MXPA05001631A - Derivado de benceno fusionado y su uso. - Google Patents

Derivado de benceno fusionado y su uso.

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MXPA05001631A
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Takahito Hara
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto representado por la formula general: (Ver Formula) [En donde el anillo A represente un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa ademas, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo C representa ademas, un anillo de benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un atomo de carbono, X2 representa un atomo de carbono, un atomo de oxigeno, etc., W representa un atomo de nitrogeno, etc., Y11 representa un grupo representado por la formula CR2R3 (en donde R2 representa un atomo de hidrogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, etc., y R3 representa un enlace, un atomo de hidrogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, etc., respectivamente), Y21 representa un grupo representado por la formula CR4R5' (en donde R4 representa un atomo de hidrogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, etc., y R5' representa un atomo de hidrogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, etc., respectivamente), etc. y R1 representa un grupo que atrae electrones. El simbolo (Ver simbolo) representa un enlace sencillo o un enlace doble] o una sal del mismo que es util como un modulador receptor de androgenos.

Description

DERIVADO DE BENCENO FUSIONADO Y SU USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un derivado de benceno condensado útil como un modulador receptor de andrógeno y un método para preparación del mismo, etc.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los androgenos sintetizados en los testículos y la corteza adrenal, enlazan a un receptor de andrógeno en el órgano objetivo, y ejecutan varias actividades fisiológicas. Los androgenos naturales todos pertenecen a los químicamente esferoides C19. El andrógeno principal entre ellos es la testosterona, la cual se sintetiza en los testículos, se incorpora en las células objetivo y tiene actividad fisiológica fuerte. Para las hembras, la corteza adrenal es una fuente principal para androgenos . Los androgenos tienen acciones de desarrollo y mantenimiento de las funciones de los órganos reproductivos (próstata, vesícula seminal, epidídimos, conducto diferente, etc.), diferenciación sexual en la etapa fetal, formación de esperma, expresión de características sexuales secundarias (inducción de masculinización para músculo/columna vertebral, voz, distribución de grasa, etc.), promoción de anabolismo de proteína en músculo, etc., y acciones para metabolismo en Ref . :161375 hueso, etc. Por lo tanto, la insuficiencia de androgenos tal como la deficiencia de androgenos por trastornos de la función de los testículos y castración, etc., se liga a varias enfermedades o disminución de QOL (calidad de vida) . Para esto, usualmente se lleva a cabo la terapia de suplemento de androgenos. Además de la testosterona, se han investigado androgenos sintéticos que tienen diferente balance de acción de androgeno, y se aplican en la práctica clínica . Por otra parte, en el caso de que los androgenos estén asociados con el progreso de las enfermedades, se lleva a cabo la terapia de privación de androgeno. Por ejemplo, paira cáncer de próstata dependiente de androgeno, el nivel de testosterona se disminuye por operación de castración o administración del agonista GnRH, para aumentar los efectos terapéuticos . En el caso de suplementos de androgeno, usualmente son usados la testosterona o androgenos sintéticos. Sin embargo, estas sustancias tienen soportes de esteroide, y algunas veces dan una carga mayor al hígado, o exhiben acciones de otras hormonas de esteroide. Por lo tanto, un modulador receptor de androgeno que tiene soporte no esteroidal (especialmente, agonista) se considera que es útil para mejorar enfermedades por acciones de androgeno deficientes (hipogonadismo , perturbación climatérica masculina, etc.) y en enfermedades en la cuales se espera que sean mejoradas por acciones de andrógeno (osteoporosis , etc.) . Además, los inventores presentes han investigado y encontrado que si el nivel de testosterona se disminuye por una operación de castración o administración de agonista de GnRH, puede haber capacidad de crecimiento de adquisición de cáncer bajo una testosterona disminuida, y en tal cáncer, los agonistas de andrógeno exhiben acciones anti tumor a la inversa . Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proveer un modulador receptor de andrógenos (especialmente, agonista) que tenga un soporte no esteroidal, para resolver tales problemas .
DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores actuales han hecho estudios extensos que consideran las circunstancias antes mencionadas, y como un resultado, han encontrado que un compuesto presentado por la fórmula general [I) tiene acción excelente como un modulador receptor de andrógenos capaz de lograr los objetivos antes mencionados, y alcanzar el cumplimiento de la presente invención. Esto es, la presente invención se relaciona a: [1] un compuesto presentado por la fórmula general: [en donde el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros sustituidos opcionalmente, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros sustituidos opcionalmente, el anillo C representa además, un anillo de benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)k (en donde k representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, W representa un átomo de nitrógeno, o cuando el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula CRa (en donde Ra representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido) . Y11 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3' (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y R3' representa un enlace, un ' átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente .sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y21 representa 1] cuando W es un átomo de nitrógeno, un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y R5' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 o 2) , y 2) cuando W es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde cada símbolo es como se definió arriba) o un átomo de nitrógeno (con la condición que cuando Y21 sea un átomo de nitrógeno y W sea un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , el enlace entre CRa y Y21 es un enlace doble) , respectivamente, y cuando el anillo B sea además un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B. R1 representa un grupo que atrae electrones . El símbolo representa un enlace sencillo o un enlace doble] o una sal de la misma, excepto en el caso en que 1) W sea un átomo de nitrógeno y el anillo B sea un anillo piperazina opcionalmente sustituido. 2) el anillo A sea un anillo benceno opcionalmente sustituido, R1 es un grupo nitro o un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, W es un átomo de nitrógeno, el anillo B es un anillo octahidro [1 , 2 -a] pirazina, un anillo homopiperazina en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo o un anillo 2,5-diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptano en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, 3) el anillo A es un anillo de pirano o anillo de furano saturados opcionalmente, R1 es un átomo de halógeno, W es un átomo de nitrógeno, y el anillo B es un anillo pirrolidino sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido en la posición 3 , 4) W es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , y el anillo B es un anillo piperidina opcionalmente sustituido que enlaza al anillo C en la posición 4 o un anillo 1,2,5,6-tetrahidropiridina opcionalmente sustituido que enlaza al anillo C en la posición 4, y 5) el compuesto es 1- [4- (l-piperidinil) -1-naftil] etanona, 4- (l-piperidinil) -1-nitronaf aleno, 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo y 4- (1-pirrolidinil) -1-nitronaftaleno; [2] El compuesto como se describió en [1] arriba mencionado, en donde el compuesto se representa por la fórmula general : [en donde el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo C representa además, un anillo benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)k (en donde k representa 0, 1 ó 2), respectivamente. Y1 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3 (en donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y2 representa un grupo representado por la fórmula CRR5 (en donde R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, y cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y1 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y2 puede constituir una parte del anillo B. R1 representa un grupo que atrae electrones], excepto el caso en el que 1) el anillo B es un anillo piperazina opcionalmente sustituido, 2) el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido, R1 es un grupo nitro o un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo octahidro [1, 2-a] pirazina, un anillo homopiperazina en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo o un anillo 2,5-diazabiciclo [2 , 2, 1] heptano en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, 3) el anillo A es un anillo pirano o un anillo furano, opcionalmente saturado, opcionalmente sustituido, R1 es un átomo de halógeno, y el anillo B es un anillo pirrolidino sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido en la posición 3, y 4) el compuesto es 1- [4- (1-piperidinil) -1-naftil] etanona, 4- (1-piperidinil) -1-nitronaftaleno, 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo y 4- (1-pirrolidinil) -1-nitronaftaleno; [3] El compuesto como se describe en [1] mencionado arriba, en donde el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido, un anillo tiofeno opcionalmente sustituido o un anillo furano opcionalmente sustituido; [4] El compuesto como se describe en [1] mencionado arriba, en donde el anillo B es un anillo pirrolidino opcionalmente sustituido , un anillo piperidino opcionalmente sustituido, un anillo morfolino opcionalmente sustituido , un anillo tiomorfolino opcionalmente sustituido , un anillo pirazolino opcionalmente sustituido, un anillo pirazolidino opcionalmente sustituido, un anillo isoxazolino opcionalmente sustituido , un anillo ciclopentano opcionalmente sustituido , un anillo ciclopenteno opcionalmente sustituido o un anillo perbidroazepina opcionalmente sustituido; [5] El compuesto como se describe en [1] mencionado, en donde R1 es un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo Ca_s sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno ; [6] El compuesto como es describe en [1] mencionado arriba, en donde el subst ituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2 , R3 , R4 y R5' es de 1 a 6 grupos seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, (8) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, (9) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido, (10) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido, (11) un grupo representado por la fórmula RsS(0)p (en donde R6 representa un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, y P representa 0, 1 ó 2, respectivamente) , (12) un grupo oxo, (13) un grupo hidroxiimino , (14) un grupo alcoxiimino Cx_6 opcionalmente sustituido y (15) un grupo alquilenodioxi C1-4 opcionalmente sustituido; [7] Un compuesto representado por la fórmula general : [en donde R7 representa un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo Ci-6 sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, R8 y R9 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo alquilo Ci_e opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (5) un grupo acilo Ci_s opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (6) un grupo alcoxi Ci-.s opcionalmente sustituido con el átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6 o (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, q representa 0, 1 ó 2, Z1 representa un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con el grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Ci_6 opcionalmente sustituido, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi Ci_4 o un grupo representado por la fórmula: (en donde R y R son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-S, (7) un grupo acilo C -6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi ¾-6, (8) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 y/o un grupo acilo Ci-6 o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , y Z2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO, S02, un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino x.6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 o un grupo acilo Cx_6, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi Ci-4 o un grupo representado por la fórmula: R12 R13 (erí donde R y R son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Cx-e opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi x-6 , (7) un grupo acilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (8) un grupo alcoxi Ci_s opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6/ O) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C±-6 y/o un grupo acilo Cx_6 o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , respectivamente] o una sal . del mismo, excepto el paso en el que el compuesto es 1- [4- (1-piperidinil) -1-naftil] etanona, 4- (1-piperidinil) -1-nitronaftaleno, 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo y 4- (1-pirrolidinil ) - 1-nitronaftaleno ; [8] Un compuesto representado por la fórmula general: [en donde X3 representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, R7 representa un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo ^s sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, R8 y R9 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C3.-6, (5) un grupo acilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (6) un grupo alcoxi Ci_s opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ca_6 o (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, q representa 0, 1 ó 2, Z1 representa un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino C3.-6 opcionalmente sustituido, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi Cx_4 o un grupo representado por la fórmula: (en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (7) un grupo acilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (8) un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo 0?_6 y/o un grupo acilo Ci-6 o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , y Z2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO, S02, un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo CX-6 o un grupo acilo Ci-6, un átomo de carbono sustituido con un alquilendioxi Ci-4 o un grupo representado por la fórmula: R12 R13 (en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci-S opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_S/ (7) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (8) un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_s, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo 0?_6 y/o un grupo acilo C e o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , respectivamente] o una sal del mismo, excepto el caso en el que x3 es un átomo de oxígeno, R7 es un átomo de halógeno, q es 0, R8 y R9 son un átomo de hidrógeno, Z1 es un grupo representado por la fórmula: R10 F¡11 (en donde uno de R10 y R11 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-6 y/o un grupo acilo Ci-6) , y Z2 es un grupo metileno [9] 4- [4- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -3-metil-l-piperidinil] -1-naf onitrilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-etil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2 -vinil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-isopropil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (3-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (4-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (1-hidroxi-l- metiletil) -2-metil-l-pirrolidinil] -naftonitrilo, 1- (4-ciano- 1-naftil) -2-metilpirrolidino-3-carboxamida, 1- (4-ciano-l- naftil) -2-metilpirrolidino-3-carbonitrilo, . 4- (2-metil-l- pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (3-hidroxi-2- metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (4- hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-'carbonitrilo o una sustancia ópticamente activa o una sal de la misma; [10] Un método para preparar el compuesto como se describe en [2] mencionado arriba o una sal del mismo, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula general : [en donde el anillo Aa representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo Ca representa un anillo benceno opcionalmente sustituido, Xla representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, X2a representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)ka (en donde ka representa 0, 1 ó 2) , Rla representa un grupo que atrae electrones, y M representa un grupo saliente, respectivamente] o una sal del mismo y, un compuesto representado por la fórmula general : [en donde el anillo Ba representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, Yla representa un grupo representado por la fórmula CR2aR3a (en donde R2a y R3a son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y2a representa un grupo representado por la fórmula CR4aR5a (en donde R4a y R5a son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)ma (en donde ma representa 0, 1 6 2), respectivamente, o cuando el anillo Ba es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2a en Yla o CR4a o el átomo de nitrógeno en Y2a puede constituir una parte del anillo B] o una sal del mismo para una reacción, y si se desea, eliminar el grupo protector; [11] Un profármaco del compuesto como se describe en [1] , [7] u [8] mencionados arriba; [12] Una medicina que comprende el compuesto descrito en [1] , [7] u [8] mencionados arriba, una sal o un profármaco de los mismos; [13] La medicina como se describe en [12] mencionado arriba que es un modulador receptor de andrógenos; [14] La medicina como se describe en [12] mencionado arriba que es un agonista receptor de andró-genos; [15] Un modulador receptor de androgenos que comprende un compuesto representado por la fórmula general : [en donde el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo c representa además, un anillo benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S (O) ¾ (en donde k representa 0, 1 ó 2), respectivamente. 1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula C a (en donde Ra representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido) . ?11 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3' (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y 3' representa un enlace, un átomo de hidrogeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y21 representa un grupo representado por la fórmula CRR5' (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido y R5' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, y cuando el anillo B es además, un anillo biciclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B. R1 representa un grupo que atrae electrones. El símbolo = representa un enlace sencillo o un enlace doble] o una sal o un profármaco del mismo; [16] El modulador como se describe en [15] mencionado arriba, que es un agonista receptor de androgenos; [17] Un agente para prevenir y/o tratar el hipogonadismo o alteración climatérica masculina que comprende el modulador descrito en [15] mencionado arriba; [18] Un agente para prevenir y/o tratar la osteoporosis que comprende el modulador descrito en [15] mencionado arriba,- [19] Un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas que comprende el modulador, como se describe en [15] mencionado arriba; [20] El agente como se describe en [19] mencionado arriba, en donde el cáncer resistente a las hormonas es un cáncer resistente al agonista LHRH;} [21] El agente como se describe en [19] mencionado arriba o [20] , en donde el cáncer es un cáncer de próstata; [22] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un agonista receptor de andrógenos para un mamífero; [23] Un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas, que comprende un agonista receptor de andrógenos ; [24] El agente descrito en [23] mencionado arriba, en donde el agonista receptor de andrógenos es un compuesto no esteroidal; [25] El uso del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba, una sal o un profármaco del mismo para fabricar un agonista receptor de andrógenos; [26] El uso del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba, una sal o un profármaco del mismo para prevenir y/o tratar el cáncer; y similares. Además, la presente invención se refiere a: [27] Una medicina que comprende la combinación del compuesto descrito en [1] mencionado arriba o una sal o profármaco del mismo con un agente anticáncer; [28] Una medicina que comprende la combinación del compuesto descrito en [1] mencionado arriba, o una sal o un profármaco del mismo con un agente terapéutico hormonal ; [29] La medicina como se describe en [28] mencionada arriba, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador LH-RH; [30] La medicina como se describe en [29] mencionada arriba, en donde el modulador LH-RH es un agonista LH-RH; [31] La medicina como se describe en [30] mencionada arriba, en donde el agonista LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; [32] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba o una sal, o un profármaco del mismo para un mamífero; [33] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto descrito en [1] mencionado arriba o una sal o profármaco del mismo en combinación con una cantidad efectiva de otro agente anticáncer; [34] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba o una sal o profármaco del mismo en combinación con una cantidad efectiva de un agente terapéutico hormonal; [35] El método como se describe en [34] mencionado arriba, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH; [36] El método como se describe en [35] mencionado arriba, en donde el modulador LH-RH es un agonista LH-RH; [37] El método como se describe en [36] mencionado arriba, en donde el agonista LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; [38] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba o una sal o profármaco del mismo para un mamífero después de una administración con otro agente anticáncer; [39] Un método para prevenir y/o tratar cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba, o una sal o profármaco del mismo para un mamífero antes de la aplicación de una cirugía, radioterapia, terapia de genes, termoterapia, crioterapia y/o cauterización por láser; [40] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto como se describe en [1] mencionado arriba o una sal, profármaco del mismo para un . mamífero después de una aplicación de cirugía, radioterapia, terapia de genes, termoterapia, crioterapia y/o cauterización por láser; [41] Una medicina que comprende la combinación del compuesto descrito en [13] mencionado arriba con un agente anticáncer; [42] Una medicina que comprende la combinación del agente descrito en [13] mencionado arriba, y un agente terapéutico hormonal; [43] La medicina como se describe en [42] mencionada arriba, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador LH-RH; [44] La medicina como se describe en [43] mencionada arriba, en donde el modulador LH-RH es un agonista LH-RH; [45] La medicina como se describe en [44] mencionada arriba, en donde el agonista LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; [46] El método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del agente como se describe én [13] mencionado arriba; [47] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad efectiva del agente como se describe en [13] mencionado arriba en combinación con una cantidad efectiva de otro agente anticáncer; [48] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del agente como se describe en [13] mencionado arriba en combinación con una cantidad efectiva de un agente terapéutico hormonal; [49] El método como se describe en [48] mencionado arriba, en donde el agente terapéutico hormonal es un modulador de LH-RH; [50] El método como se describe en [49] mencionado arriba, en donde el modulador LH-RH es un agonista LH-RH; [51] El método como se describe en [50] mencionado arriba, en donde el agonista LH-RH es leuprorelina o una sal de la misma; [52] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente como se describe en [13] mencionado arriba después de la administración de otro agente anticáncer; [53] Un método para prevenir y/o tratar cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente como se describe en [13] mencionado arriba, para un mamífero antes de la aplicación de una cirugía, radioterapia, terapia de genes, termoterapia, crioterapia y/o cauterización por láser; y [54] Un método para prevenir y/o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente como se describe en [13] mencionado arriba para un mamífero después de una aplicación de cirugía, radioterapia, terapia de genes, termoterapia, crioterapia y/o cauterización por láser; Además, la presente invención se refiere a: [55] El compuesto como se describe en [2] mencionado arriba, en donde el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido; [56] El compuesto como se describe en [2] mencionado arriba, en donde el anillo B es un anillo pirrolidino opcionalmente sustituido, un anillo piperidina opcionalmente sustituido, un anillo piperazina opcionalmente sustituido, un anillo morfolino opcionalmente sustituido, un anillo tiomorfolino opcionalmente sustituido o un anillo perhidroazepina opcionalmente sustituido; [57] La medicina como se describe en [12] mencionada arriba que es un agente para prevenir y/o tratar el hipogonadismo; [58] La medicina como se describe en [12] mencionada arriba, que es un agente para prevenir y/o tratar la osteoporosis ; [59] La medicina como se describe en [12] mencionada arriba, que es un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas; y similares. De aquí en adelante, los contenidos de la presente invención se explicarán específicamente. Primero, los términos usados en la presente invención se explicarán. El "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R2, R2a, R3, R3', R3a, R4, R4 , R5 , R5' y R5a incluye por ejemplo, un "grupo hidrocarburo lineal alifático" , un "grupo hidrocarburo alicíclico" y un "grupo hidrocarburo aromático" . El "grupo hidrocarburo lineal alifático" como un ejemplo del grupo hidrocarburo incluye por ejemplo, un grupo hidrocarburo lineal o ramificado tal como un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo. El "grupo alquilo" incluye por ejemplo, un grupo alquilo Ci-io tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, 1-raetilheptilo, 1-etilhexilo, n-octilo, 1-metilheptilo , nonilo, etc., preferiblemente un alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.), etc. El "grupo alquenilo" incluye por ejemplo, un grupo alquenilo C2-io tal como vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc., preferiblemente un grupo alquenilo C2~e, etc. El grupo alquinilo incluye por ejemplo, un grupo alquinilo C2_io tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo, preferiblemente, el grupo alquinilo C2-6, etc. El "grupo hidrocarburo alicíclico" como un ejemplo del grupo hidrocarburo incluye por ejemplo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, grupo cicloalcanodienilo y un grupo hidrocarburo alicíclico policiclico fusionado o monociclico saturado o insaturado tal como un anillo fusionado tricíclico o diciclico de estos grupos y un grupo arilo C6-i4 (por ejemplo, benceno, etc.), etc . El "grupo cicloalquilo" incluye por ejemplo, un cicloalguilo C3_i0 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, etc. El "grupo cicloalquenilo" incluye por ejemplo, un grupo cicloalquenilo C3.1Q tal como 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexen-l-ilo, 1-ciclobuten-l-ilo, 1-ciclopenten-l-ilo, etc. El "grupo cicloalcanodienilo" incluye por ejemplo, un grupo cicloalcanodienilo C4-6 tal como 2 ,4-ciclopentadien-l-ilo, 2 , 4-ciclohexadien-l-ilo, 2 , 5-ciclohexanodien-l-ilo, etc . El "grupo hidrocarburo aromático" como un ejemplo del grupo hidrocarburo incluye un grupo hidrocarburo aromático policiclico fusionado o monocíclico, y no se limita particularmente, pero se prefiere, un grupo hidrocarburo aromático más preferiblemente, un grupo hidrocarburo aromático Cg_i8, además, se prefiere un grupo hidrocarburo aromático Cs_i0, etc. Específicamente, por ejemplo, fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, 2,3-xililo, 2,4-xililo, mesitilo, o-c menilo, m-cumenilo, p-cumenilo, a-metilbencilo, bencidrilo, o-bifenilo, m-bifenilo, p-bifenilelo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-indenilo, 2-antrilo, azulenilo, fenantolilo, fluorenilo, etc., entre estos, se prefiere al 1-naftilo, 2-naftilo, 2-antrilo, etc. El "grupo que atrae electrones" representado por R1 y Rla no se limita particularmente mientras su tendencia sea la de atraer electrones de otros, generalmente en base al hidrógeno que se encuentra en la molécula, la cual se usa en la química orgánica, pero por ejemplo, puede usarse un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo Ci.6 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, etc. El "grupo alquilo Ci-6" en el "grupo alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido" representado por Re y el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5'" incluyen aquellos como los definidos anteriormente. El "grupo alcoxi Ci_s" en el "grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5 " incluyen por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi , n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , tert-butiloxi, n-pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , n-hexiloxi, isohexiloxi, 1 , 1-dimetilbutiloxi , 2,2-dimetilbutiloxi , 3 , 3-dimetilbutiloxi y 2-etilbutiloxi , etc., preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi, n-butoxi, etc.
El "grupo alcoxi" en el "grupo alcoxi opcionalmente sustituido" representado por Ra incluye un grupo alcoxi Ci-6, preferiblemente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi , n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , tert-butiloxi, n-pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , n-hexiloxi, isohexiloxi, 1 , 1-dimetilbutiloxi , 2,2-dimetilbutiloxi, 3 , 3-dimetilbu iloxi y 2-etilbutíloxi, etc., preferiblemente, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi, n-butoxi , etc . El "átomo de halógeno" representado por R1, Rla, R7, R10, R11, R12, R13 y el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3' , R4 y R5'" incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, etc., preferiblemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro, etc. El "grupo acilo" en el "grupo acilo opcionalmente sustituido" representado por R1, Rla, R2, R2a, R3, R3', R3a, R4, R4a, R5, R5', R5a y R7 incluyen por ejemplo, un grupo alcanoilo (Ci_e) tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y hexanoilo; un grupo alquenoilo inferior (C3-7) tal como acriloilo, metacriloilo, crotonoilo e isocrotonoilo; un grupo cicloalcanocarbonilo C4_7 tal como un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo, un grupo cxclopentanocarbonilo y un grupo ciclohexanocarbonilo, un grupo alcanosulfonilo inferior (Cx_ ) tal como mesilo, etanosulfonilo y propanosulfonilo un grupo aroilo C7_14 tal como benzoilo, p-toluoilo, 1-naftoilo y 2-naftoilo, un grupo alcanoilo (C2-4) inferior arilo CS-io tal como fenilacetilo, fenilpropionilo, hidroatropoilo y fenilbutirilo, un grupo alquenoilo (C3-5) inferior arilo Ce-?? tal como cinnamoilo y atropoilo, un grupo arenosulfonilo C6~io tal como un grupo bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo, etc. El grupo "acilo Ci~6" en el "grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o en el anillo B excepto para Ra, R2, R3' , R4 y R5'" incluyen un grupo alcanoilo (Ci-s) inferior tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y hexanoilo; un grupo alquenoilo (C3_6) inferior tal como acriloilo, metacriloilo, crotoilo e isocrotonoilo; un grupo cicloalcanocarbonilo C4-6 tal como un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo y un grupo ciclopentanocarbonilo , etc. El "grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente" representado por R1, Rla, R2 , R2a, R3, R3' , R3a, R4, R4a, R5, R5', R5a , R7, R8 , R9, R10, R11, R12, R13 y el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4, y R5'" incluyen un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-monosustituido y carbamoilo N,N-disustituido, etc. El "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente incluye por ejemplo, alcoxicarbonilo (Ci-6) inferior tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarboni1o, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y neopentiloxicarbonilo, etc., entre estos se prefiere el alcoxicarbonilo . Cx-3 tal como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y el propoxicarbonilo, etc. El "alcoxicarbonilo inferior" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido [el grupo amino, por ejemplo, puede tener 1 ó 2 substituyentes tales como un grupo alquilo inferior (por ejemplo, alquilo ¾_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc., preferiblemente, metilo, etilo, etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo acilo (por ejemplo, un alcanoilo Ci-6 tal como formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo, benzoilo, etc.), un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo Ci_6, etc.], un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi Ci_ 6 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi , etc., preferiblemente, metoxi, etoxi, etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Además, estos substituyentes pueden ser el mismo o diferentes y el número de substituyentes es preferiblemente 1, 2 ó 3 (más preferiblemente 1 ó 2) . El "ariloxicarbonilo" como se usa en la presente es preferiblemente, por ejemplo, un ariloxicarbonilo C6-14 tal como un fenoxicarbonilo, 1-naftoxicarbonilo, 2-naftoxicarbonilo, 1-fenantriloxicarbonilo, etc. El "ariloxicarbonilo" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos tales como los substituyentes mencionado arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número. El "aralquiloxicarbonilo" como se usa en la presente es preferiblemente, por ejemplo, un aralquiloxicarbonilo C _1 tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc. (preferiblemente, aril-C6-10-alcoxi Ci_4-carbonilo, etc.) . El "aralquiloxicarbinilo" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos substituyentes mencionados arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número. El "carbamoilo. N-monosustituido" como se usa en la presente incluye por ejemplo, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.) alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo C2-e tal como vinilo, alilo, isopropenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etc.) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-S tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo CS-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7.1Q tal como bencilo y fenetilo, preferiblemente, fenil-alquilo Ci-4, etc.), arilalquenilo (por ejemplo, arilalquenilo C8-10 tal como cinnamilo, preferiblemente, fenil-alquenilo C2-4, etc.), grupo heterocíclico (por ejemplo, aquellos tales como el "grupo heterocíclico" mencionado arriba en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como un substituyente, etc.), etc. El alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo y el grupo heterocíclico puede tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número. El "carbamoilo ?,?-disustituido" como se usa en la presente significa un grupo carbamoilo que tiene dos substituyentes en el átomo de nitrógeno. Ejemplos de uno de los dos substituyentes incluyen aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "carbamoilo N-monosustituido" como el substituyente, y ejemplos de otros substituyentes incluyen por ejemplo, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo C±.e tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.), cicloalquilo C3_7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , etc.), aralquilo C7_10 (por ejemplo, bencilo y fenoteilo, etc., preferiblemente, fenil-alquilo <-._4, etc.), etc. Además, los dos substituyentes pueden formar un amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno, y en este caso, el aminocarbamoilo cíclico incluye por ejemplo, un aminocarbonilo cíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, de 5 ó 6 miembros) tal como 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, y 1-piperazinilcarbonilo que tienen opcionalmente alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci_s tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7. io tal como bencilo, fenetilo, etc.) , arilo (por ejemplo, arilo e-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), etc. en la posición 4, etc. El "grupo alquilo Cx_6 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno" representados por R1, Rla y R7 incluyen alquilo Ci_6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.) que tienen opcionalmente de 1 a 5, preferiblemente, de 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), específicamente, por ejemplo, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo, 2 -bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoropropilo, 1 , 2 -difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 1-fluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 1-fluoropentilo, 5 , 5 , 5-trifluoropentilo, 1-fluorohexilo, 3 , 3-difluorohexilo, 6, 6, ß-trifluorohexilo, etc. El "grupo amino opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5' " incluye grupos tales como el "grupo amino opcionalmente sustituido" definido abajo en el "substituyente" . El "grupo alcoxiimino Ci-e" del "grupo alcoxiimino Cx-6 opcionalmente sustituido" en el "grupo alcoxiimino C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de carbono sustituido" representado por Z1 y Z2, y el "grupo alcoxiimino Ci_6" en el "grupo alcoxiimino Ci-e opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5'" incluye, por ejemplo, metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, isopropiloxiimino, n-butoxiimino, isobutiloxiimino, sec-butiloxiimino, tert-butiloxiimino, n-pentiloxiimino, isopentiloxiimino, neopentiloxiimino, n-hexiloxiimino, isohexiloxiimino, 1,1-dimetilbutiloxiimino, 2,2- dimetilbutiloxiimino, 3 , 3 -dimetilbutiloxiimino, 2-etilbutiloxiimino, etc., preferiblemente, metoxiimino, etoxiimino, n-propoxiimino, isopropiloxiimino, n-butoxiimino, etc. El "grupo alquilenodioxi Ci-" en el "átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi Cx-4" representado por Z1 y Z2, y el "grupo alquilenodioxi Ci_" en el "grupo alquilenodioxi Ci-4 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5'" incluye, por ejemplo, un grupo metilenodioxi, un grupo etilenodioxi, un grupo propilenodioxi, un grupo butilenodioxi , etc., preferiblemente, un grupo metilenodioxi, un grupo etilenodioxi . El "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Qis" representado por R8, R9, R10, R11, R12 y R13 incluyen aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente de 0 a 3 del "átomo de halógeno" definido arriba, un grupo hidroxi y el "grupo alcoxi Ci-6 definido arriba" en las posiciones del "grupo alquilo Ci-6" definido arriba. Estos incluye por ejemplo, aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente, de 0 a 3 de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo hidroxi; un grupo alcoxi x-6 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi, n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi , n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi , n-hexiloxi, isohexiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 3 , 3-dimetilbutiloxi y 2-etilbutiloxi, en las posiciones sustituibles de un grupo alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilpropilo, 2-etilbutilo y n-heptilo. Estos incluyen específicamente metilo, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, pentiloximetilo, etilo, 1-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 1 , 2-dicloroetilo, 1,2-dicloro-l-hidroxietilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 1-hidroxietilo, 1, 2-dihidroxietilo, n-propilo, isopropilo, 1-hidroxipropilo, etoxipropilo, 2-fluoropropilo, 1 , 2-difluoropropilo , 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, n-butilo, isobutilo, 1-clorobutilo, , 4 , 4-trifluorobutilo, fluorometoxibutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, l-hidroxi-2 -fluoro-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-fluoropentilo, 5 , 5 , 5-trifluoropentilo, n-hexilo, isohexilo, 1-fluorohexilo, 3 , 3-difluorohexilo, 6 , 6 , 6-trifluorohexilo, etc . El "grupo acilo Ci-S opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6" representado por R8, Rs, R10, R11, R12 y R13 incluye aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente de 0 a 3 del "átomo de halógeno" definido arriba, un grupo hidroxi y el "grupo alcoxi Ci-6" definido arriba en las posiciones sustituibles del "grupo acilo Cx-S" definido arriba. Estos incluyen por ejemplo, aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente, de 0 a 3 de un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci_ 6 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi, n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi , tert-butiloxi , n-pentiloxi, isopentiloxi , neopentiloxi , n-hexiloxi, isohexiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi , 2 , 2 -dimetilbutiloxi , 3 , 3-dimetilbutiloxi y 2-etilbutiloxi , en las posiciones sustituibles de un grupo acilo Ci-S tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo y un grupo ciclopentanocarbonilo. El "grupo alcoxi 2.-5 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6" representado por R3, R9, R10, R11, R12 y R13 incluye aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente de 0 a 3 del "átomo de halógeno" definido arriba, un grupo hidroxi y el "grupo alcoxi Ca_6" definido arriba en las posiciones sustituibles del "grupo alcoxi Ci_6 definido arriba. Estos incluyen por ejemplo, aquellos sustituidos con 0 a 5, preferiblemente, de O a 3, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi Ci_ e tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropiloxi , n-butoxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi , n-hexiloxi, isohexiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi , 2 , 2-dimetilbutiloxi , 3 , 3-dimetilbutiloxi y 2-etilbutiloxi, en las posiciones sustituibles de un grupo alquilo Cx-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 1 , 1-dimetilbutiloxi , 2 , 2-dimetilbutiloxi , 3,3-dimetilbutiloxi y 2-etilbutiloxi. El "grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 y/o un grupo acilo Ci-S" representado por R10, R11, R12 y R13 incluyen aquellos en los que el grupo amino se sustituye con 0 a 2 grupos seleccionados de un grupo alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y hexilo y un grupo acilo Ci_6 tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo y un grupo ciclopentanocarbonilo . El "grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 o un grupo acilo Ci_6" representado por Z2 incluye aquellos en los que el grupo amino se sustituye con 0 a 2 grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo Ci_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo y hexilo y un grupo acilo Cx-6 tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, un grupo ciclopropanocarbonilo, un grupo ciclobutanocarbonilo y un grupo ciclopentanocarbonilo . k, m, p, q, ka y ma representan 0, 1 6 2. Por lo tanto, cuando k, m, p, ka y ma representan 0 en las fórmulas S(0)k, S(0)m, S(0)p, S(0)ka y S(0)m , la fórmula significa S; cuando k, m, p, ka y ma representan 1 en la fórmula S(0)k, S(0)m, S(0)p, S(0)ka y S(0)ma, la fórmula significa S (O) ; cuando k, m, p, ka y ma representan 2 en la fórmula S(0)k, S(0)m, S(0)p, S(0)ka y S(0)ma, la fórmula significa S(0)2, respectivamente. Además, cuando q representa 0, la fórmula significa un enlace químico, cuando q representa 1, la fórmula significa un grupo metileno, y cuando q representa 2, la fórmula significa un grupo etileno, respectivamente. El "anillo de 5 a 8 miembros" en el "anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo A y el anillo Aa incluye por ejemplo, "hidrocarburos alicíclicos" , "hidrocarburo aromático", un "heterociclo" , etc.
El "anillo de 4 a 10 miembros" en el "anillo adicional de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo B y el anillo Ba incluye por ejemplo, un "heterociclo no aromático" , etc . El "hidrocarburo alicíclico" incluye por ejemplo, un cicloalcano, cicloalqueno, cicloalcanodieno y un hidrocarburo alicíclico C4-io o C5-8 policíclico fusionado o monocíclico saturado o insaturado tal como un anillo fusionado bicíclico de estos grupos y benceno. El "cicloalcano" incluye por ejemplo, un cicloalcano C3. 10 tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, etc. El "cicloalqueno" incluye por ejemplo, un cicloalqueno C3-3.0 tal como ciclopenteno, ciclohexeno, ciclobuteno, etc. El "cicloalcanodieno" · incluye por ejemplo, cicloalcanodieno C-6 tal como ciclopentadieno, ciclohexadieno, ciclohexadieno, etc. El "hidrocarburo aromático" incluye hidrocarburos aromáticos policiclicos fusionados o monociclicos, y no se limita particularmente, pero preferiblemente a, hidrocarburo aromático Ce_8, más preferiblemente, hidrocarburos aromáticos de C6, etc., específicamente, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, mesitileno, eumeno, estireno, 1 , 2 , 3-trimetilbenceno, pentaleno, etc., preferiblemente, benceno, tolueno, etc. El "heterociclo" incluye por ejemplo, un heterociclo aromático, un heterociclo no aromático saturado e insaturado (un heterociclo alif tico) , etc., que contiene al menos un heteroátomo (preferiblemente de 1 a 4, se prefiere además de 1 a 2) de 1 a 3 clases (preferiblemente de 1 a 2 clases) seleccionado a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, etc. como un átomo constituido de un anillo (un átomo de anillo) , y no se limita particularmente pero se prefiere un heterociclo de 4 a 10 miembros o de 5 a 8 miembros , etc . Ejemplos específicos del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos de 5 a 10 miembros, por ejemplo, un heterociclo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol, 1 , 2 , -oxadiazol , 1, 3 , 4-oxadiazol , furazan, 1,2,3-tiadiazol, 1 , 2 , 4-tiadiazol, 1 , 3 , 4-tiadiazol , 1 , 2 , 3-triazol , 1, 2 , -triazol , tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirzina, triazina, etc.) y un heterociclo fusionado aromático de 8 a 10 miembros (por ejemplo, IH-pirrolo [1, 2-c] imidazol, pirrólo [1, 2-a] imidazol-4-io, pirrólo [1, 2-c] imidazol-4-io, pirrólo [2 , 3-c] pirazol, pirrólo [3, 2-c] pirazol, pirrolo[3,4-c]pirazol, IH-pirrolo [3 , 2-c] irazol , pirrólo [1 , 2-b] pirazol-7-io, ??-furo [2 , 3 -d] imidazol, 1H-furo [3, -d] imidazol, 1H-furo [2 , 3-c] irazol, ??-furo [2 , 3-d] imidazol , lH-furo[3,2-c]pirazol, lH-furo [3 , 4-c] pirazol, IH-tieno [2 , 3-d] imidazol, 4 tieno [2 , 3 -b] furan, 4H-imidazo [4 , 5-d] tiazol , imidazo [2,1-bltiazol, 5H-pirrolo [1 , 2-c] imidazol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, lH-indol, benzoxazol, 1, 2-benzoisoxazol, benzotiazol, benzopirano, 1,2-benzoisotiazol , lH-benzotriazol , quinolino, isoquinolino, cinnolino, quinazolino, quinoxalino, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, indolizina, pirrol [1, 2-b]piridazina, pirazolo [1 / 5-a] piridina, imidzo [1, 2-a] piridina, imidazo [1,5-a] piridina, imidazo [1 , 2-b] piridazina, imidazo [1,2-a] pirimidina, 1 , 2 , 4-triazolo [4 , 3 -a] piridina, 1,2,4-triazolo [4 , 3-b] iridazina, etc. (preferiblemente, un heterociclo en el que el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros mencionado arriba se fusiona con un anillo benceno, o un heterociclo en el que los dos heterociclos mismos o diferentes del grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros mencionado arriba se fusionan entre si, etc.)) . Ejemplos específicos del "heterociclo no aromático" incluyen por ejemplo, oxetano, pirrolino, imidazolino, imidazolidino, pirazolino, pirazolidino, quinuclidino, aziridino, oxirano, azetidino, pirrolidino, tetrahidrofurano, tiolno, piperidina, tetrahidropirano, dioxolano, tiazano, morfolino, tiomorfolino, piperazina, azepano, perhidroindol, perhidropirrolo [2 , 3-d] piridina, perhidropirrolo [3,2-d] piridina, y 7-azabiciclo [2 , 2 , 1] heptano, además de estos, un heterociclo no aromático saturado o insaturado (preferiblemente saturado) de 4 hasta 10 miembros o de 5 a 8 miembros (heterociclo alifático) tal como un compuesto en el que el heterociclo aromático mencionado arriba es parcialmente o completamente saturado y similares . En la presente, cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido CR2 en Y1 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y2 puede constituir una parte del anillo B. Además, cuando el anillo Ba es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2a en Yla o CRa o el átomo de nitrógeno en Y2a puede constituir una parte del anillo Ba. Además, cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o Cr4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B. El substituyente en la presente invención tal como el substituyente en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R2, R2a, R3, R3' , R3a, R4, Ra, R5, R5' y R5a; el substituyente en el "anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo A y el anillo Aa; el substituyente en el "anillo adicional de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido" representado por el anillo A y el anillo B ; el substituyente en el "anillo adicional benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo C y el anillo Ca, el substituyente en el "anillo benceno opcionalmente sustituido" del anillo A; el substituyente en el "anillo pirrolidino opcionalmente sustituido" , el "anillo piperidino opcionalmente sustituido" , el "anillo piperazina opcionalmente sustituido" , el "anillo morfolino opcionalmente sustituido" , el "anillo tiomorfolino opcionalmente sustituido"o el "anillo perhidroazepina opcionalmente sustituido" del anillo B no se limita particularmente, pero por ejemplo, (i) un grupo alquilo opcionalmente sustituido, (ii) un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, (iii) un grupo alquinilo opcionalmente sustituido, (iv) un grupo arilo opcionalmente sustituido, (v) un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, (vi) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (vii) un grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido, (viii) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, (ix) un grupo amino opcionalmente sustituido, (x) un grupo imidoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -C(U')=N-U [en donde U y U' representa un átomo de hidrógeno o un substituyente, respectivamente (U representa preferiblemente un átomo de hidrógeno), etc.], (xi) un grupo amidino opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo representado por la fórmula -C (???' ' ) =N-E [en donde E, E' y E' ' representa un átomo de hidrógeno o un substituyente, respectivamente (E representa preferiblemente un átomo de hidrógeno)], etc.), (xii) un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, (xiii) un grupo tiol opcionalmente sustituido, (xiv) un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, (xv) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, (xvi) un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, (xvii) un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, (xviii) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc., preferiblemente, cloro, bromo, etc.), se usa (xix) un grupo ciano, (xx) un grupo isociano, (xxi) un grupo cianato, (xxii) un grupo isocianato,- (xxiii) un grupo tiocianato, (xxiv) un grupo isotiocianato, (xxv) un grupo nitro, (xxvi) un grupo nitroso, (xxvii) un grupo acilo derivado de un ácido sulfónico, (xxviii) un grupo acilo derivado del ácido carbonoico, (xxix) un grupo oxo, (xxx) un grupo tioxo, (xxxi) un grupo alquilenodioxi Ci- , etc. Estos substituyentes opcionales pueden existir en el número 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) en las posiciones sustituibles . El grupo alquilo en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, alquilo Ci_s tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilpropilo, etc. En la presente, el substituyente del grupo alquilo incluye un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi Ci_6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, etc.) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci_6 tal como metilo, etilo, propilo, etc.), un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo, etc.), un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo C2-6 tal como etinilo, propargilo, etc.), un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo amidino opcionalmente sustituido, un grupo carboxi, un grupo lacoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxicarbonilo Ci-s tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.) un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo (por ejemplo, formilo, alcanoilo 2-et benzoilo, alcoxicarbonilo Ci_6 halogenado opcionalmente, alquilsulfonilo C1-6 halogenado opcionalmente, bencenosulfonilo, etc.) opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piridilo, etc.), 1-azetidinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, etc.), etc. Estos substituyentes opcionales pueden existir en posiciones sustituibles en el número de 1 a 3. El "grupo amino opcionalmente sustituido", el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" y el "grupo amidino opcionalmente sustituido" como el substituyente del "grupo alquilo opcionalmente sustituido" mencionado arriba incluye aquellos tales como el "grupo amino opcionalmente sustituido" , el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" y el "grupo amidino opcionalmente sustituido" como el substituyente del "anillo aromático opcionalmente sustituido" descrito abajo, etc. El grupo alquenilo en el "grupo alquenilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etc. En la presente, el substituyente del alquilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número. El grupo alquinilo en el "grupo alquinilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye, por ejemplo, alquinilo C2-6 tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. En la presente, el substituyente del grupo alquinilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número. El grupo arilo en el "grupo arilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, arilo C6-i4 tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantolilo, acenaftilenilo, etc. En la presente, el substituyente del grupo arilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número . El grupo aralquilo en el "grupo aralquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, aralquilo C7-u tal como bencilo, fenetilo, naftilmetilo, -etc. En la presente, el substituyente del grupo aralquilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número. El grupo cicloalquilo en el "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, cicloalquilo C3_7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. En la presente, el substituyente del grupo cicloalquilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número. El grupo cicloalquenilo en el "grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, cicloalquenilo C3_7 tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. En la presente, el substituyente del grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número . El grupo heterocíclico en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático saturado e insaturado (un grupo heterocíclico alifático) , etc., que contienen al menos un (preferiblemente, de 1 a 4, preferiblemente además de 1 a 2) heteroátomos de 1 a 3 clases (preferiblemente, de 1 a 2 clases) seleccionado a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, etc. como un átomo que constituye al anillo (un átomo de anillo) . En la presente, el "grupo heterocíclico aromático" incluye por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 3 , -oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirida,zinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, y, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático policíclico fusionado de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencindazolilo, benzoxazolilo, 1,2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1,2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, -carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5- a] piridilo, imidazo [1 , 2-a] piridilo, imidazo [1 , 5-a] piridilo, imidazo [1 , 2-b] piridazinilo, imidazo [1 , 2 -a] pirimidinilo, 1 , 2 , 4-triazolo [4 , 3-a] piridilo, 1,2, 4-triazolo [4,3- b] piridazinilo, etc. En la presente, el "grupo heterocíclico no aromático" incluye por ejemplo, un grupo heterocíclico no aromático (preferiblemente saturado) saturado o insaturado de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) (grupo heterocíclico alifático) tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, etc., o un grupo heteroclclico no aromático en el que los enlaces dobles del grupo heterocíclico aromático monocíclico mencionado arriba o el grupo heterocíclico aromático policíclico fusionado es completamente o parcialmente saturado tales como 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolilo, etc. El substituyente en el cual "el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" ' como el substituyente, puede "tener incluidos un grupo alquilo inferior (por ejemplo, alquilo -Ci_6 tal como metilo, etilo, propilo, etc.), un grupo alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo, etc.) , un grupo alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo C2-6 tal como etinilo, propargilo, etc.), un grupo acilo (por ejemplo, alcanoilo Ci-6 tal como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, benzoilo, etc.), un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc., preferiblemente, cloro, bromo, etc.) un grupo imidoilo opcionalmente sustituido, un grupo amidino opcionalmente sustituido, etc. Estos substituyentes opcionales pueden existir en el número de 1 a 5 (preferiblemente de 1 a 3) en las posiciones sustituibles . El "grupo amino opcionalmente sustituido" , el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" , el "grupo imidoilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amidino opcionalmente sustituido" en el cual el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" , como el substituyente puede tener incluido aquellos tales como el "grupo amino opcionalmente sustituido" , el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" , el "grupo imidoilo opcionalmente sustituido" y el "grupo amidino opcionalmente sustituido" como el substituyente descrito abajo del "anillo aromático opcionalmente sustituido", etc. El substituyente en el "grupo amino opcionalmente sustituido" el "grupo imidoilo opcionalmente sustituido" , el "grupo amidino opcionalmente sustituido" , el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" o el "grupo tiol opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba, incluye por ejemplo, un grupo alquilo inferior, (por ejemplo, alquilo QL-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.) opcionalmente sustituido con un substituyente seleccionado a partir de alcoxi QL-6 halogenado opcionalmente (por ejemplo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi , 2 , 2 , 2-tricloroetoxi, etc.) y un grupo alquilarilo C7-n (por ejemplo, o-tolilo, m-tolilo, p-tolilo, xililo, mesitilo, etc., preferiblemente, alquil Ci_s-fenilo, etc.), un grupo acilo (alcanoilo Ci_6 (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo, etc.), benzoilo, un alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metanosulfonilo, etc.), bencenosulfonilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo Ci-6 halogenado opcionalmente (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonilo, triclorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.), un grupo alcoxicarbonilo Ci-S opcionalmente sustituido con un grupo fenilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo C6-10 tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7_i0 tal como bencilo y fenetilo, preferiblemente, fenil-Ci- alquilo etc.), arilalquenilo (por ejemplo, arilalquenilo C8-io tal como cinamilo, preferiblemente, fenil-C2- alquenilo, etc.), un grupo heterocíclico (aquellos tales como el "anillo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba, preferiblemente, piridilo, preferiblemente además, 4-piridilo, etc.), etc. estos substituyentes opcionales pueden existir en las posiciones sustituibles en el número de 1 a 3. Además, el "grupo amino" en el "grupo amino opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba, puede sustituirse con un grupo imidoilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, un alquilimidoilo Cx.6 (por ejemplo, formilimidoilo, acetilimidoilo, etc.), un alcoximidoilo Ci-6, un alquiltiomidoilo C1-6, amidino, etc.) , un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo Ci_6, etc. Estos substituyentes opcionales pueden existir en las posiciones sustituibles en el número 1 ó 2. Además, los dos substituyentes pueden formar un grupo amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno, y en tal caso, el grupo amino cíclico incluye por ejemplo, un amino cíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 ó 6 miembros) tales como 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, tiomorfolino, morfolino, 1-piperazinilo y 1-piperazinilo que tienen opcionalmente alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci_6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo y hexilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7.10 tal como bencilo, fenetilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo C6-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), etc. en la posición 4, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, etc. El grupo alquilsulfinilo en el "grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye alquilsulfinilo Ca-6 tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, tert-butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo. En la presente, el substituyente del alquilsulfinilo incluye aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente en el mismo número.
