l liter vatten, samt behandlades med 5 g natriummetabisulfit. Lösningen filtrerades och behandlades med 77 ml koncentrerad saltsyra, och den bildade fäll- ningen avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades, 120 g erhölls av 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 80,5% utbyte och med smältpunkt 65-6700. 2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonylklorid 246 g tionylklorid och l3Ä g 2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin- 6-karbonsyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes under återflöde, varefter överskottet av tionylklorid av- '7708849-'0 17 destillerades under vakuum. 147 g erhölls av 2H-3,4-dihydro-l,5- bensodioxepin-6-karbonylklorid i 100% utbyte och med smältpunkt -37°c.

N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2H-3,4-dihydro-l,5- bensodioxepin-6-karboxamid 92 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin och 458 ml kloroform satsa- des i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 152 g 2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonylklorid tillsattes, varunder temperaturen hölls vid 5-lO°C. Efter omrörning i en timme, varvid temperaturen fick stiga, tillsattes 1450 ml vatten, varefter ä; kloroformen avdestillerades. Lösningen filtrerades under kolsvart, mw och basen utfälldes genom tillsats av 75 ml 20-prooentig ammoniak.

De erhållna kristallerna tillvaratogs, tvättades med vatten och fw torkades, varvid erhölls 191 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2H-3,4- *f-*ïïis dinydrø-l,s-bensoaioxepin-ó-karboxamidmononyarat 1 82,476 utbyte och med smältpunkt 51-52°C. l73,5 g av den bildade föreningen löses i 750 ml absolut alkohol. Lösningen filtrerades över kolsvart, varf efter en lösning av 62 g 85-procentig fosforsyra i 100 ml absolut alkohol tillsattes. De bildade kristallerna tillvaratogs, tvättades med absolut alkohol och torkades, varefter de omkristalliserades från alkohol. 198 g erhölls av N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2H-3,4- dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karboxamidfosfat i 92% utbyte och med smäitpunkt 189-19o°c.

Exemgel 16 N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 169 g metyl-7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxylat, 53 ml vatten och 81 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin satsades i en ïï rundkolv, försedd med àterloppskylare. Blandningen värmdes på vatten- bad, tills ett uttaget prov var helt lösligt i utspädda syror. De erhållna kristallerna löstes i en blandning av 50 ml ättiksyra och 1250 ml vatten, varefter lösningen filtrerades över kolsvart och basen återutfälldes genom tillsats av 100 ml 20-procentig ammoniak.

Kristallerna tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 182 g N-(l-metyl-E-pyrrolidylmetyl)fï-metylsulfasnqvl-Lllf-benso- aioxan-s-karboxarna i 83,5 ß utbyte och meaosnaitpunka 1sa-19o°c.

Exemoel 17 N-(dietylaminoetyl)-1,4-bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid 21 g dietylaminoetylamin och 85 ml aceton satsades i en rund- 40 kolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen kyldes till lO 40 7708849-0 18 OOC, varefter 36 g l,Ä-bensodioxan-5~karbonylklorid tillsattes. De vid rumstemperatur bildade kristallerna tillvaratogs, tvättades med aceton, torkades och renades genom omkristallisation från isopropanol. 36,5 g erhölls av N-(dietylaminoetyl)-l,4-bensodioxan-5-karboxamid- nydrokioria i 64% utbyte och med smäitpunkc 12o°c.

Exemgel 18 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 13 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 300 ml tetra- hydrofuran och l3 g karbonyldiimidazol satsades i en rundkolv, för- sedd med omrörare, termometer och kylare. Blandningen omrördes vid rumstemperatur, varefter 9,5 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin till- sattes. Omrörningen fortsattes vid rumstemperatur, varefter lösnings- medlet avdrevs under vakuum. De bildade kristallerna tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 14 g N-(l-etyl-2-pyrrolidyl- metyl)-7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid i 73,8% utbyte och med smäitpunkt 118-119°c.- Exempel'l9 N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid En lösning av 6 g l-metyl-2-aminometylpyrrolidin i pyridin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare, termometer och kylare, varefter under omrörning och bibehållande av temperaturen vid O~5°C droppvis tillsattes en lösning av 3,5 g fosfortriklorid i 20 ml pyridin. Omrörningen fortsattes vid O-5°C, och därefter vid rums- temperatur. Därefter tillsattes 14,5 g 7-dimetylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karbonsyra, och blandningen värmdes under omrörning.

Efter det att blandningen kylts och lösningsmedlet avdrivits, löstes återstoden i kloroform, varefter lösningen tvättades med en vatten- lösning av natriumkarbonat och torkades över vattenfritt magnesium- sulfat. Efter koncentrering under förminskat tryck erhölls 12,5 g N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5- karboxamid i 64,5% utbyte och med smältpunkt 165-l66°C.

Exemgel 20 N-(l-cyklohexyl-3-pyrrolidyl)-7-metylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 84 g l-cyklohexyl-3-aminopyrrolidin, 430 ml kloroform och 146 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Efter omrörning av blandningen extraherades basen med metylenklorid, varefter 40 7708849-0 19 lösningsmedlet avdrevs. De bildade kristallerna löstes 1 kokande absolut alkohol, och den erhållna lösningen filtrerades över kol- svart. De efter kylning bildade kristallerna löstes i en ättsiksyra- lösning i vatten, varefter lösningen filtrerades med kol och basen återutfälldes genom tillsats av 20% ammoniak. 129,5 g erhölls av N-(1-cyklohexyl-3-pyrrolidyl)-7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5- karboxamia 1 61,22! utbyte och med smäitpunkt 16o-161°c.

Exemgel 21 N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl- l,4-bensodioxan-5-karboxamid 64 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin och 530 ml kloroform satsa- des i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 153 g 7-dimetylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes, under det att temperaturen hölls vid O-5°C. Blandningen omrördes i en timme, varunder temperaturen fick stiga, varefter l liter vatten tillsattes. Efter avdestillation av kloroformen filtrerades lösning- en, och karboxamiden utfälldeš genom tillsats av 30-procentig natron- lut. De bildade kristallerna filtrerades, tvättades med vatten och torkades, och efter omkristallisation från absolut alkohol erhölls 144,5 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dimetylsulfamoyl-1,4-benso- dioxan-5-karboxamid i 72,8% utbyte och med smältpunkt 146-l48°C.

Exemgel 22 Högervridande N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid 82 g högervridande l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, 600 ml kloro- form och 200 g i småportioner vid 5-10°C av 7-metylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karbonylklorid satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Efter tillsats av 1 liter vatten avdestille- rades kloroformen, och den återstående lösningen filtrerades. Basen utfälldes genom tillsats av 60 ml 20-procentig ammoniak, och de er- hållna kristallerna tillvaratogs, tvättades med vatten och torkades. 162 g erhölls av högervridande N-(l-etyi-z-pyrroiidylmetyi)-7-mety1- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 66% utbyte och med smält- punkt 136-137°c.

Exemgel 23 Vänstervridande N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metyl- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid På liknande sätt som i föregående exempel bringades 82 g vänstervridande l-etyl-2-aminometylpyrrolidin att reagera med 195 g 7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid, varvid erhölls 40 7708849-o 151 g vänstervridande N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsu1famoyl- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 62% utbyte och med smältpunkt 136- 137°c.

Exemgel 24 Vänstervridande N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-mety1- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid 85 g vänstervridande 1-allyl-2-aminometylpyrrolidin och 610 ml kloroform satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termo- meter, varefter 178 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonyl- klorid portionsvis tillsattes vid 5-lO°C. Efter omrörning av bland- ningen tillsattes 1,2 liter vatten, varefter kloroformen avdestille- rades. Den återstående lösningen fíltrerades, varefter basen ut- fälldes med 70 ml 20-procentig ammoniak. De bildade kristallerna frånskildes och tvättades med vatten. Efter omkristallisation från etylacetat erhölls 117 g vänstervridande N-(l-allyl-2-pyrrolidylf metyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 49% utbyte ooh med smäitpunkt 1o1-1o2°c.- Exemgel 25 Högervridande N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid På liknande sätt som i föregående exempel bringades 84 g högervridande 1-allyl-2-aminometylpyrrolidin att reagera med 175 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid, varvid efter rening erhölls 125 g högervridande N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7- metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 52,6% utbyte och med smäitpunkt 1o4-1o5°c.

Exempel 26 1 Högervridande N-(1-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metyl- sulfamoyl-l,Ä-bensodioxan-5-karboxamid W 61 g högervridande l-metyl-2-aminometylpyrro1idin och 465 ml kloroform satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termo- meter, varefter l55 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonyl- klorid i småportioner tillsattes under det att temperaturen hölls vid 5-1o°c. Efter omrörning av blandningen ooh tillsats av 1850 m1 vatten, avdestillerades kloroformen och filtrerades den återstående lösningen. Basen utfälldes genom tillsats av 65 ml 20-procentig ammoniak, och de bildade kristallerna frànskildes, tvättades och torkades.rl54 g erhölls av högervridande N-(l-metyl-2-pyrrolidyl- metyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 78,5% utbyte ooh med smäitpunkc 187-188°c. 40 7708849-0 21 Exemgel 27 Vänstervridande N-(lmetyl-2-pyrrolidylmetyl)-7~metyl- sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid På liknande sätt som i föregående exempel bringades 71 g vänstervridande 1-metyl-2-aminometylpyrrolidin att reagera med 180,5 g 7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid, varvid erhölls 175 g vänstervridande N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7- metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid i 77% utbyte och med smältpunkt 187-187, 5°c.

