CS216246B2 - Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides - Google Patents
Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides Download PDFInfo
- Publication number
- CS216246B2 CS216246B2 CS775179A CS517977A CS216246B2 CS 216246 B2 CS216246 B2 CS 216246B2 CS 775179 A CS775179 A CS 775179A CS 517977 A CS517977 A CS 517977A CS 216246 B2 CS216246 B2 CS 216246B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodioxane
- alkyl
- added
- carboxylic acid
- filtered
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cycloalkenylalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical class ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- VCLSWKVAHAJSFL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)O VCLSWKVAHAJSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 129
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 52
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- NCSFGFOXYGSSSH-UHFFFAOYSA-N 7-chlorosulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(=O)O NCSFGFOXYGSSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N [(2s)-1-prop-2-enylpyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1CC=C HTGKTSVPJJNEMQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CN1CCCC1CN JUFKJRCMBLLXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RKSFKFSIQAQPHQ-UHFFFAOYSA-N 7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)NC)C=C2C(Cl)=O RKSFKFSIQAQPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AJEDNQSLTXJFJG-UHFFFAOYSA-N 7-ethylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(Cl)=O AJEDNQSLTXJFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IEWVBBWTJOHHCY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)Cl IEWVBBWTJOHHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQEQVGJQJCYZNI-UHFFFAOYSA-N 7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)NC)C=C2C(O)=O NQEQVGJQJCYZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- SXAKAOFKGIOPHK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)OC SXAKAOFKGIOPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- PWJRPWPPVFPUQD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2OC PWJRPWPPVFPUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XOPARDXSIMENIK-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2C(Cl)=O XOPARDXSIMENIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVKRNLXCZBBZMD-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)O AVKRNLXCZBBZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- KHDSNFILCIVZDT-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC)=CC2=C1OCCO2 KHDSNFILCIVZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YRXDDQLZROFCKK-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-7-ethylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC2=C1OCCO2 YRXDDQLZROFCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- LYCFLVALOZTFDX-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2NC(=O)C LYCFLVALOZTFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZGDSSXESIMADL-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C(C(O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=C21 OZGDSSXESIMADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIHVNRIFOBREPB-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C2=C1OCCO2 YIHVNRIFOBREPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKYLYFSTNNVQNS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(O)=O)=CC=C2N LKYLYFSTNNVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFTQYWNNATXJGG-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C(C(O)=O)C=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C21 QFTQYWNNATXJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPEYCBYQFJIHKB-UHFFFAOYSA-N 7-(1-adamantyl)-2-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(C=C1C(O)=O)=CC2=C1OCC(S(=O)(=O)N)O2 QPEYCBYQFJIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYXQAJKNYRJXCB-UHFFFAOYSA-N 7-(cyclohexylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2OCCOC=2C(C(=O)O)=CC=1S(=O)(=O)NC1CCCCC1 AYXQAJKNYRJXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJPGSUPNJOCTCY-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)N(CC)CC)C=C2C(O)=O CJPGSUPNJOCTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRISRDUHJZSFSK-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C2C(O)=O ZRISRDUHJZSFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSRYNXDRMYDGKD-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(N)C=C2C(O)=O FSRYNXDRMYDGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXHYXIYZMGUXCU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)Cl IXHYXIYZMGUXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHWMIKHMSOYRBC-UHFFFAOYSA-N 7-ethylsulfonyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O ZHWMIKHMSOYRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- PNQWQELYAPSYBA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methoxy-6-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(OC)C2=C1OCCO2 PNQWQELYAPSYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLANSHIYQPLIKH-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-7-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC2=C1OCCO2 LLANSHIYQPLIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POVZSJGKGZYZPS-UHFFFAOYSA-N n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1C POVZSJGKGZYZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKMVVJAITWKYHH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-(diethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 GKMVVJAITWKYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHTLNBSAROMJMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C(Cl)=CC=C2C(=O)O RHTLNBSAROMJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYLUBOYUQYTVSP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(Cl)=O)=CC=C2OC QYLUBOYUQYTVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZVOZDOZMSYIL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C(C(O)=O)C=C(S(N)(=O)=O)C(OC)=C21 DAZVOZDOZMSYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJKOZUVHRPRMRJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dibromo-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(Cl)=O)=C(Br)C(Br)=C2[N+](=O)[O-] SJKOZUVHRPRMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNCCYFVXJBQEB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2OCCOC2=C1C(=O)NC1=NC=CC=N1 OGNCCYFVXJBQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVYGNUFUGOZHQE-UHFFFAOYSA-N 66411-18-5 Chemical compound O1CCOC2=C1C([N+]([O-])=O)=C(Br)C(Br)=C2C(=O)O MVYGNUFUGOZHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUIYGHHLPMMOGF-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylsulfamoyl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC2=C1OCCO2 AUIYGHHLPMMOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTKAQKREMDVCLQ-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylsulfamoyl)-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1C JTKAQKREMDVCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(Cl)C=C2C(=O)O JMIKCDZBVNZHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNNLXFYGDGETIY-UHFFFAOYSA-N 7-ethylsulfanyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(SCC)C=C2C(O)=O RNNLXFYGDGETIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHFLGEVINDZKFY-UHFFFAOYSA-N 7-ethylsulfonyl-n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1C YHFLGEVINDZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPKDBCCYRICYKP-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)N)C=C2C(O)=O GPKDBCCYRICYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCXGTVQTCVPNPQ-UHFFFAOYSA-N 8-acetamido-6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C(C(O)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C HCXGTVQTCVPNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- NVNRWKTVXWAHHF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-6-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C(OC)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)OC NVNRWKTVXWAHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAMRSLPXDICKQF-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylate Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)NC)C=C2C(=O)OC UAMRSLPXDICKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGKZGVHEYSZFIQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GGKZGVHEYSZFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSHBWNDEMSQXLY-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-1,3-benzodioxole-4-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 OSHBWNDEMSQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXANCORQGAYBP-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=C(OC)C2=C1OCCO2 IBXANCORQGAYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYXPIJZDUZGKR-UHFFFAOYSA-N n-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-7-sulfamoyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC2=C1OCCO2 LVYXPIJZDUZGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N (1-benzylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CC=CC=C1 OEYAFMGVIFWPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANHTSNZIEHET-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1OCCO2 ZMANHTSNZIEHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZASZJVJYDPKEC-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-8-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C2=C1OCCO2 BZASZJVJYDPKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZVGXFZJMLFILI-UHFFFAOYSA-N (6,7-dibromo-5-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-8-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Br)C(Br)=C([N+]([O-])=O)C2=C1OCCO2 JZVGXFZJMLFILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOYDBJZBJJKGS-UHFFFAOYSA-N (6,7-dinitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(OCCO2)C2=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O OMOYDBJZBJJKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCCO1 VGBAYGFELCUXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1C(N)CCN1C1CCCCC1 DPEPZAJVZHRORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDRPEIHNMXLJM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1O YGDRPEIHNMXLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYHHSBEJWIRFN-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(N)=O)C2=C1OC(S(=O)(=O)NC)CO2 ROYHHSBEJWIRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNWVWMCTXTDPW-UHFFFAOYSA-N 5-(4-pyrimidin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-sulfonamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)N)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 JPNWVWMCTXTDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNTWBLCSCZYDM-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-n-[2-(diethylamino)ethyl]-6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=C1C(NC(C)=O)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)NCCN(CC)CC HNNTWBLCSCZYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQOTHATSKNSBZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-8-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C(Cl)=CC=C2C(=O)Cl ZTQOTHATSKNSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVTLDIYSXDREAM-UHFFFAOYSA-N 6,7-diacetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(NC(=O)C)C(NC(C)=O)=C2C(O)=O OVTLDIYSXDREAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXUXFWPQYLHFR-UHFFFAOYSA-N 6,7-diacetamido-n-(1-piperidin-1-ylpropyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC=1C(NC(C)=O)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NC(CC)N1CCCCC1 OZXUXFWPQYLHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDYGVAVVRPVFO-UHFFFAOYSA-N 6,7-diamino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(N)C(N)=C2C(O)=O WIDYGVAVVRPVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCQNRJXYZDEXIG-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C(O)=O)OC2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C21 VCQNRJXYZDEXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STLILVISKUDWCA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC(Cl)=C2C(=O)O STLILVISKUDWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCQEJNBRGOPDI-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=C21 SXCQEJNBRGOPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNSSYIJNHERQA-UHFFFAOYSA-N 7-(1-adamantylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NS(=O)(=O)C(C=C1C(=O)O)=CC2=C1OCCO2 HWNSSYIJNHERQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTNTKRPGAVWKJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1-adamantylsulfamoyl)-n-butyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NS(=O)(=O)C(C=C1C(=O)NCCCC)=CC2=C1OCCO2 KKTNTKRPGAVWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPLCMAKPAMIEZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(2-piperidin-1-ylethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(Cl)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NCCN1CCCCC1 REPLCMAKPAMIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYXGMVNKJTUJZ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C=C2C(Cl)=O XLYXGMVNKJTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGQFSSFYCENOY-UHFFFAOYSA-N 7-sulfanyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(S)C=C2C(=O)O ICGQFSSFYCENOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XVHZUUPOXVPPKT-UHFFFAOYSA-N CCNS(=O)(=O)C1=CC(=C2C(=C1)OCCO2)C(=O)NCC3CCCN3CC Chemical compound CCNS(=O)(=O)C1=CC(=C2C(=C1)OCCO2)C(=O)NCC3CCCN3CC XVHZUUPOXVPPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTDDTFXZDOYGA-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC1CNS(=O)(=O)C2=CC3=C(C=C2)OCCO3 Chemical compound CN1CCCC1CNS(=O)(=O)C2=CC3=C(C=C2)OCCO3 SZTDDTFXZDOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100441244 Caenorhabditis elegans csp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BIENFMFHVUKVES-UHFFFAOYSA-N N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonamide Chemical compound C(C)N1C(CCC1)CNS(=O)(=O)C=1C=CC2=C(OCCO2)C=1 BIENFMFHVUKVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFZVAMVFDEEER-UHFFFAOYSA-N N-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-N-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonamide Chemical compound C(C)N1C(CCC1)CN(S(=O)(=O)C=1C=CC2=C(OCCO2)C=1)C GEFZVAMVFDEEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N chlorophosphonous acid Chemical class OP(O)Cl DQTRYXANLKJLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- TYQKHCZKVCIXAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-benzodioxole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 TYQKHCZKVCIXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M ethyl sulfate Chemical compound CCOS([O-])(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005611 glucoheptonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O DOAJWTSNTNAEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMDWVDSCXELOH-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)NC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 LKMDWVDSCXELOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOYIGDLWNDOTO-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=CC2=C1OCCO2 SYOYIGDLWNDOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMVBXWFYVQEKL-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 GLMVBXWFYVQEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNQRWGKVRSPWSM-UHFFFAOYSA-N n-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)-7-(methylsulfamoyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2OCCOC=2C=1C(=O)NC(C1)CCN1C1CCCCC1 GNQRWGKVRSPWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHROVAANFJEPPV-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCCO2 NHROVAANFJEPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTFXHUJYBPGMD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=C1C=CC=C2C(=O)NCCN(CC)CC OXTFXHUJYBPGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006833 reintegration Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 2,3-alkylen-bis-( oxy)benzamidů obecného vzorce I, jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, jejich kvartérních amoniových solí, jejich oxidů a jejich pravotočivých a levotočivých . isomerů.
Sloučenin, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno použít jakožto účinné složky v léčivech vzhledem k jejich antiemetíckým a psychotropním účinkům.
Strukturu sloučenin, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I,
až 4 atomy · uhlíku nebo skupinu obecného vzorce II,
Ri /
—Β—N (II)
Rz kde znamená
B jednoduchou vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rl alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě vázána na B za vzniku pyrrolidinylového zbytku,
Rz alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo společně se substituentem Ri vytváří piperidinylový nebo 4-(alkyl )piperazinylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo adamantylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo je vázán . _ na Ri za vzniku piperazinylového zbytku nebo je vázán na RA a Rz za vzniku diazabicykloalkylového zbytku,
X atom vodíku nebo halogenu, alkoxykde znamená
A alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,
R atom vodíku, alkylenovou skupinu s 1 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu,
Y atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, cykloalkyl sulfamoylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, adamantylsulfamoylovou · skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu, přičemž X a Y nebo Y a Z mohou společně tvořit azimidoskupinu.
Ve výše uvedených definicích alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou a terc.butylovou skupinu, alkylenová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku zahrnuje zejména methylenovou, ethylenovou a propylenovou skupinu, alkylenová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména vinylovou a allylovou skupinu, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje zejména methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxy skupinu a terc.butoxyskupinu, přičemž výhodnými význaky jsou — u symbolu X atom vodíku, atom halogenu, methoxyskupina, nitroskupina, aminoskupina a acetaminoskupina, — u symbolu Y atom vodíku, atom ' bromu nebo chloru, aminoskupina, acetaminoskupina, ethylsulfonylová skupina, sulfamoylová skupina, methylsufamoylová skupina, dimethyl- nebo diethylsulfamoylová skupina, adamantylsulfamoylová skupina, — u symbolu Z atom vodíku, atom bromu nebo chloru, nitroskupina, aminoskupina a acetaminoskupina, přičemž výhodné významy symbolů v disubstituovaných sloučeninách jsou:
' X = alkoxyskupina, s výhodou methoxyskupina,
Y = sulfamoylová skupina,
X =' acetaminoskupina,
Y = nitroskupina,
X a Y mohou být spolu spojeny za vzniku azimidoskupiny,
X — Y =' aminoskupina,
X = halogen, s výhodou atom chloru,
Y · =i aminoskupina,
.....