El "grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente" como el substituyente mencionado arriba incluye un grupo carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-monosustituido y carbamoilo N, -disustituido . En la presente, el "alcoxicarbonilo" incluye por ejemplo, alcoxicarbonilo (( 6) (alcoxicarbonilo inferior) tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y neopentiloxicarbonilo, etc., entre estos se prefiere al alcoxicarbonilo Ci-3 tal como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y el propoxicarbonilo, etc. El "alcoxicarbonilo inferior" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye un grupo hidroxi, un grupo amino opcionalmente sustituido [el grupo amino, por ejemplo, puede tener 1 ó 2 substituyentes tales como un grupo alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci_s tal como metilo, etilo, propilo, isopropiló, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc., preferiblemente, metilo, etilo, etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo acilo (por ejemplo, un alcanoilo Ci_6 tal como formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo, benzoilo, etc.), un grupo carboxilo y alcoxicarbonilo Ci_6/ etc.], un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi Ci-6 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, etc., preferiblemente, metoxi, etoxi, etc.) opcionalmente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. Además, estos substituyentes pueden ser el mismo o diferentes y el número de substituyentes es preferiblemente 1, 2 0 3 (más preferiblemente 1 ó 2) . En la presente, el "ariloxicarbonilo" es preferiblemente, por ejemplo, ariloxicarbonilo C6_i4 tal como un fenoxicarbonilo, 1-naftoxicarbonilo, 2 -naftoxicarbonilo , 1-fenantoxicarbonilo, etc. El "ariloxicarbonilo" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número. En la presente, el "aralquiloxicarbonilo" es preferiblemente, por ejemplo, un aralquiloxicarbonilo C7-1 tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc. (preferiblemente, aril-C6-10-alcoxi Ci_4-carbonilo, etc.) . El "aralquiloxicarbonilo" puede tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número.
En la presente, el "substituyente" del "carbamoilo N-monosustituido" incluye por ejemplo, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert -butilo, pentilo, hexilo, etc.) alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, etc.), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo CS-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7_i0 tal como bencilo y fenetilo, preferiblemente, fenil-alquilo Ci_4, etc.) , arilalquenilo (por ejemplo, arilalquenilo Cs-io tal como cinamilo, preferiblemente, fenil-alquenilo C2-4, etc.), grupo heterocíclico (por ejemplo, aquellos tales como el "grupo heterocíclico" en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba, etc.) , etc. El alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, arilalquenilo y el grupo heterocíclico pueden tener un substituyente, y el substituyente incluye aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "alcoxicarbonilo" como el substituyente en el mismo número. En la presente, el "carbamoilo N,N-disustituido" significa un grupo carbamoilo que tiene dos substituyentes en el átomo de nitrógeno. Los ejemplos de uno de los dos substituyentes incluyen aquellos tales como los substituyentes mencionados arriba en el "carbamoilo N-monosustituido" como el substituyente, y ejemplos de otros substituyentes incluyen por ejemplo, alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci_6 tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.), cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etc.), aralquilo C7_io (por ejemplo, bencilo y fenetilo, etc., preferiblemente, fenil-alquilo Ci_4, etc.), etc. Además, los dos substituyentes pueden formar un amino cíclico junto con el átomo de nitrógeno, y en este caso, el aminocarbamoilo cíclico incluye por ejemplo, un aminocarbonilo cíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, de 5 ó 6 miembros) tal como 1-azetídinilcarbonilo, 1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, 1-piperazinilcarbonilo, y 1-piperazinilcarbonilo que tienen opcionalmente alquilo inferior (por ejemplo, alquilo Ci-6 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.), aralquilo (por ejemplo, aralquilo C7_i0 tal como bencilo, fenetilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo CS-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), etc. en la posición 4, etc. El substituyente del "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" y el "grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba incluye aquellos tales como el substituyente del "carbamoilo N-monosustituido" o el "carbamoilo N, N-disustituido" en el "grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente" como el substituyente mencionado arriba. El "acilo derivado de ácido sulfónico" como el substituyente mencionado arriba incluye por ejemplo, aquellos en los cuales un substituyente en el átomo de nitrógeno del "carbamoilo N-monosustituido" mencionado arriba se enlaza al sulfonilo, etc., preferiblemente, acilo tal como alquilsulfonilo Ci_6 tal como metanosulfonilo y etanosulfonilo . El "acilo derivado de ácido carboxílico" como el substituyente incluye un átomo de hidrógeno o aquellos en los cuales un substituyente en el átomo de nitrógeno del "carbamoilo N-monosustituido" mencionado arriba se enlaza al carbonilo, preferiblemente, el acilo tal como alcanoilo Ci_6 tal como formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo, y benzoilo . El "grupo alquilenodioxi Ci-4" como el substituyente incluye un grupo metilenodioxi , un grupo etilenodioxi, un grupo propilenodioxi , un grupo butilenodioxi , etc., que puede sustituirse en el mismo carbono o diferentes carbonos. El substituyente en el "grupo alquilo QL_6 opcionalmente sustituido" representado por R6 y el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3' , R4 y R5'" incluyen aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o - el anillo B excepto para Ra, R2 , R3', R4 y R5'" incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo alcoxi opcionalmente sustituido" representado por Ra incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo acilo opcionalmente sustituido" representado por R1, Rla, R2, R2a, R3, R3', R3a, R4 , Ra, R5, R5' , R5 y R7 incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo acilo ^s opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3' , R4 y R5'" incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo alcoxiimino Ci_6 opcionalmente sustituido" en el "átomo de carbono sustituido con un grupo alcoxiimino Ci_fi opcionalmente sustituido" representado por Z1 y Z2 y el "grupo alcoxiimino Ci_6 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3', R4 y R5'" incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El substituyente en el "grupo alquilenodioxi Ci_4 opcionalmente sustituido" representado por el "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2, R3' , R4 y R5'" incluye aquellos tales como el substituyente usado en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido" como el substituyente mencionado arriba en el mismo número. El "grupo saliente" representado por M incluye por ejemplo, halógenos tales como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, metanosulfonilo, etc. El anillo A y el anillo Aa, y el anillo B y el anillo Ba pueden ser sustituidos . El substituyente en el "átomo de carbono opcionalmente sustituido" representado por X1, X2, Xla y X2a incluye 1 ó 2 de aquellos tales como el substituyente mencionado arriba en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R2, R2a, R3, R3', R3a, R4, R4a, R5, R5' y R5a. En la presente, cuando el "átomo de carbono opcionalmente sustituido" no tiene substituyentes , el átomo de carbono tiene de 0 a 1 de un átomo de hidrógeno además del substituyente. El substituyente en el "átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido" representado por Y2, Y21 y Y2a incluye aquellos tales como el substituyente en el "grupo amino opcionalmente sustituido" como el substituyente en la definición del "substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para R , R2; R3' , R4 y R5'". En la presente, cuando el "átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido" no tiene substituyente, el átomo de nitrógeno tiene 0 ó 1 de un átomo de hidrógeno. W y W1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como el definido arriba) , con la condición que cuando el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente sustituido, W representa un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) . Y1 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3 (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , e Y2 representa un grupo representado por un grupo representado por la fórmula CRR5 (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula s(0)ra (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , respectivamente . Y11 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3' (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , e Y21 representa 1) cuando W es un átomo de nitrógeno, un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , ó 2) cuando es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde cada símbolo es como se definió arriba) o un átomo de nitrógeno (con la condición que cuando Y21 es un átomo de nitrógeno y W es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definido arriba) , el enlace entre CRa y Y21 es un enlace doble) , respectivamente. Yla representa un grupo representado mediante la fórmula CR2aR3a (en donde cada símbolo es como se- definió arriba) , y Y2a representa un grupo representado por la fórmula CR4aR5a (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)raa (en donde cada símbolo es como se definió arriba) , respectivamente.
El compuesto de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo, más preferiblemente, un compuesto representado por la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo, además, preferiblemente, un compuesto representado por la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo, o un compuesto representado por la fórmula general : . [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo. El anillo A o el anillo Aa incluye, en especial preferiblemente, un anillo benceno opcionalmente sustituido, un anillo furano opcionalmente sustituido, un anillo dihidrofurano opcionalmente sustituido, un anillo ciclopentadieno opcionalmente sustituido, un anillo ciclopenteno , un anillo ciclohexano opcionalmente sustituido, un anillo ciclohexadieno opcionalmente sustituido, un anillo dihidropirano opcionalmente sustituido, un anillo pirano opcionalmente sustituido, un anillo tiofeno opcionalmente sustituido, un anillo pirrol opcionalmente sustituido, un anillo piridino opcionalmente sustituido, un anillo pirrolino opcionalmente sustituido, un anillo pirrolidino opcionalmente sustituido, un anillo piperidino opcionalmente sustituido, etc. El anillo B o el anillo Ba incluye, en especial preferiblemente, un anillo pirrolino opcionalmente sustituido, un anillo pirrolidino opcionalmente sustituido, un anillo piperidino opcionalmente sustituido, un anillo morfolino opcionalmente sustituido, un anillo tiomorfolino opcionalmente sustituido o un anillo perhidroazepina opcionalmente sustituido, etc. R1, Rla, y R7 incluye, en especial preferiblemente, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo fluorometilo, un grupo trifluorometilo, etc. Substituyentes distintos a R2, R3', R4 y R5' en el anillo B incluyen, en especial preferiblemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo alquilo Ca_s opcionalmente sustituido (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo fluorometilo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo metoximetilo, etc.), un grupo carbamoilo, etc. El compuesto de la presente invención es preferiblemente un compuesto representado mediante la fórmula general mencionado arriba (I), etc., específicamente, pueden usarse por ejemplo, 4- [4- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -3-metil-l-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- (2 -metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-etil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-vinil-l-pirrolidin.il) -1-naftonitrilo, 4- (2-isopropil-l-pirrolidinil) -1-naf onitrilo, 4- (3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo , 4- (3-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (4~metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- [3- ( idroximetil) -2 -metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-metil-l-pirrolidinil] -naftonitrilo , 1- (4-ciano-l-naftil) -2-metilpirrolidino-3-carboxamida, 1- (4-ciano-l-naftil) -2-metilpirrolidino-3-carbonitrilo, 4- (2 -metil-l-pirrolidinil) -l-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo o una sustancia ópticamente activa o una sal de la misma. En el compuesto de la presente invención representado mediante la siguiente fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] , e compuesto en el caso que "cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B" , representa por ejemplo, un compuesto representado mediante la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o, un compuesto representado por la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] compuesto representado por la fórmula general : [en donde cada símbolo es como se definió arriba] , etc.
Los compuestos en el caso en que "cuando el anillo Ba es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2a en Yla o CR4a o el átomo de nitrógeno en Y2a puede constituir una parte del anillo B" , y "cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B" son similares al caso de arriba. Preparación general El compuesto de la presente invención (el compuesto representado por la fórmula general I, la, lia, Ilb, I', etc., más adelante también referido como el compuesto (I) , compuesto (la) , compuesto (lia) , compuesto (Ilb) compuesto (?'), etc., respectivamente) pueden prepararse mediante los métodos de síntesis orgánica generales o métodos de síntesis conocidos, por ejemplo, mediante los siguientes métodos. Un compuesto del compuesto (I) o el compuesto (?') en el cual W o W1 es un átomo de nitrógeno puede prepararse mediante por ejemplo, someter un compuesto representado por la fórmula: [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula: H [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo para una reacción, y si tiene un grupo protector, eliminar el grupo protector. El "grupo saliente" incluye la representación mediante M, por ejemplo, un halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, metanosulfonilo, etc. El compuesto (IV) o una sal del mismo se usa habitualmente en una cantidad de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto (III) . La reacción puede facilitarse, si es necesario, añadiendo una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropil mina (DIEA) , piridina, 4- (dimetilamino) piridina (DMA.P) , 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno (DBU) , 1, 5-diazabiciclo [4 , 3 , 0] ???-5-eno (DBN) . Además, el catalizador metálico de transición (por ejemplo, J.O.C., 1997, 62_, ppl264-1267) se usa adecuadamente como un catalizador . La reacción puede realizarse en un solvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, dietil éter, acetonitrilo, acetona, acettao de etilo, 1 , 2 -dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) , etc., o un solvente mezclado de los mismos. La reacción se realiza a temperatura ambiente en el intervalo de 0°C hasta 180°C. El tiempo de reacción no se limita particularmente, usualmente de 0.1 horas hasta 100 horas, preferiblemente de 0.5 horas hasta 72 horas. Además, el compuesto del Compuesto (I) o el Compuesto (?') en el cual W o W1 es un átomo de nitrógeno puede prepararse mediante por ejemplo, someter un compuesto representado mediante la fórmula: [en donde cada símbolo es como se definió arriba] o una sal del mismo y un compuesto representado por la fórmula: [en donde Bb representa una porción de cadena que va a ser el anillo B después de la ciclización con el grupo amino de la fórmula (V) mencionada arriba, y L1 y L2 son iguales o diferentes y representan un grupo saliente. Otros símbolos son como se definieron arriba.] para una reacción, y si tiene un grupo protector, eliminar el grupo protector. El "grupo saliente" representado por L1 y L2 pueden ser el mismo o diferente e incluyen por ejemplo, halógenos tales como flúor, cloro, bromo y yodo, y un grupo sulfonilo tal como trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo . El compuesto (VI) se usa en una cantidad usualmente de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto (V) o una sal del mismo. La reacción puede facilitarse si es necesario, añadiendo una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, trietilamina, diisopropilamina (DIEA) , piridina, 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) , 1, 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (DBU) y 1, 5-diazabiciclo [4 , 3 , 0] ???-5-eno (DBN) , y yoduro de sodio, etc. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente inerte por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tetrahidrofurano, dietil éter, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, 1 , 2 -dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, dielorómetaño, cloroformo, 1,2-diclorómetaño, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) , etc., o un solvente mezclado de allí. La reacción se realiza a la temperatura en el intervalo de alrededor de 0°C hasta 180°C. El tiempo de reacción no se limita particularmente, usualmente de 0.1 hora hasta 100 horas, preferiblemente de 0.5 hasta 24 horas.
Además, cuando el compuesto (I) o el compuesto (?') es un compuesto representado por la fórmula: [en donde cada símbolo es como se definió arriba] , puede prepararse por ejemplo, sometiendo un compuesto representado por la fórmula: [en donde M1 representa un grupo saliente o un óxido de nitrilo y otros símbolos son como se define arriba] o una sal del mismo y un compuesto representado por la fórmula: [en donde Qa representa un grupo carbonilo o CM2 (M2 representa un grupo saliente) , y otros símbolos son como se definieron arriba] o un compuesto representado por la fórmula : RB—=—Rc (X) [en donde RB y Rc son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente] o una sal de los mismos para una reacción, y si tiene un grupo protector, eliminar el grupo protector. El "grupo saliente" representado por M1 o 2 incluye por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo, metal alcalino, metal alcalinotérreo o un haluro metálico del mismo, haluro de zinc, haluro de estaño, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, metanosulfonilo, dihidroxiborano, dialcoxiborano, etc. El "grupo acilo opcionalmente sustituido" , el "grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente" y el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por RB y Rc incluyen aquellos tales como las definiciones del "grupo acilo opcionalmente sustituido", el "grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente" representado por el R1 mencionado arriba, etc. , y el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R2 mencionado arriba, etc. El compuesto (IX) , (X) o una sal del mismo se usa en una cantidad de usualmente 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto (VIII) . La reacción puede facilitarse si es necesario, añadiendo una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, trietilamina, diisopropilamina (DIEA) , piridina, 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) , 1, 8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno )DBU) y 1 , 5-diazabiciclo [4 , 3 , 0] ???-5-eno (DBN) . Además, el catalizador de metal de transición (por ejemplo, J.O.C: 1997, 62^ ppl264-1267) · se usa apropiadamente como un catalizador. La acción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropano, n-butanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, 1, 2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) , etc., o un solvente mezclado de estos. La reacción se lleva a cabo en el rango de temperatura de alrededor -80°C a 180°C. El tiempo de reacción no está particularmente limitado, usualmente 0.1 hora a 100 horas, preferiblemente, 0.5 horas a 72 horas. Además, uno o más substituyentes o Anillo B en el Compuesto (I) o Compuesto (?') se puede convertir a otros substituyentes. Por ejemplo, un grupo carbonilo puede ser reducido para producir alcohol, y el alcohol puede ser deshidratado para producir una olefina, o el alcohol puede ser alquilado para producir éter de acuerdo con un método conocido per se. Los compuestos (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X) los cuales se usan como materiales de inicio se pueden sintetizar por un método conocido o modificaciones de este, por ejemplo, por los métodos descritos en los Ejemplos de Referencia que siguen. Además, los compuestos mencionados arriba (la) , (Ha) o (Ilb) también se pueden sintetizar por el método antes mencionado o método conocido o modificaciones de este. Aquí , el grupo en la fórmula antes mencionada puede ser protegido con un grupo protector el cual se usa generalmente en una síntesis orgánica, y después de reacción, si se desea, el grupo protector puede ser eliminado por un método conocido. Los compuestos así obtenidos representados por la fórmula general (I), (la), (lia), (Ilb) ó (?'), etc. (de aquí en adelante, también referidos como compuestos (I), etc.) puede ser aislados y purificados por métodos de separación y purificación conocidos tales como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción de solventes, ajuste de pH, desalado, cristalización, recristalización, redisolución, cromatografía, etc. Cuando el compuesto (I), etc. se obtiene como una forma libre, este se puede convertir en una sal de acuerdo con un método convencional o modificaciones de este, y a la inversa, cuando el Compuesto (I), etc., se obtiene como una sal, este se puede convertir en una forma libre u otra sal de acuerdo con modificaciones de un método convencional de estos .
El Compuesto (I), etc. puede ser hidratado o no hidratado . Cuando el Compuesto (I), etc. se obtiene como una mezcla de sustancias ópticamente activas, este se puede separar en isómero- (S) o isómero - ( ) con una solución óptica conocida per se. El compuesto (I), etc. puede ser etiquetado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, etc.), etc. Los compuestos de la presente invención pueden formar sales. Las sales de los compuestos no están particularmente limitadas en tanto que ellas no interfieran con la reacción, e incluye, por ejemplo, una sal con una base orgánica, una sal de amonio, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un amino ácido, etc. Ejemplos preferibles de la sal con una base inorgánica incluyen una sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio, etc.; una sal de metal de tierra alcalina tal como sal de calcio, sal de magnesio, etc.; sal de aluminio; sal de amonio; etc. Ejemplos preferibles de la sal con una base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, ?,?' -dibenciletilenediamina, etc. Ejemplos preferibles de sales con un ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Ejemplos preferibles de la sal con un ácido orgánico que incluye una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido matanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico . Ejemplos preferibles de la sal con amino ácido básico incluyen una sal con arginina, lisina, ornitina, etc. Ejemplos preferibles de la sal con un amino ácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico, etc. El profármaco del Compuesto (I) , etc. o una sal de estos (de aquí en adelante, abreviado como Compuesto (I)) significa un compuesto el cual se convierte a Compuesto (I) con una reacción que usa una enzima, un ácido gástrico, etc., bajo la condición fisiológica en el cuerpo viviente, que es, un compuesto el cual se convierte a Compuesto (I) con oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima y un compuesto el cual se convierte a Compuesto (I) con hidrólisis por ácido gástrico, etc. Ejemplos del profármaco del Compuesto (I) incluyen un compuesto en donde un grupo amino del Compuesto (I) se sustituye con acilo, alquilo, ácido fosfórico, etc. (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo amino del Compuesto (I) se sustituye con eicosanilo, alanilo, pentilaminocarbonilo, (5-metil-2-oso-l,3-dioxolen-4-ilo) metoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloyloximetilo, tert-butilo, etc.); un compuesto en donde un grupo hidroxi del Compuesto (I) se sustituye con acilo, alquilo, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo hidroxi del Compuesto (I) se sustituye con acetilo, palmitoilo, propanoilo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminometilcarbonilo, etc.); un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto (I) se sustituye con éster, amida, etc. (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto (I) se sustituye con éster de etilo, éster de fenilo, éster de carboximetilo, éster de dimetilaminometilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarboniloxietilo, éster de ftalidilo, éster de (5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxolen-4-ilo) metilo, éster de ciclohexiloxicarboniletilo, amida de metilo, etc.); etc. Estos productos pueden ser manufacturados por el método conocido per se a partir del Compuesto (I) . En adición, el profármaco del Compuesto (I) puede ser un compuesto el cual se convierte en Compuesto (I) bajo las condiciones fisiológicas como se describió en "Pharmaceutical Research and Development" , Vol . 7 (Molecular Design) , páginas 163-198 publicadas en 1990 por Hirokawa Publishing Co. El Compuesto (I) de la presente invención o un profármaco de este (de aquí en adelante, este se puede abreviar a un compuesto de la presente invención) tiene acciones de modulador receptor de andrógeno, especialmente s acciones agonistas de receptor andrógeno, y puede ser usado para prevenir o tratar enfermedades para las cuales la administración de un agonista receptor de andrógeno es efectiva en mamíferos. Las enfermedades para las cuales la administración de un agonista de receptor de andrógeno es efectiva, incluye hipogonadismo, osteoporosis , cáncer resistente de hormona (especialmente cáncer de agonista resistente LHRH) , perturbación climatérica (especialmente perturbación climatérica masculina) , anemia, arteroesclerosis , enfermedad de Alzheimer, daño de erección, depresión o enfermedad de consumirse, etc. El compuesto de la presente invención se usa como un agente de prevención o tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer del cuerpo uterino, cáncer cérvico uterino, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, tumor de hueso, cáncer de pene, especialmente, cáncer de próstata, el cual ha adquirido resistente de hormona, entre varios tipos de cáncer. El cáncer resistente de hormona incluye, por ejemplo, cáncer derivado resistente de LHRH, preferiblemente cáncer de agonista resistente LHRH. El compuesto de la presente invención tiene baja toxicidad, y puede ser usado como una medicina por sí mismo, o como una composición farmacéutica para un mamífero (por ejemplo, humano, caballo, bovino, perro, gato, rata, ratón, conejo, cerdo, mono, etc.) por mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables de acuerdo con un método conocido per se. La composición farmacéutica puede contener otros ingredientes activos, por ejemplo, los siguientes fármacos para terapia.de hormona, agentes anticáncer (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapétuicos , o factor de crecimiento de célula e inhibidores para las acciones de receptor, etc.), en combinación con el compuesto de la presente invención, etc. Como una medicina para mamíferos tales como humanos, el compuesto de la presente invención puede ser administrado oralmente en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas (que incluyen cápsulas suaves y microcápsulas) , polvos, y gránulos, o parenteralmente en la forma de inyecciones, supositorios, y pastillas. Ejemplos de la "vía de administración parenteral" incluyen intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intra-tej ido, intranasal, intradermal, instilación, intracerebral , intrarectal, intravaginal , intraperitoneal , intratumoral , yuxtaposición de tumor y administración directa a la lesión. La dosis del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la vía de administración, síntomas, etc. Por ejemplo, en caso de administración oral para el paciente (40 a 80 kg de peso de cuerpo) con cáncer de mama o cáncer de próstata como un agente anticáncer, la dosis diaria es de 0.1 mg a 200 mg/kg de peso corpóreo, preferiblemente de 1 a 100 mg/kg de peso corpóreo, más preferiblemente de 1 a 50 mg/kg de peso corpóreo, y se puede administrar una vez o dos veces o tres veces por día. El compuesto de la presente invención puede ser administrado oralmente o parenteralmente como una formulación sólida tal como tableta, cápsula, gránulo, polvo, etc.; o formulación de líquido tal como jarabe, inyección, etc. como mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos del portador farmacéuticamente aceptable incluyen varios portadores orgánicos o inorgánicos los cuales generalmente se usan en este campo. Por ejemplo, un excipiente, un lubricante, un aglutinante, un agente de desintegración, etc. se usan en formulaciones sólidas, y un solvente, un solubilizador, un agente de suspensión, un agente de isotonización, una solución amortiguadora, un agente de alivio, etc. se usan en formulaciones líquidas. Además, si se desea, puede ser usado un aditivo apropiado tal como un antiséptico, antioxidante, un colorante, un edulcorante, etc. Ejemplos apropiados del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido de ácido silícico ligero, etc.
Ejemplos apropiados de lubricante incluyen estereato de magnesio, estereato de calcio, talco, sílice coloidal, etc. Los ejemplos apropiados del aglutinante incluyen celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilmetilo, polivinilpirrolidona, etc. Ejemplos apropiados del agente de desintegración incluyen almidón, celulosa de carboximetilo, celulosa de carboximetilo de calcio, croscarmelosa de sodio, almidón de carboximetilo de sodio, etc. Ejemplos apropiados del solvente incluyen agua para inyección, alcohol, glicol de propileno, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, etc. Ejemplos apropiados del solubilizador incluyen glicol de polietileno, glicol de propileno, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. Ejemplos apropiados del agente de suspensión incluyen tensoactivos tales como trietanolamina de estearilo, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrofílicos tales como alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de metilo, celulosa de hidroximetilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, etc.
Ejemplos apropiados del agente de isotonización incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc. Ejemplos apropiados de la solución amortiguadora incluyen una solución amortiguadora de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc. Ejemplos apropiados del agente de alivio incluye alcohol de bencilo, etc. Ejemplos apropiados del ' antiséptico incluyen paraoxibenzoatos, clorobutanol , alcohol de bencilo, alcohol de fenetilo, ácido deshidroacético, ácido sórbico, etc. Ejemplos apropiados del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, etc. Una composición farmacéutica puede ser fabricada por un método convencional mediante contener el compuesto de la presente invención en una relación normalmente de 0.1 a 95% (p/p) de la cantidad total de la preparación, aunque la relación varía dependiente de la forma de la dosis, método de administración, portador, etc. Una combinación de (1) administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención y (2) de 1 a 3 seleccionados del grupo que consiste de (i) administración de una cantidad efectiva de otros agentes anti cáncer, (ii) administración de una cantidad efectiva de agentes terapéuticos hormonales y (iii) terapia de no fármaco puede prevenir y/o tratar cáncer más efectivamente. La terapia de no fármaco incluye, por ejemplo, cirugía, radioterapia, terapia de genes, termoterapia, crioterapia, cauterización de láser, etc., y dos o más de estos pueden ser combinados . Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede ser administrado al mismo sujeto simult neamente con agentes terapéuticos hormonales, agentes anticáncer (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, o fármacos que inhiben la actividad de los factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento) , agentes antieméticos (de aquí en adelante, estos se abrevian como un f rmaco de combinación) . Aunque el compuesto de la presente invención exhibe acción anticáncer excelente aún cuando se usa como un agente simple, su efecto o QOL de los pacientes pueden ser mejorados por el uso de este en combinación con uno o más de los fármacos de combinación mencionados arriba (co-administración de agente múltiple) . Los "agentes terapéuticos hormonales" incluyen fosfestrol, dietilestilbestrol , clorotrianiserin, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, aliletrenol, gestrinona, mepartricin, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, anti-estrógenos (por ejemplo, citrato de tamoxifen, citrato de toremifen, etc.), preparaciones de pildora, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina, etc.), droloxifeno, epitiostanol , sulfonato de etinilestradiol , inhibidores de aromatasa (por ejemplo, clorohidrato de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano, etc.), anti-andrógenos (por ejemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida) , inhibidores de 5a-recudtasa (por ejemplo, finasterida, epristerida, etc.), fármacos de adrenocorticohormona (por ejemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona, etc.), inhibidores de síntesis de andrógeno (por ejemplo, abiraterona, etc.), retinoide y fármacos que retardan el metabolismo retinoide (por ejemplo, liarozol, etc.), etc. y son preferibles derivados de LH-RH. Los "agentes quimioterapéuticos" incluyen agentes de alquilación, antimetabolitos , antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de planta, etc. Los "agentes de alquilación" incluyen mostaza de nitrógeno, clorohidrato de N-óxido de mostaza de nitrógeno, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquone, tosilato de improsulfan, busulfan, clorohidrato de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, fosfato de estramustina de sodio, trietilenmelamina, carmustina, lomustina, estreptozocin, . pipobroman, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, clorohidrato de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustin, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, zinostatin stimalamer, carboquona, adozelesin, cistemustina, bizelesin, etc. Los "antimetabolitos" incluyen mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, tioinosina, raetotrexato, enocitabina, citarabina, citarabina ocfosfato, clorohidrato de ancitabina, fármacos 5-FU (por ejemplo, fluorouracil , tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, etc.), aminopterine, leucovorin calcio, tabloide, butocine, folinato de calcio, levofolinato de calcio, caldribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatin, pritrexim, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, y ambamustina, etc. Los "antibióticos anticáncer" incluyen actinomicina-D, actinomicina-C, mitomicina-C, cromomicina-A3 , clorohidrato de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, clorohidrato de daunorubíciña, clorohidrato de doxorubicina, clorohidrato de aclarubicina, clorohidrato de pirarubicina, clorohidrato de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilin, mitotano, clorohidrato de zorubicina, clorohidrato de mitoxantrona, clorohidrato de idarubicina, etc. Los "agentes anticáncer derivados de plantas" incluyen etopósido, fosfato de etopósido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, vinorelbina, etc. Los "agentes inmunoterapéuticos (BRM) " incluyen picibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferonas , interleucinas , factor de estimulación de colonia de macrófago, factor de estimulación de colonia de granulocito, eritropoietina, linfotoxina, vacuna BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido , procodazol, etc. El "factor de crecimiento" en los "fármacos que inhiben la actividad de los factores de crecimiento o receptores de factor de crecimiento" incluye cualquier sustancia que promueva la proliferación de célula, las cuales normalmente son péptidos que tiene un peso molecular de no más que 20,000 que son capaces de exhibir su actividad en concentraciones bajas por enlazamiento a un receptor, que incluye (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o. sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad como esto [por ejemplo, EGF, herregulina (ligando HER2) , etc.], (2) insulina o sustancias que poseen completamente la misma actividad como esto [por ejemplo, insulina, IGF (factor de crecimiento como insulina)-!, IGF-2, etc.], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) o sustancias que poseen sustancialmente la misma actividad como esto [por ejemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocito) , FGF-10, etc.], (4) otros factores de crecimiento de célula [por ejemplo, CSF (factor de estimulación de colonia) , EPO (eritropoietina) , IL-2 (interleucina-2 ) , NGF (factor de crecimiento de nervio), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaqueta) , TGF ß (factor de crecimiento de transformación ß) , HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) , VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), etc.], etc. Los "receptores de factor de crecimiento" incluyen cualquiera de los receptores capaces de enlazar a los factores de crecimiento antes mencionados, que incluyen receptor EGF, receptor herregulina (HER2) , receptor de insulina, receptor IGF, receptor-1 FGF o receptor-2 FGF, etc.
Los "fármacos que inhiben la actividad del factor de crecimiento de célula" incluyen varios inhibidores de cinasa, trastuzumab (Herceptin (marca comercial): (anticuerpo HER2) ) , imatinib mesilato, ZD1839, cetuximab, etc. En adición a los fármacos antes mencionados, pueden ser usados: L-asparaginasa, aceglatona, clorohidrato de procarbazina, sal de complejo de protoporfirin cobalto, hematoporfirin-sodio de mercurio, inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecan, nogitecan, exatecan (DX-8951f, DE-310, rubitecan, T-0128, etc.), inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, sobuzoxano, etc.), inductores de diferenciación (por ejemplo, retinoide, vitamina D, etc.), inhibidores de angiogénesis, bloqueadores-oí (por ejemplo, clorohidrato de tamsulosin) , TZT-1027, etc.
Los "agentes antieméticos" incluyen antagonistas 5-HT3 tales como ondansetron, clorohidrato de tropisetron, azasetron, ramosetron, granisetron, mesilato de dorasetron y palonosetron, un promotor de movilidad de tracto gastrointestinal tal como antagonista 5-HT tales como domperidona, mosaprida y metoclopramida; un regulador de movilidad de tracto gastrointestinal tal como trimebutina; fármacos de fenotiazina tal como maleato de proclorperazina, prometazina y tietilperazina; ansiolíticos tales como haloperidol, cloropromazina de fenol ftalato, diazepam y droperidol; esteroides tales como dexametasona, prednisolona, betametasona y triamcinolona otros fármacos tales como ácido dimetilhídirico, difenhidramina, bromuro de hioscina y tetrabenazina, etc. El derivado de LH-Rh incluye un derivado de LH-RH o sal de este el cual es efectivo contra enfermedades dependientes de hormona, especialmente enfermedades dependientes de hormona de sexo tal como cáncer dependiente de hormona de sexo (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer uterino, cáncer de mama, tumor hipofisial, cáncer hepático, etc.), hipertrofia prostática, endometriosis , mioma uterino, pubertad precoz, dismenorrea, amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome de ovario multilocular, etc., y contracepción (o infertilidad cuando el efecto de rebote después de retirar el fármaco se aplica) . Además esto incluye un derivado de LH-RH o sal de este el cual es efectivo contra tumor benigno o tumor maligno el cual es independiente de la hormona de sexo y sensitivo de LH-RH. Ejemplos específicos de los derivados o sales de estos incluyen péptido descritos en "Treatment with GnRH analogs : Controversies and perspectives" emitido en 1996 por The Partenón Publishing Group Ltd. , Traducción japonesa de la publicación de patente No. 91-503165, JP-A 91-101695, JP-A 95-97334 y JP-A 96-259460, etc. Los derivados de LHRH incluyen agonistas de LH-RH y antagonistas de Lh-RH. Los antagonistas de LH-RH incluyen, por ejemplo, un péptido activo fisiológicamente representado por la fórmula: X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2 [en donde X es N(4¾-furoilo) Gly o NAc, A es un residuo seleccionado de NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) y NMeAph (Atz) , B es un residuo seleccionado de DLystNic), DCit, DLys (AzaglyNic) , DLys (AzaglyFur) , DhArg (E¾), DAph(Atz), y DhCi, y C es Lys (Nisp) , Arg o hArg(Et2) o una sal de estos, etc., especialmente preferiblemente, abarelix, ganirelix, cetrorelix, 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -i- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-metoxiureido) fenil] -3-feniltieno [2,3-d]pirimidin-2,4 (1H,3H) - diona, 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2 , 6-difluorobencil) -6- [4- (3-etilureido) fenil] -3-feniltieno[2,3-d]pirimidin-2,4 (1H,3H) - diona, clorohidrato de 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1- (2, 6-difluorobencil) -6- [4- (3-etilureido) fenil] -3-feniltieno [2, 3-d] pirimidin-2 , 4 (1H,3H) -diona, etc. Los agonistas LH-RH incluyen, por ejemplo, un péptido activo físicamente representado por la fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [en donde Y es un residuo seleccionado de DLeu, DAla, DTrp, Dser(tBu) , D2Nal y Dhis(ImBzl) y X es H-C2H5o Gly- H2] o una sal de estos, etc., especialmente, por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, etc., apropiadamente, un péptido en donde Y es DLeu, y Z es NH-C2H5 (que es, Péptido A representado por 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser- yr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; leuprorelina) o una sal de este (por ejemplo, acetato) . Las abreviaturas para un amino ácido, un péptido, un grupo de protección, etc. en polipéptidos descritos aquí están basados en -abreviaciones de acuerdo con la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature o abreviaciones convencionales en la técnica. Además, cuando los amino ácidos tiene isómeros ópticos, ellos representan forma L a menos que se indique de otra manera.
Ejemplos de abreviaciones se muestran abajo: Abu: Ácido aminobutirico Aibu: Ácido 2 -aminobutirico Ala: Alanita Arg : Argenina Gly: Glicina His: Histidina lie: Isoleucina Leu: Leucina Met: etionina Nle : Norleucina Nval : Norvalina Phe: Fenilalanina Phg: Fenilglicina Pro: Prolina (Pyr)Glu: Ácido Piroglutámico Ser: Serina T r : Treonina Trp: Triptofan Tyr: Tirosina Val : Valina D2Nal : residuo de D-2- (2-naftil) alanina DSer(tBu): O-tert-butil-D-serina DHis(ImBzl) : Nim-bencil-D-histidina PAM: Fenilacetamidometilo Boc: t-Butiloxicarbonilo Fmoc : 9-fluorenilmetiloxicarbonilo Cl-Z: 2-Cloro-benciloxicarbonilo Br-Z : 2-Bromo-benci1oxicarboni1o Bzl : Bencilo Cl2-Bzl: 2 , 6-Diclorobencilo Tos: p-Toluensulfonilo HONb : N-hidroxi~5-norborneno-2 , 3 -dicarboximida HOBt : 1-hidroxibenzotriazol HOOBt : 3-hidroxi-3 , 4-dihidro-4-oxo-l , 2 , 3-benzotriazina MeBzl : 4-metilbencilo Bom: benciloximetilo Bum: t-butoximetilo Trt: tritilo DNP: dinitrofenilo DCC: ?,?' -diciclohexilcarbodiimida Entre los mencionados anteriormente, especialmente, el fármaco de combinación es preferiblemente un agonista LH-RH (por ejemplo, acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina, etc.), etc. En las combinaciones del compuesto de la presente invención y la combinación de fármacos, no se restringe el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación, y el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación pueden administrarse al sujeto de administración simultáneamente, o pueden administrarse en tiempos diferentes. La dosificación del fármaco de combinación puede determinarse de acuerdo a la cantidad de administración clínicamente usada, y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, combinación, etc.
El modo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación no se limitan particularmente, solo es suficiente que el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se combinen en la administración. Ejemplos de tal modo de administración incluye los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se producen simultáneamente para dar una preparación simple que se administra. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente mediante la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran mediante la misma vía de administración solo que en diferentes tiempos. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente mediante diferentes rutas de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se producen por separado para dar dos clases de preparaciones que se administran mediante diferentes rutas de administración con diferentes tiempos (por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se administran en este orden, o en orden inverso) . A partir de ahora, estos modos de administración se refieren a la preparación de combinación de la presente invención. La preparación de combinación de la presente invención tiene toxicidad baja, y por ejemplo, el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco de combinación mencionado anteriormente puede mezclarse de acuerdo al método conocido per se, con un portador farmacéuticamente aceptable para dar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, tabletas (que incluyen una tableta revestida con azúcar, tableta revestida con una película, polvos, gránulos, cápsulas (que incluyen una cápsula suave) , soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida, etc., que pueden administrarse oralmente o parenteralmente de manera segura (por ejemplo, local, rectal, vena, etc.). La inyección puede administrarse intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratejido, intranasal, intradermal, instilación, intracerebral , intrarectal, intravaginal , intraperitoneal , intratumoral , en la yuxtaposición de tumor y administradas directamente a la lesión. El portador farmacéuticamente aceptable que puede usarse en la producción o la preparación de combinación incluye aquellos usados para la composición farmacéutica mencionada de la presente invención.
La relación de combinación del compuesto de la presente invención para el fármaco de combinación en la preparación de combinación de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad, etc. Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en la preparación de la combinación difiere dependiendo de la forma de preparación, y usualmente es desde alrededor del 0.01% en peso hasta 100% en peso, preferiblemente desde alrededor del 0.1% en peso hasta 50% en peso, más preferiblemente desde alrededor de 0.5% en peso hasta 20% en peso, para el total de la preparación. El contenido del fármaco de combinación en la preparación de combinación de .la presente invención difiere dependiendo de La forma de preparación, y es usualmente desde alrededor de 0.01% en peso hasta 100% en peso, preferiblemente desde alrededor de 0.1% en peso hasta 50% en peso, más preferiblemente, desde alrededor de 0.5% en peso hasta 20% en peso, para el total de la preparación. El contenido de aditivos tales como un portador, etc. en la preparación de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la forma de preparación, y usualmente es desde alrededor del 1% en peso hasta 99.99% en peso, preferiblemente desde alrededor de 10% en peso hasta 90% en peso, para el total de la preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación se formulan por separado, pueden adoptarse los mismos contenidos. Estas preparaciones pueden fabricarse per se mediante un método conocido usado comúnmente en el proceso de fabricación del farmacéutico. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden elaborarse como una inyección tal como una inyección acuosa junto con un agente dispersante (por ejemplo, Tween 80 (fabricado por Atlas Powder, US), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals Co. , Ltd.,), polietilen glicol, carboximetil celulosa, alginato de sodio, hidroxipropilmetil celulosa, dextrina, etc.) un estabilizador (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio, etc.) un tensoactivo (por ejemplo, Polisorbato 80, macrogol, etc.), .un solubilizador (por ejemplo, glicerina, etanol, etc.), una solución amortiguadora (por ejemplo, ácido fosfórico y sales metálicas alcalinas del mismo) , ácido cítrico, y sales metálicas alcalinas del mismo) , un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un regulador de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un antiséptico (por ejemplo, etil p-oxibenzoato, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico, etc.) un agente de disolución (por ejemplo, cono. glicerina, meglumina, etc.), un auxiliar para la disolución (por ejemplo, propilen glicol, sacarosa, etc.) un agente de alivio (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico, etc.), etc., o una inyección de aceite que los disuelve, suspende o emulsifica en un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, etc. o un auxiliar de la disolución tal como propilen glicol y su moldeo . En el caso de una preparación para una administración oral, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden elaborarse como una preparación para la administración oral añadiendo un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, etc.), un agente desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio etc.), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, etc.), un lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilen glicol 6000 etc.) etc., para el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, de acuerdo a un método conocido per se, y comprimir y moldear la mezcla, después si se desea, revestir el producto moldeado per se mediante un método conocido para el propósito de enmascarar el sabor, propiedad entérica o de liberación sostenida. El agente que forma películas incluye por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, idroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polioxietilen glicol, Tween 80, Pluronic F68, ftalato acetato de celulosa, ftalato hidroxipropilmetil celulosa, succinato de acetato hidroximetil celulosa, Eudragit (copolímero de ácido metacrílico/ácido acr lico fabricado por Rohm, DE) , pigmento (por ejemplo, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio, etc.) etc . La preparación para la administración oral puede ser ya sea una preparación de liberación rápida o una preparación de liberación sostenida. Por ejemplo, en el caso de un supositorio, el compuesto de la presente invención y el fármaco de combinación pueden elaborarse en un supositorio líquido o semisólido, sólido acuoso o aceitoso de acuerdo a un método conocido per se. El substrato aceitoso usado en la composición mencionada anteriormente incluye por ejemplo, glicéridos de ácidos grasos saturado [por ejemplo, manteca de cacao, Witepsols (fabricado por Dynamite Noble, DE) , etc] , ácidos grasos de grado intermedio [por ejemplo, Miglioles (fabricado por Dynamite Nobel, DE), etc.], o aceites vegetales (por ejemplo, aceite de ajonjolí, aceite de fríjol de soya, aceite de semilla de algodón.), etc. Además, la base acuosa incluye por ejemplo, polietilen glicoles y propilen glicoles y la base de gel acuoso incluye por ejemplo, gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo, polímeros de ácido acrílico, etc.
El agente de liberación sostenida mencionado anteriormente incluye microcápsulas de liberación sostenida, etc . Para obtener una microcápsula de liberación sostenida, puede adoptarse a per se un método conocido. Por ejemplo, es preferible moldearla dentro de una preparación de liberación sostenida mostrada en [2] abajo. Un compuesto de la presente invención se moldea preferiblemente en una preparación de administración oral tal como una preparación sólida (por ejemplo, polvos, granulos, tabletas, cápsulas, etc.) etc., o moldeado dentro de una preparación de administración rectal tal como un supositorio. Particularmente, se prefiere una preparación de administración oral. La combinación de fármaco puede elaborarse en la forma del fármaco mencionado anteriormente dependiendo de la' clase del fármaco. En lo sucesivo, se mostrará específicamente [1] una inyección del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y la preparación del mismo, [2] una preparación de liberación rápida o preparación de liberación sostenida del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y preparación del mismo y [3] una tableta sublingual, un agente que integra el kit intraoral o bucal del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación o preparación del mismo. 1. Inyección y preparación de la misma Se prefiere que una inyección se prepare disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en agua. Esta inyección puede permitirse contener un benzoato y/o salicilato. La inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, y si se desea, un benzoato y/o un salicilato en agua. Las sales antes mencionadas de ácido benzoico y ácido salicílico incluyen por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio, etc., sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio, etc., sales de amonio, sales de meglumina, sales de ácido orgánico tales como trometanol, etc. La concentración del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en la inyección es de 0.5% p/v hasta 50% p/v, preferiblemente desde alrededor de 3% p/v hasta alrededor de 20% p/v. La concentración de una sal de ácido benzoico o/y una sal de ácido salicílico es de 0.5% p/v hasta 50% p/v, preferiblemente desde 3% p/v hasta 20% p/v. Los aditivos convencionales que van a usarse en una inyección pueden añadirse apropiadamente en una preparación de la presente invención. Ejemplos de los aditivos incluyen un estabilizador (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfato de sodio, etc.), un tensoactivo (por ejemplo, Polisorbato 80, macrogol etc.); un solubilizador (por ejemplo, glicerina, etanol, etc.)/ una solución amortiguadora (por ejemplo, ácido fosfórico y una sal metálica alcalina del mismo, ácido cítrico y una sal metálica alcalina del mismo, etc.), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, etc.), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, dextrina) , un regulador del pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, etc.), un antiséptico (por ejemplo, etil p-oxibenzoato, ácido benzoico, etc.), un agente de disolución (por ejemplo, glicerina concentrada, meglumina, etc.), un auxiliar de disolución (por ejemplo, propilen glicol, sacarosa, etc.), un agente ablandador (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico, etc.), etc. Estos aditivos se mezclan en una proporción usual empleada generalmente en una inyección. Es una ventaja que el pH de la inyección se controla desde 2 hasta 12, preferiblemente desde 2.5 hasta 8.0 mediante la adición de un regulador de pH. Una inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y si se desea, una sal de ácido benzoico y/o sal de ácido salicílico, y si es necesario, los aditivos mencionados anteriormente en agua. Estos pueden disolverse en cualquier orden, y pueden disolverse apropiadamente de la misma manera como en un método convencional para producir una inyección.
Una solución acuosa para la inyección puede ser ventajosamente entibiada, alternativamente por ejemplo, una esterilización por medio de un filtro, esterilización por calor a presión elevada, etc., puede manejarse de la misma manera como en una inyección normal para proporcionar una inyección. Puede ser ventajoso que una solución acuosa para la inyección se someta a una esterilización por calor a presión elevada desde 100°C hasta 121°C durante 5 minutos hasta 30 minutos. Además, una preparación dotada con la propiedad antibacterial de una solución puede producirse también de manera que pueda usarse como una preparación que se divide y se administra muchas veces . 2. Preparación de liberació sostenida o preparación de liberación rápida y preparación de las mismas Se prefiere una preparación de liberación sostenida que se obtiene, si se desea mediante · el revestimiento de un núcleo que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación con una película que forma el agente tal como una sustancia insoluble en agua, polímero expansible, etc. Por ejemplo, se prefiere una preparación de liberación sostenida para la administración oral una vez al día.
La sustancia insoluble en agua usada en el agente que forma una película incluye por ejemplo, un éter de celulosa tal como etil celulosa, butil celulosa, etc., un éster de celulosa tal como acetato de celulosa, propionato de celulosa, etc., un éster de polivinilo tal como polivinil acetato, polivinil butirato, etc., un polímero de ácido acrílico tal como un copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico, copolímero de metilmetacrilato, copolímero de etoxietil metacrilato/cinamoetilmetacrilato/aminoalquil metacrilato, ácido poliacrílico , ácido polimetacrílico, copolímero amida aquil ácido metacrílico, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrilato, amida de polimetacrilo, copolímero amino alquil metacrilato, poli (anhídrido de ácido metacrílico) , copolímero de glicidil metacrilato, especialmente un Eudragit (fabricado por Rohm Pharma) tal como Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (copolímero de acrilato de acilato de etilo/metacrilato de metilo/ metacrilato de cloruro de trimetilo/ etil amonio) , Eudragit NE-30D (copolímero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo), etc. un aceite hidrogenado tal como un aceite de ricino concentrado (por ejemplo, cera Lovely (Freund Corporation), etc.), etc.), etc.; una cera tal como cera de carnauba, éster glicerina de ácidos grasos, parafina, etc.; éster de ácido graso de poliglicerina, etc.
El polímero expansible es preferiblemente un polímero que tiene un grupo disociador de ácidos y una propiedad t expansible dependiente del pH, y un polímero que tiene un grupo disociador de ácidos que se expande poco a poco en el área tal como lo hace el estómago y lo hace en área neutral tal como el intestino delgado o el intestino grueso. El polímero que tiene un grupo disociador de ácidos y una propiedad de expansión dependiente del pH incluye por ejemplo, un polímero poliacrílico reticulable tal como el Carbómero 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, etc., policarbófilo, policarbófilo de calcio (todos se fabrican por BF Goosdrich.), Hibiswako 103, 104, 105, 304 (todos se fabrican por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), etc. El agente que forma películas usado en una preparación de liberación sostenida puede contener además una sustancia hidrofílica . La sustancia hidrofílica incluye por ejemplo, un polisacárido que tiene opcionalmente un grupo de ácido sulfúrico tal como pululantes, dextrinas, sales metálicas alcalinas de ácido argínico, etc., un polisacárido que tiene un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, etc., metil celulosa, polivinil pirrolidona, alcohol polivinilo, polietilen glicol, etc.
El contenido de la sustancia insoluble en agua en la película que forma el agente de preparación de liberación sostenida es alrededor del 30% (p/p) hasta alrededor del 90% en (p/p) , preferiblemente alrededor de 35% (p/p) hasta alrededor de 80% (p/p) , y más preferiblemente alrededor de 40% (p/p) hasta alrededor de 75% (p/p) . El contenido del polímero expansible es de alrededor del 3% (p/p) hasta alrededor del 30% (p/p) , preferiblemente alrededor del 3% (p/p) hasta alrededor del 15% (p/p) . El agente que forma películas puede contener además una sustancia hidrofílica, en este caso, el contenido de la sustancia hidrofílica en el agente que forma películas es alrededor del 50% (p/p) hasta alrededor del 40% (p/p) , y más preferiblemente alrededor del 5% (p/p) hasta alrededor del 35% (p/p) . Este % (p/p) indica el % en peso en base a la composición del agente que forma una película que se obtiene removiendo un solvente (por ejemplo, agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, etc.) a partir de un agente líquido que forma una película . La preparación de liberación sostenida se fabrica preparando un núcleo que contiene un fármaco ejemplificado anteriormente, después, el núcleo resultante se reviste con un agente líquido que forma una película preparado mediante calor y disolver la sustancia insoluble en agua, polímero expansible, etc. o mediante la disolución o dispersión del solvente.
