PT98768B

PT98768B - Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98768B
Application number: PT98768A
Authority: PT
Inventors: John Bondo Hansen; Marit Kristiansen; Lone Jeppesen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1999-01-29
Also published as: ATE125802T1; FI930799L; NZ239502A; IL99211A; WO1992003426A1; FI930799A7; DK203990D0; AU8441391A; ZA916652B; AU653956B2; DE69111815D1; NO930631D0; PT98768A; IE73475B1; DE69111815T2; NO930631L; US5246935A; CA2089768A1; IL99211A0; EP0544765B1

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 98 768

REQUERENTE: NOVO NORDISK A/3, dinamarquesa, com sede em Novo Allé, DK-2880 Sagsuaerd, Dinamarca

EPÍGRAFE. 'Processo ds preparação de derivados de pipe razinilo e de composições farmacêuticas que os contêm

INVENTORES: tone Oeppesen, Harit Kristiansen e Oohn Sondo Hansen

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4,® da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Dinamarca em 24 de Agosto de 1990 sob α n2. 2039/90

IN». MOD 113 RF 1673?

038 1904ptl0

te?

PATENTE N^a 98 768

Processo de preparação de derivados de piperazinilo e de composições farmacêuticas que os contêm

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de piperazinilo de fórmula geral I

Y

I ^R -\JHCH2)n-X-C-NH-R³ (1) >

na qual

R¹ representa fenilo substituído, grupos 1- ou 2-naftilo, azanaftilo ou diazanaftilo? nél, 2, 3 ou 4; X é -O- ou

R²

-Nonde R² é hidrogénio, alquilo Cj_g ou cicloalquilo 0₃_θ; Y é =0 ou =S ou =NZ onde Z é hidrogénio, alquilo ou -CN e R³ é seleccionado de entre um grupo consistindo em várias estruturas.

O processo compreende:

a) a reacção de um composto de fórmula II Y=C=N-R³ (ii) z

-273 038

1904ptl0 com um composto de fórmula III ^Rl-^N3^N'^(CH2⁾n^XH ou

b) a reacção de um composto de fórmula IV

R¹ - fí^N - (CH₂)_n-NHR² ( IV) com um composto de fórmula V

H₃CS - C - NH - R³ (V)

OU

c) a reacção de um composto de fórmula VI

R¹ - ff^N - ^N ’ ^C ^NR (VI ) com NH₂-Z.

Estes compostos exibem afinidade elevada por vários subtipos de receptores incluindo o receptor 5-HT₂, o receptor 5-HT_1A, o receptor alfa^, o receptor da dopamina ou uma combinação destes receptores e podem assim ser formulados em composições farmacêuticas, úteis para tratar desordens do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e gastrintestinais.

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-3MEMÓRIA DESCRITIVA

Sabe-se já há algum tempo que a serotonina (5-hidroxitriptamina, a partir daqui referida como 5-HT) é um neurotransmissor do sistema nervoso central (SNC). Em particular, durante a última década têm sido feitas pesquisas farmacológicas intensivas dirigidas a funções do neurotransmissor serotonérgico. É agora geralmente aceite gue existem no SNC pelo menos cinco subtipos diferentes de locais de ligação de 5-HT ou receptores, os quais são identificados como 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_lc, 5-HT₂ e 5-HT3, respectivamente. A diferenciação entre os subtipos receptores 5-HT é baseada principalmente nas suas earacterísticas de ligação caracterizadas por ligandos rádio-especificos. Por exemplo, o ligando 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina (8-OH-DPAT) liga-se com grande afinidade aos receptores 5-HT_1A, enquanto o outro ligando, um derivado da 2,4(1H,3H)-quinazolinadiona (nome adoptado: cetanserina) exiba grande afinidade pelo subtipo receptor 5-HT₂. Deve-se realçar que nenhum destes ligandos sintéticos tem qualquer semelhança com o par de ligação fisiológico, i.e. 5-HT. Para uma análise actual das interaeções do ligando receptor 5-HT faz-se aqui uma referência a R.A. Glennon, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 14 (1990), 35-47.

A recente introdução de buspirona com selectividade para os receptores 5-HT_1A, como um agente ansiolítico eficaz (Patente dos Estados Unidos 3 717 634) no mercado dos Estados Unidos, estimulou o interesse no desenvolvimento de agentes ansiolíticos de segunda geração.

A E.P. Publ. N^fi. 343-961-A2 refere o tratamento da ansiedade e depressão com aril- e heteroarilpiperazinilcarboxamidas, que mostraram selectividade de 5-HT_1A e 5-HT₂- Os antagonistas de 5-HT₂, tal como a Ritanserina , não possuem afinidade de 5-HT_1Amas mostraram-se clinicamente capazes como agentes ansiolíticos-antidepressivos (Barone et al., Drug Clin. Pharm., 20, 770, 1986).

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Sugeriu-se gue compostos redutores da neurotransmissão por 5-HT são úteis no tratamento de lesões cerebrais isquémicas, e.g. agonistas de 5-HT_1A, tal como a 8-hidroxi-DPAT (EP-360-077A, EP-345-948-A2), e os antagonistas de 5-HT₂, tal como o naftidrofurilo (Brain Res. 1989, 494 (2) 397-90). São referidos como exibindo um efeito protector sobre a lesão neuronal isguémica do gerbilo. A risperidona que é um antagonista potente para ambos os receptores serotonina 5-HT₂ e dopamina D₂, é referida como possuidora de propriedades anti-psicóticas, e descreve-se que os mecanismos serotonérgicos estão envolvidos como factores activos ou como processos indutores, na organização do sono (Neuropharmacology, 19, (1980)), 163).

Um dos neurolépticos atípicos é a clozapina que possui um potencial anti-psicótico sem precedentes, especiãlmente em pacientes refractários a outros tipos de tratamento. A clozapina liga-se não selectivamente a ambos os receptores 5HT₂, adrenérgicos alfa^ e dopaminérgicos.

Os derivados da piperazina referidos, descritos na USP 4 882 432, USP 4 202 898, patente GB 952 142, EP-A1-402 644, EP-Bl-15 615 e USP 2 836 595, são reivindicados como possuidores de actividade biológica.

O presente invento refere-se a novos derivados de piperazinilo, aos processos para a sua produção e às composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos deste invento, mostram uma grande afinidade por vários subtipos de receptores, incluindo o receptor de 5-HT₂, o receptor de 5HT_1À, o receptor de 5-HT_1B, o receptor alfa_lz o receptor de dopamina ou suas combinações. Este invento refere-se à utilização dos compostos citados como medicamentos úteis no tratamento do SNC, sistema cardiovascular e desordens gastrintestinais, tais como o tratamento da ansiedade, perturbações do sono, depressão, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca, lesão neuronal isquémica, asma, hipertensão, urticária, analgesia e emese.