ÍX = aminoskupina, Y — 1 acetaminoskupina,
X =Y = 1 acetaminoskupina,
Y == Z =1 nitroskupina,
Y = z = acetaminoskupina,
Y =ÍZ = halogen, s výhodou atom bromu,
Y =± Z = aminoskupina,
Y — Z mohou být spolu spojeny za vzniku azimidoskupiny, přičemž výhodné významy substituentů v trlsubstituovaných sloučeninách jsou:
’ X ·=' nitroskupina, < Y · —Z = atom halogenu, s výhodou chlo. ru a bromu, (X = atom halogenu, s výhodou chloru a bromu,
Y · = Z =1 nitroskupina, {X = nitroskupina,
Y — Z · = acetaminoskupina.
Výhodným významem symbolu A je ethylenová skupina.
Výhodnými významy symbolu R’ jsou:
— atom vodíku, — ethylová a butylová skupina, — benzylová skupina, — adamantylová skupina, — pyrimidinylová skupina, —· nebo, je-li R’ vázán na Ri, piperazinylová skupina.
Výhodnými významy symbolu R jsou:
— atom vodíku, — ethylová skupina, — skupina obecného vzorce II, kde symbol B znamená — jednoduchou vazbu, — ethylenovou nebo propylenovou skupinu, — nebo, je-li B vázán na Ri, pyrrolidinový nebo piperidinylový zbytek.
Výhodnými významy symbolu Ri jsou:
— ethylová skupina, — nebo, je-li Ri vázán na B, pyrrolidinylový nebo piperidinylový zbytek, — nebo, je-li Ri vázán na R2, piperidinylový nebo 4-alkypiperazinylový zbytek, zejména 4-methyl- nebo 4-ethylpiperazinylový zbytek, nebo, je-li Ri vázán na R’, piperazinylový zbytek.
Je-li Ri současně vázán na Rž a R’, znamená zejména diazabicyklononanový zbytek.
Sloučeniny uvedené v předcházejícím popisu se způsobem podle vynálezu získají tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III,
kde
А, X, Y a Z mají výše uvedený význam a D znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo organický zbytek, s aminem obecného vzorce IV,
R
Z
NH (IV) \
R’ kde R a R’ mají výše uvedený význam, nebo reakcí jejich reaktivních derivátů.
Ve výchozí sloučenině obecného vzorce III organický zbytek zahrnuje skupiny, které jsou schopné tvořit reaktivní deriváty kyselin. Těmito mohou být nižší alkylestery, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl nebo isopentylester; reaktivní estery kyselin, jako je methoxymethylester, kyanomethylester, substituované aromatické estery nebo N-hydroxyimidové estery; azidy kyselin; hydrazidy kyselin; symetrické anhydridy; směsné anhydridy, jako například anhydridy odvozené od esterů karboxylových kyselin a od esterů kyseliny halogen mravenčí; azolidy, jako jsou triazolidy, tetrazolidy a zejména imidazolidy; substituované ω-trihalogenacetofenony; isothiokyanáty kyselin; substituované a-oxobenzenacetonitrily; benzamidy, které jsou substituovány na kruhu, nebo jiné ekvivalentní sloučeniny, nebo sloučeniny obecného vzorce V
(vzniklé z kyselin a isoxazoliové soli). Ve výše uvedeném vzorci mají А, X, Y a Z shora uvedený význam. Způsob podle vynálezu však není omezen na výše uvedené reaktivní deriváty.
Při způsobu podle vynálezu může amin reagovat v podobě jednoho ze svých reaktivních derivátů. Jako příklad je možno uvést reakční produkty aminu s chloridy fosforu, oxychloridem fosforečným, dialkyl-, diaryl- a orthofenylenchlorfosforitany, alkyl- nebo aryldichlorfosforitany nebo isothiokyanáty příslušného aminu nebo symetrické nebo asymetrické sulfamidy příslušného aminu, příslušnou symetrickou močovinu, příslušné enaminy nebo jakýkoliv jiný ekvivalentní derivát.
Výše uvedené reaktivní deriváty mohou reagovat s uvedenou kyselinou in sítu nebo po předběžné izolaci. Vynález však není omezen na výše popsané reaktivní deriváty.
Kromě toho je též možno provádět reakci volné kyseliny a volného aminu v přítomnosti kondenzačního činidla, například chloridu křemičitého, anhydridu fosforečného nebo karbodiimidu, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, nebo alkoxyacetylenů, jako je methoxy- nebo ethoxyacetylen.
Ze syntetických postupů, popsaných pro přípravu sloučenin podle vynálezu, je — použití halogenidu kyseliny obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou nesubstituovány na benzenovém jádru, — sloučenin, které jsou monosubstituovány atomem halogenu, nitroskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, adamantylsulfonylovou skupinou, cykloalkylsulfonylo- : vou skupinou, sulfonylovým zbytkem substituovaným — aminoskupinou, — aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, použití alkylesterů, reaktivních esterů kyselin nebo aromatických esterů je obzvláště vhodné pro přípravu — sloučenin, u nichž je benzenové jádro substituováno hydroxyskupinou, aminoskupinou, acylaminoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, adamantylsulfonylovou skupinou, cykloalkylsulfonylovou skupinou, sulfonylovou skupinou substituovanou — aminoskupinou, — aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, — sloučenin, u nichž jsou dva ze zbytků X a Y nebo Y a Z spolu vázány za vzniku kruhu, použití smíšených anhydridů (vzniklých in šitu reakcí výchozí kyseliny benzoové s estery kyseliny halogenmravenčí, výhodně s estery kyseliny chloromravenčí ] je obzvláště výhodné pro přípravu sloučenin substituovaných nitroskupinou, acylaminoskupinou, sulfonýlovou skupinou substituovanou — aminoskupinou, aminoskupinou mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinou, adamantylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, použití reaktivních derivátů aminů, s výhodou připravených s chloridy fosforu, zejména s chloridem fosforitým, s alkyl- a arylchlorfosforitany, je obzvláště vhodné pro primární aminy a zejména alifatické aminy, přičemž amidifikační reakce podle vynálezu se může provádět v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla. Soustavy použité jako rozpouštědlo, které jsou inertní, pokud jde o amidifikační reakci, jsou například alkoholy, polyoxy, benzen, toluen, dioxan, chloroform, diethylenglykoldimethylether, xylen. Jako rozpouštědla je též možno použít nadbytku aminu, použitého jako výchozí látka. Během amidifikační reakce může být výhodné reakční směs zahřívat, například až po teplotu varu výše uvedených rozpouštědel.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mohou popřípadě reagovat s farmaceuticky vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, šťavelová, octová, vinná, citrónová, methansulfonová, za vzniku adičních solí s kyselinami.
Popřípadě mohou tyto sloučeniny reagovat s alkylhalogenidy nebo sulfáty za získání kvartérních amoniových solí.
Rovněž se mohou oxidovat o sobě známým způsobem, například pomocí peroxidu vodíku nebo kysličníku manganičitého, za získání N-oxidu.
К bližšímu objasnění způsobu podle vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení; je však nutno zdůraznit, že vynález není omezen na tyto příklady.
Příklad 1
N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodixan-5-karboxamid
Kyselina 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené chladičem a teploměrem, se vnese 67,0 g kyseliny chlorsulfonové a po částech se přidá 173 g kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Pak se reakční směs zahřeje na teplotu 55 °C, načež se ochladí a vlije na led. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší. Tím se získá 250 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 210 až 215 °C. Výtěžek odpovídá 93,5 % teorie.
Kyselina 7-methylsulfamoyl-l,4-benzdioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 139,5 g 40% vodného roztoku methylaminu a 139,5 ml vody, načež se po částech přidá 250 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a roztok 180 ml 30% louhu sodného ve 180 mililitrech vody. Směs se míchá, načež se vlije do 2200 ml vody. Po zfiltrování se přidá 139 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 190,5 g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 208 až 209 °C. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.
7-Methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid
Do kulové banky, opatřené chladičem, se vnese 176,5 g thionylchloridu a pak se za zahřívání při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C po částech přidá 135 g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Vzniklá směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem, načež se přidá 250 ml chloroformu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje chloroformem.
N- (l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky o objemu 1 litru, potřené teploměrem a míchadlem, se vnese 69 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 432 ml chloroformu. Po částech se pak přidá 144 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se pak míchá 1 hodinu, načež se к ní přidá 1750 ml vody. Po oddestilování chloroformu se směs okyselí přidáním 4 ml 20% kyseliny sírové na pH 4, načež se přefiltruje přes aktivní uhlí. Roztok vzniklého síranu se zalkalizuje přidáním 60 ml 20% čpavku. Po krystalizaci se zásada odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 °C. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 134 g N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid o teplotě tání v rozmezí 142 až 143 °C. Výtěžek odpovídá 68,7 procenta teorie. Nukleární magnetická resonenční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 2
N-(l-Ethyl-2-pyriOlidinylmethyl)-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové -baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C vnese 209 g 34% čpavku a 97 g kyseliny 7-chlorsulfony-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti, načež se vzniklá sraženina rozpustí -ve 415 ml vody. Roztok se zfiltruje a přidá se k němu 140 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 78 g kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodloxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 272 až 274 °C. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.
Methylester kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 429 g methanolu, načež se za chlazení přidá 54 g 93% kyseliny sírové a 111 g kyseliny 7-siillíunoylll,4--benzOdioxan-5'karboxylové. Vzniklá směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí methanolem a pak se k nim přidá 500 ml vody a ' 5 gramů uhličitanu sodného. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 95 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodio'xan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 225 až 226 °C. Výtěžek odpovídá 81 % teorie.
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem a míchadlem, se vnese 145 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 48 g vody a 81,5 g 1-ethylЗ-аштотеШуlpyrrolidinu. Vzniklá suspenze se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až odebraný vzorek jo rozpustný ve zředěných kyselinách. K reakční směsi se pak přidá 1 litr vody a směs se okyselí přidáním 70 ml kyseliny octové. Vzniklý kyselý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Benzamid se přečistí přes hydrochlorid o teplotě tání v rozmezí 238 až 240 °C. Zásada se znovu vyloučí přidáním 20% čpavku, čímž se získá 120 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylj-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 160 až 161 °C. Výtěžek odpovídá 61,5 % teorie. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 3
N- (l-Methyl-2-pyiTolidinyl-methyl] -7-ethylsulfonyl-l)4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7-merkapto-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do - kulové baňky, opatřené míchadlem a chladičem, se vnese 243 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 654 ml kyseliny octové. Vzniklá směs se zahřívá při teplotě 90 °C, načež se ochladí na teplotu 45 °C, při níž se přidá 380 g cínu a 1744 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje - na teplotu 55 až 60 °C, načež se ochladí a vlije do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 166 g - kyseliny 7-merkapto-l,4-benzodiokan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 191 až 192 °C. Výtěžek - odpovídá 90 '% teorie.
Kyselina 7-et.hylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 166 g - kyseliny 7-merkapto-l,4-benzodloxan-5-karboxylové, 242 ml vody, 215 ml sodného louhu a 181 g ethylsíranu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí. Pak se roztok vlije do 1,3 1 vody, zfiltruje -. se a k filtrátu se přidá 110 ml kyseliny - - chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, - promyje vodou a vysuší, čímž se - získá 152 . g - kyseliny 7-ethylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 153 až 154 °C. Výtěžek odpovídá 81 %o teorie.
Kyselina -7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylov-á
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese - 152 - g kyseliny 7-ethylthio-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 958 ml kyseliny octové. - Pak se - přidá 398 ml peroxidu vodíku a směs se zahřeje. Ochlazením vzniklé krystaly se - odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá - 139 - g kyseliny 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodio'xan-5-karboxylové a teplotě tání v - - rozmezí 217 až 218 °C. Výtěžek odpovídá 81 %-teorie.
7-Ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 243 g thionylchloridu, několik kapek dimethylformamidu a 139 g kyseliny 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá, načež se za sníženého tlaku oddestiluje nadbytek thionylchloridu. Získá se tím 148 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 146 . až 147 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, - se - vnese 59 g l-methyl-2-ami216246 nomethyl-pyrrolidinu, 450 ml chloroformu a pak po částech 150 g 7-ethylsulíonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se pak míchá po 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá 1850 ml vody. Po oddestilování chloroformu se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 65 ml sodného louhu se vyloučí benzamid.
Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší při teplotě 40 °C. Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 151 g N-(l-methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 140 až 141 °C. Výtěžek odpovídá 80,5 % teorie. Struktura této sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 4
1- (2,3-Ethylendioxy-5-sulfamoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazin
Do baňky o objemu 1 litru se třemi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem a nálevkou při přidávání dalších chemikálií, se vnese 146 g kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 300 ml dioxanu a pak 57 g triethylaminu. Směs sp zahřeje na teplotu v rozmezí 40 až 50 °C a přidá se 80 ml vody. Reakční roztok se ochladí na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C, načež se přidá 61,5 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě 10 °C, načež se přidá 93 g l-( 2-pyrimidinyl jpiperazinu, aniž teplota překročí 15 °C. V míchání směsi se pokračuje po 1 hodinu při teplotě okolí a po přidání 1500 ml vody se směs zalkalizuje přidáním čpavku na pH 10. Krystaly vzniklé oddestilováním rozpouštědel za sníženého tlaku a ochlazením se bdfiltrují, promyjí vodou, vysuší v sušárně při při teplotě 50 °C a pak se přečistí tím, že se přidá 120 ml chloroformu. Po filtraci a sušení se získá 92 g l-(2,3-ethylendloxy-5-sulf amoylbenzoyl) -4- (2-pyrimidinyl) piperazinu o teplotě tání 239 °C. Výtěžek odpovídá 40,2 % teorie. Uvedená struktura sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 5
N- (l-Methyl-2-pyrr olidinyl-methyl) -7dimethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 500 ml acetonu a roztok 99 g dimethylaminu ve 250 ml acetonu.
Vzniklá směs se ochladí na teplotu 0 °C, načež se přidá 139 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se oddestiluje aceton a zbytek se rozpustí v 1 litru vody. Vzniklý roztok se zalkalizuje, zfiltruje a přidá se к němu 70 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 128 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 220 až 221 °C. Výtěžek odpovídá 89 % teorie.