Exemgel 28 N-(l-etyl-Bfpyrrolidylmetyl)-8-metylsulfamoyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karboxamid 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin- 6-karbonsyra 1092 ml klorsulfcnsyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare, kylare och termometer, varefter 106 g 2H-3,4-dihydro- 1,5-bensodioxepin-6-karbonsvra tillsattes i småportioner, varvid temperaturen hölls vid 5-l0°C. Blandningen omrördes vid rumstempe- 7 ratur och hälldes sedan ut på is, och de bildade kristallerna från- skildes, tvättades med vatten och torkades. 146 g erhölls av 8- klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 91% utbyte och med smältpunkt 114-ll5°C. 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin- 6-karbonszra _ 233 g vattenlösning av metylamin satsades i en rundkolv, för- sedd med omrörare och termometer, varefter 146 g 8-klorsulfonyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra tillsattes, varunder temperaturen hölls vid 5-1000. Blandningen omrördes, och den bildade fällningen löstes sedan i vatten. Lösningen filtrerades och behand- lades med 150 ml koncentrerad saltsyra, och de bildade kristallerna frånskildes, tvättades och torkades. 112 g erhölls av 8-metylsulfa- moyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 78% utbyte Den med smältpunkt 145-146°c. 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin- 6-karbonïlklorid 220 g tionylklorid och 177 g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro- l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra satsades 1 rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes, varefter överskottet av tionylklorid avdestillerades under vakuum. 188 g erhölls av 8-metylsulfamoyl- 2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonylklorid i 100% utbyte och med smältpunkt 93-94°C. 40 7708M94) 22 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metylsulfamoyl-2H- 3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karboxamid 79 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin och 750 ml metyletylketon satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter l88 g 8-metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6- karbonylklorid tillsattes portionsvis, varunder temperaturen hölls vid 5-l0°C. Den utfällda hydrokloriden frånskildes, tvättades med metyletylketon och torkades. Efter omkristallisation från metanol löstes hydrokloriden 1 850 ml vatten, varefter lösningen filtrera- des och basen sedan utfälldes genom tillsats av 60 ml 20-procentig ammoniak. De bildade kristallerna frånskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 180 g N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8- metylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karboxamid i 618% utbyte och med smäitpunxu 144-145°c.

Exempel 29 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2,3-metylendioxibensamid- hydroklorid 134 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin och 950 ml kloroform satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter 183 g 2,3-metylendioxibensoylklorid portionsvis tillsattes under det att temperaturen hölls vid 5-l0°C. Efter tillsats av 1 liter vatten avdestillerades kloroformen och filtrerades den återstående lösningen. Efter tillsats av 120 ml 20-procentig ammo- niak och extraktion med eter torkades eterlösningen över kaliumkar- bonat och indrevs därefter. Den erhållna.basen löstes 1 300 ml ace- ton, varefter en lösning av 34 g klorväte 1 330 ml aceton tillsattes.

Hydrokloridfällningen tillvaratogs, tvättades med aceton och torka- des. Efter omkristallisation från isopropanol erhölls 154 g N-(l- etyl-2-pyrrolidylmetyl)-2,3-metylendioxibensamídhydroklorid i H9,7% utbyte och med smältpunkt 127,5-l28,5°C.

Exempel 30 4-(l,4-bensodioxan-7-etylsulfonyl-5-karbonyl)-1,4- diazab1cyklo[4-3-Olnonan 41,5 g 1,4-diazabicyklo[4-3-0]nonan och 300 ml kloroform satsades i en l-liters rundkolv. Blandningen kyldes till 5°C, var- efter 87 g 7-etylsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid till- sattes 1 småportioner. Efter omrörning av blandningen vid rumstem- peratur tillsattes 5 g aktivt kol. Efter filtrering och avlägsnande av kloroformen löstes den oljiga återstoden 1 200 ml vatten, var- efter 30 ml 20-procentig ammoniak tillsattes. Den erhållna fällningen 40 7708849-0 23 tillvaratogs och omkristalliserades sedan från aceton, varvid erhölls 40 g 4-(1,4-bensodioxan-7-etylsulfonyl-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo- in-3-olnenan erhölls 1 35% utbyte een med emäitpunkt 147%.

Exempel 31 år[(4-metyl-lepiperazinyl)-karbonyl]-7-nitro- 1,4-bensodioxan-Sihydroklorid p 7-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 160 ml ättiksyra, 160 ml acetanhydrid och 100 g l,4-bensodi- oxan-5-karbonsyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes, och en lösning av 40 ml salpeter- syra i 40 ml ättiksyra tillsattes, varefter det hela omrördes vid 40-Å5°C och sedan kyldes. De erhållna kristallerna frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 34 g 7-nitro-1,4-bensodioxan- s-kerbeneyre 1 27% utbyte een med emäitpunxt 246%. -[(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-7-nitro- l,4-bensodioxan-Sahydroklorid ' .. 22 ml vatten, 22,5 g 7-nitro-1,4-bensodioxan-5~karbonsyra, 65 ml aceton och 10,5 g trietylamin satsades i en 250 ml rundkolv, försedd med kylare och termometer. Blandningen kyldes till l0°C, varefter 14 g isobutylkloroformiat tillsattes, och det hela omrördes, varunder temperaturen fick stiga. Den bildade oljiga föreningen xymee till 1o°c, varefter 11 g N-metyipiperezm tillsattes een blandningen därefter omrördes under det att temperaturen fick stiga.

De bildade kristallerna tvättades med vatten, varvid erhölls 20,5 g -[(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyl1-7-nitro-1,4-bensodioxan i 66,7% utbyte och med smältpunkt 2l8°C. De erhållna 20,5 g bas behandlades med en lösning av saltsyra (densitet 1,18) i 100 ml vatten, och de vid kylning bildade kristallerna tvättades med vatten och torkades. ,5 g erhölls av 5-{(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-7-nitro-l,4- bensodioxanhydroklorid i 89,4% utbyte och med smältpunkt 25000.

Exempel 32 -[(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-7-[(l-adamantyl)- sulfamoyll-1,4-bensodioxanhydroklorid 7-(1-adamantyl)-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 187,5 g adamantylaminhydroklorid, 500 ml soda och 1000 ml trietylamin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termo- meter, varefter 280 g 7-klorsulfonyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes vid en temperatur under 1500. Blandningen omrördes vid rumstemperatur och behandlades med 1,5 liter metylenklorid, varefter den organiska fasen frånskildes och lösningsmedlet avdrevs. Åter- 40 77088149-0 24 stoden behandlades med 1200 ml vatten och 150 ml saltsyra, varefter den bildade fällningen löstes i 1200 ml vatten och 120 ml soda.

Lösningen filtrerades och behandlades med 150 ml saltsyra, och de bildade kristallerna frånskildes, tvättades och torkades. 200 g erhölls av 7-(l-adamantyl)sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 51% utbyte och med smältpunkt 20500. ~[(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonvl]~7-[(1-adamantyl)- sulfamoyl]-l,4-bensodioxanhydroklorid 500 ml dioxan och 49 g 7-(l-adamantyl)-sulfamoyl-l,4-benso- dioxan-5-karbonsyra satsades i en l-liter rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Efter omrörning av blandningen tillsattes 12,5 g trietylamin och sedan i småportioner 17 g isobutylkloro- formiat. Efter omblandning_av det hela vid 2000 tillsattes en lös- ning av 14 g N-metylpiperazin i 50 ml dioxan, varefter blandningen omrördes och sedan kyldes. Den bildade trietylaminhydrokloriden frånfiltrerades, och filtratet koncentrerades under vakuum, samt löstes sedan i 300 ml vattenl 15 ml saltsyra tillsattes, varefter lösningen behandlades med 20 ml ammoniak. Den bildade produkten löstes i 150 ml kokande etanol, och lösningen filtrerades het.

Till filtratet sattes en lösning av klorväte i absolut etanol, tills pH-värdet var l, och de bildade kristallerna frànskildes, tvättades med etanol och torkades. 37 g erhölls av 5-[(4-metyl-l- piperazmyl ) -karbonyll -7- [ ( i-aaamantyi ) -suifamoyﬂ -1, læ-bensoai- oxanhydroklorid i 58% utbyte och med smältpunkt 260°C.

Exemgel 33 N-(piperidinoetyl)-7-klor-l,4-bensodioxan-5- karboxamidhïdroklorid 7-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 56 g 7-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 560 ml absolut etanol och Raney-nickel satsades i en autoklav, varefter vätgas under ett tryck av 6,4 MPa inleddes under värmning. Blandningen omrördes sedan vid 60°C, och behandlades med en lösning av 50 ml natronlut i 450 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades med 50 ml saltsyra, och den bildade fällningen frånskildes, tvätta- des med vatten och torkades. 36,5 g erhölls av 7-amino-l,4-benso- dioxan~5-karbonsyra i 75% utbyte och med smältpunkt 220°C. 7-klor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra ' 49 g 7-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 200 ml vatten och 50 ml saltsyra satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen kyldes till 500, varefter en lösning av 770-8849-0 17,5 g natriumnitrit i 38 ml vatten tillsattes. Suspensionen hälldes sedan ut 1 en lösning av 20 g koppar(I)klor1d 1 75 ml saltsyra. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades och löstes 1 en lösning av 42 g natriumvätekarbonat 1 420 ml vatten. Lösningen filtrerades och behandlades med 100 ml saltsyra, varvid erhölls 50 g 7-klor- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1 92,7% utbyte och med smältpunkt l80°C. 7-klor-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 32,2 g 7-klor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 64 ml tionyl- klorid satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare, termometer och kylare. Blandningen värmdes under återflöde, varefter över- skottet av tionylklorid avdestillerades under vakuum. 35 g 7-klor- 1,4-bensodioxan-5~karbonylklorid erhölls 1 100% utbyte och med smäitpunkt 14o°c. i - N-(piperiamoecyl)-7-1<1or-1,4-bensod1oxan-5- karboxamidhydroklorid 150 ml metyletylketon och 22 g N-(aminoetyl)-piperidin satsa- des 1 en 500 ml rundkolv, försedd med omrörare och termometer.

Blandningen kyldes, varefter en suspension av 35 g 7-klor-l,4- bensodioxan-5-karbonylklorid 1 200 ml metyletylketon tillsattes vid en temperatur av 15-2000. Efter omrörning frånskildes de bildade kristallerna och tvättades med metyletylketon, varvid erhölls 35 g N-ïpiperidinoetyll-7-klor-l,4-bensodioxan-5-karbox- amidhydroklorid 1 64,5% utbyte och med smältpunkt l92°C.

