CN117337280A - 作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式(I)、(I′)、(II)、(II′)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基如本文中所定义。还描述了包含其的药物组合物和使用其的方法。

Description

作为Kv1.3钾SHAKER通道阻断剂的芳基杂环化合物
本申请要求2021年3月30日提交的美国临时专利申请号63/168,056的权益和优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
本专利公开包含受版权保护的材料。版权所有者不反对专利文献或专利公开的复制，如其出现在美国专利商标局专利文件或记录中那样，但在其它方面保留任何和所有版权。
通过引用并入
本文中引用的所有文献通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及药物科学领域。更特别地，本发明涉及可用作作为钾通道阻断剂的药物的化合物和组合物。
背景技术
电压门控Kv1.3钾(K+)通道在淋巴细胞(T和B淋巴细胞)、中枢神经系统和其它组织中表达，并调节大量生理过程，如神经递质释放、心率、胰岛素分泌和神经元兴奋性。Kv1.3通道可以调节膜电位，由此间接影响人类效应记忆T细胞中的钙信号传导。效应记忆T细胞是若干病症的介质，所述病症包括多发性硬化、I型糖尿病、银屑病、脊椎炎、牙周炎和类风湿性关节炎。在激活后，效应记忆T细胞增加Kv1.3通道的表达。在人类B细胞中，幼稚和早期记忆B细胞在它们不活动时表达少量的Kv1.3通道。相比之下，类别转换记忆B细胞表达大量的Kv1.3通道。进一步，Kv1.3通道促进T细胞受体介导的细胞活化、基因转录和增殖所需的钙稳态(Panyi,G.等人,2004,Trends Immunol.,565-569)。阻断效应记忆T细胞中的Kv1.3通道会抑制如钙信号传导、细胞因子产生(干扰素-γ、白细胞介素2)和细胞增殖等活动。
自身免疫性疾病是由机体的自身免疫系统攻击所致的组织损伤引起的一类病症。此类疾病可能影响单个器官，如在多发性硬化和I型糖尿病中，或者可能涉及多个器官，如在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的情况下。治疗通常是姑息性的，使用抗炎和免疫抑制药物，其可能具有严重的副作用。对更有效的疗法的需求导致了对能够选择性抑制已知参与自身免疫性疾病的病因的效应记忆T细胞功能的药物的研究。这些抑制剂被认为能够改善自身免疫性疾病症状而不损害保护性免疫反应。效应记忆T细胞(“TEM”)表达大量的Kv1.3通道，并且依赖于这些通道发挥其功能。在体内，Kv1.3通道阻断剂在炎症部位麻痹TEM并防止它们在发炎组织中重新激活。Kv1.3通道阻断剂不影响幼稚和中枢记忆T细胞在淋巴结内的运动性。通过选择性阻断Kv1.3通道来抑制这些细胞的功能提供了以最小副作用有效治疗自身免疫性疾病的潜力。
多发性硬化(“MS”)是由对中枢神经系统(“CNS”)的自身免疫性损伤引起的。症状包括肌无力和瘫痪，其严重影响患者的生活质量。MS快速且不可预知地进展，并最终导致死亡。Kv1.3通道也在来自MS患者的自身反应性TEM中高度表达(Wulff H.等人,2003,J.Clin.Invest.,1703-1713；Rus H.等人,2005,PNAS,11094-11099)。已经使用Kv1.3通道的阻断剂成功地治疗了MS的动物模型。
作为选择性Kv1.3通道阻断剂的化合物由此是作为免疫抑制剂或免疫系统调节剂的潜在治疗剂。Kv1.3通道也被认为是治疗肥胖症和增强2型糖尿病患者中外周胰岛素敏感性的治疗靶标。这些化合物也可用于预防移植排斥以及治疗免疫(例如自身免疫)和炎性病症。
肾小管间质纤维化是在肾实质上的进行性结缔组织沉积，导致肾功能退化，并涉及慢性肾病、慢性肾衰竭、肾炎和肾小球炎症的病理，并且是终末期肾衰竭的常见原因。淋巴细胞中Kv1.3通道的过度表达可促进其增殖，导致慢性炎症和细胞免疫的过度刺激，其涉及这些肾病的基础病理学(underlying pathology)，并且是肾小管间质纤维化进展的促成因素。抑制淋巴细胞Kv1.3通道电流会抑制肾淋巴细胞的增殖并改善肾纤维化的进展(Kazama I.等人,2015,Mediators Inflamm.,1-12)。
Kv1.3通道还在胃肠病症中发挥作用，所述胃肠病症包括炎性肠病(“IBD”)如溃疡性结肠炎(“UC”)和克罗恩氏病。UC是一种慢性IBD，其特征在于过度的T细胞浸润和细胞因子产生。UC会损害生活质量，并可能导致危及生命的并发症。UC患者发炎粘膜中CD4和CD8阳性T细胞中Kv1.3通道的高水平与活性UC中促炎化合物的产生相关。Kv1.3通道被认为充当疾病活性的标志物，并且药理学阻断可能构成UC中新的免疫抑制策略。目前UC的治疗方案，包括皮质类固醇、水杨酸类(salicylates)和抗TNF-α试剂，对许多患者来说是不够的(Hansen L.K.等人,2014,J.Crohns Colitis,1378-1391)。克罗恩氏病是其可能影响胃肠道的任何部分的一类IBD。克罗恩氏病被认为是由于正常安全的细菌引发的T细胞驱动的过程导致的肠道炎症的结果。因此，Kv1.3通道抑制可用于治疗克罗恩氏病。
除T细胞外，Kv1.3通道也在小胶质细胞中表达，其中该通道参与炎性细胞因子和一氧化氮产生以及小胶质细胞介导的神经元杀伤。在人类中，已经发现Kv1.3通道在阿尔茨海默氏病患者的额叶皮质中的小胶质细胞中和在MS脑损伤的CD68+细胞上强烈表达。已经表明Kv1.3通道阻断剂可能能够优先靶向有害的促炎性小胶质细胞功能。Kv1.3通道在梗塞的啮齿动物和人脑中的活化小胶质细胞上表达。在中风小鼠模型的梗塞半球急性分离的小胶质细胞中观察到比在对侧半球分离的小胶质细胞中更高的Kv1.3通道电流密度(ChenY.J.等人,2017,Ann.Clin.Transl.Neurol.,147-161)。
Kv1.3通道的表达在人类阿尔茨海默氏病脑的小胶质细胞中升高，表明Kv1.3通道是阿尔茨海默氏病中病理学相关的小胶质细胞靶标(Rangaraju S.等人,2015,J.Alzheimers Dis.,797-808)。可溶性AβO增强小胶质细胞Kv1.3通道活性。Kv1.3通道是AβO诱导的小胶质细胞促炎激活和神经毒性所需的。Kv1.3通道表达/活性在转基因阿尔茨海默氏病动物和人类阿尔茨海默氏病脑中上调。小胶质细胞Kv1.3通道的药理学靶向可能影响海马突触可塑性并减少APP/PS1小鼠中的淀粉样蛋白沉积。因此，Kv1.3通道可能是阿尔茨海默氏病的治疗靶标。
Kv1.3通道阻断剂也可用于改善心血管病症如缺血性中风的病理，其中活化的小胶质细胞显著促进梗塞的继发性扩张。
Kv1.3通道表达与多种细胞类型中的增殖、细胞凋亡和细胞存活的控制相关。这些过程对于癌症进展是至关重要的。在这种情况下，位于线粒体内膜中的Kv1.3通道可与细胞凋亡调节剂Bax相互作用(Serrano-Albarras,A.等人,2018,Expert Opin.Ther.Targets,101-105)。因此，Kv1.3通道的抑制剂可用作抗癌剂。
已知来自蜘蛛、蝎子和海葵的多种具有多个二硫键的肽毒素会阻断Kv1.3通道。已经开发了一些选择性的、有效的Kv1.3通道的肽抑制剂。具有非天然氨基酸的地毯海葵毒素(“shk”)的合成衍生物(shk-186)是最先进的肽毒素。Shk已经证明在临床前模型中有效，并且目前处于银屑病治疗的I期临床试验。Shk可抑制TEM的增殖，从而改善多发性硬化动物模型的病况。不幸的是，Shk还与CNS和心脏中发现的密切相关的Kvi通道亚型结合。需要Kv1.3通道选择性抑制剂以避免潜在的心脏和神经毒性。此外，小的肽如shk-186在施用后会从体内被迅速清除，导致短的循环半衰期和频繁的施用事件。因此，需要开发用于治疗慢性炎性疾病的长效选择性Kv1.3通道抑制剂。
因此，仍然需要开发新的Kv1.3通道阻断剂作为药剂。
发明内容
在一个方面，描述了可用作钾通道阻断剂的化合物，其具有式I
的结构，其中在本文中定义了各种取代基。本文中描述的式I、I'、II、II'、III或IV的化合物可以阻断Kv1.3钾(K+)通道，并可用于治疗多种病况。在本文中还描述了合成这些化合物的方法。本文中描述的药物组合物和使用这些组合物的方法可用于在体外和体内治疗病况。此类化合物、药物组合物和治疗方法具有许多临床应用，包括作为用于治疗癌症、免疫病症、CNS病症、炎性病症、胃肠病症、代谢病症、心血管病症、肾病或其组合的药物活性剂和方法。
在一个方面，描述了式I、I'、II、II'、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Z的每次出现独立地为ORa；
X1的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X3的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
或者X2和X3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
R1的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R2的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或饱和杂环；
R3的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb；
或者两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元任选取代的环烷基或杂环；
R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R6的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R9的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
A1为芳基或杂芳基；
A2为芳基或杂芳基；
R12的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
R13的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
Ra和Rb的每次出现独立地为H、烷基、烯基、环烷基、包含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的饱和杂环、芳基或杂芳基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；
在适用的情况下，X1、X2、X3、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R12、R13、Ra或Rb中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R8的每次出现独立地为H、烷基或任选取代的杂环；或者两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环；
m的每次出现独立地为1、2或3；
在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-3的整数；
n2的每次出现独立地为0-3的整数；和
n4为0-3的整数；
n5为0-3的整数。
在本文所述的实施方案的任一项中，R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2ORa；并且R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或饱和杂环。
在本文所述的实施方案的任一项中，m的每次出现独立地为2或3。
在本文所述的实施方案的任一项中，m的一次或多次出现为1。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述化合物具有式Ia、Ia'、IIa、IIa'、IIIa或IVa的结构：
在本文所述的实施方案的任一项中，所述化合物具有式Ib、Ib'、IIb、IIb'、IIIb或IVb的结构：
在本文所述的实施方案的任一项中，R4的一次或多次出现为H、烷基、环烷基或ORa。
在本文所述的实施方案的任一项中，R4的一次或多次出现为H或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R4的一次或多次出现为H或CH3。
在本文所述的实施方案的任一项中，R4的一次或多次出现为饱和杂环、(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb。
在本文所述的实施方案的任一项中，n1的一次或多次出现为1。
在本文所述的实施方案的任一项中，n1的一次或多次出现为0。
在本文所述的实施方案的任一项中，R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或饱和杂环。
在本文所述的实施方案的任一项中，R5的每次出现独立地为环烷基或饱和杂环。
在本文所述的实施方案的任一项中，R5的每次出现独立地为H或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R5的每次出现独立地为H或CH3。
在本文所述的实施方案的任一项中，R1和R2的每次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。
在本文所述的实施方案的任一项中，R1和R2的每次出现独立地为H、任选被OR8取代的烷基、卤素、环烷基或氟代烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R1和R2的每次出现独立地为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或
在本文所述的实施方案的任一项中，R1和R2为H和H、H和Me、Me和Me、H和Et、Me和Et、或Et和Et、H和CH2OH、H和CH2CH2OH、H和CH2OCH3、H和CH2CH2OCH3、或H和
在本文所述的实施方案的任一项中，结构部分–(CR1R2)m–的每次出现独立地选自–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–、–CH(CH2CH3)–、–CH(CH2OH)–、–CH(CH2OCH3)–、–CH2–CH2–、–CH(CH3)–CH2–、–CH2–C(CH3)2–、
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或杂环；其中所述烷基、环烷基、杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7的每次出现独立地为H或烷基；其中所述烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN和OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7的每次出现独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)N(R8)2、(C＝O)R8、NR8(C＝O)R8和氧代。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环；其中所述杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、CN、OH和-(CH2)1-2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述4-、5-或6-元杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述4-、5-或6-元杂环被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH和-(CH2)1-2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷。
在本文所述的实施方案的任一项中，R6和R7的每次出现独立地为烷基芳基或烷基杂芳基。
在本文所述的实施方案的任一项中，结构部分的每次出现独立地具有以下结构：
在本文所述的实施方案的任一项中，R9的每次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R9的每次出现独立地为(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb、(C＝O)NRaRb或SO2Ra。
在本文所述的实施方案的任一项中，R9的每次出现独立地为H或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R9的每次出现独立地为H或CH3。
在本文所述的实施方案的任一项中，R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或杂环；其中所述烷基、环烷基、杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R10的一次或多次出现为烷基；其中所述烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN和OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，R10的每次出现独立地为H、-CH3、-CH2OH或-CH2CH2OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，A1为5-或6-元芳基或杂芳基。
在本文所述的实施方案的任一项中，A1选自
在本文所述的实施方案的任一项中，A1选自
在本文所述的实施方案的任一项中，A1为
在本文所述的实施方案的任一项中，R12的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R12的一次或多次出现为H。
在本文所述的实施方案的任一项中，A2为5-或6-元芳基或杂芳基。
在本文所述的实施方案的任一项中，A2选自
在本文所述的实施方案的任一项中，A2选自
在本文所述的实施方案的任一项中，A2为
在本文所述的实施方案的任一项中，R13的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R13的一次或多次出现为H。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的每次出现独立地为OH或O(C1-C4烷基)。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的每次出现独立地为OMe、OEt或OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的一次或多次出现为OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，X1的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，X1的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
在本文所述的实施方案的任一项中，X1的一次或多次出现为H。