7-Dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 190 g thionylchloridu a 153 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje. Získá se 163 g 7-dimethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 160 až 162 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
N-( l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-dimethylsulf amoyl j -1,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 61 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 560 ml chloroformu, načež se přidá 163 g 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota ponechá stoupat, a pak se přidá 1 litr vody. Po oddestilování chloroformu se roztok zfiltruje a karboxamid se vyloučí přidáním 30% louhu sodného. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší.
Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 157 g N-(l-methyl-2-pyrrolidinmethyl) -7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodloxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 165 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 76,9 % teorie. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.
Příklad 6
Fosfát N-(l-benzyl-2-pyrrolidinmethyl)-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 440 ml chloroformu a 110 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidinu, načež se při teplotě v rozmezí 5 až 10 eC přidá 110 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi a po přídavku 3 litrů vody se chloroform odstraní.
Ke zbylému roztoku se přidá čpavek a vzniklá sraženina se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se vysuší a rozpouštědlo se pak odstraní. Ke vzniklé sloučenině, rozpuštěné v bezvodém ethanolu, se přidá 30 ml 85% kyseliny fosforečné. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší, čímž se získá 153 g fosfátu N216246
- (l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl) -1,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 165 °C. Výtěžek odpovídá 61 % teorie.
Příklad 7
N-( l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 145 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 48 g vody a 89 g l-allyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Vzniklá směs se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až je vzorek rozpustný ve zředěných kyselinách, načež se přidá 1 litr vody. Vyloučený karboxamid se znovu rozpustí za vzniku acetátu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a báze se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a přečistí přes hydrochlorid o teplotě· tání v rozmezí 228 až 230 °C, načež se hydrochlorid znovu převede v zásadu přidáním 20% čpavku. Získá se 131 g N-(l-allyb2-pyrrolidinylmethyl ) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 143 až 144 °C. Výtěžek odpovídá 64,8 % teorie. Navržená struktura je v souladu s nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 8
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 750 ml methanolu a za chlazení 273 g koncentrované kyseliny sírové a 160· g kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do vody a uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 143 g methylesteru kyseliny 7-metyl-sulfamoyl-l,4-benzodíoxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 159 až 160 °C. Výtěžek odpovídá 85 % teorie.
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinyl-methyl ) -7-:rmethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a zpětným chladičem, se vnese 137 g methylesteru kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 43 g vody a 73 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se zahřívá na vodní lázni tak dlouho, až je vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Ochlazením vzniklý karboxamid se přečistí přes acetát, načež se k němu přidá 100 ml kyseliny octové v 950 ml vody. Výsledný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 20% čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a vyčistí překrystalováním z vroucího isopropylalkoholu. Získá se 121 g
N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl j -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 139 až 140 Výtěžek odpovídá 66,2 % teorie. Navržená struktura je potvrzena nukleárním magnetickým · resonančním spektrem. Příslušný hydrochlorid se získá působením kyseliny chlorovodíkové o specifické hmotnosti 1,18 na karboxamid. Teplota tání hydrochloridu je v rozmezí 186 až 188 °C.
Příklad 9
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -2,3-methylendioxybenzamid
Obdobným postupem se 34,9 g ethylesteru kyseliny 2,3-methylendioxybenzoátu nechá reagovat se 24,2 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, čímž se po přečištění získá 28,3 gramu N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2,3-methylendioxybenzamidu. Nukleární magnetická resonanční spektra jsou v souladu s očekávanou strukturou.
Přikladlo
Levotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodooxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se · vnese roztok 65 g levotočivého l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu ve 430 ml chloroformu. Pak se roztok ochladí na teplotu 5 °C a přidá se, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 148 g jemně práškového 7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po skončení přídavku se směs míchá 1 hodinu, načež se přidá 1 litr vody. Po oddestilování chloroformu se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním nadbytku 30% roztoku uhličitanu sodného se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a překrystalují z isopropylalkoholu. Tím se získá 151,5 g levotočivého N-(l-ethyl-2-pyrrolidlnylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 111 až 112 °C. Výtěžek odpovídá 77,7 procenta teorie. [o?]D 2() = —54,2° (v 5% roztoku v dimethylformamidu).
Příklad 11
Pravotočivý N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulf onyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Obdobným způsobem se 64,5 g pravotočivého l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu nechá reagovat se 164 g 7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímže se po přečištění získá 133,5 g pravotočivého N- (l-ethyl-2-pyrrolidmylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v · rozmezí · · 111 · až 112 °C. Výtěžek
1S odpovídá 69,8 % teorie. [ajn20 —55,5 ° (v 5% roztoku v dimethylformumidu).
Příklad 12
N- [ l-Ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -7-ethylsulfonyI-l,4-benzodloxan-5-karboxamid
Obdobným způsobem se nechá 58 g 1-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu reagovat se 131 g 7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se po přečištění získá
103,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodiolxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 118 až 119 °C. Výtěžek odpovídá 60,2 % teorie.
100 g získané zásady se rozpustí ve 220 ml acetonu, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidá se roztok 9,5 g kyseliny chlorovodíkové v acetonu. Vzniklé krystaly hydrochloridu se odsají, promyjí acetonem a vysuší, čímž se získá 96 g hydrochloridu N- (l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxyamidu o teplotě tání v rozmezí 148 až 150 °C. Výtěžek odpovídá 88,2 % teorie.
Příklad 13
N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 131 g methylesteru kyseliny 7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 43 g vody a 66 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu. Směs se zahřívá na vodní lázni, až je odebraný vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Ochlazením vzniklý karboxamid se přečistí působením roztoku 50 ml kyseliny octové v 1250 ml vody. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se vyloučí přidáním 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, vysuší a přečistí překrystalováním z vroucího methylalkoholu. Získá se 119,5 g N - (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-suliamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 188 °C. Výtěžek odpovídá 70,1 % teorie.
Příklad 14
N- (l-Allyl-2-pyrrolldlnylmethyl) -7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 58 g l-allyl-2-aminomethyl-pyrrolidinu a 360 ml chloroformu. Pak se přidá 120 g 7-ethylsulfonyl-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Po míchání směsi a po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí, načež se přidáním 40 ml 30% louhu sodného vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší,
Získá se 152 g N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-ethylsulf onyl-l,4-benzodioxan-5-karbdxamidu o teplotě tání v rozmezí 78 až 80 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 93,4 % teorie. 146 g získané zásady se za horka rozpustí ve 290 ml bezvodého alkoholu, vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a okyselí přidáním roztoku 13,5 g chlorovodíku ve 100 ml absolutního alkoholu. Po ochlazení se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí bezvodým alkoholem a vysuší, načež se přečistí překrystalováním z bezvodého alkoholu. Získá se tím 119,5 g hydrochloridu N-(1-allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 138 až 140 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.
Příklad 15
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamid Methylester kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové
111 g methylesteru kyseliny 2,3-dihydroxybenzoové, 660 ml methylethylketonu, 167 g
1,3-dibrompropanu a 10 g jodidu sodného se vnesou do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se přidá 182 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem a přidá se 2 1 vody. Vzniklá olejová fáze se dekantuje, extrahuje etherem a roztok se promyje 10% roztokem uhličitanu sodného, načež se vysuší. Ether se odstraní destilací za sníženého tlaku, čímž se získá 86,5 g methylesteru kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě varu v rozmezí 166 až 176 °C za tlaku 1,07 kPa. Výtěžek odpovídá 63 % teorie.
Kyselina 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 160 g methylesteru kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové a 388 ml uhličitanu sodného. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se vlije do 1 litru vody a přidá se 5 g kyselého metasiřičitanu sodného. Vzniklý roztok se zfiltruje, načež se к němu přidá 77 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 120 g kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 65 až 67 °C. Výtěžek odpovídá 80,5 % teorie.
2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 246 g thionylchloridu a 134 g kyseliny 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-kar216246 boxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 147 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 35 až 37 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
N- (l-htb^yl-ř-pyrrolidinylmethyl ) -2H-3,4-dihydro-l,5“benzodioxepin-6-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 92 g l-ethyl-2-amíno-methylpyrrolidinu a 458 ml chloroformu. Pak se přidá 152 g 2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-^l^í^i^^boiiylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10°C. Získaná směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota ponechá stoupnout, načež se přidá 1450 ml vody a oddestiluje se chloroform. Roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidáním 75 mililitrů 20% roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 191 g monohydrátu N- (l.-ethyl-2-pyrrolidylmethyl) -2H-3,4-díiiydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 51 až 52 °C. Výtěžek odpovídá 82,4 % teorie. 173,5 g této sloučeniny se rozpustí v 750 ml bezvodého alkoholu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a přidá se roztok 62 g 85% kyseliny fosforečné ve 100 ml bezvodého alkoholu. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí bezvodým alkoholem, vysuší, načež se překrystalují z alkoholu. Získá se tím 198 g fosforečnanu N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -2H3,4<lihydro4,5-benzodioxepín-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 189 až 190 °C. Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
Příklad 16
N- (l-Methyl-2-pyrrolidinyl-methyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené zpětným chladičem, se vnese 169 g methylesteru kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 53 ml vody a 81 g l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu.
Směs se zahřívá na vodní lázni, až je odebraný vzorek dokonale rozpustný ve zředěných kyselinách. Vzniklé krystaly se rozpustí v roztoku 50 ml kyseliny octové ve 1250 ml vody, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se znovu vyloučí přidáním 100 ml 20% čpavku. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 182 g N-íl-methyl^-pyrrolidinylmethyl) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 189 až 190 °C. Výtěžek odpovídá 83,6 %teorie.
Příklad 17
Hydrochlorid N-( diethylaminoethyl) -1,4-benzodioxen-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 21 g diethylaminoethylaminu a 85 ml acetonu. Směs se ochladí na ' teplotu 0 °C, načež se přidá 36 g 1,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Krystaly, vzniklé při teplotě okolí, se odfiltrují, promyjí acetonem, vysuší a přečistí překrystalovánírn z isopropylalkoholu. Tím se získá
36,5 g hydrochloridu N-(diethylamin oethyl)-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 120 °C. Výtěžek odpovídá 64 % teorie.
Příklad ' 18
N-(l-Ethyl-2-pyITolidmylmethyl]-7-ethyl-sulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se vnese 13 g kyseliny 7-ethylsulfony-l,4-benzodioxan-5ckarboxylové, '300 ml tetrahydrofuranu a 13 g karbonyldiimidazolu. Směs se míchá při teplotě okolí a pak se přidá 9,5 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu. V míchání se pokračuje při teplotě okolí, načež se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Vzniklé krystaly se promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 14 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 118 až 119 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 73,8 % teorie.
Příklad 19
N-(l-Methylc2-pyrrolidinylmethyl)c7cdimethylsulfamoyl-l54-benzodioxan-5-karbox amid
V kulové baňce, opatřené míchadlem, teploměrem a chladiče, se k roztoku 6 g 1-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu v pyridinu za míchání při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C přikape roztok 3,5 g chloridu fosforitého ve 20 ml pyridinu. V míchání se pokračuje nejprve při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C, pak při teplotě okolí. Poté se přidá 14,5 g kyseliny 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-karboXylové. Pak se směs zahřívá za míchání. Po ochlazení směsi a odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v chloroformu a vzniklý roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a vysuší bezvodým síranem horečnatým. Po zahuštění za sníženého tlaku se získá 12,5 g N-[ l-methyl-2-pyrrolidinylm ethyl) -7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5~karboxamidu o teplotě tání 165 až 166 °C. Výtěžek odpovídá 64,5 % teorie.
Příklad 20
N-(l-Cyklohexyl-3-pyrrolidinyl)-7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbolxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 84 g l-cyklohexyl-3-aminopyrrolidinu, 430 ml chloroformu a 146 gramů 7-methyl-sulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi se zásada extrahuje methylenchloridem, načež se rozpouštědlo odpaří. Vzniklé krystaly se rozpustí ve vroucím bezvodém alkoholu a . získaný roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí. Vzniklé krystaly, získané ochlazením, se rozpustí ve vodném roztoku kyseliny octové, načež se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a zásada se znovu vyloučí přidáním 20% roztoku čpavku. Tím se získá 129,5 g N-(l-cyklohexyl-3-pyrrolidinyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 160 až ' 161 °C. Výtěžek odpovídá 61,2 % teorie.
Příklad 21
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 64 g l-ethyl-2-aminomethylpyrralidinu a 530 ml chloroformu, načež se přidá 153 g 7-dimethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí, načež se přidá 1 litr vody. Po oddestilování . chloroformu se roztok přefiltruje a karboxamid se vyloučí přidáním 30% roztoku louhu sodného. Vzniklé krystaly se odfitrují, promyjí vodou a vysuší. Po překrystalování z bezvodého alkoholu se získá 144,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -7-dimethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 146 až 148 °C. Výtěžek odpovídá 72,8 ' % teorie.
Příklad 22
Pravotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxaiv -5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 82 g pravotočívého l-ethyl^-aminoethyl-pyrrolidinu, 600 ml chloroformu a postupně při teplotě v rozmezí 5 až 10 CC 200 g 7-methylsulfamoyl-l,4] -benzodioxan-5-karbonylchloridu.
Po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se překrystaluje.
Přidáním 60 ml 20%· roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 162 g pravotočívého N - [ l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl j -7-inethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 66 % teorie
Příklad 23
Levotočivý N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 22 se 82 g levotočivého 1-ethyl-2-aminomethyl-pyrгolidinu nechá reagovat se 195 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se získá 151 g levotočivého N- (l-ethyl-2-pyrrolidiny lmethy 1) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 136 až 137 °C. Výtěžek odpovídá 62 % teorie.
Příklad 24
Levotočivý N- (l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 85 g levotočivého 1-allyl-2-ammomethylpyrrolidinu, 610 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 178 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu.
Směs se nejprve míchá, načež se přidá
1,2 1 vody a chloroform se oddestiluje.
Zbylý roztok se přefiltruje a přidáním 70 ml 20% roztoku čpavku se z něho vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují a promyjí vodou.