Exemgel 34 N-(buty1)-7-[(1-adamantyl)sulfamoyl]-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 5co m1 aiøxan, 5o m1 vatten, 49 g 7-[ (1-aaamanty1)-su1famoy1J- l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 12,5 g trietylamin satsades 1 en 2 liters rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Lösningen omblandades vid rumstemperatur, varefter 17 g isobutylkloroformiat tillsattes. Det hela omrördes, varefter 10 g butylamin tillsattes, och efter omrörning av denna blandning avdrevs dioxanen. Åter- stoden löses 1 200 ml vatten 1 värme, och de vid avsvalnande bil- dade kristallerna tvättades med vatten, torkades och àterupplöstes 1 250 ml aceton vid koktemperatur, varefter lösningen filtrerades het. De vid avsvalnande bildade kristallerna frånskildes, tvätta- des och torkades, varvid erhölls 26 g N-(butyl)-7-[(l-adamantyl)- sulfamoyl]-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 46,4% utbyte och med smäitpunxt 147%. 40 77088494) 26 Exemgel 35 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoxi-1,4-bensodioxan- -karboxamidoxalat ' 8-metoxi-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 171,5 g 2,3-dihydroxi-4-metoxibensoesyra, 515 ml alkohol, 280 ml natronlut och 175 g etylenbromid satsades i en rundkolv, försedd med omrörare, termometer och inledningsrör för kvävgas. Blandningen värmdes under återflöde, varefter den kyldes och uthälldes i 2,8 liter vatten. Lösningen filtrerades och behandlades med 85 ml koncentre- rad saltsyra, och den bildade fällningen frånskildes, tvättades och torkades. Efter omkristallisation i dimetylformamid erhölls 110 g 8-metoxi-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 57% utbyte och med smält- punkt 224-226°c. 8-metoxi-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 391 g tionylklorid och 138 g 8-metoxi-l,4-bensodioxan-5-karbon- syra satsades i en rundkolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes vid 50-55°C, och överskottet av tionylklorid avdestillerades under vakuum. 151 g erhölls av 8-metoxi-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid i 100% utbyte.

N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoxi-1,4-benso- dioxan-5-karboxamidoxalat 87 g 1-ety1-2-aminometylpyrrolidin och 775 ml metyletylketon satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, var- efter i småportioner 155 g 8-metoxi-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes, under det att temperaturen hölls vid 5-l0°C. Efter om- rörning löstes blandningen med 1500 ml vatten, varefter metyletyl- ketonen avdestillerades. Den återstående lösningen filtrerades och behandlades sedan med natriumhydroxid. Den bildade oljan avdekante- rades och extraherades sedan med metylenklorid, och lösningen torka- des över kaliumkarbonat, varefter metylenkloriden avdrevs under vakuum. 224,5 g erhölls av N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoxi- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid. 197,5 g av den framställda basen löstes i 760 ml absolut alko- hol, varefter 67 g oxalsyra, löst i 195 ml absolut alkohol, till- sattes. De bíldade kristallerna frånskildes, tvättades med absolut alkohol och torkades därefter. 208,5 g erhölls av N-(l-etyl-2-pyrro- lidylmetyl)-8-metoxi-1,4-bensodioxan-5-karboxamidoxalat i 82% ut- byte och med smältpunxt 129-13o°c.

Exemgel 36 N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoxi-7-sulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 7708849-0 27 8-metoxi-7-klorsu1fonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1045 ml klorsulfonsyra satsades i en rundkolv, försedd med om- rörare, termometer och kylare, varefter 110 g 8-metoxi-1,4-bensodi- oxan-5-karbonsyra portionsvis tillsattes under det att temperaturen hölls vid 5-lO°C. Blandningen omrördes vid rumstemperatur och häll- des sedan ut på is. Den bildade fällningen frànskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 159 g 8-metoxi-7-klorsulfonyl-l,4- bensodioxan-5-karbonsyra i 98% utbyte. 8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 300 g 34-procentig ammoniak satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 159 g 8-metoxi-7-klorsulfonyl- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes portionsvis, varunder tempe- raturen hölls vid 0-5°C._Blandningen omrördes, varefter den bildade fällningen löstes i vatten, och lösningen filtrerades och behandla- des med 280 ml koncentrerad saltsyra. Den bildade fällningen från- skildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 118 g 8-metoxi-7- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-kàrbonsyra i 82% utbyte och med smält- punkt 247-248°c.

Metyl-8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxylat 396 g metanol satsades i en rundkolv, försedd med kylare,var- efter 51 g svavelsyra och 114,5 g 8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4-benso- dioxan-5-karbonsyra tillsattes under kylning. Blandningen värmdes under àterflöde och hälldes sedan ut i 485 ml vatten och 40 g natriumkarbonat. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 110,5 g metyl-8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-karboxylat i 92% utbyte och med smältpunkt 202-203°C, N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 150 g metyl-8-metoxi-7-sulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxylat och 750 ml etylenglykol satsades i en rundkolv, och efter upplösning tillsattes 127 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin och värmdes bland- ningen till 50°C. Den erhållna lösningen försattes med 2 liter vatten och surgjordes med 120 ml ättiksyra. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades med vatten och torkades. Fällningen återupp- löstes sedan i 915 ml hett vatten, och lösningen filtrerades, var- efter basen utfälldes med ammoniak. Fällningen avlägsnades, tvättades med vatten och torkades därefter, varvid erhölls 144 g N-(l-ety1-2- pyrrolidylmetyl)-8-metoxi-7-sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 73% utbyte och med smältpunkt 110-ll5°C. 40 77088149-0 28 Exempel 37 4-(1,4-bensodioxan-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo- [4-3-0]nonan W 63 g 1,4-diazabicyklo[4-3-0]nonan och 400 ml kloroform satsa- des i en l-liters rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 50 g 1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes portions- vis under det att temperaturen hölls vid l0°C. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur, varefter l liter vatten tillsattes. Efter tillsats av ättiksyra till pH 4, samt tillsats av kol och filtre- ring, utfälldes produkten med ammoniak. Efter extraktion med metylen- klorid torkades lösningen och filtrerades därefter, varefter lös- ningsmedlet avdrevs under vakuum och den erhållna.produkten renades genom omkristallisation från etanol. 50 g erhölls av 4-(l,4-benso- dioxan-5-karbonyl)-1,4-diazabieyklo[4-3-0]nonan i 69% utbyte och med smäitpunkt 128%.

Exempel 38 N-(bensyl)-7-dietylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 7-dietylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 200 ml vatten, 100 ml dietylamin och 200 ml trietylamin satsa- des i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 140 g 7-klorsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes i portioner, varvid temperaturen hölls vid 20-30°C. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur, varefter 500 ml vatten tillsattes, och lösningen filtrerades och värmdes med 300 ml saltsyra. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 117 g 7-dietylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 74% utbyte och med smäitpunkt 149%.

N-Qbensyl)-7-dietylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 37,8 g 7-dietylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 40 ml vatten, 12,5 g trietylamin och 120 ml aceton satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen kyldes till cirka -l5°C, varefter 17,2 g isobutylformiat tillsattes. Efter tillsats av 14,1 g bensylamin vid en temperatur av 15-2000 och omrörning av blandnningen frånskildes de bildade kristallerna, tvättades med vatten och renades därefter genom omkristallisation från etanol. 33 g erhölls av N-(bensyl)-7-dietylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5- karboxamid i 68% utbyte och med smältpunkt l25°C.

Exempel 39 N-fl-bensgl2-4-piperidyl2-I-metylsulfamoyl-1,ü-bensodioxan- ._ -karboxamid 40 7708849-0 29 70 ml vatten, 68,5 g 7-metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karbon- syra, 25,5 g trietylamin och 200 ml aceton satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 34,5 g isobutylkloro- formiat tillsattes under det att temperaturen hölls vid 15-20°C.

Efter tillsats av 52 g 1-bensyl-4-aminopiperidin vid en temperatur av 15-2000 och omrörning av blandningen frånskildes de bildade kristallerna, tvättades med vatten och torkades. Den erhållna pro- dukten renades genom behandling med en saltsyralösning, och följande utfällning med natriumhydroxid. Fällningen frånfiltrerades därefter, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 76 g N-(bensyl- 4-piperidyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid i 68% utbyte och med smältpunkt 22800.

Exempel 40 _ “_ N-(l-adamantyl)-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 200 ml kloroform och 37,5 g adamantanamin satsades i en rund- kolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 50 g l,4-benso- dioxan-5-karbonylklorid tillsattes i småportioner vid en temperatur från 5 till l0°C. Efter omrörning vid rumstemperatur tillsattes 1500 ml vatten, varefter kloroformen avdrevs under vakuum. Den bas som utfälldes med ammoniak extraherades med metylenklorid, och efter avdrivning av lösningsmedlet löstes återstoden i etanolisk saltsyra.

De vid kylning bildade kristallerna frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 20 g N-(l-adamantyl)-l,4-bensodioxan-5- ,kerbexam1a 1 25% utbyte een med smäitpunkt 137°c.

Exempel 4l N-(1-bensyl-2¿pyrrolidylmetyl)-7-dietylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamidfosfat 40 ml vatten, 37,8 g 7-dietylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5- karbonsyra, 12,5 g trietylamin och 120 ml metyletylketon satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 17,2 g ieebutylklerefermiec tillsattes vid en temperatur från 15 till 2o°c.

Efter omrörning av blandningen tillsattes 25 g l~bensyl-2-amino- metylpyrrolidin, varunder temperaturen hölls vid 15-20°C. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur, varefter lösningsmedlen avdrevs och återstoden löstes i 200 ml metylenklorid och 300 ml vatten.