在本文所述的实施方案的任一项中，X2的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，X2的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
在本文所述的实施方案的任一项中，X2的一次或多次出现为Cl。
在本文所述的实施方案的任一项中，X3的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，X3的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
在本文所述的实施方案的任一项中，X3的一次或多次出现为Cl。
在本文所述的实施方案的任一项中，R3的每次出现独立地为H、烷基、CF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。
在本文所述的实施方案的任一项中，R3的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R3的一次或多次出现为H。
在本文所述的实施方案的任一项中，结构部分的每次出现独立地具有以下结构：
在本文所述的实施方案的任一项中，结构部分的至少一次出现具有的结构。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述化合物具有式Ic、Ic'、Id、Id'、IIc、IIc'、IId、IId'、IIIc、IIId、IVc或IVd的结构：
其中R11的每次出现独立地为H、卤素或烷基；并且n3的每次出现独立地为0-3的整数。
在本文所述的实施方案的任一项中，n3的每次出现独立地为0、1或2。
在本文所述的实施方案的任一项中，R11的每次出现独立地为H或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R11的至少一次出现为卤素。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的至少一次出现为ORa。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的至少一次出现为OH、OMe或OEt。
在本文所述的实施方案的任一项中，Z的至少一次出现为OH。
在本文所述的实施方案的任一项中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。
在本文所述的实施方案的任一项中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、Me、Et、Pr或选自以下的杂环：
其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。
在本文所述的实施方案的任一项中，Ra或Rb的至少一次出现为H、Me或
在本文所述的实施方案的任一项中，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环。
在本文所述的实施方案的任一项中，R8的每次出现独立地为H、烷基或任选被烷基、卤素或OH取代的杂环。
在本文所述的实施方案的任一项中，R8的每次出现独立地为H或烷基。
在本文所述的实施方案的任一项中，R8的每次出现独立地为H或Me。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述化合物选自表7中所示的化合物31-79。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述化合物选自表1中所示的化合物1-15、表2中所示的化合物16-20、表3中所示的化合物1a-15a、表4中所示的化合物16a-30a、表5中所示的化合物1b-15b和表6中所示的化合物16b-30b。
在另一方面，描述了药物组合物，包含至少一种根据本文所述的实施方案的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
在再一方面，描述了治疗有需要的哺乳动物物种中的病况的方法，包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据本文所述的实施方案的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其中所述病况选自癌症、免疫病症、中枢神经系统病症、炎性病症、胃肠病症、代谢病症、心血管病症和肾病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述免疫病症是移植排斥或自身免疫性疾病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮或I型糖尿病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述中枢神经系统(CNS)病症是阿尔茨海默氏病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述炎性病症是炎性皮肤病、关节炎、银屑病、脊椎炎、牙周炎或炎性神经病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述胃肠病症是炎性肠病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述心血管病症是缺血性中风。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述肾病是慢性肾病、肾炎或慢性肾衰竭。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述病况选自癌症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、阿尔茨海默氏病、炎性皮肤病、炎性神经病、银屑病、脊椎炎、牙周炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肥胖症、II型糖尿病、缺血性中风、慢性肾病、肾炎、慢性肾衰竭及其组合。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述哺乳动物物种是人类。
在再一方面，描述了阻断有需要的哺乳动物物种中的Kv1.3钾通道的方法，包括对所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据本文所述的实施方案的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本文所述的实施方案的任一项中，所述哺乳动物物种是人类。
本文中公开的实施方案的任一项可与本文中公开的任何其它实施方案适当地组合。明确预期本文中公开的实施方案的任一项与本文中公开的任何其它实施方案的组合。具体而言，对于一个取代基的一个或多个实施方案的选择可适当地与对任何其它取代基的一个或多个特定实施方案的选择组合。此类组合可以在本文中描述的应用或本文中描述的任何配方的任何一个或多个实施方案中进行。
具体实施方式
定义
下面是本说明书中使用的术语的定义。除非另行说明，否则本文中为基团或术语提供的初始定义单独或作为另一基团的一部分在本说明书通篇中适用于该基团或术语。除非另行定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
术语“烷基”(“alkyl”和“alk”)是指含有1至12个碳原子、优选1至6个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团。示例性“烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。术语“(C1-C4)烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷烃(烃)基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和异丁基。“取代的烷基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环，并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在一些实施方案中，基团(如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基)本身可以任选被取代。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。示例性的此类基团包括乙烯基或烯丙基。术语“C2-C6烯基”是指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团，如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、2-甲基-(E)-丁-2-烯基、2-甲基-(Z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-1-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-3-烯基和(E)-己-1,3-二烯基。“取代的烯基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的烯基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素、烷基、卤代烷基(即带有单个卤素取代基或多个卤素取代基的烷基，如CF3或CCl3)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。示例性基团包括乙炔基。术语“C2-C6炔基”是指含有2至6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团，如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基或己-3-炔基。“取代的炔基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的炔基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。
术语“环烷基”是指含有1至4个环和每个环3至8个碳的完全饱和的环状烃基团。“C3-C7环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。“取代的环烷基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的环烷基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺接或稠合的环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“环烯基”是指含有1至4个环和每个环3至8个碳的部分不饱和的环状烃基团。示例性的此类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“取代的环烯基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的环烯基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺接或稠合的环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“芳基”是指具有1至5个芳环的环状芳族烃基团，尤其是单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。当含有两个或更多个芳环(双环等)时，芳基的芳环可以在单个点处连接(例如联苯基)，或稠合(例如萘基、菲基等)。术语“稠合芳环”是指具有两个或更多个芳环的分子结构，其中两个相邻的芳环具有两个共有的碳原子。“取代的芳基”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至3个取代基取代的芳基。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括稠合的环状基团，尤其是稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“联芳基”是指通过单键连接的两个芳基。术语“联杂芳基”是指通过单键连接的两个杂芳基。类似地，术语“杂芳基-芳基”是指通过单键连接的杂芳基和芳基，且术语“芳基-杂芳基”是指通过单键连接的芳基和杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基和/或芳基环中环原子的数量用于指定取代基中芳基或杂芳基环的大小。例如，5,6-杂芳基-芳基是指其中5元杂芳基与6元芳基连接的取代基。可以类似地指定其它组合和环大小。
术语“碳环”(“carbocycle”或“carbon cycle”)是指含有1至4个环和每个环3至8个碳的完全饱和或部分饱和的环状烃基团，或具有1至5个芳环的环状芳族烃基团，尤其是单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。术语“碳环”涵盖了如上文定义的环烷基、环烯基、环炔基和芳基。术语“取代的碳环”是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的碳环或碳环基团。示例性的取代基包括但不限于上文对取代的环烷基、取代的环烯基、取代的环炔基和取代的芳基所描述的那些。示例性的取代基还包括在任何可用的一个或多个连接点处的螺接或稠合的环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“杂环”(“heterocycle”和“heterocyclic”)是指完全饱和的、或部分或完全不饱和的，包括芳族(即“杂芳基”)的环状基团(例如3至7元单环、7至11元双环、或8至16元三环的环体系)，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。杂环基团的每个环可以独立地为饱和的、或部分或完全不饱和的。含有杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮杂原子可任选被季铵化。(术语“杂芳基鎓”是指带有季氮原子并由此带有正电荷的杂芳基。)杂环基团可以在环或环体系的任何杂原子或碳原子处与分子的剩余部分连接。示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、六氢二氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的双环杂环基团包括吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二噁茂基、二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、二氢苯并[d]噁唑、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮杂基、四氢喹啉基等等。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
“取代的杂环”(“Substituted heterocycle”和“substituted heterocyclic”)(如“取代的杂芳基”)是指在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、优选1至4个取代基取代的杂环或杂环基团。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。示例性的取代基本身可以任选被取代。示例性的取代基还包括在任何可用的一个或多个连接点处的螺接或稠合的环状取代基，尤其是螺接环烷基、螺接环烯基、螺接杂环(不包括杂芳基)、稠合环烷基、稠合环烯基、稠合杂环或稠合芳基，其中前述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基本身可以任选被取代。
术语“氧代”是指取代基，其可与碳环或杂环上的碳环原子连接。当氧代取代基与芳族基团(例如芳基或杂芳基)上的碳环原子连接时，在芳环上的键可以重排以满足化合价要求。例如，具有2-氧代取代基的吡啶可具有的结构，其还包括其互变异构形式
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR'的基团，其中如本文中所定义，R'为氢、烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正戊基氨基、己基氨基、环己基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NRR'的基团，其中如本文中所定义，R和R'各自独立地为烷基或取代烷基、环烷基或取代环烷基、环烯基或取代环烯基、芳基或取代芳基、杂环或取代杂环。R和R'在二烷基氨基部分中可以相同或不同。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、二(正丙基)氨基、二(异丙基)氨基、二(环丙基)氨基、二(正丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二(新戊基)氨基、二(正戊基)氨基、二(己基)氨基、二(环己基)氨基等。在某些实施方案中，R和R'连接以形成环状结构。所得环状结构可以是芳族或非芳族的。所得环状结构的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
术语“取代的”是指其中分子、分子部分或取代基(例如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，或本文中公开的任何其它基团)在任何可用的连接点处被一个或多个取代基、在化合价允许的情况下优选被1至6个取代基取代的实施方案。示例性的取代基包括但不限于以下基团中的一种或多种：氢、卤素(例如单个卤素取代基或多个卤素取代基，在后一种情况下形成诸如CF3或带有CCl3的烷基的基团)、氰基、硝基、氧代(即＝O)、CF3、OCF3、烷基、卤素取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe、P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra或NRbP(＝O)2Re，其中Ra的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；Rb、Rc和Rd的每次出现独立地为氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述Rb和Rc与它们所键合的N一起任选地形成杂环；并且Re的每次出现独立地为烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在前述的示例性的取代基中，基团(如烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基)本身可以任选被取代。术语“任选被取代”是指其中分子、分子部分或取代基(例如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基，或本文中公开的任何其它基团)可以或可以不被前述的一个或多个取代基取代的实施方案。