Po překrystalování z ethylacetátu se získá 117 g levotočivého N-íl-allyl^-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 101 až 102 °C. Výtěžek odpovídá 49 % teorie.
Příklad 25
Pravotočivý N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethylj-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Postupem obdobným postupu z příkladu 24 se 84 g pravotočívého l-allyl-2-aminomethy^yrrolidinu nechá reagovat se 175 g 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, čímž se po přečištění získá 125 g pravotočívého N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 104 až 105 °C. Výtěžek odpovídá 52,6 % teorie.
Příklad 26
Pravotočivý N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 61 g pravotočivého 1methyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 465 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 155 g 7-methylsulf amoyl) -l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Po míchání směsi a po přidání ·1850 ml vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se přefiltruje. Přidáním 65 ml · 20% roztoku čpavku se vyloučí zásada. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se tím 154 g pravotočivého N-(lmiGíhy]3-pyiTolidylinethyl-7-methylsul·· famoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 188 °C. Výtěžek odpovídá 78,5 %teorie.
Příklad 27
Levotočivý N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-^ime^liy]^^ulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Postupem obdobným postupu z příkladu 26 se 71 g levotočivého l-methyl-2-aminomethylpyrrolidinu nechá reagovat s 180,5 gramu 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbonylch.lorIdu, čímž se získá 175 g levotočivého N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 187 až 187,5 °C. Výtěžek odpovídá 77 % teorie.
Příklad 28
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-karboxamid
Kyselina 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem, se vnese 1092 ml kyseliny chlorsulfonové, načež . se za chlazení na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C po částech přidá 106 g kyseliny 2H-3,4-díhydro-l,5-benzodioxepin-6-karbo'xylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se vlije na led. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší. Získá se tím 146 g kyseliny 8-chlorsulfonyl-2HI-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 114 až 115 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
Kyselina 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 233 g vodného roztoku methylaminu, načež se po částech přidá 146 g kyseliny 8 - chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Získaná směs se pak míchá a vyloučená sraženina se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se přefiltruje a přidá se k němu 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá 112 g kyseliny 8-methylsulfamoyl-2Н-3,4--Шуп ro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 145 až 146 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.
8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 220 g thionylchloridu a 177 g kyseliny 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové. Směs se nejprve zahřívá, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 188 g 8-methylsulfamioyl-2H.-3,4-(dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 93 až 94 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
N-(l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -8-methylsulfamoyl-2H-3,,^-^(^i^]^^^(^ro-l,5-bezodioxepin-6-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 79 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 750 ml methylethylketonu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10· °C, 188 g 8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-kabonylchloridu.
Sraženina hydrochloridu se odsaje, promyje methylethylketonem a vysuší.
Po překrystalování z methylalkoholu se hydrochlorid rozpustí v 850 ml vody. Vzniklý roztok se přefiltruje a zásada se vyloučí přidáním · 60 ml 20'% roztoku čpavku. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší. Získá se tím 180 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 144 až 145 °C. Výtěžek odpovídá 63,8 % teorie.
Příklad 29
Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl-2,3-methylendioxybenzamidu
Do kulové baňky opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 134 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, 950 ml chloroformu a po částech, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C, 183 g 2,3-^m^'thylendioxybenzoylchloridu.
Po přidání 1 litru vody se chloroform oddestiluje a zbylý roztok se přefiltruje.
Po · přidání 120 ml 10% roztoku čpavku a · po extrakci etherem se etherový roztok vysuší uhličitanem draselným, načež se ether oddestiluje.
Vzniklá zásada se rozpustí ve 300 ml acetonu, načež se přidá roztok 34 g chlorovodíku ve 330 ml acetonu. Vyloučený hydro216246 chlorid se odsaje, promyje acetonem a vysuší.
Po překrystalování z isopropylalkoholu se získá 154 g hydrochloridu N-(l-ethyl-2-pyrrolidylmethryl) -2,3-methylendioxybenzamidu o teplotě tání v rozmezí 127,5 až 128,5 °C. Výtěžek odpovídá 49,7 % teorie.
Příklad 30
I A- .
4- (l,4-Benzodioxan-7-ethylsulf onyl-5-karbonyl)-1,4-diazabicyklo-[ 4.3.0 ] nonan
Do kulové baňky o objemu 1 litru se vnese 41,5 g l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonanu a 300 ml chloroformu. Směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se po malých dávkách přidá 87 g 7-ethylsulfonyl-l,4:-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Směs se nejprve míchá při teplotě okolí, načež se přidá 5 g aktivního uhlí. Po /filtrování a odstranění chloroformu se olejový zbytek rozpustí ve 200 ml vody a přidá se 30 ml 20% roztoku čpavku. Vyloučená sraženina se vysuší, načež se překrystaluje z acetonu, čímž se získá 40 g
4- (l,4-benzodioxan-7-ethylsulfonyl-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo[4.3.0]nonanu o teplotě tání 147 °C. Výtěžek odpovídá 35 % teorie.
Příklad 31 jfe»
Hydrochlorid 5 [ (4-methyl-l-piperazinyl) -karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioXanu
Kyselina r7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a. teploměrem, se vnese 160 ml kyseliny octové, 160 ml anhydridu kyseliny octové a 100 gramů kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá a přidá se roztok 40 ml kyseliny dusičné ve 40 ml kyseliny octové. Pak se směs míchá při teplotě 40 až 45° Celsia, načež se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí a vysuší, čímž se získá 34 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 246 °C. Výtěžek odpovídá 27 % teorie.
Hydrochlorid 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl [ · karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 22 ml vody, 22,5 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 65 ml acetonu a 10,5 g triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu 10 °C, načež se přidá 14 g isobutylchlorformíátu. Směs se míchá, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí. Vzniklá olejovitá sloučenina se ochladí na teplotu 10 °C, přidá se
II g N-methylpiperazinu a směs se znovu míchá, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu okolí.
Vzniklé krystaly se promyjí vodou, čímž se získá 20,5 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 218 °C. Výtěžek odpovídá 66,7 % teorie.
Ke vzniklé zásadě v množství 20,5 g se přidá roztok 7 ml chlorovodíkové kyseliny (o specifické hmotnosti 1,18) ve 100 ml vody. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 20,5 g hydrochloridu 5- [ ^-methyy-l-piperazinyl) karbonyl]-7-nitro-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 250 °C. Výtěžek odpovídá 89,4 % teorie.
Příklad 3 2
Hyr ochlorid 5- [ (4-methyl-l-piperazinyl j -karbonyl ] -7- [ (1-adanian ty 1) sulfamoyl ] -1,4-benzodioxanu
Kyselina 7- (1-adamantyl) sulfamoyl-l,4-benzodioXan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 187,5 g hydrochloridu adamantylaminu, 500 ml uhličitanu sodného a 1000 ml triethylaminu. Při teplotě pod 15 °C se pak přidá 280 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá při teplotě okolí, načež se k ní přidá 1,5 1 methylenchloridu. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá 1200 ml vody a 150 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje a rozpustí ve 1200 ml vody a 120 ml sody. Roztok se zfiltruje a přidá se k němu 150 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí a vysuší. Získá se tím 200 g kyseliny 7-(1-adamantyl )sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o - teplotě tání 205 °C. Výtěžek odpovídá 51 % teorie.
Hydrochlorid 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)-karbonyl )-7-(( 1-ad amantyl) sulfamoyl ] -1,4 benzodioxanu
Do kulové baňky o objemu 1 litru, odpařené míchadlem a teploměrem, se vnese 500 ml dioxanu a 49 g kyseliny 7-(1-adamantyl )sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se míchá a přidá se 12,5 g triethylaminu a pak v malých dávkách 17 g isobutylchlorformíátu.
Vzniklá směs se míchá při teplotě 20 °C, načež se přidá roztok 14 g N-methylpiperazinu v 50 ml dioxanu. Reakční směs se míchá, načež se ochladí. Vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku, načež se rozpustí ve 300 ml vody. Přidá se 15 ml kyseliny chlorovodíkové a k roztoku se přidá 20 ml roztoku čpavku. Vzniklý produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu a roztok se za horka zfiltruje.
K filtrátu se přidává roztok chlorovodí216246 kové kyseliny v bežvodém ethanolu, až pH dosáhne hodnoty 1.
Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vysuší, čímŽ se získá 37 g hydrochloridu 5-[ (4-^(^1^]^:^l-^-L-pi^]^i^]razi^]^:^l)karbonyl ] -7- [ (1-ad amanty 1) sulfamoyl ] -1,4benzodioxanu o teplotě tání 260 °C. Výtěžek odpovídá 58 % teorie.
Příklad 33
Hydrochlorid N-(pipéridinoéthyl)-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu·
Kyselina 7-iaminlo-l,4-benzodioxan-5-^arboxylová
Do autoklávu se vnese 56 g kyseliny 7-nitro-l,4-bsnzodioxan-5-karboxylové, 560 ml bezvodého ethanolu a Raneyův nikl, načež se za zahřívání připouští vodík o tlaku 6,37 MPa. Směs se pak míchá při teplotě 60 °C a přidá se roztok 50 ml sodného louhu ve 450 ml vody. Reakční roztok se pak zfiltruje je a přidá se k němu 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá . 36,5 gramů kyseliny 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 220 °C. Výtěžek odpovídá 75 % teorie.
Kyselina 7-chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbo- .
xylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 49 g kyseliny 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 2Ó0 ml vody a 50 ml kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí na teplotu 5 °C, načež se přidá roztok 17,5 g dusitanu ve 38 ml vody.
Vzniklá suspenze se pak vlije do roztoku 20 g chloridu měďného v 75 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a rozpustí v roztoku 42 g kyselého uhličitanu sodného ve 420 ml vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 100 ml kyseliny chlorovodíkové. Získá se 50 g kyseliny 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 180 °C. Výtěžek odpovídá 92,7 % teorie.
7-Chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a chladičem, se vnese 32,2 g kyseliny 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 64 ml thionylchloridu. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 35 g 7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání 140 °C. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
Hydrochlorid N- (piperidino-ethyl) -7-chlor-M-benzodioxan-b-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 150 ml methyleethylketonu a 22 g N-(amlnoethyl) piperidinu. Směs se ochladí, načež se při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá suspenze 35 g 7-chlor-l,4-bénzodioxan-5-karbonylchloridu ve 200' ml methylethylketonu.
Mícháním vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí méthylethylkétonem. Tím se získá 35 g hydrochloridu N-( pipéridinoethyl)-7-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 192 °C. Výtěžek odpovídá 64,5 % teorie.
Příklad 34
N- (Butyl) -7- [ (1-adamantyl) sulfamoyl) -1,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky o objemu 2 1, opatřené míchadem a teploměrem, se vnese 500 ml dioxanu, 50 ml vody, 49 g kyseliny 7-[(l-adamantyl)sulfamoyl]-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 12,5 g triethylaminu. Roztok se míchá při teplotě okolí, načež se přidá 17 g isobutylchlorformiátu.
Směs se míchá, načež se přidá 10 g butylaminu. Po míchání směsi se dio'xan odstraní.
Zbytek se rozpustí za horka ve 200 ml vody. Ochlazením vzniklé krystaly se promyjí vodou, vysuší a znovu rozpustí ve 250 ml acetonu za varu. Vzniklý roztok se za horka zfiltruje. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 26 g N-(butyl)-7-[ [1-ad amantyljsulfa moyl·]-l,4-bénzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 147 °C. Výtěžek odpovídá 46,4 °/o teorie.
Příklad 35
Oxalát NHl-ethyl-2-pyrrilidinylméthyl j -8-methoxy-l,4-bénzodioxan-5-karboxamidu
Kyselina 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem. teploměrem a přívodní trubicí pro dusík, se vnese 171,5 g kyseliny 2,3-dihydroxy-4-methoxybenzoové, 515 ml alkoholu, 280 ml sodného louhu a 175 g ethylenbromidu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a vlije do 2,8 1 vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 85 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší. Po překrystalování z dimethylformamidu . se získá 110 g kyseliny 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 224 až 226 °C. Výtěžek odpovídá 57 % teorie.
B-Meeiioxy-l^-benzodioxan-S-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 391 g thionylchloridu a 138 g kyseliny 8-methoxy-l,4-bcnzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřeje na teplotu v rozmezí 50 až 55 °C a nadbytek thionylchloridu se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 151 g 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Výtěžek odpovídá 100 % teorie.
Oxalát N- (l-ethy--2-pyrroiidmylmethyl) -8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 87 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu a 775 ml methylethylketonu, načež se po částech přidá 155 g 8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se - reakční směs chladí na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C. Po míchání se směs rozpustí v 1500 ml vody a methylethylketon se oddestiluje. Zbylý roztok se přefiltruje, načež se k němu přidá hydroxid sodný. Olejová fáze se dekantuje, načež se extrahuje methylenchloridem. Roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se pak oddestiluje za sníženého tlaku.
Získá se 224,5 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl-8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu.
197,5 g vyrobené zásady se rozpustí v 760 ml bezvodého alkoholu, načež se přidá roztok 67 g kyseliny šťavelové - ve 195 ml bezvodého alkoholu. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí bezvodým alkoholem a vysuší.
Získá se tím -208,5 g oxalátu N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] . -8-methoxy-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 129 až 130 °C. Výtěžek odpovídá 82 - % teorie.
Příklad 36
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 8-methoxy-7-chiorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a chladičem, se vnese 1045 ml kyseliny chlor sulfonové, načež se po částech přidá 110 g kyseliny 8-methoxy-l,4-benzodioxan -5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Vznklá směs se míchá při teplotě okolí, načež se vlije na led. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 159 g kyseliny 8-methoxy-7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové ve výtěžku odpovídajícím 98 % teorie.
Kyselina 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzo- dioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 300 g 34% roztoku čpavku, načež se po částech přidá 159 g kyseliny 8-methoxy-7-chtorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. Směs se nejprve míchá, načež se vyloučená sraženina rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se zfiltruje a přidá se k němu 280 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 118 g kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 247 až 248 °C. Výtěžek odpovídá 82 % teorie.