Efter omblandning avdekanterades lösningsmedlet och torkades över magnesiumsulfat, varefter lösningen filtrerades och lösningsmedlet avdrevs. Den erhållna föreningen löstes i kokande etanol, och 18 g 85-procentig fosforsyra tillsattes. De vid kylning bildade kristal- lerna frànskildes, tvättades med iskall etanol och torkades sedan, lo 40 77 08849- 0 so varvid erhölls 56 g N-(l-bensyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-dietylsulfa- moyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamidfosfat i 79,6% utbyte och med smäitpunkt 18o°c.

Exemgel 42 N-(l-bensyl-4-piperidyl)-l,4-bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid 200 ml kloroform och 50 g 1-bensyl-4-aminopiperidin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 50 g 1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid tillsattes i portioner vid en tem- peratur av 5-l0°C. Efter omrörning av blandningen vid rumstemperatur avdrevs lösningsmedlet under vakuum, och återstoden löstes i 300 ml vatten. Efter utfällning av basen genom tillsats av ammoniak av- lägsnades vattnet, och den återstående produkten behandlades med en saltsyralösnrng. 75 g N-(l;bensyl-4-piperidyl)-1,4-bensodioxan-5- karboxamidhydroklorid erhölls i 77% utbyte och med smältpunkt 20500.

Exemgel 43 N-(1-etyi-2-pyrroiidylmetyl)-8-etyisulfonyi-2H-3,4- dihydro~l,5-bensodioxepin-6-kärboxamidhydroklorid 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra En lösning av 105 g 8-klorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benso- dioxepin-6-karbonsyra i 273 ml ättiksyra och 159,5 g tenn satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen om- rördes under värmning vid 40-45°C, varefter 705 ml koncentrerad saltsyra tillsattes. Efter värmning vid 55-60°C kyldes lösningen, och fällningen frânskildes, tvättades och torkades. 65 g erhölls av 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 80% utbyte och med smältpunkt 99,5-1oo°c. 8-etyltio-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 86 g 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra, 152 ml vatten, 76 ml soda och 58,5 g etylsulfat satsades i en rund- kolv, försedd med kylare. Blandningen värmdes under återflöde och kyldes sedan, varefter 150 ml vatten tillsattes och lösningen filtre- rades och behandlades med 50 ml saltsyra. Den erhållna fällningen frånskildes, tvättades och torkades, varvid erhölls 88 g 8-etyltio- 2H-3,4-dihydro~l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra.i 91% utbyte och med smäitpunkt 66-67°c. I 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 88 g 8-etyltio-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonsyra i 528 ml ättiksyra satsades i en rundkolv, försedd med kylare, var- efter 210 ml väteperoxid tillsattes i portioner. Lösningen värmdes, och ättiksyran avdrevs under vakuum, varefter återstoden löstes i 77Û88¿l9"Û 31 180 ml vatten och kyldes. Den bildade fällningen frånskildes, tvätta- des och torkades, varvid erhölls 90 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-d1hydro- 1,5-bensodioxepin-6-karbonsyra 1 91% utbyte och med smältpunkt 142-143°c. ¶ 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-bensodioxepin-6-karbonylklorid 75 g tionylklorid och 90 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-d1hydro-1,5- bensodioxepin-6-karbonsyra satsades 1 en rundkolv, försedd med kyla- re. Blandningen värmdes vid 45-50°C, och överskottet av tionylklorid avdrevs under vakuum. Återstoden behandlades med petroleumeter och filtrerades därefter, samt tvättades och torkades. 94 g erhölls av 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonylklorid 1 98% utbyte och med smälcpunxc 1o8-11o°c.

N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro- 1,5-bensodioxepin-6-karboxamidhydroklorid 39,5 g 1-etyl-2-aminometylpyrrolidin 1 282 ml kloroform satsa- des 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter 94 g 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxepin-6-karbonyl- klorid tillsattes 1 portioner, varvid temperaturen hölls vid 5-l0°C.

Blandningen värmdes och hälldes sedan ut 1 vatten, och vattenfasen kyldes, filtrerades och behandlades med 30 ml soda. Fällningen ex- traherades med metylenklorid, och den organiska fasen torkades över kaliumkarbonat, varefter lösningsmedlet avdrevs och återstoden löstes i isopropanol och behandlades med en lösning av klorväte 1 isopropanol. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades med alko- hol och torkades, varvid erhölls 98 g N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)- 8-etylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-bensodioxep1n-6-karboxam1dhydro- klorid 1 73% utbyte och med smältpunkt 141-l42°C.

Exemgel 44 ¶ -[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-6,7-d1brom-8- nitro-1,4-bensodioxan 6,7-dibrom-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 1440 ml ättiksyra och 360 g 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra satsa- des 1 en rundkolv, försedd med omrörare, inledningstratt och kylare.

Blandningen värmdes till 55°C, varefter en lösning av 700 g brom i 360 ml ättiksyra tillsattes i portioner. Det hela värmdes till 12000 och kyldes sedan till l5°C, varefter den bildade fällningen från- skildes, tvättades med ättiksyra och torkades. 332 g erhölls av 6,7- dibrom-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med smältpunkten 2l2°C. Struk- turen bekräftades med NMB-analys. 40 77088119*- 0 32 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 166 g 6,7-dibrom-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 500 ml ättiksyra satsades i en rundkolv och blandningen värmdes till 37°C, varefter en lösning av 60 ml salpetersyra (d = 1,49) i 60 ml ättik- syra.och svavelsyra som katalysator tillsattes; Efter värmning vid 50°C hälldes blandningen under omrörning ut i kallt vatten, och den bildade fällningen frånskildes, tvättades med vatten och torka- des. 107 g erhölls av 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbon- syra.med smältpunkt 23700. Syran renades genom behandling med en lösning av 50 g natriumvätekarbonat i 500 ml vatten och utfällning med saltsyra. Fällningen frånskildes, tvättades och torkades, var- vid kristaller erhölls i 61% utbyte och med smältpunkt 238°C.

Strukturen bekräftades med NMR-analys. 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid 96 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 200 ml tionylklorid satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes under återflöde, varefter överskottet av tionylklorid avdrevs under vakuum. Äterstoden löstes i 100 ml isopropyleter, varefter lösningsmedlet avlägsnades och produkten lufttorkades. 91 g erhölls av 6,7-dibrom-8-nitro-l,4- bensodioxan-5-karbonylklorid i 91% utbyte och med smältpunkt 2l5°C. -[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-6,7-dibrom-8- nitro-1,4-bensodioxan 400 ml metyletylketon och ll g metylpiperazin satsades i en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen kyldes till lO°C, varefter 41 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-kar- bonylklorid tillsattes i portioner, varvid temperaturen hölls under 20°C. Efter omrörning av blandningen frånskildes de bildade kristallerna, tvättades med metyletylketon och torkades, varefter de löstes i vatten och återutfälldes genom tillsats av 50 ml 20- procentig ammoniak. Kristallerna frànskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 33 g 5-[(4-metyl-1-piperazinyl)- karbonyl7~6,7-dibrom-8-nitro-1,H-bensodioxan i 69,6% utbyte och med smältpunkt l64°C. Strukturen bekräftades av IR- och NMRe analys.

Exempel Ä5 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-6,7-dibrom-8- nitro-l,4-bensodioxan-5-karboxamid På liknande sätt, men med användning av l-etyl-2-aminometyl- pyrrolidin i stället för metylpiperazin, framställdes N-(l-etyl-2- 7708849-o 33 pyrrolidylmetyl)-6,7-dibrom-8-nitro-l,4-bensodioxan-5-karboxamid i 65% utbyte och med smältpunkt 21300. Strukturen bekräftades av NMR-analys.

Exemgel 46 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-amino-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 8-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 400 ml vatten, 98,5 g 6,7-dibrom-8-nitro-1,4-bensodioxan-5- karbonsyra, 100 ml soda och 10 g palladium-på-kol satsades i en autoklav, varefter vätgas med högt tryck av 3,9 MPa inleddes och det hela värmdes vid 5000. Blandningen filtrerades och behandlades sedan med 95 ml saltsyra, och den bildade fällningen frânskildes, tvättades och torkades. 42 g erhölls av 8~amino-l,4-bensodioxan- -karbonsyra i 83,7% utbyte och med smältpunkt l86°C.

N-(l-etyl-Qqpyrrolidylmetyl)-8-amino-l,4-bensodioxan- §-karboxamid På samma sätt som angivits i exempel 2 värmdes 42 g 8-amino- l,4-bensodioxan-5-karbonsyra med metanol, och den bildade förening- en behandlades med 33 g l-etyl-2-aminometylpyrrolidin och därefter med en lösning av 13 g klorväte i absolut alkohol. 49 g erhölls av N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-amino-l,4-bensodioxan-5-karboxamid- dihydroklorid i 60% utbyte och med smältpunkt l73°C.

Exemgel 47 -[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]-8-k1or- 1,4-bensodioxan _ 8-klor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 29,3 g 8-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 120 ml vatten och 30 ml saltsyra satsades 1 en rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes till 4000 och kyldes sedan till 5°c, och en lösning av 1o,5 g natriwmitric 1 eo m1 vatten tillsattes portionsvis under det att temperaturen hölls vid 5-l0°C.

Blandningen omrördes och hälldes sedan ut 1 en lösning av 12 g koppar(I)klorid i 45 ml saltsyra (d = 1,18), varvid temperaturen hölls under 30°C. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades med saltsyra och vatten, och löstes sedan i 300 ml vatten och 25 g natriumvätekarbonat. Lösningen filtrerades och behandlades med 'saltsyra, och den bildade fällningen frànskildes, tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 20 g 8-klor-l,4-bensodioxan- -karbonsyra 1 62% utbyte och med smältpunkt l95°C. 40 ?'7*08849-ß 34 -[(4-metyl-lfpiperazinyl)karbonyl]-8-klor-1,4-bensodioxan På samma sätt som angivits i exempel 33 värmdes 20 g 8-klor- 1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med tionylklorid, varefter den erhållna B-xlor-l,4-bensodioxan-5-karbonylkløriden (smält-punkt 83°c) behand- lades med 10,5 g metylpiperazin. 14 g erhölls av 5-[(4-metyl-l- piperazinyl)karbonyl]-8-klor-1,4-bensodioxan i 50;5% utbyte och med smältpunkt 260°C'under sönderdelning.