-573 038 1904ptl0

Mais particularmente o presente invento refere-se a compostos de fórmula I

R¹-N^r^'N-(CH_o ) -X-C-NH-R³s—t í n (D

onde

R-L representa um grupo fenilo, substituído com alcoxi C^_g, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo ou;

um grupo 1- ou 2-naftilo, que pode estar substituído com alquilo Ci_₆, cicloalquilo C₃_₈, alcoxi C₁_₆, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo ou;

um grupo azanaftilo ou diazanaftilo, podendo qualquer deles ser substituído com alquilo C^g, cicloalquilo C₃_₈, alcoxi ^ci_g, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo;

n é 1, 2, 3 ou 4;

X é -0- ou

R²

-Nonde R² é hidrogénio, alquilo C_x_g ou cicloalquilo C₃_₈; Y é =0, =S ou =NZ onde Z é hidrogénio, alquilo Cq-g ou CN;

R³ é seleccionado de entre o grupo consistindo em:

ou

onde R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷, que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo, halogéneo, alcoxi per-halometilo;

ou R⁶ e R⁷ são átomos de hidrogénio e R⁵ quando em conjunto com R⁴ forma

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onde η = 1, 2 ou 3;

ou R⁴ e R⁵ são átomos de hidrogénio e R⁶ e R⁷ quando em conjunto são -(CH₂)_n~ onde n = 3, 4 ou 5, desde que R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷ não sejam hidrogénio simultaneamente.

Os compostos de fórmula I podem ser convertidos em qualquer um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

O invento inclui, no seu âmbito, todos os isómeros ópticos de compostos de fórmula geral I e suas misturas incluindo suas misturas racémicas.

Compostos de fórmula geral I foram testados para ligação a vários subtipos de receptor do snc:

As condições detalhadas para a análise da ligação do receptor in vitro estão tabeladas a seguir.

Inibição IN-VITRO da ligação ao receptor DOPAMINA D2

Descrição do método

Princípio ligando ³H-Spiroperidol marcado radioactivamente é incubado com fragmentos de células de membrana isoladas, a 37°C durante um dado período de tempo. Depois da incubação estar completa, o incubado é filtrado através de filtros GF/B que são lavados a seguir à filtração para remoção da radioactividade não especificamente aderida. Contrariamente aos compostos de baixa massa molecular, os fragmentos de membrana não são lavados através dos filtros, a ligação radioactiva aos filtros é indicativa da quantidade de ligando, ligado especificamente, assim como não especificamente, às membranas.

-773 038 1904ptl0

Preparação de tecido:

O procedimento é realizado num banho de gelo. O Polytron kinematica é lavado com mili-Q-H₂O antes e depois de ser usada. As ratazanas Wistar macho, de 150-200 g são decapitadas, o corpo estriado é removido rapidamente e pesado (aprox. 50 mg). O corpo estriado é depois transferido para um frasco de centrifugação que contém 10 ml de tampão D2 gelado. A homogeneização realiza-se aplicando o Polytron kinematica (homogeneizador) na posição 6 durante 20 s. 0 homogeneizador é lavado com 10 ml de tampão D2 noutro frasco de centrifugação. Os 10 ml de tampão de lavagem são adicionados ao frasco de tecido. A centrifugação é feita a 18 000 rpm durante 10 min a 4’C. A pequena bola que se obtém é transferida para 1000 x vol do mesmo tampão. (Ex.: 50 ml de corpo estriado em 50 ml de tampão D2). Pode ser armazenada a 0°c durante pelo menos 4 horas. É de notar que o tecido deve estar homogéneo (uniforme) antes de ser usado. Senão, faz-se uma breve homogeneização.

Ensaio:

500 μΐ de tecido (homogéneo) μΐ de ³H-Espiroperidol (0,05 nM) μΐ substância teste/H₂0/branco (Domperidona 0,2 μΜ)

Incubação durante 20 min a 37°C - 10 min num banho de gelo.

Adicionaram-se 10 ml de NaCl a 0,9% gelado aos tubos e filtrou-se através de filtros GF/B (usar luvas). Este processo é repetido. Os filtros são colocados em frascos de medição e adicionam-se 4 ml de Opti-Flour (realizado numa camâra de exaustão, usando luvas). A medição é feita na janela 0-19 do contador beta (Pachard). É de notar que a caixa receptora e tampa foram lavadas cuidadosamente com água depois de utilizadas, para evitar a contaminação. Por último, saliente-se que o local de análise é limpo com cuidado todos os dias após a utilização.

Substâncias de teste:

São dissolvidas em H₂O, EtOH, MeOH ou DMSO e por último diluídas em H₂0. A ligação D2 suportará concentrações superiores

-873 038 1904ptl0 a aproximadamente 20% destes solventes, sem afectar a ligação. A maioria das soluções concentradas (stock) são estáveis a 4“C, no entanto deve-se prestar atenção a qualquer precipitação, mudança de cor, etc.. As diluições das substâncias de teste são feitas todos os dias de novo. Quando se pesam as substâncias de teste, deve-se tentar pesar aproximadamente 1 mg de substância. Nunca se deve ter um peso inferior a 0,8 mg e só raramente superior a 2 mg (por razões económicas), dependendo, no entanto da concentração/ensaio.

Resultados:

Os valores do teste são dados na forma de IC^q e indicam a concentração de inibição de ligação específica em 50%.

Cone.

- = IC₅₀ (nM)

100_ % controlo” ^-1

Inibição IN-VITRO da ligação do receptor Alfa^

Descrição do método

Princípio:

O ligando ³H-Prazosina marcado radioactivamente é incubado com fragmentos de células de membranas isoladas a 25“C por um dado período de tempo. Após a incubação completa, o incubado é filtrado através de filtros GF/B, que são lavados a seguir à filtração para remoção de radioactividade não especificamente aderida. Contrariamente aos compostos de baixa massa molecular, os fragmentos de membrana não são lavados através dos filtros, a radioactividade ligada aos filtros indica a quantidade de ligando ligado especificamente ou não especificamente às membranas.

Preparação do tecido:

processo realiza-se num banho de gelo. A polytron cinemática é lavada com mili-Q-H₂0 antes e depois de ser usada. As ratazanas Wistar macho, de 150-200 g são decapitadas, o córtex é removido rapidamente e pesado (aprox. 500 mg). O córtex é

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transferido para um frasco de centrifugação que contém 10 ml de tampão D2 gelado. A homogeneização realiza-se aplicando o Polytron kinematica (homogeneizador) na posição 6 durante 20 s. 0 homogeneizador é lavado com 10 ml de tampão D2 noutro frasco de centrifugação. Os 10 ml de tampão de lavagem são adicionados ao vaso de tecido. A centrifugação dá-se a 18 000 rpm durante 12 min a 4°C. Isto é repetido uma vez. A pelota obtida é adicionada a 400 x vol. do mesmo tampão (Ex. 500 mg de córtex em 200 ml de tampão D2). Pode ser armazenado durante 30 min a 0°C.

Ensaio:

000 μΐ de tecido μΐ de ³H-Prazosina (0,5 nM) μΐ substância de teste/H₂0/branco de Fentolamína (10/íM)

Incubação durante min a 25°C.

Adicionaram-se 10 ml de NaCl a 0,9% gelado aos tubos e filtrou-se através de filtros GF/B (usar luvas). Repete-se este processo. Colocaram-se os filtros nos vasos medidores e adicionaram-se 4 ml de Opti-Flour (preparado numa camâra de exaustão, usando luvas). A medição é feita na janela 0-19 do contador-beta (Pachard). É de notar que a caixa receptora e tampa são lavadas cuidadosamente em H₂0 depois de usadas, para evitar a contaminação. Por último, o local de análise é limpo com cuidado todos os dias após a utilização.

Substâncias de teste:

São dissolvidas em H₂0, EtOH, MeOH ou DMSO e por último diluídas em H₂0. A ligação D2 suportará com concentrações até cerca de 5% dos solventes referidos sem afectar a ligação. A maioria das soluções concentradas são estáveis a 4’C. Deve-se, no entanto, estar atento a qualquer precipitação, mudança de cor, etc.. As diluições das substâncias de teste são preparadas todos os dias de novo. Quando se pesam as substâncias de teste, deve-se tentar pesar aproximadamente 1 mg de substância. Nunca se deve ter um peso inferior a 0,8 mg e só raramente superior a 2 mg (por razões económicas), dependendo, no entanto da no

038

1904ptl0 concentração/ensaio.