除非另行说明，否则假定具有未满足的化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本发明的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另行说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及其盐。本文中所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明的化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于酚或羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)并且包括在本文中所用的术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也是有用的，例如，可用于制备过程中可采用的分离或纯化步骤。本发明的化合物的盐可以例如通过使本文中描述的化合物与一定量的酸或碱(如一当量)在介质(例如盐在其中沉淀的介质)中或在水性介质中反应并随后冻干。
含有碱性部分，例如但不限于胺或吡啶或咪唑环的本发明的化合物可与各种有机和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤代乙酸，例如三氟乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(例如2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐(例如3-苯基丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)如甲苯磺酸盐(tosylates)、十一烷酸盐等。
含有酸性部分，例如但不限于酚或羧酸的本发明的化合物可与各种有机和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如苄星、二环己胺、哈胺(与N,N-双(脱氢枞基)乙二胺形成)，N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺和叔丁胺的盐、以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
在本文中还预期本发明的化合物的前药和溶剂合物。本文中所用的术语“前药”表示在施用于受试者后通过代谢或化学过程发生化学转化以产生本发明的化合物或其盐和/或溶剂合物的化合物。本发明的化合物的溶剂合物包括例如水合物。
本发明的化合物及其盐或溶剂合物可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式在本文中预期为本发明的一部分。如本文中所用，化合物的任何描绘的结构包括其互变异构形式。
本发明的化合物的所有立体异构体(例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些)，包括对映异构体形式和非对映异构体形式，均预期在本发明的范围内。本发明的化合物的单个立体异构体例如可以基本不含其它异构体(例如作为具有特定活性的纯或基本上纯的旋光异构体)，或者可以混合，例如作为外消旋体或与所有其它、或其它选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由International Union of Pure andApplied Chemistry(IUPAC)1974Recommendations所定义的S或R构型。外消旋形式可以通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映异构体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱法分离。单独的旋光异构体可以通过任何合适的方法获自外消旋体，所述方法包括但不限于常规方法，例如与光学活性酸形成盐并随后结晶。
本发明的化合物在其制备之后优选分离和纯化以获得含有按重量计等于或大于90％、例如等于或大于95％、等于或大于99％的化合物(“基本上纯的”化合物)，其随后如本文中所述使用或配制。本发明的此类“基本上纯的”化合物在本文中也预期为本发明的一部分。
预期本发明的化合物的所有构型异构体，无论是混合物形式还是纯或基本上纯的形式。本发明的化合物的定义包括顺式(Z)和反式(E)烯烃异构体，以及环状烃或杂环的顺式和反式异构体。
在本说明书通篇中，可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
在本文中更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。对本发明的目的而言，化学元素根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面来确定，并且具体官能团通常如其中所述来定义。此外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito(1999)中，其全部内容通过引用并入本文。
本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明预期所有此类化合物，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物，如落在本发明的范围内那样。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有此类异构体及其混合物均意在包括在本发明中。
根据本发明可使用含有任意各种异构体比率的异构体混合物。例如，当组合仅两种异构体时，本发明预期所有含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比率的混合物。本领域普通技术人员将容易地理解，对更复杂的异构体混合物预期类似的比率。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与本文中公开的化合物相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子代替。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、或对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或其药学上可接受的盐或溶剂合物在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如并入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚代(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，其来自于更高的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过实施以下的方案和/或实施例中公开的程序，通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
例如，如果需要本发明的化合物的特定对映异构体，则可通过不对称合成、或通过用手性助剂衍生来制备它，其中分离所得非对映异构体混合物并裂解助剂基团以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域中公知的分级结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯的对映异构体。
应当理解的是，如本文中所述的化合物可以用任意数量的取代基或官能部分取代。通常，术语“取代的”无论是否前缀术语“任选地”，以及本发明的式中所含的取代基，是指用指定取代基的基团替代给定结构中的氢基团。当任何给定结构中超过一个位置可以被超过一个选自指定组的取代基取代时，取代基在每个位置处可以相同或不同。本文中所用的术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、以及芳族和非芳族的取代基。对本发明的目的而言，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文中所述的有机化合物的任何允许的取代基(其满足杂原子的化合价)。此外，本发明并非意在以任何方式受有机化合物的允许取代基的限制。本发明设想的取代基和变量的组合优选是导致形成可用于治疗例如增殖性病症的稳定化合物的那些。本文中所用的术语“稳定的”优选是指化合物具有足以允许制备的稳定性并在足以被检测的时间段内并优选在足以用于本文中详述的目的的时间段内保持化合物的完整性。
本文中所用的术语“癌症”和等价的“肿瘤”是指宿主来源的异常复制细胞以可检测的量存在于受试者中的病况。癌症可以是恶性或非恶性癌症。癌症或肿瘤包括但不限于：胆道癌；脑癌；乳腺癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠癌；子宫内膜癌；食道癌；胃部(胃)癌；上皮内肿瘤；白血病；淋巴瘤；肝癌；肺癌(例如小细胞和非小细胞肺癌)；黑色素瘤；神经母细胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；直肠癌；肾脏(肾)癌；肉瘤；皮肤癌；睾丸癌；甲状腺癌；以及其它癌和肉瘤。癌症可以是原发性或转移性的。癌症之外的疾病可能与Ras信号传导途径的组分的突变改变相关，并且本文中公开的化合物可用于治疗这些非癌症疾病。此类非癌症疾病可包括：神经纤维瘤病；豹斑综合征(Leopard syndrome)；努南综合征(Noonansyndrome)；莱克斯综合征(Legius syndrome)；科斯特罗综合征(Costello syndrome)；心脸皮肤综合征(Cardio-facio-cutaneous syndrome)；1型遗传性牙龈纤维瘤病；自身免疫性淋巴组织增生综合征；和毛细血管畸形-动静脉畸形。
本文中所用的“有效量”是指实现或促进期望结果所需或足够的任何量。在一些情况下，有效量是治疗有效量。治疗有效量是在受试者中促进或实现所需生物学应答所需或足够的任何量。对任何特定应用的有效量可根据诸如治疗的疾病或病况、施用的特定药剂、受试者的大小、或疾病或病况的严重程度等因素而变化。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定药剂的有效量而无需进行过度实验。
本文中所用的术语“受试者”是指脊椎动物。在一个实施方案中，受试者是哺乳动物或哺乳动物物种。在一个实施方案中，受试者是人类。在另一些实施方案中，受试者是非人类脊椎动物，包括但不限于非人类灵长类动物、实验动物、家畜、赛马、驯养动物和非驯养动物。
化合物
描述了作为Kv1.3钾通道阻断剂的新型化合物。申请人已令人惊讶地发现，本文中公开的化合物表现出有效的Kv1.3钾通道抑制性质。此外，申请人已令人惊讶地发现，本文中公开的化合物选择性地阻断Kv1.3钾通道，而不阻断hERG通道，由此具有合意的心血管安全性特征。
在一个方面，描述了式I、I'、II、II'、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z的每次出现独立地为ORa；
X1的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X3的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
或者X2和X3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
R1的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R2的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或饱和杂环；
R3的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、卤素、CN、CF3、ORa、(CRaRb)n2ORa、氧代、(C＝O)Ra、O(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或(CRaRb)n2NRaRb；
或者两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元任选取代的环烷基或杂环；
R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R6的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R9的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
A1为芳基或杂芳基；
A2为芳基或杂芳基；
R12的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
R13的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
Ra和Rb的每次出现独立地为H、烷基、烯基、环烷基、包含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的饱和杂环、芳基或杂芳基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；
在适用的情况下，X1、X2、X3、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R12、R13、Ra或Rb中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R8的每次出现独立地为H、烷基或任选取代的杂环；或者两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环；
m的每次出现独立地为0、1、2或3；
在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-3的整数；
n2的每次出现独立地为0-3的整数；
n4为0-3的整数；和
n5为0-3的整数。
在另一方面，描述了式I、I'、II、II'、III或IV的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
Z的每次出现独立地为ORa；
X1的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X3的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
或者X2和X3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
R1的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R2的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或饱和杂环；
R3的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb；
或者两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元任选取代的环烷基或杂环；
R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R6的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R9的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
A1为芳基或杂芳基；
A2为芳基或杂芳基；
R12的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
R13的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
Ra和Rb的每次出现独立地为H、烷基、烯基、环烷基、包含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的饱和杂环、芳基或杂芳基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；
在适用的情况下，X1、X2、X3、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R12、R13、Ra或Rb中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R8的每次出现独立地为H、烷基或任选取代的杂环；或者两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环；
m的每次出现独立地为0、1、2或3；
在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-3的整数；
n2的每次出现独立地为0-3的整数；
n4为0-3的整数；和
n5为0-3的整数。
在一些实施方案中，R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2ORa；且R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或饱和杂环。
在一些实施方案中，m的至少一次出现为0。在一些实施方案中，m的每次出现独立地为1-3的整数。在一些实施方案中，m的每次出现独立地为2或3。在一些实施方案中，m的每次出现独立地为1或2。在一些实施方案中，m的至少一次出现为1。在一些实施方案中，m的至少一次出现为2。在一些实施方案中，m的至少一次出现为3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ia、Ia'、IIa、IIa'、IIIa或IVa的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ia的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib、Ib'、IIb、IIb'、IIIb或IVb的结构：
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构：
在一些实施方案中，R4的至少一次出现为H、CN、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、CF3或ORa。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为卤素、饱和杂环、烷基芳基、烷基杂芳基、(CRaRb)n2ORa、氧代、(C＝O)Ra、O(C＝O)Ra、(C＝O)ORa或(CRaRb)n2NRaRb。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为氧代、(C＝O)Ra、O(C＝O)Ra或(C＝O)ORa。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为(CRaRb)n2ORa。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为H或烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为环烷基。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为卤素。卤素的非限制性实例包括F、Cl、Br和I。