Exempel 48 N-(l-etyl-2¿pyrrolidylmetyl)-êracetamíno-1,4~ bensodioxan-5-karboxamid 8-acetamino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 43 g 8-amino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra och 72 ml ättiksyra satsades i en rundkolv, varefter 24,5 ml acetanhydrid tillsattes i portioner. Blandningen värmdes vid 60-70°C och kyldes därefter, och fällningen frånskildes, tvättades med ättiksyra och vatten och torkades. 44 g erhölls av 8-acetamino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 84% utbyte och med smältpunxt 233%.

N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-8-acetamino-l,4- bensodioxan-5-karboxamid På samma sätt som angivits i exempel 31 behandlades 8-acet- amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med isobutylkloroformiat och l-etyl-2-aminometylpyrrolidin, varvid erhölls N-(l-etyl-2-pyrro- lidylmetyl)-8-acetamino-1,4-bensodioxan-5-karboxamid. Strukturen bekräftades av NMB-analys.

Exempel 42 N-(dietylaminoetyl)-7-nitro-8-acetamino-l,4- bensodioxan-5-karboxamid 42 g 8-acetamino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 75 ml ättiksyra och 75 ml acetanhydrid satsades i en rundkolv, varefter en lösning av 17,5 ml salpetersyra (d = 1,49) i 17 ml ättiksyra tillsattes, varvid temperaturen lämnades att stiga. Efter upplösning och kristal- lisation tillsattes 50 ml ättiksyra, och blandningen omrördes vid 40-4500, samt kyldes sedan till 20°C. Den bildade fällningen fràn- skildes, tvättades med ättiksyra och vatten samt torkades, varvid erhölls 13,5 g av en blandning 50/50 av ßniuro-B-acetamlno-lﬂæ- bensodiokan-5-karbonsyra och 6-nitro-8-acetamino-l,4-bensodioxan-5- karbonsyra. 7-nitro-8-acetamino-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra från- skildes och behandlades därefter pà samma sätt som angivits i exem- pel 3l med isobutylkloroformiat och dietylaminoetylamin, varvid er- hölls N-(dietylaminoetyl)-7-nitro-8-acetamino-l,44bensodioxan-5- karboxamid. Strukturen bekräftades av NMR-analys. 40 7708849-0 Exemgel §O N-(1-allyl-2-byrrolidylmetyl)-7,8-azimido:1,4~ bensodioxan-5-karboxamid 7,8-azimido-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 13 g«av en blandning 50/50 av 7-nitro-8-acetamino-l,4-benso- dioxan-5-karbonsyra och 6-nitro-8-acetamino-l,4-bensodioxan-5-kar- bonsyra, 90 ml vatten, 4,5 ml natriumhydroxid, något Raney-nickel och väte vid ett tryck av 4,9 MPa satsades i en autoklav. Efter av- slutad upptagning av väte frànfiltrerades nickel, och lösningen be- handlades med l2 ml saltsyra och sedan med en lösning av 3,5 g natriumnitrit i 10 ml vatten vid en temperatur av 20-25°C. Den bil- dade fällningen fránskildes, tvättades och behandlades sedan med en vattenlösning av natriumhydroxid. Blandningen surgjordes, varefter den bildade föreningen frånskildes, tvättades och torkades. 3 g erhölls av 7,8-azimido-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 59% utbyte och med smältpunkt 26000 under sönderdelning.

N-(1-allyl-Qfpyrrolidylmetyl)-7,8-azimido-1,4- bensodioxan-5-karboxamid 7,8-azimido-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra behandlades med N- hydroxiftalimid tillsammans med dicyklohexylkarbodiimid, och det erhållna.ftalimidkarboxylatet behandlades med l-allyl-2-aminometyl- pyrrolidin, varvid erhölls N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7,8-azi- mido-1,4-bensodioxan-5-karboxamid, vars struktur bekräftades av NMR.

Exemgel âl N-(2-pyrimidyl)~6-klor-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 6-nitro-l,4-bensodioxane5-karbonsyra 1600 ml ättiksyra, 1600 ml acetanhydrid och 1000 g l,4-benso- dioxan-5-karbonsyra satsades i en 6 liters rundkolv, försedd med omrörare och termometer. Blandningen värmdes till 40°C, och en lös- ning av 400 ml salpetersyra i 400 ml ättiksyra tillsattes. Efter tillsatsen omrördes blandningen vid 40-45°C i 2 timmar, varefter den kyldes till 5°C. Den bildade fällningen frånskildes, tvättades med 600 ml ättiksyra och sedan med vatten, samt torkades vid 40°C. 700 g erhölls av 7-nitro-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra (smältpunkt 246°C), vars struktur bekräftades av NMR. Moderlutarna späddes med 25 liter vatten, och den erhållna fällningen frànskildes, tvättades med vatteni och torkades, varvid erhölls 6-nitro~l,4-bensodioxan-5-karbcnsyra med smäitpunxc 188°c. 6-amino-l,4-bensodioxan-5-karboxylsyrahydroklorid 195 g 6-nitro-l,4-bensod1oxan-5-karbonsyra, 1950 ml etanol lO Ä0 70708849-0 36 och något Raney-nickel satsades i en autoklav, och blandningen hydro- generades vid ett vätgastryck av 3,4 MPa och 6000 under l timme,var- efter den kyldes. Nickel frånfiltrerades, och lösningen surgjordes med 150 ml etanolisk saltsyra (23 g/100 ml). Den bildade fällningen filtrerades och torkades, varvid erhölls 115 g 6-amino-l,4-benso- dioxan-5-karbonsyrahydroklorid i 57,5% utbyte och med smältpunkt 16o°c. 6-klor-l,4-bensodioxan-5-karbonsyra 58 g 6-amino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyrahydroklorid och 116 ml vatten satsades i en 500 ml rundkolv, försedd med omrörare, termo- meter och dropptratt, varefter 28 ml saltsyra (d = 1,18) tillsattes och blandningen kyldes till en temperatur av 0-5°C. En lösning av 17,5 g natriumnitrit i 38 ml vatten tillsattes vid en temperatur inom området 0-5°C, och blandningen omrördes i l timme. 20 g koppar- (I)-klorid och 75 ml saltsyra tillsattes sedan, och blandningen fick stå över natten, varefter den filtrerades. Den fasta produkten tvät- tades med vatten, torkades vid 50°C och renades genom behandling med kolsvart i alkalisk lösning (200 ml vatten och 25 ml 30-procentig natronlut), varefter tillsattes 25 ml saltsyra. 40 g erhölls av 6- klor-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra i 74% utbyte och med smältpunkt 162°c. 6-klor-l,4-bensodioxan-5~karbonylklorid 56 ml tionylklorid och 28 g 6-klor-l,4-bensodioxan-5-karbon- syra satsades i en 250 ml rundkolv, försedd med omrörare, kylare och termometer. Blandningen värmdes vid återloppstemperatur under minuter, varefter överskottet av tionylklorid avlägsnades genom destillation under förminskat tryck. 28,5 g erhölls av 6-klor-l,4- bensodioxan-5-karbonylklorid i 93% utbyte och med smältpunkt 50°C.

N-(2-pyrimidyl)-6-klor-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 280 ml metyletylketon och 13 g 2-aminopyrimidin satsades i en 500 ml rundkolv, försedd med_omrörare och termometer. Blandningen xyldes till 1o°c, försattes med 28 g malen 6-k1or-1,4-bensod1cxan- -karbonylklorid, samt omrördes i 2 timmar, varvid temperaturen fick stiga till 20°C. Den erhållna fasta produkten frånfiltrerades, tvät- tades med 30 ml metyletylketon, samt löstes i 250 ml kokande vatten, varefter lösningen behandlades med 10 ml 30-procentig natronlut.

Efter filtrering erhölls 12 g produkt, vilken omkristalliserades fràn 150 ml etanol, varvid erhölls 9,5 g N-(2-pyrimidyl)-6-klor-1,4-bénso- dioxan-5-kamboxamid med smältmnmman. 223°C under sönderdelníng- Strukturen bekräftades av NMR-analys. 40 7703849-0. 37 Exempel 52 -[(4-metyl-1-piperazinyl)karbøny1]-6-n1tro-1,4- bensodioxanhzdroklorid 360 ml metyletylketon och 16 g N-metylpiperazin satsades i en 500 ml rundkolv, försedd med omrörare och termometer, varefter bland- ningen kyldes till 1000 och 36,5 g 6-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbo- nylklorid tillsattes portionsvis. Det hela omrördes vid rumstempe- ratur under 1 timme, varefter den bildade fällningen fránskildes, tvättades med 150 ml metyletylketon, torkades och sedan löstes i 210 ml kallt vatten. Lösningen surgjordes till pH 1 genom tillsats av saltsyra, behandlades med kol och filtrerades. Basen utfälldes genom tillsats av 15 ml natronlut, och fällningen tvättades med vatten och torkades, varvid erhölls 24 g med smältpunkten 22l°C.

Basen behandlades därefter med 168 ml etanol, innehållande 8 ml vatten och 8 ml saltsyra (d = 1,18). Efter kristallisation från- filtrerades den fasta produkten, tvättades och torkades, varvid er- hölls l9,5 g 5-[(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl]-6-nitro-l,4-benso- dioxanhydroklorid med smältpunkten 20500 under sönderdelning. Struk- turen bekräftades av NMB-analys.

Exempel 53 N-dietyl-7-cyklohexylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid 7-cyklohexylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra 250 ml vatten och 300 ml cyklohexylamin satsades i en 1-liters rundkolv, och 139 g fuktig 7-klorsulfonyl-1,4-bensodioxan-5-karbon- syra tillsattes i smâportioner, varvid temperaturen hölls vid 20-30°C.

Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 3 timmar, varefter lösningen behandlades med 30 g kolsvart 3 S. Efter filtrering till- sattes 300 ml saltsyra (d = 1,18), och den bildade fällningen om- kristalliserades, tvättades med vatten och torkades. 92 g erhölls av 7-cyklohexylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra med smält- punkten 15o°c.

N-diety1-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid 0 34,1 g 7-cyklohexylsulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra, 35 ml vatten och 10,5 g trietylamin satsades i en 250 ml rundkolv, för- sedd med omrörare och termometer, varefter 100 ml aceton tillsattes och det hela kyldes till lO°C. 14 g isobutylkloroformiat tillsattes, och blandningen hölls under omrörning i 30 minuter vid rumstempera- tur, varefter 8 g dietylamin tillsattes vid en temperatur av 15-2000.

Efter omrörning 1 3 timmar avlägsnades lösningsmedlet under vakuum, och återstoden tvättades med vatten, torkades, löstes i 180 ml 40 770881641 38 absolut etanol och behandlades med 3 g kolsvart. Efter filtrering och kristallisering erhölls 23 g N-dietyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4- bensodioxan-5-karboxamid med smältpunkten 20100. Strukturen be- kräftades av IR- och NMR-analyser. 1 Exempel 54 - N-(4-metyl-l-piperazinyl)-7-nitro-l,Ä-bensodioxan-5- karboxamidhïdroklorid 7-nitro-l,4-bensodioxan-5-karbonylklorid ll2 ml tionylklorid och 55 g 7-nitro-1,4-bensodioxan-5-karbon- syra satsades i en 250 ml rundkolv, försedd med omrörare, termometer och återloppskylare. Blandningen omrördes, och l ml dimetylformamid tillsattes under värming. Efter omrörning 1 l timme vid koktempera- tur avlägsnades överskott av tionylklorid genom destillation under vakuum. 61 g 7-nitro-1,4-bensodioxan-5-karbonylklorid erhölls i nära 100% utbyte och med smältpunkt l08°C.

N-(4-metyl-l;piperazinyl)-7-nitro-l,4-bensod1oxan-5- karboxamid ' 33 g 1-amino-4-metylpiperazin löstes i 630 ml metyletylketon, varefter lösningen kyldes till l0°C och 61 g 7-nitro-l,4-bensodioxan- -karbonylklorid tillsattes 1 portioner. Blandningen omrördes 1 2 timmar, varefter den fasta produkten frânfiltrerades och tvättades med 150 ml metyletylketon. Den erhållna produkten renades genom över- föring till basen (smältpunkt 2l2°C) och kristallisation genom be- handling med etanolisk saltsyra. 45 g erhölls av N-(4-metyl-l-pipe- razinyl)-7-nitro-1,4-bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid med smält- punkten 2l0°C med en mol vatten. Strukturen bekräftades av NMB- och IR-analyser. ' Exempel 55 N-(l-allyl-2-pyrrolidvlmetyl)-6,7-azimido-1,Ä- bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid 1,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra 165 ml salpetersyra (d = 1,49) satsades 1 en 500 ml rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer, varefter 90 g 1,4- bensodioxan-5-karbonsyra tillsattes vid -1000. Blandningen hölls under 2 timmar vid rumstemperatur, varefter l liter isvatten till- sattes. Fällningen frânfiltrerades; tvättades med vatten och torka- des 1 50°C, varefter den renades genom omkristallisation i ättiksyra. 87 g erhölls av l,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra med smält- punkten 211%. k l,4-bensodioxan-6,7-diamino-5-karbonsyra 77088149-0 39 135 g 1,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra, 500 ml vatten och 50 ml natronlut satsades 1 en l-liters autoklav och hydrogene- rades vid en vätgastryck av 7,85 MPa 1 närvaro av Raney-nickel.

Blandningen värmdes vid 1oo°c 1 2 timmar, varefter den kyiaes och filtrerades. Frånfiltrerad nickel tvättades pà filtren med 200 ml vatten, och samtliga filtrat sammanslogs. Ett prov surgjordes med saltsyra för erhållande av 1,4-bensodioxan-6,7-diam1no-5-karbonsyra- dihydroklorid, vilken filtrerades, tvättades och torkades (smält- punkt 15300). 1,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-karbonsyra Det i föregående steg erhållna filtratet satsades i en 2 liters rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer, och en lös- ning av 35 g natriumnitrit 1 70 ml vatten tillsattes droppvis vid en temperatur från 20 till 2500. Den kristalliserade produkten från- filtrerades, tvättades med vatten och torkades vid 50°C, varvid er- hölls 96 g 1,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-karbonsyra i 87% utbyte.

Strukturen bekräftades av NMR-analys. l,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-N-ftalimidkarboxylat 74 g l,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-karbonsyra, 1 liter dimetyl- formamid, 57 g N-hydroxiftalimid och 74,5 g dicyklohexylkarbodiimid värmdes vid 9000 under 30 minuter. Efter kylning till 20°C fràn- filtrerades kristallerna och tvättades med 150 ml dimetylformamid.

De sammanslagna filtraten indrevs under vakuum, och återstoden be- handlades med 400 ml metanol. Den fasta produkten filtrerades, tvät- tades och torkades, varvid erhölls 80 g 1,4-bensodioxan-6,7-azimido- -N-ftalimidkarboxylat i 65,5% utbyte och med smältpunkt över 25000.

N-(1-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-6,7-azimido-1,4- bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid 92 g l,4-bensodioxan-6,7-azimido-5-N-ftalimidkarboxylat och 500 ml dimetylformamid satsades i en l-liters rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer. 45 g l-allyl-2-aminometylpyrroli- din tillsattes under omrörning, vilken upprätthölls vid rumstempe- ratur under 2 timmar. Efter avdrivning av lösningsmedlet behandlades återstoden med 500 ml het aceton, och efter filtrering sattes 50 ml etanolisk saltsyra till filtratet. Produkten fránfiltrerades, tvät- tades och omkristalliseredes, varvid erhölls 50 g N-(i-ailyi-z- pyrrolidylmetyl)-6,7-azimido-l,4-bensodioxan-5-karboxamidhydroklorid med smältpunkten 25500. Strukturen bekräftades av IR- och NMR- I analyser. lO 40 77088494) ao Exemgel 56 -[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-6,7-dinitro- 1,4-bensodioxan l,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-N-ftalimidkarboxylat 54 g 1,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-karbonsyra och 400 ml di- metylformamid satsades i en l-liters rundkolv, försedd med mekanisk omrörare och termometer, och under omrörning tillsattes 34,2 g N- hydroxiftalimid och 44,4 g dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen värmdes vid 90°C under 30 minuter, varefter denàkyldes till 10°C.

Efter filtrering indrevs filtratet under vakuum, och återstoden omkristalliserades i metanol, varvid erhölls 67,5 g l,4-bensodioxan- 6,7-dinitro-5-N-ftalimidkarboxylat i 8l,3% i utbyte och med smält- punkt 225%.

- [Ui-mecyi-i-pigerazinyi nzarbonyi] -6, "f-ainitro- l,4-bensodioxan 67 g l,4-bensodioxan-6,7-dinitro-5-N-ftalimidkarboxylat löstes i 400 ml dimetylformamid och 20 g N-metylpiperazin tillsattes, var- efter blandningen omrördes i 2 timmar. Efter avdrivning av lösnings- medlet under vakuum sattes till återstoden l liter vatten. Den fasta produkten filtrerades och omkristalliserades i dimetylformamid, var- vid erhölls 40 g 5-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-6,7-dinitro- 1,4-bensodioxan med smältpunkten 254°C. Strukturen bekräftades av NMR-analys.

Exemgel 57 N-(l-piperidinopropyl)-6,7-diacetamino-l,4- bensodioxan-5-karboxamid På samma sätt som angivits i exempel 53 kondenserades 6,7-di- acetamino-1,4-bensodioxan-5-karbonsyra (framställd genom acetyle- ring av 6,7-diamino-lj4-bensodioxan-5-karbonsyra) med l-piperidino- propylamin i närvaro av isobutylkloroformiat, varvid erhölls N-(l- piperidinopropyl)-6;7-diacetamino-l,4-bensodioxan-5-karboxamid med smältpunkt över 25000 under sönderdelning. Strukturen bekräftades av NM-analys.

Exemgel 58 -[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-7-amino-1,4- bensodioxan I På samma sätt som angivits i exempel 2 behandlades 7-amino- l,4-bensodioxan~5-karbonsyra med metanol, varefter den erhållna karbonsyraestern bringades att reagera med N-metylpiperazin. 5-[(4- metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-7-amino-1,4-bensodioxan erhölls med smältpunkten l70°C. 77088149-0 41 Exem el 9 N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-1,4-bensodioxan-5- karboxamidhïdroklorid På samma sätt som angivits i exempel 17 erhölls genom reak- tion mellan l,ll-bensodioxan-S-karbonylklorid och l-etyl-â-amino- metylpyrrolidin N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-1,4-bensodioxan-5- kar-boxamianyarokloria med smälcpunkten 149-15o°c.