Resultados:

Os valores do teste são dados na forma de IC₅₀ e indicam a concentração que inibe a ligação específica em 50%.

Conc.

- = IC_5O (nM)

100 % controlo ~ ¹

Inibição IN-VITRO da ligação do receptor de 5HT_1A

Descrição do método

Princípio:

ligando ³H-80H-DPAT marcado radioactivamente é incubado com fragmentos de células de membranas isoladas a 37°C durante um dado período de tempo. Após a incubação estar completa, o incubado é filtrado através de filtros GF/F, que são lavados a seguir à filtração para remoção de radioactividade aderida não especificamente. Contrariamente aos compostos de baixa massa molecular, os fragmentos de membrana não são lavados através dos filtros, a radioactividade ligada aos filtros indica a quantidade de ligando ligado especificamente ou não especificamente às membranas.

Preparação do tecido:

As ratazanas Wistar macho, de 150-200 g, são decapitadas, e o córtex frontal (aprox. 200 mg) e o hipocampo (aprox. 70 mg) homogeneizados em 2 x 10 ml de tampão DPAT gelado durante 20 s, através do Polytron kinematica na posição 6. Depois são centrifugados a 20 000 rpm durante 10 min a 4°C. A pelota é transferida para 2 x 10 ml de tampão DPAT gelado, homogeneizada durante 20 s e pré-incubada durante 10 min a 37°C. Após o que é centrifugada a 20 000 rpm durante 10 min a 4°C. A pelota final é adicionada a 125 x vol. do mesmo tampão com 10 μΜ de paragilina adicionada (ex: 270 mg de tecido em 33,75 ml de tampão DPAT contendo paragilina). Preparado todos os dias de novo. Usar dentro de 30 minutos.

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Ensaio:

250 μΐ de tecido μΐ de ³H-80H-DPAT (1 nM) μΐ de substância teste/H₂0/branco de serotonina (10 μΜ)

A incubação dá-se a 37 °C durante 10 min com intervalos de 10 s. Adicionam-se 10 ml de NaCl a 0,9% gelado aos tubos. Filtra-se através dos filtros GF/F (usar luvas). Repete-se este processo. Colocam-se os filtros nos frascos de contagem e adicionam-se 4 ml de Opti-Flour (preparado numa camâra de exaustão, usando luvas). Depois conta-se na janela 0-19 do contador-beta (Pachard). De notar que a caixa receptora e tampa são lavadas cuidadosamente em H₂0 depois de usadas para evitar a contaminação. Por último, salienta-se que o local de análise tem de ser limpo com cuidado todos os dias.

Substâncias de teste:

São dissolvidas em H₂O, EtOH, MeOH ou DMSO e por último diluídas em H₂0. A ligação DPAT suportará com concentrações até cerca de 5% dos solventes referidos sem afectar a ligação. A maioria das soluções concentradas são estáveis a 4°C. Deve-se, no entanto, estar atento a qualquer precipitação, mudança de cor, etc.. As diluições de substâncias de teste são sempre preparadas todos os dias de novo. Quando se pesam as substâncias de teste, deve-se tentar pesar aproximadamente 1 mg de substância. Nunca se deve ter um peso inferior a 0,8 mg e só raramente superior a 2 mg (por razões económicas), dependendo, no entanto da concentração/ensaio.

Resultados:

Os valores do teste são dados na forma de IC₅₀, i.e. a concentração que inibe a ligação específica em 50%.

Conc.

= IC₅0 W

100 ”% controlo” “ ¹

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-12Inibição IN-VITRO da ligação do receptor de 5HT₂

Descrição do método

Princípio:

O ligando ³H-Cetanserina marcado radioactivamente é incubado com fragmentos de células de membrana a 37°C durante um dado período de tempo. Após a incubação completa, o incubado é filtrado através de filtros GF/B, que são lavados a seguir à filtração para remoção da radioactividade aderida não especificamente. Contrariamente aos compostos de baixa massa molecular, os fragmentos de membrana não são lavados através dos filtros, a ligação radioactiva aos filtros indica a quantidade de ligando ligado especificamente ou não especificamente às membranas.

Preparação do tecido:

A preparação é feita em banho de gelo. 0 Polytron kinematica é lavada com mili-Q-H₂O antes e depois de ser utilizada. As ratazanas Wistar macho, de 150-200 g são decapitadas. 0 córtex frontal é removido rapidamente e pesado (aprox. 200 mg). 0 córtex frontal é adicionado a um frasco de centrifugação que contém 10 ml de tampão D2 gelado. Homogeneizar usando o Polytron kinematica (homogeneizador) na posição 6 durante 20s. O homogeneizador é lavado com 10 ml de tampão D2 noutro frasco de centrifugação, os 10 ml de tampão de lavagem são adicionados ao frasco de tecido. A centrifugação dá-se a 18 000 rpm durante 10 min a 4’C. A pelota obtida é transferida para 125 x vol. do mesmo tampão (Ex. 200 mg em 25 ml de tampão D2). Pode ser armazenada durante cerca de 30 min a 0°C.

Análise:

250 μΐ de tecido μΐ de ³H-Cetanserina (0,4 nM) μΐ de substância teste/H₂0/branco de cipro-heptadina (2μΜ)

A incubação dura 15 min a 37°C.

Adicionam-se 10 ml de NaCl a 0,9% gelado aos tubos. Faz-se a filtração através de filtros GF/B (usar luvas). Repete-se o pro-1373 038 1904ptl0 cesso. Colocam-se os filtros em frascos de contagem e adicionam-se 4 ml de Opti-Flour (preparado numa camâra de exaustão, usando luvas). A contagem é feita na janela 0-19 do contador-beta (Pachard). É de notar que a caixa receptora e tampa são lavadas cuidadosamente em H₂O depois de usadas para evitar a contaminação. Por último, salienta-se que o local de análise terá que ser limpo com cuidado todos os dias.

Substâncias de teste:

São dissolvidas em H₂O, EtOH, MeOH ou DMSO e por último diluídas em H₂0. A ligação 5HT₂ suportará concentrações até cerca de 5% dos solventes referidos sem afectar a ligação. A maioria das soluções concentradas é estável a 4°C. Deve-se, no entanto, estar atento a qualquer precipitação, mudança de cor, etc.. As diluições das substâncias de teste são preparadas todos os dias de novo. Quando se pesam as substâncias de teste, deve-se tentar pesar aproximadamente 1 mg de substância. Nunca se deve ter um peso inferior a 0,8 mg e só raramente superior a 2 mg (por razões económicas), dependendo, no entanto da concentração/ensaio.

Resultados;

valor do teste é dado na forma de IC₅₀, i.e. a concentração que inibe a ligação específica em 50%.

- = IC₅₀ (nM)

100_ % controlo” ~ ¹

Antagonismo de convulsões induzidas por ácido acético em ratinhos Princípio:

A injecção i.p. de ácido acético em ratinhos induz um sindroma de convulsões que é antagonizado por analgésicos (Siegmund et al., 1975; Eckhardt et al., 1957).