在一些实施方案中，R4的一次或多次出现为(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为(CRaRb)n2NRaRb。在一些实施方案中，R4的一次或多次出现为ORa、NRaRb、-CH2ORa、-CH2NRaRb、-CH2CH2ORa或-CH2CH2NRaRb。
在一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为NH2、CH2NH2或CH2CH2NH2。在另一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为OH、CH2OH或CH2NH2。
在再一些实施方案中，R4的至少一次出现为含有1-3个各自选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-、5-、6-或7-元杂环。在进一步实施方案中，R4的至少一次出现为选自以下的杂环： 其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。在一些实施方案中，R4的至少一次出现为含N杂环，其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。含N杂环的非限制性实例包括
在一些实施方案中，R4的每次出现独立地为H、Me、Et、Pr、Bu或选自以下的饱和杂环或杂芳基： 其中所述饱和杂环或杂芳基在化合价允许的情况下任选被氰基、环烷基、氟代烷基、氟代环烷基、卤素、OH、NH2、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。
在一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为H、卤素、烷基、ORa、NRaRb或氧代。在另一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为H、F、Cl、Br、Me、Et、Pr、异-Pr、Bu、异-Bu、仲-Bu或叔-Bu。在另一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为OH、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NMeEt、NEt2或氧代。在再一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为H、卤素、烷基、OH、NH2、CN、CF3或OCF3。在再一些特定实施方案中，R4的至少一次出现为H、Me或Et。
在进一步实施方案中，两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元的任选取代的环烷基或杂环。
在一些实施方案中，n1的至少一次出现为0-2的整数。在一些实施方案中，n1的至少一次出现为0或1。在一些实施方案中，n1的至少一次出现为0。在一些实施方案中，n1的至少一次出现为1。
在一些特定实施方案中，n1的至少一次出现为0且R5的至少一次出现为H或烷基。在一些特定实施方案中，n1的至少一次出现为1且R5的至少一次出现为H或烷基。
在一些实施方案中，R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra。在一些实施方案中，R5的至少一次出现为H、烷基或环烷基。在一些实施方案中，R5的至少一次出现为芳基或杂芳基。在一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra。在一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为(C＝O)Ra或(C＝O)-(CRaRb)1-2-ORa。在一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为(C＝O)-(CRaRb)1-2-NRaRb或(C＝O)NRaRb。在一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为(C＝O)NRaRb、(C＝O)CH2NRaRb或(C＝O)CH2CH2NRaRb。在一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为H。在另一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为甲基。在另一些特定实施方案中，R5的至少一次出现为乙基。
在一些实施方案中，R1和R2的每次出现独立地为H、任选被OR8取代的烷基、卤素、环烷基或氟代烷基。在一些特定实施方案中，R1和R2的每次出现独立地为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或在另一些特定实施方案中，R1和R2的每次出现独立地为H和H、H和Me、Me和Me、H和Et、Me和Et、Et和Et、H和CH2OH、H和CH2CH2OH、H和CH2OCH3、H和CH2CH2OCH3、或H和在再一些实施方案中，结构部分–(CR1R2)m–的每次出现独立地选自–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–、–CH(CH2CH3)–、–CCH3(CH2CH3)–、–CH(CH2OH)–、–CH(CH2OCH3)–、–CH2–CH2–、–CH(CH3)–CH2–、–CH2–C(CH3)2–、
在一些实施方案中，R1或R2的至少一次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基。在一些实施方案中，R1或R2的至少一次出现独立地为CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。
在一些实施方案中，R6和R7的每次出现独立地为环烷基或杂环；其中所述环烷基或杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。在一些实施方案中，R6和R7的每次出现独立地为H或烷基；其中所述烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1- 2OH。在一些特定实施方案中，R6和R7的每次出现独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。在一些实施方案中，R6和R7的每次出现独立地为烷基芳基或烷基杂芳基，其中所述烷基芳基或烷基杂芳基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环；其中所述杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、CN、OH和-(CH2)1-2OH。4-、5-或6-元杂环的非限制性实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。在一些特定实施方案中，所述4-、5-或6-元杂环被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH和-(CH2)1-2OH。在一些特定实施方案中，所述4-、5-或6-元杂环是
在一些特定实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选被烷基或OH取代的氮杂环丁烷。在另一些特定实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选被烷基或OH取代的吡咯烷。在另一些特定实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选被烷基或OH取代的哌啶。
在特定实施方案中，结构部分的至少一次出现具有以下结构：
在一些实施方案中，R9的每次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。在一些实施方案中，R9的至少一次出现为(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb、(C＝O)NRaRb或SO2Ra。在一些特定实施方案中，R9的至少一次出现为H或烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在另一些特定实施方案中，R9的至少一次出现为H或CH3。
在实施方案中，R10的至少一次出现为环烷基或杂环；其中所述环烷基或杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1- 2OH。在一些实施方案中，R10的至少一次出现为H或烷基；其中所述烷基任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。在进一步实施方案中，R10的至少一次出现为任选被1-2个各自独立地选自卤素、CN和OH的取代基取代的烷基。在一些特定实施方案中，R10的至少一次出现为H、-CH3、-CH2OH或-CH2CH2OH。
在一些实施方案中，A1是含有1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基。在进一步实施方案中，A1是选自
的杂芳基；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，A1是含N杂芳基，其中所述杂芳基在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。含N杂芳基的非限制性实例包括
在一些实施方案中，A1是5-或6-元杂芳基或苯基。在一些实施方案中，A1是5-元杂芳基。A1选自
在一些特定实施方案中，A1是
在一些实施方案中，A1是7至11元双环、或8至16元三环芳基或杂芳基。双环或三环的非限制性实例包括联苯基、萘基、菲基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咔唑基、邻二氮杂菲基、吖啶基和菲啶基。
在一些实施方案中，A1选自
在一些实施方案中，A2是含有1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳基。在进一步实施方案中，A2是选自以下的杂芳基： 其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。
在一些实施方案中，A2是含N杂芳基，其中所述杂芳基在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。含N杂芳基的非限制性实例包括
在一些实施方案中，A2是5-或6-元杂环或苯基。在一些实施方案中，A2是5-元杂芳基。在一些实施方案中，A2选自 在一些特定实施方案中，A2为
在一些实施方案中，A2是7至11元双环、或8至16元三环芳基或杂芳基。双环或三环的非限制性实例包括联苯基、萘基、菲基,吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咔唑基、邻二氮杂菲基、吖啶基和菲啶基。
在一些实施方案中，A2选自
在一些实施方案中，R12的每次出现独立地为H、烷基、CF3或卤素。在实施方案中，R12的至少一次出现为CN、CF3、OCF3、ORa或SRa。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为ORa、SRa或NRaRb。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为H、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为H、Me、Et、i-Pr、n-Bu、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些特定实施方案中，R12的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，R13的每次出现独立地为H、烷基、CF3或卤素。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为CN、CF3、OCF3、ORa或SRa。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为ORa、SRa或NRaRb。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R12的至少一次出现为(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为H、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R13的至少一次出现为H、Me、Et、i-Pr、n-Bu、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些特定实施方案中，R13的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，n4为0-3的整数。在一些实施方案中，n4为1-3的整数。在一些实施方案中，n4为0。在一些实施方案中，n4为1或2。在一些实施方案中，n4为1。
在一些实施方案中，n5为0-3的整数。在一些实施方案中，n5为1-3的整数。在一些实施方案中，n5为0。在一些实施方案中，n5为1或2。在一些实施方案中，n5为1。
在一些实施方案中，Z的至少一次出现为ORa。在一些实施方案中，Z的至少一次出现为OH或O-(C1-C4烷基)。在一些实施方案中，Z的至少一次出现为OH、OMe、OEt、OPr、Oi-Pr、OBu、Oi-Bu、Osec-Bu或Ot-Bu。在一些实施方案中，Z的至少一次出现为OH。
在一些实施方案中，X1的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H或卤素。在另一些实施方案中，X1的至少一次出现为氟代烷基或烷基。在另一些实施方案中，X1的至少一次出现为环烷基。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H、F或Cl。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为F或Cl。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H或Cl。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为F。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为Cl。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为CF3或CF2H。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为CF2Cl。在一些实施方案中，X1的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，X2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H或卤素。在另一些实施方案中，X2的至少一次出现为氟代烷基或烷基。在另一些实施方案中，X2的至少一次出现为环烷基。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H、F或Cl。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为F或Cl。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H或Cl。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为F。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为Cl。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为CF3或CF2H。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为CF2Cl。在一些实施方案中，X2的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，X3的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H、卤素、烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H或卤素。在另一些实施方案中，X3的至少一次出现为氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H、F或Cl。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为F或Cl。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H或Cl。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为F。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为Cl。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为CF3或CF2H。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为CF2Cl。在一些实施方案中，X3的至少一次出现为H。
在实施方案中，R3的至少一次出现为H、烷基、CF3或卤素。在实施方案中，R3的至少一次出现为环烷基或饱和杂环。在实施方案中，R3的至少一次出现为芳基或杂芳基。在实施方案中，R3的至少一次出现为CN、CF3、OCF3、ORa或SRa。在实施方案中，R3的至少一次出现为卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R3的至少一次出现为ORa、SRa或NRaRb。在一些实施方案中，R3的至少一次出现为NRb(C＝O)Ra。在一些实施方案中，R3的至少一次出现为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R3的至少一次出现为H、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R3的至少一次出现为H、Me、Et、i-Pr、n-Bu、CF2H、CF2Cl或CF3。在一些特定实施方案中，R3的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，结构部分的至少一次出现具有以下结构：
在一些实施方案中，结构部分的至少一次出现具有的结构。