Methyl-8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxýlát
Do kulové baňky s chladičem se vnese 396 g methanolu, načež se za chlazení přidá 51 g kyseliny sírové a 114,5 g kyseliny 8-methol(χ-l-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se vlije do 485 ml vody a 40 g uhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 110,5 g methylesteru kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 202 až 203 °C, Výtěžek odpovídá 92 % teorie.
N- [ l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl j -8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky se vnese 150 g methylesteru kyseliny 8-methoxy-7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 750 ml ethylenglykolu. Po rozpuštění se přidá 127 - g l-ethyl-2-amincimethylpyrrolidmu a vzniklá směs se zahřeje na teplotu 50 °C. Výsledný roztok se rozpustí přidáním 2 1 vody, načež se okyselí - přídavkem 120 ml kyseliny octové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší.
Vysušená sraženina se znovu rozpustí v 915 ml horké vody. Vzniklý roztok se zfiltruje a zásada se vyloučí přidáním čpavku. Sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 144 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl ] -8-me thoxy-7-sulfamoyl-l, 4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 110 až 115 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.
Příklad 3 7
4- (l,4-Benzodioxan-5-karbonyl) -1,4-diazebicyklo[ 4.3.0 ] nonan
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, o objemu 1 litru se vnese 63 gramů M-diazabicyklof 4.3.0jnonanu a 400 mililitrů, načež se po částech přidá 50 g 1,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje na 10 °C.
Vzniklá směs se pak míchá při teplotě okolí, načež se přidá 1 litr vody. Směs se okyselí přidáním kyseliny octové na pH 4, načež se přidá aktivní uhlí, směs se- promíchá, aktivní uhlí se odfiltruje a ve filtrátu se přidáním čpavku vyloučí produkt. Po ex216246 trakci methylenchloridem se vzniklý . roztok vysuší a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a výsledný produkt se přečistí překrystalováním z ethanolu. . Tím se získá 50 g 4-(l,4-benzodioxan-5-karbonyl)-l,4-diazabicyklo[ 4.3.0 Jnonanu o teplotě tání 128 °C. Výtěžek odpovídá 69 % teorie.
Příklad 38
N- (Benzyl ] -7-diethylsufamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 200 ml vody, 100 ml diethylaminu a 200 ml triethylaminu, . načež se počástech přidá 140 g kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 30 stupňů Celsia.
Směs se míchá při teplotě okolí, načež se přidá 500 ml vody. Vzniklý roztok se ' zfiltruje a přidá se k němu 300 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získá se 117 g . kyseliny 7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karbdxylové o teplotě tání 149 . °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.
N-( . Be nzyl) -7-diethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 37,8 kyseliny 7-diethylsulf amoyl-l,4-benzidioxan-5-karboxylové, 40 ml ' vody, 12,5 g triethylaminu a 120 mililitrů acetonu.
Směs se ochladí na teplotu v rozmezí 10 až 15 °C, načež se přidá 17,2 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí.
Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 15 až 20 °C, načež se přidá 14,1 g benzylaminu. Směs se míchá a vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a přečistí překrystalováním z ethanolu. Získá se tím 33 g N- (benzyl j -7-diethylsulf amoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 125 °C. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.
Příklad 39
N-( l-Benzyl-4-piperidyl )-7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem. a teploměrem, se vnese 70 ml vody, 68,5 kyseliny 7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 25,5 g triethylaminu a 200 mililitrů acetonu, načež se při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá 34,5 . g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Pak se k reakční směsi při teplotě v rozmezí 15 až 20 °C přidá 52 g l-benzyl-4-aminopiperidinu, směs se míchá, vzniklé krystaly se odsají, promyjí vodou a vysuší.
Vzniklý .produkt se přečistí působením roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se vyloučí přidáním hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina .se odsaje, promyje vodou a vysuší, . čímž se získá 76 g N-(l-benzyl-4-piperidyl)-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 228 °C. Výtěžek odpovídá 68 % teorie.
P říklad 40
N- (1-Adamantyl j -l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese . 200 ml chloroformu a 37,5 ml adamantaminu, načež · se po částech při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přidá 50 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí přidá se 1500 ml vody, načež se chloroform odstraní za sníženého tlaku. Zásada, která se vyloučí . přidáním čpavku, se odstraňuje methylenchloridem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolickém roztoku chlorovodíku. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí a vysuší. Získá se 20 gramů N- (1-adamauty 1) -l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 137 °C. Výtěžek odpovídá 25 % teorie.
Příklad 41
Fosforečnan N-( l-benzyl-2-pyrrolidinyl-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 40 ml vody, 37,8 g kyseliny 7-diethyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 12,5 g triethylaminu a 120 ml methylethylketonu, načež se při teplotě . v rozmezí 15 až 20 °C přidá 17,2 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Směs se míchá, načež se přidá 25 g l-benzyl-2-aminomethylpyrrolidinu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 15 až 20 °C.
Směs se míchá při teplotě okolí, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se rozpustí ve směsi . 200 ml methylenchloridu a 300 ml vody. Po míchání se rozpouštědlo dekantuje a . roztok se vysuší síranem hořečnatým. Po zfiltrování se rozpouštědlo odstraní. Výsledná sloučenina se rozpustí v ethanolu při teplotě varu a přidá se 18 g 85% kyseliny fosforečné. Ochlazením vzniklé krystaly se odsají, promyjí ledovým ethanolem a vysuší. Získá .. se tím 56 .g fosforečnanu N-(l-benzyl-2-pyrrolidinylmethyl j-7-diethylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 180 °C. Výtěžek odpovídá 79,6 % teorie.
Příklad 42
Hydrochlorid N- (l-benzyl-4-piperidinyI j -l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 300 ml chloroformu a 50 g l-benzyl-4-aminopiperidínu, _načež se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přidá 50 g l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu.
Po míchání směsi při teplotě okolí se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 300 ml vody. Po vyloučení zásady přidáním čpavku se voda odstraní a k výslednému produktu se přidá roztok kyseliny chlorovodíkové. Tím se získá 75 g hydrochloridu N-( l-benzyl-4-piperidinyl-l,4-benzodioxan-G-karboxamidu o teplotě tání 205 °C. Výtěžek odpovídá 77 % teorie.
Příklad 43
Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylj -8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dih ydro-1,5-benzodioxepin-G-karboxamidu
Kyselina 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese roztok 106 g kyseliny 8-chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-O-karboxylové v 273 ml kyseliny octové a 159,5 g cínu. Za míchání se směs zahřívá při teplotě 40 až ' 45 °C, načež se přidá 705 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zahřátí na teplotu v rozmezí . 55 až 60 °C se roztok ochladí. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 65' g kyseliny '8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l^-benzodioxepin-G-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 99,5 až 100 ^C. Výtěžek odpovídá 80 % teorie.
Kyselina 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2odíoxepm-G-karbo!xylová
Do kulové baňky s chladičem se vnese 86 g kyseliny 8-merkapto-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2odioxepin-G-karboxylové, 152 ml vody, 76 ml sody a 58,5 g ethylsulfátu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se ochladí a přidá se 150 ml vody. Roztok se zfiltruje a přidá se 60 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 88 g kyseliny 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-6-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 66 až 67 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
Kyselina 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 88 g kyseliny 8-ethylthio-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylové v 528 mililitrech kyseliny octové, načež se po částech přidá 210 ml peroxidu ' vodíku. Roztok se zahřívá a kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 180 mililitrech vody a roztok se ochladí. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 90 g kyseliny 8-ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxylové o teplotě tání v rozmezí 142 až 143 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
8-Ethylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-ben2Odioxepin-G-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené chladičem, se vnese 75 g thionylchloridu a 90 g kyseliny 8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydгo-l,5-ben2odioxepin-G-karboxylové. Směs se zahřívá při teplotě v rozmezí 45 až 50 °C a nadbytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá petrolether, načež se odsaje, promyje a vysuší. Tím se získá 94 g 8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karbonylchloridu o teplotě tání v rozmezí 108 až 110 °C. Výtěžek odpovídá 98 % teorie.
Hydrochlorid N-(l-ethyl-2-pyri’olidinylmethyl) -8-ethylsulf onyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karboxamidu
Do kulové ' baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 39,5 g l-ethyl-2-aminomethylpynolidinu ve 282 ml chloroformu, načež se po částech přidá 94 g 8-ethyl-sulfonyl-2H-3,4-dihydro-l,5-benzodioxepin-G-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. Směs se zahřívá, načež se vlije do vody. Vodná fáze se ochladí, zfiltruje a přidá se k ní 30 ml sody.
Vzniklá sraženina se extrahuje methylenchloridem a organická fáze se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozpustí v isopropylalkoholu a přidá se k němu roztok chlorovodíku v isopropylalkoh^olu. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje alkoholem a vysuší. Získá se 98 g N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethyteulfonyl-ŽH^l-dihydro-l^-benzodioxepin-G-karboxamidu o teplotě tání v rozmezí 141 až 142 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.
Příklad 4 4
5- [ (4-Methylll-piperazinyl jkarbonyl ] -6,7 -dibrom-8-nitro-l,4 benzodioxan
Kyselina G,7-dibrom-l,4-benzodíoxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem, přívodní nálevkou a chladičem, se vnese 1440 ml kyseliny octové a 360 g kyseliny l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs ' se zahřeje na teplotu 55 °C, načež se po částech přidá roztok 700 g bromu ve 360 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na 120 °C, načež se ochladí na 15 °C.
Vyloučená sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vysuší, čímž se získá
332 g kyseliny G,7-dibrom-l,4-benzodioxan216246
-5-karboxylové o teplotě tání 212 °C. Podle nukleárního magnetického resonančního spektra odpovídá složení získané sloučeniny v záhlaví uvedené sloučenině.
Kyselina 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky se vnese 166 g kyseliny
6.7- dibrom-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 500 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na teplotu 37 °C, načež se přidá roztok 60 ml kyseliny dusičné (o hustotě d = 1,49) v 60 mililitrech kyseliny octové a jako katalyzátor kyselina sírová. Po zahřátí na teplotu 50 °C se směs vlije za míchání do studené vody. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 107 g kyseliny
6.7- dibrom-8-nitro-l,4-benzodюxan-5-karboxylové o teplotě tání 237 °C. Vzniklá kyselina se přečistí rozpuštěním v roztoku 50 g kyselého uhličitanu sodného v 500 ml vody a vyloučená přídavkem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získané krystaly mají teplotu tání 238 °C. Výtěžek odpovídá 61 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
6.7- Dibrom-8-n.itro-l,4-benzodioxan3-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem teploměrem, se vnese 96 g kyseliny 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 200 ml thionylchloridu. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, načež se nadbytek thionylchloridu odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml isopropyletheru, pak se rozpouštědlo odstraní a vzniklý produkt se vysuší na vzduchu.
Tím se získá 91 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o teplotě tání 215 °C. Výtěžek odpovídá 91 % teorie.
5- [ [ 4-Methyl-l-piperazinyl) karb ooy ll - 6/7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan
Do kulové baňky, opatřené míchadlem z teploměrem, se vnese 400 ml methylethylketonu z 11 g metУylpiperazinu. Směs se ochladí nz teplotu 10 °C, nzčež se po částech · přidá 41 g 6,7-dibrom-8-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Vzniklá směs se míchá, čímž se vyloučí krystaly, které se odsají, promyjí methylethylketonem z vysuší; pak se znovu rozpustí ve vodě z znovu vyloučí přidáním 50 ml 20% roztoku čpavku. Odfiltrované krystaly se promyjí vodou a vysuší, čímž se získá 33 g 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl - -6,7-dibr om-8-nitro-1,4-benzodioxanu o teplotě tání 164 °C. Výtěžek odpovídá 69,6 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 45
N- (l-Ethyl-Z-pyrrolidinylmethyl) -6,7-di0rom-8-nitbo-l,4-brnzodloxαn-5-karboxamid
Obdobným postupem, při němž se však místo methylpiprrazinu použije l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, se získá N-(l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-dibrom-8-mtro-l,4-0enzodioxan-5-kabboxamid o teplotě tání 213 °C. Výtěžek odpovídá 65 % teorie. Struktura získané sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 46
N - (l-Ethyl-2-pyiT olidiny lmethyl) -8-amino-l,4-0enzodioxay-5-kabboxamid
Kyselina 8-аmmo-l,4-0rnzodioxan-5-karboxylová
Do autoklávu se vnese 400 ml vody, 98,5 g kyseliny B^-dibrom-S-nitro-l^-benzodioxan-S-karboxylové, 100 ml sody a 10 g katalyzátoru, tvořeného paládiem na aktivním uhlí. Pak se do autoklávu za zahřívání směsi na teplotu 50 °C přidá vodík za tlaku 4 MPa. Po skončené · hydrogenaci se vzniklá směs zfiltruje, načež se k ní přidá 95 ml kyseliny chlorovodíkové. Vzí^niklá sraženina se odsaje, promyje a vysuší, čímž se získá 42 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 186 °C. Výtěžek odpovídá 83,7 % teorie.
N - (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -S-amino-l,4-benzodioxαn-5-kzr0oxamid
Postupem popsaným v příkladu 2 se ke 42 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové přidá methanol a na výslednou sloučeninu se působí nejprve 33 g l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu, pak roztokem 13 gramů kyseliny chlorovodíkové v bezvodém alkoholu. Získá se tím 49 g dihydrochlondu N-(l-rtУyl-2-pyrbolldinylmethyl)-8-rmino-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 173 °C. Výtěžek odpovídá 60 % teorie.