Método:

Ácido acético a 0,5 por cento é injectado i.p. (0,15 ml/10 g

-1473 038 1904ptl0 de peso corporal) em 6 ratinhos (NMRI, de ambos os sexos, pesando 20-25 g), pré-tratados com solução salina fisiológica (controlos) e em 6 ratinhos pré-tratados com a substância de teste. Nos controlos o ácido acético induz um síndroma caracterizado pela contracção dp abdómen, rotação do tronco e extensão dos membros posteriores. A solução salina e as substâncias de teste são administradas s.c. 30 min antes do ácido acético. 0 número de convulsões é contado 5-15 min após a injecção de ácido acético.

Resultados

Inicialmente, a dose de substância de teste é equivalente a 5-10 por cento de LD₅q. Se esta dose diminui as convulsões, testam-se 3-5 níveis de dosagem. A actividade é expressa na forma de percentagem de protecção:

100 média de convulsões do grupo tratado média de convulsões dos grupos de controlo diário x 100

O efeito das substâncias activas é avaliado por uma curva dose-resposta, em abcissas o log da dose e em ordenadas a percentagem de protecção. A potência é expressa como dose (ED₅₀em mg/kg) dando 50 por cento de protecção contra as contorções.

Especificidade do teste:

Os analgésicos e várias outras drogas inibem as convulsões induzidas por ácido acético aos ratinhos. Este teste é usado como um teste de selecção para os analgésicos. São requeridos resultados adicionais obtidos por outros testes de selecção para exclusão de substâncias activas anticonvulsão sem efeito analgésico.

Referências:

Eckhardt, E. et al.

Etiology of chemically induced writhing in mouse and rat. Proc. Soc. exp. Biol. 98, 186-188, 1958.

Siegmund, E. et al.

Um método para avaliação de analgésicos não narcóticos e

-1573 038 1904ptl0 narcóticos. Proc. Soc. exp. Biol. 95.; 729-731, 1957.

Os resultados seguintes são representativos do que se obteve:

TABELA 1

Ligação de Receptor

IC₅₀ (nM)
Teste	5HTi_A	5HT₂	d₂	^al
Exemplo 3	> 300	7/5	120	45
Exemplo 8	> 1000	10	720	61
Exemplo 19	> 1000	22	150	122
Exemplo 24	61	49	n.t.	7,5
Exemplo 34	1/6	13	4,3	144
		TABELA 2
Antagonismo das	convulsões	induzidas por ácido	acético	em ratinhos

Composto	ED₅₀ (mg/kg)
Petidina	9,3
Morfina	0,26
Exemplo 3	12,0
Exemplo 15	5,6
Exemplo 18	7,0

Os compostos do presente invento e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem ser preparados por uma variedade de processos

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-16sintéticos, que incluem a reacção de um composto de fórmula II

Y = C = N - R³ (II) onde Y e R³ têm os significados estabelecidos anteriormente, com os compostos de fórmula III

R¹ - íT\ - (CH₂)_n - XH (III)

I onde R¹, n e X têm os significados estabelecidos anteriormente para formar um composto de fórmula I.

Por exemplo, um isocianato ou isotiocianato de 3,4,5-trimetoxianilina, preparado por refluxo de 3,4,5-trimetoxianilina e fosgénio ou tiofosgénio respectivamente em tolueno, pode ser feito reagir com o intermediário alquilamina de piperazinilo ou hidróxido de alquilo desejado para se obter a ureia ou carbamato desejado de fórmula I.

é =NZ, e R² e Z têm são preparados por Petersen et al, J.

Med. Chem. (1978) 21, 773-781.

processo inclui a reacção de um composto de fórmula IV

R¹ - N^N - (CH_O) -NHR² (IV) \_/ n

Compostos de fórmula I, onde X é -N- e Y os significados estabelecidos anteriormente, processos padrão como o descrito em e.g., H.J.

onde R¹, n e R² têm os significados estabelecidos anteriormente, com um composto de fórmula V

-1773 038 1904ptl0

N li

H₃cs - C - NH - R³ (V) onde R³ e Z têm os significados estabelecidos anteriormente, ou reagindo um composto de fórmula VI preparado a partir de (CH₂)_n N = C = NR³ (VI) um composto de fórmula VII w

H 3

R - (CH₂)_n-NHCNR (VII) onde R¹ e R³ têm os significados estabelecidos anteriormente e W é O ou S, com NH₂-Z, onde Z tem o significado estabelecido anteriormente .

produto de reacção purificado pode ser convertido num sal fisiologicamente aceitável. Tais sais incluem sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, tartaratos, citratos, fumaratos, maleatos, succinatos e sulfonatos e.g. mesilatos.

Se for desejado, os sais seleccionados podem ser sujeitos a uma última purificação por recristalização.

Os compostos do presente invento, juntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencionais, e se desejado um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas unidades

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de dosagem, e nesta forma podem ser usados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com estes produtos, todos para uso oral, na forma de supositório para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem adição de compostos ou princípios activos e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade adequada, eficaz, do ingrediente activo para aliviar um padecimento do sistema nervoso central, proporcional com a gama de dosagem diária a ser empregue. Comprimidos com um (1) miligrama de ingrediente activo ou, mais extensivamente, um (1) a trinta (30) miligramas, por comprimido, são consideradas formas de dosagem unitária representativas e adequadas.

Os compostos do presente invento podem assim ser usados na formulação de preparações farmacêuticas, e.g., para administração oral e parentérica em mamíferos incluindo humanos, de acordo com os métodos convencionais de farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentérica ou oral que não reagem perniciosamente com o composto activo.

Exemplos de tais transportadores são a água, soluções de sal, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de rícino poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas , se desejado, com agentes auxiliares, tais como conservantes, lubrificantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões

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-19e/ou substâncias corantes e semelhantes, perniciosamente com o composto activo.

que não reagem

As soluções injectáveis ou suspensões são particularmente adequadas para aplicação parentérica, de preferência as soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.

Para aplicação oral são particularmente adequados comprimidos, drageias, ou cápsulas com talco e/ou um transportador ou ligador ou semelhante de hidrato de carbono, sendo o transportador, preferivelmente, a lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode ser usado um xarope, elixir ou semelhante quando se pode utilizar um veículo adoçado. Geralmente, como gamas latas, o composto do invento é distribuído em formas de dosagem unitária contendo 0,05-100 mg num transportador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas convencionais de preparação de comprimidos contém:

Composto activo	1,0	mg
Lactosum	67,9	mg Ph. Eur.
Avicel ^R	31,4	mg
Amberlite ^R IRP 88	1,0	mg
Magnesii stearas	0,25	mg Ph. Eur.

Os exemplos seguintes ilustram os processos específicos empregues na produção de um número representativo de compostos compreendidos no presente invento.

EXEMPLO 1

Hidrocloreto de 4-(4-clorofenil)-1-Γ3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxianilina (365 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) e fosgénio (6 ml 20% em tolueno;

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mmoles) durante 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,4,5-trimetoxifenilisocianato bruto. Ao produto bruto adicionou-se 3-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (800 mg; 3,1 mmoles) em tolueno (25 ml) e a mistura foi refluxada durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo retomado em etanol, que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol/éter deu 620 mg do composto do título. P.f. 173,5-174,5°C.

EXEMPLO 2

Hidrocloreto de 4-(2-metoxifenil)-1-(3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o EXEMPLO 1) e 3-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]propanol (500 mg; 2 mmoles) em tolueno (25 ml), durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e o resíduo retomado em etanol, que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 710 mg do composto do título. P.f. 201-204°C. EM (70 eV): m/z 459 (44%, M⁺), 250 (54), 209 (61), 205 (100), 194 (63), 136 (59), 70 (77).