在一些实施方案中，式I、I'、II、II'、III或IV的化合物具有式Ic、Ic'、Id、Id'、IIc、IIc'、IId、IId'、IIIc、IIId、IVc或IVd的结构：
其中R11的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基；并且n3的每次出现独立地为0-3的整数。
在一些实施方案中，n3的每次出现独立地为0-3的整数。在一些实施方案中，n3的至少一次出现为1-3的整数。在一些实施方案中，n3的至少一次出现为0。在一些实施方案中，n3的至少一次出现为1或2。在一些实施方案中，n3的至少一次出现为1。
在一些实施方案中，R11的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。在一些实施方案中，R11的至少一次出现为H或卤素。在一些实施方案中，R11的至少一次出现为烷基或氟代烷基。在一些实施方案中，R11的至少一次出现为H、Cl、Br、CF3、CHF2或Me。在一些实施方案中，R11的至少一次出现为H。
在一些实施方案中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、烷基、烯基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、烷基或烯基。在一些实施方案中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、Me、Et、Pr或Bu。在一些实施方案中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为选自以下的杂环：
其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。在一些实施方案中，Ra或Rb的至少一次出现独立地为H或
在一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，其在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在一些实施方案中，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环，其在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。杂环的非限制性实例包括
在一些实施方案中，X1、X2和X3中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，A1和A2中的芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R1和R2中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R3中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R4中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R5中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R6和R7中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R9中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R10中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，R12和R13中的烷基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。在一些实施方案中，Ra和Rb中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代。
在一些实施方案中，R8的每次出现独立地为H、烷基或任选被烷基、OH或烷氧基取代的杂环。在一些实施方案中，R8的每次出现独立地为H或烷基。在一些实施方案中，R8的每次出现为取代的杂环。在一些实施方案中，两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环。在一些特定实施方案中，R8的每次出现独立地为H或Me。
在一些实施方案中，式I的化合物选自如下表1中所示的化合物1-15。在一些实施方案中，式I'的化合物选自如下表2中所示的化合物16-30。在一些实施方案中，式II的化合物选自如下表3中所示的化合物1a-15a。在一些实施方案中，式II'的化合物选自如下表4中所示的化合物16a-30a。在一些实施方案中，式III的化合物选自如下表5中所示的化合物1b-15b。在一些实施方案中，式IV的化合物选自如下表6中所示的化合物16b-30b。表1-6中列举的化合物是本文中公开的实施方案的代表性和非限制性化合物。
表1.式I的所选化合物
表2.式I'的所选化合物
表3.式II的所选化合物
表4.式II'的所选化合物
表5.式III的所选化合物
表6.式IV的所选化合物
缩写
ACN 乙腈
Boc或boc 叔丁氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-1,2,3-三唑并(4,4-b)吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
MeOH 甲醇
MOM 甲氧基甲基
PE 石油醚
SEM 三甲基甲硅烷基乙氧基甲基
SEMCl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TsCl 甲苯磺酰氯
制备方法
以下是用于制备本发明的化合物的一般合成方案。这些方案是说明性的，且并不意味着限制本领域技术人员可以用于制备本文中公开的化合物的可能技术。不同的方法对本领域技术人员是明显的。此外，合成中的各个步骤可以以替换的顺序或次序进行，以获得所需化合物。本文引用的所有文献通过引用以其整体并入本文。例如，以下反应是对本文公开的一些起始材料和化合物的制备的说明而非限制。
下面的方案1-3描述了可用于合成本发明的化合物，例如具有式I、I'、II、II'、III或IV的结构的化合物或其前体的合成路线。本领域技术人员可以设想对这些方法的各种修改以实现与下文给出的本发明的结果类似的结果。在以下实施方案中，使用具有式I、I'、II、II'、III或IV的结构的化合物或其前体作为实施例来描述合成路线。方案1-3中描述的一般合成路线和以下实施例部分中描述的实施例阐述了用于制备本文中描述的化合物的方法。
如方案1中所示的化合物I-1可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案1中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了其它取代基。苯甲醛I-1可以与(S)-叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸如四异丙醇钛的存在下反应以提供亚磺酰基亚胺I-2S。I-2S与2-溴甲基丙烯酸甲酯和锌的雷福尔马茨基(Reformatsky)反应获得在苄胺位置处具有R构型的I-3。随后通过用稀酸处理除去亚磺酰胺以获得胺I-4，将其在标准条件下再保护为甲苯磺酰胺I-5。I-5与碱如氢化钠在极性非质子溶剂如DMF中反应并加热(例如在100℃下)获得作为在酯位置处的差向异构体的混合物的吡咯烷酯I-6。通过在甲醇中用镁金属处理除去甲苯磺酰基以获得I-7。将胺I-7用例如Boc基团再保护，并将酯水解以形成I-8。通过与合适的胺R6R7NH和偶联试剂如HATU反应将I-8转化为酰胺，并在标准条件下除去所有保护基团以提供吡咯烷酰胺I-9。
如方案2中所示的化合物I-10可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案2中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案2中显示的其它取代基。如方案2中所示，使用碱如正丁基锂使化合物I-10去质子化，并与(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯反应以形成酮I-11。或者，可以使用在苯酚旁具有卤素如碘或溴的酚类，并使用试剂如异丙基氯化镁/氯化锂(Turbo Grignard)或有机锂试剂如正丁基锂通过金属-卤素交换来金属化。用TFA除去Boc基团导致环化为亚胺I-12。将亚胺还原为吡咯烷可以通过各种方法进行，包括在溶剂如乙酸乙酯中经催化剂如氧化铂的催化氢化，或用硼氢化钠进行，以获得作为顺式异构体的吡咯烷I-13。随后用保护基团如Boc保护吡咯烷氮以获得I-14。
如方案3中所示的化合物I-2R可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案3中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案3中显示的其它取代基。对于其中R2为H且m为1的本文中公开的式I的化合物，在C4处具有延长链的吡咯烷环(参见具有标记的4-位置的化合物I-15)可以通过方案3中描述的合成来获得。如方案3中所示，苯亚磺酰基亚胺I-2R可以与三亚甲基甲烷前体乙酸2-((三甲基甲硅烷基)甲基)-丙-2-烯基酯在钯催化剂如四(三苯基膦)钯的存在下在溶剂如THF中进行环加成，以产生2R-苯基吡咯烷I-15。在C4处引入侧链的一种方法是通过与甲基酰化物(methylacylate)和Grubbs第2代催化剂的交叉复分解以形成不饱和酯I-16。在溶剂如甲醇中经催化剂如氧化铂氢化I-16获得作为差向异构体的混合物的I-17。酯I-17可以通过用试剂如氢氧化锂水解并使所得羧酸与胺R6R7NH和偶联试剂如HATU反应来转化为酰胺I-18。使用标准方法除去亚磺酰胺和酚保护基团获得作为可以通过色谱法分离的异构体混合物的酰胺I-19。在获得I-19的替代路线中，首先通过用酸水解亚磺酰胺并用Boc酸酐再保护将2R-苯基吡咯烷I-15转化为Boc保护的吡咯烷I-20。I-20与氧化剂如氯化钌的反应形成二醇，其用高碘酸钠原位裂解以获得酮I-22。I-22与适当取代的三苯基膦叶立德乙酸酯(triphenylphosphanylidene acetate)或类似试剂的维蒂希(Wittig)反应得到类似于I-16的不饱和酯I-22，其中R1可以是H、烷基等。I-22经催化剂如氧化铂的氢化得到作为异构体混合物的酯I-23。I-23的水解得到酸I-24，其通过与I-16相同顺序的酰胺偶联和脱保护转化为酰胺I-19。
对于其中R1和/或R2不为H且m为1的本文中公开的式I的化合物，可以通过方案4中描述的合成获得延长链上的取代。如方案4中所示的化合物I-23a可以通过与未取代的三苯基膦叶立德乙酸酯的维蒂希反应由酮I-21获得，或者通过将亚磺酰胺交换为Boc由I-17获得。如方案4中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案4中显示的其它取代基。I-23a的烷基化通过用强碱如LDA形成烯醇化物并与卤化物R1X反应来进行，以提供I-23。可以用可能相同或不同的第二R2X重复烷基化以获得偕二取代的酯I-23b。随后水解、酰胺偶联和脱保护以获得取代的酰胺I-19a。
如方案5中所示的化合物I-24可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案5中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案5中显示的其它取代基。对于其中R2为H且m为1的本文中公开的式III的化合物，芳基或杂芳基环可以通过如方案5中所示的脱羧光氧化还原反应来获得。使任选保护的芳基卤化物A1X(其中X是溴或碘)与羧酸I-24在铱催化剂[4,4'-双(叔丁基)-2,2'-联吡啶-κN1,κN1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-κN1]苯基κC-铱六氟磷酸盐、氯化镍DME配合物、二(叔丁基)-4,4'-联吡啶、邻苯二甲酰亚胺和叔丁基-四甲基胍的存在下在DMSO中在用蓝光照射下的反应用芳基环A1代替羧酸以便在脱保护后获得I-25。
如方案6中所示的化合物I-8可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案6中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案6中显示的其它取代基。对于其中R2和R9为H且m为1的本文中公开的式I'的化合物，具有替代取向的酰胺侧链可以通过方案6中描述的合成来获得。如方案6中所示，将羧酸I-8通过与氯化铵、偶联试剂如HATU和碱如三乙胺在溶剂如DMF中的反应转化为伯酰胺I-26。通过将I-26与硼烷还原剂如硼烷-甲硫醚配合物在醚溶剂如THF中加热以获得I-17，将I-26还原为伯胺I-27。然后使用偶联试剂如HATU和碱如三乙胺在溶剂如DMF中用羧酸R10CO2H酰化胺I-27以获得酰胺I-28。在标准条件下的脱保护得到其中R1＝H和R2＝H的酰胺I-29。为了获得其中R1是取代基如烷基的化合物，首先在酰胺偶联条件下用N,O-二甲基羟胺将酸I-8转化为温勒伯(Weinreb)酰胺I-30。I-30随后用格氏试剂R1MgBr处理以获得酮I-31。形成I-31的肟并例如通过经雷尼镍的氢化来还原获得胺I-32。将I-32以与I-27相同的方式酰化并脱保护以获得I-29。
如方案7中所示的化合物I-14可通过本领域中已知的任何方法制备和/或可购得。如方案7中所示，PG是指保护基团。保护基团的非限制性实例包括Me、甲氧基甲基(MOM)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、烯丙基、Ac、Boc、其它烷氧基羰基基团、二烷基氨基羰基、和本领域中已知适于用作OH或胺基团的保护基团的另一保护基团。在本文中定义了方案7中显示的其它取代基。对于其中R1和R2为H且m为1的本文中公开的式II的化合物，在C5处具有延长链的吡咯烷环(参见具有标记的5-位置的化合物I-14)可以通过方案7中描述的合成来获得。如方案7中所示，将酯I-14还原为醇I-34，例如用硼氢化钠。随后用试剂如甲苯磺酰氯和碱如三乙胺处理I-34，并通过在溶剂如DMF中与四丁基氰化铵一起加热置换所得的甲苯磺酸酯以形成腈I-35。用氢氧化钠和过氧化氢水解I-35得到伯酰胺I-36，其随后脱保护以获得I-37。取代的酰胺可以通过将I-36进一步水解成羧酸I-38并随后与胺R6R7NH和偶联试剂如HATU反应来获得。在标准条件下除去保护基团以提供吡咯烷酰胺I-37a。
药物组合物
本发明还提供了包含如本文中所述的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在再一方面，本发明提供了包含选自如本文中所述的式I、I'、II、II'、III或IV的化合物的至少一种化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在某些实施方案中，所述组合物为水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐的形式。所述组合物可通过任何合适的施用途径施用给受试者，包括但不限于口服和肠胃外施用。
本文中所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及将主题药剂从一个器官或身体的一部分携带或运输至另一器官或身体的另一部分。各载体必须是“可接受的”，即与制剂的其它成分相容并且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏(Ringer's)溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其它用于药物制剂的无毒相容性物质。术语“载体”表示天然或合成的有机或无机成分，活性成分与其组合以促进应用。所述药物组合物的组分也能够以使得不存在显著损害期望的药物效率的相互作用的方式与本发明的化合物混杂和彼此混杂。
如上所述，本发明的药剂的某些实施方案可以以药学上可接受的盐的形式提供。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使其游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。参见例如Berge等人,(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19(通过引用以其整体并入本文)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒的有机或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸、丁酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
在其它情况下，本发明的化合物可含有一个或多个酸性官能团，并由此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离酸形式的纯化化合物与合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺分别反应来制备。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。参见例如Berge等人(同上)。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于所述组合物中。
本发明的制剂包括适于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并可以通过药学领域公知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量将为大约1％至大约99％的活性成分、优选大约5％至大约70％、最优选大约10％至大约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体和/或细碎的固体载体均匀且紧密地结合，并随后在需要的情况下使产物成形来制备制剂。