De föreningap som framställts enligt de föregående syntes- exemplen finnes sammanfattade i Tabell I. 7708849-0 '42 n 1 z - [zoo f _! mä» mz xwïmë- nššmom m m » wmonmnwwmo _ _| mä- mz -Nﬁmmovl mmzmow m N. w _ _ ©mmu- _ _| mä- az -ßwäï m m w ~ m 2/ m .. n m _ mo nu _ mz -m^mmovu_ N75? om m m 1 F \ / _ w m w m u- .. z .. - A moT É om m à ß 2\\ f , . ﬁ _ mmu _ z_ mmm. mz -ßmmuï mzwomow m n _ z m = mmwu _ _ ä mz -wßwmoï Nwzwow m w _ z N - - mmwmmuhmo _ mo mz lﬂwmvv.. mmuwäuow m, H m= få m . . w\ L .å < ..... x Ä .z 7708849-0 43 m N N H mmmo _\ Qx mao , mz |m^mmov| m o om w m m .. S mmmo mmmoå -mmﬂïmmul mz - ^ m8 m \ _ m _ ...m . wa z/.l mä. ä -ß me- nä? å 3 _ \ Z N | , UmNU i J| m0 m2 ...MANSUY- ä m." » u _ Z 1 x | m .N N _ mmmumnïmmo å _» mmm .m2 -mAmmQY w o om i _ nä _ z _ mä - š -m^mmuV- mmzmow ß 23 mm _ m N N f 4 m ..m m .. m o om E. T mmmo à 2% .ä - E ^ m8 Sv 3 _ m=mo _ ju mmm- :z Lñmmov- m m m: .ﬁzz m m am .z , 4 .zz « . 44 7708819-0 _ m m 2 w . m o 7 Q» :u f m2 hä- m mm m m _ N . m o z m I n w 1 :u o az 1 A mål mšëﬁwow ww , . l - Mmo . 2 NmU I m2 N m . . * _ - A .äv- . N Sv ä .mëä ow Sv mm _ _ mo ä ä _ _ .ä .. E -ßmm8| näšåwow m .w 7.7 ._ m o | »w w g 8 _ _ mo mz A m8- nämzmøw A5 mm 1 n E z _ OA m2 |w^mmov| ._ , nmomvﬁmow om _ ¶ fö z/lmmo ..

N w í Q mz 1 Å m8.. ﬂnmovzmom 2 m: få mv wa .ä < w å .z w- 7708849-0 45 @ z, V" | -ﬂwmuï m m R _ mwmu TL. mmm 1 mz -mﬁwmov- wczwow ﬁšo wm m w mmwo _ J. ä - š sßmms- _ . m _ mao R m .nmunhwmoïz -ßwmoï wšﬂmom m å.

A z 1 .wuhmnw mz -ﬂmmoï B m nn xf/ - nmo .. z z | -ßmmoï wmzaom m mn . w nä 7, \z -wﬁmmuï oz m R m z | . _\ J: -ßmmoï mmwomøm m om W... må n\ IW Q .W X NW 02 '46 77088-16-0 mmm". g\ .ä 1 _ _ mz fßmmuv.. å .Nm moz 9.. n . \|I../ .hßwmvvf .Nm .Hm moz 3 få :z/Iaxz; mama . Émmu .. mz nﬂmmoï ¶ m _ .mmwomom m Q _@.~ä | 0 š fßﬂë- _ m w m ä. ,, .@,wä BW; m5 - mz RAwmOV- mí mïmwovzmow m 3 m Awz -ßwšï m m m 3 OÛ-mmo ..z\/|I.|V. mz :ßmmoï m nmomzmom m mn m ®mš I z. ußmmov.. m ßmmmovzwom m mn m? .nwäz mf Ez < N w x ä. .z 77088119-0 47 à mmwo mmwoå -ßmmoï m ozzwøm. m R man .. z\||,w -w^mmov.. moz m m Nm /||\ \ z w w m . , zl - A m8- 3 m m G ¶ z u. m É »fl m5 - N m. wælv* _ i \~ mmmu mmwuå .mm9mmo- m2 «m^mmov- m moz nmooumä 3 ß/Iw mmmo _ m0 1 E. -ßwmoï m m nmoooš 3 \|||/ ßö | z z |w^mm8- m m S 5 _ . mmwu * z/wl mo .. E. -~^N_§- m z NE. 3 m H . .z s f.. :_ k ...ä « N w x å a. .few w 7708849-0 z , m - . mzmv z ._.. zu zz Äwmß- m m mm ßö 1 z\ /z .. _ .mzmzoï m wzz mm _ _ \ _ n _ _ m A z = -Äwzoï mz vmzmmuv.. |z8omz _ _ .moooäz »m m8 f z/.lxz 1 fßwzov- moz moz wm _ wzoﬂzuhzo z f» mä .. zz lmzmmov- Ä mm P_ _ z \ n al) _ _ :o I z z! :z -Nñwzov- z møz ä. w: ...zz m z x .zz < N w ä az 7708 849 - 0 49 Föreningar enligt uppfinningen användes 1 olika former, så- som kapslar, tabletter, piller, granuler eller injicerbara lös- ningar, vilkas framställning är känd i och för sig. Substanser som icke reagerar med föreningarna kan användas, såsom laktos, magnesiumstearat, stärkelse, talk, cellulosasorter, levilit, alkalimetalllanrylsulfater, sackaros och andra bärare som an- vändes för medicinska preparat. 3Fören1ngar enligt uppfinningen kan administreras i doser om 50 till 900 mg per dag. Det är lämpligt att använda 50 till 300 mg per dag och företrädesvis då cirka 100 till 150 mg per dag.

De följande exemplen visar farmakologiska kompositioner, framställda medelst i och för sig kända metoder, innehållande för- eningarna enligt uppfinningen.

Exempel 60 Tabletter med följande sammansättning framställes: form l form 2 form 3 N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metyl- sulfamoyl-1,4-bensodioxan-5-karboxamid ...... 50 mg 50 mg 50 mg Torr stärkelse .............................. 30 mg 30 mg 20 mg Laktos ..................................... 80 mg 80 mg 120 mg Metylcellulosa 1500 eps .....;............... 1,3 mg 1,2 mg 1,2 mg Magnesiumstearat .....;...................... 3 mg 2,5 mg 3 mg Levilit .......................,..,.......... 8 mg 6,3 mg 5,8 mg Exempel 61 Tabletter med följande sammansättning framställes: N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7~metylsulfamoyl- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid .................... 50 mg Torr stärkelse .................................. 20 mg Laktos ......................................... 80 mg Metylcellulosa 1500 eps ......................... 1,3 mg Levilit ......................................... 6 mg Magnesiumstearat ................................ 3 mg Exempel 62 Tabletter med följande sammansättning framställes: 77088164) 50 N-(l-allyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl- 2929-L I,4-bensodioxan-5karboxamid ................... 50 mg Torr stärkelse ................................ 15 mg Laktos ........................................ 50 mg Metylcellulosa 1500 eps ....................... l mg Levilit ....................................... 5 mg Magnesiumstearat .............................. 2 mg Exempel 63 Tabletter med följande sammansättning framställes: N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-sulfamoyl- l,4~bensodioxan-5-karboxamid .................... 50 mg Torr stärkelse .................................. l0 mg Laktos .................:.2:..................... 50 mg Metylcellulosa ................................. 0,94 mg Levilit ......................................... 6 mg 0Magnesiumstearat ............,................... 2 mg Exemgel 64 Tabletter med följande sammansättning framställes: N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid ................... 50 mg Torr stärkelse .................................. 10 mg Laktos ......................................... 50 mg Metylcellulosa 1500 eps ..................... 0,55 mg Levilit ...........;.......................... 4 mg Magnesiumstearat .............................. 2 mg Exemgel 65 Kapslar med följande sammansättning framställes: N-(l-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-etylsulfonyl- l,4-bensodioxan-5-karboxamid Torr stärkelse .................... 50 mg .................................. 15 mg laktos .........................,................ 50 mg Metylcellulosa 1500 eps ......................... l mg Levilit ......................................... 5 mg Magnesiumstearat ............................... 2,5 mg Tabletter framställes genom att den utvalda föreningen blandas form 2 50 ms mg 62 mg 1 mg mg 2 mg med stärkelse och laktos medelst metoden med successiv utspädning.

Granuler framställes från blandningen och metylcellulosa, och levi- lit, magnesiumstearat och talk sättes till granulerna innan tablet- terna slås. Metylcellulosa kan ersättas av något annat lämpligt 7708849-0 51 granuleringsmedel, såsom etylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, stärkelsepasta eller gummi arabicum. Stärkelsen kan även ersättas av något annat fördelningsmedel, såsom majsstärkelse, karboximetyl- stärkelser, alginater eller mikrokristallin cellulosa.

Injicerbara lösningar kan framställas genom upplösning av en förening enligt uppfinningen i någon av syrorna saltsyra, levelin- syra, glukonsyra eller glukoheptonsyras lösningen, vilken fram- ställes under sterila betingelser, göres isoton medelst en alkali- metallklorid, såsom natriumklorid, varefter konserveringsmedel tillsättes. Samma lösning kan framställas utan konserveringsmedel, varvid ampuller fylles under kvävgasatmosfär och sedan sterili- seras i en halvtimme vid lOO°C.

Föreningarna enligt uppfinningen har intressanta anxio- lytiska, psykostimulerande, disinhiberande och även tymoanaleptiska verkningar, vilka ger den egenskaper som är lämpliga för terapeu- tisk användning inom det psykofunktionella området, och speciellt då inom gastro-enterologi, kardiologi, urologi, reumatologi och gynekologi. Deras låga toxicitet gör dem användbara.inom human- terapin utan någon risk för biverkningar.

Den akuta toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen bestämdes hos Swiss-möss genom parenteral (intravenös, intra- peritoneal och subkutan) och oral administrering. De 50-procentiga letaldoserna.framgår av Tabell II. Numreringen av föreningarna i de följande tabellerna svarar mot numren i exemplen. 770884941 52 TABELL II - TOXICITET IV 01958. - mšékg (bag. ._ PO 1 111,5-112 522-500 1300-1000 2 00-03,0 312-320 530- 020 0%'v¿¿3000 mg/kg 3 120-120,0 _220,0-225,0 7 30,0-100 0 00,0-30 322-320 _ 1050-1000 30% v1d2000 mg/kg 5 150-151,5 350-303 ' 1200-1300 11 100-100 002-050 - _ 12 107-150 000__ 1225-1230 1000-1070 13 00-07,5 230-200 030- 032 0%v100000 mg/kg 100-157 325-330 0020-002 2300-3031 73,7-00,2 220-227' "512-013 150 00-90 300-330 325-1010 Ü2700-2300 17 03,1 201 515 -500-073 72,5-70 100-100,5 070-033,5 1130-1200 21 130-200 22 03,0-00 23 115,5-120 210-232 100-100 0 20 105-110 21 00-03,0 101-150 307,5-010. 1020-1050 2100-2000 33 100-115 5 030-351 300 1500-1000 '770-8849-0 53 Föreningarna enligt uppfizmingen är vidare väsentligen fria. från kataleptisk aktivitet. De administrerades subkutant till råttor, och kriteriet på kataleptiskt tillstånd var orörlighet hos djuret under 30 sekunder, varvid djurets framfötter hölls åt- skilda och försiktigt anbringats på. träblock med 4 cm höjd, så att därigenom djuret kom i en ovanlig och obekväm ställning.