EXEMPLO 3.

Hidrocloreto de 4-(2-clorofenil)-l-r3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]propanol (500 mg; 20 mmoles) em tolueno (25 ml) durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo retomado em etanol, que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol/éter deu 400 mg do composto do título. P.f. 185-187°C. EM (70 eV); m/z 463 (6%, M⁺), 254 (30), 209 (100), 194 (52), 166 (34), 70 (58).

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EXEMPLO 4

Hidrocloreto de 4-(3-Clorofenil)-l-r3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi) propilIpiperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3—[4—(3— -clorofenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (25 ml) durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo retomado em etanol, que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol/éter deu 500 mg do composto do título. P.f. 203,5-205°C. EM (70 eV): m/z 463 (7%, M⁺), 254 (21), 209 (100), 194 (42), 166 (24), 70 (42).

EXEMPLO 5

Hidrocloreto de 4-(3-trifluorometilfenil)-1-Γ3-(3.4, 5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperaziniljpropanol (575 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a um cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:5). 0 produto foi retomado em acetato de etilo, que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 450 mg do composto do título. P.f. 203-305°C. EM (70 eV): m/z 497 (16%, M⁺), 288 (46), 243 (100), 209 (79), 194 (39), 172 (23), 70 (49).

EXEMPLO 6

Hidrocloreto de 4-(3-trifluorometilfenil)-1-Γ2-f3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)etil]piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 2-[4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazinil]etanol (550 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 600 mg

-2273 038 1904ptl0 do composto do título. P.f. 191-192°C. EM (70 eV): m/z 483 (32%, M⁺), 257 (38), 243 (100), 227 (49), 209 (36), 200 (70), 194 (41), 182 (27), 172 (46), 145 (32), 70 (63).

EXEMPLO 7

Hidrocloreto de 4-f 4-metoxifenil)-1-Γ3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 540 mg do composto do título. P.f. 210-214°C. EM (70 eV): m/z 459 (77%, M⁺), 250 (84), 209 (72), 205 (100), 194 (82), 166 (42), 135 (59), 120 (61), 70 (94).

EXEMPLO 8

Hidrocloreto de 4-f 4-fluorofenil-1-Γ3-f3,4,5-trimetoxifenilcarbamo i1oxi)pr opillpiperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(4-fluorofenil)-l-piperazinil]propanol (475 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 420 mg do composto do título. P.f. 207-208°C. EM (70 eV): m/z 447 (13%, M⁺), 238 (42), 209 (55), 194 (56), 193 (100), 123 (59), 95 (35), 70 (82).

EXEMPLO 9

Hidrocloreto de 4-(l-naftil)-1-f3-f 3,4 ,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato

-2373 038 1904ptl0 (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(l-naftil)-l-piperazinil]propanol (540 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 610 mg do composto do título. P.f. 249-250’C. EM (70 eV): m/Z 479 (12%, M⁺), 270 (100), 225 (90), 209 (87), 194 (90), 166 (49), 154 (61), 127 (41), 70 (58).

EXEMPLO 10

Hidrocloreto de 4-(4-metoxifenil)-l-r2-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)etil~|piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (420 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 2-[4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil]etanol (270 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:4). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 750 mg do composto do título. P.f. 193-196’C. EM (70 eV): m/z 445 (90%, M⁺), 236 (49), 218 (46), 209 (55), 205 (100), 194 (68), 162 (62), 135 (42), 120 (48), 70 (83).

EXEMPLO 11

N-3-[4-f 2-Clorofenil)piperazin-l-inpropil-N^z-(3,4-etilenodioxifenil)tio-ureia, HC1

A uma mistura de l,4-benzodioxan-6-amina (15,1 g; 100 mmoles) e trietilamina(20,2 g; 200 ml) em tolueno (350 ml) adicionou-se gota a gota durante 10 min tiofosgénio (11,5 g, 100 mmoles( em tolueno (50 ml). A mistura foi agitada a 80°C durante 30 min, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi evaporado. 0 produto foi redissolvido em tolueno e concentrado in vacuo. 0 óleo resultante foi retomado em éter de petróleo morno, que foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado num pequeno volume que deu 7,2 g de 3,4-etilenodioxifenilisotiocianato. Adicionou-se

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3,4-etilenodioxifenilisotiocianato (1,1 g; 5,7 mmoles) em tolueno (15 ml) a 3-[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]propilamina (1,45 g,

5,7 mmoles) em tolueno (45 ml). A mistura foi refluxada durante 6 h, arrefecida à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). O produto foi triturado com éter de petróleo e redissolvido em etanol. A adição de cloreto de hidrogénio em éter precipitou o composto do título, que foi recristalizado de etanol e deu 180 mg. P.f. 210-212°C. EM (70 eV): m/z 447 (M⁺, 1%), 445 (1), 295 (4), 193 (100), 166 (10), 151 (20).

EXEMPLO 12

Oxalato de Ν-3-Γ4-Γ2-clorofenilipiperazin-l-illpropil-N'-ciano—N-f 3,4-etilenodioxifenil)guanidina

Uma mistura de S-metil-N-3, 4-etilenodioxif enil-IT-cianotio-ureia (0,5 g; 2 mmoles) (produzida segundo o método descrito em J. Med. Chem. (1978) 21. 773-781 e em J. Chem. Soc. (1948) p. 1630, a partir de 3,4-etilenodioxifenilisotiocianato do Exemplo 11, cianamida e iodeto de metilo) e 3-[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]propilamina (0,5 g; 2 mmoles) em piridina foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias e a 60 °C durante 24 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e triturada em acetato de etilo. Para precipitar o produto desejado foram adicionados o produto obtido anteriormente em acetona (50 ml) e ácido oxálico (230 mg) em acetona (2 ml), obtiveram-se 270 mg de cristais brancos, p.f. 137-139°C. EM (70 eV): m/z 454 (M⁺, 4%),

453 (M⁺-l,8), 314 (10), 301 (20), 288 (100), 259 (40), 245 (29).

EXEMPLO 13

Hidrocloreto de 4-(2-clorofenil)-l-r3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxianilina (275 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (15 ml) e fosgénio (4,75 ml; 20% em tolueno; 9 mmoles) durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,4-metilenodioxifenilisocianato bruto. 0 produto bruto foi adicionado a 3-[4-(2-clorofenil)-1-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) e refluxado du-2573 038 1904ptl0 rante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 550 mg do composto do título. P.f. 211-213°C. EM (70 eV): m/z (37%, M⁺), 254 (28), 209 (100), 163 (75), 138 (32), 70 (42).

EXEMPLO 14

Hidrocloreto de 4-(l-naftil)-l-r3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg; 2,0 mmoles) (produzida segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(l-naftil)-l-piperazinil]propanol (540 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). o produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 820 mg do composto do título. P.f. 234-236°C. EM (70 eV): m/z 433 (23%, M⁺), 270 (61), 225 (72), 163 (62), 154 (52), 141 (18), 127 (32), 42 (100).

EXEMPLO 15

Hidrocloreto de 4-(3-clorofenil)-l-r3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 850 mg do composto do título. P.f. 182-184°C. EM (70 eV): m/z 417 (42%, M⁺), 254 (24), 209 (100), 194 (7), 163 (70), 136 (37), 70 (51).