适于口服施用的本发明的制剂可以为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂、或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等的形式，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物也可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在本发明的用于口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下的任意物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和淀粉羟乙酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agents)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚环氧乙烷-聚环氧丁烷共聚物；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述药物组合物还可包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可通过压制或模塑制得，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丁基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模塑片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型，如糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选地刻痕或用包衣和壳，如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣来制备。它们也可采用例如提供所需释放曲线的不同比例的羟丁基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。它们可以通过例如经细菌截留滤器过滤或通过以无菌固体组合物形式并入灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在临使用前溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以是其仅仅或优选在胃肠道的特定部分中任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微胶囊化形式，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂一起。
用于口服施用本发明的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。此外，环糊精，例如羟丁基-β-环糊精，可用于增溶化合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
除活性化合物外，混悬剂可以含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
用于本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可附加地含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃类，如丁烷和丁烷。
透皮贴剂具有向身体受控递送本发明的化合物的附加优点。此类剂型可以通过将药剂溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于提高本发明的药剂穿过皮肤的通量。这样的通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液剂等也预期为在本发明的范围内。
适于肠胃外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物与以下物质的组合：一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液；或无菌粉末，其可以在临使用前重构为无菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、或使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在一些情况下，为了延长药物的效果，合意的是减慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率随之取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。贮库注射的一种策略包括使用聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，其中媒介物在室温下为流体，并在体温下凝固。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微胶囊基质来制备可注射贮库剂型。根据药物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂也可以通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
当将本发明的化合物作为药物施用给人类和动物时，它们可以以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。
本发明的化合物和药物组合物可以用于联合疗法，即所述化合物和药物组合物可以与一种或多种其它所需治疗剂或医疗程序同时、在此之前或之后施用。在组合方案中使用的疗法的特定组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性和要实现的所需治疗效果。还应理解，所用的疗法可对相同病症实现所需效果(例如，本发明的化合物可与另一抗癌剂同时施用)。
本发明的化合物可以静脉内、肌内、腹膜内、皮下、局部、口服或通过其它可接受的方式施用。所述化合物可用于治疗哺乳动物(例如人类、家畜和家养动物)、赛马、鸟类、蜥蜴和任何其它可耐受所述化合物的生物体的关节炎病况。
本发明还提供了一种药物包或试剂盒，其包含一个或多个填充有一种或多种本发明药物组合物的成分的容器。任选地，与此类容器结合的可以是管理药物或生物制品的制备、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，所述通知反映了制备、使用或销售机构批准用于人类施用。
施用于受试者
在再一方面，本发明提供了治疗有需要的哺乳动物物种中的病况的方法，所述方法包括对哺乳动物物种施用治疗有效量的选自式I、I'、II、II'、III或IV的化合物的至少一种化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其中所述病况选自癌症、免疫病症、CNS病症、炎性病症、胃肠病症、代谢病症、心血管病症和肾病。
在一些实施方案中，所述癌症选自胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃部(胃)癌、上皮内肿瘤、白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾(肾脏)癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌和甲状腺癌。
在一些实施方案中，所述炎性病症是炎性皮肤病、关节炎、银屑病、脊椎炎、牙周炎或炎性神经病。在一些实施方案中，所述胃肠病症是炎性肠病如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，所述免疫病症是移植排斥或自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、MS、系统性红斑狼疮或I型糖尿病)。在一些实施方案中，所述CNS病症是阿尔茨海默氏病。
在一些实施方案中，所述代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。在一些实施方案中，所述心血管病症是缺血性中风。在一些实施方案中，所述肾病是慢性肾病、肾炎或慢性肾衰竭。
在一些实施方案中，所述哺乳动物物种是人类。
在一些实施方案中，所述病况选自癌症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、阿尔茨海默氏病、炎性皮肤病、炎性神经病、银屑病、脊椎炎、牙周炎、炎性肠病、肥胖症、II型糖尿病、缺血性中风、慢性肾病、肾炎、慢性肾衰竭及其组合。
在再一方面，描述了阻断有需要的哺乳动物物种中的Kv1.3钾通道的方法，其包括向哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种式I、I'、II、II'、III或IV的化合物、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本文中描述的化合物选择性阻断Kv 1.3钾通道，而对其它钾通道或对钙或钠通道具有最小的脱靶抑制活性或没有脱靶抑制活性。在一些实施方案中，本文中描述的化合物不阻断hERG通道，并因此具有合意的心血管安全性特征。
本发明的一些方面涉及向受试者施用有效量的组合物以实现特定结果。根据本发明的方法有用的小分子组合物由此可以以任何适于药物用途的方式配制。
本发明的制剂以药学上可接受的溶液形式施用，所述溶液可以常规地含有药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、相容性载体、佐剂和任选的其它治疗成分。
对于在治疗中的用途而言，可以通过任何允许化合物被适当的靶细胞吸收的方式将有效量的化合物施用于受试者。本发明的药物组合物的“施用”可以通过本领域技术人员已知的任何方法来实现。具体的施用途径包括但不限于口服、透皮(例如经由贴剂)、肠胃外注射(皮下、皮内、肌内、静脉内、腹膜内、鞘内等)或粘膜(鼻内、气管内、吸入、直肠内、阴道内等)。注射可以是推注或连续输注。
例如，根据本发明的药物组合物通常通过静脉内、肌内或其它肠胃外方式施用。它们也可以通过鼻内施用、吸入、局部、口服或作为植入物施用；甚至直肠或阴道使用也是可能的。合适的液体或固体药物制剂形式是例如用于注射或吸入的水溶液或盐水溶液、微囊化的、螺卷化的(encochleated)、包被到微型金粒子上的、包含在脂质体中的、雾化的、气溶胶、用于植入皮肤的丸剂，或干燥到要刮划到皮肤中的尖锐物体上。所述药物组合物还包括颗粒剂、粉剂、片剂、包衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、霜剂、滴剂或延长释放活性化合物的制剂，在其制剂中，赋形剂和添加剂和/或助剂如崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂如上所述常规地使用。所述药物组合物适用于各种药物递送体系。为了简要回顾目前的药物递送方法，参见Langer R(1990)Science249:1527-33，其通过引用以其整体并入本文。
本发明的方法中使用的组合物中包含的化合物浓度可以为大约1nM至大约100μM。有效剂量据信为大约10皮摩尔/千克至大约100微摩尔/千克。
所述药物组合物优选以剂量单位制备和施用。液体剂量单位是用于注射或其它肠胃外施用的小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊剂、粉剂和栓剂。对于患者的治疗而言，根据化合物的活性、施用方式、施用目的(即预防或治疗)、病症的性质和严重程度、患者的年龄和体重，可能需要不同的剂量。给定剂量的施用可以通过以单独剂量单位形式的单次施用或几个更小的剂量单位进行。本发明还预期以间隔数天、数周或数月的特定间隔重复和多次施用剂量。
所述组合物可以以本身(纯的)施用，或以药学上可接受的盐的形式施用。当用于药物时，所述盐应当是药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备其药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于由以下酸制备的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乙酸、水杨酸、对甲苯磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、丙二酸、琥珀酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。同样，此类盐可制备为碱金属盐或碱土金属盐，如羧酸基团的钠盐、钾盐或钙盐。
合适的缓冲剂包括：乙酸和盐(1-2％w/v)；柠檬酸和盐(1-3％w/v)；硼酸和盐(0.5-2.5％w/v)；以及磷酸和盐(0.8-2％w/v)。合适的防腐剂包括苯扎氯铵(0.003-0.03％w/v)；氯丁醇(0.3-0.9％w/v)；对羟基苯甲酸酯类(0.01-0.25％w/v)；和硫柳汞(0.004-0.02％w/v)。
适于肠胃外施用的组合物方便地包括无菌水性制剂，其可以与接受者的血液等渗。可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性的矿物油或非矿物油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。适于皮下、肌内、腹膜内、静脉内等施用的载体制剂可见于Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA；通过引用以其整体并入本文。
可用于本发明的化合物可以以超过两种的此类化合物的混合物形式递送。除化合物的组合外，混合物可进一步包含一种或多种佐剂。
可以采用多种施用途径。当然，所选择的特定模式将取决于所选的特定化合物、受试者的年龄和一般健康状况、所治疗的特定病况和治疗功效所需的剂量。一般而言，本发明的方法可以使用任何医学上可接受的施用方式来实施，即产生有效水平的应答而不引起临床上不可接受的副作用的任何方式。优选的施用方式如上所述。
所述组合物可以方便地以单位剂型形式存在，并可通过药学领域公知的任何方法来制备。所有方法包括将化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将化合物与液体载体和/或细碎的固体载体均匀且紧密地结合，并随后在需要的情况下使产物成形来制备组合物。
其它递送体系可包括定时释放、延迟释放或持续释放递送体系。这样的体系可以避免化合物的重复施用，增加了对受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送体系是可用的，并且是本领域普通技术人员已知的。它们包括聚合物基体系如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。含有药物的前述聚合物的微胶囊描述在例如美国专利号5,075,109中。递送体系还包括非聚合物体系，其为：脂质，包括甾醇如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放体系；硅橡胶体系；基于肽的体系；蜡包衣；使用常规粘合剂和赋形剂的压制片剂；部分融合的植入物；等等。具体的实例包括但不限于：(a)侵蚀体系，其中本发明的试剂以基质内的形式包含，如美国专利号4,452,775、4,675,189和5,736,152中描述的那些，和(b)扩散体系，其中活性组分以受控速率从聚合物渗透，如美国专利号3,854,480、5,133,974和5,407,686中描述的那样。此外，可以使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适于植入。
Kv1.3钾通道阻断剂的有效性的测定
在一些实施方案中，测试本文中所述的化合物对Kv1.3钾通道的活性。在一些实施方案中，测试本文中所述的化合物的Kv1.3钾通道电生理。在一些实施方案中，测试本文中所述的化合物的hERG电生理。
等效方案
下面的代表性实施例意在帮助说明本发明，而非意在也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，除了本文中显示和描述的那些之外，本发明的各种修改和许多其它实施方案对于本领域技术人员而言将由本文的全部内容(包括以下实施例和对本文中引用的科学与专利文献的参考)变得显而易见。还应当理解的是，这些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明现有技术。以下实施例包含重要的附加信息、例证和指导，其可以以其各种实施方案和其等效方案的形式适应于本发明的实践。
实施例
实施例1-11描述了用于合成本文中公开的式I、I'、II、II'、III或IV的代表性化合物的各种中间体。
实施例1.中间体1a((R)-N-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基(methylidene)]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)和中间体1b((S)-N-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)
步骤a：
在室温下在氮气气氛下向2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(2.00克，8.51毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.55克，12.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的搅拌溶液中加入Ti(OEt)4(5.82克，25.52毫摩尔)。将所得溶液搅拌16小时，用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)淬灭，并用EA(3×50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×50毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的((R)-N-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺)(2.60克，81％)：LCMS(ESI)对C13H17Cl2NO3S[M+H]+的计算值为：338,340(3:2)实测值为338,340(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),5.23(s,2H),3.48(s,3H),1.31(s,9H)。使用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺以相同的方式制备(S)对映异构体中间体1b。
实施例2.中间体2((2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
步骤a：
在室温下在氮气气氛下向(R)-N-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.0克，29.6毫摩尔)和乙酸2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]丙-2-烯-1-基酯(8.26克，44.4毫摩尔)在THF(120毫升)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)4(3.42克，2.96毫摩尔)。将所得反应混合物在室温下搅拌20小时，用水(100毫升)淬灭并用EA(3×150毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×100毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲叉基-1-[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]吡咯烷(7.30克，60％)：LCMS(ESI)对C17H23Cl2NO3S[M+H]+的计算值为：392,394(3:2)实测值为392,394(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),5.70-5.57(m,1H),5.20-5.09(m,2H),4.99-4.91(m,2H),4.37(d,J＝13.9Hz,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.49(s,3H),3.07-2.94(m,1H),2.80-2.70(m,1H),1.09(s,9H)。