Den ka.ta.leptiska. aktiviteten mättes vid den maximala. effekten.

Resultaten framgår av Tabell III.

TABELL III - KATALEPTISK AKTIVITET Förening Enso sc '- Råneå. - ng/xg l 40 % verkan vid 200 mg/kg 2 Inaktiv . .. vid 200 mg/kg 3 325 30 56 verkan vid 200 mg/kg 7 Inaktiv . .. vid 200 mg/kg 8 10 3% verkan vid 200 mg/kg Inaktiv vid 200 mg/kg ll Inaktiv . .. vid 200 mg/kg 12 Inaktiv ... Vid 200 Ing/kg 13 i Inaktiv vid 200 mg/kg 14 10 76 verkan vid 200 mg/kg Inaktiv vid zoo mg/xg 16 Inaktiv . .. vid 200 mg/kg 17 'S89 Inaktiv . . . vid 200 mg/kg 21 ' Inaktiv vid zoo »ng/kg 24 30 96 verkan vid 200 mg/kg Inaktiv ... vid 200 mg/kg 28 Inaktiv . . . vid 200 mg/kg 39 f Inaktiv . .. vid 200 mg/kg Av dessa. resultat framgår, a.tt föreningarna enligt uppfin- ningen är väsentligen fria från kataleptisk aktivitet hos råtta..

Denna egenskap möjliggör klinisk användning av föreningarna. enligt uppfinningen med en hög tolerans i fråga. om det extra pyramidala. systemet. Föreningarna enligt uppfinningen visar sig även vara speciellt aktiva. hos hund med avseende på centralemetiska. medel, såsom apomorfin. Som experimentellt förfarande följde det enligt CHEN AND ENSOR. Föreningarna. enligt uppfinningen administrerades lO 7708849-0 51+ subkutant 30 minuter före apomorfinet (100 pgram per kg SC), och djuret observerades under en halvtimme efter inJektionen a.v alkaloiden. Resultaten framgår av Tabell IV.

TABELL IV 2 ANTIEMETISK ÅKTIVITET Förening ED5O pg/kg/SC - Hund 1 3 2 81 ﬁš verkan vid 5 pg/kg/SC 3 5,5 lO 8 1,5 lO 2 ll 11-0 12 3,5 13 9 14 3,9 30 16 2,3 3,5 21 ll- Det intresse som väckts genom de genomförda proven på laboratoriedjur har visat sig i mycket stor utsträckning vara moti- verat vid genomförande av humankliniska prov med föreningarna enligt uppfinningen. Som exempel kan nämnas de följande: En 38 år gammal patient led av Hodgkins sjukdom och under- kastades upprepad kemoterapi i öppen vård en gång per vecka. Varje tillfälle àtföljdes av yrselanfall och därefter mycket avsevärda. kräkningar, vilka kvarstannade under 21+ timmar trots vanliga. be- handlingar. Behandling 24 timmar före perfusionens början och 4 timmar efter med 50 migN-(l-etyl-Z-pyrrolidylmetyl)-T-metyl- sulfamoyl-1,Ål-bensodioxan-Ewkarboxamid undertryckte fullständigt anfallen av yrsel och krälcxiing. Produkten tolererades utmärkt väl, och inga biverkningar observerades.

En 28 år gammal dataoperatör led a.v en karaktärsneuros med ångestanfall, vilka kulminerat i tre självmordsförsök. Analytisk behandling under 18 månader möjliggjorde en social áteranpassning, men hade ringa inverkan på ångesten. Administrering a.v 50 mg N-(l-metyl-Q-pyrrolidylmetyl)-T-metylsulfarnoyl-i;B-benso- dioxan-S-karboxamid tre gånger per dygn medförde inom några dagar 7708849-0 55 ett fullkomligt försvinnande av varje ångest utan någon besvärande sedativ verkan. Produkten tolererades utmärkt väl, och inga bi- verkningar observerades. _ En 78 år gammal patient hade under 8 månader lidit av en allvarlig reaktionsdepression (förlust av nära anhörig). Före- komsten av ett prostata-adenom kontraindikerade användning av ptricykliska föreningar. Patienten behandlades tre gånger per dygn med 50 mg N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl- 1,4-bensodioxan-5-karboxamid, och efter tre veckor kunde patienten lämna sjukhuset, eftersom tillståndet avsevärt förbättrats. Be- handlingen, vilken fortsatt i hemmet under 3 månader, möjliggjorde ett upprätthållande av en utmärkt psykisk balans med ett åter- upptagande av de normala aktiviteterna hos en pensionär av denna ålder. Produkten tolererades utmärkt väl, och inga biverkningar observerades.

En 42 år gammal patient hade 5 månader tidigare undergått en hysterektomi för ett fibrom. Några dagar efter operationen uppkom anfall av hetta och rodnad (10 till 20 per dag) till- sammans med anfall av svettning, vilka väckte patienten under natten och medförde besvär under arbetet. Patienten behandlades med N-(1-etyl-2-pyrrolidylmetyl)-7-metylsulfamoyl-1,4-bensod1oxan- -karboxamid i en enkeldos om 100 mg per dygn. varvid symptomen försvann inom 4 dagar. Endast ett anfall av hetta och rodnad kvarblev under dagen, och inträffade varannan eller var tredje dag.

Produkten tolererades utmärkt väl, och inga biverkningar obser- verades.

En 47 år gammal patient led efter menopausen av upprepade anfall av cystit med en sådan frekvens och styrka, att inget socialt liv var möjligt. Patienten hade konsulterat allmänprak- tiker och specialister, alla test var negativa, och all behandling var utan verkan 1 ett sådant klassiskt fall av cystit. Patienten behandlades under några dagar med N-(l-metyl-2-pyrrolidylmetyl)-7- metylsulfamoyl-l,4-bensodioxan-5-karboxamid i en dos om 150 mg per dag, varvid symptomen fullständigt försvann och det psykologiska tillståndet blev normalt.

Claims

7708849-0 56 Patentkrav

1. Sätt att framställa substituerade 2,3-alkylen-bís(oxo)- bensamider, samt deras farmakologiskt godtagbara syraadditions- salter, deras kvaternära ammoniumsalter, deras oxider och deras högervridande och vänstervridande isomerer, med den allmänna formeln: CONRR' A I \\ ( ) 0/ x vari A betecknar en alkylenkedja med l-3 kolatomer, främst då metylen, etylen eller propylen, R betecknar väte, alkyl med 1-4 kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, eller en grupp med den allmänna formeln Rl N X ¶R (II) B______ 2 vari B betecknar en enkel bindning eller en alkylenkedja med 1-3 kolatomer, främst då metylen, etylen eller propylen, R1 betecknar alkyl med 1-Ä kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, eller är förbun- den med B till att bilda en pyrrolidinyl- eller piperidinylgrupp. H2 betecknar, alkyl med 1-U kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, alkenyl med 2-U kolatomer, främst då vinyl eller allyl, alkynyl med 2-H kol- atomer, främst då etynyl eller propargyl, eller pyrimidinyl, ben- syl eller cykloalkyl, samt R2 och R1 kan vara förbundna till att bilda en piperidínyl~ eller U-alkyl-piperazinylgrupp, R' betecknar väte, alkyl med 1-U kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, adamantyl, pyrimidinyl, eller bensyl, och K ' R' kan vara förbunden med R1 till att bilda en piperazinyl- grupp, eller med R1 och R2 till att bilda en díazabicykloalkyl- åPUPP,' X betecknar väte, halogen, hydroxí, alkoxi med 1-4 kolatomer, vvoseus-o 57 främst då metoxietoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi eller t-butoxi, alkyl med 1-U kolatomer, främst då metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller t-butyl, nitro eller acetamino, Y betecknar väte, halogen, nitro, amíno eller acetamino, eller Y betecknar alkylsulfonyl med 1-N kolatomer, främst då metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutvlsulfonyl eller t-butylsulfonyl, eller sul- famoyl, G1-Cu-alkylsulfamoyl, Cl-Cu-dialkylsulfamoyl, ada- mantylsulfamoyl eller cykloalkylsulfamoyl eller är bunden till X under bildning av en azimidogrupp, Z betecknar väte, halogen, nitro eller acetamino,e1ler är bunden till Y till att bilda en azimídogrupp, k ä n n e t e c k - n a t därav, att en förening med den allmänna formeln: COD Ä (in) v 0/ X vari A, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse, och D beteck- nar en hydroxigrupp, en halogenatom eller en alkoxi- eller ftali- midoxigrupp, bringas att reagera med en amin med den allmänna formeln: R / HN (Iv) \R. vari R och R' har tidigare angiven betydelse, eller med något av dess reaktiva derivat.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln III, vari D betecknar en halogenatom, behandlas med en amin med formeln IV.

3. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln III, vari D betecknar en alkokígrupp, be- handlas med en amin med formeln IV.

4. U. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln III, vari D betecknar en hydroxigrupp, i närvaro av ett alkylhaloformiat behandlas med en amin med for- meln IV. 770881194) 58

5. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln III, vari D betecknar en hydroxigrupp, i närvaro av en imídazolíd behandlas med en amin med formeln IV.

6. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln III, vari D betecknar en hydroxigrupp, i närvaro av en fosforhalogenid behandlas med en amin med formeln IV.