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X itt

EXEMPLO 16

Hidrocloreto de 4-(4-clorofenil)-l-r3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de l,4-benzodioxan-6-amina (300 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) e fosgénio (10 ml, 20% em tolueno; 19 mmoles) durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,4-etilenodioxifenilisocianato. O produto bruto foi adicionado a 3-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (10 ml) e refluxado durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em acetato de etilo,que foi tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 440 mg do composto do título. P.f. 243-244°C. EM (70 eV) : m/z 431 (31%, M⁺), 254 (34), 209 (100), 177 (75), 121 (31), 70 (38).

EXEMPLO 17

Hidrocloreto de 4-(2-clorofenil)-1-Γ 3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperaz ina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(2-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (10 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:5). 0 produto foi retomado em acetato de etilo tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em metanol/éter deu 330 mg do composto do título. P.f. 205-206°C. EM (70 eV): m/z 431 (14%, M⁺), 209 (100), 177 (70), 121 (44), 93 (38), 70 (56).

EXEMPLO 18

Hidrocloreto de 4-(3-clorofenil)-l-r3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (10 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e

-2773 038 1904ptl0 submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:5). 0 produto foi retomado em acetato de etilo tratado com cloreto de hidrogénio. A recristalização em metanol/éter deu 600 mg do composto do título. P.f. 226-230°C. EM (70 eV): m/z 431 (62%, M⁺), 254 (37), 209 (100), 177 (75), 121 (30), 93 (23), 70 (25).

EXEMPLO 19

Hidrocloreto de 4-f4-clorofenil)-1-Γ 3-f 6-benzotiazolilcarbamo ί1-oxi)propi11piperazina

Refluxou-se uma mistura de 6-aminobenzotiazolo (600 mg; 4 mmoles) em tolueno (40 ml) e fosgénio (20 ml 20% em tolueno; 40 mmoles) durante 16 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 6-benzotiazolilisocianato bruto. Adicionou-se ao produto bruto 3-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (500 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (20 ml) e ref luxou-se durante 16 h. 0 precipitado foi isolado e recristalizado em metanol/éter para dar 440 mg do composto do título. P.f. 210-213°C. EM (70 eV): m/z 430 (13%, M⁺), 254 (32), 209 (77), 176 (100), 121 (38), 70 (83).

EXEMPLO 20

Hidrocloreto de 4-f4-clorofenil)-l-r3-f 3,4,5-triclorofenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-tricloroanilina (400 mg; 2 mmoles) em tolueno (15 ml) e fosgénio (6 ml 20% em tolueno; 12 mmoles) durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,4,5-triclorofenilisocianato bruto. Adicionou-se ao produto bruto 3-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) e refluxou-se durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetato de etilo, filtrado e evaporado até à secura. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno/acetato de etilo (1:1) graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 730 mg do composto do título. P.f. 211-212°C. EM (70 eV): rn/z 477 (4%, M⁺), 254 (56), 221 (59), 209 (100), 158 (35), 138 (25), 111 (20), 70 (45).

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EXEMPLO 21

Hidrocloreto de 4-f 3-trifluorometilfenil)-1-[3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(3-trifluorometilfenil)-l-piperazinil]propanol (580 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) durante 16 h. Adicionou-se ao produto bruto 3-[4-(4-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) e refluxou-se durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetato de etilo, filtrado e evaporado até à secura. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno/acetato de etilo (1:1) graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). o produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 690 mg do composto do título. P.f. 242-245°C. EM (70 ev): rn/z 465 (34%, M⁺), 450 (11), 288 (25), 265 (21), 243 (100), 177 (61), 70 (79).

EXEMPLO 22

Hidrocloreto de 4-(4-clorofenil)-1-(3-[3,4,5-trimetoxifenilftiocarbamoil)oxi1propil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxianilina (440 mg; 2,4 mmoles) em tolueno (20 ml), tiofosgénio (300 mg: 2,5 mmoles) e trietilamina (500 mg; 5 mmoles) durante 6 h. o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 3,4,5-trimetoxifenilisotiocianato bruto. Adicionou-se ao produto bruto 3-[4-(4-clorofenil)l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (40 ml) e refluxou-se durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetato de etilo, filtrado e evaporado até à secura. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 200 mg do composto do título. P.f. 172-173°C. EM (70 ev): rn/z 479 (M⁺, 0,1%) 254 (55), 225 (100), 209 (80), 182 (32).

-2973 038 1904ptl0

EXEMPLO 23

Hidrocloreto de 4-(3-clorofenil)-l-(3-r3,4,5-trimetoxifenil(tiocarbamoil)oxi1propi1)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisotiocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 22) e 3-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (40 ml) durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetato de etilo, filtrado e evaporado até à secura. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 200 mg do composto do título. P.f. 175-176°C. EM (70 eV): m/z 479 (M⁺, 0,5%), 254 (49), 225 (88), 209 (100), 182 (34).

EXEMPLO 24

Hidrocloreto de 4-(2-clorofenil)-1-(3-Γ3,4,5-trimetoxifenil(tiocarbamoil)oxi1propil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisotiocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 22) e 3-[4-(2-clorofenil)-l-piperazinil]propanol (510 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (40 ml) durante 16 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetato de etilo, filtrado e evaporado até à secura. O resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 220 mg do composto do título. P.f. 182-183°C. EM (70 eV): m/z 479 (M⁺, 0,5%), 254 (47), 225 (82), 209 (100), 182 (29).

EXEMPLO 25

Hidrocloreto de 4-(l-naftil)-l-r3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)lpropil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(l-naftil)-l-piperazinil]propanol (540 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (30 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:3). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter,

-3073 038 1904ptl0 para dar 650 mg do composto do título. P.f. 246-248’C. EM (70 eV): m/z 447 (11%, M⁺), 270 (35), 225 (68), 177 (80), 154 (30), 141 (24), 127 (18), 121 (46), 93 (45), 70 (100).

EXEMPLO 26

Hidrocloreto de 4-Γ 4-bromo-l-naftil)-1-Γ 3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(4-bromo-l-naftil)-1-piperazinil]propanol (700 mg; 20 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 5 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluida com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 290 mg do composto do título. P.f. 233-235°C. EM (70 eV): m/z 527 (1%, M⁺), 447 (18), 305 (11), 303 (10), 270 (31), 225 (61), 177 (100), 154 (28), 121 (48), 70 (43).

EXEMPLO 27

Hidrocloreto de 4-(4-bromo-l-naftil)-1-(3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg, 2,0 mmoles)) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(4-bromo-l-naftil)-l-piperazinil]propanol (700 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 5 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluida com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 450 mg do composto do título. P.f. 219-221°C. EM (70 eV): m/z 513 (3%, M⁺), 433 (28), 350 (11), 348 (11), 305 (16), 303 (17), 270 (38), 225 (62), 163 (100), 70 (62).

EXEMPLO 28

Hidrocloreto de 4-(l-naftil)-l-(3-r3.4-etilenodioxifenil(tiocarbamoil)oxilpropil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilÍsotiocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 11) e 3-[4-(l-naf-

-3173 038 1904ptl0 til)-1-piperaziniljpropanol (240 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 20 h. O solvente foi evaporado e o resíduo resuspenso em acetona, filtrado e evaporado até à secura. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 50 mg do composto do título. P.f. 200-201°C.