步骤b：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲叉基-1-[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]吡咯烷(7.30克，18.6毫摩尔)在MeOH(60毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入HCl水溶液(4N，15毫升)。将所得反应溶液在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH8并用EA萃取(3×100毫升)。合并的有机层用盐水(2×100毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。在室温下向粗产物中加入在DCM(60毫升)中的Boc2O(6.25克，28.6毫摩尔)和TEA(5.31毫升，38.2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(5/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲叉基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.30克，89％)：LCMS(ESI)对C18H23Cl2NO4[M+H]+的计算值为：388,390(3:2)实测值为388,390(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),5.73-5.55(m,1H),5.21(d,J＝7.1Hz,1H),5.11(d,J＝7.0Hz,1H),5.05-4.93(m,2H),4.23-4.13(m,2H),3.45(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.82-2.73(m,1H),1.17(s,9H)。
步骤c：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲叉基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.30克，18.8毫摩尔)在DCM(40毫升)和ACN(40毫升)中的搅拌混合物中加入NaIO4(12.1克，56.4毫摩尔)、H2O(60毫升)、2,6-卢剔啶(4.03克，37.6毫摩尔)和RuCl3.H2O(0.420克，1.88毫摩尔)。将所得反应混合物搅拌1小时，用饱和NH4HCO3水溶液(200毫升)淬灭并用EA(3×200毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×200毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(4/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.60克，69％)：LCMS(ESI)对C17H21Cl2NO5[M+H-56]+的计算值为：334,336(3:2)实测值为334,336(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.31(m,1H),7.02(dd,J＝20.2,8.4Hz,1H),6.12-5.89(m,1H),5.20-5.08(m,2H),4.00-3.88(m,2H),3.45-3.37(m,3H),3.15(dd,J＝18.8,11.1Hz,1H),2.61-2.48(m,1H),1.28(s,9H)。
实施例3.中间体3((2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
步骤a：
将(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.800克，2.05毫摩尔)和2-(三苯基膦叶立德)乙酸乙酯(1.07克，3.07毫摩尔)在甲苯(8毫升)中的混合物在110℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，所得混合物在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得无色油形式的(2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.840克，80％)：LCMS(ESI)对C21H27Cl2NO6[M+H]+的计算值为：460,462(3:2)实测值为460,462(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,1H),7.04-6.98(m,1H),5.78-5.74(m,1H),5.19-5.14(m,1H),5.12-5.02(m,1H),4.77-4.58(m,2H),4.46-4.32(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.40(d,J＝5.7Hz,3H),3.36-3.19(m,1H),2.92-2.73(m,1H),1.35-1.29(m,3H),1.23-1.18(m,9H)。
实施例4.中间体4a((2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
步骤a：
在室温下向(2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.620克，1.35毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的搅拌混合物中加入PtO2(0.130克，0.550毫摩尔)。将反应混合物在减压下脱气，用氢气吹扫三遍并在室温下在氢气气氛(1.5atm)下搅拌2小时。将所得混合物过滤，滤饼用MeOH(3×5毫升)洗涤。滤液在减压下浓缩以获得浅黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.600克，87％)：LCMS(ESI)对C21H29Cl2NO6[M+H]+的计算值为：462,464(3:2)实测值为462,464(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,1H),7.06-6.97(m,1H),5.57-5.39(m,1H),5.31-5.07(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.01-3.68(m,1H),3.57-3.08(m,4H),2.91-2.58(m,1H),2.55-2.20(m,3H),2.161.76(m,1H),1.331.24(m,3H),1.15(d,J＝2.4Hz,9H)。
实施例5.中间体4a((2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)和中间体4b((2R,4R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
步骤a：
将(2R)-2-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.0克)通过Prep-SFC以下列条件分离：柱：OptiChiral-C9-5，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(加0.1％2M NH3-MeOH)；流量：250mL/min；梯度：等度14％B；柱温：35℃；背压：100bar；波长：220nm；保留时间1：2.80min；保留时间2：3.40min；样品溶剂：MeCN/MeOH＝4/1；注射体积：2mL；运行次数：75。获得在2.80分钟处的较快洗脱的对映异构体为浅黄色油形式的(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体4a)(9.44克，73％收率)：LCMS(ESI)对C21H29Cl2NO6[M+H]+的计算值为：462,464(3:2)实测值为462,464(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),5.45(t,J＝8.8Hz,1H),5.27-5.07(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(dd,J＝10.3,7.2Hz,1H),3.53-3.43(m,3H),3.14(t,J＝10.5Hz,1H),2.71-2.56(m,1H),2.55-2.38(m,3H),1.86(q,J＝11.6Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.14(s,9H)。获得在3.40分钟处的较慢洗脱的对映异构体为浅黄色油形式的(2R,4R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体4b)(1.33克，10％收率)：LCMS(ESI)对C21H29Cl2NO6[M+H]+的计算值为：462,464(3:2)实测值为462,464(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),5.45(t,J＝8.9Hz,1H),5.30-5.07(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.52-3.45(m,3H),3.14(t,J＝10.5Hz,1H),2.72-2.58(m,1H),2.44(dt,J＝13.8,6.5Hz,3H),1.86(q,J＝11.7Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.13(s,9H)。
实施例6.中间体5([(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸)
步骤a：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50克，3.24毫摩尔)在MeOH(15毫升)和H2O(3毫升)中的搅拌溶液中加入LiOH(0.230克，9.73毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 2，用水(50毫升)稀释并用EA(3×50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×50毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸(1.20克，85％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+H]+的计算值为：434,436(3:2)实测值为434,436(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),5.60-5.36(m,1H),5.36-5.06(m,2H),4.01(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.56-3.43(m,4H),3.18(t,J＝10.5Hz,1H),2.78-2.34(m,3H),1.88(q,J＝11.5Hz,1H),1.15(s,9H)。
实施例7.中间体5a([(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸)
步骤a：
在室温下向(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.550克，1.19毫摩尔)在H2O(0.4毫升)和MeOH(2毫升)中的搅拌溶液中加入LiOH(85.0毫克，3.54毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物用柠檬酸酸化至pH 6，随后用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得白色固体形式的[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸(0.450克，87％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+H]+的计算值为：434,436(3:2)实测值为434,436(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),5.47(t,J＝9.0Hz,1H),5.32-5.08(m,2H),4.01(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.48(s,3H),3.18(t,J＝10.5Hz,1H),2.67(d,J＝7.2Hz,1H),2.62-2.38(m,3H),1.88(q,J＝11.6Hz,1H),1.22(d,J＝53.9Hz,9H)。
实施例8.中间体6a((3S,5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸乙酯)和中间体6b((3R,5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸乙酯)
步骤a：
在室温下向(S)-N-[[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]甲叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00克，2.96毫摩尔)和2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯(1.71克，8.87毫摩尔)在NH4Cl(8毫升)和THF(2毫升)中的搅拌混合物中分批加入Zn(0.580克，8.87毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，用水(20毫升)稀释并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的45％ ACN(加10mM NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(4R)-4-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-甲叉基-4-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]丁酸乙酯(1.40克，94％)：LCMS(ESI)对C19H27Cl2NO5S[M+H]+的计算值为：452,454(3:2)实测值为452,454(3:2)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41-7.36(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.08(d,J＝1.4Hz,1H),5.47(d,J＝9.9Hz,1H),5.38-5.31(m,2H),5.29-5.11(m,1H),4.22-4.09(m,2H),3.56(s,3H),3.20-3.01(m,2H),1.29(q,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H)。
步骤b：
在室温下向(4R)-4-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-2-甲叉基-4-[[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基]丁酸乙酯(1.56克，3.45毫摩尔)在MeOH(10.50毫升)中的搅拌溶液中加入HCl水溶液(2M，3.50毫升)。将反应混合物搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。在室温下向残余物在DCM(10毫升)中的溶液中加入TsCl(0.660克，3.45毫摩尔)、DMAP(0.110克，0.86毫摩尔)和TEA(1.00毫升，7.18毫摩尔)。将所得溶液搅拌2小时，用水(20毫升)稀释并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(4/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色固体形式的(4R)-4-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲叉基丁酸乙酯(1.10克，76％)：LCMS(ESI)对C22H25Cl2NO6S[M+Na]+的计算值为：524,526(3:2)实测值为524,526(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),6.82(d,J＝9.1Hz,1H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.94(d,J＝10.9Hz,1H),5.60(q,J＝1.1Hz,1H),5.30-5.25(m,1H),5.25-5.18(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.57(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.31(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤c：