I . Preparación del núcleo que contiene un fármaco La forma de un núcleo que contiene un fármaco que va a ser revestido con un agente que forma una película (más adelante, algunas veces referido como el núcleo) no se limita particularmente, y preferiblemente, el núcleo se forma en partículas tales como granulos o partículas finas . Cuando el núcleo está compuesto de gránulos o de partículas finas, el tamaño de partícula promedio del mismo es preferiblemente desde alrededor de 150 hasta alrededor de 2,000 µt?, preferiblemente además, desde alrededor de 500 µt? hasta alrededor de 1,400 µt?. La preparación del núcleo puede manejarse por medio de una preparación habitual. Por ejemplo, puede prepararse mezclando un excipiente adecuado, agente de enlace, agente desintegrante, lubricante, estabilizador, etc., con un fármaco, y someter la mezcla a un método de granulación por medio de una extrusión húmeda o un método de granulación de lecho fluidizado, etc. El contenido de los fármacos en un núcleo es de alrededor de 0.5% (p/p) hasta alrededor de 95% (p/p) , preferiblemente desde alrededor de 5.0% (p/p) hasta alrededor de 80% (p/p) , preferiblemente además desde alrededor del 30% (p/p) hasta alrededor del 70% (p/p) . El excipiente contenido en el núcleo incluye por ejemplo, sacáridos tales como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa, etc., almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maiz, etc. Entre ellos, se prefiere celulosa cristalina, almidón de maíz. Los aglutinantes incluyen por ejemplo, alcohol polivinilo, hidroxipropil celulosa, polietilen glicol, polivinil pirrolidona, Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón,, etc. Los desintegradotes incluyen por ejemplo, carboximetii celulosa de calcio (ECG505) , ' croscarmelosa de sodio (Ac-Di-Sol) , polivinil pirrolidona reticulable (crospovidona) , hidroxipropil celulosa sustituida inferior (L-HPC) , etc. Entre ellos, se prefieren la hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona e hidroxipropil celulosa sustituida inferior. Los lubricantes o inhibidores de agregación incluyen por ejemplo, talco, estearato de magnesio y una sal inorgánica del mismo. El lubricante incluye un polietilen glicol, etc. El agente de estabilización incluye un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, etc. Además de los anteriormente mencionados, el núcleo puede prepararse también mediante por ejemplo, un método de granulación de enrollado en el cual un fármaco o una mezcla del fármaco con un excipiente, lubricante, etc. se agrega en porciones sobre una partícula portadora inerte que es el núcleo mientras se rocía un aglutinante disuelto en un solvente adecuado tal como agua, alcohol inferior (por ejemplo, metanol, etanol, etc.) etc., un método de revestimiento por cazuela, un método de revestimiento de lecho fluidizado o un método de granulación por fusión. La partícula portadora inerte incluye por ejemplo, aquellas elaboradas a partir de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina o ceras, y el tamaño de partícula promedio de las mismas es preferiblemente desde alrededor de 100 hasta alrededor de 1,500 µt?. Para el propósito de separar el fármaco contenido en el núcleo del agente que forma películas, la superficie del núcleo puede revestirse con un agente protector. El agente protector incluye por ejemplo, las sustancias hidrofílicas mencionadas anteriormente, sustancias insolubles en agua, etc. El agente protector incluye preferiblemente polietilen glicol y polisacáridos que tienen un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo, más preferiblemente, hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa. El agente protector puede contener un estabilizador tales como ácidos, tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido' maléico, etc., y un lubricante tal como talco, etc. Cuando el agente protector se usa, la cantidad del revestimiento es alrededor del 1% (p/p) hasta alrededor del 15% (p/p) / preferiblemente desde alrededor del 1% (p/p) hasta alrededor del 10% (p/p) , preferiblemente además de alrededor del 2% (p/p) hasta alrededor del 8% (p/p), en base al núcleo.
El revestimiento del agente protector puede realizarse mediante un método de revestimiento habitual, y específicamente, el revestimiento puede realizarse rociando el agente protector por medio de un método de revestimiento de lecho fluidizado, método de revestimiento pan, etc. II . Revestimiento del núcleo con un agente que forma una película . Un núcleo obtenido en la etapa I anteriormente mencionada se reviste con un agente líquido que forma una película obtenido mediante calor y disolver la sustancia insoluble en agua mencionada anteriormente y el polímero expansible dependiente del pH y una sustancia hidrofílica disolviéndolos o dispersándolos en un solvente para dar una preparación de liberación sostenida. El método para revestir un núcleo con un agente líquido que forma una película incluye por ejemplo, un método para revestir por rocío, etc. La relación en composición de una sustancia insoluble en agua, polímero expansible y sustancia hidrofílica en un agente líquido que forma una película se selecciona apropiadamente de manera que los contenidos de estos componentes en una película revestida sean los contenidos mencionados anteriormente, respectivamente. La cantidad del revestimiento de un agente que forma una película es de alrededor del 1% (p/p) hasta alrededor del 90% (p/p) , preferiblemente desde alrededor del 5% (p/p) hasta alrededor del 50% (p/p) , se prefiere además desde alrededor del 5% (p/p) hasta 35% (p/p) , en base a un núcleo (exclusivo de la cantidad del revestimiento del agente protector) . El solvente en el agente liquido que forma la película incluye agua o un solvente orgánico, solo o mezclado con los mismos. En el caso del uso en una mezcla, la relación del mezclado del agua con el solvente orgánico (agua/solvente orgánico: relación en peso) puede variar en el intervalo que va desde 1 hasta 100%, y preferiblemente desde % hasta alrededor del 30%. El solvente orgánico no se limita particularmente con tal de que se disuelva en una sustancia insoluble en agua, y por ejemplo, incluye alcoholes inferiores tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropilo, alcohol n-butilo, etc., alcanonas inferiores tales como acetona, etc., acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, etc. Entre ellos, se prefieren los alcoholes inferiores y son particularmente preferibles el alcohol etílico y el alcohol isopropilo. El agua y una mezcla de agua con un solvente orgánico se usan preferiblemente como un solvente para un agente que forma una película. En este caso, si es necesario, un ácido tal como el ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, etc. pueden añadirse en un agente líquido que forma una película para estabilizar al agente líquido que forma una película.
Una operación de revestimiento mediante el revestimiento por rocío puede manejarse mediante un método de revestimiento habitual, y específicamente, puede manejarse mediante el revestimiento por rocío de un agente líquido que forma una película sobre un núcleo, por ejemplo, mediante un método de revestimiento de lecho fluidizado, un método de revestimiento pan, etc. En este caso, si es necesario, el talco, óxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido silícico anhidro ligero etc. puede también añadirse como un lubricante, un éster de glicerina graso, aceite de ricino hidrogenado, citrato de trietilo, alcohol cetilo, alcohol de estearilo, etc. pueden añadirse también como un plastificador. Después de revestir con un agente que forma una película, si es necesario, puede mezclarse un agente antiestático tal como talco, etc. La preparación de liberación rápida puede ser líquida (suspensión en solución, emulsión, etc) o sólida (partículas, pildoras, tabletas, etc.) . Pueden ser agentes orales o agentes parenterales tales como una inyección, etc., y preferiblemente, agentes orales. La preparación de liberación rápida, habitualmente pueden contener además de un fármaco del componente activo, también portadores, aditivos y excipientes usados convencionalmente en el campo de la formulación (más adelante, abreviado algunas veces como el excipiente) . El excipiente de la preparación usado no se limita particularmente mientas sea un excipiente usado ordinariamente como un excipiente de preparación. Por ejemplo, el excipiente para una preparación sólida oral incluye lactosa, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina (Avicel PH101, fabricado por Asahi Kasei Corporation, etc.), azúcar en polvo, azúcar granulada, manitol, ácido silícico anhidro ligero, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cisteína, etc., y preferiblemente, almidón de maíz y manitol, etc. Estos excipientes pueden usarse solos o en combinación de dos o más. El contenido del excipiente es, por ejemplo, desde alrededor de 4.5% p/p hasta alrededor de 99.4% p/p, preferiblemente desde alrededor de 20% p/p hasta alrededor de 98.5% p/p, preferiblemente además desde alrededor de 30% p/p hasta alrededor de 97% p/p en base a la cantidad total de la preparación de liberación rápida . El contenido de un fármaco en la preparación de liberación rápida puede seleccionarse apropiadamente en el intervalo a partir de alrededor de 0.5% hasta alrededor del 95%, preferiblemente desde alrededor del 1% hasta alrededor del 60% en base a la cantidad total de la preparación de liberación rápida.
Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación sólida oral , normalmente contiene un agente desintegrante además de los componentes anteriormente mencionados. El agente desintegrante incluye por ejemplo, carboximetil celulosa de calcio (ECG-505, fabricado por GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.), croscarmelosa de sodio (por ejemplo, acjizol, fabricado por Asahi Kasei Corporation) , crospovidona (por ejemplo, colidona CL, faricado por BASF) , hidroxipropil celulosa sustituida inferior (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboximetilalmidón (fabricado por Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.,), carboximetilalmidón de sodio (Exprotab, fabricado por Kimura Sangyo) , almidón a parcial (PCS, fabricado por Asahi Kasei Corporation), etc., y por ejemplo, incluye aquellos que desintegran un gránulo mediante la absorción del agua en contacto con el agua provocando una expansión o elaborando un canal entre un ingrediente efectivo que constituye el núcleo y un excipiente. Estos agentes de desintegración pueden usarse solos o en combinación con dos o más . La cantidad del agente desintegrante usado se selecciona apropiadamente dependiendo de la clase y cantidad de mezclado de un fármaco usado, elección de la formulación para la propiedad de liberación, etc., y por ejemplo, desde alrededor de 0.05% p/P hasta alrededor de 30% en p/p, preferiblemente desde alrededor de 0.5% p/p hasta alrededor de 15% p/p en base a la cantidad total de la preparación de liberación rápida.
Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación sólida oral, puede contener si se desea, aditivos convencionales en preparaciones sólidas además de la composición mencionada anteriormente. Tales aditivos incluyen por ejemplo, un aglutinante (por ejemplo, sacarosa, gelatina, polvo de goma arábiga, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, pululantes, dextrina, etc.), lubricantes (por ejemplo, polietilen glicol, estearato de magnesio, talco, ácido silícico anhidro ligero (por ejemplo, aerosil (Nipón Aerosil)), un tensoactivo (por ejemplo, tensoactivos aniónicos tales como alquilsulfato de sodio, etc, tensoactivos noniónicos tales como éster de ácidos grasos de polioxietileno y éster de - ¦ ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, derivados de aceite de ricino polioxietileno, etc.) un agente colorante (por ejemplo, la composición colorante del alquitrán, caramelo, óxido de hierro rojo, óxido de titanio, riboflavinas) , si es necesario, un correctivo (por ejemplo, agente edulcorante, saborizante, etc.) un absorbente, un antiséptico, un agente humectante, un agente antiestático, etc. Además, puede añadirse también un estabilizador tal como un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, etc.
Los aglutinantes mencionados anteriormente incluyen preferiblemente hidroxipropil celulosa, polietilen glicol y polivinilpirrolidona, etc. La preparación de liberación rápida puede prepararse mezclando los componentes antes mencionados y si es necesario, amasar la mezcla y moldearla en base a una tecnología habitual para producir preparaciones. El mezclado anteriormente mencionado se conduce generalmente mediante los métodos usados, por ejemplo, mezclar, amasar, etc. Específicamente, cuando se forma una preparación de liberación rápida por ejemplo, en una partícula, pueden prepararse de acuerdo a los mismos medios del método antes mencionado para preparar un núcleo de una preparación de liberación sostenida, mezclando los componentes usando un granulador vertical, amasadora universal (fabricada por Hata Iron Works Co., Ltd.), granulador de lecho fluidizado FD-5S (fabricado por Powrex Corporation), etc., después sometiendo la mezcla a un método de granulación por extrusión húmeda, método de granulación de lecho fluidizado, etc. La preparación de liberación rápida y preparación de liberación sostenida así obtenida pueden elaborarse en sí mismos en productos o elaborarse al mismo tiempo en productos de manera apropiada con excipientes de preparación, etc., por separado, mediante un método ordinario, después, pueden administrarse simultáneamente o pueden administrarse en combinación en cualquier intervalo de la administración, o pueden elaborarse en una preparación oral (por ejemplo, gránulos, partículas finas, tabletas, cápsulas, etc.) o elaborarse en una preparación oral junto con los excipientes de preparación, etc. Puede ser permisible también que se elaboren en gránulos o partículas finas y llenarse en la misma cápsula que va a usarse como una preparación para la administración oral . 3. Agentes de desintegración rápida intraoral o bucal, sublingual y preparación de los mismos. Los agentes de desintegración rápida intraoral o bucal, sublingual pueden ser una preparación sólida tal como tabletas , etc . o pueden ser un parche de membrana de mucosa oral (película) . El agente desintegrante rápido intraoral o bucal, sublingual es preferiblemente una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y un excipiente. Este puede contener también agentes auxiliares tales como un lubricante, agente isotónico, portador hidrofílico, polímero dispersable en agua, estabilizador, etc. Además, para una fácil absorción y biodisponibilidad incrementada, pueden incluirse también ß-ciclodextrina o los derivados de ß-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina etc.), etc.
El excipiente mencionado anteriormente incluye lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro, etc. El lubricante incluye estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc., y en particular, preferiblemente estearato de magnesio y sílice coloidal. El agente isotónico incluye cloruro de sodio, glucosa, fructuosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina, urea, etc., y en particular, preferiblemente, manitol. El portador hidrofílico incluye portadores hidrofílicos expansibles tales como celulosa cristalina, etil celulosa, polivinilpirrolidona reticulable, ácido silícico anhidro ligero, ácido silícico, fosfato de dicalcio, carbonato de calcio, etc., y en particular preferiblemente, celulosa cristalina, (por ejemplo, celulosa de cistales finos, etc.) Las gomas incluyen polímeros dispersables en agua (por ejemplo, goma de tragacanto, goma de acacia, goma de cyamoposis) , alginatos (por ejemplo, alginato de sodio) , derivados de celulosa (por ejemplo, metil celulosa, carboximetil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa) , gelatina, almidón soluble en agua, ácidos poliacrílicos (por ejemplo, Carbómero) , ácido polimetacrílico, alcohol polivinílico, polietilen glicol, polivinilpirrolidona, policarbofil , ascorbato, palmitatos, etc., y preferiblemente, hidroxipropilmetil celulosa, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetil celulosa, polivinilpirrolidona, polietilen glicol, etc., en particular, preferiblemente idroxipropilmetil celulosa. El estabilizador incluye cisteína, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio, etc., y en particular, preferiblemente ácido cítrico y ácido ascórbico. El agente desintegrante rápido intraoral o bucal, sublingual puede fabricarse mezclando el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y un excipiente per se mediante un método conocido. Además, si se desea, los agentes auxiliares tales como lubricantes, agente isotónico, portador hidrofílico, polímero dispersable en agua, estabilizador, agente colorante, agente edulcorante, antiséptico, etc, pueden también mezclarse. El agente desintegrante rápido intraoral o bucal, sublingual se obtiene mezclando los componentes mencionados anteriormente simultáneamente o en un intervalo de tiempo, después de someter la mezcla a un moldeo para elaborar la tableta bajo presión. Para obtener una dureza adecuada, puede ser permisible también que los materiales se humedezcan usando un solvente tal como agua, alcohol, etc., si se desea antes y después del proceso para elaborar las tabletas, y después del moldeo, los materiales se secan para obtener un producto.
En el caso del moldeo en un parche de membrana mucosa (película) , el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y el polímero dispersable en agua mencionado anteriormente (preferiblemente, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa), excipiente etc., se disuelven en un solvente tal como agua, etc., y la solución resultante se moldea para dar una película. Además, pueden añadirse también aditivos tales como, un plastificante , un estabilizador, un antioxidante, un antiséptico, un agente colorante, una solución amortiguadora, un agente edulcorante, etc. Para impartir una elasticidad adecuada a la película, los glicoles tales como el polietilen glicol, propalen glicol, etc, pueden incluirse para aumentar la adhesión de la película a un revestimiento de membrana mucosa intraoral , pueden también incluirse un polímero bio-adhesivo (por ejemplo, policarbófilo , carbopol) . En el moldeo, una solución se vierte sobre la superficie no adhesiva, se extiende uniformemente en el espesor (preferiblemente, alrededor de 10 mieras hasta alrededor de 1,000 mieras) mediante una herramienta de aplicación tal como una cuchilla de doctor, etc., después, la solución se deja secar hasta formarse una película. Puede ser ventajoso que la película así formada se seque a la temperatura ambiente o bajo calor y se corte en una área dada.
La preparación de desintegración rápida intraoral es preferiblemente una preparación sólida rápida difusa compuesta de un cuerpo en forma de red que comprende el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación y el portador que se difunde en agua o soluble en agua que es inerte al compuesto de la presente invención o al fármaco de combinación. Este cuerpo de red se obtiene sublimando un solvente de la composición sólida constituida de una solución preparada disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en un solvente adecuado . La composición de un agente desintegrante rápido intraoral contiene preferiblemente un agente que forma una matriz y un componente secundario además del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación. El agente que forma una matriz incluye proteínas animales o proteínas vegetales tales como gelatinas, dextrinas, fríjol de soya, proteínas de semillas de psilium y trigo; sustancias de caucho tales como goma arábiga, goma guar, agar, goma xantana, etc., polisacáridos , ácidos algínicos, carboximetil celulosa, carrageninas, dextranos, pectinas, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidonas, etc., sustancias derivadas de un complejo de goma arábiga- gelatina, etc., Además, se incluyen sacáridos tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa, etc., sacáridos cíclicos tales como ciclodextrinas, etc., sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicato de aluminio, etc.; aminoácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, etc.
Uno o más de los agentes que forman la matriz pueden introducirse en una solución o suspensión antes de la solidificación. Tal agente que forma la matriz puede estar presente además de un tensoactivo o puede estar presente con el tensoactivo excluido. Los agentes que forman la matriz pueden ayudar a mantener el compuesto . de la presente invención o al fármaco de combinación diseminado en la solución o suspensión además de la formación de la matriz. La composición puede contener componentes secundarios tales como un conservador, un antioxidante, un tensoactivo, agentes de espesamiento, agentes colorantes, agentes que controlan el pH, un agente saborizante, un agente edulcorante, un agente enmascarador para condimentar la comida, etc. El agente colorante incluye rojo, óxidos de hierro amarillo y negro, y colorantes FD & C tales como Azul 2 FD& C, Rojo 40 FD & C, etc. fabricados por Elis y Eberald. Ejemplos de agentes saborizantes adecuados incluyen menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, toronja, caramelos, vainilla, cereza, sabor uva y combinaciones de los mismos.
Ejemplos del agente que controla el pH adecuado incluye, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maléico. Ejemplos de agentes edulcorantes adecuados incluyen aspartame, acesulfame y taumatina, etc. Ejemplos de agentes que enmascaran para condimentar los alimentos incluyen bicarbonato de sodio, resinas de intercambio de ion, compuestos que incluyen ciclodextrina, sustancias absorbentes y apomorfina microencapsulada. La preparación contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación en una cantidad usualmente desde alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 50% en peso, preferiblemente desde alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 30% en peso, y se prefiere una preparación (tal como el agente sublingual mencionado anteriormente, bucal, etc.) que puede disolver el 90% o más del compuesto de la presente invención o fármaco de combinación (en agua) dentro del intervalo de tiempo de alrededor de 1 minuto hasta alrededor de 60 minutos, preferiblemente desde alrededor de 1 minuto hasta 15 minutos, más preferiblemente desde alrededor de 2 minutos hasta alrededor de 5 minutos, y las preparaciones de desintegración rápida intraoral que se desintegran dentro del intervalo de 1 segundo hasta 60 segundos, preferiblemente desde 1 hasta 30 segundos, además, preferiblemente desde 1 hasta 10 segundos después de que se colocó en la cavidad oral . El contenido de excipiente antes mencionado en la preparación completa es de alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 99% en peso, preferiblemente desde alrededor de 30% en peso hasta alrededor de 90% en peso. El contenido de ß-ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina en la preparación completa es de 0 hasta alrededor del 30% en peso. El contenido del lubricante en la preparación completa es de alrededor del 0.01% en peso hasta alrededor de 10% en peso, preferiblemente desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 5% en peso. El contenido del agente isotónico en la preparación completa es de alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 90% en peso, preferiblemente, desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor del 70% en peso. El contenido del agente portador hidrofílico en la preparación completa es de alrededor del 0.1% en peso hasta alrededor del 50% en peso, preferiblemente, desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 30% en peso. El contenido del polímero dispersable en agua en la preparación completa es de alrededor de 0.1 hasta alrededor de 30% en peso, preferiblemente, desde alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 25% en peso. El contenido del estabilizador en la preparación completa es de alrededor de 0.1% en peso hasta 10% en peso, preferiblemente, desde alrededor de 1% en peso hasta alrededor de 5% en peso. La preparación mencionada anteriormente puede contener además, aditivos tales como un agente colorante, un agente edulcorante, un antiséptico, etc., si es necesario. La dosis de una preparación de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la clase del compuesto (I) de la presente invención, edad, peso corporal, condición, forma del fármaco, método de administración, periodo de administración, etc., y por ejemplo, para un paciente con cáncer de próstata (adulto, peso corporal aproximadamente de 60 kg) , la preparación de la combinación se administra intravenosamente, en una dosis alrededor de 0.01 hasta alrededor de 1,000 mg/kg/día, preferiblemente alrededor de 0.01 hasta 100 mg/kg/día, más preferiblemente alrededor de 0.1 hasta alrededor de 100 mg/kg/día, particularmente alrededor de 0.1 hasta alrededor de 50 mg/kg/día, especialmente alrededor de 1.5 hasta alrededor de 30 mg/kg/día, en términos del compuesto de la presente invención o el fármaco de combinación, respectivamente, una vez o varias veces al día en porciones divididas. Por supuesto, debido a que las dosis como se describió anteriormente varían dependiendo de varias condiciones, pueden ser suficiente que algunas veces se administren cantidades más pequeñas que la dosis mencionada anteriormente, y así mismo, puede ser necesario que algunas veces se administren grandes cantidades a esta. La cantidad del fármaco de combinación puede establecerse para cualquier valor a menos que los efectos secundarios causen problemas. La dosis diaria en términos del fármaco de combinación difiere dependiendo de la severidad de los síntomas, edad, sexo, peso corporal, diferencia con respecto a la sensibilidad del sujeto, tiempo e intervalo de administración, propiedades, prescripción, clase de la preparación f rmacéutica, tipo de ingrediente efectivo, etc., y no se limita particularmente a por ejemplo, en el caso de la administración oral, la dosis del fármaco es usualmente desde alrededor de 0.001 mg hasta 2,000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0.01 mg hasta 500 mg, preferiblemente además, desde alrededor de 0.1 mg hasta 100 mg por 1 kg de peso corporal de un mamífero, que se administra normalmente desde una vez hasta cuatro veces al día en porciones divididas . En la administración de la preparación de combinación, el compuesto de la presente invención puede administrase después de la administración del fármaco de combinación o el fármaco de combinación puede administrarse después de la administración del compuesto de la presente invención, a pesar de que puede administrarse simultáneamente. Cuando se administra en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente efectivo, forma del fármaco y método de administración. Por ejemplo, cuando el fármaco de combinación se administra primero, el compuesto de la presente invención se administra dentro del intervalo de 1 minuto hasta 3 días, preferiblemente a partir de 10 minutos hasta 1 día, más preferiblemente desde 15 minutos hasta 1 hora después de la administración del fármaco combinado. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, el fármaco de combinación se administra dentro del intervalo de 1 minuto hasta 1 día, preferiblemente desde 10 minutos hasta 6 horas, más preferiblemente desde 15 .minutos hasta 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención. En un método de administración preferible, por ejemplo, el fármaco de combinación formulado en una preparación de administración oral se administra oralmente en una dosis diaria alrededor de 0.001 mg/kg hasta 200 mg/kg y 15 minutos después, el compuesto de la presente invención formulado en una preparación de administración oral se administra oralmente en una dosis diaria alrededor de 0.005 mg/kg hasta 100 mg/kg. Además, la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención puede combinarse con una terapia sin drogas tales como (1) cirugía, (2) quimioterapia hipertensiva usando una angiotensina II, etc. (3) terapia de gen (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterización con láser,' (7) radioterapia, etc. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención expone los efectos que inhibe una expresión de resistencia, extendiendo la supervivencia sin el padecimiento, supresor de la metástasis de cáncer o recurrencia, prolongación de la supervivencia, etc. cuando se usa antes o después de la cirugía, etc., o una combinación del tratamiento que comprende de 2 ó 3 de estas terapias . También, el tratamiento con la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de la combinación de la presente invención puede combinarse con terapias de soporte [por ejemplo, (i) administración de antibióticos (por ejemplo, ß-lactamas tales como pansporina, etc., macrolidas tales como claritromicina , etc.) para una expresión combinada de varias enfermedades infecciosas, (ii) administración de las hiperalimentaciones intravenosas, preparaciones de aminoácidos y preparaciones de vitaminas en general para el mejoramiento de la desnutrición, (iii) la administración de morfina para la mitigación del dolor, (iv) administración de fármacos en los cuales las reacciones adversas de mitigación tales como nauseas, vómitos, anorexia, diarrea, leucopenia, trombocitopenia , reducción de la concentración de hemoglobina, pérdida del cabello, hepatopatía, renopatía, DIC, fiebre, etc., (v) administración de fármacos para la inhibición de la resistencia a fármacos múltiples en cáncer, etc.]. Como un fármaco para tal propósito, por ejemplo, "agentes antieméticos" incluyen específicamente antagonistas 5-HT3 tales como ondasetron, clorhidrato de tropisetron, azasetron, ramosetron, granisetron, dorasetronmesilato y palonoset on antagonista del receptor NK1 tales como sendino, CP-99994, CP-100263, CP-122721-1, CP-96345, FK224, RPR100893, NKP608 y aprepitant (EMEND (marca comercial)); promotor de la movilidad del tracto gastroinstestinal tal como el antagonista 5-HT4 tal como domperidona, mosaprida y metoclopramida, un regulador de la movilidad del tracto gastrointestinal tal como trimebutina, fármacos fenotiazina tales como maleato de proclorperazina, prometazina y tietilperazina; anxiolíticos tales como haloperidol, clorpromazina de ftalato de fenol, diazepam y droperidol, esteroides tales como dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona, etc., otros fármacos tales como ácido dimetilhídrico, difenhidramina, hioscina, bromuro de hioscina, tetrabenazina, etc. Preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención se administra oralmente (que incluye preparaciones de liberación sostenida) , intravenosamente (que incluyen bolos, infusiones y claturelinos) , subcutáneamente e intramuscularmente (que incluye bolos, infusiones y preparaciones de liberación sostenida) , transdermalmente, intratumoralmente o próximamente antes o después de conducir el tratamiento descrito anteriormente . Un periodo para administrar la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención antes de la cirugía, etc., por ejemplo, es que puede administrarse una vez alrededor de 30 minutos hasta 24 horas antes de la cirugía, etc., o de 1 a 3 ciclos aproximadamente durante 3 meses hasta 6 meses antes de la cirugía, etc. En esta forma, la cirugía, etc. puede manejarse fácilmente debido a que por ejemplo, el tejido del cáncer podría reducirse administrando la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención antes de la cirugía, etc. Para administrar el tiempo de la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención después de la cirugía, etc., por ejemplo, puede administrarse repetidamente en unas pocas semanas a tres meses, alrededor de 30 minutos hasta 24 horas después de la cirugía, etc. De esta forma, el incremento en el efecto de la cirugía, etc, mediante la administración de la composición farmacéutica de la presente invención o la preparación de combinación de la presente invención después de la cirugía, etc. Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que un agonista receptor de androgenos suprime el crecimiento de un cáncer resistente a las hormonas, y además que un agonista receptor de androgenos que tiene una estructura no esteroide tal como el compuesto de la presente invención es útil para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas . Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas que comprende administrar un agonista del receptor de androgenos y un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas que comprende un agonista receptor de androgenos. El agonista receptor de androgenos incluye un agonista receptor de androgenos esteroidal y un agonista receptor de androgenos no esteroidal . El agonista receptor de androgenos esteroidal incluye androgenos endógenos tales como deshidroepiandrosterona, testosterona, dihidrotestosterona (DHT) y androstendiona, androgenos -sintéticos (esteroides anabólicos) tales como mestanolona, oximesterona, metandrostenolona, fluoximesterona, acetato de clorotestosterona, acetato de metenolona, oximetolona, estanozolol , furazabol, oxandrolona, 19-nortestosterona, noretandrólona y etilestrenol, norboletona, etc. El agonista receptor de androgenos no esteroidal incluye LGD- 2226, etc. Además del compuesto de la presente invención (I) . El agonista receptor de androgenos incluye los compuestos anteriormente mencionados, solos en combinación de dos o más, se prefiere especialmente, un agonista receptor de andrógenos no esteroidales . El cáncer incluye cáncer de próstata, etc. El cáncer resistente a las hormonas incluye por ejemplo, cáncer resistente al derivado LHRH, etc., preferiblemente, cáncer de 'próstata resistente al derivado de LHRH, más preferiblemente, cáncer resistente al agonista LHRH, preferiblemente además, cáncer de próstata resistente al agonista LHRH. En la presente, el derivado de LHRH y el agonista de LHRH son los compuestos definidos anteriormente. El método para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas comprende administrar un agonista del receptor de andrógenos que incluye, (a) administrar una cantidad efectiva de un agonista receptor de andrógenos (especialmente un agonista del receptor de andrógenos no esteroidal) o una sal del mismo, etc., a un mamífero que tiene células de cáncer de próstata resistentes a las hormonas, (b) administrar una cantidad efectiva de un derivado de LHRH o una sal del mismo, etc., a un mamífero que tiene células de cáncer de próstata, y después de las células de cáncer de próstata volverse resistente a las hormonas, administrar una cantidad efectiva de un agonista receptor de androgenos (especialmente un agonista del receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo, (c) administrar una combinación de una cantidad efectiva de un derivado de LHRH o una sal del mismo y una cantidad efectiva de un agonista receptor de androgenos (especialmente un agonista del receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo para un mamífero que tiene células de cáncer de próstata, (d) administrar una combinación de una cantidad efectiva de un derivado de LHRH o una sal del mismo y una cantidad efectiva de un agonista receptor de androgenos (especialmente un agonista de receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo a un mamífero que tiene células de cáncer de próstata para reducir el cáncer de próstata, seguido por la conducción de la operación quirúrgica o radioterapia. (e) 1) administrar un agonista receptor de androgenos (especialmente un agonista receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo durante un periodo prescrito para las células de cáncer de próstata resistentes a las hormonas, 2) después si las células del cáncer se vuelven dependientes de la hormona, administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos seleccionados a partir de un derivado de LHRH, un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa y un antiandrógeno o una sal del mismo, o si la célula de cáncer se vuelve resistente a las hormonas, administrar una cantidad efectiva de un agonista del receptor de androgenos (especialmente un agonista receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo, y 3) si es necesario, repetir el proceso 2) hasta que se logre el objetivo del tratamiento de cáncer. (f) administrar alternativamente una cantidad efectiva de 1) un agonista del receptor de androgenos (especialmente un agonista receptor de androgenos no esteroidal) o una sal del mismo y 2) uno o más compuestos seleccionados de un derivado de LHRH, un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa y un antiandrógeno o una sal del mismo (por ejemplo, durante el periodo de 3 meses hasta 5 años)), etc. Mediante la administración de una cantidad efectiva de un derivado de LHRH, un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa o un antiandrógeno o una sal del mismo para el periodo prescrito (por ejemplo, de 3 meses hasta 5 años) , las células, de cáncer de próstata resistentes a las hormonas pueden incrementarse. Entonces, mediante la administración de una cantidad efectiva de un agonista receptor de androgenos (especialmente un agonista receptor de androgenos no esteroidales ) o una sal del mismo, el crecimiento de las células de cáncer de próstata pueden suprimirse o el cáncer puede reducirse. Al continuar con la administración de un agonista del receptor de andrógenos (especialmente un agonista del receptor de andrógenos no esteroidal) , resistencia a las hormonas de las células de cáncer de próstata puede regresar nuevamente al nivel de las células normales. Alternativamente, si el crecimiento del cáncer de próstata se inicia (acumulación del tumor, etc, se incrementa), se convierte para la administración de uno o más compuesto seleccionados a partir de un derivado de LHRH, un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa y un antiandrógeno o una sal del mismo. Después, dependiendo del nivel de la resistencia a las hormonas del cáncer, se convierte select vamente a (i) administración de uno o dos compuestos seleccionados a partir de un derivado de LHRH, un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa y un antiandrógeno o una sal del mismo (cuando la resistencia a la hormona del cáncer se encuentra en el mismo nivel que las células normales [por ejemplo, LNCaP 104-Scell (Cáncer Res, 54, pl566- 1573), células LNCaP-FGC, etc.]), o (ii) administración de un agonista del receptor de andrógenos (especialmente un receptor de andrógenos no esteroidal) o una sal del mismo (cuando la resistencia a la hormona del cáncer se eleva a las células normales [por ejemplo, células LNCaP 104-R2 (Cáncer Res, 54, pl566-1573), células LNCaP-hr, etc.] ) , que permiten llevar a cabo una terapia óptima para el cáncer de próstata. El tiempo de conversión para tales administraciones puede establecerse adecuadamente para cada terapia, pero por ejemplo, se encuentra en el rango de 3 meses hasta 5 años, preferiblemente, 6 meses hasta 4 años, más preferiblemente, desde 1 año hasta 3 años, además preferiblemente, desde 1 año hasta 2 años. Por lo tanto, si la terapia de MAB (bloqueador de andrógenos máximo) , etc., se conduce administrando un derivado de LHRH (por ejemplo, un agonista LHRH , etc.) un inhibidor de liasa, un inhibidor de aromatasa o antiandrógenos , etc, para el periodo prescrito, la probabilidad es que incrementa que el cáncer de próstata se vuelva más resistente a las hormonas, y después la terapia por combinación de un agonista receptor de andrógenos (especialmente un agonista receptor de andrógenos no esteroidal) o una sal del mismo de la presente invención puede ejercer los efectos. En este caso, un agonista receptor de andrógenos (especialmente un agonista receptor de andrógenos no esteroidal) puede ser administrado al continuar con la administración del derivado de LHRH, o puede convertirse a la administración del agonista receptor de andrógenos (especialmente el agonista receptor de andrógenos no esteroidales) con una administración discontinua del derivado de LHRH , ambos de los cuales se incluyen en la presente invención. La resistencia de las hormonas al cáncer puede medirse mediante un método que examina la reactividad de las células de cáncer para un andrógeno, o pueden estimarse mediante un marcador de tumor o un índice fisiológico bajo la administración de un fármaco prescrito o la disminución o disminución de la acumulación del tumor.
EJEMPLOS La presente invención se describe detalladamente en lo sucesivo por medio de los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplos de formulación y ejemplos experimentales, pero que no se limita a estos . En los ejemplos y los ejemplos de referencia, la elución de cromatografía de columna se conduce bajo observación por TLC (cromatografía de capa delgada) . En la observación de la TLC, la placa de TLC usada fue la placa 6OF254 Merck Kieselgel, el solvente del proceso usado fue el solvente que se usó como eluyente para la cromatografía de columna, y el medio de detección usado fue un detector de UV. El gel de sílice para la cromatografía de columna fue también Merck Kieselgel 60F254 (malla del No. 70 a 230). El espectro de RMN fue la RMN de protón y se midió con tetraraetilsilano como un estándar interno usando el Varían Gemini-200 (espectrómetro del tipo de 200 Hz) , Varían Mercury-300 (300 MHz) o el JMTCO400/54 (400 MHz) tipo de espectrómetro fabricado por JEOL; los valores de d se expresan en p.p.m. El espectro infrarrojo (IR) se midió usando un Paragon 1000 fabricado por PerkinElmer. La rotación específica ( [a] D) se midió por HIGH SENSITIVE POLARIMETER fabricado por HORIBA o DIP-370 del tipo polarímetro fabricado por Jasco. Las abreviaturas usadas en los ejemplos de referencia y ejemplos se definen como sigue: s: sencillo br: amplio d: doblete t: triplete q: cuarteto dd: doble doblete ddd: dos veces doblete dt : tripleto doble multipleto constante de acoplamiento Hercios Ejemplo de referencia 1 A una mezcla de sulfato de cobre (11.4 g) y agua (80 mi) se agregó yoduro de sodio (13.9 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Ácido sulfúrico (3.0 mi) y ácido nítrico (3.0 mi) se agregaron a ello, y después de 5 minutos, 4-nitro-l-naftilamina (5.00g) se agregó a ello. Después de 5 minutos, una mezcla de nitrito de sodio (2.57 g) y agua (5.0 mi) se agregó a ello a 0°C durante 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con solución de tiosulfato de sodio y salmuera, se secó, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar l-yodo-4-nitronaftaleno (1.70g). ^-RM (300 MHz, CDC13) d: 7.69-7.80 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.22 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.25-8.28 (1H, m) , 8.46-8.49 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 2 Una mezcla de l-yodo-4-nitronaftaleno (1.70 g) , trifluoroacetato de sodio (3.07 g) , yoduro de cobre (I) 2.10 g) y l-metil-2-pirrolidona (40 mi) se agitó a 160°C durante 5 horas bajo atmósfera de argón. Después se enfrió a temperatura ambiente, salmuera y acetato de etilo se agregaron a ello , los insolubles se filtraron completamente usando celite. El licor madre se distribuyó, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar l-nitro-4- (trifluorometil) naftaleno (897 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.74-7.83 (2H, m) , 7.96 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.28-8.32 (1H, m) , 8.39-8.45 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 3 Una mezcla de l-nitro-4- (trifluorometil) naftaleno (813 mg) , 10% carbono sobre paladio (contiene 50% agua, 717 mg) metanol (16 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora bajo atmósfera de hidrógeno. El carbono sobre paladio se filtro completamente usando celite. El licor madre se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4- (trifluorometil) -1- naftilamina (634 mg) . ¾-RMN (300 MHz, CDC13) d: 4.46 (2H, br.s), 6.71 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.49-7.62 (2H, m) , 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.82- 7.85 (1H, m) , 8.12-8.16 (1H, m) . Ejemplo de referencia 4 A una mezcla de 4-amino-l-naftonitrilo (250 mg) y diclorometano (10 mi) se agregó bromo (75 µ??) a temperatura ambiente. Después de que se agitó durante 2.5 horas, se agregó una solución de carbonato ácido de sodio a ello, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución de tiosulfato de sodio, y salmuera, se secó, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-amino-3-bromo-l-naftonitrilo (301 mg) . 1H-RMN (CDC13) d: 5.23 (2H, br.s), 7.59 (1H, ddd, J=8.4, 6.8 y 1.4 Hz), 7.58 (1H, ddd, J=8.4, 6.8 y 1.4 Hz) , 7.93 (1H, s) , 8.14-8.18 (1H, m) . IR (KBr) 3366, 2215, 1632 cm"1.
Ejemplo de referencia 5 A una mezcla de (S) -etil nipecotato (1.15 g) y tetrahidrofurano (16 mi) se agregó hidruro de aluminio de litio (278 mg) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas con elevación la temperatura a temperatura ambiente. Agua (0.28 mi), 25% solución de hidróxido de potasio (0.28 mi) y agua (0.84 mi) se agregaron a ello en este orden, y la mezcla se agitó durante 15 horas. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró, para dar (S) -3 - (hidroximetil) piperidina (797 mg) . [<x]D= -11.3° (c = 0.730, eOH) .
XH-RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1.07-1.20 (1H, m) , 1.40-1.54 (1H, m) , 1.61-1.82 (3H, m) , 2.39 (1H, dd, «7=12.0 y 9.9 Hz) , 2.54-2.62 (3H, m) , 2.95-3.01 (1H, m) , 3.13-3.18 (1H, m) , 3.40-3.54 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 6 A una mezcla de (R) -etil nipecotato (1.15 g) y tetrahidrofurano (16 mi) se agregó hidruro de aluminio de litio (278 mg) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas con elevación de la temperatura a temperatura ambiente. Agua (0.28 mi), 25% solución de hidróxido de potasio (0.28 mi) y salmuera (0.84 mi) se agregaron a ello en este orden, y la mezcla se agitó durante 15 horas. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró, para dar (R) -3- (hidroximetil) piperidina (852 mg) . [a]D= +11.7° (c = 0.730, MeOH) . ""H-RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1.07-1.20 (1H, m) , 1.40-1.54 (1H, m) , 1.61-1.82 (3H, m) , 2.39 (1H, dd, .7=12.0 y 9.9 Hz) , 2.54-2.62 (3H, m) , 2.95-3.01 (1H, m) , 3.13-3.18 (1H, m) , 3.40-3.54 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 7 A una mezcla de 4-amino-l-nitronaftaleno (5.00 g) y diclorometano (120 mi) se agregó una mezcla de bromo (4.25 g) y diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente. Después de que se agitó durante 3 horas, solución de sulfito de sodio se agregó a ello, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución de carbonato de sodio, y salmuera, se secó, y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-amino-3-bromo-l-nitronaftaleno (1.33 g) . XH-RMN (300 MHz , DMS0-d6) d: 7.55 (2H, br.s), 7.61 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz), 7.79 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.45-8.48 (1H, m) , 8.56 (1H, s) , 8.78-8.81 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 8 A una mezcla de nitrito de sodio (336 mg) y ácido sulfúrico (1.7 mi) se agregó una mezcla de 4-amino-3 -bromo-l-nitronaftaleno (500 mg) y ácido acético (3.5 mi) a 0°C. Después de 30 minutos de agitarse, dietil éter se agregó a ello. El precipitado producido se tomó por filtración, y se lavó con 95% etanol a 0°C. El sólido obtenido se agregó al agua a 0°C, y la mezcla se agregó inmediatamente a una mezcla de cianuro de potasio (792 mg) , cloruro de cobre (I) (463 mg) y agua (25 mi) . Después de 30 minutos de agitarse, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secó y concentró, y el residuo obtenido se purificó cromatografía de columna de gel de sílice para dar 2-bromo-4-nitro-l-naftonitrilo (141 mg) . ^- M (300 MHz, CDCl3) d: 7.84-7.92 (2H, m) , 8.32 (1H, s) , 8.36-8.47 (2H,m) . IR (KBr) 2236, 1532 cm"1.
Ejemplo de referencia 9 Una mezcla de 2-bromo-4-nitro-l-naftonitrilo (141 mg) , hierro (134 mg) , cloruro de amonio (12 mg) , etanol (5.0 mi) y agua (1.5 mi) se agitó a 90°C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar 4-amino-2-bromo-l-naftonitrilo (81 mg) . ¦""H-RM (300 MHz, CDCI3) d : 4.79 (2H, br.s), 6.93 (1H, s) , 7.56 (1H,) ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.68 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.77 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.15 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 2215, 1572, 1514 cm"1 Ejemplo de referencia 10 A una mezcla de 2- (hidroximetil) piperidina (10.0 g) , 1M, solución de carbonato de potasio (250 mi) y tetrahidrofurano (150 mi) se agregó cloruro de benciloxicarbonilo (16.3 g) a 0°C. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar bencil 2-(hidroximetil) -1-piperidincarboxilato (15.2 g) . """H-R N (300 Hz, CDCl3) d: 1.40-1.70 (6H, m) , 2.91-2.99 (1H, m) , 3.63 (1H, dt, J=ll.l y 6.0 Hz) , 3.84 (1H, ddd, J=ll.l, 9.0 y 5 6.0 Hz) , 4.01-4.05 (1H, m) , 4.32-4.39 (2H, m) , 5.13 (2H, ABg, J=12.3 Hz) , 7.27-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de- referencia 11 A una mezcla de bencil 2- (hidroximetil) -1-piperidincarboxilato (3.00 g) , diisopropiletilamina (6.3 mL) y diclorometano (30 mL) se agregó éter clorometilmetilo (80%, 2.42 g) a 0°C. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 14 horas. La solución de reacción se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencilo 2- (metoximetoximetil ) -1-piperidincarboxilato (3.43 g) . """H-RM (300 MHz, CDC13) d: 1.41-1.78 (6H, m) , 2.83-2.92 (1H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.59 (1H, dd, J=9.9 y 7.2 Hz) , 3.67 (1H, dd, J=9.9 y 7.2 Hz) , 4.06-4.11 (1H, m) , 4.46-4.52 (1H, m) , 5.13 (2H, ABq, J=12.3 Hz) , 7.27-7.37 (5H, m) . Ejemplo de referencia 12 Una mezcla de bencilo 2- (metoximetoximetil) -1-piperidincarboxilato (3.23 g) , 10% carbono sobre paladio (50% contenido de agua, 1.17 g) y metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró completamente usando celite y el licor madre se concentró al obtener 2- (metoximetoximetil)piperidina (1.27g) . ""¦H-R (300 MHz, CDCl3) d: 1.04-1.83 (6H, m) , 2.23 (1H, br.s) ,2.58-2.81 (2H, m) , 3.06-3.12 (1H, m) , 3.30-3.39 (1H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.50 (1H, dd, J=9.2 y 5.2 Hz) , 4.63 (2H, S) .
Ejemplo de referencia 13 Hidruro de sodio (60% en aceite, 5.28 g) se lavó con hexano y suspendido en tetrahidrofurano (150 mL) . 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (14.7 g) se agregó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 -minutos. El éter clorometilmetilo (80%, 15.9 g) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se vació en agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener 5- metoximetoxi-2-nitrobenzaldehído (16.5 g) . ^-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 3.49 (3H, s) , 5.29 (2H, s) , 7.29 (1H, dd, J=9.0 y 3.0 Hz) , 7.47 (1H, d, J=3.0 Hz) , 8.15 (1H, d, J=9.0 Hz) , 10.46 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 14 A una mezcla de 5-metoximetoxi-2-nitrobenzaldeh£do (17.0 g) y metanol (150 mL) se agregó borohidruro de sodio (910 mg) a temperatura ambiente. Después de que se agitó durante 20 minutos, la mezcla se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice se obtuvo 5-metoximetoxi-2-nitrobencil alcohol (15.6 g) . XH-RM (300 MHz , CDCl3) d: 2.73 (1H, t, J=6.6 Hz) , 3.49 (3H, s) , 4.98 (2H, d, J=6.6 Hz) , 5.28 (2H, s) , 7.05 (1H, dd, J=8.8 y 3.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J=3.0 Hz) , 8.17 (1H, dr J=8.8 Hz) .
Ejemplo de referencia 15 A una mezcla de alcohol de 5-metoximetoxi-2-nitrobencilo (8.65 g) , trietilamina (8.48 mL) y tetrahidrofurano (130 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (3.77 mL) a 0°C. Después de que se agitó durante 30 minutos, la mezcla se concentró. Al residuo obtenido se agregó acetona (150 mL) y yoduro de sodio (21.2 g) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se procesó con cromatografía de columna de gel de sílice para obtener un material sólido amarillo pálido (10.8 g) . A una mezcla de malonato de dietilo (8.00 g) y sulfóxido de dimetilo (80 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 2.00 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El material descrito anteriormente sólido amarillo pálido (10.8 g) se agregó a ello, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener dietil-2- [5- {metoximetoxi) -2-nitrobencil] malonato (10.4 g) . ¦"¦H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.22 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.47 (3H, s) , 3.53 (2H, d, J=7.8 Hz) , 3.88 (1H, t, J=7.8 Hz) , 4.18 (4H, q, J=7.2 Hz) , 5.22 (2H, s) , 6.98 (1H, d, J=2. Hz) , 7.01 (1H, dd, J=9.0 y 2.4 Hz) , 8.10 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo de referencia 16 Una mezcla de dietil 2- [5- (metoximetoxi) -2-nitrobencil] malonato (8.68 g) , ácido trifluoroacético (30 mL) y diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró, y al obtener el residuo se proceso con cromatografía de columna de gel de sílice al obtener un material de aceite amarillo pálido (7.44 g) . Bajo atmósfera de argón, una mezcla del material obtenido (7.28 g) , yoduro de metilo (3.65 g) , carbonato de potasio (3.88 g) y N,N-dimetilformamida (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener dietil 2- {5-metoxi-2-nitrobencil) malonato (6.30 g) . """H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.22 (6H, t, J=7.2 Hz) , 3.53 (2H, d, J=7.8 Hz) , 3.86 (3H, s) , 3.88 (1H, t, J=7.8 Hz) , 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz) , 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz) , 6.83-6.87 (2H, m) , 8.10-8.13 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 17 ? una mezcla de dietil 2- (5-metoxi-2 -nitrobencil) malonato (6.04 g) y ácido clorhídrico (80 mL) se agitó a 105°C durante 21 horas. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener 3- (5- metoxi-2-nitrofenil) ácido propionico (3.30 g) . ¦""H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 2.80 (2H, t, J=7.8 Hz) , 3.27 (2H, t, J=7.8 Hz) , 3.88 (3H, s) , 6.82-6.85 (2H, m) , 8.07-8.10 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 18 Se agregó ácido 3- (5-Metoxi-2-nitrofenil) propiónico (3.23 g) al ácido polifosfórico (32 g) a 80°C y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se puso en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los insolubles producidos se filtraron completamente usando celite, y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener 7-metoxi-4-nitro-l-indanona (1.60 g) . ""lí-R N (300 MHz, CDCl3) d: 2.74-2.78 (2H, m) , 3.56-3.60 (2H, m) , 4.08 (3H, s) , 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.47 (1H, d, J=9.0 Hz) .