EXEMPLO 29

Hidrocloreto de 4-(l-naftil)-l-r3-(1,2,3,4,-tetra-hidro-5-naftilcarbamoiloxi)propinpiperazina

Refluxou-se uma mistura de 5-amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (300 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (10 ml) e fosgénio (10 ml, 20% em tolueno) durante 6 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 1,2,3,4-tetra-hidronaftil-5-isocianato bruto. Adicionou-se ao produto bruto 3-[4-(l-naftil)-l-piperazinil]propanol (240 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (60 ml) e refluxou-se durante 6 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 340 mg do composto do título. P.f. 227-229°C. EM (70 eV); m/z 443 (M⁺, 46), 270 (39),,225 (100), 173 (45), 145 (31), 127 (21), 114 (31), 70 (80).

EXEMPLO 30

Hidrocloreto de 1-Γ3-Γ3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil)-4-(8-quinolinil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(8-quinolinil)-1-piperaziniljpropanol (540 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 2,5 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para dar diclorometano/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 740 mg do composto do

a**

038

1904ptl0

-32título. P.f. 168-170°C. EM (70 eV). m/Z 434 (M⁺, 22⁺), 271 (27), 183 (23), 170 (32), 163 (45), 157 (100), 129 (42).

EXEMPLO 31

Hidrocloreto de 1-(3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]-4-(8-quinolinil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(8-quinolinil)-l-piperazinil]propanol (540 mg; 2,0 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 4 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 730 mg do composto do título. P.f. 144-147°C. EM (70 eV): m/z 448 (M⁺, 10%), 271 (61), 183 (22), 177 (78), 170 (31), 157 (100), 129 (51).

EXEMPLO 32

Hidrocloreto de 1-(3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil 1-4-(4-quinolinil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-(4-(5-quinolinil)-l-piperazinil]propanol (410 mg; 1,5 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 4 h. A mistura reaccional foi então concentrada e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 110 mg do composto do título. P.f. 245-246°C. EM (70 eV) : m/z 434 (M⁺, 37%), 271 (65), 226 (100), 163 (70).

EXEMPLO 33

Hidrocloreto de 1-(3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]-4-(5-guinolinil)piperazina

Refluxôu-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16)) e 3-(4-(5quinolinil)-l-piperazinil]propanol (410 mg; 1,5 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 4 h. A mistura reaccional foi então concentra-3373 038 1904ptl0 da e submetida a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com diclorometano graduado para diclorometano/acetato de etilo (1:1). O produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter, para dar 170 mg do composto do título. P.f. 237-238°C. EM (70 eV): m/z 448 (M⁺, 14%), 271 (86), 226 (100), 177 (90).

EXEMPLO 34

1-(7-metoxi-l-naftil)-4-(3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazina, HCl

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg; 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-(4-(7-metoxi-l-naftil)-piperazin-l-il]propanol (0,6 g; 2 mmoles) em tolueno (60 ml) durante 1 h, concentrou-se e submeteu-se a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol tratado com cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol deu 500 mg do composto do título. P.f. 236-238°C (dec.). EM (70 eV): m/z 463 (M⁺, 63%), 448 (9), 300 (100), 255 (54), 163 (68).

EXEMPLO 35

1-Γ 3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1-4-f7-metoxi-l-naftil)piperazina, HCl

Refluxou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (2,0 mmoles; 350 mg) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-(4-(7-metoxi-l-naftil)piperazin-l-il]propanol (0,6 g; 2,0 mmoles) em tolueno (60 ml) durante 1 h, concentrou-se e submeteu-se a uma cromatografia flash em sílica gel 60 eluída com tolueno graduado para tolueno/acetato de etilo (1:1). 0 produto foi retomado em etanol e precipitado com o cloridrato por adição de cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol deu 650 mg do composto do título. P.f. 250-251°C (dec.). EM (70 eV): m/z 477 (M⁺, 35%), 462 (8), 300 (56), 255 (85), 177 (100).

038

1904ptl0

-34EXEMPLO 36

l-(l-isoquinolinil)-4-(3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1piperazína, HC1

Ajustou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (330 mg? 2,0 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(l-isoquinolinil)piperazin-l-il]propanol (0,54 g, 2 mmoles) em tolueno (60 ml), à temperatura ambiente durante 16 h e depois refluxou-se durante 2 h. A mistura foi concentrada in vacuo e retomada numa mistura de cloreto de metileno e carbonato de potássio aquoso. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e concentrada in vacuo. 0 produto foi dissolvido em etanol e tratado com cloreto de hidrogénio em éter, dando-se a precipitação do produto bruto. A trituração com etanol deu o produto desejado na forma de cristais brancos com um peso de 750 mg. P.f. 239-240°C. EM (70 eV): m/z 434 (M⁺, 4%), 290 (22), 163 (27), 157 (100).

EXEMPLO 37

1-Γ3-(3.4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil1-4-(1-isoquinolinil)piperaz ina, HC1

Agitou-se uma mistura de 3,4-etilenodioxifenilisocianato (0,35 g; 2 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 16) e 3-[4-(l-isoquinolinil)piperazin-l-il]propanol (0,54 g; 2 mmoles) em tolueno (60 ml) à temperatura ambiente durante 16 h, refluxou-se durante 2 h, e depois concentrou-se in vacuo. 0 produto foi retomado numa mistura de cloreto de metileno e carbonato de potássio aquoso. A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO₄ e evaporada. O produto foi dissolvido em etanol e precipitado como o hidrocloreto por adição de cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol deu 700 mg do composto do título. P.f. 222-223°C. EM (70 eV): m/z 448 (M⁺, 3%), 304 (19), 177 (20), 157 (100), 127 (37).

EXEMPLO 38

1— Γ 3—f6-benzotiazolilcarbamoiloxi)propil]-4-(8-quinoli-nil)piperazina, HC1

Refluxou-se uma mistura de 6-benzotiazolilisotiocianato (0,35 g; 2 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 19) e 3-[4-(873 038 1904ptl0 'Ζ' ,3***’

-guinolinil)piperazina-l-il]propanol (0,54 g; 2 mmoles) *6m toíúeno (60 ml) durante 6 h, e depois concentrou-se in vacuo. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel 60 eluida com cloreto de metileno graduado para acetato de etilo. 0 produto foi retomado em etanol e precipitado como o hidrocloreto por adição de cloreto de hidrogénio em éter. A recristalização em etanol (80%) deu 470 mg do composto do título. P.f. 229-230°C. EM (70 eV): m/z 477 (M⁺, 5%), 271 (32), 176 (70), 170 (26), 157 (100).

EXEMPLO 39

1-Γ 3-(6-benzotiazolilcarbamoiloxi)propil1-4-(7-metoxi-l-naftil)piperazina

Refluxou-se uma mistura de 6-benzotiazolilisotiocianato (0,35 g; 2 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 19) e 3-[4-(7-metoxi-l-naftil)piperazin-l-il]propanol (0,6 g; 2 mmoles) em tolueno (60 ml) durante 6 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e cromatografada através de uma coluna de sílica gel 60 eluida com um gradiente de cloreto de metileno para acetato de etilo. 0 produto foi dissolvido em etanol e adicionou-se cloreto de hidrogénio em éter para precipitar o produto desejado. A recristalização em etanol deu 480 mg de cristais brancos. P.f. 232-233°C. EM (70 eV): m/z 476 (M⁺, 5%), 300 (65), 255 (50), 176 (100).