Příklad 47
5- [ (4“MerУylll-pip.erzziyyl) karbonyl - -8-chlor-l,4-brnzdioxαy
Kyselina 8-cylor-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 29,3 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-kzг0oxylové, 120 mililitrů vody a 30 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C a po částech se přidá roztok 10,5 g dusitanu sodného ve
1 β 2 4 6 ml vody, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 5 až 10 °C. ' Směs se míchá, načež se vlije do roztoku 12 g chloridu měďného ve 45 ml kyseliny chlorovodíkové (o hustotě d = 1,18), přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se ' znovu rozpustí v roztoku 25 g kyselého uhličitanu sodného ve 300 ml vody. Vzniklý roztok se zfiltruje, načež se k němu přidá kyselina chlorovodíková. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 20 g kyseliny 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 195 °C. Výtěžek odpovídá 62 °/o teorie.
5-[ (4-Methylll-piporazinyl) -karbony 1 ] -8-chlor-l,4-benzodioxan
Postupem popsaným v příkladu 33 se ke 20 g kyseliny 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové přidá thionylchlorid a k výslednému 8-chlor-l,4-benzodioxan-5-karbonylchloridu o bodu tání 83 °C se pak přidá 10,5 g methylpiperazinu. Získá se 14 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl ] -8-ch.lor-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 260 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 50,5 % teorie.
i
Příklad 4 8
N-(l-Ethyl-2-pyrrohdinylmethyl)-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky se vnese 43 g kyseliny 8-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 72 mililitrů kyseliny octové, načež se po částech přidá 24,5 ml anhydridu kyseliny octové. Vzniklá směs se zahřívá při teplotě v rozmezí 60 až 70 ° C, načež se ochladí.
Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vodou a vysuší, čímž se získá 44 g kyseliny 8-acetamino-l,4-benzc·· dioxan-5-karboxylové o teplotě tání 233 C. Výtěžek odpovídá 84 °/o teorie.
N- (l-Ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Postupem podle příkladu 31 se k 8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové kyselině přidá isobutylester kyseliny chlormravenčí a l-ethyl-2-ammomethylpyrriolidm. Získá se N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid. Struktura vzniklé sloučeniny je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 49
N-(D^(^thy;ia^^noeithyl)-7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 75 ml kyseliny octové a 75 ml anhydridu kyseliny octové, načež se přidá roztok 17,5 mililitru kyseliny dusičné o hustotě 1,49 v 17 ml kyseliny octové, přičemž se teplota nechá stoupat. Po rozpuštění a krystalizaci se přidá 50 ml kyseliny octové. Směs se míchá nejprve při teplotě 40 až 45 °C, načež se ochladí na 20 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje kyselinou octovou a vodou, načež se vysuší. Získá se 13,5 g směsi 50 % kyseliny 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 50 % kyseliny 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové. Kyselina 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzo' dioxan-5-karboxylová se oddělí a zpracuje postupem podle příkladu 31 za použití isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a diethylaminotthylaminu. Získá se N-(diethylaminoethyl) -7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid. Jeho struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 50
N- (l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-aziшido-l,4-btnzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylová g směsi 50 % kyseliny 7-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové a 50 % kyseliny 6-nitro-8-acetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 90 ml vody, 4,5 ml hydroxidu sodného, Raneyův nikl a vodík pod tlakem 5 MPa se vpraví do autoklávu. Po skončení pohlcování vodíku se nikl odfiltruje a k roztoku se přidá nejprve 12 ml kyseliny chlorovodíkové, pak roztok 3,5 g dusitanu sodného v 10 ml vody, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 25 °C. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje, načež se k ní přidá vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se okyselí, sraženina se odsaje, promyje a vysuší. Získají se tím 3 g kyseliny 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 260 °C (za rozkladu). Výtěžek odpovídá 59 % teorie.
N-(l-Allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Ke kyselině 7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, vyrobené v předchozím odstavci, se přidá N-hydroxyftalimid spolu s dicyklohexylkarbodiimidem. Ke vzniklému ftalimidkarboxylátu se přidá l-allyl-2-aminomethylpyrrolidin. Získá se N-(l-allyl-2- pyrr olidinyime Шу1) -7,8-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamid, jehož struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Do kulové baňky se vnese 42 g kyseliny
S7
Příklad 51
N- (2-Pyrimidyl ] -6-chlor-l,4-benzodioxan -5-karboxamid
Kyselina 6-mtro-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky o objemu 6 litrů, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 1600 mililitrů kyseliny octové, 1600 ml anhydridu kyseliny octové a 1000 g kyseliny · 1,4-benzodioxan-5-karboxylové. Směs se zahřeje na teplotu 40 °C a přidá se roztok 400 ml kyseliny dusičné ve 400 ml kyseliny octové. Po skončení přídavku se směs míchá po 2 hodiny při teplotě v rozmezí 40 až 45 °C, načež se ochladí na teplotu 5 °C. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje 600 ml kyseliny octové, pak vodou, načež se vysuší při teplotě 40 °C. Získá se 700 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, jejíž struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem. Teplota tání vzniklé kyseliny je 246 °C. Matečný louh se zředí 25 1 vody a vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá kyselina
6-nitro-l,b-bzndooioxan-k-kbrboxolové o teplotě tání 188 °C.
Hydrochlorid 6-amino-l,4-benzndioxan-n-karboxylové kyseliny
Do autoklávu se vnese 195 g kyseliny 6-nitro-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 1950 mililitrů ethan^u a Raneyův nikl. Směs se hydrogenuje za tlaku vodíku 3,5 MPa při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, načež se ochladí. Nikl se odfiltruje a roztok se okyselí 150 ml ethan^^ého roztoku kyseliny chlorovodíkové (o koncentraci 23 g/lOOml). Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 115 g hydro^o^u kyseliny 6-amino-l,4-benzodюxan-n-karboxylové o teplotě tání 160 °C. Výtěžek odpovídá 57,5 % teorie.
Kyselina 6-chlor-l,4-benzndioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a kapací nálevkou, se vnese 58 g hydrochloridu kyseliny 6-amibo-l,4-bebzndioxab-5-karboxylové a 116 ml vody. Pak se přidá 28 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18 a směs se ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C.
Při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C se přidá roztok 17,5 g dusitanu sodného ve 38 ml vody. Směs se míchá 1 hodinu, načež se přidá 20 g chloridu mědného a 75 ml kyseliny chlorovodíkové. Směs se ponechá stát přes noc, načež se zfiltruje. Vyloučená tuhá látka se promyje vodou, vysuší při teplotě 50 stupňů Celsia a přečistí působením aktivního uhlí v alkalickém roztoku (200 ml vody a 25 ml louhu sodného o hustotě 36° Bé), s následným přídavkem 25 ml kyseliny chlorovodíkové. Získá se 40 g kyseliny 6-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 162 °C. Výtěžek odpovídá 74 % teorie.
e-Chlor-l^-benzodioxan-S-karbonylchlorid
Do kulové baňky, opatřené míchadlem, chladičem a teploměrem, se vnese 56 ml thionylchlnridu a 28 g kyseliny 6-chlor-l,4-benzodinxab-n-karboxylové. Směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Nadbytek thinbylchlnridu se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 28,5 g 6-chlnr-l,4-benzndioxab-5-karb(tnylchloridu o teplotě tání 50 °C. Výtěžek odpovídá 93 % teorie. ,
N- (2-Pyrimidyl) -6-chlor-l,4-benzodioXab-5-karboxamid
Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 280 ml methylethylketonu a 13 g 2-ammopyrimidinu. Směs se ochladí na teplotu 10 stupňů Celsia a přidá se 28 g mletého 6-chlor-l,4-benzodioxab-5-karbonylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny, přičemž se teplota nechá vystoupit na 20 °C. Získaná tuhá látka se odfiltruje, promyje 30 ml methylethylketonu, načež se rozpustí ve 250 ml vroucí vody. K roztoku se přidá 10 ml louhu sodného o hustotě 36 °Bé. Po filtraci se získá 12 g produktu, který se překrystaluje ze 150 ' ml ethanolu. Tím se získá 9,5 g N-(2-pyrimidyl)-6-chlor-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 223 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 52
Hydmchlorid 5-[ [4-methyl-l-piperazinyl)karbonyl ] -6-nitr o-l,4-benzodioxanu
Do kulové baňky o objemu 500 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese 360 mililitrů methylethylketonu a 16 g N-methylpiperazinu. Směs se ochladí na teplotu 10 stupňů Celsia, načež se po částech přidá
36,5 g 6-nitro-l,4-benzodioxan-5-karbobylchloridu. Směs se míchá po 1 hodinu při teplotě okolí. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje 150 ml methylethylketonu, vysuší, načež se rozpustí v 210 ml studené vody. Vzniklý roztok se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 1, načež se k němu přidá aktivní uhlí. Pak se roztok zfiltruje. Ve filtrátu se vyloučí zásada přidáním 15 ml louhu sodného. Vzniklá sraženina se promyje vodou a vysuší, čímž se získá v množství 24 g. Teplota tání zásady je 221 °C.
Pak se získané zásadě přidá 168 ml ethanolu obsahujícího 8 ml vody a 8 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Vyloučené krystaly se ' odfiltrují, promyjí a vysuší, čímž se získá 19,5 g hydmchloridu 5-[ (4-methyl216246
-1-piper azinyl ) karbonyl ] -6-nitr o-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 205 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 53
N-Diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid
Kyselina 7-cyklohexyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylová
Do kulové baňky o objemu 1 litru, se vnese 250 ml vody a 300 ml cyklohexylaminu. Po částech se přidá 139 g vlhké kyseliny 7-chlorsulfonyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 20 až 30 °C. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se k roztoku přidá 30 g aktivního uhlí 3 S. Po zfiltrování se přidá 300 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Vyloučená sraženina se prekrystaluje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 92 g kyseliny 7-cyklohexyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové o teplotě tání 150 °C.
N-Diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzdioxan-5-karboxamid
Do kulové baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem a teploměrem, se vnese
34,1 g kyseliny 7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, 35 ml vody a a 10,5 g triethylaminu. Pak se přidá 100 ml acetonu a směs se ochladí na teplotu 10 °C. Poté se přidá 14 g isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Po ochlazení na teplotu 15 až 20 °C se přidá 8 g diethylaminu, načež se směs míchá 3 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku, zbytek se promyje vodou, vysuší a rozpustí v 180 ml bezvodého ethanolu. K roztoku se přidají 3 g aktivního uhlí. Po zfiltrování a krystalizaci se získá 23 g N-diethyl-7-cyklohexylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 201 °C. Struktura je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 54
Hydrochlorid N- (4-methyl-l-piperazinyl) -7-mtro-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
7-Nitro-l,4-benzodioxan-5-kbrbonylchlorid
Do kulové baňky o objemu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a zpětným chladičem, se vnese 112 ml thionylyhloridu a 56 g kyseliny 7-nitro-l,4-benzddidxan-n-karboxylové. Směs se míchá, načež se za zahřátí přidá 1 ml dimethylformamidu.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku, načež se nadbytek ^myRhloridu oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se tím 61 g 7-nitro-l,4-benzdюxan-n-karbdnylchldridu o teplotě tání 108 °C. Výtěžek odpovídá téměř 100 % teorie.
N- (4-Methylll-piperazmyl) -7-nitro-l,4-benzodioxan-n-karboxamid
V 630 ml methylethylketonu se rozpustí 33 g l-amino-4-methylpiperazinu. Roztok se ochladí na teplotu 10 °C, načež se po částech přidá 61 g 7-nitro-l,4-benzodioxan-n-karbonylchldridu. Směse se míchá 2 hodiny, načež se tuhá látka odfiltruje, promyje 150 ml methylethylketonu a získaný produkt se přečistí přeměnou v zásadu o teplotě tání 212 °C a krystalizaci za použití ethanolické- . ho chlorovodíku. Získá se 45 g N-(4-methylу1 ) -7-nitro-l,4,benzodioxan-n-karboxamidu o teplotě tání 210 °C (s 1 molem vody). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem a infračerveným spektrem.
Příklad 55
Hydrochlorid N- (l-aHyl-^-pyrrolidinylmethyl)-6,7-azimido-l,4-benzodioxan-nkarboxamidu
Kyselina l,4-benzodioxan.-6,7-dinitro-nkarboxylová
Do kulové baňky o objemu 50Ό ml, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 165 ml kyseliny dusičné o hustotě 1,49. Při teplotě —10 °C se přidá 90 g kyseliny l,4-benzodioxan-n-karboxylové.
Směs se udržuje 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 1 litr ledové vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou, vysuší při teplotě 50 °C a přečistí překrystalováním z kyseliny octové. Získá se 87 g kyseliny l,4-benzddioxan-6,7-dinitro-n-karboxylové o teplotě tání 211 °C.
Kyselina l,4-benzod:ioxan-6,7-diamino-n-karbdxylová
Do autoklávu o objemu 1 litru se vnese 135 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-dinitro-5-karbdxylové, 500 ml vody a 50 ml louhu sodného a směs se hydrogenuje za tlaku 8 MPa v přítomnosti Raneyova niklu. Směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 100 °C, načež se ochladí a zfiltruje. Nikl se na filtru promyje 200 ml vody a filtráty se spojí. Vzorek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou za vzniku dihydrdchldridu kyseliny 1,4-benzodidxan-6,7-diamino-n-karbdxylové, ' která se zfiltruje, promyje a vysuší. Teplota tání je 153 °C.
Kyselina l,4-benzodioxan-6,7-azimido-n-karboxylové
Výše získaný filtrát se vnese do kulové baňky o objemu 2 1, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem. Pak se při teplotě v rozmezí 20 až 25 °C přikape roztok 35 g dusitanu sodného v 70 ml vody. Vykrystalovaný produkt se odfiltruje, promyje vodou, a vysuší při teplotě 50 °C, čímž se získá 96 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-karboxylové. Výtěžek odpovídá 87 % teorie. Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
1.4- Benzodioxan-6,7-azimido-5-N-ftalimidkarboxylát
Směs 74 g l,4-benzodioxan-6,7-azimído-5-karboxylové kyseliny, 1 litru dimethylformamidu, 57 g N-hydroxyftalimidu a 74,5 g dicyklohexylkarbodiimidu se zahřívá 30 minut při teplotě 90 °C. Po ochlazení na teplotu 20 °C se vzniklé krystaly odfiltrují, promyjí 150 ml dimethylformamidu. Filtráty se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 400 ml methanolu. Tuhá látka se zfiltruje, promyje a vysuší, čímž se získá 80 g 1,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-N--talimidkarboxylátu o teplotě tání nad 250 °C. Výtěžek odpovídá 65,6 % teorie.