E emplo de referencia i9 Una mezcla de 7-metoxi-4-nitro-l-indanona (1.60 g) y diclorometano (50 mL) se enfrió a -78°C, y una solución de diclorometano y se agregó tribromuro de boro 1M (10.7 mL) a ello durante 30 minutos. Después de que se agitó durante 30 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La solución de reacción se vació en agua con hielo y los insolubles se filtraron completamente usando celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice al obtener 7- idroxi-4-nitro-l-indanona (1.26 g) . """H-RMN (300 Hz, DMS0-d6) d: 2.83-2.87 (2H, m) , 3.63-3.67 (2H, m) , 6.94 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.42 (1H, d, J=9.0 Hz) , 10.03 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 20 La diisopropilamina (2.83g) se disolvió en éter anhidro (40 mL) y una solución de 1.6 Mn y butilitio (15 mL) se agregó gota a gota con agitación bajo enfriamiento a -60°C. l-Bencil-5-metil pirrolidin-2-ona (3.78g) se disolvió en éter anhidro (15 mL) . La solución resultante se mantuvo y se agregó gota a gota a -60°C, y luego regresó a 5°C y se agitó durante 2 horas. El baño de enfriamiento se retiró, se introdujo bisulfuro de carbono seco durante 30 minutos. A la mezcla se agregó agua helada, la capa acuosa se separó. La capa orgánica se extrajo dos veces don hidróxido de sodio 2N. Las capas acuosas se combinaron, lavaron con éter, y luego* se hicieron acidas con ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, se secó y se concentró para obtener ácido l-bencil-5-metil-2- oxopirrolidino-3-carboxílico (3.45 g) como un material aceitoso amarillo pálido. XH-RM (200 Hz, CDC13) d: 1.21 (1.5H, d, J=6.6Hz), 1.27 (1.5H, d, J=5.2Hz), 1.80-2.20 (1H, m) , 2.39-2.70 (1H, m) , 3.40-3.76 (2H, m) , 4.00-4.20 (1H, m) , 4.98 (1H, dd, J=4.0 y 15.0Hz), 7.10-7.50 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 21 Ácido l-bencil-5-metil-2-oxopirrolidino-3-carboxílico (3.45 g) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se agregó gota a gota al hidruro de aluminio y litio (1.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) bajo agitación. La solución de reacción se calentó bajo reflujo durante 5 horas, y luego agua (2 mL) bajo enfriamiento con hielo, hidróxido de sodio 4N (1.5 mL) y agua (5.0 mL) se agregó secuencialmente gota a gota a ello. El precipitado producido se tomó por filtración y lavó con tetrahidrofurano. Después de concentrar y secar el filtrado, el residuo se purificó por cromatografía básica de columna de gel de sílice para obtener cis- (l-bencil-5-metilpirrolidin-3-il) metanol (0.8 g) y trans- (l-bencil-5-metilpirrolidin-3-il)metanol (0.75 g) como materiales aceitosos incoloros . Isómero cis ^?-?? (200 MHz, CDC13) d: 1.24 (3H, d, J=5.8Hz), 1.36-1.52 (1H, m) , 2.10-2.60 (4H, m) , 2.80 (1H, d, J=10.0Hz), 3.01 (1H, d, J=12.8Hz) , 7.16-7.42 (5H, m) . Isómero trans aH-R N (200 MHz, CDC13) d: 1.16 (3H, d, J=6.2Hz), 1.50-1.82 (2H, m) , 1.95 (1H, dd, J=8.0 y 8.2Hz), 2.20-2.40 (2H, m) , 3.03 (1H, dd, J=7.2 y 7.4Hz), 3.15 (1H, d, J=12.8Hz), 3.40-3.64 (2H, m) , 4.00 (1H, d, J=12.8Hz), 7.12-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 22 Una mezcla de cis- (1-bencil-5-metilpirrolidin-3-iDmetanol (350 mg) , alcohol metílico (10 mL) , ácido clorhídrico 1N (1.5 mL) y 10% de carbono sobre paladio (contenido de agua 300 mg) se agitó durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró y secó para obtener clorohidrato de cis- (5-metil pirrolidin-3-il) metanol (220 mg) . ""li-R N (200 Hz, CD3OD) d: 1.30-1.55 (1H, m) 1.42 (3H, d, J=6.6Hz), 2.20-2.40 (1H, m) , 2.48-2.72 (1H, m) , 3.10-3.22 (1H, 3.30-3.48 (1H, m) , 3.48-3.80 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 23 Una mezcla de trans- (l-bencil-5-metilpirrolidin-3- il)metanol (350 mg) , alcohol metílico (10 mL) , ácido clorhídrico 1N (1.5 mL) y 10% carbono sobre paladio (contenido de agua 300 mg) se agitó durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró y se secó para obtener el clorohidrato de trans- (5-metilpirrolidin-3-iDmetanol (220 mg) . Hí-R N (200 MHz, CD30D) d: 1.39 (3H, d, J=6.6Hz), 1.70-1.90 (1H, m) , 1.98-2.16 (1H, m) , 2.54-2.80 (1H, m) , 3.02-3.20 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 24 A una mezcla de ácido nipecótico (10.0 g) y una solución de hidróxido de sodio 1N (77 ttiL) se agregó a 0°C cloruro de bencil oxicarbonilo (13.2 g) y una solución de hidróxido de sodio 1N (77 mL) . La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 14 horas . La solución de reacción se lavó con dietil éter y se acidificó con ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, se secó y se concentró para obtener el ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] -3 -piperidinacarboxílico (20.1 g) . ^-RMN (CDC13) d: 1.42-1.76 (3H, m) , 2.05-2.11 (1H, m) , 2.89-3.44 (2H, m) , 3.94-4.00 (1H, m) , 5.14 (2H, ABq, J=12.6 Hz) , 7.27-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 25 Una mezcla de ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] -3- piperidinacarboxílico (20.0 g) , yodoetano (14.2 g) , carbonato de potasio (15.7 g) , y ?,?-dimetil formamida (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener etil 1- t (benciloxi) carbonil] -3-piperidincarboxilato (20.0 g) aH-RMM (300 MHz,CDCl3) d: 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.45-1.74 (3H, m) , 2.02-2.08 (1H, m) , 2.42-2.48 (1H, m) , 2.85-3.13 (2H, m) , 3.95-4.02 (1H, m) , 4.12 (2H, q, J=7.5 Hz) , 4.18-4.30 (1H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.27-7.36 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 26 A una solución de 15% de hexametildisilazida de potasio-tolueno (31 mL) se agregó tetrahidrofurano (5.0 mL) bajo atmósfera de argón, y la mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó una mezcla de etil 1- [ (benciloxi) carbonil] -3-piperidincarboxilato (4.00 g) y tetrahidrofurano (3.0 mL) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Una mezcla de yodometano (1.3 mL) y tetrahidrofurano (2.0 mL) se agregó y la temperatura se elevó a temperatura ambiente. Después de que se agitó durante 12 horas, la solución de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener etil 1- [ (benciloxi) carbonil] -3-metil-3-piperidincarboxilato (3.76 g) .
¦""H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.16-1.26 (6H, m) , 1.40-1.49 (1H, m) , 1.52-1.65 (2H, m) , 2.03-2.10 (1H, m) , 3.11-3.30 (2H, m) , 3.52-3.64 (1H, m) , 3.98-4.13 (3H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.27-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 27 Una mezcla de etil 1- [ (benciloxi) carbonil] -3-metil-3-piperidincarboxilato (3.57 g) , 10% de paladio - carbono (contenido 50% de agua, 1.24 g) y metanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se filtró completamente usando celite, y el licor madre se concentró para obtener etil 3-metil-3-piperidincarboxilato (1.86 g) . """H-RM (300 MHz, CDC13) d: 1.09 (3H, s) , 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.33-1.82 (3H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) , 2.40 (1H, d, J=12.9 Hz) , 2.53-2.62 (1H, m) , 2.89-2.95 (1H, m) , 3.31 (1H, dd, J=12.9 y 1.5 Hz) , 4.09-4.24 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 28 A una mezcla de etil 3-metil-3-piperidincarboxilato (1.68 g) y tetrahidrofurano (21 mL) se agregó a 0°C hidruro de aluminio y litio (372 mg) . La mezcla se agitó durante 3 horas con elevación a la temperatura a temperatura ambiente. Se agregaron secuencialmente agua (0.37 mi), una solución de 25% de hidróxido de potasio (0.37 mi) y agua (1.10 mi), y la mezcla se agitó durante 15 horas . Los insoluoles se filtraron completamente usando celite y luego el licor madre se concentró para obtener 3- (hidroximet l) -3-metilpiperidina (1.01 g) . ''"H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.81 (3H, s) , 1.28-1.37 (1H, m) , 1.49-1.68 (2H, m) , 1.80-1.93 (1H, m) , 2.54 (1H, d, J=11.7 Hz) , 2.60-2.69 (1H, m) , 2.85-3.11 (3H, m) , 3.58 (2H, s) .
Ejemplo de referencia 29 Una mezcla de 5 , 6 , 7, 8-tetrahidro-l-naftol (4.96 g) , bromuro de bencilo (4.3 mL) , carbonato de potasio (6.94 g) , y ?,?-dimetil formamida (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 5- (benciloxi) - 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (7.85 g) . ¦""H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.72-1.84 (4H, m) , 2.72-2.78 (4H, m) , 5.05 (2H, s) , 6.68-6.72 (2H, m) , 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.27-7.45 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 30 A una mezcla de 5- (benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen (6.30 g) , diclorometilmetil éter (4.8 mL) , y diclorometano (50 mL) se agregó gota a gota a 0°C durante 30 minutos una mezcla de tetracloruro de titanio (7.3 mL) y diclorometano (5.0 mL) . Después de que se agitó durante 15 minutos, el reactivo se vació en agua con hielo y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (benciloxi) -5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalencarboxaldehído (4.86 g) - """H-RM (300 Hz, CDCl3) 8: 1.77-1.81 (4H, m) , 2.74-2.77 (2H, m) , 3.18-3.22 (2H, m) , 5.15 (2H, s) , 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.32-7.45 (5H, m) , 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 10.09 (1H, S) .
Ejemplo de referencia 31 A una mezcla de 4- (benciloxi) -5, 6 , 7 , 8-tetrahidro-l-naftalencarboxaldehído (4.64 g) y diclorometano (50 mL) se agregó gota a gota a una solución tribromuro de boro 0.5 M - diclorometano (40 mL) a - 8°C durante 30 minutos. Después de que se agitó durante 40 minutos, La temperatura se elevó a temperatura ambiente. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-hidroxi-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l- naftalencarboxaldehído (2.73 g) .
¦""H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.77-1.87 (4H, m) , 2.65-2.68 (2H, m) , 3.19-3.22 (2H, m) , 5.93 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.58 (1H, d, J=8.1 Hz) , 10.08 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 32 Una mezcla de 4-hidroxi-5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- 1 -naftalencarboxaldehído (2.72 g) , clorohidrato de hidroxilamina (1.29 g) , acetato de sodio (1.90 g) , etanol (60 mL) , y agua (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una materia sólida café-amarillenta. Una mezcla del sólido obtenido y ácido acético anhidrido (50 mL) se agitaron a 150°C durante 12 horas. El reactivo se concentró, y el residuo obtenido se procesó con una columna de gel de sílice para obtener una materia sólida incolora. Una mezcla del sólido obtenido, una solución de hidróxido de sodio 1N (28 mL) , y tetrahidrofurano (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener 4-hidroxi-5 , 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalencarbonitrilo (2.24 g) .
"""H-RMN (300 MHz, CDCl3) 6: 1.79-1.88 (4H, m) , 2.60-2.64 (2H, m) , 2.90-2.94 (2H, m) , 5.65 (1H, s) , 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 3256, 2938, 2228, 1584 cm .
Ejemplo de referencia 33 A una mezcla de 4-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftalencarbonitrilo (300 mg) , trietilamina (0.72 mL) , y diclorometano (3.0 mL) se agregó gota a gota a -40°C una mezcla de trifluorometansulfónico anhídrido (0.44 mL) y diclorometano (l.OrnL) . Después de que se agitó durante 15 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-ciano-5, 6,7, 8-tetrahidro-l-naftaleniltrifluorometansulfonato (500 mg) . 1H-RM (300 MHz, CDCI3) d: 1.81-1.93 (4H, m) , 2.81 (2H, t, J=5.4 Hz) , 3.01 (2H, t, J=5.4 Hz) , 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.54 (1H, d, J=8.4Hz) .
Ejemplo de referencia 34 A una mezcla de 1-metoxi-3- (metoximetoxi) benceno (5.00 g) , ?,?,?' ,?' , -tetrametiletilendiamina (5.20 mL) , y tetrahidrofurano (250 mL) se agregó una solución de butilitio-hexano 1.6 Mn (21.4 mL) a 0°C durante 20 minutos.
La temperatura se elevó a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas, y luego se enfrió a -78°C. Se agregó yoduro de cobre (I) (6.82 g) a esto y la mezcla se agitó durante 2 horas con elevación a la temperatura a -40°C. Después de enfriarse a -78°C, se agregó una mezcla de bromuro de metalilo (3.81 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) durante 30 minutos. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 12 horas . La solución de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener l-metoxi-3- (metoximetoxi) -2- (2-metil-2-propenil) benceno (4.77 g) . 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.79 (3H, d, J=0.6 Hz) , 3.37 (2H, s) , 3.45 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 4.44-4.45 (1H, m) , 4.65-4.67 (1H, m) , 5.15 (2H, s) , 6.58 (1H, dd, J=8.4 y 0.6 Hz) , 6.73 (1H, dd, J=8.4 y 0.6 Hz) , 7.12 (1H, t, J=8.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 35 A una mezcla de l-metoxi-3- (metoximetoxi) -2- (2-metil-2-propenil) benceno (4.50 g) , ?,?,?' ,?' , -tetrametiletilendiamina (3.36 mL) , y hexano (250 mL) se agregó a 0°C durante 15 minutos a una solución de butilitio - hexano 1.6 n (13.9 mL) . La temperatura se elevó a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 3 horas y luego se enfrió a -78 °C. Se agregó ?,?-dimetilformamida (3.92 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 13 horas . La solución de reacción se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-metoxi-2- (metoximetoxi) -3- (2-metil-2-propeni1) benzaldehído (3.20 g) . ""¦H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.82 (3H, s) , 3.38 (2H, s) , 3.58 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 4.37 (1H, br.s), 4.71-4.74 (1H, m) , 5.05 (2H, s) , 6.81 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.7 Hz) , 10.19 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 36 Una mezcla de 4-metoxi~2- (metoximetoxi) -3- (2-metil-2-propenil) benzaldehído (3.20 g) , ácido clorhídrico 4N (50 L) , y 2-propanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentró, el residuo se saturo con salina y luego se extrajo con acetato de etilo. Después el extracto se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio y salmuera, el extracto se secó y se concentró. El residuo obtenido se proceso con una columna de gel de sílice para obtener un material amarillo. Una mezcla del material obtenido, Amberlyst 15 (3.00 g) , y tolueno (30 mL) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró usando celite y el residuo se lavó con tolueno. El licor madre y el líquido lavado se combinaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4-metoxi-2 , 2-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofuran-7-carboxaldehído (1.72 g) . """H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.53 (6H, s) , 2.92 (2H, s) , 3.88 (3H, s) , S.47 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 10.05 (1H, S) .
Ejemplo de referencia 37 A una mezcla de tert-hexadecanotiol (2.16 g) y hexametilfosfórico triamida (HMPA) (9.0 mL) se agregó a 0°C una solución de butilitio-hexano 1.6 Mn (5.7 mL) . Después de que se agitó durante 20 minutos, la mezcla se agregó a la misma temperatura a una mezcla de 4-metoxi-2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-7-carboxaldehído (860 mg) y HMPA (20 mL) . La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 13 horas . La solución de reacción se vació en una solución de hidróxido de sodio 1 N y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con dietil éter. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-hidroxi-2 , 2 -dimetil-2 , 3 -dihidro- l-benzofuran-7-carboxaldehído (860 mg) .
XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.55 (6H, s) , 2.96 (2H, s) , 6.39 (1H, d, 25 J=8. 4 Hz) , 7.53 (1H, d, J=8. 4 Hz) , 10.01 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 38 Una mezcla de 4-hidroxi -2 , 2 -dimetil-2 , 3 -dihidro- 1 -benzofuran-7-carboxaldehído (500 mg) , clorohidrato de hidroxilamina (217 mg) , acetato de sodio (320 mg) , etanol (10 mL) , y agua (5.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, para obtener una materia aceitosa café. Una mezcla del material obtenido y ácido acético anhídrido (7.5 mL) se agitó a 150°C durante 12 horas. El ,reactivo se concentró, y el residuo obtenido se proceso, con una columna de gel de sílice, para obtener una materia aceitosa amarilla pálida. Una mezcla del material obtenido y una solución de hidróxido de sodio 1 N (4.7 mL) , y tetrahidrofurano (9.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener 4- hidroxi-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzof ran-7- carbonitrilo (431 mg) . aH-R N (300 MHz, CDCl3) d: 1.54 (6H, s) , 2.98 (2H, s) , 5.57 (1H, br.s), 6.34 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.22 (1H, d, J=8.7 Hz) . IR (KBr) 2230, 1609, 1453 cm"1.
Ejemplo de referencia 39 A una mezcla de 4-hidroxi-2 , 2-dimetil-2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-7-carbonitrilo (250 mg) , trietilamina (552 µ?.) , y diclorometano (5.0 mL) se agregó gota a gota a -40°C una mezcla de trifluorometanosulfónico anhídrido (333 µ?.) , y diclorometano (2.0 mL) . Después de que se agitó durante 15 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7-ciano-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-4-il trifluorometanosulfonato (405 mg) . ^-H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.58 (6H, s) , 3.17 (2H, s) , 6.80 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.42 (1H, d, J=8.7 Hz) .
Ejemplo de referencia 40 Al 4-bromo-l-naftonitrilo (0.232 g) y triisopropil borato (2.8 mL) se agregó tolueno (4 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) y se disolvió en la presente, y luego la mezcla se agitó bajo enfriamiento a -70°C. Luego, se agregó 1.6 M n - butilitio (en una solución de hexano, 0.75 mL) a esto y la mezcla se mantuvo a -70°C hasta agitarse durante 1.5 horas. Después de ajustarse la temperatura a -50 °C, se agregó ácido clorhídrico 3N (2 raL) , y la temperatura se elevó a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo, y la mezcla se extrajo y se lavó con agua, se secó y se concentró. Al residuo obtenido se agregó acetonitrilo, y el material resultante se cristalizó para obtener el ácido 4-ciano-l-naftilborónico (0.102 g) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3 + CD3OD) d: 7.50-8.00 (5H, m) , 8.20-8.40 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 41 Una mezcla de etil 3- (2-metil-2-oxiranil) propionato (400 mg) , bencilamina (2.75 mL) , y etanol (4.0 mL) se agitó a 90°C durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo obtenido se distribuyó entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1-bencil-5-hidroxi~5-metil-2-piperidinona (120 mg) . """H-RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1.28 (3H, s) , 1.83-1.89 (2H, m) , 2.47 (1H, ddd, J=18.0, 6.0 y 4.2 Hz) , 2.72 (1H, ddd, J=18.0, 10.2 y 7.5 Hz) , 3.05-3.09 (1H, m) , 3.20 (1H, d, J=12.6 Hz) , 4.59 (2H, ABq, J=14.4 Hz) , 7.23-7.35 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 42 A una mezcla de metansulfonamida (1.96 g) , trietilamina (3.2 mL) , 4- (dimetilamino) iridina (252 mg) , y diclorometano (30 mL) se agregó una mezcla de di-tert-butil dicarbonato (5.17 g) y diclorometano (40 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró después de que se agitó durante 2 horas, y el residuo se distribuyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener tert-butil metil sulfonil carbamato (2.44 g) . 2H- N (300 MHz, CDCl3) d: 1.52 (9H, s) , 3.28 (3H, s) .
Ejemplo de referencia 43 A una mezcla de 2-bromo-5-metoxifenol (22.0 g) , 1,8-diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano (24.3 g) , y ?,?-dimetil formamida (120 mL) se agregó cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo (26.8 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se agitó durante 13 horas, la mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua , se secaron y se concentraron. El sólido obtenido se lavó con metanol para obtener 0- (2-bromo-5-metoxifenil) dimetiltiocarbamato (26.6 g) . 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 3.39 (3H, s) , 3.47 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.69-6.72 (2H, m) , 7.43-7.47 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 44 Una mezcla de O- (2-bromo-5-metoxifenil) dimetiltiocarbamato (26.4 g) y dietilanilina (66 mL) se agitó a 240°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vació en ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Después el extracto se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, el extracto se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener S- (2-bromo-5-metoxifenil) dimetiltiocarbamato (22.2 g) . 2H-R (300 MHz, CDCl3) d: 3.06 (3H, br.s), 3.11 (3H, br.s), 3.79 (3H, s) , 6.82 (1H, dd, J=8.7 y 3.0 Hz) , 7.19 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.55 (1H, d, J=8.7 Hz) .
Ejemplo de referencia 45 A una mezcla de hidroxido de potasio (85%, 17.1 g) y metanol (70 mL) se agregó S- (2-bromo-5-metoxifenil) dimetiltiocarbamato (10.0 g) , y la mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas bajo una atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 6 N con enfriamiento con hielo, La mezcla se acidificó y se extrajo con hexano . Los extractos se lavaron con hexano, se secaron y se concentraron para obtener una materia aceitosa incolora.
Una mezcla del material obtenido, carbonato de potasio (9.53 g) , y ?,?-dimetil formamida (80 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo atmósfera de argón. Se agregó l-bromo-2 , 2 -dimetoxietano (10.5 g) a esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con hexano . Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1-bromo-2- [ (2 , 2 -dimetoxietil ) sulfanil] -4 -metoxibenceno (9.37 g) . XH-R N (300 Hz, CDCl3) d: 3.12 (2H, d, J=5.7 Hz) , 3.39 (6H, s) , 3.78 (3H, s) , 4.59 (1H, t, J=5.7 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=8.7 y 3.0 Hz) , 6.90 (1H, d, J=3.0 Hz) , 7.41 (1H, d, J=8.7 Hz) .
Ejemplo de referencia 46 Una mezcla de l-bromo-2- [ (2 , 2-dimetoxietil) sulfanil] -4-metoxibenceno (9.37 g) , ácido polifosfórico (18.7 g) , y xileno (200 mL) se agitó a 150°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los insolubles se removieron por decantación y el sobrenadante se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7-bromo-4-metoxi-l-benzotiofeno (7.07 g) .
^-RM (300 ???, CDC13) d: 3.95 (3?, s) , 6.66 (1?, d, J=8.1 Hz) , 7.38-7.41 (2H, m) , 7.58 (1H, d, J=5.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 47 Una mezcla de 7-bromo-4-metoxi-l-benzotiofeno (3.00 g) , cianuro de zinc (1.09 g) , tetraquxs (trifenilfosfina) paladio (0) (1.43 g) , y ?,?-dimetilformamida (75 mL) se agitó a 100°C durante 12 horas bajo atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los insolubles se filtraron completamente usando celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-metoxi-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (2.25 g) . 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 4.02 (3H, s) , 6.79 (1H, d, 7.46 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.53 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.66 J=8.1 Hz) . IR (KBr) 2215, 1561 cm"1.
Ejemplo de referencia 48 A una mezcla de 2 -metil -2 -pentadecanetiol (6.12 g) y hexametilfosforico triamida (25 mL) se agregó a 0°C una solución de butilitio-hexano 1.6 Mn (15.5 mL) . Después de que se agitó durante 20 minutos, la mezcla se agregó a 0°C a una mezcla de 4-metoxi-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (2.24 g) y hexametilfosforico triamida (50 mL) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante I.5 horas, La solución de reacción se vació en hidróxido de sodio 1N y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y luego se extrajo con dietil éter. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4 -hidroxi - 1 -benzotiofeno-7-carbonitrilo (1.93 g) . ??-?? (300 MHz, CDC13) d: 5.88 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.57, (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.78-7.81 (1H, m) , II.32 (1H, br.s) . IR (KBr) 3326, 2220, 1566 cm"1 Ejemplo de referencia 49 A una mezcla de 4-hidroxi-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (1.43 g) , trietilamina (3.4 mL) , y diclorometano (25 mL) se agregó gota a gota a -50 °C una mezcla de trifluorometanosulfónico anhídrido (2.1 mL) y diclorometano (13 mL) . La mezcla se agitó durante 15 minutos y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7-ciano-l-benzotien- 4-il trifluorometansulfonato (2.36 g) .
¦""H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.55 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.77 (1H, dd, J=5.4 y 0.6Hz) , 7.79 (1H, dd, J=8.4 y 0.6 Hz) . IR (KBr) 2226, 1427, 1221, 1140 cm"1.
Ejemplo de referencia 50 ? una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (19.4 g) , 1,8-diazabiciclo [2 , 2 , 2] octano (22.8 g) , y ?,?-dimetil formamida (130 mL) se agregó cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo (25.1 g) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se agitó durante 4 horas, la mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El sólido obtenido se lavó con metanol para obtener O- (2 -bromo-5-fluorofenil) dimetiltiocarbamato (27.1 g) . ¦""H-RM (300 MHz, CDC13) d: 3.39 (3H, s) , 3.47 (3H, s) , 6.86-6.95 (2H, m) , 7.51-7.56 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 51 Una mezcla de O- (2-bromo-5-fluorofenil) dimetiltiocarbamato (21.9 g) y dietilanilina (60 mL) se agitó a 240°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vació en ácido clorhídrico 1N con enfriamiento en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 1N y salmuera, y luego se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener S- (2-bromo-5-fluorofenil) dimetiltiocarbamato (21.2 g) . 2H-RMN (300 MHz , CDCl3) d: 3.06 (3H, br.s), 3.11 (3H, br.s), 6.98 (1H, ddd, J=9.0, 7.8 y 3.0 Hz) , 7.38 (1H, dd, J=8.4 y 3.0 Hz) , 7.62 (IH, dd, J=9.0 y 5.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 52 A una mezcla de hidróxido de potasio (85%, 35.6 g) y metanol (150 mL) se agregó S- (2-bromo-5-fluorofenil) dimetiltiocarbamato (20.0 g) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 85°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 6N a esto con enfriamiento en hielo y la mezcla se acidificó y se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con hexano, se secaron y se concentraron para obtener una materia aceitosa amarilla pálida. Una mezcla del material obtenido, carbonato de potasio (19.9 g) , y N,N-dimetil formamida (160 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó 1-bromo- 2 , 2-dimetoxietano (21.9 g) a esto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El reactivo se vació en agua y se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice hasta l-bromo-2- [ (2, 2-dimetoxietil) sulfanil] -4-fluorobenceno (19.9 g) · ""¦H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 3.12 (2H, d, J=5.4 Hz) , 3.40 (6H, s) , 4.60 (1H, t, J=5.4 Hz) , 6.75 (1H, ddd, J=8.4, 7.8 y 3.0 Hz) , 7.03 (1H, dd, J=9.3 y 3.0 Hz) , 7.43 (1H, dd, J=8.4 y 5.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 53' Una mezcla de l-bromo-2- [ (2, 2-dimetoxietil) sulfanil] -4-fluorobenceno (19.9 g) , ácido polifosfórico (33.0 g) , y xileno (400 mL) se agitó a 150°C durante 5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los insolubles se removieron por decantación y el sobrenadante se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7-bromo-4-fluoro-l-benzotiofeno (9.52 g) . l-RM (300 MHz, CDC13) d: 6.95 (1H, dd, J=9.6 y 8.4 Hz) , 7.42 (1H, ddd, J=8.4, 4.2 y 0.3 Hz) , 7.50 (1H, dt, J=5.4 y 0.3 Hz) , 7.54 (1H, d, J=5.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 54 Una mezcla de 7-bromo-4-fluoro-l-benzotiofeno (4.50 g) , cianuro de zinc (1.37 g) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.25 g) , y N,N-dimetilformamida (120 mL) se agitó a 100°C durante 2.5 horas bajo atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los insoluoles se filtraron completamente usando celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (3.30 g) . ""¦H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 7.12 (1H, dd, J=9.6 y 8.4 Hz) , 7.52 (1H, dt, J=5.4 Hz) , 7.60 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.69 (1H, dd, J=8.4 y 4.8 Hz) . IR (KBr) 2224, 1568, 1464, 1366, 1248 cm"1.
Ejemplo de referencia 55 Una mezcla de 2 -bromo-5-fluorofenol (14.6 g) , 1-bromo-2 , 2-dimetoxietano (32.2 g) , carbonato de potasio (21.1 g) , y N,N-dimetilformamida (200 mL) se agitó a 100°C durante 5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con hidróxido de sodio 1N y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1-bromo-2- (2 , 2-dimetoxietoxi) -4-fluorobenceno (20.6 g) . 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 3.51 (6H, s) , 4.02 (2H, d, J=5.1 Hz) , 4.74 (1H, t, J=5.1 Hz) , 6.56-6.67 (2H, m) , 7.46 (1H, dd, J=8.4 y 6.0 Hz) .
Ejemplo de referencia 56 Una mezcla de l-bromo-2- (2 , 2-dimetoxietoxi) -4-fluorobenceno (20.6 g) , ácido polifosfórico (45.1 g) , y xileno (500 mL) se agitó a 150°C durante 7.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los insolubles se removieron por decantación y el sobrenadante se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7-bromo-4-fluoro-1- ) benzofurano (5.30g) . ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.93 (1H, d, J=2.1 Hz) , 7.38 (1H, dd, J=8.7 y 4.5 Hz) , 7.66 (1H, d, J=2.1 Hz) .
Ejemplo de referencia 57 Una mezcla de 7-bromo-4-fluoro-1-benzofurano (5.30 g) , cianuro de zinc (1.74 g) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (2.85 g) , y N,N-dimetilformamida (160 mL) se agitó a 100°C durante 2.5 horas bajo atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los insolubles se filtraron completamente usando celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró . El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-fluoro-l-benzofuran-7-carbonitrilo (3.63 g) . ^-RM (300 MHz, CDC13) d:· 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.60 (1H, dd, J=8.7 y 5.1 Hz) , 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz) . IR (KBr) 2232, 1497, 1271 cm"1.
Ejemplo de referencia 58 Una mezcla de tert-butil hidroxicarbamato (5.00 g) , 1,4-dibromobutano (3.18 g) , hidróxido de potasio (85%, 2.92 g) , etanol (30 mL) se calentó bajo reflujo durante 7 horas. Los insolubles se filtraron apagados, y luego se lavó con etanol.
El licor madre se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener tert-butil 1 , 2 -oxazinana-2-carboxilato (2.24 g) . """H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.50 (9H, s) , 1.64-1.82 (4H, m) , 3.60-3.66 (2H, m) , 3.92-3.97 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 59 Al tert-butil 1, 2-oxazinano-2-carboxila o (2.18 g) se agregó cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (7.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado producido se tomó por filtración y se lavó con dietil éter, para obtener clorohidrato de 1 , 2 -oxazinano (1.24 g) · XH-RMN (300 MHz, DMS0-ds) d: 1.70-1.77 (2H, m) , 1.83-1.90 (2H, xa) , 3.25-3.29 (2H, m) , 4.20-4.24 (2H, p?) . Ejemplo de referencia 60 A una mezcla del ácido isonipecótico (10.0 g) e hidróxido de sodio 1N (77 mL) se agregó 0°C durante 10 minutos cloruro de benciloxicarbonilo (13.2 g) y hidróxido de sodio 1N (77 mL) . Después de agitarse durante 14 horas, la mezcla se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el ácido 1- [ (benciloxi) carbonil] -4-piperidinacarboxílico (18.3 g) . ¾-R (300 Hz, CDC13) d: 1.61-1.72 (2H, m) , 1.91-1.95 (2H, m) , 2.46-2.56 (1H, m) , 2.91-2.99 (2H, m) , 4.04-4.14 (2H, m) , 5.12 (2H, s) , 7.27-7.36 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 61 Una mezcla del ácido 1 - [ (benciloxi ) carbonil ] -4 -piperidincarboxílico (18.3 g) , yoduro de etilo (12.9 g) , carbonato de potasio (14.3 g) , y N,N- dimetilformamida (160 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1-bencil 4-etil 1 , 4 -piperidindicarboxilato (16.5 g) . ^U-RMN (300 MHz , CDC13) d: 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.58-1.71 (2H, m) , 1.84-1.94 (2H, m) , 2.46 (1H, tt, J=8.1 y 3.9 Hz) , 2.88-2.96 (2H, m) , 4.04-4.16 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J=7.5 Hz) , 7.30-7.39 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 62 A una mezcla de hexametildisilazida de potasio (en una solución de tolueno al 20%, 23.1 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agregó a -78°C una mezcla de 1-bencil 4-etil 1 , 4-piperidindicarboxilato (4.00 g) y tetrahidrofurano (4 mL) , y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Una mezcla de yoduro de metilo (2.92 g) y tetrahidrofurano (15 mL) se agregó a esto, la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y luego la temperatura se elevó a temperatura . ambiente . La mezcla se agitó durante 19 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-metil-l-bencil-4-etil 1/4-piperidindicarboxilato (3.66 g) . ^¦H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.20 (3H, s) , 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.32-1.41 (2H, m) , 2.06-2.10 (2H, m) , 3.01-3.09 (2H, m) , 3.84-3.88 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz) , 5.11 (2H, s) , 7.27-7.35 (5H, m) . Ejemplo de referencia 63 Una mezcla de 4-metil-l-bencil 4-etil 1,4-piperidindicarboxilato (3.60 g) , 10% de carbono sobre paladio (50% contenido de agua, 1.25 g) , metanol (50 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas . El carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol. El licor madre se concentró para obtener etil 4-metil-4-piperidina dicarboxilato (1.76 g) . ¾-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, s) , 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.39 (2H, ddd, J=13.5, 10.2 y 3.9 Hz) , 2.06-2.12 (2H, m) , 2.65-2.78 (3H, m) , 2.94 (2H, dt , J=12.9 y 3.9 Hz) , 4.19 (2H, q, J=7.2Hz) .
Ejemplo de referencia 64 A una mezcla de etil 4 -metil -4 -piperidina dicarboxilato (1.70 g) y tetrahidrofurano (22 mL) se agregó a 0°C hidruro de aluminio y litio (376 mg) , y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se agregó secuencialmente agua (0.4 mL) , 25% de una solución de hidróxido de potasio (0.4 mL) y agua (1.2 mL) , y la mezcla se agitó durante 3 horas. Los insolubles se filtraron completamente usando celite, y luego el licor madre se concentró para obtener (4-metil-4-piperidin.il ) metanol (1.28 g) . ¦""H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 0.98 (3H, s) , 1.24-1.34 (2H, m) , 1.35-1.49 (2H, m) , 1.75 (2H, br.s), 2.75-2.90 (4H, m) , 3.36 (2H, s) .
Ejemplo de referencia 65 A una mezcla de etil isonipecotato (10.0 g) , benzaldehído (6.75 g) , y etanol (100 raL) se agregó cianotri idroborato de sodio (4.00 g) a temperatura ambiente. Después de que se agitó durante 3 horas, la mezcla se concentró y se distribuyó en hexano y agua. La capa orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 1N, la capa acuosa se alcalinizo con carbonato ácido de sodio, y luego el reactivo se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener etil l-bencil-4-piperidincarboxilato (2.34 g) . ^-H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.68- 1.91 (5H, m) , 2.02 (2H, td, J=11.4 y 2.7 Hz) , 2.27 (2H, tt, J=10.8 y 4.2 Hz) , 2.82-2.88 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz) , 7.25-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 66 A una mezcla de etil l-bencil-4-piperidincarboxilato y tetrahidrofurano (50 mL) se agregó a -78°C durante 1 hora a una solución de bromuro de metil magnesio - tetrahidrofurano 1M (1.2 mL) . Después de que se agitó durante 6 horas, La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 14 horas. El reactivo se vació en una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2- (l-bencil-4-piperidinil) -2-propanol (820 mg) . """H-RMN (300 Hz, CDC13) d: 1.16-1.45 (4H, m) , 1.17 (6H, s) 1.68-1.73 (2H, m) , 1.87-1.95 (2H, m) , 2.94-2.99 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 7.24-7.32 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 67 A una mezcla de Boc L-prolinol (2.10 g) y sulfóxido de dimetilo (14 mL) se agregó a 10°C trietilamina (5.1 mL) y piridina-trióxido de azufre (5.81 g) . Después de que se agitó durante 2.5 horas, la mezcla se vació en agua helada y se extrajo con diclorome ano . Los extractos se lavaron con 50% de una solución de ácido cítrico, una solución de carbonato ácido de sodio acuoso, se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida. Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite, 416 mg) y sulfóxido de dimetilo (10 mL) se agitó a 55°C durante 1 hora. Una mezcla de bromuro de fosfonio trifenil metilo (3.72 g) y sulfóxido de dimetilo (15 mL} se agregó, y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se agregó a una mezcla de la materia aceitosa obtenida y sulfóxido de dimetilo (30 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 15 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con dielorómetano . Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener tert-butil (2S) -2-vinil-l-pirrolidin carboxilato (490 mg) . ¾-R (300 MHz, CDCl3) d: 1.44 (9H, s) , 1.64-2.10 (4H, m) , 3.34-3.45 (2H, m) 4.20-4.38 (1H, m) , 5.03-5.06 (2H, m) , 5.66-5.80 (1H, 5 m) .
Ejemplo de referencia 68 Una mezcla de tert-butil (2S) -2-vinil-l-pirrolidin carboxilato (200 mg) , 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 216 mg) , y metanol (3.0 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. El Carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol . El licor madre se concentró para obtener tert-butil (2R) -2 -etil-1-pirrolidincarboxilato (170 mg) . ^?-??? (300 MHz, CDC13) d: 0.86 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.25-1.37 (1H, 5 m) , 1.46 (9H, s) , 1.59-1.99 (5H, m) , 3.26-3.74 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 69 A una mezcla de etil dietoxifosforilacetato (2.69 g) , cloruro de litio (509 mg) , diisopropiletilamina (1.74 mL) , y acetonitrilo (100 mL) se agregó bencil 4-formilpiperidin-1-carboxilato (2.47 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencil 4-[(lE)-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-il] piperidina-1-carboxilato (2.45 g) . 2H-RMN (300 Hz , CDC13) d: 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.31-1.42 (2H, m) , 1.73-1.77 (2H, m) , 2.25-2.37 (1H, m) , 2.85 (2H, t, J=12.0 Hz) , 4.16-4.24 (4H, m) , 5.80 (1H, dd, J=15.9 y 1.8 Hz) , 6.88 (1H, dd, J=15.9 y 6.6 Hz) , 7.29-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 70 Una mezcla de bencil 4- [ (1E) ~3-etoxi-3 -oxoprop-l-en-1-il] piperidina-1-carboxilato (2.38 g) , 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 1.60 g) , y etanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días bajo, atmósfera de hidrógeno. El Carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con etanol. El licor madre se concentró para obtener etil 3- (4-piperidinil) propionato (1.09 g) .
¦""H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.03-1.17 (2H, m) , 1.26 (3H, t, J=7.2; Hz) , 1.23-1.43 (2H, m) , 1.57 (2H, dt, J=15.0 y 7.5 Hz) , 1.65-1.69 (2H, m) , 2.31 (2H, t, J=7.5 Hz) , 2.57 (1H, td, J=12.0 y 2.7 Hz) , 3.04-3.08 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz).
Ejemplo de referencia 71 A una mezcla de Boc D-prolinol (5.10 g) y sulfóxido de dimetilo (35 mL) se agregó a 10°C trietilamina (12.1 mL) y piridina-trióxido de azufre (13.8 g) . Después de que se agitó durante 2.5 horas, la mezcla se vació en agua con hielo y se extrajo con dielorómetano . Los extractos se lavaron con una solución de 50% de ácido cítrico, una solución de carbonato ácido de sodio acuoso, se secaron y se concentraron para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (2.30 g) . Una mezcla de hidruro de sodio (60% en aceite, 402 mg) y sulfóxido de dimetilo (10 mL) se agitó a 55°C durante 1 hora. Una mezcla de bromuro de metiltriíenilfosfonio (3.59 g) y sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agregó, y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se agregó a una mezcla de la materia aceitosa obtenida (2.00 g) y sulfóxido de dimetilo (30 mL) . La mezcla resultante se agitó durante 15 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con diclorometano . Los extractos se lavaron con agua, se secaron y para concentrarse. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener tert-butil (2R) -2-vinil-l-pirrolidin carboxilato (191 mg) . ¦"H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.44 (9H, s) , 1.64-2.10 (4H, m) , 3.34-3.45 (2H, m) , 4.20-4.38 (1H, m) , 5.03-5.06 (2H, m) , 5.66-5.80 (1H, 5m) .
Ejemplo de referencia 72 Una mezcla de tert-butil (2R) -2-vinil-l-pirrolidin carboxilato (110 mg) , 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 119 mg) , y metanol (3.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El Carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol. El licor madre se concentró para obtener tert-butil (2S) -2-etil-l-pirrolidin carboxilato (80 mg) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.86 (3H, t, J=7.5 Hz) , 1.25-1.37 (1H, 5 m) , 1.46 (9H, s) , 1.59-1.99 (5H, m) , 3.26-3.74 (3H, m) .
Ejemplo de referencia 73 A una mezcla de l-bromo-4-fluoronaftalen (1.57 g) y tetrahidrofurano (30 mL) se agregó a -78°C a una solución de butilitio - hexano 1.6 n (4.8 mL) . La mezcla se agitó durante 20 minutos, y luego se agregó a mezcla de etil trifluoroacetato (1.7 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) a la misma temperatura.
Después de que se agitó durante 20 minutos, La mezcla se agitó durante 30 minutos con elevación a temperatura ambiente. El reactivo se vació en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (4-fluoro-1-naftil) etanona (865 mg) . """H- MN (300 Hz , CDCl3) d: 7.25 (1H, dd, J=9.6 y 8.4 Hz) , 7.69 5 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.79 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.8 Hz) , 8.21-8.27 (2H, m) , 8.95-8.99 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 74 A una mezcla de 1-fluoronaftaleno (2.50 g) , cloruro de aluminio (2.74 g) , y diclorometano (13 mL) se agregó una mezcla de cloruro de acetilo (1.22 mL) y diclorometano (2.0 mL) a 0°C durante 15 minutos. La temperatura se elevó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 horas . El reactivo se vació en agua y se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1- (4-fluoro-l-naftil) etanona (1.20 g) . ¦""H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 2.73 (3H, s) , 7.15 (1H, dd, J=9.9 y 8.1 Hz) , 7.56-7.69 (2H, m) , 7.96 (1H, dd, J=8.1 y 5.4 Hz) , 8.13-8.16 (1H, m) , 8.86-8.90 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 75 A una mezcla de 4-fluoro-l-naf onitrilo (865 mg) y N,N-dimetil acetamida (5.0 mL) se agregó monohidrato de hidrazina (0.45 mL) , y la mezcla se agitó a 30°C durante 40 minutos. Se agregó agua al reactivo y el precipitado producido se tomó por filtración. Después de lavarse con agua, el precipitado se disolvió en acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener 4-hidrazino-l-naftonitrilo (530 mg) . ^-R N (300 MHz, DMSOds) d: 4.47 (2H, br.s), 7.05 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.66 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.86 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.89-7.92 (1H, m) , 8.23-8.26 (1H, m) , 8.59 (1H, br.s). IR (KBr) 3312, 2205, 1578 cm"1.
Ejemplo de referencia 76 A una mezcla de 2 -bromo-5-fluorofenol (10.3 g) , carbonato de potasio (11.2 g) , y ?,?-dimetilformamida (60 mL) se agregó una mezcla de bromuro de propargilo (8.64 g) y N,N-dimetilformamida (6 mL) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de que se agitó durante 2 horas, La mezcla se vació en agua y se extrajo con hexano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener l-bromo-4-fluoro-2- (2-propiniloxi) benceno (9.27 g) . 1H-R (300 MHz, CDCl3) d: 2.58 (1H, t, J=2.4 Hz) , 4.77 (2H, d, J=2.4 Hz) , 6.64 (1H, ddd, J=8.7, 7.8 y 2.7 Hz) , 6.84 (1H, dd, J=10.5 y 2.7 Hz) , 7.49 (1H, dd, J=8.7 y 6.3 Hz) .
Ejemplo de referencia 77 Una mezcla de l-bromo-4-fluoro-2- (2-propiniloxi) benceno (9.00 g) , carbonato de cesio (8.36 g) , y dietilanilina (60 mL) se agitó a 240°C durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietil éter, se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía, de columna de gel de sílice para obtener 7-bromo-4-fluoro-2-metil-1-benzofuran (7.06 g) . ^-RM (300 MHz , CDCl3) d: 2.50 (3H, d, J=0.9 Hz) , 6.52 (1H, q, J=0.9 Hz) , 6.79 (1H, t, J=8.7 Hz) , 7.26 (1H, dd, J=8.7 y 4.8 Hz) .
Ejemplo de referencia 78 Una mezcla de 7-bromo-4-fluoro-2-metil-l-benzofurano (4.50 g) , cianuro de zinc (1.38g), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (O) (2.27 g) y N,N- dimetilformamida (120 mL) se agitó a 100°C durante 2.5 horas bajo atmósfera de argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los insolubles se filtraron completamente usando celite. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-fluoro-2-metil-l-benzofuran-7-carbonitrilo (3.34 g) . XH-RMN (300 MHz , CDC13) d: 2.53 (3H, d, J=0.9 Hz) , 6.55 (1H, q, J=0.9 Hz) , 6.97 (1H, t, J=8.7 Hz) , 7.49 (1H, dd, J=8.7 y 4.8 Hz) . IR (KBr) 2234, 1605, 1505 cm"1.
Ejemplo de referencia 79 A una mezcla de bencil 3-hidroxi-l-pirrolidin carboxilato (5.00 g) y piridina (50 mL) se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (4.74 g) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 1N, una solución de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencil 3 -[[ (4metilfenil) sulfonil] oxi] -1-pirrolidin carboxilato (4.98 g) . """H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.95-2.24 (2H, m) , 2.45 (3H, d, J=2.7 Hz) , 3.45-3.64 (4H, m) , 5.05-5.12 (3H, m) , 7.33-7.36 (7H, m) , 7.77-7.80 (2H, m) .
Ejemplo de referencia 80 Una mezcla de bencil 3- [ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi] -1-pirrolidin carboxilato (3.92 g) , fluoruro de potasio (3.64 g) , y etilen glicol (16 mL) se agitó a 85°C durante 24 horas bajo atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencil 3-fluoro-l-pirrolidin carboxilato (1.32 g) . """H-R N (300 MHz, CDC13) d: 1.88-2.32 (2H, m) , 3.44-3.85 (4H, m) , 5.12-5.32 (1H, m) , 5.14 (2H, s) , 7.29-7.37 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 81 Una mezcla de bencil 3-fluoro-l-pirrolidin carboxilato (1.32 g) , 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 503 mg) , y ácido acético (13 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días bajo atmósfera de hidrógeno. El Carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol . Se agregó cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (4.5 mL) al licor madre, el cual se concentró. El residuo obtenido se lavó con dietil éter para obtener el clorohidrato 3-fluropirrolidin (711 mg) . ^-RM (300 MHz, DMS0d6) d: 1.95-2.28 (2H, t?) , 3.15-3.50 (4H, m) , 5.43 (1H, dt, J=52.5 y 3.6 Hz) , 9.58 (2H, br.s).
Ejemplo de referencia 82 Una mezcla de bencil 3 -hidroxi - 1 -pirrolidin carboxilato (10.0 g) , nicromato de piridinio (14.6 g) , y diclorometano (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y se lavaron con diclorometano. El licor madre se concentró, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencil 3-oxo-l-pirrolidin carboxilato (4.39 g) . """H-R (300 MHZ, CDC13) d: 2.61 (2H, t, J=7.5 Hz) , 3.83-3.89 (4H, m) , 5.18 (2H, s) , 7.33-7.39 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 83 Una mezcla de bencil 3 -oxo- 1 -pirrolidin carboxilato (4.00 g) , trifluoruro de dietilaminoazufre (90%, 10.0g), y tolueno (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener bencil 3 , 3 -difluoro-l-pirrolidin carboxilato (3.23 g) . aH-RM (300 MHz, CDCl3) d: 2.27-2.41 (2H, m) , 3.62-3.80 (4H, m) , 5.15 (2H, s) , 7.32-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 84 Una mezcla de bencil 3 , 3-difluoro-l-pirrolidin carboxilato (3.00 g) , 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 1.06 g) , y ácido acético (30 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. El carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol . Cloruro de Hidrógeno 4N -acetato de etilo (5.0 mL) se agregó al licor madre, el cual se concentró. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para obtener el clorohidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (1.65 g) . """H-RMM (200 MHz, DMS0-ds) d: 2.37-2.59 (2H, m) , 3.42 (2H, t, J=7.6 Hz) , 3.63 (2H, t, J=12.4 Hz) .
Ejemplo de referencia 85 Una mezcla del ácido [1- (tert-butoxicarbonil) -4-piperidinil] acético (500 mg) , yoduro de etilo (385 mg) , carbonato de potasio (926 mg) , y N,N-dimetilformamida (5.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener tert-butil 4- (2-etoxi-2-oxoetil) -1-piperidincarboxilato (558 mg) . ^-H-R N (300 MHz , CDCl3) d: 1.08-1.22 (2H, m) , 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.66-1.71 (2H, m) , 1.86-2.00 (1H, m) , 2.23 (2H, 0 d, J=7.2 Hz) , 2.67-2.76 (2H, m) , 4.00-4.16 (4H, m) .