EXEMPLO 40

Oxalato de l-r8-guinolinil)-4-r3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propinpiperazina

Refluxou-se uma mistura de 3,4,5-trimetoxifenilisocianato (0,42 g; 2 mmoles) (produzido segundo o Exemplo 1) e 3-[4-(8-quinolinil)piperazin-l-il]propanol (0,54 g; 2 mmoles) em tolueno (50 ml) durante 10 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e cromatografada através duma coluna de sílica gel 60 eluida com cloreto de metileno graduado para acetato de etilo. 0 produto foi dissolvido em etanol e adicionou-se cloreto de hidrogénio em éter para precipitar o produto desejado. A recristalização em etanol aquoso e duas vezes em acetona deu 170 mg do composto do título. P.f. 190-192°C

038

1904ptl0

-36(dec.). EM (70 eV): m/z 480 (M⁺, 2%), 271 (23), (52), 157 (100).

EXEMPLO 41

N-3-r4-(2-clorofenil)piperazin-l-illpropil-N^/-(3,4-etilenodioxifenillureia, HCl

Refluxou-se uma mistura de 3,4-metilenodioxifenilisocianato (0,18 g; 1 ramoles) (preparada segundo o Exemplo 13) e 3-[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]propilamina (0,2 g; 0,8 mmoles) em tolueno (60 ml) durante 0,5 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e depois purificada por cromatografia em coluna em sílica gel 60 eluída com acetato de etilo graduado para acetato de etilo/metanol (1:1). O produto foi dissolvido em etanol e adicionou-se cloreto de hidrogénio em éter para precipitar o composto do título. A recristalização em etanol/éter deu 70 mg de cristais brancos. P.f. 217-219°C. EM (70 eV): m/z 432/430 (M⁺, 1%, 3%), 280 (20), 209 (36), 177 (100), 166 (15), 151 (80).

EXEMPLO 42

Oxalato de N-3-Γ4-(2-clorofenil)piperazin-l-il1propi1-N^Z-3,4-etilenodioxifenil-N^l,-metilguanidina

Agitou-se uma mistura de N-3-[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]propil-N'-(3,4-etilenodioxifenil)tio-ureia do Exemplo 11 (1,35 g; 3 mmoles), trifenilfosfina (1,02 g; 3,9 mmoles), tetracloreto de carbono (0,56 ml), trietilamina (0,3 g; 3 mmoles) e cloreto de metileno (15 ml), em refluxo durante 3 h e a 40°C durante 16 h. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e depois retomada em éter de petróleo. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo para dar 0,7 g de N-3-[4-(2-clorofenil)piperazin-l-il]propil-N^,-(3,4-etilenodioxifenil)carbodiimida na forma de um óleo.

Adicionou-se a este composto (0,35 g; 0,77 mmol) em piridina (0,7 ml), metilamina e HCl (57 mg), A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h, diluída com água e filtrada. 0 filtrado foi extractado com cloreto de metileno. A fase orgânica foi evaporada, e o óleo resultante dissolvido em acetona. A adição de ácido oxálico (150 mg) em acetona (2 ml) deu o composto do

038

1904ptl0

-37título. A recristalização em isopropanol deu 100 mg de cristais brancos. P. f. 78-80°C (dec.). EM (70 eV): m/z 443 (M⁺, 13%), 293 (10), 277 (80), 249 (15), 234 (17), 221 (32), 164 (60), 151 (72), 44 (100).

-3873 038 1904ptl0

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de derivados de piperazinilo de fórmula geral I

1 Γ~\ 3

R -N N-(CH_n) -X-C-NH-R / 2 n (I na qual

R¹ representa um grupo fenilo, substituído com alcoxi Cj.g, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo ou tua grupo 1- ou 2-naftilo, que pode estar substituído com alquilo cicloalquilo C₃_₈, alcoxi C^.g, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo ou um grupo azanaftilo ou diazanaftilo, podendo qualquer dos quais estar substituído com alquilo C₁_₆, cicloalquilo C₃_₈, alcoxi C-^.g, halogéneo, ciano, nitro ou per-halometilo;

n é l, 2, 3 ou 4;

X é -0- ou

-N- onde R² é hidrogénio, alquilo Cj_g ou cicloalquilo ¢3-3] Y é =0, =S ou =NZ onde Z é hidrogénio, alquilo C^.g ou CN;

R³ é seleccionado de entre o grupo consistindo em;

ou na qual R^, R$_f r6 e R⁷, que podem ser idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo, halogéneo, alcoxi Cj_g, per-halometilo;

ou R⁶ e R⁷ são átomos de hidrogénio e R⁵ quando em conjunto com

-3973 038 1904ptl0

R⁴ forma onde n' = 1, 2 ou 3;

ou R⁴ e R⁵ são átomos de hidrogénio e R⁶ e R⁷ guando em conjunto são -(CH₂)_n''- onde n'' = 3, 4 ou 5, desde que R⁴, R⁵, R⁶ e R⁷não sejam, simultaneamente, hidrogénio e de seus sais fisiologicamente aceitáveis e de todos os isómeros ópticos incluindo suas misturas racémicas, caracterizado por compreender:

a) a reacção de um composto de fórmula II

Y=C=N-R³ (II) na qual Y e R³ têm os significados estabelecidos acima, com um composto de fórmula III

Ρ -N N-(CH-) -XH v—t 2 n (III ) na qual R¹, n e X têm os significados estabelecidos acima,

b) a reacção de um composto de fórmula IV

R¹ - Ν~Λν - (CH„)-NHR²\_/ ζ n (IV) na qual R¹, n e R² têm os significados estabelecidos acima, com um composto de fórmula V

Z

H₃cs - C - NH - R³ (V) na qual R³, e Z têm os significados estabelecidos acima, ou

c) a reacção de um composto de fórmula VI ^(CH2>n

N = C = NR‘ (VI)

-4073 038 1904ptl0

......

na qual R¹, n e R³ têm os significados estabelecidos acima, com NH₂-Z, onde Z tem o significado estabelecido acima.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 4-(4-clorofenil)-l-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi ) propil ] piperazina , 4-(2-clorofenil)-1-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(3-clorofenil)-l-[3-(3,

4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil)-1-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina , 4-(4-fluorofenil)-1-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(1-naftil)-1-[3-(3,4,5-trimetoxifenilcarbamoiloxi) propil] piperazina, 4-(l-naftil)-l-[3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(3-clorofenil)-1-[3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(4-clorofenil)-1-[3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina,

4-(3-clorofenil)-1-[3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(4-clorofenil)-1-[3-(6-benzotiazolilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(4-clorofenil)-1-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiocarbamoil)oxi]propil)piperazina, 4-(3-clorofenil)-l-(3-[3,4,5-trimetoxifenil(tiocarbamoil)oxi]propil)piperazina, 4-(2-clorofenil)-1-(3-[3,4,5-trimetoxifenil(tiocarbamoil)oxi]propil)piperazina , 4-(1-naftil)-1-[3-(3,4-etilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(4-bromo-l-naftil)-l-[3-(3,4-etilenodioxifenil-carbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(4-bromo-l-naftil)-l-[3-(3,4-metilenodioxifenilcarbamoiloxi)propil]piperazina, 4-(1-naftil)-1-(3-[3,4-etilenodioxifenil(tiocarbamoil)oxi]propil)piperazina,

4-(1-naftil)-1-[3—(1,2,3,4-tetra-hidro-5-naftilcarbamoil oxi)propil] piperazina, ou 4-(8-quinolinil)-1-[3—(3,4-metilenodioxifenil-carbamoiloxi)propil]piperazina ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal fisiolõgicamente aceitável com um seu portador fisiolõgicamente compatível.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a composição conter entre 0,1 mg e 250 mg do ingrediente ac73 038

1904ptl0

-41tivo ou de um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente acei tável, por unidade de dose.