Hydrochlorid N- (l-aHyl^-pyrrolidinylmethyl)-6,7-azimido-l,4-benzdioxan-5-karboxamidu
Do kulové baňky o objemu 1 litru opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 92 g l,4-benzodioxan-6,7-azimido-5-N--taIimidkarboxylátu a 500 ml dimethylformamidu. Za míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti -se přidá 45 g 1-allyl-2-aminomethylpyrrolidmu. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá 500 ml horkého acetonu. Po filtraci se k filtrátu přidá 50 ml ethanolického roztoku chlorovodíku. Vzniklý produkt se odfiltruje, promyje a překrystaluje. Tím se získá 50 g hydrochloridu N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6,7-azimido-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu o teplotě tání 255 °C. Struktura je potvrzena infračerveným a nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 56
5-[ (4-Methyll--piperazinyl) karbonyl ] -6,7-dinitro-l,4-benzodioxan
1.4- Benzodioxan-6,7-dinitro-5-N-ftalimidkarboxylát
Do kulové baňky o objemu 1 litru, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem, se vnese 54 g kyseliny l,4-benzodioxan-6,7-dlnitro^-karboxylové a 400 ml dimethylformamidu. Za míchání se přidá 34,2 g N· -hydroxyftahmidu a 44,4 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se zahřívá 30 minut při teplotě 90 °C, načež se ochladí na teplotu °C. Po zfiltrování se filtrát odpaří za snížeuého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu. Získá se tím 67,5 g 1,4-benzodioxan-6,7-mtro-5-N-ffalimidkarboxylátu o teplotě tání 225 °C. Výtěžek odpovídá
81,3 % teorie.
5-[ (4-Methyl·l-piptrazinyl Jkarbonyl] -6,7-dinitro-l,4-btnzodioxan g l,4-benzodioxan-6,7-dimtro-5-N-ttalimidkarboxylátu se rozpustí ve 400 ml dimethylformamidu, přidá se 20 g N-methylpiperazinu a směs se míchá 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 1 litr vody. Tuhá látka se odfiltruje, překrystaluje z dimethylformamidu, čímž se získá 40 g 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl) karbonyl ] -6,7-dinitr o-l,4-benzodioxanu o teplotě tání 254 °C. Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
P ř í k 1 a d 5 7 ...........................
N- (1-piperidinopropyl j -6,7-diacetamino-l,4-benzodtoxan-b-karboxamid
Postupem popsaným v příkladu 53 se kyselina 6,7-diacetamino-l,4-benzodioxan-5-kaboxylová, připravená acetylací kyseliny
6,7-diamino-l,4-benzodioxan-5-karboxylové, nechá reagovat s 1-piperidmopropyiaminem v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí. Získá se N-[ 1-piperidinopropyi ] -6,7-diacetamino-l,4-benzodioxan-5-karboxamid o teplotě tání nad 260 °C (za rozkladu). Struktura je potvrzena nukleárním magnetickým resonančním spektrem.
Příklad 58
5- [ (4-Methylll-piptrazinyl jkarbonyl ] -7-amino-l,4-benzodioxan
Postupem popsaným v příkladu 2 se na kyselinu 7-amino-l,4-benzodioxan-5-karboxylovou působí methanolem, načež se vzniklý ester nechá reagovat s N-methylpiptrazinem. Získá se 5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karronyl]-7-amino-l,4-renzodioxan o teplotě tání 170 °C.
Příklad 59
Hydrochlorid N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -l,4-benzodioxan-5-karboxamidu
Postupem popsaným v příkladu 17 se reakcí l,4-renzodioxan-5-karronylchloridu s l-ethyi-2-ammomtthylpyrroiidmem připraví hydrochlorid N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-l,4-renzodioxan-5-karroxamid o teplotě tání v rozmezí 149 až 150 °C.
Sloučeniny, j'ejichž příprava byla popsána v uvedených příkladech, jsou sestaveny v dále zařazené tabulce I.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se aplikují v různých formách, jako jsou tobolky, tablety, pilulky, granule, injekční roztoky, jejichž příprava je známa. Při přípravě těchto aplikačních forem je možno použít látek, které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, například laktózy, stearátu hořečnatého, škrobu, mastku, celulóz, levilitu, alkalických laurylsulfátů, sacharózy a jiných nosičů, používaných při přípravě léků.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle ' vynálezu se mohou dodávat v dávkách od 50 do 900 mg denně. Výhodně se podávají v množství 50 až 300 mg denně a zejména v množství 100 až 150 mg denně.
V dále uvedených příkladech se popisují farmaceutické prostředky připravené známými postupy za použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu.
Příklad 60
Připraví se tablety níže uvedeného složení:
formulace 1 formulace 2 formulace 3 mg mg mg
N-( l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzo-
diokan-5-karboxamid | 50 | 50 | 50 |
sušený škrob | 30 | 30 | 20 |
laktóza | 80 | 80 | 120 |
methylcelulóza 1500 cps | 1,3 | 1,2 | 1,2 |
stearát hořečnatý | 3 | 2,5 | 3 |
levilit | 8 | 6,3 | 5,8 |
о II
к о
PQ
CM X | CM X | X |
ω | o | ω |
Tabulka I
CM | CM | CM | CM |
CM | CM | CM | CM |
X | X | X | X |
CJ | o | ω | o |
to £ | CM | Ю | CM | ČM to | CM | to X | |
ω | £ | Ή | £ | £ | X | o | |
£ Z CM | Z CO o | CO o co o | Z CM O | O Z | Z | z co o | X z co |
o ω | CZ) | ω | ω | CO O co | cn | o cn |
1—1
XXX
Z .
Лю rH CM co tx co сг
см ж
ем
Ж О
ж ж X X ж
1Л | см | ю | Ж | ю | to | Ж | ||
ж | ж | Ж | О | ж | Ж | о | ||
см и см о | z см о | см о СМ О | Ж | Ж z | к | см ω см о | о о ω | Ж Ж см |
ω | ω | сл | о со | ω | о со |
SO2N(CH3)2 Н — (СН2)2— NH —СН2 I---1 С2Н5 >Р-4 .
ПчЮ
о см
ΙΛ
Ο
II
Pí
Ζ
Ρί Ζ
PC
PC ο
E o
I
E ω
I to
0404
X ZX o ио >0 . &>u
I
X ο
I οι
X υ
I
I to
X ο
I
to X | to z | tO Z | to Z | in | ||
o | o | o | O | ж | 04 | |
Z | z | Z | z | z | ω | ο |
Z СЧ | z CM | Z 04 | z 04 | HM | 04 О | z |
o | O | O | O | ω | ||
ω | co | co | (Z) |
00 сТ to
Ж я я x z x m ó
— — | Ж Q | Q Ж | ||||||||
CM co | *Ф LO | CO O | 00 | CD | O | rH | 04 | CO | 'ф | LQ |
cm cm | 04 04 | 04 04 | 04 | 04 | CO | CO | CO | co | co | CO |
OJ
Μ
нн *-« А hU pq PQ
OJ z s | Z | Z OJ ω | o z z | Z | Z OJ o |
o | Z | <4 СЧ | z | ||
cn | OJ | o | OJ | ||
o | co | o | |||
co | CO |
>U . | co | oo | on | o | vH | (N | CO | -Φ | n | oo | > | |
CX>cj | co | co | co | oo | ’φ | *φ | Φ | 'φ | 'Φ | φ | Φ | 'Φ |
>ř-4 . oo СП О
Оро «φ *φ ю
гЧ | CM | 00 | ΙΩ | CD | oo | СП | ||
LD | ιη | ю | ю | ιη | Ю | ю | ю | ю |
Příklad 61 | laktóza | 80 mg |
Připraví se tablety níže uvedeného složení: | methylcelulóza 1500 cps | 1,3 mg |
N- (l-methylj2-pyrrolidinylmethyl) - | levilit | 6 mg |
-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan- | ||
-5-karboxamid 50 mg | stearát hořečnatý | 3 mg |
vysušený škrob 20 mg
Příklad 62
Připraví se tablety níže uvedeného složení:
formulace 1 formulace 2
N-(l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl-7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-
-5-karboxamid | 50 | mg | 50 | mg |
vysušený škrob | 15 | mg | 10 | mg |
laktóza | 50 | mg | 62 | mg |
methylcelulóza 1500 cps | 1 | mg | 1 | mg |
levilit | 5 | mg | 5 | mg |
stearát hořečnatý | 2 | mg | 2 | mg |
Příklad 63
Příklad 65
Připraví se tablety níže uvedeného složení:
Připraví se tobolky níže uvedeného složení:
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7sulfamoyl-l,4-benzodioxan-
-5-karboxamid | 50 | mg |
suchý škrob | 10 | mg |
laktóza | 50 | mg |
meehylcelulóza | 0,94 mg | |
levilit | 6 | mg |
stearát hořečnatý mg
N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl )-ethylsulfonyl-l,4-benzodioxan-
-5-karboxamid | 50 | mg |
suchý škrob | 15 | mg |
laktóza | 50 | mg |
methylcelulóza 1500 csp | 1 | mg |
levilit | 5 | mg |
stearát hořečnatý | 2,5 mg |
Příklad 64
Připraví se tablety níže uvedeného složení:
N- (l-methyl-2-pyrrolidinylmethyl) -7-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-
-5-karboxamid | 50 | mg |
suchý škrob | 10 | mg |
laktóza (kodex) | 50 | mg |
methylcelulóza 1500 cps | 0,5 | 5 mg |
levilit | 4 | mg |
stearát hořečnatý | 2 | mg |
Tablety se připraví tak, že se smísí příslušná sloučenina se škrobem a laktózou postupem postupného ředění. Ze získané směsi se za přidání methylcelulózy vyrobí granule. Ke granulím se pak před lisováním přidá levilit, stearát hořečnatý a mastek. Methylcelulózu je možno nahradit jakýmkoli jiným vhodným granulačním činidlem, jako je ethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, škrobový maz, arabská klovatina atd.
Škrob je rovněž možno nahradit jiným rozdělovacím činidlem, jako je kukuřičný škrob, karboxymethylové amyloidy, algináty, mikrokrystalická celulóza atd.
Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu v těchto kyselinách: chloro216246 vodíkové, levulové, glukonové nebo glukoheptonové. Isotonický roztok se vyrobí z roztoku připraveného za sterilních podmínek přidáním chloridu alkalického kovu, například chloridu sodného, načež se přidají ochranné látky. Týž roztok je možno připravit bez přidání ochranných látek tím, že se ampulky plní v atmosféře dusíku, načež se sterilizují půl hodiny při teplotě 100 °C.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají výhodné anxiolytické, psychostimulační, desínhibitiční a thymoanalep- . tické účinky, takže jejich vlastností lze vhodně použít pro terapeutické účely v psychofunkcionální sféře, zejména v gastroen terologii, kardiologii, urologii, rheumatologii a gynekologii.
Jejich nízká toxicita je předurčuje k použití v humánním lékařství, bez nebezpečí vedlejších účinků.
Akutní toxicita sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu byla stanovena na švýcarských myších parenterální (intravenózní, intraperitoneální a subkutánní) a orální aplikací. Hodnoty LDso jsou uvedeny v tabulce II.
Číslování sloučenin v dále uvedených tabulkách odpovídá číslu příkladů.
Tabulka II — toxicita sloučeni- Intravenózní DL50 na myši — mg/kg (zásada] na čís. aplikace intraperitoneální subkutánní orální aplikace
1 | 171,5—172 | 522—540 | 1344—1444 | |
2 | 48—49,6 | 312—320 | 594—624 | 0 % při 3000 mg/kg |
3 | 120—120,4 | |||
5 | 220,8—225,6 | |||
7 | 96,6—100 | |||
8 | 84,6—90 | 322—328 | 1450—1485 | 35 % při 2000 mg/kg |
10 | 150—157,5 | 350—363 | 1260—1360 | |
11 | 168—184 | 442—450 . | ||
12 | 147—154 | 480 | 1225—1230 | 1400—1470 |
13 | 64—67,5 | 234—240 | 430—437 | 0 % při 3000 mg/kg |
14 | 146—157 | 325—338 | 420—442 | 2900—3491 |
15 | 79,7—86,2 | 224—227 | 572—613 | 756 |
16 | 88—96 | 380—396 | 925—1014 | 2760— 2900 |
17 | 49,1 | 241 | 575 | 544—679 |
20 | 72,5—76 | 180—184,5 | 476—499,5 | 1190—1200 |
21 | 196—208 | |||
22 | 83,6—86 | |||
23 | 115,5—126 | |||
24 | 216—232 | |||
25 | 160—168 | |||
26 | 105—116 | |||
27 | 80—83,6 | |||
28 | 141—154 | 387,5—418 | 1620—1850 | 2100—2400 |
39 | 164—175 | 896—957 | 960 | 1560—1600 |
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou kromě toho prakticky prosty kataleptické účinnosti. Byly aplikovány subkutánně krysám. Kritériem, pokud jde o kataleptický stav, byla imobilita zvířete po 30 sekund, přičemž přední tlapy byly roztaže ny od sebe a pečlivě upraveny na dřevěných, 4 cm vysokých špalcích, čímž se zvíře dostalo do nezvyklé a nepohodlné polohy. Kataleptická účinnost byla měřena při maximálním účinku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka lll — kataleptická účinnost slouče- DE50, subkutánně na kryse, v mg/· nina čís.
40% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
325
30% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
10% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
10% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
389 neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
30% účinek při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg neaktivní při 200 mg/kg
Z . těchto výsledků je zřejmé, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou prakticky prosty kataleptické účinnosti u krysy. Tato vlastnost umožňuje klinické použití sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu s vysokou mírou tolerance extrapyramidálním systémem. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou též obzvláště účinné u psa, jde-li o centrální emetika, jako je apomorfin. Při pokusech bylo použito postupu Chena a Ensora. Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly aplikovány subkutánně 30 minut před apomorfinem (100 pg/kg/s.c.]; chování zvířete bylo pozorováno půl hodiny po . aplikaci alkaloidu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV — antiemetická účinnost
sloučenina číslo | DE50, <gl/kg, subkutánně u psa |
1 | 3 |
2 | 81% účinek při 5 (Ug/kg/s.c. |
3 | 5,5 |
5 | 10 |
8 | 1,5 |
10 | 2 |
11 | 40 |
12 | 3,5 |
13 | 9 |
14 | 3,9 |
15 | 30 |
16 | 2,3 |
20 | 3,5 |
21 | 4 |
Zájem vyvolaný pokusy provedenými na laboratorních zvířatech byl shledán. velmi oprávněným výsledky klinických testů, provedených za použití sloučenin podle vynálezu na lidech.
Jako příklad je možno uvést tyto případy:
— Případ 381etého pacienta, trpícího Hodgkinsovou nemocí; podroben opakované ambulantní chemoterapii jednou týdně; každá ambulantní léčba byla doprovázena žaludeční nevolností a pak velmi prudkým vrhnutím, trvajícím po údobí 24 hodin, přes obvyklé zákroky.
Aplikace 50 mg N-(l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methyl-sulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu 24 hodiny před počátkem perfúze a 4 hodiny po ní zcela potlačila nucení ke zvracení a návaly zvracení.
Pacient snášel uvedený lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky;
— 281etý programátor trpěl charakteriální neurózou se záchvaty úzkosti, vrcholící třemi pokusy o sebevraždu. Analytické léčení po dobu 18 měsíců umožnilo dosáhnout společenské reintegrace, avšak mělo malý vliv na stavy úzkosti.
Aplikací 50 mg N-(l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu třikrát denně bylo v několika dnech dosaženo úplného odstranění úzkosti, bez jakéhokoliv obtížného sedativního účinku.
Pacient snášel uvedený lék dokonale a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.
— 7813tý pacient trpěl po dobu 8 měsíců vážnou reakční depresí (opuštěností). Výskyt nádoru na prostatě zabraňoval použití tricyklických prostředků.
Pacientovi bylo třikrát denně podáváno 50 mg N-(l-methyl-2-aminomethylpyrrolidin) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamidu a po třech týdnech, poněvadž se jeho stav značně zlepšil, mohl být propuštěn domů. Léčba, která ambulantně pokračovala po dobu 3 měsíců, umožňuje udržovat pacienta ve vynikající psychické rovnováze při opětném dosažení normální činnosti, obvyklé u penzisty jeho věku.
Pacient snášel tento lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádé vedlejší účinky.
— 421eté pacientce byla před 5 měsíci chirurgicky odňata děloha kvůli nezhoubnému nádoru. Několik dní po operaci pacientka začla trpět návaly horkosti (10 až 20 denně) spolu s pocením, které ji budily během noci a ve dne jí značně znesnadňovaly práci.
Pacientce byl v jediné dávce 100 mg denně podáván N-(.l-ethyl-2-pyrrolidinylmethy 1) -7-methylsulfamoyl-l,4-beIlzodioxan216246
-5-karboxamid, načež příznaky do čtyř dnů zmizely. Přetrvával pouze jeden nával horkosti ve dne, a to každé dva až tři dny.
Pacientka snášela tento lék velmi dobře a nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky.
— 471etá pacientka trpěla po skončeném přechodu těžkými, často se opakujícími záchvaty, způsobenými zánětem močového měchýře, v takové míře, že jí znemožňovaly jakýkoliv společenský styk. Pacientka byla lékařsky prohlédnuta jak praktickými, tak odbornými lékaři. Všechny provedené testy byly negativní a veškerá léčba bezvýsledná v tomto klasickém případu zánětu močového měchýře.
Pacientce byl po dobu několika dnů podáván N- (l-methyl-2-pyrr olidinylmethyl) -7-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-5-karboxamid v dávce 150 mg denně. Příznaky choroby zcela zmizely a její psychologický stav se stal opět normálním.
Claims (6)
1. Způsob výroby substituovaných 2,3-alkylenbis-(oxy Jbenzamidů obecného vzorce kde znamená
A alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce II
Ri /
—Β—N (II) \
R2 kde znamená
В jednoduchou vazbu nebo alkylenový řetězec s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rj alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě vázána na В za vzniku pyrrolidinylového nebo piperidinylového zbytku,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo společně se substituentem Rj vytváří piperidinový nebo 4-(alkyl)piperazinylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R’ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo adamantylovou nebo pyrimidinylovou skupinu, nebo je vázán na Ri za vzniku piperazinyl-oivého zbytku nebo je vázán na Ri a R2 za vzniku odpovídajícího diazabicykloalkylového zbytku,
X atom vodíku nebo halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu,
Y atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, acetaminoskupinu, sulfamoylovou skupinu, alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z obou alkylových částí, cykloalkylsulfamoylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, adamantylsulfamoylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z atom vodíku nebo halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acetaminoskupinu, přičemž X a Y nebo Y a Z mohou společně tvořit azimidoskupinu, jakož i jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami, jejich kvartérních amoniových solí, jejich oxidů a jejich pravotočivých a levotočivých isomerů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, kde
A, Y, X, a Z mají výše uvedený význam a
D znamená hydroxylovou skupinu, atom halogenu nebo organický zbytek, jímž je skupina, schopná vytvořit reaktivní derivát kyseliny, jako je ester kyseliny, azid kyseliny, hydrazid kyseliny, symetrický anhydrid, směsný anhydrid, azolid, ω-trihalogenacetofenon, isothiokyanát a-oxobenzenacetonitril nebo· benzamid, nebo sloučenina obecného vzorce V, kde A, X, Y a Z mají výše uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV,
R
Z - NH (IV) \
R‘ kde R a R‘ mají výše uvedený význam, nebo s jeho reaktivním derivátem, jakým je například reakční produkt aminu s chloridy fosforu, oxxchloridem fosforečným, dialkyl-, diaryl- a orthofenclenchlOIfosfoIitanc, nebo alkyl- nebo aryldichlorfosforitanc, nebo isothiokyanáty příslušného aminu nebo symetrické nebo asymetrické sulfamidy příslušného aminu, příslušná symetrická močovina, příslušné enaminy nebo jakýkoliv jiný ekvivalentní derivát, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla, jakými jsou například chlorid křemičitý, anhydrid fosforečný nebo karbodiimid, například dicyklohexylkaIbodiimid, nebo alkoxyacetcleny, jako je methoxcacttclen nebo ethoxyacetylen, načež se získaná sloučenina popřípadě převede ve svou adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou v kvartérní amoniovou sůl, v oxid nebo v pravotočivý nebo levotočivý isomer.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat halogenid kyseliny obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alkclesteI karboxylové kyseliny obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v přítomnosti alkylesteru kyseliny halogenmravenčí.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce III s ' aminem obecného vzorce IV v přítomnosti pyridazolu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová ' kyselina obecného vzorce III s aminem obecného vzorce IV v přítomnosti halogenidu fosforu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7623835A FR2360305A1 (fr) | 1976-08-04 | 1976-08-04 | Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy)benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS216246B2 true CS216246B2 (en) | 1982-10-29 |
Family
ID=9176558
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS775179A CS216246B2 (en) | 1976-08-04 | 1977-08-04 | Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57167914A (cs) |
AR (1) | AR219709A1 (cs) |
AT (1) | AT358034B (cs) |
AU (1) | AU516033B2 (cs) |
BE (1) | BE857350A (cs) |
BG (1) | BG36496A3 (cs) |
CA (1) | CA1114371A (cs) |
CH (1) | CH629198A5 (cs) |
CS (1) | CS216246B2 (cs) |
DD (1) | DD133237A5 (cs) |
DE (1) | DE2760414C2 (cs) |
DK (1) | DK152366C (cs) |
EG (1) | EG12716A (cs) |
ES (1) | ES461175A1 (cs) |
FI (1) | FI63938C (cs) |
GR (1) | GR61351B (cs) |
HK (2) | HK40382A (cs) |
HU (1) | HU179064B (cs) |
IE (2) | IE45646B1 (cs) |
IL (2) | IL52644A0 (cs) |
IN (1) | IN145473B (cs) |
LU (1) | LU77897A1 (cs) |
MC (1) | MC1154A1 (cs) |
MW (1) | MW2077A1 (cs) |
NL (1) | NL172063C (cs) |
NO (1) | NO152133C (cs) |
NZ (1) | NZ184816A (cs) |
OA (1) | OA05728A (cs) |
PH (3) | PH22114A (cs) |
PL (1) | PL111071B1 (cs) |
PT (1) | PT66865B (cs) |
RO (1) | RO72963A (cs) |
SE (2) | SE440776B (cs) |
SU (1) | SU716523A3 (cs) |
YU (1) | YU40005B (cs) |
ZA (1) | ZA774701B (cs) |
ZM (1) | ZM6077A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9027098D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
US10083697B2 (en) | 2015-05-27 | 2018-09-25 | Google Llc | Local persisting of data for selectively offline capable voice action in a voice-enabled electronic device |
JP6452575B2 (ja) * | 2015-08-19 | 2019-01-16 | 株式会社トクヤマ | ミルタザピンの製造方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1473829A (fr) * | 1964-06-09 | 1967-03-24 | Ile De France | Nu-(tertiaire-aminoalkyl)-méthylène dioxybenzamides et leur préparation |
-
1977
- 1977-07-11 MC MC771250A patent/MC1154A1/xx unknown
- 1977-07-29 BG BG3704777A patent/BG36496A3/xx unknown
- 1977-07-29 IN IN1165/CAL/77A patent/IN145473B/en unknown
- 1977-07-29 DE DE19772760414 patent/DE2760414C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1977-07-29 ES ES461175A patent/ES461175A1/es not_active Expired
- 1977-07-29 PT PT6686577A patent/PT66865B/pt unknown
- 1977-07-29 GR GR54066A patent/GR61351B/el unknown
- 1977-08-01 OA OA56243A patent/OA05728A/xx unknown
- 1977-08-01 AU AU27507/77A patent/AU516033B2/en not_active Expired
- 1977-08-01 BE BE1008313A patent/BE857350A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-01 YU YU188277A patent/YU40005B/xx unknown
- 1977-08-02 IE IE1600/77A patent/IE45646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-02 AT AT569677A patent/AT358034B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-02 LU LU77897A patent/LU77897A1/xx unknown
- 1977-08-02 IE IE2409/80A patent/IE45647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-08-02 RO RO9124577A patent/RO72963A/ro unknown
- 1977-08-02 EG EG45577A patent/EG12716A/xx active
- 1977-08-03 DK DK346977A patent/DK152366C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 ZA ZA00774701A patent/ZA774701B/xx unknown
- 1977-08-03 NZ NZ18481677A patent/NZ184816A/xx unknown
- 1977-08-03 CA CA283,994A patent/CA1114371A/en not_active Expired
- 1977-08-03 IL IL52644A patent/IL52644A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 CH CH956277A patent/CH629198A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 SE SE7708849A patent/SE440776B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 MW MW2077A patent/MW2077A1/xx unknown
- 1977-08-03 NL NL7708616A patent/NL172063C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 DD DD20042077A patent/DD133237A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-03 NO NO772739A patent/NO152133C/no unknown
- 1977-08-03 HU HUSO001195 patent/HU179064B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 FI FI772362A patent/FI63938C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-04 PH PH20078A patent/PH22114A/en unknown
- 1977-08-04 SU SU772507701A patent/SU716523A3/ru active
- 1977-08-04 CS CS775179A patent/CS216246B2/cs unknown
- 1977-08-04 ZM ZM6077A patent/ZM6077A1/xx unknown
- 1977-08-04 PL PL1977200066A patent/PL111071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-08-08 AR AR26867377A patent/AR219709A1/es active
-
1981
- 1981-03-25 PH PH25426-AA patent/PH18629A/en unknown
- 1981-08-07 PH PH26025A patent/PH17710A/en unknown
-
1982
- 1982-03-19 JP JP4547682A patent/JPS57167914A/ja active Granted
- 1982-06-25 IL IL66138A patent/IL66138A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-16 HK HK40382A patent/HK40382A/xx unknown
- 1982-09-16 HK HK40482A patent/HK40482A/xx unknown
- 1982-11-17 SE SE8206546A patent/SE453390B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2142541B1 (en) | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof | |
EP2896624B1 (en) | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof | |
CA2820362C (en) | Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators | |
CA2595607C (en) | Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators | |
US4186135A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation | |
US3769286A (en) | Trialkoxy quinazolines | |
CA2633243C (en) | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents | |
EP1129093B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
JP5189595B2 (ja) | 新規なジチオロピロロンおよびそれらの治療的応用 | |
DK170702B1 (da) | Spiro-isoquinolin-pyrrolidin-tetroner eller farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af en del af dem og farmaceutisk præparat omfattende dem | |
PT98768B (pt) | Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
SK12332002A3 (sk) | Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty | |
AU2006334820B2 (en) | Diazepinones | |
US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
CS216246B2 (en) | Method of making the substituted 2,3-alkylen-bis-+l oxy+pbenzamides | |
US3808206A (en) | Bis-basic ketones of phenoxathiins and antiviral compositions thereof | |
TW202102502A (zh) | 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物 | |
US4268512A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation | |
GB1571447A (en) | Substituted 2,3-alkyleneduoxybenzamides | |
CS219885B2 (en) | Method of making the n-lallyl-2-pyrolidylmethyl/-2,3-dimethoxy-5-sulphamoylbenzamide | |
US4323503A (en) | Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives | |
KR800001149B1 (ko) | 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류의 제법 | |
US3586675A (en) | Fused thiazines | |
US4255580A (en) | Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives | |
JPH01233284A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、その製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 |