Ejemplo de referencia 86 Una mezcla de 4-bromo-l-naftaldehído (1.00 g) , clorohidrato de hidroxilamina (355 .mg) , acetato de sodio (523 mg) , etanol (16 mL) , y agua (8.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-bromo-l-naftaldehído oxima (1.05 g) . cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (0.96 mL) y oxona (2.36 g) se agregaron a una mezcla del material obtenido (800 mg) y ?,?-dimetil formamida (8.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico 0.5 N y agua, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-bromo-N-hidroxinaftalen-1- carboxiimidoilo (660 mg) . 1H-RMN (300 MHz , CDCl3) d: 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.60-7.68 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.12 (1H, s) , 8.21-8.24 (1H, m) , 8.30-8.33 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 87 A una mezcla de metil acetoacetato (10.0 g) , carbonato de potasio (29.8 g) , y acetona (145 mL) se agregó 1,2-dibromoetano (21.0 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 8 horas. El reactivo se concentró después de enfriarse a temperatura ambiente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener metil 1-acetilciclopropancarboxilato (1.90 g) . """H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.49 (4H, s) , 2.47 (3H, s) , 3.75 (3H, s) .
Ejemplo de referencia 88 Una mezcla de metil 1-acetilciclopropancarboxilato (1.40 g) , [ (1S) -1-feniletil] amina (1.26 mL) , y tolueno (18 mL) se calentó bajo reflujo durante 12 horas. El reactivo se concentró después de enfriarse a temperatura ambiente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener metil 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] -4 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxilato (1.29 g) . ^"H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.54 (3H, d, J=7.2 Hz) , 2.33 (3H, s) , 2.64-2.72 (2H, m) , 3.10-3.20 (1H, m) , 3.37-3.48 (1H, m) , 3.63 (3H, s) , 4.88 (1H, q, J=7.2 Hz) , 7.21-7.38 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 89 A una mezcla de triacetoxihidroborato de sodio (2.02 g) , ácido acético (4.7 mL) , y acetonitrilo (4.7 mL) se agregó a 0°C una mezcla de metil 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] - , 5-di idro-lH-pirrol-3-carboxilato (780 mg) y acetonitrilo (1.7 mL) , y la mezcla se agitó durante 3 horas. El reactivo se vació en una solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron secuencialmente con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y se concentraron para obtener metil (2S,3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato (778 mg) . [a]D=-28.4° (c=2.08, EtOH) . XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 0.79 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.35 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.82-1.93 (1H, m) , 2.11-2.24 (1H, m) , 2.54 (1H, t, J=7.2 Hz) , 2.70 (1H, td, J=9.3 y 3.9 Hz) , 3.02-3.15 (1H, m) , 3.44-3.62 (2H, m) , 3.67 (3H, s) , 7.21-7.36 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 90 A una mezcla de (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] pirrolidino-3-carboxilato (1.04 g) y tetrahidrofurano (11 mL) se agregó hidruro de aluminio y litio (160 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó secuencialmente agua (0.16 raL) , una solución al 25% de hidróxido de potasio (0.16 mL) y agua (0.48 5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los insoluoles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró para obtener [ (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil]pirrolidin-3-il] metanol (920 mg) . El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional . XH-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.29 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.67-1.79 (IH, m) , 1.85-1.97 (IH, m) , 2.04-2.09 (IH, m) , 2.36-2.46 (IH, m) , 2.62 (IH, td, J=9.9 y 3.6 Hz) , 2.87-2.95 (IH, m) , 3.47 (IH, dd, J=9.9 y 3.3 Hz) , 3.86-3.99 (2H, m) , 7.22-7.33 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 91 El 10% de carbono sobre paladio (contenido 50% de agua, 895 mg) se lavó con metanol y se suspendió en metanol (15 mL) . Se agregó [ (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] irrolidin-3-il] metanol (920 mg) a esto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo atmósfera de hidrógeno. El Carbono sobre paladio se filtró completamente usando celite y se lavó con metanol. El licor madre se concentró para obtener (2S, 3S) -3-hidroximetil-2-metilpirrolidin (483 mg) . El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción con o sin purificación adicional. ""H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.23 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.76-1.87 (1H, m) , 1.96-2.10 (2H, m) , 2.82-2.90 (1H, m) , 3.06-3.23 (2H, m) , 3.56 (1H, dd, J=10.2 y 4.2 Hz) , 3.81 (1H, dd, J=10.2 y 4.2 Hz) .
Ejemplo de referencia 92 A una mezcla de Boc-L-alanina (20.0 g) , ácido de meldrum (16.0 g) , 4-dimetilaminopiridina (29.7 g) , y diclorometano (460 mL) se agregó una mezcla de isopropenil cloro formato (12.5 mL) y diclorometano (40 mL) a -5°C durante 1 hora, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Una solución al 5% de sulfato ácido de potasio (500 L) a 0°C se agregó, y la mezcla se distribuyó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla. Una mezcla del material obtenido y acetato de etilo (500 mL) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, La mezcla se extrajo con una solución al 5% de carbonato ácido de sodio (500 mL) . Los extractos se ajustaron a alrededor de un pH 3 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para obtener tert-butil (2S) -3-hidroxi-2-metil-5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (15.2 g) . [a]D=86.8° (c=0.515, MeOH) . ^-RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1.51 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.56 (9H, s) , 3.15-3.31 (2H, m) , 4.42 (1H, qd, J=6.9 y 0.9 Hz) .
Ejemplo de referencia 93 A una mezcla de tert-butil (2S) -3-hidroxi-2-metil-5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (15.0 g) , ácido acético (35 mL) , y diclorometano (70 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (985 mg) a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua a esto, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida. A una mezcla de la materia aceitosa obtenida, ácido acético (4.7 mL) , y diclorometano (70 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (985 mg) a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua a este, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se lavó con una solución mezcla de diisopropil éter y hexano para obtener tert-butil (2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (2.25 g) . [a]D=-24.6° (c=0.735, eOH) . ^•H- M (300 MHz , CDCl3) d : 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.53 2.58 (1H, dd, J=17.1 y 9.0 Hz) , 2.72 (1H, dd, J=17.1 Hz) , 4.26 (1H, qui, J=6.6 Hz) , 4.47-4.54 (1H, m) . Ejemplo de referencia 94 Al ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó tert-butil (2S , 3S) -3-hidroxi-2 -metil-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (3.00 g) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos . El reactivo se concentró y se agregó tetrahidrofurano (5.0 mL) al residuo. La mezcla obtenida se neutralizó con carbonato de potasio y los insoluoles se filtraron completamente usando celite. La mezcla se concentró para obtener una materia sólida incolora (1.56 g) . Una mezcla de la materia sólida y tetrahidrofurano (13 mL) se agregó a una mezcla de hidruro de aluminio litio (1.29 g) y tetrahidrofurano (35 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la mezcla se agitó a 70°C durante 24 horas. Después de enfriarse a 0°C, se agregó secuencialmente agua (1.3 mL) , una solución al 25% de hidróxido de potasio (1.3 mL) y agua (4.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 1.5 horas . Los insolubles se filtraron completamente usando celite. El licor madre se concentró. Al residuo obtenido se agregó tetrahidrofurano (13 mL) , y luego la mezcla obtenida se agregó a una mezcla de hidruro de aluminio y litio (1.03 g) y tetrahidrofurano (35 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la mezcla se agitó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriarse a 0°C, se agregó secuencialmente agua (1.0 mL) , una solución al 25% de hidróxido de potasio (1.0 mL) , y agua (3.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los insolubles se filtraron completamente usando celite. El licor madre se concentró para obtener (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metilpirrolidina (1.19 g) . El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. """H-RM (300 MHz, DMS0-de) 6: 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.50-1.60 (1H, m) , 1.78-1.89 (1H, m) , 2.49-2.66 (2H, m) , 2.89-2.97 (1H, m) , 3.83-3.87 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 95 A una mezcla de Boc-D-alanina (4.78 g) , ácido de meldrum (3.78 g), 4-dimetil aminopiridina (7.02 g) , y diclorometano (120 mL) se agregó una mezcla de isopropenil cloro formato (2.95 mL) y diclorometano (10 mL) a -5°C durante 1 hora, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Una solución al 5% de sulfato ácido de potasio (100 mL) a 0°C se agregó a esto, y la mezcla se distribuyó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla. Una mezcla del material obtenido y acetato de etilo (120 mL) se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con una solución al 5% de carbonato ácido de sodio (100 mL) . Los extractos se ajustaron alrededor de un pH 3 con ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron, y luego el residuo obtenido se lavó con acetato de etilo para obtener tert-butil (2R) -3-hidroxi-2-metil-5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (3.11 g) . [a]D=-86.5° (c=0.204, MeOH) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.51 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.56 (9H, s) , 3.15-3.31 (2H, m) , 4.42 (1H, gd, J=6-.9 y 0.9 Hz) .
Ejemplo de referencia 96 A una mezcla de tert-butilo (2R) -3-hidroxi-2-metil-5-oxo-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato (3.00 g) , ácido acético (4.7 mL) , y diclorometano (70 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (985 mg) a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua a esto, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida. A una mezcla de la materia aceitosa obtenida, ácido acético (4.7 mL) , y diclorometano (70 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (985 mg) a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 20 horas. Se agregó agua a esto, la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se lavó con una solución mezclada de diisopropil éter y hexano para obtener tert-butil (2R, 3R) -3-hidroxi-2-metil-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (2.25 g) .
[ ]D=+240°C (c=0.515, MeOH) . ^•H-R (300 MHz , CDC13) d: 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.53 (9H, s) , 2.58 (1H, dd, J=17.1 y 9.0 Hz) , 2.72 (1H, dd, J=17.1 y 7.8 Hz) , 4.26 (1H, qui, J=6.6 Hz) , 4.47-4.54 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 97 A una mezcla de tert-butil (2R, 3R) -3-hidroxi-2-metil-5-oxopirrolidino-l-carboxilato (2.20 g) y acetato de etilo (18 mL) se agregó cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (6.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla. Una mezcla del material obtenido y tetrahidrofurano (50 mL) se agregó a hidruro de aluminio y litio (1.15 g) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. Después de enfriarse a 0°C, se agregó secuencialmente agua (1.0 mL) , una solución al 25% de hidróxido de potasio (1.0 mL) y agua (3.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Los insolubles se filtraron completamente usando celite. El licor madre se concentró para obtener (2R, 3R) -3-hidroxi-2 -metilpirrolidina (1.00 g) . El compuesto obtenido se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. """H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d : 0.99 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.50-1.60 (1H, m) , 1.78-1.89 (1H, m) , 2.49-2.66 (2H, m) , 2.89-2.97 (1H, m) , 3.83-3.87 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 98 La (4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxi-D-prolina (0.94 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) . Bajo agitación con enfriamiento en hielo, se agregó gota a gota una solución de tetrahidrofurano 1M - borano tetrahidrofurano (20 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego, la temperatura regresó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó además durante 1 hora. A la solución de reacción se agregó agua con hielo, la cual se descompuso. Luego, se agregó salmuera saturada a esto, y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener tert-butil (2R,4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidino-1-carboxilato (0.99 g) como una materia aceitosa incolora. ¦""H-RMN (200 ???,· CDC13) d: 1.47 (9H, s) , 2.20-2.50 (2H, m) , 3.30-4.40 (6H, m) .
Ejemplo de referencia 99 El ácido l-bencil-5-metil-2-oxopirrolidino-3-carboxílico (2.34 g) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (40.0 mL) , e hidruro de sodio (60% en aceite, 0.99 g) se agregó a esto con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó yoduro de metilo (3 mL) bajo enfriamiento con hielo y se agitó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se cristalizó de hexano: acetato de etilo = 8:1, para obtener metil l-bencil-3 , 5-dimetil-2 -oxopirrolidin-3-carboxilato (1.40 g) . 1H-R N (200 MHz , CDCl3) d : 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.44 (3H, s) , 1.95-2.25 (2H, m) , 3.36-3.55 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.00 (1H, d, J=15.0 Hz) , 5.00 (1H, d, J=15.0 Hz) , 7.22-7.40 (5H, m) . Análisis calculado para C15R19N203: C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36. Encontrado: C, 68.80; H, 7.08; N, 5.24.
Ejemplo de referencia 100 Mientras se agitó con enfriamiento con hielo, el druro de aluminio litio (0.784 g) se suspendió en tetrahidrofurano (60 mL) , metil l-bencil-3-, 5-dimetil-2-oxopirrolidin-3-carboxilato (2.7 g) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se agregó una pequeña cantidad. Luego la temperatura se regresó a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora y se calentó bajo reflujo durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió con hielo, se agregaron hidróxido de sodio 4N (20 mL) y agua (20 mL) , y se descompuso. Se agregó tetrahidrofurano a esto, y la decantación se condujo tres veces. La capa de tetrahidrofurano se combinó, se concentró y se secó. Al residuo se agregó salmuera saturada, la cual se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía básica de columna de gel de sílice (un producto hecho en Chromatorex NH, Fuji Silysia chemical Ltd.) para obtener l-bencil-4-hidroximetil-2,4-dimetilpirrolidina (1.88 g) . ¾-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 0.92 (3H, s) , 1.24 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.64-1.95 (2H, m) , 2.05 (1H, dd, J=2.2 Hz y 9.2 Hz) , 2.46-2.68 (1H, m), 2.79 (1H, d, J=9.2 Hz) , 2.95 (1H, d, J=12.8 Hz) , 3.26 (1H, dd, J=2.2 Hz y 9.4 Hz) , 3.43 (1H, d, J=9.4 Hz) , 4.05 (1H, d, J=12.8 Hz) , 7.20-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 101 La (4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxi-D-prolina (0.93 g) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (12.0 mL) , hidruro de sodio (60% en aceite, 400 mg) se agregó a esto con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después se agregó yoduro de metilo (1 mL) a esto bajo agitación con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. Al residuo obtenido se agregó alcohol de metilo (30 mL) , y se disolvió. Se agregó hidróxido de sodio 4N (4 mL) a esto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró, la capa acuosa se lavó con éter, se ajusto a un pH = 2 con agua de sulfato ácido de potasio y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se concentraron para obtener (4R) -1- (tert-butoxicarbonil) -4-metoxi-D-prolina (0.85 g) . El material resultante se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) . Se agregó gota a góta una solución de tetrahidrofurano 1M -borano tetrahidrofurano (10 mL) a esto bajo agitación con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. Luego, la temperatura se regresó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó agua helada a esto y se distribuyó. Se agregó salmuera saturada y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener tert-butil (2R,4R)-2- (hidroximetil) -4-metoxipirrolidino-l-carboxilato (0.7 g) . ^- sr (200 Hz, CDC13) d : 1.48 (9H, s) , 2.00-2.40 (2H, m) , 3.33 (3H, s) , 3.40-4.20 (6H, ra), 4.30-4.60 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 102 Al ácido 2-fenilsuccinico (3.88 g) se agregó cloruro de acetilo (10.0 mL) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después se agregó tolueno a la solución de reacción, se concentró y se secó. La mezcla resultante se disolvió en tolueno (10 mL) , se agregó bencilamina (2.2 g) , y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se agregó cloruro de acetilo (10 mL) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La solución de reacción se concentró. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener l-bencil-3-fenilpirrolidino-2,5-diona (4.1 g) . ¦?-R N (200 MHz, CDC13) d : 2.82 (1H, dd, J=4.8 Hz y J=18.2 Hz) , 3.21 (1H, dd, J=9.6 Hz y 18.2 Hz) , 4.02 (1H, dd, J=4.8 Hz y 9.6 Hz) , 4.60-4.85 (2H, m) , 7.10-7.50 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 103 Con agitación bajo enfriamiento con hielo, el hidruro de aluminio litio (1.15 g) se suspendió en tetrahidrofurano (50 mL) , el l-bencil-3-fenilpirrolidino-2,5-diona (4.1 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) , y se agregó gota a gota. Luego, la temperatura se regresó a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 hora y se calentó además bajo reflujo durante 12 horas. Después de que la solución de reacción se enfrió en hielo, se agregaron hidróxido de sodio 4N (10 mL) y agua (10 mL) a esto, y la mezcla se distribuyó. Se agregó tetrahidrofurano, y la mezcla se decanto 3 veces. La capa de tetrahidrofurano se combinó, se secó y se concentró. Se agregó salmuera saturada al residuo, el cual se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía básica de columna de gel de sílice para obtener l-bencil-3-fenil pirrolidina (2.35 g) . ^li-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.80-2.00 (1H, m) , 2.22-2.45 (1H, m) , 2.87 (IH, dd, J=1.4 Hz y 7.8 Hz) , 2.60-2.92 (2H, m) , 3.04 (1H, dd, J=1.4 Hz y 7.8 Hz) , 3.28-3.47 (1H, m) , 3.62 (2H, s) , 7.12-7.40 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 104 Al ácido D-malico (8 g) se agregó cloruro de acetilo (25 mL) , la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas y luego se concentró y se secó. Se agregó tolueno a esto, la mezcla se concentro dos veces y se secó. Se agregó tolueno (25 mi) al residuo, y se agregó bencilamina (6.7 g) gota a gota con una agitación bajo enfriamiento con hielo. La temperatura se regresó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, se agregó cloruro de acetilo (25 mL) a esto, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas y luego se concentró y se secó. Se agregó tolueno a esto, la mezcla se concentró dos veces y se secó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (3R) -3-acetoxi-l-bencil-2,5-dioxopirrolidina (14.9 g) . ^-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 2.16 (IH, s) , 2.67 (IH, dd, J=4.6 Hz y 18.4 Hz), 3.17 (IH, d, J=8.8, 18.4Hz), 4.70 (2H, s) , 5.45 (IH, dd, J=4.4 Hz y 8.8 Hz) , 7.28-7.45 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 105 La (3R) -3-acetoxi-l-bencil-2,5-dioxopirrolidina (14.9 g) se disolvió en alcohol etílico (150 mL) y se agregó cloruro de acetilo (8 mL) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó con calentamiento a 50°C durante 4 horas. Después del enfriamiento con hielo, la mezcla se concentró, y se secó. Se agregó tolueno a esto, el cual se concentró además y se secó. El residuo se cristalizó de tolueno para obtener (3R) -l-bencil-3- c±roxipirrolidino-2, 5-diona (7.85 g) . 1H-RM' (200 MHz, CDCl3) d: 2.68 (1H, dd, J=4.8 Hz, y 18.2 Hz) , 3.06 (1H, dd, J=8.4 Hz, y 18.2 Hz) , 3.5 (1H, d, J=2.8 Hz) , 4.52-4.70, (1H, m), 4.65 (2H, s), 5.45 (1H, dd, J=4.4 Hz y 8.8 Hz) , 7.20-7.50 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 106 La (3R) -l-bencil-3-hidroxipirrolidino-2,5-diona (19.7 g) se disolvió en dietil éter (600 mL) . Se agregaron bromuro de bencilo (49.3 g) y óxido de plata (I) (66.8 g) a esto, bajo protección de luz, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los insoluoles se filtraron apagados y se lavaron con dietil éter. El filtrado se combinó, se concentró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (3R) -1-bencil-3-benciloxipirrolidino-2, 5-diona (25.5 g) . ¾-RMN (200 MHz, CDC13) d: 2.66 (1H, dd, J=4.4 Hz y 18.4 Hz) , 2.96 (1H, dd, J=8.0 Hz y 8.6 Hz) , 4.36 (1H, dd, J=8.0 Hz y 8.6 Hz) , 4.66 (2H, s), 4.78 (1H, d, J=11.8 Hz) , 4.99 (1H, d, J=11.8 Hz) , 7.20- 7.40 (10H, m) . Ejemplo de referencia 107 (3R) -l-bencil-3-benciloxipirrolidin-2, 5-diona (12 g) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) , el cual se enfrió a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Bromuro de metil magnesio 1 M (en una solución THF, 100 mL) se agregó gota a gota a ello, la mezcla se mantuvo a -70°C y se agitó durante 3 horas. A la solución de reacción se agregó una solución de cloruro de amonio saturada acuosa (200 mL) , la mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y luego se secó. Al residuo se agregó hexano: acetato de etilo = 4 : 1, para obtener (4R) -l-bencil-4- (benciloxi) -5-hidroxi-5-metilpirrolidin-2-ona (9.5 g) . /""H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.29 (3H, s) , 2.50-2.80 (2H, m) , 3.72 (1H, s) , 3.87 (1H, dd, J=4.2 Hz y 5.4 Hz) , 4.42 (1H,. d, 15.4 Hz) , 4.57 (1H, d, J=11.8 Hz) , 4.59 (1H, d, 15.4 Hz) , 4.70 (1H, d, 11.8 Hz) , 7.20-7.45 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 108 (4R) -l-bencil-4- (benciloxi) -5-hidroxi-5-metilpirrolidin-2-ona (12.43 g) se disolvió en diclorometano (200 mL) , trietilsilano (13.93 g) se agregó a ello, y la mezcla se enfrió en hielo a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Complejo de éter de etilo de trifluoruro de boro (6 mL) se agregó a ello, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Luego, la mezcla se agitó además durante 1 hora. Una solución de carbonato ácido de sodio saturado se agregó, el cual se extrajo con diclorometano . Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se, concentraron y secaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (4R, 5S) -l-bencil-4- (benciloxi) -5-metilpirrolidin-2-ona (11.3 g) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz) , 2.53 (1H, dd, J=3.2 Hz y 17.2 Hz) , 2.77 (1H, ddd, J=0.8 Hz y 6.6 Hz y 17.2 Hz) , 3.56 (1H, dq, J=2.6 Hz y 6.6 Hz) , 3.79 (1H, ddd, J=2.6 Hz y 3.2 Hz y 6.6 Hz) , 3.98 (1H, d, J=15.4 Hz) , 4.42 (1H, d, J=11.8 Hz) , 4.50 (1H, d, J=11.8 Hz) , 5.03 (1H, d, J=15.4 Hz) , 7.10-7.501 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 109 (4R,5S) -l-bencil-4- (benciloxi) -5-metilpirrolidin-2-ona (11.7 g) se disolvió en alcohol de metilo (300 mL) , carbón en paladio al 10% (contenido de agua 50%, 8 g) se agregó a ello, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró y secó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (4R,5S) -l-bencil-4- (hidroxi) -5-metilpirrolidin-2-ona (7.48 g) · """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, d, J=6.6), 2.11 (1H, d, J=4.4 Hz) , 2.40 (1H, dd, J=3.2 Hz y 17.2 Hz) , 2.81 (1H, ddd, J=1.0 Hz y 6.6 Hz y 17.2 Hz), 3.38 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J=15.0 Hz) , 4.00-4.15 (1H, m) , 4.99 (1H, d, J=15.0 Hz) , 7.15-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 110 Hidruro de aluminio litio (6.9 g) se suspendió en tetrahidrofurano (que contiene un agente estabilizante, 100 mL) y (4R, 5S) -l-bencil-4- (hidroxi) -5-metilpirrolidin-2-ona (12.4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) . La solución resultante se agregó gota a gota a temperatura ambiente y se calentó bajo reflujo durante 4.5 horas. Mientras se agita la solución de reacción con enfriamiento en hielo, se agregó gota a gota una solución de hidróxido de sodio 4 N acuosa (75 mL) (reaccionó severamente) , además se agregó agua (50 mL) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El vaciado se condujo para separar la capa de tetrahidrofurano y tetrahidrofurano (que contiene un agente estabilizante) se agregó al residuo para repetidamente conducir la decantación tres veces . La solución de tetrahidrofurano se combinó y concentró. Se agregó diclorometano al residuo, y la mezcla se extrajo dos veces y lavó con salmuera saturada. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y secaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica para obtener (2S , 3R) -l-bencil-2-raetilpirrolidin-3-ol (10.1 g) . [a]D +68.61° (C=3.0, CHC13) . XH-R (200 MHz , CDCl3) d: 1.14 (3H, d, J=6.6 Hz) , 2.11 (1H, d, J=4.4 Hz) , 2.40 (1H, dd, J=3.2 Hz y 17.2 Hz) , 2.81 (1H, ddd, J=1.0 Hz y 6.6 Hz y 17.2 Hz) , 3.38 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J=15.0 Hz) , 4.00-4.15 (1H, m) , 4.99 (1H, d, J=15.0 Hz) , 7.15-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 111 El acetato de etilo (dietoxifosforilo) (3.54 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) , e hidruro de sodio (60% en aceite , 0.63 g) se agregó con agitación bajo enfriamiento en hielo. La. temperatura se volvió hasta temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Entonces, después 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.47 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) y agregó con agitación bajo enfriamiento en hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se vació agua en el tensoactivo, y se ajustó a un pH = 2 con agua de sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: etil = 2: 1) para obtener una mezcla de 3- (2-etoxi-2- oxoetiliden) pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo y 3- (2-etoxi-2-oxoetil) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-carboxilato de tert-butilo (1.78 g) . La cantidad total de la mezcla se disolvió en alcohol de metilo (50 mL) , 10% carbón sobre paladio (que contiene agua) (0.9 g) se agregó a ello, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 11 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró y secó para obtener 3- (2-etoxi-2-oxoeti)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.75 g) . ^-H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.46 (9H, s) , 1.96-2.18 (1H, ra), 2.34-2.43 (2H, m) , 2.84-3.04 (1H, m) , 3.16-3.68 (3H, m) , 4.14 (2H, q, j=7.2 Hz) .
Ejemplo de referencia 112 A dimetilsulfóxido (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 0.6 g) a temperatura ambiente, La mezcla se mantuvo a 55°C y se agitó durante 1 hora. Bromuro de etilo (trifenil) fosfonio (5.57 g) se agregó y la mezcla se agitó a 55°C durante 45 minutos. La solución de reacción se volvió a temperatura ambiente, y (2R) -2-formilpirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (2 g) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (4 mL) , se agregó, y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se vació agua con hielo en el tensoactivo, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2- [ (1E) -prop-l-enil]pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (1.6 g) . XH-RM (200 MHz, CDCl3) d: 1.44 (9H, s) , 1.50-2.20 (7H, m) , 3.30-3.50 (2H, ra), 4.10-4.65 (1H, m) , 5.20-5.60 (2H, ra).
Ejemplo de referencia 113 El Metil- (2S,3S) -2-metil-l- [(1S) -1-feniletil] pirrolidin-3-carboxilato (1.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano deshidratado (10 mL) . Bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución resultante se enfrió a -50°C, bromuro de metil magnesio 1M (en una solución THF, 12 mL) se agregó gota a gota. La temperatura se volvió a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (8 mL) se agregó a la solución de reacción, y se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. Después de que el extracto se secó sobre un sulfato de sodio anhidro, el material obtenido se concentró y se secó. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica para obtener 2- [ (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil]pirrolidin-3-il]propan-2-ol (0.9 g) . ^-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.03 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.21 (3H, s) , 1.32 (3H, s) , 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.60-1.90 (3H, m) , 2.05-2.25 (1H, m) , 2.40-2.64 (2H, m) , 3.30-3.70 (2H, m) , 7.15-7.40 (5H, m) .
Ejemplo de referencia 114 Carboxilato de bencilo 1-acetilciclopropano (13 g) y (IR) -1-fenil etilamina (7.6 g) se disolvió en tolueno (100 mL) y la solución obtenida se calentó bajo reflujo durante 22 horas con deshidración. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice y para obtener bencil 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] -4 , 5-dihidro-lH-pirrol-3 -carboxilato (13.2 9) · """H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.55 (3H, d, J=6.8 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.65-2.85 (2H, m) , 3.05-3.55 (2H, m) , 4.89 (1H, q, J=6.8 Hz), 5.15 (2H, s) , 7.20-7.50 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 115 El ácido acético (70 mL) se mantuvo a 15 hasta 20°C, borohidruro de sodio (4.66 g) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se agregó (35 mL) acetonitrilo, y 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] - , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxilato de bencilo (13.2 g) se disolvió en acetonitrilo (35 mL) , y se agregó gota a gota con agitación bajo enfriamiento a 5°C. El reactivo se mantuvo a 0 hasta 8°C, y se agitó durante 3 horas. Después de que la solución de reacción se concentró y se secó, el residuo se hizo alcalino con agua de carbonato de sodio saturado. El residuo resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se secaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice básica para obtener (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] irrolidin-3-carboxilato de bencilo (11.7 g) . XH-RM (200 MHz , CDCl3) d: 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.33 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.80-2.35 (2H, m) , 2.45-2.85 (2H, m) , 3.00-3.22 (1H, m) , 3.40-3.70 (2H, m) , 5.00-5.20 (2H, m) , 7.20-7.40 (10H, m) .
Ejemplo de referencia 116 El (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] irrolidin-3 -carboxilato de bencilo (11.7 g) se disolvió en alcohol de metilo (100 mL) , 10% carbón sobre paladio (que contiene agua) (3.0 g) se agregó a ello, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró y se secó. El residuo se cristalizó a partir de acetona para obtener ácido (2S, 3S) -2-metilpirrolidin-3-carboxílico (4.77 g) . El compuesto obtenido (2.0 g) se disolvió en agua (40 mL) , carbonato de sodio (2.65 g) y acetona (10 mL) se agregaron a ello, y luego dicarbonato de di-t-butilo (5.07 g) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se destiló completamente acetona, se agregó agua, y se ajustó a un pH = 2 con sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano para obtener ácido (2S-3S) -1- (tert-butoxicarbonil) -2-metilpirrolidin-3 -carboxílico (3.19 g) . [a]D=+13.3° (c=0.328, MeOH) . ^I-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.13 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.47 (9H, s), 1.95-2.40 (2H, m) , 3.00-3.60 (3H, m) , 4.05-4.40 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 117 Ácido (2S, 3S) -1- (tert-butoxicarbonil) -2-metilpirrolidin-3-carboxílico (0.917 g) se disolvió en dioxano (20 mL) , piridina (0.2 mL) se agregó y luego carbonate de di-t-butil (1.14 g) se agregó. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Carbonato de amonio (0.4 g) se agregó a ello, y el reactivo se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que dioxano se destiló completamente, se agregó agua, y se ajusto a un pH = 2 con sulfato ácido de potasio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron para obtener (2S,3S)-3- (aminocarbonil) -2-metilpirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (0.76 g) . """H-RM (200 MHz, CDCl3) d: 1.12 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.46 (9H, S) , 1.90-2.45 (2H, m) , 2.85-3.10 (1H, m) , 3.20-3.60 (2H, m) , 4.10-4.30 (1H, m) , 4.45 (1H, br.s), 5.10 (1H, br.s).
Ejemplo 1 (Preparación del Compuesto 1) A una mezcla de 4-amino-l-naftonitrilo (1.75 g) y N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 1.25 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agregar 1, 4-dibromobutano (2.24 g) , la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-pirrolidinil) -l-naftonitrilo (1.76 g) (Compuesto 1) . pf 109-110°C ""lí-R (200 MHz , CDCl3) d: 2.01-2.08 (4H, m) , 3.59-3.66 (4H, m) , 6.69 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.39-7.48 (1H, m) , 7.55-7.62 (1H, m) , 7.72 (1H, d, J=8.0 Bz), 8.13-8.17 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=8.2 Hz) . IR (KBr) 2203, 1563, 1518 cnf1 Análisis calculado para Ci5H14N2: C, 81.05; H, 6.35; N, 12.60. Encontrado: C, 80.99; H, 6.33; N, 12.47.
Ejemplo 2 (Preparación del Compuesto 2) Una mezcla del 4- (1-pirrolidinil) -l-naftonitrilo (1.76 g) , una solución de hidróxido de potasio 2 N (2.7 mL) , y etanol (2.7 mL) se agitó a 100 °C durante 2 días. Los insoluoles se filtraron completamente y el filtrado se lavó con agua. El liquido lavado y el licor madre se combinaron, y se acidificaron con ácido clorhídrico 1 N y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener ácido 4- (1-pirrolidinil) --1-naftóico (17 mg) (Compuesto 2) . pf 194°C (dec) . XH-R N (200 Hz, DMSO-d5) d: 1.94-2.00 (4H, m) , 3.48-3.54 (4H, m) , 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.38-7.47 (1H, m) , 7.50-7.58 (1H, m) , 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.22-8.26 (1H, m) , 9.05-9.09 (1H, m) , 12.27 (1H, br.s) .
Ejemplo 3 (Preparación del Compuesto 3) A una mezcla de 4-amino-l-naftonitrilo (500 mg) y N,N-dimetilformamida (5.5 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 346 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agitar 1 , 5-dibromopentano (663 mg) , la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. El reactivo se vació en agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo (597 mg) (Compuesto 3) . """H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.66-1.73 (2H, m) , 1.82-1.90 (4H, m) , 3.11-3.14 (4H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.52-7.58 (1H, m) , 7.60-7.66' (1H, m) , 7.80 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.19 (2H, m) . IR (KBr) 2938, 2215, 1572 cm"1 Ejemplo 4 (Preparación del Compuesto 4) A 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo (130 mg) se agregó cloruro de hidrógeno 4N-acetato de etilo (1.5 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto precipitado se filtró completamente y el filtrado se lavó con éter dietílico, para obtener clorohidrato de 4- (l-piperidinil) -1-naftonitrilo (120 mg) (Compuesto 4) . XH-RMN (300 MHz, D SO-d6) d: 1.62-1.67 (2H, m) , 1.76-1.84 (4H, m) , 3.08-3.11 (2H, -m) , 7.14 1H, d, J=7.8 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.75 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz) , 8.02-8.06 (2H, m) , 8.13-8.16 (1H, m) .
Ejemplo 5 (Preparación del Compuesto 5) A una mezcla de 4-bromo-l-naftilamina (500 mg) y N,N-dimetilformamida (6.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 262 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agitar 1 , 5-dibromopentano (502 mg) , la mezcla se agitó a 50°C durante 15 horas. El reactivo se vació en agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1- (4-bromo-l-naftil) piperidina (120 mg) (Compuesto 5) . """H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.68 (2H, br.s), 1.84 (4H, qui, J=5.4 Hz) , 3.03 (4H, br.s), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.48-7.68 (3H, m) , 8.17-8.24 (2H, m) .
Ejemplo 6 (Preparación del Compuesto 6) Una mezcla de 4- (trifluorometil) -1-naftilamina (200 mg) , 1, 5-dibromopentano (544 mg) , carbonato de potasio (654 mg) , yoduro de sodio (710 mg) , y N,N-dimetilformamida (3.0 mL) se agitó a 90°C durante 13 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1- [4- (trifluorometil) -1-naftil] iperidina (108 mg) (Compuesto 6). ¦""H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.68 (2H, br.s), 1.85 (4H, qui, J=5.4 Hz) , 3.08 (4H, br.s), 6.99 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.50-7.60 (2H, m) , 7.75 (1H, dd, J=8.1 y 0.9 Hz) , 8.10-8.15 (1H, m) , 8.22-8.25 (1H, m) . IR (KBr) 2938, 1582, 1516 cnf1 Ejemplo 7 (Preparación del Compuesto 7) Una mezcla de 4-fluoro- 1-naftonitrilo (100 mg) , morfolina (0.10 mL) , carbonato de potasio (162 mg) , y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a' 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (4-morfolinil) -1-naftonitrilo (113 mg) (Compuesto 7) . pf 128-129°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 3.17-3.20 (4H, m) , 3.99-4.02 (4H, m) , 7.05 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57-7.70 (2H, m) , 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.19-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 crrf1 Análisis calculado para Ci5Hi4N20: C, 75.61; H, 5.92; Ny 11.76. Encontrado: C, 75.69; H, 6.15; N, 11.65.
Ejemplo 8 (Preparación del Compuesto B) Una mezcla 4-fluoro-l-naftonitrilo (500 mg) , tiomorfolina (0.57 mL) , carbonato de potasio (BOB mg) , y dimetilsulfóxido (5.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron.
El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (4-tiomorfolinil) -1-naftonitrilo (560 mg) (Compuesto 8) . pf 130-131°C. XH- N (300 MHz, CDCl3) d: 2.94-2.97 (4H, m) , 3.41-3.45 (4H, m) , 7.06 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.60 (1H, ddd, J=8.4 , 6.6 y I.2 Hz) , 7.68 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.13-8.17 (1H, m) , 8.20-8.23 (1H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 cm"1 Análisis calculado para Ci5Hi4 2S : C, 70.83; H, 5.55; N, II.01. Encontrado: C, 70.84; H, 5.60; N, 10.87.
Ejemplo 9 (Preparación del Compuesto 9) A una mezcla de 4- (4-tiomorfolinil) -1-naftonitrilo (500 mg) y diclorometano (3.0 mL) se agregó a -78°C una mezcla de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 242 mg) y diclorometano (3.0 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que se enfriara una solución de sulfito de sodio, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución de carbonato de sodio, salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1- oxido-4-tiomorfolinil) -1-naftonitrilo (239 mg) (Compuesto 9). pf 183-184°C. XH-R N (300 MHz, CDCl3) d: 3.11-3.14 (4H, m) , 3.34-3.40 (2H, m) , 3.85-3.93 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.S2 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.70 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10-8.13 (1H, m) , 8.22-8.25 (1H, m) . IR (KBr) 2218, 1574 cm'1 Análisis calculado para C15H14N2OS: C, 66.64; H, 5.22; N, 10.36. Encontrado: C, 66.63; H, 4.98; N, 10.21.
Ejemplo 10 (Preparación del Compuesto 10) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , azepano (116 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y sulfóxido de dimetilo (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-azepaneil) -1-naftonitrilo (116 mg) (Compuesto .10) . Hí-R (300 MHz, CDC13) d: 1.77-1.92 (8H, m) , 3.40-3.44 (4H, m) , 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.52 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.15-8.18 (1H, m) , 8.19-8.23 (1H, m) . IR (KBr) 2930, 2213, 1568 cm"1 Ejemplo 11 (Preparación del Compuesto 11) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (300 mg) , 4- hidroxipiperidina (355 mg) , carbonato de potasio (485 mg) , y sulfóxido de dimetilo (3.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (4-hidroxi-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (380 mg) (Compuesto 11) . mp 126-127°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.85-1.96 (2H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.94-3.02 (2H, m) , 3.40-3.47 (2H, m) , 3.95-4.03 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.58 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.13-8.21 (2H, m) . IR ( Br) 2216, 1574 era"1 Análisis calculado para Ci6Hi6 20: C, 76.16; H, 6.39; N, 11.10. Encontrado: C, 76.01; H, 6.29; N, 10.92.
Ejemplo 12 (Preparación del Compuesto 12) A una mezcla de 4- (4-tiomorfolinil) -1-naftonitrilo (150 mg) y diclorometano (2.0 mL) se agregó a -78°C una mezcla de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 291 mg) y diclorometano (2.0 mL) , y la mezcla se agitó durante 5 horas con elevación a 0°C. Después del enfriamiento de una solución de sulfito de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1, l-dioxido-4-tiomorfolinil) -1-naftonitrilo (112 mg) (Compuesto 12) . pf 265°C (dec) . """H-R (300 MHz, CDCl3) d: 3.36-3.39 (4H, m) , 3.68-3.71 (4H, m) , 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.65-7.77 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.11-8.14 (1H, m) , 8.25-8.29 (1H, m) . IR (KBr) 2218, 1574 cm"1 Análisis calculado para ClsHi4N202S : C, 62.92; H, 4.93; N, 9.78. Encontrado: C, 62.83; H, 5.05; N, 9.71.
Ejemplo 13 (Preparación del Compuesto 13) Una mezcla de -flúoro-1-naftonitrilo (1.00 g) , 1,4-dioxano-8-azaespiro [4 , 5] decano (1.67 g) , carbonato de potasio (1.62 g) , y sulfóxido de dimetilo (10 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1, 4-dioxano-8-azaespiro [4, 5] deca-8-il) -1-naftonitrilo (1.42 g) (Compuesto 13) . pf 142-143°C. XH-RM (300 MHz, CDC13) d: 2.02 (4H, t, J=5.7 Hz) , 3.26-3.29 (4H, m) , 4.04 (4H, s) , 7.05 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.59 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.16-8.22 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 cm"1 Análisis calculado para Ci8Hi8 202: C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52. Encontrado: C, 73.34; H, 6.19; N, 9.40.
Ejemplo 14 (Preparación del Compuesto 14) Una mezcla de 4- (1 , 4-dioxano-8-azaespiro [4 , 5] deca-8-il) - 1-naftonitrilo (423 mg) , monohidrato del ácido p-toluensulfónico (410 mg) , acetona (17 L) , y agua (2.5 mL) se agitó a 75°C durante 3.5 horas . La solución de reacción se concentró y una solución de carbonato de sodio se agregó a ello, lo cual se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (4 -oxo-l-piperidinil) -1- naftonitrilo (105 mg) (Compuesto 14) . pf 143-144°C. """H-RM (300 MHz, CDC13) d: 2.77 (4H, t, J=6.0 Hz) , 3.49 (4H, t, J=6.0 Hz) , 7.09 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.62-7.73 (2H, m) , 7.85 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.22-8.26 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1717, 1574 ctrf1 Análisis calculado para CisH14N20: C, 76.78; H, 5.64; N, 11.19. Encontrado: C, 76.63; H, 5.87; N, 10.98.
Ejemplo 15 (Preparación del Compuesto 15) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (500 mg) , isonipecotamida (749 mg) , carbonato de potasio (808 mg) , y sulfóxido de dimetilo (5.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener la 1- (4-ciano-l-naftil) -4-piperidin carboxamida (651 mg) (Compuesto 15) . pf 249-250°C. ^-RM (300 Hz, DMS0-d6) d: 1.88-1.94 (4H, m) , 2.29-2.40 (1H, m) , 2.78-2.87 (2H, m) , 3.45-3.49 (2H, m) , 6.85 (1H, br.s), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.35 (1H, br.s), 7.68 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.76 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 8.02-8.06 (2H, m) , 8.13-8.16 (1H, m) . IR (KBr) 2211, 1663 cm"1 Análisis calculado para' Ci7Hi7 N30: 73.10; H, 6.13; N, 15.04.
Encontrado: C, 72.92; H, 6.22; N, 14.87.
Ejemplo 16 (Preparación del Compuesto 16) A una mezcla de 4-amino-3-bromo-l-naftonitrilo (250 mg) y ?,?-dimetil formamida (3.0 mL) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 121 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agregar 1,5-dibromopentano (233 mg) , la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 15 horas. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 3-bromo-4- (1-piperidinil) -1-naf onitrilo (198 mg) (Compuesto 16) . aH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.48-1.90 (6H, m) , 3.14 (2H, br) , 3.49 (2H, br) , 7.59-7.70 (2H, m) , 7.80 (1H, s) , 8.14-8.17 (1H, m) , 8.38-8.43 (1H, m) . IR (KBr) 2934, 2222, 1551 cm"1 Ejemplo 17 (Preparación del Compuesto 17) Una mezcla de 4 -fluoro-1-naftonitrilo (100 mg) , 1-metilpiperazina (117 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y sulfóxido de dimetilo (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4-(4-metil-l-piperazinil) -1-naftonitrilo (100 mg) (Compuesto 17) . pf 128-129°C. """H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 2.43 (3H, s) , 2.73 (4H, br.s), 3.22 (4H, br.s) , 7.03 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=8.4 , 6.6 y 1.2 Hz) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16-8.21 (2H, m) . IR (KBr) 2795, 2215, 1574 cm"1 Análisis calculado para C16Hi7N3 : C, 76.46; H, 6.82; N, 16.72. Encontrado: C, 76.29; H, 6.62; N, 16.48.
Ejemplo 18 (Preparación del Compuesto 18) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (400 mg) , 3-hidroxipirrolidina (467 mg) , carbonato de potasio (646 mg) , y sulfóxido de dimetilo (4.0 mL) se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente,, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (3-hidroxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (447 mg) (Compuesto 18) . pf 138 - 139°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.93 (1H, d, J=6.6 Hz) , 2.08-2.29 (2H, m) , 3.49-3.56 (2H, m) , 3.84-3.98 (2H, m) , 4.62-4.68 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.46 (1H, ddd, J=8.4 , 6.9 y 1.2 Hz) , 7.60 (IH, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.72 (1?, d, J=8.1 Hz) , 8.13-8.16 (1H, m) , 8.22-8.25 (1H, m) . IR. (KBr) 3434, 2205, 1561 cm"1 Análisis calculado para C15H14N20: C, 75.61; H, 5.92; N, 11.76. Encontrado: C, 75.37; H, 5.90; N, 11.57.
Ejemplo 19 (Preparación del Compuesto 19) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (400 mg) , 3- (hidroximetil) piperidina (539 mg) , carbonato de potasio (646 mg) , y sulfóxido de dimetilo (4.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naf onitrilo (560 mg) (Compuesto 19) . """H-RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1.20-1.32 (1H, m) , 1.59 (1H, br.s), 1.86-1.96 (3H, m) , 2.09-2.20 (1H, m) , 2.66 (1H, t, J=10.5 Hz) , 2.77-2.86 (1H, m) , 3.38-3.42 (1H, m) , 3.54-3.68 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.13-8.18 (2H, m) . IR (KBr) 2932, 2216, 1572 cm"1 Ejemplo 20 (Preparación del Compuesto 20) Al 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (560 mg) se le agregó cloruro de hidrógeno 4 N - acetato de etilo (2.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentró. El residuo obtenido se procesó con éter dietílico para obtener el clorohidrato de 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (631 mg) (Compuesto 20) . ^•H-RM (300 Hz, D SO-d6) d: 1.10-1.24 (1H, m) , 1.74-2.04 (4H, m) , 2.54 (1H, t, J=10.8 Hz) , 2.76-2.84 (1H, m)'; 3.29-3.52 (4H, m) , 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.75 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.02-8.06 (2H, m) , 8.14-8.17 (1H, m) .
Ejemplo 21 (Preparación del Compuesto 21) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , (S) -3- (hidroximetil) piperidina (135 mg) , carbonato de potasio (161 rog) , y sulfóxido de dimetilo (1.0 mL) , se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-[ (3S) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (133 mg) (Compuesto 21) . [ ]D=+4.9° (c=0.460, MeOH) . "LH-RMN (300 Hz, CDC13) d: 1.20-1.32 (1H, m) , 1.59 (1H, br.s), 1.86-1.96 (3H, m) , 2.09-2.20 (1H, m) , 2.66 (1H, t, J=10.5 Hz) , 2.77-2.86 (1H, m) , 3.38-3.42 (1H, m) , 3.54-3.68 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.13-8.18 (2H, m) . El Compuesto 21 se obtiene usando resolución óptica como se muestra en el Ejemplo 23 como un método alternativo.
Ejemplo 22 (Preparación del Compuesto 22) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , (R) -3- (hidroximet l) iperidina (135 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y sulfóxido de dimetilo (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (3R) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (139 mg) (Compuesto 22) . [0t]D=-4.4° (c=0.460, MeOH) . 1H-R (300 Hz, CDC13) d: 1.20-1.32 (1H, m) , 1.59 (1H, br.s), 1.86-1.96 (3H, m) , 2.09-2.20 (1H, m) , 2.66 (1H, t, J=10.5 Hz) , 2.77-2.86 (1H, m) , 3.38-3.42 (1H, m) , 3.54-3.68 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.13-8.18 (2H, m) . El Compuesto 22 se obtiene usando resolución óptica como se muestra en el Ejemplo 23 como un método alternativo.
Ejemplo 23 (Preparación de los compuestos 21 y 22) 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (3.53 g) se resolvió ópticamente por CHILALCEL OD (50 x 500 mm) , para obtener 4- [ (3S) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil]' -1-naftonitrilo (Compuesto 21, 1.77 g) y 4-[(3R)-3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 22, 1.77 g) .
Ejemplo 24 (Preparación del Compuesto 23) Al 4- [ (3S) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (1.66 g) se le agregó cloruro de hidrógeno 4 N - acetato de etilo (2.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos . El compuesto precipitado se filtró completamente, el cual se lavó con acetato de etilo para obtener clorohidrato de 4- [ (3S) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] - 1 -naftonitrilo (1.71 g) (Compuesto 23) . pf 179-180°C. [a]D=+1.3° (c=0.535, MeOH) . """H-RMN (300 Hz, DMS0-d6) d: 1.10-1.24 (1H, m) , 1.74-2.04 (4H, m) , 2.54 (1H, t, J=10.8 Hz), 2.76-2.84 (1H, m) , 3.29-3.52 (4H, m) , 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.75 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.02-8.06 (2H, m) , 8.14-8.17 (1H, m) . Análisis calculado para C17Hi8N20 · HCl : C, 67.43; H, 6.32; N, 9.25. Encontrado: C, 67.21; H, 6.40; N, 9.07.
Ejemplo 25 (Preparación del Compuesto 24) Al 4- [ (3R) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (1.66 g) se le agregó cloruro de hidrógeno 4 N -acetato de etilo (2.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. El compuesto precipitado se filtró completamente, el cual se lavó con acetato de etilo para obtener clorohidrato de 4- [ (3R) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (1.72 g) (Compuesto 24). pf 178-179°C. [<x]D=-0.45° (c=0.520, MeOH). ¾ RM (300 Hz, DMSO-ds) d: 1.10-1.24 (1H, m) , 1.74-2.04 (4H, m) , 2.54 (1H, t, J=10.8 Hz) , 2.76-2.84 (1H, m) , 3.29-3.52 (4H, m) , 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.75 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.02-8.06 (2H, m) , 8.14-8.17 (1H, m) . Análisis calculado para Ci7Hi8N20-HCl : C, 67.43; H, 6.32; N, 9.25. Encontrado: C, 67.32; H, 6.30; N, 9.01.
Ejemplo 26 (Preparación del compuesto 25) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (500 mg) , 3-pirrolidinil carbamato de tert-butilo (1.09 g) , carbonato de potasio (808 mg) , y dimetilsulfóxido (10 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1- (4-ciano-l-naftil) -3-pirrolidinil carbamato de tert-butilo (765 mg) (Compuesto 25) . pf 157-158°C. ^-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.46 (9Hr s) , 1.92-2.08 (1H, m) , 2.26-2.43 (1H, m) , 3.41-3.61 (2H, m) , 3.72-3.87 (2H, m) , 4.35-4.45 (1H, m) , 4.78 (1H, br.s), 6.74 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.48 (1H, ddd, J=8.8, 6.8 y 1.2 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.8, 6.8 y 1.2 Hz) , 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.15-8.22 (2H, m) . IR (KBr) 2978, 2209, 1694 era"1 Análisis calculado para C20H23N3O2 : C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45. Encontrado: C, 70.56; H, 6.93; N, 12.20.
Ejemplo 27 (Preparación del compuesto 26). A una mezcla de 4-amino-2-bromo-l-naftonitrilo (70 mg) y N, -dimetilformamida (3.5 mL) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 134 mg) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agregar 1,5-dibromopentano (93 mg) , la mezcla se agitó durante 30 minutos. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2-bromo-4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo (58 mg) (Compuesto 26) . pf 179-180°C. ""¦H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.67-1.74 (2H, m) , 1.82-1.90 (4H, m) , 3.12-3.16 (4H, m) , 7.13 (1H, s) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 7.2 y 1.5 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 7.2 y 1.5 Hz) , 8.07-8.10 (1H, m) , 8.12-8.16 (2H, m) . IR (KBr) 2938, 2218, 1570 cm"1 Análisis calculado para Ci6Hi5BrN2: C, 60.97; H, 4.80; N, 8.89. Encontrado: C, 60.89; H, 4.70; N, 8.90.
Ejemplo 28 (Preparación del compuesto 27) A una mezcla de dimetilsulfóxido (0.10 mL) y diclorometano (3.0 mL) se agregó cloruro de oxalilo (60 µ1_?) a -78°C. Cinco minutos después, una mezcla de 4- (3 -hidroxi-1-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (150 mg) , diclorometano (3.0 mL) , y dimetilsulfóxido (0.20 mL) se agregó, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Trietilamina (0.44 mL) se agregó a ello, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos con elevación de la temperatura a temperatura ambiente. La solución de reacción se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico 1 N, una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-oxo-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (83 mg) (Compuesto 27) . pf 153-154°C. 1H-RMN' (300 MHz, CDC13) d: 2.76 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.73 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.77 (2H, s) , 7.04 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.61 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.69 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.85 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.16-8.18 (1H, m) , 8.22-8.25 (1H, m) . IR (KBr) 2215, 1759, 1572 cm"1 Análisis calculado para Ci5Hx2 20: C, 76.25; H, 5.12; N, 11.86.
Encontrado: C, 75.89; H, 5.13; N, 11.69.
Ejemplo 29 (Preparación del compuesto 28) Al 1- (4-ciano-l-naftil) -3 -pirrolidinil carbamato de tert-butilo (600 mg) se le agregó cloruro de hidrógeno -acetato de etilo 4 N (3.0 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado producido se filtró completamente, el cual se lavó con acetato de etilo para obtener diclorohidrato 4- (3-amino-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (558 mg) , (Compuesto 28) . pf 161-163°C. ^-R (300 MHz, DMSO-d6) d: 2.11-2.21 (1H, m) , 2.29-2.40 (1H, m) , 3.48-3.55 (1H, m) , 3.67 (1H, dd, J=10.8 y 3.6 Hz), 3.82-3.96 (3H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.57-7.62 (1H, m) , 7.71-7.76 (1H, m) , 7.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.01-8.04 (1H, m) , 8.38 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.58 (3H, br.s). IR (KBr) 2209, 1518 cnf1 Ejemplo 30 (Preparación del compuesto 29) El hidruro de sodio (60% en aceite, 40 mg) se lavó con hexano, y se suspendió en N, N-dimetilformamida (1.0 mL) . 4- (3-hidroxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (100 mg) se agregó, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (78 µ??) , la mezcla se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografia.de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-metoxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (102 mg) (Compuesto 29). XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 2.10-2.24 (2H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.52 (1H, ddd, J=12.0 , 7.5 y 4.5 Hz) , 3.57-3.62 (1H, m) , 3.76-3.85 (2H, m) , 4.09-4.14 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.46 (1H, ddd, J=8.7, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.60 (1H, ddd, J=8.7, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.18 (1H, m) , 8.22-8.25 (1H, m) . IR (KBr) 2205, 1563, 1518 cnf1 Ejemplo 31 (Preparación del compuesto 30) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , 4- (hidroximetil)piperidina (135 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concen raron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (150 mg) (Compuesto 30). pf 135-136°C. ¦""H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.47 (1H, tipo t) , 1.58-1.80 (3H, m) , 1.93-1.98 (2H, m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 3.55 (1H, d. tipo t, J=12.3 Hz) , 3.65 (2H, t, J=5.4 Hz) , 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.4 , 6.9 y 1.5' Hz), 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.13-8.20 (2H, m) . IR (KBr) 2915, 2216, 1572 cm"1 Análisis calculado para C17H15N2O: C, 76.66, H, 6.81; N, 10.52. Encontrado: C, 76.35 H, 6.88 N, 10.42.
Ejemplo 32 (Preparación del compuesto 31) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (300 mg) , (S) -etil nipecotato (551 mg) , carbonato de potasio (485 mg) , y dimetilsulfóxido (3.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidincarboxilato de etilo (508 mg) (Compuesto 31) . [oc]=+49.6° (c=0.580, eOH) . """H-RM (200 MHz, CDCl3) d: 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz) , 1.70- 2.03 (3H, m) , 2.14-2.20 (1H, m) , 2.79-2.95 (2H, m) , 3.07 (1H, t, J=10.6 Hz) , 3.35-3.41 (1H, m) , 3.57-3.62 (1H, m) , 4.17 (2H, g, J=7.0 Hz) , 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.54-7.70 (2H, m) , 7.84 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.13-8.23 (2H, m) .
IR (KBr) 2216, 1730, 1574 cm"1 Ejemplo 33 (Preparación del compuesto 32) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (300 mg) , (R) -etil nipecotato (551 mg) , carbonato de potasio (485 mg) , y dimetilsulfóxido (3.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener (3R) -1- (4-ciano-l-naf il) -3 -piperidincarboxilato de etilo (451 mg) (Compuesto 32) . [a]D=-56.4° (c=0.475, MeOH) . 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.70-2.03 (3H, m) , 2.14-2.20 (1H, m) 2.79-2.95 (2H, m) , 3.07 (1H, t, J=10.6 Hz) , 3.35-3.41 (1H, m) , 3.57-3.62 (1H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz) , 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.54-7.70 (2H, m) , 7.84 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.13-8.23 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1730, 1574 cm"1 Ejemplo 34 (Preparación del compuesto 33) Una mezcla de (3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidincarboxilato de etilo (396 mg) , una solución de hidróxido de sodio 1 N (2.6 mL) , y tetrahidrofurano (4.4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener (3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -3 -piperidincarboxilato (351 mg) (Compuesto 33). [a]D =+60.9° (c=0.495, MeOH) . ¦"¦H-RMN (300 MHz , CDCl3) d: 1.74-2.24 (4H, m) , 2.86-3.00 (2H, m) , 3.04-3.14 (1H, m) , 3.29-3.36 (1H, m) , 3.58-3.62 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.55-7.68 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.12-8.15 (1H, m) , 8.18-8.21 (1H, m) . IR (KBr) 2947, 2216, 1705, 1474 cm"1 Ejemplo 35 (Preparación del compuesto 34) Una mezcla de (3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidincarboxilato de etilo (340 mg) , una solución de hidróxido de sodio 1 N (2.2 mL) , y tetrahidrofurano (4.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para obtener (3R) -1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidincarboxilato (287 mg) (Compuesto 34) . [a]D=~63.9° (c=0.500, MeOH). """H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.74-2.24 (4H, m) , 2.86-3.00 (2H, m) , 3.04-3.14 (1H, m) , 3.29-3.36 (1H, m) , 3.58-3.62 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.55-7.68 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.12-8.15 (1H, m) , 8.18-8.21 (1H, m) . IR (KBr) 2947, 2216, 1705, 1474 cm"1 Ejemplo 36 (Preparación del compuesto 35) Una mezcla de - fluoro- 1-naftonitrilo (400 mg) , 2- (metoximetoximetil ) piperidina (744 mg) , carbonato de potasio (646 mg) , y dimetilsulfóxido (4.0 mL) se agitó a 100°C durante 60 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron, para obtener un material aceitoso café amarillo. Una mezcla del material obtenido y ácido trifluoroacético (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La solución de reacción se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con éter dietilico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [2- (hidroximetil ) -1-piperidinil] - 1 -naftonitrilo (37 mg) (Compuesto 35) . ""¦H-R (300 MHz, CDC13) d: 1.42-1.92 (6H, m) , 1.96-2.06 (1H, m) , 2.88-2.96 (1H, m) , 3.30-3.37 (1H, m) , 3.52-3.62 (3H, m) , 7.21 (1H, 5 d, J=8.1 Hz) , 7.55-7.67 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.17 (lH,d, J=8.1 Hz) , 8.29 (1H, d, J=8.1 Hz) . IR (KBr) 2935, 2216, 1570, 1508 crrf1 Ejemplo 37 (Preparación del compuesto 36) Una mezcla de 7-hidroxi-4-nitro-l-indanona (1.02 g) , trietilamina (2.21 mL) , y diclorometano (20 mL) se enfrió a -25°C, y una mezcla de anhídrido trifluorometansulfónico (1.33 mL) y diclorometano (5.0 mL) se agregó durante 15 minutos. Después de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró. El residuo obtenido se procesó con cromatografía de columna de gel de sílice para obtener un material sólido café (1.42 g) . Una mezcla del sólido deseado (140 mg) , 3 - (hidroximetil) piperidin (99 mg) , carbonato de potasio (119 mg) , y dimetilsulf xido (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -4-nitro-l-indanona (95 mg) (Compuesto 36) . XH-R (300 Hz, CDC13) d: 1.13-1.18 (1H, m) , 1.76-1.91 (4H, m) , 2.03-2.18 (1H, m) , 2.69-2.73 (2H, m) , 2.94 (1H, dd, J=12.6 y 9.6 Hz), 3.11 (1H, ddd, J=12.6, 9.6 y 3.3 Hz) , 3.52-3.70 (5H, m) , 3.77-3.83 (1H, m) , 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) . IR (KBr) 1699, 1586, 1319 cm"1 Ejemplo 38 (Preparación del compuesto 37) A una mezcla de 7- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -4-nitro-l-indanona (91 mg) y metanol (2.0 mL) se agregó borohidruro de sodio (5.9 mg) a temperatura ambiente. Después de enfriar durante 30 minutos, la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 7- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -4-nitro-l-indanol (92 mg) (Compuesto 37). ^-H-RMN (300 Hz., CDCl3) d: 1.19-1.31 (1H, m) , 1.64-2.18 (6H, m) , 2.49-2.81 (2H, m) , 2.93-3.04 (1H, m) , 3.16-3.67 (6H, m) , 4.28 (1H, br.s), 5.51 (1H, t, J=6.6 Hz) , 6.94 (1H, d, J=9.0 Hz) , 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz) .
Ejemplo 39 (preparación de los compuestos 38 y 39) Una mezcla de 7- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -4-nitro-l-indanol (79 mg) , ácido clorhídrico 0.5 N (9.0 mL) , y etanol (4.0 mL) se agitó a 100°C durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró. El residuo se neutralizó con una solución de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener [1- ( 7 -nitro-lH-inden-4 -il ) -3 -piperidinil] metanol (37 mg) (Compuesto 38) y [1- (4-nitro-lH-inden-7-il) -3 -piperidinil] metanol (20 mg) (Compuesto 39) . Compuesto 38 1H- MN (300 MHz, CDC13) d: 1.21-1.33 (1H, m) , 1.71-2.07 (5H, m) , 2.77 (1H, dd, J=12.0 y 9.6 Hz), 2.87-2.96 ( 1H , m) , 3.49-3.70 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J=1.8 Hz), 6.64 (1H, dt, J=5.7 y 1.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.97 (1H, dt, J=5.7 y 1.8 Hz), 8.02 (1H, d, J=8.7 Hz) . IR ( Br) 2928, 1582, 1327 cm"1 Compuesto 39 ¦""H-RMN (300 MHz , CDC13) d: 1.24-1.35 (1H, m) , 1.68-2.04 (5H, m) , 2.81 (1H, dd, J=12.3 y 9.6 Hz) , 2.93-3.01 (1H, m) , 3.49 (2H, t, J=1.8 Hz) , 3.56-3.71 (3H, m) , 3.75-3.80 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J=9.0 Hz) , 6.81 (1H, dt, J=5.7 y 1.8 Hz) , 7.68 (1H, dt, J=5.7 y 1.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J=9.0 Hz) . IR (KBr) 2936, 1584, 1318 cm"1 Ejemplo 40 (Preparación del compuesto 40) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (200 mg) , 3-hidroxipiperidina (236 mg) , carbonato de potasio (322 mg) , y dimetilsulfóxido (2.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-hidroxi-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (259 mg) (Compuesto 40) . Hi-RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1.66-2.28 (5H, m) , 3.02-3.16 (3H, m) , 3.22-3.36 (1H, m) , 4.08-4.15 (1H, m) , 7.03 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.59 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.66 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.18-8.21 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1572 cm"1 Ejemplo 41 (Preparación del compuesto 41) Hidruro de sodio (60% en aceite, 84 mg) se lavó con hexano y se suspendió para ?,?-dimetilformamida (2.5 mL) . 4- (3-hidroxi-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (220 mg) se agregó a ello, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (160 µ?) , la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3 -metoxi-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (220 mg) (Compuesto 41) . pf 92-93°C. ¦"¦H-R N (300 MHz, CDCl3) d: 1.48-1.60 (1H, m) , 1.79-2.03 (2H, m) , 2.14-2.27 (1H, m) , 2.82-2.90 (2H, m) , 3.28-3.34 (1H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.51-3.64 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.17-8.20 (2H, m) . IR (KBr) 2215, 1574 cm"1 Análisis calculado para Ci7Hi8N20: C, 76.66; H, 6.81; N, 10.52. Encontrado: C, 76.44; H, 6.73; N, 10.44.
Ejemplo 42 (Preparación del compuesto 42) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , N-pirrolidin-3 -il acetamida (240 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (acetatode etilo) y cristalizó a partir de hexano : acetato de etilo = 4: 1, para obtener N- [1- (4-ciano-l-naftil) irrolidin-3 -il] acetamida (136 mg) (Compuesto 42) . pf 154-155°C.
"""H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.90-2.15 (1H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.35-2.48 (1H, m) , 3.40-3.60 (2H, m) , 3.70-3.92 (2H, m) , 4.55-4.78 (lH,m), 5.90 (1H, d, J=5.0 Hz) , 6.72 (1H, d, J=5.0Hz), 7.42-7.68 (2H, m) . I (KBr) 2203, 1649, 1563, 1518 cnf1 Análisis calculado para C17H17 30: C( 73.10; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado: C, 72.92; H, 6.04; N, 14.85.
Ejemplo 43 (Preparación del compuesto 43) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , (2S) -pirrolidin-2-il metanol (177 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2 : 1) . El residuo se disolvió en acetato de etilo. Una solución ácido clorhídrico / acetato de etilo 4N (0.3 mL) se agregó, y la mezcla resultante se cristalizó para obtener clorohidrato 4- [ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (148 mg) (compuesto 43) . pf 123-125°C. [a]D =+119.7° (c=0.870, MeOH) . 1H-RMN (200 MHz, DMS0-d6) d: 1.60-2.05 (3H, m) , 2.15-2.32 (1H, m) , 3.25-3.57 (3H, ra), 3.90-4.20 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.55 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz), 8.26 (1H, d,J=8.4Hz). IR (KBr) 2225, 1522, 772 cm"1 Análisis calculado para Ci6Hi6N20·HCl : C, 66.55; H, 5.93; N, 9.70. Encontrado: C, 66.27; H, 5.88; N, 9.58.
Ejemplo 44 (Preparación del compuesto 44) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , (2R) -pirrolidin-2-il metanol (117 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2: 1). El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico / acetato de etilo 4N (0.3 mL) se agregó a ello. La solución resultante se concentró y secó. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano: acetato de eti-lo = 1: 2, para obtener clorohidrato 4-[(2R)-2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (148 mg) (Compuesto 44) . pf 125-127°C. [cc]D =-117.5° (c=0.922, MeOH) . ¾-R (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.60-2.09 (3H, m) , 2.14-2.34 (1H, m) , 3.25-3.55 (3H, m) , 3.85-4.20 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.74 (2H, m) , 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, dd, J=1.2 y 8.4Hz), 8.26 (1H, d, J=8.4Hz). IR (KBr) 2225, 1522, 772 cm"1 Análisis calculado para CieHlsN20 «-HCl ·?.2H20: C, 65.73; H, 6.00; N, 9.58. Encontrado: C, 65.96; H, 5.93; N, 9.52.
Ejemplo 45 (Preparación del compuesto 45) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , (2R)-2- (metoximetil) pirro idina (200 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2: 1) . El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico / acetato de etilo 4N (0.3 mL) se agregó a ello. La solución resultante se concentró y secó. El residuo obtenido se cristalizó a partir de hexano: acetato de etilo = 1: 1, para obtener clorohidrato 4-[(2R)-2- (metoximetil)pirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (63 mg) (Compuesto 45) . pf 88-89°C. [oc]D =-136.6° (c=0.696, MeOH) . ^-RM (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.65-2.05 (3H, m) , 2.12-2.34 (1H, m) , 3.15 (3H, s) , 3.20-3.46 (2H, m) , 3.93-4.05 (1H, m) , 4.15-4.36 (1H, m) , 7.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.76 (2H, m) , 7.90 (1H, d, J=8.4Hz) , 8.00 (1H, dd,J=1.0 y 8.4Hz), 8.23 (1H, d, J=8.4Hz) . IR ( Br) 2218, 1598, 1519, 1386, 773 era"1 An lisis calculado para Ci7Hi8N20 «-HC1 · 0.1H2O: C, 67.03; H, 6.35; N, 9.20. Encontrado: C, 66.97; H, 6.35; N, 9.05.
Ejemplo 46 (Preparación del compuesto 46) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , L-prolinamida (200 mg) , carbonato de potasio (87 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 2) y se cristalizó a partir de hexano: acetato de etilo = 1: 2, para obtener 1- (4-ciano-l-naftil) -1-prolinamida (101 mg) (Compuesto 46) . pf 177-178°C. [ ]D =+218.7° (c=0.608, MeOH) . ^-RMN (200 MHz , CDC13) d: 1.80-2.30 (3H, m) , 2.30-2.72 (1H, m) , 3.28-3.46 (1H, m) , 4.10-4.30 (1H, m) , 4.38 (1H, t , J=8.0Hz), 5.32 (1H, brs) , 6.39 (1H, brs) , 6.97 (1H, d, J=8.0Hz), 7.52-7.75 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.0Hz) , 8.18-8.32 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1691, 1323 cm"1 Análisis calculado para Ci6H15 30: C, 72.43; H, 5.70; N, 15.84. Encontrado: C, 72.25; H, 5.52; N, 15.68.
Ejemplo 47 (Preparación del compuesto 47) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , 2-metilpirrolidina (150 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100 °C durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 8: 1). El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico / acetato de etilo 4N (0.3 mL) se agregó a ello. La solución resultante se concentró y secó, para obtener clorohidrato de 4- (2-metilpirrolidin-l-il) -1-naftonitrilo (150 mg) como un material amorfo higroscópico (Compuesto 47) . ¦ 1H-RMN (200 MHz, DMS0-d6) d: 1.13 (3H, d, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.20-3.60 (1H, m) , d, J=8.4Hz), 3.95-4.20 (2H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.4Hz) 7.49-7.76 (2H, m) , 7.90 (1H, d, J=8.4Hz), 7.99 (1H, d, J=8.4Hz), 8.25 (1H, d, J=8.4Hz). IR (KBr) 2209, 1566, 1515, 1328,764 cm"1 Ejemplo 48 (Preparación del compuesto 48) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (400 mg) , 2-metilpirrolidina (410 mg) , carbonato de potasio (350 mg) y dimetilsulfóxido (8.0 mL) se agitó a 100°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 8: 1), para obtener 4- (2-metilpirrolidin-l-il) -1-naftonitrilo (516 mg) (Compuesto 48) . XH-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.18 (3H, d, J=5.8Hz), 1.60-2.15 (3H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.25-3.40 (1H, m) , 3.90-4.15 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.40-7.70 (2H, m) 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.15-8.25 (2H, m) . IR (KBr) 2209, 1565, 1514, 1327, 763 cm"1 Ejemplo 49 (Preparación del compuesto 49) Una mezcla de -fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , N-metil-N-pirrolidin-3 -il acetamida (249 mg) , carbonato de potasio (87 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100 °C durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 2) y se cristalizó a partir de hexano: acetato de etilo = 1: 1, para obtener N- [1- (4-ciano-l-naftil) pirrolidin-3 -il] -N-metilacetamida (130 mg) (Compuesto 49) . pf 144-145°C. """H-R (200 Hz, CDCl3) d: 2.00-2.40 (2H, m) , 2.15 (2.1H, s) , 2.20 (0.9H, s) , 3.03 (0.9H, s) , 3.08 (2.1H, s) , 3.40-3.78 (4H, m) , 4.52-4.62 (0.3H, m) , 5.28-5.50 (0.7H, m) , 6.80 (0.7H, d J=8.4Hz), 6.84 (0.3H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.70 (2H, m) , 7.77 (0.7H, J-=8.4Hz), 7.79 (0.3H, d, J=8.4Hz), 8.12 (2H, d, J=8.4Hz) . IR (KBr) 2199, 1655, 1565 cnf1 Análisis calculado para C18H19N30: C, 73.69; H, 6.53; N, 14.32. Encontrado: C, 73.48; H, 6.56; N, 14.12.
Ejemplo 50 (Preparación del compuesto 50) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , clorohidrato de pirrolidin-3-il metanol (240 mg) , carbonato de potasio (330 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació- en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 1) . El residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico / acetato de etilo 4N (0.3 mL) se agregó a ello. La solución resultante se concentró y secó para obtener clorohidrato de 4- [3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (153 mg) como un material amorfo higroscópico (Compuesto 50) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3 + CD30D + D20) d: 1.75-2.00 (1H, m) , 2.05-2.38 (1H, m) , 2.45-2.80 (1H, m) , 3.40-3.90 (6H, m) , 6.81 (1H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.80 (3H, m) , 8.14 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, d, J=8.4Hz). IR (KBr) 2205, 1561 cm"1 Ejemplo 51 (Preparación del compuesto 51) Clorohidrato de 4- (3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) -1-naftonitrilo (85 mg) se disolvió en N, -dimetilformamida (2.0 mL) , hidruro de sodio (60% en aceite, 28 mg) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.1 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concen raron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1: 2) para obtener 4- [3- (metoximetil)pirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (77 mg) (Compuesto 51) . ^•H-R (200 MHz, CDCl3) d: 1.70-1.96 (1H, m) , 2.06-2.30 (1H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.42-3.78 (6H, m) , 6.72 (1H, d, J=8.2Hz), 7.40-7.68 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J=8.2Hz), 8.12-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2206, 1569 ctrf1 Ejemplo 52 (Preparación del compuesto 52) Una mezcla de '4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , clorohidrato de cis- (5-metilpirrolidin-3-il) metanol (220 mg) , carbonato de potasio (330 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener cis-4- [4- (hidroximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (139 mg) (Compuesto 52) . •"¦H-R N (200 MHz, CDC13) d: 1.25 (3H, d, J=6.2Hz), 1.40- 1.70 (1H, m) , 2.28-2.58 (2H, m) , 3.30-3.45 (1H, m) , 3.62-4.20 (4H, m) , 6.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.68 (2H, m) , 7.77 (1H, d, J=8.4Hz), 8.18 (2H, t, J=8.4Hz). IR (KBr) 2209, 1566, 1514, 1327 cnf1 Ejemplo 53 (Preparación del compuesto 53) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , clorohidrato de trans- (5-metilpirrolidin-3~il) metanol (220 mg) , carbonato de potasio (330 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener trans-4- [4- (hidroximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (148 mg) (Compuesto 53) . hl-R (200 MHz, CDCl3) d: 1.10 (3H, d, J=5.8Hz), 1.18-1.99 (1H, m) , 2.10-2.30 (1H, m) , 2.40-2.70 (1H, m) , 3.10-3.20 (1H, m) , 3.40-3.70 (2H, m) , 4.00-4.20 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.70 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.0Hz), 8.12-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1566, 1514, 1327 cnf1 Ejemplo 54 (Preparación del compuesto 54) Cis-4- [4- (hidroximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1- naftonitrilo (120 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (3.0 tnL) , hidruro de sodio (60% en aceite, 35 mg) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.2 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener cis-4- [4- (metoximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (78 mg) (Compuesto 54) . """H-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.36 (3H, d, J=6.2Hz), 1.60- 1.82 (1H, m) , 2.44-2.76 (2H, ra), 3.44-3.78 (3H, m) , 3.56 (3H, s) , 4.01 (1H, t, J=8.8Hz), 4.10-4.34 (1H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.60-7.86 (2H, m) , 7.94 (1H, d, J=8.0Hz), 8.28-8.42 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1567, 1514, 1330 cnf1 Ejemplo 55 (Preparación del compuesto 55) Trans-4- [4- (hidroximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (129 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (3.0 mL) , hidruro de sodio (60% en aceite, 32 mg) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.2 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener trans-4- [4- (metoximetil) -2-metilpirrolidin-l-il] -1-naftonitrilo (100 mg) (Compuesto 55) . """H-R N (200 MHz, CDC13) d: 1.12 (3H, d, J=5.8Hz), 1.80-1.97 (1H, m) , 2.08-2.22 (1H, m) , 2.55-2.75 (1H, m) , 3.03-3.40 (3H, m) , 3.29 (3H, s) , 4.00-4.20 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.6Hz), 7.42-7.64 (2H, m) , 7.77 (1H, d, J=8.0Hz) , 8.12-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1566, 1515, 1332 crrf1 Ejemplo 56 (Preparación del compuesto 56) Una mezcla de 4 - fluoro- 1 -naftonitrilo (200 mg) , 3- (hidroximetil ) -3 -met ilpiperidin (301 mg) , carbonato de potasio (322 mg) y dimetilsulfóxido (2.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de . sílice para obtener 4- [3- (hidroximetil ) -3 -metil -1 -piperidinil] - 1 -naftonitrilo (264 mg) (Compuesto 56) . """H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.13 (3H, s) , 1.40-1.48 (1H, m) , 1.63-2.04 (4H, m) , 2.86-3.20 (4H, m) ( 3.63-3.76 (2H, m) , 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.54-7.67 (2H, m) , 7.81 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.17-8.22 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1572 cm"1 Ejemplo 57 (Preparación del compuesto 57) Hidruro de sodio (60% en aceite, 34 mg) se lavó con hexano y se suspendió en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) . 4- [3- (hidroximetil) -3 -metil-l-piperidinil] -1-naftonitrilo (100 mg) se agregó a ello, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (66 µ?) , la mezcla resultante se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [3- (metoximetil) -3-metil-l-piperidinil] -1-naf onitrilo (100 mg) (Compuesto 57) . ^-H-R N (300 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, s) , 1.37-1.45 (1H, m) , 1.62-1.70 (1H, m) , 1.84-1.94 (2H, m) , 2.78-2.82 (1H, m) , 3.04-3.14 (3H, m) , 3.31 (1H, d, J=9.0 Hz) , 3.37 (3H, s) , 3.48 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16-8.19 (1H, m) , 8.21-8.24 (1H, m) .
IR (KBr) 2934, 2216, 1574 cm"1 Ejemplo 58 (Preparación del compuesto 58) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (150 mg) , 3,5-dimetilpiperidin (198 mg) , carbonato de potasio (362 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 itiL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3 , 5-dimetil-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (223 mg) (Compuesto 58) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.72-0.84 (1H, m) , 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz) , 1.91-2.12 (3H, m) , 2.32 (2H, t, J=11.4 Hz) , 3.39-3.44 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.63 (1H, ddd, J=8.4 , 6.6 y 1.5 Hz) , 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.11-8.14 (1H, m) , 8.16-8.19 (1H, m) .
IR (KBr) 2953, 2216, 1574 cm"1 Ejemplo 59 (Preparación del compuesto 59) A una mezcla de pirrolidina (16 µ?.) , acetato de paladio (1.9 mg) , rac-2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil (15 mg) , t-butóxido de sodio (22 mg) y tolueno (1.5 mL) se agregó una mezcla de trifluorometansulfonato 4-ciano-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1-naftalenilo (50 mg) y tolueno (0.5 mL) a 80°C durante 50 minutos. Después de enfriar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-pirrolidinil) -5,6,7, 8-tetrahidro-l-naftalencarbonitrilo (12 mg) (Compuesto 59) . aH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.66-1.75 (2H, m) , 1.78-1.87 (2H, m) , 1.92-1.96 (4H, m) , 2.61 (2H, t, J=6.6 Hz) , 2.95 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.25-3.29 (4H, m) , 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 2938, 2209, 1588 cm"1 Ejemplo 60 (Preparación del compuesto 60) A una mezcla de piperidin (39 µ??) , acetato de paladio (3.7 mg) , rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (33 mg) , t-butóxido de sodio (44 mg) y tolueno (3.0 mL) se agregó una mezcla de trifluorometansulfonato 4-ciano, 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-l-naftalenilo (100 mg) y tolueno (1.0 mL) a 80 °C durante 50 minutos. Después de enfriar durante 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-piperidinil ) -5,6,7, 8- -tetrahidro-l-naftalencarbonitrilo (5.0 mg) (Compuesto 60) . ¦""H-R N (300 MHz , CDCl3) d: 1.56-1.63 (2H, m) , 1.67-1.77 (6H, m) , 1.81-1.89 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J=6.0 Hz) , 2.84-2.87 (4H, m) , 2.96 (2H, t, J=6.0 Hz) , 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.41 (1H, d, J=8.4Hz) . IR ( Br) 2934, 2220, 1587 cnf1 Ejemplo 61 (preparación de los compuestos 61 y 62) Una mezcla de 4- (3-oxo-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (159 mg) , clorohidrato de hidroxilamina (70.1 mg) , acetato de sodio (99.4 mg) , etanol (4.0 L) y agua (2.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El reactivo se concentró y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [3- (hidroxiimino) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (76.5 mg) (Compuesto 61) proporcionando un valor Rf alto y 4- [3- (hidroxiimino) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (20.4 mg) (Compuesto 62) proporcionando un valor Rf bajo. Compuesto 61 ^-RM (300 MHz , CDC13) d: 2.94 (2H, t, J=6.9 Hz) , 3.57 (2H, t, J=6.9 Hz) , 4.03 (2H, s) , 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.37 (1H, br.s), 7.58 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.17-8.23 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1572 cm"1 Compuesto 62 ""H-RMN (300 MHz, CDC13) 6: 2.86-2.90 (2H, m) , 3.57 (2H, t, J=6.9 Hz) , 4.22 (2H, s) , 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.23 (1H, br.s), 7.58 5 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.17-8.23 (2H, m) . IR ( Br) 2215, 1572 cm"1 Ejemplo 62 (Preparación del compuesto 63) A una mezcla de pirrolidina (31 µ? , acetato de paladio (3.5 mg) , rac-2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftilo (29 mg) , t-butóxido de sodio (42 mg) y tolueno (1.5 mL) se agregó una mezcla de trifluorometansulfonato 7-ciano-2 , 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-4-il (100 mg) y tolueno (0.8 mL) a 80°C durante 30 minutos. Después de agitar durante 1.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vació en agua, y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2 , 2-dimetil-4- (1-pirrolidinil) -2 , 3-di idro-l-benzofuran-7-carbonitrilo (30 mg) (Compuesto 63) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.49 (6H, s) , 1.93-1.98 (4H, m) , 3.27 (2H, s) , 3.45-3.49 (4H, m) , 6.03 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.13 (1H, d, J=8.7Hz) . IR (KBr) 2201, 1613 cm"1 Ejemplo 63 (Preparación del compuesto 64) Ácido 4-Ciano-l-naftilborónico (760 mg) , 2-metil-3-oxo (760 mg) , trifluorometansulfonato 2-metil-3-oxociclopenta-l-en-l-il (940 mg) y tetraguis trifenilfosfino (90 mg) , dioxano (24 mL) y una solución de hidróxido de sodio 2 N (3.5 mL) se calentaron bajo reflujo durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (2-metil-3-oxociclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (622 mg) (Compuesto 64). pf 163-165°C. ^-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.59 (3H, dd, J=l .8Hz y 2.2Hz), 2.65-2.75 (2H, m) , 2.90-3.01 (2H, m) , 7.40 (1H, d, J=7.4 Hz) , 7.60-7.95 (3H, m) , 7.99 (1H, d, J=7.4 Hz) , 8.30-8.40 (1H, m) . IR (KBr) 2223, 1689, 1644 cm"1 Análisis calculado para C17Hi3NO · H20 : C, 81.97; H, 5.33; N, 5.62. Encontrado: C, 81.99; H, 5.33; N, 5.49.
Ejemplo 64 (Preparación del compuesto 65) 4- (2-metil-3-oxociclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (125 mg) se disolvió en alcohol metílico (5 mL) , borohidruro de sodio (50 mg) se agregó a ello, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos . Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3 -hidroxi-2-metilciclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (63 mg) (Compuesto 65). pf 113-114°C. XH-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.53-1.65 (3H, m) , 1.80-2.05 (2H, m) , 2.45-2.98 (3H, m) , 4.85-5.05 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J=7.6 Hz) , 7.55-7.76 (2H, m) , 7.85-7.96 (2H, m) , 8.22-8.35 (1H, m) . IR (KBr) 3505, 2222 cm"1 Análisis calculado para d7Hi5NO: C, 81.90; H, 6.06; N, 5.62. Encontrado: C, 81.84; H, 6.25; N, 5.40.
Ejemplo 65 (Preparación del compuesto 66) 4- (3-hidroxi-2-metilciclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (50 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2 mL) , y la mezcla se agitó con enfriamiento en hielo. Hidruro de sodio (60% en aceite, 15 mg) se agregó a ello, y la mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de agregar yoduro de metilo (0.1 mL) , la solución de reacción se agitó a .temperatura ambiente durante 16 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3~metoxi-2-metilciclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (19 mg) (Compuesto 66). ¾-R (200 MHz , CDC13) d: 1.50-1.60 (3H, s) , 1.19-2.10 (1H, m) , 2.30-2.50 (2H, m) , 3.46 (3H, m) , 4.40-4.60 (1H, m) , 7.32 (1H, d, J=7.2 Hz) , 7.50-7.80 (2H, m) , 7.90 (2H, d, J=7.2 Hz) , 8.20-8.35 (1H, m) . IR (KBr) 2222, 1102 cm"1 Ejemplo 66 (Preparación del compuesto 67) A una mezcla de 4- [4- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (80 mg) y ?,?-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 28 mg) a temperatura ambiente. Después de enfriar durante 20 minutos, yoduro de metilo (60 uL) se agregó, la mezcla se agitó durante 1 hora. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (metoximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (79 mg) (Compuesto 67) . pf 96-97°C. XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.61-1.70 (2H, m) , 1.78-1.95 (3H, m) , 2.82 (2H, td, J=12.0 y 2.1 Hz) , 3.37 (2H, d, J=6.0 Hz) , 3.40 (3H, s) , 3.51-3.55 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz) , 6 7.56 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.17-8.21 (2H, m) . IR ( Br) 2213, 1570 cnf1 Análisis calculado para 0?8?20?2?: C, 77.11; H, 7.19; N, 9.99. Encontrado: C, 77.00; H, 7.11; N, 9.77.
Ejemplo 67 (Preparación del compuesto 68) A una mezcla de l-bencil-5-hidroxi-5-metil-2- piperidinona (95 mg) y tetrahidrofurano (2.5 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (16 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 75°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, agua (16 µ?) , una solución de hidróxido de potasio 25% (16 µ?) y agua (48 L) se agregaron secuencialmente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró para obtener un material aceitoso amarillo. Una mezcla del material obtenido, paladio al 10% en ¦ carbono (50% contenido de agua, 92 mg) , ácido clorhídrico 4 N (0.12 mL) y metanol (1.4 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12 horas. Carbono paladio se filtró completamente usando celite. El licor madre se concentró para obtener un material aceitoso anaranjado pálido. Una mezcla del material obtenido, 4-fluoro-l- naftonitrilo (50 mg) , carbonato de potasio (120 mg) , y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3~hidroxi-3-metil-l-piperidinil) -1-naftonitrilo (15 mg) (Compuesto 68) . ^•H-RM (300 MHz, CDC13) d: 1.33 (3H, s) , 1.49-1.59 (1H, m) , 1.78-1.89 (2H, m) , 2.05-2.22 (1H, m) , 2.70-2.85 (2H, m) , 3.02 (1H, br.s), 3.22-3.26 (1H, m) , 3.40-3.53 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.60-7.70 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.20-8.29 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 cm"1 Ejemplo 68 (Preparación del compuesto 69) A una mezcla de 4- (3-amino-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (120 mg) , trietilamina (0.22 mL) , y ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (45 µL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener N- [1- (4-ciano-l-naftil) -3-pirrolidinil]metansulfonamida (93 mg) (Compuesto 69) . pf 128-129°C.
""¦H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 2.05-2.16 (1H, m) , 2.39-2.50 (1H, m) , 3.03 (3H, s) , 3.47-3.57 (2H, m) , 3.74-3.84 (2H, m) , 4.17-4.29 (1H, m) , 4.80 (1H, d, J=7.8 Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.52 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.15-8.19 (2H, m) . IR (KBr) 2207, 1564, 1329, 1152 era"1 Análisis calculado para C1SH17 3O2S : C, 60.93; H, 5.43; N, 13.32. Encontrado: C, 60.98; H, 5.57; N, 13.15.
Ejemplo 69 (Preparación del compuesto 70) Una mezcla de 4 -fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (150 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 raL) se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -1-naftonitrilo (140 mg) (Compuesto 70) . ""¦H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 3.15 (2H, t, J=6.0 Hz) , 3.55 (2H, t, J=6.0 Hz) , 4.39 (2H, s) , 7.10-7.14 (2H, m) , 7.18-7.26 (3H, m) , 7.57 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.66 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.20-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1572 cnf1 Ejemplo 70 (Preparación del compuesto 71) A una mezcla de 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (120 mg) , carbamato metilsulfonil de tert-butilo (106 mg) , trifenilfosfino (142 mg) y tetra idrofurano (2.0 mL) se agregó azodicarboxilato de dietilo (en una solución de tolueno 40%, 0.25 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1.5 horas, y luego se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener [[l-(4-ciano-l-naftil) -3-piperidinil]metil] (metilsulfonil) carbamato de tert-butilo (195 mg) (Compuesto 71) . pf 139-140°C. aH-R N (300 MHz, CDCl3) d: 1.20-1.36 (1H, m) , 1.51 (9H, S) , 1.87-1.98 (3H, m) , 2.30-2.42 (1H, m) , 2.59 (1H, t, J=10.8 Hz) , 2.77-2.84 (1H, m) , 3.28 (3H, s) , 3.39-3.50 (2H, m) , 3.60-3.75 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.63 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.10-8.19 (2H, m) . IR (KBr) 2215, 1726, 1352 Cltl"1 Análisis calculado para Q^^C^S: C, 62.28; H, 6.59; N, 9.47. Encontrado: C, 62.06; H, 6.50; N, 9.33. Ejemplo 71 (Preparación del compuesto 72) Una mezcla de 1- (4-ciano-l-naftil) -3 -piperidinil] metil (metilsulfonil) carbamato de tert-butilo (127 mg) , ácido trifluoroacético (0.4 mL) , y diclorometano (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas . La solución de reacción se diluyó con éter dietllico, el cual se lavó con hidróxido de sodio 1 N y salmuera, se secó y concentró para obtener N- [ [1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidinil] metil] metansulfonamida (86 mg) (Compuesto 72). 1H-RMM (300 MHz, CDCl3) d: 1.18-1.35 (1H, ra), 1.83-2.04 (3H, m) , 2.09-2.21 (1H, m) , 2.64 (1H, t, J=10.2 Hz) , 2.81-2.88 (1H, m) , 2.95 (3H, s) , 3.10-3.24 (2H, m) , 3.35-3.39 (1H, m) , 3.44-3.52 (1H, m) , 4.45 (1H, t, J=6.6 Hz) , 7.01 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H; ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.10-8.13 (1H, m) , 8.17-8.19 (1H, m) . IR (KBr) 2215, 1572, 1316, 1154 cm"1 Ejemplo 72 (Preparación del compuesto 73) Una mezcla de trifluorometansulfonato 7-ciano-l-benzotien-4-ilo (150 mg) y piperidina (0.45 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1-piperidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (35 mg) (Compuesto 73) . pf 99-100°C. """H-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.63-1.71 (2H, m) , 1.77-1.84 (4H, m) , 3.20-3.24 (4H, m) , 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.40 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.48 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.59 (1H, d, J=8.1 Hz) . IR (KBr) 2938, 2213, 1568 cm"1 Análisis calculado para Ci4Hi4N2S : C, 69.39; H, 5.82; N, 11.56. Encontrado: C, 69.27; H, 5.71; N, 11.40.
Ejemplo 73 (Preparación del compuesto 74) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , nipecotamida (150 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener la amida del ácido 1- (4-ciano-l-naftil) -3-piperidincarboxílico (140 mg) (Compuesto 74). pf 187-18°C. ^-RMN (300 MHz, DMSO-ds) d: 1.51-1.64 (1H, m) , 1.76-1.87 (2H, m) , 1.96-2.02 (1H, m) , 2.65-2.81 (2H, m) , 2.90 (1H, t, J=ll.l Hz) , 3.38-3.48 (2H, m) , 6.90 (1H, br.s), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.40 (1H, br.s), 7.68 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.76 (1H, ddd, J=8.1, 6.6 y 1.2 Hz) , 8.02-8.07 (1H, m) , 8.15-8.17 (1H, m) . IR ( Br) 3422, 2216, 1661 cirf1 Análisis calculado para Ci7Hi7N30 · 0.1H20 : C, 72.63; H, 6.17; N, 14.95. Encontrado: C, 72.56; H, 6.16; N, 14.64.
Ejemplo 74 (Preparación del compuesto 75) Una mezcla de clorohidrato de 1,2-oxazinano (300 mg) , imino-2-dietilamino-l, 3-dimetil-perhidro-l, 3 , 2-diazafosfolina de 2-tert-butilo (llevado por poliestireno, alrededor de 2.2 mmol/g) (1.20 g) y diclorometano (6.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La resina se filtró completamente, se lavó con diclorometano, y luego se concentró para obtener un material aceitoso incoloro. Una mezcla del material obtenido, 4-fluoro-l-naftonitrilo (225 mg) , carbonato de potasio (336 mg) , y dimetilsulfóxido (3.0 mL) se agitó a 100°C durante 27 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (1, 2-oxazinano-2-il) -1-naftonitrilo (34 mg) (Compuesto 75) . pf 111-112°C.
"""H- MN (300 MHz, CDC13) d: 1.77-1.85 (2H, m) , 2.03-2.10 (2H, m) , 3.32-3.36 (2H, m) , 4.28 (2H, t, J=5.4 Hz) , 7.44 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.09-8.12 (1H, m) , 8.17-8.20 (1H, m) . IR (KBr) 2220, 1576 cnf1 Análisis calculado para C15H1 2O · 0.2H20 : C, 74.48, H, 6.00, N, 11.58. Encontrado: C, 74.69, H, 5.87, N, 11.45.
Ejemplo 75 (Preparación del compuesto 76) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofen-7-carbonitrilo (349 mg) , 2-metilpirrolidina (252 mg) , carbonato de potasio (544 mg) , y dimetilsulfóxido (4.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (466 mg) (Compuesto 76) . 1H-RM (300 MHz, CDCl3) d: 1.26 (3H, d, J=6.0 Hz) , 1.70-1.81 (1H, m) , 1.86-2.30 (3H, m) , 3.64-3.71 (1H, xa) , 3.86-3.94 (1H, m) , 4.14-4.23 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.33 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.63 (1H, d, J=6.0 Hz) . IR (KBr) 2205, 1566 cm"1 Ejemplo 76 (Preparación del compuesto 77) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (200 mg) (4-metil-4-piperidinil) metanol (242 mg) , carbonato de potasio (332 mg) y dimetilsulfóxido (3.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (hidroximetil) -4-metil-l-piperidinil] -1-naftonitrilo (256 mg) (Compuesto 77) . pf 136-137°C. ¦""H-R N (300 MHz, CDCl3) d: 1.10 (3H, s) , 1.48 (1H, t; J=6.0 Hz) , 1.55-1.61 (2H, m) , 1.90 (2H, ddd, J=13.2, 10.2 y 4.2 Hz) , 3.04-3.12 (2H, m) , 3.24-3.31 (2H, m) , 3.53 (2H, d, J=6.0 Hz) , 7.04 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.83 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.15-8.21 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 cm"1 Análisis calculado para Ci8H2o 20: C, 77.11; H, 7.19; N, 9.99. Encontrado: C, 76.88; H, 7.12; N, 9.72.
Ejemplo 77 (Preparación del compuesto 78) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , etanol 4-piperidina (151 mg) , carbonato de potasio (161 mg) y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (2-hidroxietil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (149 mg) (Compuesto 78) . pf 128-129°C. ^-R N (300 MHz, CDC13) d: 1.30 (1H, t, J=5.1 Hz) , 1.59- 1.73 (5H, m) , 1.90-1.94 (2H, m) , 2.78-2.86 (2H, m) , 3.49-3.53 (2H, m) , 0 3.77-3.83 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.20 (2H, m) . IR- (KBr) 2924, 2216, 1572 cm"1 Análisis calculado para C18H2oN20: C, 77.11; H, 7.19; N, 9.99. Encontrado: C, 76.89; H, 7.03; N, 9.71 Ejemplo 78 (Preparación del compuesto 79) A una mezcla de 4- [4- (2-hidroxietil) -l-piperidinil] -1-naftonitrilo (80 mg) y ?,?-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 34.1 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (66 µ?) , la mezcla se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (2-metoxietil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (79 mg) (Compuesto 79) . pf 95-96°C. XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d: 1.54-1.69 (5H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.77-2.85 (2H, m) , 3.37 (3H, s) , 3.48-3.52 (4H, m) , 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.1, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.14-8.20 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 cm"1 Análisis calculado para C19H22N2O: C, 77.52; H, 7.53; N, 9.52. encontrado: C, 77.37; H, 7.31; N, 9.40.
Ejemplo 79 (Preparación del compuesto 80) Una mezcla de 2- (l-bencil-4-piperidinil) -2-propanol (790 mg) , carbono con paladio 10% (contenido de agua 50%, 720 mg) y metanol (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas . El carbono con paladio se filtró completaraente usando celite y se lavó con metanol. El licor madre se concentró para obtener un material sólido incoloro (485 mg) . Una mezcla del sólido obtenido (151 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , carbonato de potasio (161 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (1-hidroxi-l-metiletil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (150 mg) (Compuesto 80) . pf 133-134°C. """H-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.29 (6H, s) , 1.48-1.59 (1H, m) , 1.66-1.80 (2H, m) , 1.94-1.98 (2H, m) , 2.74-2.82 (2H, m) , 3.58-3.62 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.20 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1574 era"1 Análisis calculado para Ci9H22 20: C, 77.52; H, 7.53; N, 9.52. Encontrado: C, 77.31; H, 7.28; N, 9.24.
Ejemplo 80 (Preparación de los compuestos 81 y 82) Una mezcla de (2R) -2-vinil-l-pirrolidina carboxilato de tert-butilo (70 mg) y cloruro de hidrógeno - acetato de etilo 4 N (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El reactivo se concentró y procesó con éter dietílico para obtener un material sólido incoloro. Una mezcla del sólido obtenido, 4-fluoro-l-naftonitrilo (50 mg) , carbonato de potasio (104 mg) , y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo ' con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4-[ (2R) -2-vinil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (36 mg) . El exceso de enantiomero del compuesto obtenido fue 24.8% e.e. Una mezcla de carboxilato (2S) -2-vinil-l-pirrolidina de tert-butilo (185 mg) y cloruro de hidrógeno - acetato de etilo 4 N (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El reactivo se concentró y procesó con éter dietílico para obtener un material sólido incoloro. Una mezcla del sólido obtenido, 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , carbonato de potasio (242 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S) -2-vinil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (90 mg) . El exceso de enantiomero del compuesto obtenido fue 22.7% e.e. 4- [ (2R) -2-vinilpirrolidinil] -1-naftonitrilo (25 mg) y 4- [ (2S) -2-vinilpirrolidinil] -1-naf onitrilo (70 mg) se combinaron y la combinación se resolvió ópticamente usando CHIRALPAK AS (50 x 500 mm) , para obtener 4- [ (2R) -2-vinil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 81) (43 mg) y 4- [ (28) -2-vinil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 82) (50 mg) . Compuesto 81 [a] =-267.0o (c=0.295, MeOH). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d: 1.80-1.98 (2H, m) , 2.02-2.10 (IH, m) , 2.27-2.35 (IH, m) , 3.37-3.43 (IH, m) , 4.05-4.13 (IH, m) , 4.32-4.40 (IH, m) , 5.08 (IH, dt, J=10.2 y 1.2 Hz) , 5.23 (IH, dt, J=17.1 y 1.2 Hz) , 5.70 (IH, ddd, J=17.1, 10.2 y 7.2 Hz) , 6.78 (IH, d, J=8.4 Hz) , 7.46 (IH, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.59 (IH, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.71 (IH, d, J=8.4 Hz) , 8.13-8.16 (IH, m) , 8.21-8.24 (IH, m) . IR (KBr) 2209, 1566 era"1. Compuesto 82 [a]D = +267.9° (c = 0.345, MeOH). ^-RMN (300 MHz, CDCl3) d : 1.80-1.98 (2H, m) , 2.02-2.10 (IH, m) , 2.27-2.35 (IH, m) , 3.37-3.43 (IH, m) , 4.05-4.13 (IH, m) , 4.32-4.40 (IH, m) , 5.08 (IH, dt, J=10.2 y 1.2 Hz) , 5.23 (IH, dt, J=17.1 y 1.2 Hz) , 5.70 (IH, ddd, J=17.1, 10.2 y 7.2 Hz) , 6.78 (IH, d, J=8.4 Hz) , 7.46 (IH, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.59 (IH, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.71 (IH, d, J=8.4 Hz) , 8.13-8.16 (IH, m) , 8.21-8.24 (IH, m) . IR (KBr) 2209, 1566 cnf1. Ejemplo 81 (preparación de los compuestos 83 y 84) Una mezcla de tert-butil (2S) -2-etil-l-pirrolidin carboxilato (70 mg) y cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El reactivo se concentró y se proceso con dietil éter para obtener una materia sólida incolora. Una mezcla de la materia obtenida, 4-fluoro-l-naftonitrilo (50 mg) , carbonato de potasio (104 mg) , y dimetilsulf xido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (33 mg) . El exceso enantiomero del compuesto obtenido fue 24.4%e.e Una mezcla de tert-butil (2R) -2-etil-l-pirrolidin carboxilato (130 mg) y cloruro de hidrógeno 4N - acetato de etilo (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El reactivo se concentró y se proceso con dietil éter para obtener una materia sólida incolora. Una mezcla de la materia obtenida, 4 -fluoro- 1-naftonitrilo (75 mg) , carbonato de potasio (182 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2R) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (85 mg) . El exceso de enantiómero del compuesto obtenido fue 21.0%e . e . El 4- [ (2S) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (80 mg) y el 4- [ (2R) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (19 mg) se combinaron y la combinación se resolvió ópticamente usando CHIRALPAK AS (50 x 500 mm) , para obtener 4- [ (2S) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 83) (44 mg) y 4- [ (2R) -2-etil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 84 (51 mg) . Compuesto 83 [a]D=-294.6° (c=0.330, MeOH) . """H-RM (300 MHz , CDCl3) d : 0.90 (3H, t, J=7.8 Hz) , 1.30-1.45 (1H, m) , 1.68-1.86 (3H, m) , 1.95-2.05 (1H, m) , 2.26-2.34 (1H, m) , 3.32-3.38 (1H, m) , 3.83-3.92 (1H, m) , 3.95-4.03 (1H, m) , 6.79 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.45 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.59 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.13-8.18 (2H, m) . IR (KBr) 2963, 2209, 1564 cnf1 Compuesto 84 [a]D=+294.9° (c=0.380, MeOH). XH-RM (300 MHz, CDC13) d : 0.90 (3H, t, J=7.8 Hz) , 1.30-1.45 (1H, m) , 1.68-1.86 (3H, m) , 1.95-2.05 (1H, m) , 2.26-2.34 (1H, m) ,. 3.32-3.38 (1H, m) , 3.83-3.92 (1H, m) , 3.95-4.03 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.45 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.59 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.73 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.13-8.18 (2H, m) . I (KBr) 2963, 2209, 1564 cirf1 Ejemplo 82 (Preparación del compuesto 85) El tert-Butil (2S) -2-metilpirrolidin-l-carboxilato ([ ]D = +32.7° (c = 2.17, CHCl3) ) (1250 mg) , el cual se sintetizó por un método conocido, se disolvió en tolueno (2.0 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (855 mg) , carbonato de potasio (2800 mg) , y dimetilsulfóxido (10.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 5.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (780 mg) (Compuesto 85) . [oc]D=-244.4° (c=0.448, MeOH) . """H-RM (200 MHz, CDCl3) d : 1.18 (3H, d, J=5.8Hz), 1.60-2.15 (3H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.25-3.40 (1H, m) , 3.90-4.15 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.40-7.70 (2H, m) , 7.76(1H, d, J=8.0 Hz) , 8.15-8.25 (2H, m) .
Ejemplo 83 (preparación de los compuestos 85 y 86) El 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (1.68 g) se sujeto a resolución óptica usando CHIRALPAK AS (50 x 500 mm) para obtener 4- [ (2S) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 85) (804 mg) y 4- [ (2R) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (Compuesto 86) (805 mg) . Compuesto 85 pf 73 - 74°C. [ ]D=-251.5° (c=0.470, MeOH) . Los valores RMN son idénticos a aquellos del compuesto 85 en el ejemplo 81. IR (KBr) 2209, 1565, 1514, 1327, 763 cnf1. Análisis calculado para Ci6HlsIr2 : C, 81.32; H, 6.82; N, 11.85. Encontrado: C, 81.35; H, 6.87; N, 11.84. Compuesto 86 [a]D = +257.7° (c=0.410, MeOH). ^-RMN (200 MHz , CDC13) d : 1.18 (3H, d, J=5.8Hz), 1.60-2.15 (3H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.25-3.40 (1H, m) , 3.90-4.15 (2H, m) , 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.40-7.70 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.15-8.25 (2H, m) . IR (KBr) 2209, 1565, 1514, 1327, 763 cm"1. Ejemplo 84 (Preparación del Compuesto 87) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (70 mg) , etil 3- (4-piperidinil) propionato (91 mg) , carbonato de potasio (78 mg) y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener etil 3- [1- (4-ciano-l-naftil) -4-piperidinil] propionato (110 mg) (Compuesto 87) . pf 106 - 107°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.54- 1.62 (2H, m) , 1.69-1.77 (2H, m) , 1.88-1.91 (2H, m) , 2.41 (2H, t, J=7.5 Hz) , 2.79 (2H, t, J=ll .1 Hz) , 3.46-3.52 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz) , 6.99 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 and 1.5 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 and 1.5 Hz) , 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.12-8.19 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1732, 1574 era"1 Análisis calculado para C21H24N2O2 : C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33. Encontrado: C, 74.71; H, 7.08; N, 7.99.
Ejemplo 85 (Preparación del compuesto 88) A una mezcla de etil 3- (4-piperidinil) butirato (870 mg) y tetrahidrofurano (10 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (178 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se agregaron secuencialmente agua (0.18 mL) , una solución de 25% de hidróxido de potasio (0.18 mL) y agua (0.54 mL) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Los insoluoles se filtraron apagados y el licor madre se concentro para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (590 mg) . Una mezcla del material obtenido (167 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , carbonato de potasio (202 mg) y dime ilsulfóxido (l.o mL) se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (3-hidroxipropil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo (105 mg) (Compuesto 88) . pf 114 - 115°C. ¦""H-RMM (300 MHz, CDCl3) d : 1.30 (1H, t, J=5.4 Hz) , 1.43-1.54 (4H, m) , 1.57-1.72 (3H, m) , 1.90-1.92 (2H, m) , 2.80 (2H, t, J=11.7 Hz) , 3.49-3.54 (2H, m) , 3.70 (2H, td, J=6.6 y 5.4 Hz) , 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.20 (2H, m) . IR (KBr) 2932, 2216, 1572 cm"1 Análisis calculado para C19H22N20: C, 75.92; H, 7.65; N, 8.85. Encontrado: C, 75.79; H, 7.71; N, 8.69. Ejemplo 86 (Preparación del Compuesto 89) Una mezcla de 2 , 2 , 2 -trifluoro-1- (4-fluoro-1-naftil) etanona (100 mg) , 2-metilpirrolidina (85 mg) , carbonato de potasio (138 mg) , y (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2 , 2 , 2-trifluoro-1- [4- (2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftil] etanona (86 mg) (Compuesto 89). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.30 (3H, d, J=6.0 Hz) , 1.66- 1.'84 (2H, m) , 1.97-2.04 (1H, m) , 2.29-2.42 (1H, m) , 3.54-3.60 (1H, m) , 4.05-4.16 (2H, m) , 6.75 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.44 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz), 7.63 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.09-8.16 (2H, m) , 9.24 (1H, d, J=9.0 Hz) . IR ( Br) 1669, 1559, 1518 cm"1 Ejemplo 87 (Preparación del compuesto 90) Una mezcla de 1- (4-fluoro-1-naftil) etanona (141 mg) , 2-metilpirrolidin (96 mg) , carbonato de potasio (207 mg) , y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 1.5 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 1- [4- (2 -metil-l-pirrolidinil) -l-naftil] etanona (50 mg) (Compuesto 90). ^i-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.17 (3H, d, J=6.0 Hz) , 1.67-1.88 (2H, m) , 1.97-2.05 (1H, m) , 2.26-2.34 (1H, m) , 2.70 (3H, s) , 3.20-3.26 (1H, m) , 3.95-4.04 (2H, m) , 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.43 (1H, ddd, J=8.7, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.56 (1H, ddd, J=8.7, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.15-8.19 (1H, m) , 9.06-9.09 (1H, m) . IR (KBr) 1653, 1566, 1512 cra-1.
Ejemplo 88 (Preparación del compuesto 91) Una mezcla de 4-hidrazino-l-naftonitrilo (560 mg) , acrilamida (304 mg) , etóxido de sodio (20%, 1.5 mL) , etanol (15 mL) y tolueno (15 mL) se agitó a 1000°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. Al residuo se agregó una solución de sulfato ácido de potasio, se acidificó y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-oxo-l-pirazolidinil) -l-naftonitrilo (102 mg) (Compuesto 91) . ^-RM (300 MHz , DMS0-ds) d: 2.43 (2H, t, J=8.1 Hz) , 4.02 (2H, t, J=8.1 Hz) , 7.30 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.72 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 8.07-8.10 (2H, m) , 8.18-8.21 (1H, m) , 10.22 (1H, s) .
IR (KBr) 2218, 1707 era"1.
Ejemplo 89 (Preparación de los compuesto 92 y 93) A una mezcla de 4- (3-oxo-l-pirazolidinil) -1-naftonitrilo (72 mg) y ?,?-dimetilformamida (4.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 17 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (26 µ?) , la mezcla se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-metoxi-4 , 5-dihidro-lH-pirazol-l-il) -1-naftonitrilo (Compuesto 92) (18 mg) y 4- (2-metil-3-oxo-l-pirazolidinil) -1-naftonitrilo (compuesto 93) (43 mg) . Compuesto 92 XH-RM (300 MHz, CDC13) d : 2.95 (2H, t, J=9.3 Hz) , 3.94 (2H, t, J=9.3 Hz) , 3.99 (3H, s) , 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.52 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.63 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.77 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.16-8.19 (1H, m) , 8.55-8.58 (1H, m) . IR (KBr) 2205, 1640, 1568, 1518 cnf1. Compuesto 93 pf 192 - 193°C. ^-H-RM (300 MHz, CDC13) d : 2.4-2.8 (2H, br) , 3.09 (3H, s) , 3.7-4.3 (2H, br), 6.98 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.67 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.74 (1H, ddd, J=8.4, 6.6 y 1.2 Hz) , 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.16-8.19 (1H, m) , 8.25-8.28 (1H, m) . IR (KBr) 2218, 1698 CTTf1. Análisis calculado para Ci5Hi3N30: C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72. Encontrado: C, 71.55; H, 5.31; N, 16.59.
Ejemplo 90 (Preparación del compuesto 94) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofen-7-carbonitrilo (100 mg) , 4- (2-hidroxietil) piperidina (109 mg) , carbonato de potasio (156 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (2-hidroxietil) ] -1-piperidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (145 mg) (Compuesto 94) . pf 134 - 135°C. ¾-RMN (300 Hz, CDCl3) d : 1.26 (1H, t, J=5.1 Hz) , 1.46-1.76 (5H, m) , 1.88-1.92 (2H, m) , 2.85 (2H, td, J=12.0 y 1.8 Hz) , 3.63-3.67 (2H, m) , 3.77 (2H, td, J=6.3 y 5.1 Hz) , 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.39 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.48 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.59 (1H, d, J=8.1 Hz) . IR (KBr) 2928, 2215, 1566, 1462 cm"1. Análisis calculado para C1SH18N20S : C,67.10; H, 6.33; N, 9.78. Encontrado: C, 67.01; H, 6.28; N, 9.76.
Ejemplo 91 (Preparación del compuesto 95) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzofuran-7-carbonitrilo (400 mg) , 2-metilpirrolidina (317 mg) , carbonato de potasio (686 mg) , y dimetilsulfóxido (4.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -l-benzofuran-7-carbonitrilo (542 mg) (Compuesto 95) . pf 82 - 83°C. """H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.26 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.76-1.83 (1H, m) , 2.01-2.20 (3H, m) , 3.54-3.63 (1H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.20-4.29 (1H, m) , 6.27 (1H, d, J=8.7 Hz) , 6.95 (1H, d, J=2.1 Hz) , 7.38 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.54 (1H, d, J=2.1 Hz) . IR (KBr) 2211, 1607, 1508 cm"1 Análisis calculado para CiHi 20: C, 74.31; H, 6.24; N, 12.38.
Encontrado: C, 74.10; H, 6.34; N, 12.20.
Ejemplo 92 (Preparación del compuesto 96) Una mezcla de 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbonitrilo (100 tng) , 4- (2-hidroxietil)piperidina (120 mg) , carbonato de potasio (172 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (2-hidroxietil) -1-piperidinil] -l-benzofuran-7-carbonitrilo (135 mg) (Compuesto 96) . pf 103 - 104°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.27 (1H, t, J=5.4 Hz) , 1.39- 1.80 (5H, m) , 1.86-1.91 (2H, m) , 2.94 (2H, td, J=12.3 y 2.4 Hz) , 3.74-3.84 (4H, m) , 6.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.64 (1H, d, J=2.4 Hz) . IR (KBr) 2925, 2218, 1607, 1503 cm"1 Análisis calculado para Ci6H18N202 : C,71.09; H, 6.71; N, 10.36. Encontrado: C, 71.13; H, 6.67; N, 10.38.
Ejemplo 93 (Preparación del compuesto 97) Una mezcla de 4-fluoro-2-metil-l-benzofuran-7-carbonitrilo (100 mg) , 2-metilpirrolidin (73 mg) , carbonato de potasio (158 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 2-metil-4- {2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzofuran- 7-carbonitrilo (88 mg) (Compuesto 97) . pf 78 - 80°C. """H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.24 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.75- I.80 (1H, m) , 1.96-2.22 (3H, m) , 2.45 (3H, d, J=0.9 Hz] , 3.51-3.59 (1H, m) , 3.71-3.78 (1H, m) , 4.18-4.27 (1H, m) , 6.24 (1H, d, J=8.4 Hz) , 6.54-6.55 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 2209, 1605, 1512 cm"1 Análisis calculado para Ci5Hi6 20: C74.97; H, 6.71; N, II.66. Encontrado: C, 74.85; H, 6.67; N, 11.82.
Ejemplo 94 (Preparación del compuesto 98) Una mezcla de 4 -fluoro-2 -metil-1-benzofuran-7-carbonitrilo (100 mg) , 4- {2-hidroxietil) iperidina (111 mg) , carbonato de potasio (158 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [4- (2-hidroxietil) -1-piperidinil] -2-metil-l-benzofuran-carbonitrilo (149 mg) (Compuesto 98) . pf 106 - 107°C. ¦"•H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 1.29 (1H, t, J= .8 Hz) , 1.37-1.50 (2H, m) , 1.57-1.74 (3H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 2.48 (3H, d, J=1.2 Hz), 2.88 (2H, td, J=12.0 y 2.4 Hz) , 3.73-3.79 (4H, m) , 6.40-6.41 (1H, m) , 6.58 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.37 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 2924, 2220, 1607 cm'1. Análisis calculado para C17H20N2O2 : C,71.81, H, 7.09, N, 9.85. Encontrado: C, 71.62, H, 7.29, N, 9.99.
Ejemplo 95 (Preparación del compuesto 99) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (40 mg) , clorohidrato de 3-fluoropirrolidina (29 mg) , carbonato de potasio (81 mg) y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-fluoro-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (32 mg) (Compuesto 99).
^-RMN (300 MHz, CDCl3) d : 2.11-2.46 (2H, ttl) , 3.48-3.55 (1H, m) , 3.66-4.00 (3H, m) , 5.39 (1H, dt, J=53.7 y 3.9 Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.49 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.75 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.16-8.22 (2H, m) . IR (KBr) 2207, 1566 cnf1.
Ejemplo 96 (Preparación del compuesto 100) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (40 mg) , clorohidrato de 3-fluoropirrolidina (28 mg) , carbonato de potasio (78 mg) y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3-fluoro-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (39 mg) (Compuesto 100) . pf 151 - 152°C. ^-H-RMN (300 MHz, CDC13) d : 2.05-2.34 (1H, m) , 2.41-2.54 (1H, m) , 3.77-4.08 (4H, m) , 5.43 (1H, dt, J=52.8 y 3.3 Hz) , 6.46 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.37 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.53 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.68 (1H, d, J=8.7 Hz) . IR (KBr) 2201, 1570 era"1. Análisis calculado para Q13H11FN2S: C, 63.39, H, 4.50, N, 11.37.
Encontrado: C, 63.30, H, 4.64, N, 11.39.
Ejemplo 97 (Preparación del compuesto 101) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (100 mg) , cloro idrato de 3- (2-hidroxietil) irrolidina (163 mg) , carbonato de potasio (275 mg) y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [3- (2-hidroxietil) -1-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (49 mg) (Compuesto 101) . mp 109 - 111°C. ^-RMN (300 MHz, CDCl3) d : 1.41 (1H, t, J=4.8 Hz) , 1.68- 1.83 (3H, m) , 2.22-2.31 (1H, m) , 2.41-2.48 (1H, m) , 3.39 (1H, t, J=9.0 Hz) , 3.67-3.88 (5H, m) , 6.40 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.70 (1H, d, J=5.7 Hz) . IR ( Br) 2199, 1570, 1476 cm"1. Análisis calculado para C15HxeN20S : C, 66.15; H, 5.92; N, 10.29. Encontrado: C, 66.10; H, 5.92; N, 10.30. Ejemplo 98 (Preparación del compuesto 102) A una mezcla de 4- [3- (2-hidroxietil) -1-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (43 mg) y ?,?-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% in oil, 30.0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de agregar yoduro de metilo (60 µ?) , la mezcla se agitó durante 40 minutos. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [3- (2-metoxietil) -Ipirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (43 mg) (Compuesto 102) . pf 88 - 89°C. """H-R N (300 MHz, CDCl3) d : 1.68-1.82 (3H, m) , 2.18-2.26 (1H, m) , 2.39-2.49 (1H, ) , 3.32-3.39 (1H, m) , 3.36 (3H s) , 3.48 (2H, t, J=6.3 Hz) , 3.69-3.84 (3H, m) , 6.40 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.47 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.69 (1H, d, J=6.0 Hz) . IR (KBr) 2201, 1570, 1474 cm"1. Análisis calculado para Ci6H18N2OS: C, 67.10, H, 6.33/ N, 9.78. Encontrado: C, 66.91, H, 6.29; N, 9.79.
Ejemplo 99 (Preparación del compuesto 103) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , clorhidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (92 mg) , carbonato de potasio (202 mg) y dimetilsulfóxido (1.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3,3-difluoro-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (39 mg) (Compuesto 103) . pf 68 - 69°C. ¦""H-R (300 MHz, CDC13) d : 2.50-2.64 (2H, m) , 3.64 (2H, t, J=7.2 Hz) , 3.81 (2H, t, J=12.6 Hz) , 6.90 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.58 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.68 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.14-8.17 (1H, m) 8.21-8.24 (1H, m) . IR (KBr) 2213, 1574 cm"1. Análisis calculado para Ci5HI2F2N2: C, 69.76, H, 4.68, N, 10.85. Encontrado: C, 69.95, H, 4.95, N, 10.91.
Ejemplo 100 (Preparación del compuesto 104) Una mezcla de 4-fluoro-1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (100 mg) , clorohidrato de 3 , 3-difluoropirrolidina (134 mg) , carbonato de potasio (240 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- (3 , 3 -difluoro-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (51 mg) (Compuesto 104) . pf 169 - 170°C. 2H-RMN (300 Hz, CDC13) d : 2.48-2.62 (2H, m) , 3.86 (2H, t, J=7.2 Hz) , 4.06 (2H, t, J=12.6 Hz) , 6.47 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.43 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.58 (1H, d, J=5.4 Hz) . IR (KBr) 2203, 1570 cm"1. Análisis calculado para C13H10F2N2S : C, 59.08; H, 3.81; N, 10.60. Encontrado: C, 59.09; H, 4.11; N, 10.68.
Ejemplo 101 (Preparación del compuesto 105) Una mezcla de tert-butil 4- (2-etoxi-2-oxoetil) -1-piperidincarboxilato (450 mg) y cloruro de hidrógeno 4N -acetato de etilo (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El reactivo se concentró para obtener una materia sólida incolora (330 mg) . Una mezcla de la materia obtenida (146 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (100 mg) , carbonato de potasio (218 mg) , y dimetilsulf xido (2.0 mL) se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener etil [1- (4-ciano-l-naftil) -4-piperidinil] acetato (113 mg) (Compuesto 105) . ""lí-RMN (CDC13) d : 1.29 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.60-1.72 (2H, m) , 1.92-2.12 (3Hf m) , 2.38 (2H, d, J=6.9 Hz) , 2.84 (2H, td, J=12.0 y 1.8 Hz) , 3.48-3.52 (2H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz) , 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.64 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.11-8.20 (2H, m) . IR ( Br) 2216, 1732, 1574 cm"1.
Ejemplo 102 (Preparación del compuesto 106) Una mezcla de etil [1- (4-ciano-l-naftil) -4-piperidinil] acetato (80 mg) , una solución de carbonato de sodio 0.67 M (1.5 mL) , y metanol (1.5 mL) se agitó a 70°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se lavó con diclorometano para obtener el ácido [1- (4-ciano-l-naftil) -4-piperidinil] acético (30 mg) (Compuesto 106). pf 195 - 196°C. ^-H- (300 MHz, CDCl 3) d : 1.62-1.75 (2H, m) , 1.97-2.12 (3H, m) , 2.46 (2H, d, J=6.6 Hz) , 2.82-2.89 (2H, m) , 3.47-3.54 (2H, m) , 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.57 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4 , 6.9 y 1.5 Hz) , 7.83 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.13-8.21 (2H# m) . IR (KBr) 2216, 1705, 1574 cm"1. Análisis calculado para C18Hi8N20 · 0.5 H20: C, 71.27; H, 6.31; N, 9.23. Encontrado: C, 70.91; H, 6.24; N, 8.86.
Ejemplo 103 (Preparación del compuesto 107) A una mezcla de triacetoxihidroborato de sodio (2.02 g) , ácido acético (4.7 mL) , y acetonitrilo (3.0 mL) se agregó una mezcla de metil 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] -4, 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxilato (780 mg) y acetonitrilo (1.7 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El reactivo se vació en una solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y se concentraron para obtener una materia aceitosa incolora (778 mg) . A una mezcla de la materia aceitosa obtenida (740 mg) y tetrahidrofurano (8.0 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (114 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó secuencialmente agua (0.11 mL) , una solución de 25% de hidróxido de potasio (0.11 mL) y agua (0.33 mL) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los insolubles se filtraron apagados y el licor madre se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (656 mg) . Una mezcla de la materia obtenida (581 mg) , paladio en carbono al 10% (contenido 50% de agua, 564 mg) , y metanol (9.0 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. El paladio en carbono se filtró completamente y se lavó con metanol. El licor madre se concentró y luego se ' agregó acetato de etilo al residuo. La mezcla se secó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (260 mg) . Una mezcla de la materia aceitosa obtenida (117 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (171 mg) , carbonato de potasio (207 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se lavó con diclorometano para obtener 4- [ (2S, 3S) -3- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (80 mg) (Compuesto 107) . pf 158 - 159°C. [a]D=-258.9° (c=0.320, MeOH) . XH-RMM (300 Hz, CDC13) d : 1.44 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.99-2.20 (3H, m) , 2.55-2.66 (1H, m) , 3.01-3.09 (1H, m) , 3.79-4.02 (3H, m) , 4.11 (1H, qui, J=6.3 Hz) , 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.54 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.65 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.14-8.21 (2H, m) .
IR (KBr) 2211, 1568, 1323 crrf1. Análisis calculado para Ci7Hi8N20 · 0.2 ¾0: C, 75.64; H, 6.87; N, 10.38. Encontrado: C, 75.77; H, 6.83; N, 10.46.
Ejemplo 104 (Preparación del compuesto 108) A una mezcla de triacetoxihidroborato de sodio (2.02 g) , ácido acético (4.7 mL) , y acetonitrilo (3.0 mL) se agregó una mezcla de metil 2-metil-l- [ (1S) -1-feniletil] -4, 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxilato (780 mg) y acetonitrilo (1.7 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas. El reactivo se vació en una solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución de carbonato de sodio y salmuera, se secaron y se concentraro para obtener una materia aceitosa incolora (778 mg) . A una mezcla de la materia aceitosa obtenida (740 mg) y tetrahidrofurano (8.0 mL) se agregó hidruro de aluminio litio (114 mg) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Se agregó secuencialmente agua (0.11 mL) , una solución de 25% de hidróxido de potasio (0.11 mL) y agua (0.33 mL) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas . Los insolubles se filtraron apagados y el licor madre se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (656 mg) . Una mezcla de la materia aceitosa obtenida (581 mg) , paladio en carbono al 10% (contenido de 50% de agua, 564 mg) , y metanol (9.0 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtró completamente el paladio en carbono usando celite y se lavó con metanol . El licor madre se concentró y luego se agregó acetato de etilo al residuo. La mezcla se agregó y se concentró para obtener una materia aceitosa amarilla pálida (260 mg) . Una mezcla de la materia obtenida (100 mg) , 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (154 mg) , carbonato de potasio (180 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se lavó con dietil éter para obtener 4- [ (2S,3S) -3- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (109 mg) (Compuesto 108) . pf 109 - 111°C. [a]D=+17.8° (c=0.320, MeOH) . ¦""H-RMW (300 MHz, CDC13) d : 1.21 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.84-1.98 (1H, m) , 2.11-2.20 (1H, m) , 2.52-2.66 (1H, m) , 3.64-3.98 (4H, m) , 4.51 (1H, qui, J=6.6 Hz) , 6.47 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.33 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.49 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.71 (1H, d, J=5.7 Hz) . IR (KBr) 2205, 1568, 1472 cm"1. Análisis calculado para C15H1SN20S : C, 66.15; H, 5.92; N, 10.29. Encontrado: C, 65.83; H, 5.98; N, 10.05. Ejemplo 105 (Preparación del compuesto 109) A una mezcla de tert-butil (2S, R) -4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-carboxilato (200 mg) y diclororaetano (1.5 mli) se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El reactivo se concentró para obtener una materia aceitosa incolora. Una mezcla de la materia aceitosa obtenida, 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (159 mg) , carbonato de potasio (622 mg) , y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S, R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (184 mg) (Compuesto 109) . pf 102 - 103°C. [a]=-78.4° (c= 0.305, MeOH) . ^-RN (300 MHz, CDC13) d : 1.37 (3H, d, J=6.0 Hz) , 1.81-2.00 (2H, m) , 2.49-2.58 (1H, m) , 3.82-3.92 (1H, m) , 4.17-4.28 (2H, m) , 4.53 (1H, qui, J=6.3 Hz) , 6.53 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.38 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.60 (1H, d, J=5.7 Hz) . IR (KBr) 2207, 1568, 1470 cm"1. Análisis calculado para C1H14 2OS: C, 65.09; H, 5.46; N, 10.84. Encontrado: C, 64.82; H, 5.47; N, 10.54. Ejemplo 106 (Preparación del compuesto 110) A una mezcla de 4- [ (2S, 4R) -3- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinilj -1-naftonitrilo (40 mg) y ?,?-dimetilformamida (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 29 mg) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 20 minutos, se agregó yoduro de metilo (60 µ?) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S, R) -3- (metoximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (36 mg) (Compuesto 110) . [<x]D =-144.6° (c=0.280, MeOH) . 1H-R (300 MHz , CDCl3) d : 1.00 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.84-1.94 (1H, m) , 2.01-2.13 (1H, m) , 2.69-2.81 (1H, m) , 3.15-3.23 (1H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.51-3.54 (2H, m) , 3.89-3.98 (1H, m) , 4.24 (1H, qui, =6.3 Hz) , 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.51 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.62 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.5 Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.16-8.19 (2H, m) . . IR (KBr) 2211, 1568 cm"1.
Ejemplo 107 (Preparación del compuesto 111) A una mezcla de 4- [ (2S, 4R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (184 mg) , ácido p- nitrobenzoico (286 mg) , trifenilfosfina (449 mg) y tetrahidrofurano (3.5 mL) se agregó dietil azodicarboxilato (en una solución 40% de tolueno, 0.75 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 18 horas y luego el reactivo se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener una materia aceitosa naranja. A una mezcla de la materia aceitosa obtenida y metanol (2.5 mL) se agregó hidróxido de sodio 1N (0.5 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El reactivo se vació en salmuera y se extrajo con dietil éter. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S,4R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (68 mg) (Compuesto 111) . [a]D =-65.7° (c=0.235, MeOH) . ¦""H-R N (300 MHz , CDC13) d : 1.28 (3H, d, J=6.0 Hz) , 1.63 (1H, d, J=3.9 Hz), 1.90 (1H, ddd, J=13.2, 9.0 y 3.9 Hz) , 2.30-2.38 (1H, m) , 3.60-3.64 (1H, m) , 4.15 (1H, dd, J=10.8 y 3.6 Hz) , 4.32-4.43 (1H, m) , 4.55-4.60 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J=8.7 Hz) , 7.38 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.51-7.53 (2H, m) . IR ( Br) 2209, 1566 era"1.
Ejemplo 108 (Preparación del compuesto 112) A una mezcla de dimetilsulfóxido (0.22 mL) y diclorometano (4.0 mL) se agregó cloruro de oxalilo (0.14 mL) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Una mezcla de 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (207 mg) y diclorometano (2.0 mL) se agregó del mismo, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó tietilamina (0.57 mL) , y la mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se agitó además a temperatura ambiente durante 30 minutos. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S) -2-metil-3-oxo-l-pirrolidinil] -1-naf onitrilo (150 mg) (Compuesto 112) . pf 113 - 114°C. [a]D =-253.9° (c=0.270, MeOH) . •""H-R N (300 MHz, CDC13) d : 1.17 (3H, d, J=6.6 Hz) , 2.69 (1H, ddd, J=18.0, 7.5 y 4.2 Hz) , 2.79 (1H, dt, J=18.0 y 7.8 Hz) , 3.15 (1H, ddd, J=9.9, 7.8 y 7.5 Hz) , 3.89 (1H, q, J=6.6 Hz) , 4.07 (1H, ddd, J=9.9, 7.8 y 4.2 Hz) , 7.09 (1H, d, J=8.1 Hz) , 7.63 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.71 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.89 (1H, d, J=8.1 Hz) , 8.24-8.28 (2H, m) . IR (KBr) 2216, 1759, 1574 cm"1. Análisis calculado para Ci6H14N20: C, 76.78; H, 5.64; N, 11.19. Encontrado: C, 76.52; H, 5.63; N, 11.30. Ejemplo 109 (Preparación del compuesto 113) El (2S, 3R) -l-bencil-2-metilpirrolidin-3-ol (820 mg) se disolvió en alcohol metílico (30 mL) , se agregaron ácido clorhídrico 1N (4.3 mL) y paladio en carbono al 10% (contiene agua) (500 mg) , y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (582 mg) , carbonato de potasio (890 mg) , y dimetilsulfóxido (12.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 15 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice y cromatografía de columna de gel de sílice básica (un producto hecho en Chromatorex NH, Fuji Silysia Chemical Ltd.) para obtener 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (540 mg) (Compuesto 113) . [<x]D =-268.6° (c=0.515, MeOH) . ¦""H-RM (200 Hz, CDC13) d : 1.15 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.80-2.20 (2H, m) , 2.30-2.50 (1H, m) , 3.20-3.38 (1H, m) , 3.77-4.00 (2H, m) , 4.10-4.30 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.46-7.68 (2H, m) , 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.14-8.26 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1567, 1514 cm"1.
Ejemplo 110 (Preparación del compuesto 114) A una mezcla de 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (280 mg) y tetra idrofurano (alrededor de 1 mL) se agregó ácido metansulfónico (72 µ?) se agregó a temperatura ambiente. Se agregó dietil éter, y la mezcla se cristalizó para obtener 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo metansulfonato (205 mg (Compuesto 114) . pf 107 - 108°C. [ ]D =-174.5° (c=0.350, MeOH) . 1H-R N (CDC13) d : 1.44 (3H, d, J=6.3 Hz) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.80-2.90 (1H, m) , 2.89 (3H, s) , 3.98-4.36 (3H, m) , 4.58-4.64 (1H, m) , 7.83-7.94 (3H, m) , 8.02 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.37-8.40 (1H, m) , 8.68-8.71 (1H, m) . IR ( Br) 3320, 2228, 1194 cm"1. Análisis calculado para Ci6HiSN20 · CH3SO3H · 0.1 H20: C, 58.30; H, 5.81; N, 8.00. Encontrado: C, 58.13; H, 5.77; N, 7.97.
Ejemplo 111 (Preparación del compuesto 115) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofeno-7-carbonitrilo (100 mg) , clorohidrato de (2S, 3R) -2-metil-3-pirrolidinol (93 mg) , carbonato de potasio (195 mg) y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (108 mg) (Compuesto 115) . pf 145 - 146°C. [a]D = +30.6° (c=0.345, MeOH) . ''"H-R (300 MHz, CDC13) d : 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.80 (1H, d, J=4.5 Hz) , 2.01-2.14 (1H, m) , 2.31-2.43 (1H, m) , 3.82-3.98 (2H, m) , 4.11-4.19 (1H, m) , 4.23-4.28 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 5 7.35 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, J=5.7 Hz) . IR (KBr) 2207, 1568 cm"1. Análisis calculado para C^H^^Os: C, 65.09; H, 5.46; N, 10.84. Encontrado: C, 65.03; H, 5.58; N, 10.90.
Ejemplo 112 (Preparación del Compuesto 116) El 4- [ (28 , 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1- naftonitrilo (254 mg) , ácido acético (175 mg) y trifenilfosfina (510 mg) se disolvieron en tolueno (12 mL) y dietil azodicarboxilato (en una solución de tolueno al 40%, 0.8 mL) se agregó bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los insolubles obtenidos se filtraron completamente y se lavaron con tolueno. Luego, el agua se vació en el filtrado, y se. extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron secuencialmente con agua de carbonato ácido de sodio acuoso y agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice hasta concentrar una solución que contiene un material objetivo fraccionado. El residuo se disolvió en alcohol metílico (10 mL) , se agregó a ello carbonato de potasio (280 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.0 hora. La solución de reacción se concentró, el residuo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (105 mg) (compuesto 116). [oc]D=-270.2° (c=0.618, MeOH) . """H-RMN (200 Hz , CDC13) d: 1.25 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.93 (1H, d-similar) , 2.00-2.20 (2H, m) , 3.18-4.02 (1H, m) , 4.20-4.40 (1H, m) , 4.40-4.58 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.46-7.70 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.28 (2H, m) . IR ( Br) 2211, 1565, 1515 cnf1 Ejemplo 113 (Preparación del Compuesto 116) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (166 mg) , (2S,3S)- 2-metil-3-pirrolidinol (98 mg) , carbonato de potasio (202 mg) y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100 °C durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (160 mg) (Compuesto 116) . Los valores de RMN son idénticos a aquellos del Compuesto 116 en el Ejemplo 111.
Ejemplo 114 (Preparación del Compuesto 117) A una mezcla de 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (20 mg) y acetato de etilo (alrededor de 1 mL) se agregó una mezcla (0.3 mL) de ácido sulfúrico (0.5 mL) y acetato de etilo (35.5 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se cristalizó para obtener sulfato de 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (18 mg) (Compuesto 117) . pf 111 - 112°C. [a]D=-144.0° (c=0.270, MeOH) . """H-RMN (DMSO-d6) d: 1.10 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.86-1.93 (2H, m) , 3.25-3.31 (1H, m) , 3.96-4.04 (1H, m) , 4.21-4.32 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.55 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.70 (1H, ddd, J=8.4, 6.9 y 1.2 Hz) , 7.89 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7-97-8.00 (1H, m) , 8.23-8.26 (1H, m) . IR (KBr) 2228, 1223 cnf1 Análisis calculado para Ci6Hi6N20 H2S04«1.2¾0: C, 51.66; H, 5.53; N, 7.53. Encontrado: C, 51.60; H, 5.52; N, 7.62.
Ejemplo 115 (Preparación del Compuesto 118) A una mezcla de 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7-carbonitrilo (600 mg) , ácido p-nitrobenzoico (1.55 g) , trifenilfosfina (2.44 g) , y tetrahidrofurano (18 mL) se agregó a 0°C dietil azodicarboxilato (en una solución de tolueno al 40%, 4.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El reactivo se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice hasta obtener un material aceitoso anaranjado. A la mezcla del material aceitoso obtenido y metanol (15 mL) se le agregó hidróxido de sodio 1 N (3.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El reactivo se vació en salmuera y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2S, 3S) -3 -hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7-carbonitrilo (228 mg) (Compuesto 118) . [oc]D=-52.0° (c=0.450, MeOH) . """H-RM (300 MHz, CDC13) d: 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz) , 2.07- 2.11 (3H, m) , 3.61-3.68 (1H, m) , 4.09-4.18 (2H, m) , 4.49-4.53 (1H, m) , 6.54 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.60 (1H, d, J=5.7 Hz) . IR (KBr) 2207, 1568 cm"1 Ejemplo 116 (Preparación del Compuesto 118) Una mezcla de 4-fluoro-l-benzotiofen-7-carbonitrilo (100 mg) , (2S, 3S) -2-metil-3-pirrolidinol (86 mg) , carbonato de potasio (156 mg) y dimetilsulfóxido (1.5 mL) se agitó a 100°C durante 40 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7-carbonitrilo (113 mg) (Compuesto 118) . Los valores R fueron idénticos a aquellos del Compuesto 118 en el Ejemplo 114.
Ejemplo 117 (Preparación del Compuesto 119) A una mezcla de 4- [ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo (175 mg) y acetato de etilo (10 mL) se agregó una mezcla (1.3 mL) de ácido sulfúrico (1.0 mL) y acetato de etilo (3.5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar por varios minutos, el sobrenadante se removió y el residuo se cristalizó del éter dietílico - etanol (9 : 1) para obtener sulfato de 4-[ (2S, 3S) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7-carbonitrilo (53 mg) (Compuesto 119) . pf 128 - 129°C. [a]D=-37.4° (c=0.200, MeOH) . """H-R N (DMSO-d6) d: 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz) , 1.87-2.06 (2H, m) , 3.53-3.61 (1H, m) , 3.96-4.16 (2H, m) , 4.29 (1H, q, J=5.1 Hz) , 6.61 (1H, d, J=8. Hz) , 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, J=5.4 Hz) , 7.75 (1H, d, J=5.4 Hz) . IR (KBr) 2226, 1221 cm"1 Análisis de calculado para C^H^^OS^SCM H20: C, 44.91; H, 4.85; N, 7.48. Encontrado: C, 44.92; H, 5.01; N, 7.52.
Ejemplo 118 (Preparación del Compuesto 120) A una mezcla de (2R, 3R) -3-hidroxi-2 -metil-5-oxopirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.20 g) y acetato de etilo (18 mL) se le agregó cloruro de hidrógeno 4 N - acetato de etilo (6.0 mL) , y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró para obtener un material aceitoso amarillo pálido. A una mezcla del material obtenido y tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó hidruro de aluminio de litio (1.15 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregaron secuencialmente agua (1.0 mL) , una solución de hidróxido de potasio al 25% (1.0 mL) y agua (3.0 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró para obtener un material aceitoso café ligero (1.0 g) . Una mezcla del material obtenido (107 mg) , 4-fluoro-l-benzotiofen-7-carbonitrilo (170 mg) , carbonato de potasio (199 mg) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó con cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4 - [ (2R, 3R) -3 -hidroxi-2 -metil-1-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7 -carbonitrilo (172 mg) (Compuesto 120). [GC]d=+51.8° (c=0.265, MeOH) . ^-RMN (300 MHz , CDC13) d: 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz) , 2.07-2.11 (3H, m) , 3.61-3.68 (1H, m) , 4.09-4.18 (2H, m) , 4.49-4.53 (1H, m) , 6.54 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.60 (1H, d, J=5. 7 Hz) . IR (KBr) 2207, 1568 era"1 Ejemplo 119 (Preparación del Compuesto 121) A una mezcla de 4- [ (2R, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-benzotiofen-7-carbonitrilo (125 mg) , ácido p-nitrobenzoico (323 mg) , trifenilfosfina (508 mg) y tetrahidrofurano (4.5 mL) se le agregó a 0°C dietil azodicarboxilato (en una solución de tolueno al 40%, 0.84 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El reactivo se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener un material aceitoso anaranjado. A una mezcla del material aceitoso obtenido y metanol (15 mL) se le agregó hidróxido de sodio 1 N (3.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El reactivo se vació en salmuera y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2R,3S) -3-hidroxi- 2-metil-l-pirrolidinil] -l-benzotiofen-7-carbonitrilo (61 mg) (Compuesto 121) . pf 145 - 146°C. [cc]D=-29.2° (c=0.353, MeOH) . ¦"¦H-RMN (300 Hz, CDCl3) d: 1.28 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.80 (1H, d, J=4.5 Hz) , 2.01-2.14 (1H, m) , 2.31-2.43 (1H, m) , 3.82-3.98 (2H, m) , 4.11-4.19 (1H, m) , 4.23-4.28 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.35 (1H, d, J=5.7 Hz) , 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.68 (1H, d, 5 J=5.7 Hz) . IR (KBr) 2207, 1568 cm"1 Ejemplo 120 (Preparación del Compuesto 122) A una mezcla de (2R, 3R) -3-hidroxi-2-metil-5-oxopirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.20 g) y acetato de etilo (18 mL) se le agregó cloruro de hidrógeno - acetato de etilo 4 N (6.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró para obtener un material aceitoso amarillo pálido. A una mezcla del material obtenido y tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó hidruro de aluminio de litio (1.15 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a 0°C, se agregaron secuencialmente agua (1.0 mL) , una solución de hidróxido de potasio al 25% (1.0 mL) y agua (3.0 mL) , y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y el licor madre se concentró para obtener un material aceitoso café claro (1.0 g) . Una mezcla del material obtenido (330 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (500 mg) , carbonato de potasio (606 mg) y dimetilsulfóxido {5.0 mL) se agitó a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. ¦ El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [(2 ,3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (473 mg) (Compuesto 122) . [a]D=+271. 5o (c=0.555, MeOH) . """H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.25 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.93 (1H, tipo d) , 2.00-2.20 (2Hf m) , 3.18-4.02 (1H, m) , 4.20-4.40 (1H, m) , 4.40-4.58 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46-7.70 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.28 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1565, 1515 cm"1 Ejemplo 121 (Preparación del Compuesto 123) A una mezcla de 4- [ (2R, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (272 mg) , ácido p-nitrobenzoico (719 mg) , trifenilfosfina (1.13 mg) y tetrahidrofurano (10 mL) se agregó a 0°C dietil azodicarboxilato (en una solución de tolueno al 40%, 1.9 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas . El reactivo se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de sílice de gel para obtener un material aceitoso anaranjado. A una mezcla del material aceitoso obtenido y metanol (15 mL) se le agregó hidróxido de sodio 1 N (3.0 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El reactivo se vació en salmuera y extrajo con éter dietílico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2R, 3S) -3- idroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (102 mg) (Compuesto 123) . [a]D=+269.8° (c=0.590, MeOH) . ^-RM (200 Hz, CDCl3) d: 1.15 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.80-2.20 (2H, m) , 2.30-2.50 (1H, m) , 3.20-3.38 (1H, m) , 3.77-4.00 (2H, m) , 4.10-4.30 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.46-7.68 (2H, m) , 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.14-8.26 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1567, 1514 cm"1 Ejemplo 122 (Preparación del Compuesto 124) A una mezcla de cloruro de 4-bromo-N-hidroxinaftalen-1-carboxiimidoilo (200 mg) , alcohol alilico (48 µ?) y éter dietílico (20 mL) se le agregó trietilamina (0.10 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 3 días. Los insolubles se filtraron completamente y el licor madre se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el [3 - (4-bromo-l-naftil) -4 , 5-dihidroisoxazol-5-il] metanol (188 mg) (Compuesto 124) . ^¦H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 2.01 (1H, t, J=6.6 Hz) , 3.41-3.64 (2H, m) , 3.69-3.81 (1H, m) , 3.91-4.02 (1H, m) , 4.84-4.97 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.60-7.69 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.31-8.35 (1H, m) , 8.91-8.97 (1H, m) .
E emplo 123 (Preparación del Compuesto 125) Una mezcla de [3- (4-bromo-l-naftil) -4 , 5-dihidroisoxazol- 5-il] metanol (70 mg) , cianuro de zinc (16 mg) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (26 mg) y N,N- dimetilformamida (3.0 mL) se agitó bajo atmósfera de argón a 100°C durante 15 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los insolubles se filtraron completamente usando celite y la capa orgánica se lavó con salmuera. La solución de reacción se secó y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía, de columna de gel de sílice para obtener 4- [5- (hidroximetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3 -il] -1-naftonitrilo (46 mg) (Compuesto 125) . pf 138 - 139°C. """H-RM (300 MHz, CDC13) 6: 1.93 (1H, dd, J=8.1 y 5.4 Hz) , 3.49-3.65 (2H, m) , 3.74-3.80 (1H, m) , 3.97-4.03 (1H, ra), 4.93-4.97 (1H, m) , 7.59 (1H, d, J=7.5 Hz) , 7.70-7.80 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.30-8.33 (1H, m) , 9.01-9.04 (1H, m) . IR (KBr) 2924, 2224 crrf1 Análisis calculado para C15H12N2O2 : C, 71.42; H, 4.79; N, 11.10. Encontrado: C, 71.22; H, 4.86; N, 11.06.
Ejemplo 124 (Preparación del Compuesto 126) A una mezcla de 4- [5- (hidroximetil) -4 , 5-dihidroisoxazol- 3-il naftonitrilo (46 mg) y N, -dimetilformamida (1.0 mL) se le agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 35 mg) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 20 minutos, el yoduro de metilo (70 µ?) se agregó, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [5- (metoximetil) -4, 5-dihidroisoxazol-3-il naftonitrilo (38 mg) (Compuesto 126) . pf 110 - 111°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3),5: 3.47 (3H, s) , (1H, dd, J=16.5 y 7.8 Hz) , 3.59 (1H, dd, J= 16.5 y 10.8 Hz) , 3.66 (2H, d, J=4.5 Hz) , 4.94-5.03 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz) , 7.70-7.79 (2H, m) , 7.93 (1H, d, J=7.8 Hz) , 8.30-8.33 (1H, m) , 9.06-9.09 (1H, m) . IR (KBr) 2222, 1514 cm"1 Análisis calculado para CiSH1 202 : C, 72.16; H, 5.30; N, 10.52. Encontrado: C, 71.91; H, 5.19; N, 10.65.
Ejemplo 125 (Preparación del Compuesto 127) El 4- [4- (hidroximetil) -2 -metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (1.12 g) se disolvió en acetato de etilo (10.0 mL) . Se agregó clorohidrato - acetato de etilo 4N (2 mL) a temperatura ambiente y se critalizó para obtener el clorohidrato de 4- [4- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (1.06 g) (Compuesto 127). pf 114 - 116°C. """H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d: 1.13 (3H, d, J=5.8 Hz) , 1.30- 3 3 1.60 {1H, m) , 2.10-2.40 (2H, m) , 3.25-4.20 (6H, m) , 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.50-7.80 (2H, m) , 7.91(1H, d, J=8.0 Hz) , 7.91(1H, d, J=8.0 Hz) , 8.24 (1H, d, J=8.4 Hz) . IR (KBr) 2225, 1521, 1389 cm"1. Análisis calculado para Ci7Hi8N20 ·HC1 · 0. lAcOEt : C, 67.07; H, 6.40; N, 8.99. Encontrado: C, 67.00; H, 6.30; N, 9.20.
Ejemplo 126 (Preparación del Compuesto 128) El (2R, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil ) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (700 rag) se disolvió en tolueno (2.0 mL) , el ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de. reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (440 mg) , se agregaron carbonato de potasio (1.34 g) y dimetilsulfóxido (10.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2R, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (119 mg) (Compuesto 128). pf 146 - 147°C. [oc]D=-284.7° (c=0.364, MeOH) .
XH-RMN (200 MHz, CDC13) d: 2.05-2.40 (2H, m) , 2.46-2.70 (1H, m) , 3.10-3.24 (1H, m) , 3.35-3.80 (3H, m) , 3.96-4.10 (1H, m) , 4.16-4.30 (1H, m) , 4.35-4.55 (1H, m) , 7.13 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.50-7.75 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.12-8.40 (2H, m). IR (KBr) 2214, 1570 crrf1 Análisis calculado para CiSHls 202 ¦ 0. lAcOEt : C, 70.08; H, 6.11; N, 10.11. Encontrado: C, 70.00; H, 6.14; N, 9.96.
Ejemplo 127 (Preparación del Compuesto 129) (2R,4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (700 mg) se disolvió en tolueno (2.0 mL) , se agregó ácido trifluoroacético (4.0 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (440 mg) , se agregaron carbonato de potasio (1340 mg) y dimetilsulfóxido (10.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna .de gel de sílice para obtener el 4- {[ (2R, 4R} -1- (4-ciano-l-naftil) -4-hidroxipirrolidin-2-il] metoxi} -1-naftonitrilo (50 mg) (Compuesto 129) . pf 123 - 126°C. ^-RM (200 Hz, CDCl3) d: 2.12-2.30 (2H, m) , 2.76-2.94 (1H, m) , 3.48-3.52 (1H, m) , 3.88-4.00 (1H, m) , 4.15-4.38 (2H, m) , 4.60-4.76(2H, m) , 6.64 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.40-7.85 (7H, m) , 8.04-8.30 (3H, m) . IR (KBr) 2214, 1570 cm"1. Análisis calculado para C27H2iN302 - 0. lAcOEt : C, 76.39; H, 5.21; N, 9.61. Encontrado: C, 76.25; H, 5.18; N, 9.87.
Ejemplo 128 (Preparación del Compuesto 130) Una mezcla de (l-bencil-3 , 5-dimetilpirrolidin-3-il) metanol (1.88 g) , metanol (60 mL) , ácido clorhídrico 1N (8.6 mL) y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (1.10 g) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (1.10 g) , se agregaron carbonato de potasio (3.55 g) y dimetilsulfóxido (30.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4-[4- (hidroximetil) -2 , 4-dimetil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (480 mg) (Compuesto 130) . pf 100 - 101°C. 1H-RM (200 MHz, CDCl3) d: 1.02 (3H, s) , 1.20 (3H, d, J=5.8 Hz) , 1.65-2.04 (3H, m) , 2.98 (1H, dd, J=1.0 Hz y 9.8 Hz) , 3.66(2H, d, J=5.4 Hz) , .00-4.26 (2H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.42-7.70 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.26 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1564, 1515cm"1 Análisis calculado para Ci8H2o 20: C, 77.11; H, 7.19; N, 9.99. Encontrado: C, 77.09; H, 7.25; N, 9.90.
Ejemplo 129 (Preparación del Compuesto 131) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (300 mg) , isoindolina (250 mg) , carbonato de potasio (270 mg) , y dimetilsulfóxido (6.0 mL) se agitó a 100°C durante 5 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (1, 3-dihidro-2H-isoindol- 2-il) -1-naftonitrilo (195mg) (Compuesto 131). pf 156 - 158°C. XH-RMN (200 MHz, CDC13) d: 5.00 (4H, s) , 6.94 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.30-7.41 (4H, m) , 7.48-7.72 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.22 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.48 (1H, d, J=8.0Hz). IR (KBr) 2201, 1561, 1413 cm"1 Ejemplo 130 (Preparación del Compuesto 132) El (2R,4R) -2- (hidroximetil) -4-metoxipirolidin-l-carboxilato de tert-butilo (700 mg) se disolvió en tolueno (2.0 mL) , el ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (300 mg) , se agregaron carbonato de potasio (730 mg) y dimetilsulfóxido (6.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2R,4R) -2- (hidroximetil) -4-metoxi-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (334 mg) (Compuesto 132). [a]„=-212° (c=0.316, MeOH) . """H-RMN (200 Hz, CDC13) d: 2.00-2.30 (2H, m) , 2.40-2.60 (1H, m) , 3.20-3.40 (1H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.50-3.76 (2H, m) , 3.92-4.26 (3H, m) , 7.09 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.50-7.74 (2H, m) 7.80(1H, d, J=8.0 Hz) , 8.16-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 3437, 2212, 1568 cm"1 Ejemplo 131 (Preparación del Compuesto 133) El 4- ( (2R,4R) - -hidroxi-2- (hidroximetil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (310 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (6.0 mL) , el hidruro de sodio (60% en aceite, 100 mg) se agregó con enfriamiento en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, el yoduro de metilo (0.3 mL) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El agua se vació en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2R, 4R) -4-metoxi-2- (metoximetil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (303 mg) (Compuesto 133). """H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.90-2.50 (1H, m) , 2.50-2.70(1H, m) , 3.25(3H, s) , 3.25-3.55 (3H, m) , 3.41(3H, s) , 3.80-4.27 (3H, m) , 7.00(1H, d, J=8.0 Hz) , 7.48-7.70 (2H, m) , 7.78(1H, d, J=8.0Hz), 8.14-8.26 (2H, m) . IR (KBr) 2212, 1568 cm"1 Ejemplo 132 (Preparación del Compuesto 134) La l-bencil-2 , 2-dimetilpirrolidina (1.00 g) se disolvió en alcohol metílico (30 mL) , se agregaron ácido clorhídrico 1 N (5.5 mL) y carbono en paladio al 10% (que contiene agua) (500mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4- fluoro-l-naftonitrilo (256 mg) , carbonato de potasio (825 mg) y dimetilsulfóxido (6.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 20 horas. Luego, se agregaron imidazol (210 mg) y carbonato de potasio (280 mg) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (2 , 2-dimetil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (46 mg) (Compuesto 134) . XH-R N (200 MHz, CDC13) d: 1.17 (6H, s) , 1.90-2.15 (4H, m) , 7.34 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.48-7.70 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.14-8.22 (1H, m) , 8.42-8.49 (1H, m) . IR ( Br) 2218, 1570 crrf1 Ejemplo 133 (Preparación del Compuesto 135) La D-prolinamida (800 mg) , 4-fluoro-l-naftonitrilo (1000 mg) y carbonato de potasio (1000 mg) se agregó dimetilsuf xido (15.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 23 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. Al residuo obtenido se le agregó hexano : acetato de etilo = 1:2 y se cristalizó para obtener 1- (4-ciano-l-naftil) -D-prolinamida (570 mg) (Compuesto 135). pf 176 - 177°C. [a]D=-194.6° (c=0.380, MeOH) . 1H-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.82-2.30 (3H, m) , 2.50-2.72 (1H, m) , 3.30-3.42 (1H, m) , 4.10-4.48 (2H, m) , 5.29 (1H, br.s), 6.38 (1H, br. s) , 6.97(1H, d, J=8.0 Hz) , 7.50-7.75 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.20-8.32 (2H, m) . I (KBr) 2210, 1690, 1568 cm"1 Ejemplo 134 (Preparación del Compuesto 136) La 1- (4-ciano-l-naftil) -D-prolinamida (160 mg) se disolvió en diclorometano (10 mL) , se agregaron ácido trifluoroacético anhidro (0.25 mL) y trietilamina (0.56 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. La solución de reacción se hizo alcalina con carbonato ácido de sodio acuoso y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el (2R) -1- (4-ciano-l-naftil)pirrolidin-2-carbonitrilo (113 mg) (Conpuesto 136) . [oc]D=+92.3° (c=0.39, MeOH) . 1H-R N (200 MHz, CDCl3) d: 2.00-2.72 (4H, m) , 3.35-3.50 (1H, m) , 3.65-3.82 (1H, m) , 4.70-4.80 (1H, m) , 7.88(113, d, J=8.0 Hz) , 8.04-8.15 (1H, m) , 8.20-8.32 (1H, m) . IR (KBr) 2216, 1573cm"1 Ejemplo 135 (Preparación del Compuesto 137) La l-bencil-3-fenilpirrolidina (2.35 g) se disolvió con alcohol metílico (30 mL) , se agregaron ácido clorhídrico 1 N (10 mL) y carbono en paladio al 10% (que contiene agua) (1200 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (600 mg) , carbonato de potasio (1500 mg) y dimetilsulfóxido (15.0 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (3-fenil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (628 mg) (Compuesto 137) . ^-RMN (200 MHz, CDC13) d: 2.01-2.57 (2H, m) , 3.40-4.02 (5H, m) , 6.73 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.57-7.70 (1H, m) , 7.75 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.12-8.32 (2H, m) . IR (KBr) 2205, 1563, 1518 cm"1 Ejemplo 136 (Preparación del Compuesto 138) El 4- (3-Hidroxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (220 mg) , fenol (175mg) y trifenilfosfina (290 mg) se disolvieron en tolueno (6 mL) y tetrahidrofurano (2 mL) , dietil azodicarboxilato (en una solución de tolueno al 40%, 1.2 mL) se agregó bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 horas . La solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (3-fenoxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (180 mg) (Compuesto 138). ^-H-RMN (200 MHz, CDC13) 6: 2.20-2.50 (2H, m) , 3.50-4.10 (4H, m) , 5.00-5.15CLH, m) , 6.80 (1H, d, J=8.0 Hz) , 6.82-7.06 (3H, m) , 7.22-7.38 (2H, m) , 7. 2-7.70 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2213, 1568, cm"1 Ejemplo 137 (Preparación del Compuesto 139) El 4- [ (2S, 3R) -3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (110 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2 mL) , y la solución resultante se agitó con enfriamiento en hielo. El hidruro de sodio (60% en aceite, 35 mg) se agregó, la mezcla se agitó además a temperatura ambiente por 0.5 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.10 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2S, 3R) -3-metoxi-2-metil- 1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (110 mg) (Compuesto 139) . [a]D=-221° (c=0.45, MeOH) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.80-2.20 (1H, m) , 2.28-2.46 (1H, m) , 3.20-3.38 (1H, m) , 3.47(3H, s) , 3.50-3.98 (3H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.46-7.68 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.14-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1568, 1514 cm"1 Ejemplo 138 (Preparación del Compuesto 140) El 3- (2-etoxi-2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (510 mg) se disolvió en tolueno (2.0 mL) , el ácido trifluoroacético (2.0 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naf onitrilo (171 mg) , se agregaron carbonato de potasio (410 mg) y dimetilsulfóxido (4.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el [1- (4-ciano-l-naftil) irrolidin-3 -il] acetato de etilo (300 mg) 140) . (Compuesto 140) . XH-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.28 (3H, d, J=7.2 Hz) , 1.64-1.88 (1H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 2.53(2H, d, J=7.8Hz), 2.62-2.70 (1H, m) , 3.40(1H, dd, J=7.6Hz y 7.7Hz), 3.55-3.84 (3H, m) , 4.17 (2H, g, J=7.2 Hz) , 6.70 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.40-7.68 (2H, m) , 7.72 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.12-8.28 (2H, m) .
IR (KBr) 2199, 1732, 1556, 1522 cm"1 Ejemplo 139 (Preparación del Compuesto 141) El 3- (2~etoxi-2-oxoetil) pirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (1200 mg) se disolvió en ácido clorhídrico 4 N (solución de acetato de etilo) (10 mL) , y la mezcla se agitó durante 1.5 hora. El tolueno se agregó, y la solución resultante se concentró y se secó. Al residuo se le agregó tetrahidrofurano (35 mL) , y la mezcla se agitó con enfriamiento en hielo. El hidruro de aluminio litio (530 mg) se agregó gota a gota, la temperatura se regresó hasta temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas . Después de enfriar con hielo la solución de reacción, se agregaron hidróxido de sodio 4 N (6 mL) y agua (6 mL) , y se volvió a disolver. Se agregó tetrahidrofurano, y la decantación se condujo tres veces. La capa de tetrahidrofurano se combinó, Al residuo se le agregó salmuera saturada (5 mL) y la solución de reacción se extrajo con diclorometano. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (340 mg) , se agregaron carbonato de potasio (410 mg) , y dimetilsulfóxido (6.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 3.0 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el reactivo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4-[3- (2 -hidroxietil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (223 mg) (Compuesto 141) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.45 (3H, t, J=5.0 Hz) , 1.62-1.90 (3H, m) , 2.10-2.60 (2H, m) , 3.41(1H, J=9.2 Hz) , 3.52-3.90 (5H, m) , 6.65 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.36-7.68 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.10-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2204, 1562 era"1 Ejemplo 140 (Preparación del Compuesto 142) El 2- [ (1E) -prop-l-enil] pirrolidin-l-carboxilatp de tert-butilo (1600 mg) se disolvió en metanol (50 mL) , se agregaron ácido acético (2 mL) y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (1600 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 19 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró y se secó. El residuo se disolvió en tolueno (2.0 mL) , el ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (520 mg) , se agregaron carbonato de potasio (1450 mg) y dimetilsulfóxido (10.0 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3.5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4-(2-propil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (310 mg) (Compuesto 142) . """H-RM (200 MHz, CDC13) d: 0.89(3H, t, J=7.0 Hz) , 1.20- 1.45 (3H, m) , 1.60-2.10 (4H, m) , 2.20-2.40 (2H, m) , 3.28-3.40 (1H, m) , 3.80-4.10 (2H, m) , 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.40-7.70 (2H, m) , 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.10-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2209, 1560 cm"1 Ejemplo 141 (Preparación del Compuesto 143) El (2R) -2- (l-hidroxi-l-metiletil)pirrolidin-l-carboxilato de bencilo (1200 mg) se disolvió en alcohol metílico (30 mL) , se agregaron ácido acético (2.0 mL) y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (600 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2.5 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (390 mg) , carbonato de potasio (940 mg) , y dimetilsulfóxido (10.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 17 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice y cromatografía de columna de gel de sílice básica (Chromatorex H, fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.) para obtener el 4- [ (2R) -2- (1-hidroxi-l-metiletil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (120 mg) (Compuesto 143) . [a]D=-337.2° (c=0.776, MeOH) . ^-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.10 (3H, s) , 1.60-2.30 (5H, m) , 3.10-3.22 (1H, m) , 3.70-3.90 (1H, m) , 4.23 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.50-7.26 (2H, m) , 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.14-8.28 (2H, m) . IR ( Br) 2212, 1568 era"1 Ejemplo 142 (Preparación del Compuesto 144) El (2R) -2-isopropilpirrolidin-l-carboxilato de bencilo (1700 mg) se disolvió en metanol (30 mL) , se agregaron ácido acético (2.0 mL) y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (1700 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. El catalizador se filtró completamente, y el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (510 mg) , carbonato de potasio (1380 mg) y dimetilsulfóxido (15.0 mL), y la mezcla se agitó a 100°C durante 9 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de 4 sílice para obtener el 4- [ (2R) -2 -isopropil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (220 mg) (Compuesto 144) . [a]D=-337.2° (c=0.776, eOH) . 2H-RMN (200 Hz, CDCl3) d: 0.81 (3H, d, J=7.0 Hz) , 0.94(3H, d, J=7.0 Hz) , 1.60-2.20 (5H, m) , 3.30-3.46 (1H, m) , 3.88-4.08 (2H, m) , 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.40-7.68 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.10-8.22 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1560 cm"1 Ejemplo 143 (Preparación del Compuesto 145) El 4- (3-hidroxi-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo (240 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 mL) , y la solución resultante se agitó con enfriamiento en hielo. El hidruro de sodio (60% en aceite, 100 mg) se agregó, la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después de agregar bromuro de bencilo (0.17 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice y se cristalizó del éter, para obtener 4- [3- (benciloxi) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (311 mg) (Compuesto 145) . """H-RMN (200 MHz , CDCl3) d: 2.10-2.35 (2H, m) , 3.50-3.95 (4H, m) , 4.26-4.40 (1H, m) , 4.57 (2H, q, J=11.8 Hz) , 6.73 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.30-7.68 (7H, m) , 7.74 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.28 (2H, m) . IR (KBr) 2201, 1562 crrf1 Ejemplo 144 (Preparación del Compuesto 146) El 4- [3- (2-hidroxietil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (130 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (5 L) , y la solución resultante se agitó con enfriamiento en hielo. El hidruro de sodio (60% en aceite, 30 mg) se agregó, la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.05 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas . Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, para obtener el 4- [3- (2-metoxietil) -1-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (85 mg) como un material aceitoso amarillo pálido (Compuesto 146) . ^-H- M (200 MHz, CDCl3) d: 1.60 (3H, m) , 2.10-2.55 (2H, m) , 3.35 (3H, s) , 3.38-3.85 (6H, m) , 6.66 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.29-7.63 (2H, m) , 7.71 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.10-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2207, 1563 cnf1 Ejemplo 145 (Preparación del Compuesto 147) El 1 , 4-dibromonaftaleno (2.86 g) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) , y la mezcla se agitó a -78°C con enfriamiento en hielo. Una solución de n-butillitio 1.6 (en una solución de hexano, 6.25 mL) se agregó, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La 2-metilciclopentanona (1.07 mL) se agregó, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de agregar cloruro de amonio saturado, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 1- (4-bromo-l-naftil) -2-metil ciclopentanol (1.35 g) (Compuesto 147) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.80-2.50 (6H, m) , 2.60-3.00 (2H, m) , 7.54 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.60-7.81 (2H, m) , 7.85 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.45-8.56 (2H, m) , 8.85-8.90 (1H, m) .
Ejemplo 146 (Preparación del Compuesto 148) El 1- (4-bromo-l-naftil) -2-metil ciclopentanol (310 mg) , cianuro de zinc (72 mg) y tetraguis trifenilfosfina (120 mg) se disolvió en N, N-dimetilformamida (6 mL) , la mezcla se entibió hasta 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice y se cristalizó a partir de hexano, para obtener el 4- (l-hidroxi-2-metilciclopentil) -1-naftoni'trilo (174 mg) (Compuesto 148) . pf 121 - 122°C. """H-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.06(3H, d, m) , 2.15-2.38 (1H, m) , 2.42-2.85 (2H, m) , 7.56-7.72 (3H, m) , 7.86 (1H, d, J=7.6 Hz) , 8.24-8.34 (1H, m) , 8.72-8.80 (1H, m) . IR (KBr) 3493, 2965,.2217, 764 cm"1 Análisis calculado para C17H17NO: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57. Encontrado: C, 81.89; ?, 6.92; N, 5.48.
Ejemplo 147 (Preparación del Compuesto 149) El l-bromo-4- (5-metilciclopent-l-en-l-il) -naftaleno y 1-bromo-4- (2-metilciclopent-l-en-l-il) -naftaleno (una mezcla de alrededor de 6 : 4) , (290 mg) , cianuro de zinc (71 mg) y tetraquis trifenilfosfina (120 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (6 mL) , la mezcla se entibió hasta 100°C bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 hora. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice patra obtener 4- (5-metilciclopent-l-en-l- il) -1-naftonitrilo y 4- (2-metilciclopenta-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (una mezcla de alrededor de 6 : 4) (224 mg) (Compuesto 149) .
"""H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 0.93 (1.8H, d, J=7.0Hz), 1.48-1.55 (1.2H, m) , 1.60-2.85 (4.8H, m) , 3.20-3.40 (0.6H, m) , 5.85-5.95 (0.6H, m) , 7.25-8.50 (6H, m) . IR (KBr) 2220, 766 cm"1 Ejemplo 148 (Preparación del Compuesto 150) Una mezcla de 4-fluoro-l-naftonitrilo (514 mg) , [l,4]oxepan (506 mg) , carbonato de potasio (420 mg) , y dimetilsulfóxido (5.0 mL) se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (1, 4-oxepan-4-il) -1-naftonitrilo (281 mg) (Compuesto 150) . 1H-R N (200 MHz, CDC13) d: 2.10-2.30 (2H, m) , 3.40-3.60 (4H, m) , 3.90-4.10 (4H, m) , 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.50-7.75 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.18-8.28 (2H, m) . IR (KBr) 2215, 1571, 1512 cm"1 Ejemplo 149 (Preparación del Compuesto 151 y 152) El 4- (5-metilciclopent-l-en-l-il) -1-naf onitrilo y 4- (2-metilciclopent-l-en-l-il) -1-naftonitrilo (una mezcla de alrededor de 6 : 4, 250 mg) se disolvió en alcohol metílico (20 mL) , el paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (100 mg) se agregó, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. El residuo se disolvió en diclorometano (6 mL) , el ácido m-cloroperbenzoico (170 mg) se agregó a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron secuencialmente con carbonato ácido de sodio acuoso y agua, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- (2-metilciclopentil) -1-naftonitrilo (Compuesto 151) (38 mg) y el 4- (5-metil-6-oxabiciclo[3,l,0]hexa-l-il) -1-naftonitrilo (Compuesto 152) (62 mg) . Compuesto 151 1H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 0."39(3H, d, J=7.4Hz), 1.35- 1.58 (1H, m) , 1.60-2.40 (5H, m) , 2.52-2.80 (1H, m) , 3.80-4.00 (1H, m) , 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz) , 7.58-7.74 (2H, m) , 7.87 (1H, d, J=7.6 Hz) , 8.20-8.32 (2H, m) . IR (KBr) 2221, 1579, 1514 cm'1 Compuesto 152 2H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.20 (3H, s) , 1.60-2.40 (6H, m) , 7.50-7.90 (4H, m) , 7.93 (1H, d, J=7.4 Hz) , 8.22-8.35 (1H, m) . IR (KBr) 2223, 1514, 1390 cm"1 Ejemplo 150 (Preparación del Compuesto 153) El (2S,4R) -4-hidroxi-2-metilpirrolidin-l-carboxilato de tert-butilo (2.01 g) se disolvió en tolueno (4.0 inL) , el ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (1.71 g) , carbonato de potasio (2.77 g) y dimetilsulfóxido (15.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2S, 4R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (119 mg) (Compuesto 153). [cc]D=-263.9° (c=0.462, MeOH) . ""H-RM (200 MHz, CDC13) d: 1.23 (3H, d, J=6.4 Hz) , 1.70-1.90 (1H, m) , 2.04 (1H, d, J=6.0 Hz), 2.56-2.74 (1H, m) , 3.25-3.39 (1H, m) , 3.85-4.10 (2H, ra), 4.35-4.55 (1H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.48-7.69 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.16-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2212, 1567 cnf1 Ejemplo 151 (Preparación del Compuesto 154) El 4- [ (2S, 4R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (310 mg) , ácido acético (210 mg) y trifenilfosfina (645 mg) se disolvieron en tolueno (8 mL) , se agregó azodicarboxilato de dietilo (en una solución · de tolueno al 40%, 1 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El hexano (20 mL) se agregó a la solución de reacción y los precipitados insolubles se filtraron completamente. Al filtrado se le vació agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron secuencialmente con carbonato ácido de sodio acuoso y agua, se secaron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para concentrar una solución que contiene el material objetivo fraccionado. El residuo se disolvió en alcohol metílico (15 mL) , el carbonato de potasio (680 mg) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La solución de reacción se concentró. El residuo se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (2S,4S) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (119 mg) (Compuesto 154) . pf 149 - 151°C. [ ]D=-211.8° (c=0.51, eOH) . - 1H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.20 (3H, d, J=5.8 Hz) , 1.66 (1H, d, J=3.6 Hz) , 1.80-2.00 (1H, m) , 2.20-2.40 (1H, m) , 3.28 (1H, dd, J=1.8 Hz y 11.0 Hz) , 4.18-4.60 (3H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.40-7.68 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.08-8.20 (2H, m) .
IR (KBr) 3480, 2214, 1564 cm' Ejemplo 152 (Preparación del Compuesto 155) El 4- [ (2S,4R) -4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (73 mg) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (2 mL) , y la mezcla se agitó con enfriamiento en hielo. El hidruro de sodio (60% en aceite, 17 mg) se agregó, y la mezcla se agitó además a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Después de agregar yoduro de metilo (0.1 mL) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los' extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4- [ (28 , R) -4-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil] - 1-naftonitrilo (72 mg) (Compuesto 155). pf 88 - 89°C. [a]D=-225.1° (c=0.386, MeOH) . ""¦H-R N (200 MHz, CDCl3) d: 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz) , 1.70-1.90 (1H, m) , 2.50-2.70 (1H, m) , 3.28-3.44 (1H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.84-4.08 (3H, m) , 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.48-7.70 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=8.2 Hz) , 8.14-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1569 cm'1 Ejemplo 153 (Preparación del Compuesto 156) Una mezcla de (28 , 38 ) -2 -metil- 1- [ ( 1S) -1-feniletil] irrolidin-3 -carboxilato de metilo (1.00 g) , metanol (20 mL) , ácido acético (1.0 mL) , y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (350 mg) se agitó ba o atmósfera de hidrógeno durante 4. horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (680 mg) , carbonato de potasio (1.66 g) y dimetilsulfóxido (10.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 1.5 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el (28 , 38 ) - 1- (4 -ciano-l-naftil ) -2 -metilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (262 mg) (Compuesto 156) . [a]D=-236.3° (c=0.408, MeOH) . 1H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.35 (3H, d, J=6.4 Hz) , 2.00- 2.52 (2H, m) , 3.10-3.48 (2H, m) , 3.76 (1H, s) , 4.05-4.45 (2H, m) , 6.93 (1H, d, J=8.6 Hz) , 7.50-7.70 (2H, m) , 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.14-8.28 (2H, m) . IR (KBr) 2213, 1737, 1570 era"1 Ejemplo 154 (Preparación del Compuesto 157) El (2S,3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -2 -metilpirrolidin-3 -carboxilato de metilo (62 mg) se disolvió en alcohol metílico (2 mL) , el hidróxido de sodio 1 N (0.63 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se ajustó hasta pH = 2 con ácido acético, se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el ácido (2S , 3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -2 -metilpirrolidin-3 -carboxílico (8.8 mg) (Compuesto 157). ^-H-R (200 MHz, CDCl3) d: 1.15 (3H, d, J=6.2Hz), 2.08-2.55 (2H, m) , 3.08-3.24 (1H, m) , 3.35-3.50 (1H, m) , 4.05-4.40 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.50-7.76 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.16-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2213, 1708, 1570 cm"1 Ejemplo 155 (Preparación del Compuesto 158) El 2-{ (2S, 3S) -2-metil-l- [ (1S) - 1 - feniletil ] -pirrolidin-3-il}propan-2-ol (1.08 g) se disolvió en metanol (20 mL) , se agregaron ácido acético (1.0 mL) y paladio en carbono al 10% (que contiene agua) (500 mg) , y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4- fluoro- 1 -naftonitrilo (750 mg) , se agregaron carbonato de potasio (1.81 g) y dimetilsulfóxido (20.0 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 3.0 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el 4 - [ ( 2 S , 3 S ) - 3 - ( 1 -hidroxi -1-metiletil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (543 mg) (Compuesto 158) . [a] D=-225.5o (c=0.20, MeOH) . """H-RMN (200 MHz, CDCl3) d: 0.98 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.34 (3H, s) , 1.39 (3H, s), 1.57 (1H, s) , 2.05-2.16 (2H, m) , 2.45-2.65 (1H, m) , 3.20-3.40 (1H, m) , 3.70-3.92 (1H, s) , 4.35-4.55 (1H, m) , 6.89 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.45-7.70 (2H, m) , 7.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.06-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2211, 1569 cm"1 Ejemplo 156 (Preparación del Compuesto 159) El 4-[(2S,3S)-3- (1 -hidroxi-1-metiletil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo (130 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL) . Con agitación bajo enfriamiento de hielo hasta -40°C, el isocianato de clorosulfonilo (0.10 itiL) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le agregó agua (10 mL) y diclorometano (2 mL) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se hizo alcalina con carbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el carbamato de 1- [ (2S , 3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -2-metilpirrolidin-3-il] -1-metiletilo (19 mg) (Compuesto 159) . 2H-RMN (200 MHz , CDC13) d: 0.94 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.63 (3H, s) , 1.68 (3H, s), 2.10-2.30 (2H, m) , 2.68-2.85 (1H, m) , 3.70-3.90 (1H, m) , 4.35-4.60 (3H, m) , 6.90 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.46-7.70 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz) , ß .06-8.24 (2H, m) . IR (KBr) 2212, 1715, 1568 cm"1 Ejemplo 157 (Preparación del Compuesto 160) · El (2S, 3S) -3- (aminocarbonil ) -2 -metilpirrolidin- 1 -carboxilato de tert-butilo (760 mg) se disolvió en tolueno (4.0 mL) , el ácido trifluoroacético (4.0 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y se secó. Al residuo se le agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (570 mg) , carbonato de potasio (1370 mg) y dimetilsulfóxido (12 mL) , y la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se vació agua en el reactivo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. Al residuo se le agregó hexano : acetato de etilo = 1 : 2 y se cristalizó, para obtener la (2S,3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -2-metilpirrolidin-3 -carboxamida (158 mg) . El licor madre se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, para obtener el mismo compuesto (289 mg) (Compuesto 160) . pf 204 - 206°C. [a]D=-276. 7o (c=0.388, MeOH) . 1H-RMN (200 MHz , CDCl3+D SO-d6) d: 1.17 (3H, d, J=6.2 Hz) , 2.00-2.50 (2H, m) , 3.06-3.30 (2H, m) , 4.05-4.30 (2H, m) , 5.84 (1H, br.s) , 6.51 (1H, br.s), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.50-7.71 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz) , 8.12-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2210, 1664, 1567 cm"1 Análisis calculado para Ci7Hi7N30: C, 73.10; H, 6.13; N, 15.04. Encontrado: C, 72.82; H, 6.03; N, 15.09.
Ejemplo 158 (Preparación del Compuesto 161) La (2S, 3S) -1- ( 4 - ciano- 1 -naftil) -2 -metilpirrolidin-3 - carboxamida (160 mg) se disolvió en diclorometano (3 mL) , el ácido trifluoroacético anhidro (0.2 mL) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se hizo alcalina con carbonato ácido de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para obtener el (2S, 3S) -1- (4-ciano-l-naftil) -2 -metilpirrolidin-3 -carbonitrilo (124 mg) (Compuesto 161) . pf 143 - 145°C. [a]D=-192.6° (C=0.34, MeOH) . ^•H-RMN (200 MHz, CDC13) d: 1.36 (3H, d, J=5.8 Hz) , 2.20-2.50 (2H, m) , 3.08-3.25 (1H, m) , 3.38-3.50 (1H, m) , 4.00-4.22 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.50-7.78 (2H, m) , 7.83 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.18-8.30 (2H, m) . IR (KBr) 2249, 2213, 1567 era"1 Las fórmulas estructurales de los compuestos obtenidos en los Ejemplos se muestran en las siguientes tblas 1 hasta 12. "Ej . " en las tablas representa número de Ejemplo, respectivamente. Además, en las tablas "HC1", "H2S04" "MsOH" y similares en las columnas con respecto al anillo B, representan "clorohidrato" , "sulfato", "metansulfornato" y similares.
?? [ Tabla 2] [ Tabla 3] [ Tabla 4] 10 15 25 [ Tabla 5] 10 15 25 [Tabla 6] [ Tabla 7] 91 95 CN 92 96 CN 93 97 C 94 98 CN [ Tabla 8] [ Tabla 9] [ Tabla 10] t Tabla 11] [ Tabla Ejemplo experimental 1: prueba de inhibición de enlazamiento de AR (tipo silvestre y tipo LNCaP) Para una solución de receptor de andrógeno (AR) mutante tipo silvestre o tipo LNCaP se agregaron 3 nM de Mibolerone radioetiquetada y 100 nM del compuesto. La mezcla se incubó a 4°C por 3 horas, y los Mibolerones B (Enlazados) y F (Libres) se separaron por el método de dextrano/carbón mineral. La radioactividad de B se midió y el grado de inhibición del compuesto se calculó. Los resultados se muestran en la Tabla 13.
TABLA 13 Compuesto No. Grado de Inhibición (%) a 100 nM Tipo silvestre Tipo LNCaP 1 88 78 3 97 97 8 92 96 10 112 144 18 96 79 19 75 91 30 105 113 45 105 110 47 116 116 50 91 102 56 80 91 Compuesto No . Grado de Inhibición (%) a 100 n Tipo silvestre Tipo LNCaP 155 95 92 158 134 115 160 110 115 161 113 115 Ejemplo Experimental 2: Evaluación de un compuesto en sistema de ensayo de reportero que usa células Cos-7 Las Células Cos-7 se inocularon en un frasco de 150 cm2 a 5,000,000 células, y se incubaron en una solución de cultivo (medio DMEM que contiene 10% de Carbón Dextrano (DCC) - Suero de Bovino Fetal (FBS) y 2 mM de glutamina) por 24 horas. Un vector de ADN que contiene gen de AR y un vector de ADN ligado con gen de luciferasa en la dirección 3' del promotor responsable de andrógeno, el cual se construyó por liga de dos regiones promotoras PSA en tándem, donde se transfectaron por el método de liposoma. Dos horas después, el medio de cultivo se reemplazó y la incubación además se llevó a cabo por 3 horas. 1 µ? de 5a-dihidrotestosterona o 100 nM del compuesto se agregaron, y la incubación además se llevó a cabo por 24 horas . Mediante la medición de la actividad de la luciferasa, se calculó el grado de inducción (%) del compuesto, basado en la actividad de la luciferasa inducida es 100 cuando ? µ? de 5a-dihidrotestosterona se agregó. Los resultados se muestran en la Tabla 14.
TABLA 14 Compuesto No. Grado de Inducción (%) en 100 nM Tipo Silvestre 1 97 3 119 73 84 76 112 78 78 81 107 82 80 83 90 84 94 85 107 95 112 99 103 100 101 107 113 108 104 109 85 111 89 113 122 115 110 116 99 118 99 TABLA 14 (continuación) Ejemplo Experimental 3: Prueba de producción PSA en cepa de células de cáncer de próstata humana. La cepa de célula de cáncer de próstata humana LNCaP-FGC se inoculó en una placa de 96 pozos en 5,000 células/100 L/pozo. Al día siguiente, se agregó a éste el Compuesto de prueba (100 nM de concentración final) , o vehículo o testosterona como control (0.35 a 350 nM de concentración final) . 3 días después de la adición del fármaco, se recolectó el sobrenadante del cultivo. La concentración de andrógeno-dependíente produjo PSA (Antígeno Específico de Próstata) en el sobrenadante del cultivo se midió por ELISA. Se calculó el grado de promoción en la producción de PSA por el compuesto de prueba, basado en que el grupo de adición del vehículo es 0 y el grupo de adición de testosterona de 350 nM es 100. Los resultados se muestran en la Tabla 15.
TABLA 15 TABLA 15 (continuación) Ejemplo Experimental 4: Influencia de un agonista receptor de andrógeno en el grado de crecimiento de la célula de cáncer resistente a hormona 1) Establecimiento de cepa de célula resistente de hormona (LNCaP-hr y cepas de célula MDA PCa 2b-hr) Las cepas de célula LNCaP-FGC y MDA PCa 2b se incubaron en una solución de cultivo libre de andrógeno (RPMI1640+10% de Carbón mineral de Dextrano (DCC) -Suero de Bovino Fetal (FBS) para LCaP- FGC, Ham F-12K + 25 ng/ml de toxina de cólera + 10 ng/ml de EGF + 0.005 mM de fosfoetanol amina + 100 pg/ml de hidrocortisona + 45 nM de ácido de selenio + 0.005 mg/ml de insulina + 20% de DCC-FBS para MDA PCa 2b) . Inicialmente, no se observó crecimiento, pero 3 a 8 meses de incubación continua llevaron a crecimiento. Las células se designaron como LNCaP-hr y MDA PCa 2b-hr, respectivamente. 2) Influencia de un agonista receptor de andrógeno en el grado de crecimiento de la célula de cáncer resistente a hormona . (Método) Las células (incubadas por 60 semanas en solución de cultivo libre de andrógeno) se inocularon en placa de 24 pozos a 40,000 células/ml/pozo . Al día siguiente, de 0.01 a 10 nmol/L del compuesto de prueba se agregaron a este. 3 días después de la adición, se contó el número de células. Además, las células MDA PCa 2b-hr (incubadas por 61 semanas en solución de cultivo libre de andrógeno) se inocularon en placa de 24 pozos en células de 40, 000 células/ml./pozo. Al siguiente día, de 0.01 a 10 umol/L del compuesto de prueba se agregó a este. 4 días después de la adición, se contó el número de células. (Resultados) El compuesto de la presente invención inhibió el crecimiento de las células LNCaP-hr y MDA PCa 2b-hr.
Ejemplo de Formulación 1: Microcápsulas que contienen acetato de leuprorelina . 5.8 g de acetato de leuprorelina se disolvieron en 6.7 mi de agua destilada. A esto se agregó 138 g de solución de diclorometano que contiene ácido poliláctico (peso molecular promedio: 15000) (51.6 g) el cual ha sido disuelto separadamente y filtrado, y la mezcla se agitó y emulsificó con un mezclador auto-mini por 9 minutos (número de rotación: alrededor de 6000 rpm) , y se ajustó a 15 °C. Esta mezcla se agregó a 13.5 L de solución acuosa de 0.1% de alcohol de polivinilo (PVA) el cual se disolvió previamente, se filtró y ajustó a la misma temperatura, para emulsificario . Para la emulsificación, se usó el HO OMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.), y el número de rotación del mezclador fue alrededor de 7,000 rpm. El solvente se removió de esta emulsión W/O/W con agitación ligera por alrededor de 3 horas (método de secado en agua) . Las microcápsulas obtenidas se pusieron a través de una malla de 74 µp? para remover las partículas gruesas, y se separaron por filtración o centrifugación. Aquellas se lavaron con agua destilada, el fármaco libre y el PVA se removieron, y se volvieron a dispersar con una cantidad pequeña de agua. .8.7 g de D-manitol se disolvió en este, y la mezcla se tamizó y liofilizó. La temperatura de soporte se elevó gradualmente en el proceso de secado, y las microcápsulas finalmente se secaron a 52 °C por 69 horas. Las microcápsulas se cribaron y trituraron para dar polvos de microcapsula. De este proceso, se obtuvieron 58 g de polvo de microcápsula que contiene 15% de D-manitol.
Ejemplo de Formulación 2: Inyecciones que contienen el compuesto del Ejemplo 1 (1) Compuesto del Ejemplo 1 5.0 mg (2) Cloruro de sodio 20.0 mg (3) Agua destilada para hacer el volumen total de 2 mi El compuesto del Ejemplo 1 (5.0 mg) y cloruro de sodio (20.0 mg) se disolvieron en agua destilada, y a la solución se le agregó agua para hacer el volumen total de 2 mi . La solución se filtró, y se llenó en una ampolleta (contenido: 2 mi) bajo condiciones esterilizadas. La ampolleta se esterilizó y selló para obtener una solución inyectable.
Ejemplo de Formulación 3: Tabletas que contienen testosterona (1) Testosterona 50 mg (2) Lactosa 34 mg (3) Almidón de maíz 10.6 mg (4) Almidón de maíz (en forma de pasta) 5 mg (5) Estearato de Magnesio 0.4 mg (6) Celulosa de Carboximetilo de calcio 20 mg Total 120 mg De acuerdo con los métodos convencionales, del (1) al (6) de arriba se mezclaron y se hicieron tabletas por medio de una máquina de tabletas para obtener una tableta. Ejemplo de Formulación 4. La preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 1 y la preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 2 se combinaron.
Ejemplo de Formulación 5. La preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 1 y la preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 3 se combinaron. Ejemplo de Formulación 6. La preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 1, la preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 2 y la preparación obtenida en el Ejemplo de Formulación 3 se combinaron.
APLICACIÓN INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención tiene acciones excelentes como un modulador receptor de andrógeno (especialmente un agonista) , y es útil para la prevención y/o tratamiento de hipogonadismo, perturbación climatérica masculina, osteoporosis o cáncer resistente de hormona (especialmente cáncer de próstata resistente de derivado de LHRH) para el cual la administración de andrógeno es efectiva . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto presentado por la fórmula general : [caracterizado porque el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo C representa además, un anillo de benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)k (en donde k representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, V¡ representa un átomo de nitrógeno, o cuando el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula CRa (en donde Ra representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido) . Y11 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3 (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y R3' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y21 representa 1] cuando W es un átomo de nitrógeno, un grupo representado por la fórmula CRR5' (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y R5' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 ó 2) , y 2) cuando es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde cada símbolo es como se definió arriba) o un átomo de nitrógeno (con la condición que cuando Y21 sea un átomo de nitrógeno y W sea un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , el enlace entre CRa y Y21 es un enlace doble) , respectivamente, y cuando el anillo B sea además un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B, R1 representa un grupo que atrae electrones, el símbolo representa un enlace sencillo o un enlace doble] o una sal de la misma, excepto en el caso en que a) W sea un átomo de nitrógeno y el anillo B sea un anillo de piperazina opcionalmente sustituido. b) el anillo A sea un anillo benceno opcionalmente sustituido, R1 es un grupo nitro o un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, W es un átomo de nitrógeno, el anillo B es un anillo octahidro [1, 2-a] pirazina, un anillo homopiperazina en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo o un anillo 2,5-diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptano en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, c) el anillo A es un anillo de pirano o anillo de furano saturados opcionalmente, opcionalmente sustituido, R1 es un átomo de halógeno, W es un átomo de nitrógeno, y el anillo B es un anillo pirrolidino sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido en la posición 3, d) W es un grupo representado por la fórmula CRa (en donde el símbolo es como se definió arriba) , y el anillo B es un anillo de piperidina opcionalmente sustituido que enlaza al anillo C en la posición 4 o un anillo 1,2,5,6-tetrahidropiridina opcionalmente sustituido que enlaza al anillo C en la posición 4, y e) el compuesto es 1- [4- (1-piperidinil) -1-naftil] etanona, 4- (1-piperidinil) -1-nitronaftaleño, 4- (1-piperidinil) -1-naftonitrilo y 4- (1-pirrolidinil) -1-nitronaftaleno; 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se representa por la fórmula general : en donde el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo C representa además, un anillo benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)¾ (en donde k representa 0, 1 ó 2), respectivamente. Y1 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3 (en donde R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente.), y Y2 representa un grupo representado por la fórmula CR4RS (en donde R4 y R5 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un- grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxigeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, y cuando el anillo B es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y1 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y2 puede constituir una parte del anillo B. R1 representa un grupo que extrae electrones] , excepto el caso en el que a) el anillo B es un anillo de piperazina opcionalmente sustituido, b) el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 es un grupo nitro o un grupo sulfamoilo opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo octahidro [1, 2-a]pirazina, un anillo homopiperazina en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo o un anillo 2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano en el cual el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente con un grupo alquilo, c) el anillo A es un anillo pirano o un anillo furano, opcionalmente saturado, opcionalmente sustituido, R1 es un átomo de halógeno, y el anillo B es un anillo pirrolidino sustituido con un grupo amino opcionalmente sustituido en la posición 3, y d) el compuesto es 1- [4- (1-piperidinil) -linartil] etanona, 4- (1-piperidinil) -1-nitronaftaleno, 4- (1-piperidinil) -l-naftonitrilo y 4- (1-pirrolidinil) -1-nitronaf aleno; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo benceno opcionalmente sustituido, un anillo tiofeno opcionalmente sustituido o un anillo furano opcionalmente sustituido. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1,' caracterizado porque el anillo B es un anillo pirrolidino opcionalmente sustituido, un anillo piperidino opcionalmente sustituido, un anillo morfolino opcionalmente sustituido, un anillo tiomorfolino opcionalmente sustituido, un anillo pirazolino opcionalmente sustituido, un anillo pirazolidino opcionalmente sustituido, un anillo isoxazolino opcionalmente sustituido, un anillo ciclopentano opcionalmente sustituido, un anillo ciclopenteno opcionalmente sustituido o un anillo perhidroazepina opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo Ci_e sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el substituyente en el anillo A o el anillo B excepto para Ra, R2 , R3',R4 y R5' es de 1 a 6 grupos seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo amino opcionalmente sustituido, (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, (8) un grupo alquilo Ci-5 opcionalmente sustituido, (9) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido, (10) un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, (11) un grupo representado por la fórmula ReS(0)p (en donde R6 representa un grupo alquilo Cx-e opcionalmente sustituido, y p representa 0, 1 ó 2, respectivamente.), (12) un grupo oxo, (13) un grupo hidroxiimino , (14) un grupo alcoxiimino Ci-S opcionalmente sustituido y (15) un grupo alquilenodioxi Ci_ opcionalmente sustituido; 7. Un compuesto representado por la fórmula general : caracterizado porque R7 representa un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo Ci_6 sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, R8 y R9 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo alquilo x.6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Cx_6, (5) un grupo acilo Ci_6" opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (6) un grupo alcoxi C^s opcionalmente sustituido con el átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6 o (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, q representa 0, 1 ó 2, Z1 representa un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con el grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Ci-6 opcionalmente sustituido, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi C1-4 o un grupo representado por la fórmula: en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci-S opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_s, (7) un grupo acilo Cx_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C -5l (8) un grupo alcoxi Ci-S opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-S, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6 y/o un grupo acilo Cx-S o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , y Z2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO, S02/ un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Ci-6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 o un grupo acilo 0?_6, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi C1- o un grupo representado por la fórmula: en donde R y R son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (7) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C^g, (8) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C^e, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-S y/o un grupo acilo C2.-6 o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente, o una sal del mismo, excepto el caso en el que el compuesto es 1- [4- (1-piperidinil) -1-naftil] etanona, 4- (1-piperidinil) -1-nitronaftaleno, 4- (1-piperidinil) -1-naf onitrilo y 4- (1-pirrolidinil) -1-nitronaftaleno ; 8. Un compuesto representado por la fórmula general : caracterizado porque X3 representa un átomo de azufre o un átomo de oxigeno, R7 representa un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo alquilo C -5 sustituido con 1 hasta 5 átomos de halógeno, R8 y R9 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ca_s, (5) un grupo acilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci_6, (6) un grupo alcoxi Ci„6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi <¾_6 o (7) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, q representa 0, 1 ó 2, Z1 representa un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Cx_6 opcionalmente sustituido, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilenodioxi Ci_4 o un grupo representado por la fórmula: R10 R11 en donde R10 y R11 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ca_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Cx,e, (7) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-S, (8) un grupo alcoxi Ci_s opcionalmente sustituido con _ un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci_6 y/o un grupo acild C-6 o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente, y Z2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, SO, S02, un grupo carbonilo, un átomo de carbono sustituido con un grupo hidroxiimino o un grupo alcoxiimino Ci_6 opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo ¾_6 o un grupo acilo ¾_6, un átomo de carbono sustituido con un grupo alquilendioxi Ci_4 o un grupo representado por la fórmula: R12 R13 en donde R12 y R13 son iguales o diferentes y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciano, (4) un grupo nitro, (5) un grupo hidroxi, (6) un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (7) un grupo acilo Ci-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi Ci-6, (8) un grupo alcoxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi ¾_6, (9) un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Cx-e y/o un grupo acilo ¾-e o (10) un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente, respectivamente) , respectivamente] o una sal del mismo, excepto el caso en el que x3 es un átomo de oxígeno, R7 es un átomo de halógeno, q es 0, R8 y R9 son un átomo de hidrógeno, Z1 es un grupo representado por la fórmula: R0 R11 en donde uno de R10 y R11 representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo amino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-S y/o un grupo acilo Ci-6) , y Z2 es un grupo metileno. 9. 4- [4- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -1-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -3 -metil-l-piperidinil] -1-naftonitrilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -1-naf onitrilo , 4- (2-etil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-vinil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (2-isopropil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (3-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-naftonitrilo, 4- (4-metoxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-na tonitrilo, 4- [3- (hidroximetil) -2-metil-l-pirrolidinil] -1-naftonitrilo, 4- [3- (1-hidroxi-l-metiletil) -2-metil-l-pirrolidinil] -naftonitrilo, 1- (4-ciano-1-naftil) -2-metilpirrolidino-3-carboxamida, ~ 1- (4-ciano-l-naftil) -2-metilpirrolidino-3-carbonitrilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -l-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (3-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo, 4- (4-hidroxi-2-metil-l-pirrolidinil) -1-benzotiofeno-7-carbonitrilo o una sustancia ópticamente activa o una sal de la misma. 10. Un método para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o una sal del mismo, caracterizado porgue comprende someter un compuesto representado por la fórmula general: en donde el anillo Aa representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo Ca representa además un anillo de benceno opcionalmente sustituido, Xla representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, X2a representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)ka (en donde ka representa 0, 1 ó 2) , Rla representa un grupo que extrae electrones, y M representa un grupo saliente, respectivamente, o una sal del mismo y, un compuesto representado por la fórmula general : en donde el anillo Ba representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, Yla representa un grupo representado por la fórmula CR2aR3a (en donde R2a y R3a son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y2a representa un grupo representado por la fórmula CR4aR5a (en donde R4a y R5a son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)raa (en donde ma representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, o cuando el anillo Ba es además, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, CR2a en Yla o CR4a o el átomo de nitrógeno en Y2a pueden constituir una parte del anillo B, o una sal del mismo para una reacción, y si se desea, eliminar el grupo protector. 11. Un profármaco caracterizado porque es del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 7 u 8. 12. Una medicina caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 7 u 8, una sal o un profármaco de los mismos; 13. La medicina de con ormidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque es un modulador receptor de androgenos;
1 . La medicina de conformidad con la reivindicación 12 , caracterizada porque es un agonista receptor de androgenos; 15. Un modulador receptor de androgenos caracterizado porque comprende un compuesto representado por la fórmula general : en donde el anillo A representa un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, el anillo B representa además, un anillo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, el anillo C representa además, un anillo benceno opcionalmente sustituido, X1 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, y X2 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)k (en donde k representa 0, 1 ó 2) , respectivamente. 1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo representado por la fórmula CRa (en donde Ra representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido) , Y11 representa un grupo representado por la fórmula CR2R3' (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, y R3' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , y Y21 representa un grupo representado por la fórmula CR4R5' (en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido y R5' representa un enlace, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo amidado o esterificado opcionalmente o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, respectivamente) , un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un átomo de oxígeno o un grupo representado por la fórmula S(0)m (en donde m representa 0, 1 ó 2) , respectivamente, y cuando el anillo B es además, un anillo bicxclico opcionalmente sustituido, CR2 en Y11 o CR4 o el átomo de nitrógeno en Y21 puede constituir una parte del anillo B, R1 representa un grupo que extrae electrones, el símbolo representa un enlace sencillo o un enlace doble, o una sal o un profármaco del mismo. 16. El modulador de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es un agonista receptor de andrógenos . 17. Un agente para prevenir y/o tratar el hipogonadismo o alteración climatérica masculina, caracterizado porque comprende el modulador descrito de conformidad con la reivindicación 15. 18. Un agente para prevenir y/o tratar la osteoporosis , caracterizado porque comprende el modulador de conformidad con la reivindicación 15. 19. Un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas, caracterizado porque comprende el modulador, de conformidad con la reivindicación 15. 20. El agente de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el cáncer resistente a las hormonas es un cáncer resistente al agonista LHRH. 21. El agente de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque el cáncer es un cáncer de próstata . 2
2. Un método para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas, caracterizado porgue comprende administrar una cantidad efectiva de un agonista receptor de androgenos para un mamífero. 2
3. Un agente para prevenir y/o tratar el cáncer resistente a las hormonas, caracterizado porque comprende un agonista receptor de androgenos. 2
4. El agente de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agonista receptor de androgenos es un compuesto no esteroidal . 2
5. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o un profármaco del mismo para fabricar un agonista receptor de androgenos. 2
6. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal o un profármaco del mismo para prevenir y/o tratar el cáncer.
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