在室温下向(4R)-4-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(4-甲基苯磺酰胺基)-2-甲叉基丁酸乙酯(0.600克，1.19毫摩尔)在DMF(6毫升)中的搅拌溶液中加入NaH(53.0毫克，0.12毫摩尔，60％在油中)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时。所得混合物在室温下用水(20毫升)淬灭并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过Prep-TLC(PE/EA 3/1)纯化以获得浅黄色固体形式的((5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸乙酯异构体1)(0.150克，24％)：LCMS(ESI)对C22H25Cl2NO6S[M+H]+的计算值为：502,504(3:2)实测值为502,504(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73-7.61(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.04-6.91(m,1H),5.52-5.38(m,1H),5.22-5.02(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),4.14-4.01(m,1H),3.78(t,J＝11.2Hz,1H),3.59-3.46(m,4H),2.79-2.60(m,1H),2.50-2.38(m,4H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)，和浅黄色固体形式的((5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸乙酯异构体2)(0.29克，46％)：LCMS(ESI)对C22H25Cl2NO6S[M+H]+的计算值为：502,504(3:2)实测值为502,504(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.8H,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),5.60-5.47(m,1H),5.27-5.05(m,2H),4.00-3.85(m,4H),3.55(s,3H),3.26-3.15(m,1H),2.63-2.47(m,1H),2.43(s,3H),2.39-2.24(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例9.中间体7((5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯)
通过实施例8中描述的程序替换2-(溴甲基)丙-2-烯酸甲酯制备该甲酯。产物在不分离异构体的情况下用于下一步骤。
实施例10.中间体8a((3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯)和中间体8b((3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯)
步骤a：
在室温下向(5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-1-(4-甲基苯磺酰基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(9.00克，18.4毫摩尔)在MeOH(300毫升)中的搅拌溶液中分批加入Mg(6.72克，276毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，用HCl(1N，50毫升)酸化至pH 5，搅拌10分钟，用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)中和至pH 7并用DCM(3×100毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×100毫升)洗涤并经无水MgSO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得浅黄色油形式的(5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(6.00克，78％)：LCMS(ESI)对C14H17Cl2NO4[M+H]+的计算值为：334,336(3:2)实测值为334,336(3:2)。
步骤b：
在0℃下在氮气气氛下向(5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(4.00克，11.9毫摩尔)和TEA(2.42克，23.9毫摩尔)在DCM(50.0毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入Boc2O(5.22克，23.9毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水(100毫升)稀释并用EA(3×80毫升)萃取。合并的有机层用盐水(4×80毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在PE中的20％ EA洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的第一洗脱组分(3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(中间体8b)(1.20克，23％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+H]+的计算值为：434,436(3:2)实测值为434,436(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝9.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.49(t,J＝9.1Hz,1H),5.30-5.14(m,2H),4.02(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.48(s,3H),3.23-3.11(m,1H),2.60-2.37(m,2H),1.15(s,9H)。以及浅黄色固体形式的第二洗脱组分(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(中间体8a)(1.8克，35％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+H]+的计算值为：434,436(3:2)实测值为434,436(3:2)。反式异构体(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.80克，4.11毫摩尔)通过Prep SFC以下列条件再纯化：柱：CHIRALPAK IF，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)；流量：50mL/min；梯度：等度15％ B；柱温：35℃；背压：100bar；波长：220nm；保留时间：9.98min；样品溶剂：MeOH-制备级；注射体积：0.5mL。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得浅黄色油形式的(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.20克，66％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+H]+的计算值为：434,436(3:2)实测值为434,436(3:2).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),5.59(t,J＝8.1Hz,1H),5.28-5.08(m,2H),4.00(d,J＝11.0Hz,1H),3.79-3.75(s,4H),3.49(s,3H),3.26-3.18(m,1H),2.64(t,J＝9.7Hz,1H),2.33-2.20(m,1H),1.15(s,9H)。
实施例11.中间体9a((2R,4S)-4-氨甲酰基-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)和中间体9b((2R,4R)-4-氨甲酰基-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)
步骤a：
在室温下向(3S,5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(0.200克，0.460毫摩尔)在MeOH(2毫升)和H2O(0.5毫升)中的搅拌混合物中加入LiOH·H2O(39.0毫克，0.920毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。在室温下向粗产物、NH4Cl(49.0毫克，0.920毫摩尔)和HATU(0.350克，0.920毫摩尔)在DMF(2毫升)中的搅拌混合物中加入TEA(93.0毫克，0.920毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用MeOH(0.5毫升)溶解并通过用在水中的45％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2R,4S)-4-氨甲酰基-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体9a)(0.150克，77％)：LCMS(ESI)对C18H24Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：419,421(3:2)实测值为419,421(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),5.83-5.53(m,3H),5.27-5.11(m,2H),4.01-3.72(m,2H),3.49(s,3H),3.17-3.08(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.36-2.25(m,1H),1.16(s,9H)。使用(3R,5R)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(0.200克，0.460毫摩尔)以相同方式制备(R,R)非对映异构体中间体9b。LCMS(ESI)对C18H24Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：419,421(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.9Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),5.61-5.39(m,3H),5.31-5.18(m,2H),4.01(t,J＝9.2Hz,1H),3.77-3.65(m,1H),3.49(s,3H),3.07-2.94(m,1H),2.58-2.41(m,2H),1.16(s,9H)。
实施例12-20描述了本文中公开的式I、I'、II、II'、III或IV的代表性化合物的合成。
实施例12.化合物31(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)和化合物32(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺)
步骤a：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.600克，1.30毫摩尔)在MeOH(4毫升)和H2O(2毫升)中的搅拌混合物中加入LiOH·H2O(0.110克，2.60毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在减压下浓缩。随后在室温下向在DMF(5毫升)中的粗产物中加入HATU(0.740克，1.95毫摩尔)、TEA(0.54毫升，3.89毫摩尔)和NH4Cl(0.140克，2.60毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，溶解在MeOH(1毫升)中并通过用在水中的40％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得浅黄色固体形式的(2R)-4-(氨甲酰基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.240克，38％)：LCMS(ESI)对C19H26Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：433,435(3:2)实测值为433,435(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,1H),7.07-6.97(m,1H),5.56-5.33(m,2H),5.29-5.01(m,1H),4.04-3.68(m,1H),3.48(s,3H),3.28-3.09(m,1H),2.93-2.57(m,1H),2.57-2.20(m,2H),2.13-1.78(m,2H),1.15(s,9H)。
步骤b：
在室温下向(2R)-4-(氨甲酰基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.240克，0.55毫摩尔)在DCM(2毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入BBr3(0.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，在0℃下用MeOH(3毫升)淬灭，并在减压下浓缩。残余物通过用在水中的30％ ACN(加10mM NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得灰白色固体形式的2-[(5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(96.0毫克，59％)：LCMS(ESI)对C12H14Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：289,291(3:2)实测值为289,291(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),3.50-3.37(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.76-2.59(m,2H),2.46-2.32(m,2H),1.55-1.43(m,1H)。
步骤c：
将2-[(5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(96.0毫克，0.330毫摩尔)通过Prep Chiral HPLC以下列条件分离：柱：CHIRALPAK IH，2×25cm，5μm；流动相A：Hex(加0.5％2M NH3-MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流量：20mL/min；梯度：在25分钟内30％B至30％ B；波长：220/254nm；保留时间1：16.45min；保留时间2：22.00min；样品溶剂：EtOH-HPLC；注射体积：1.2mL；运行次数：8。获得在16.45分钟处的较快洗脱的对映异构体为2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺。产物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm 10nm；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：25mL/min；梯度：在6.8分钟内10％ B至30％ B，30％ B；波长：210nm；保留时间：4.30min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物31)(57.2毫克，42％)：LCMS(ESI)对C12H14Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：289,291(3:2)实测值为289,291(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),5.30(dd,J＝11.6,7.0Hz,1H),3.67(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.38(d,J＝10.9Hz,1H),2.90-2.78(m,1H),2.58(dd,J＝15.2,6.2Hz,1H),2.52-2.42(m,2H),2.21-2.10(m,1H)。获得在22.00分钟处的较慢洗脱的对映异构体为2-[(3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺。产物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm 10nm；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：25mL/min；梯度：在6.8分钟内10％ B至30％ B，30％ B；波长：210nm；保留时间：4.35min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得紫色固体形式的2-[(3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物32)(10.8毫克，8％)：LCMS(ESI)对C12H14Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：289,291(3:2)实测值为289,291(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),5.36(t,J＝9.1Hz,1H),3.84(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.23(dd,J＝11.4,8.3Hz,1H),3.18-3.02(m,1H),2.61-2.41(m,3H),2.24-2.13(m,1H)。
从(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或(2R)-2-[3,4-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及相应的胺(其可获自商业来源)开始，以类似于对化合物31描述的方式制备下表7A中的化合物。
表7A
从(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及相应的胺(其可获自商业来源)开始，以类似于对化合物31描述的方式制备下表7B中的化合物。
表7B
实施例13.化合物44(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]丙酰胺异构体1)和化合物45(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]丙酰胺异构体2)
步骤a：
将(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，0.770毫摩尔)和2-(三苯基膦叶立德)丙酸乙酯(0.420克，1.15毫摩尔)在甲苯(3毫升)中的混合物在110℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，所得混合物在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.270克，67％)：LCMS(ESI)对C22H29Cl2NO6[M+H]+的计算值为：474,476(3:2)实测值为474,476(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),5.84-5.62(m,1H),5.18-5.02(m,2H),4.63(s,1H),4.38-4.14(m,3H),3.74-2.66(m,5H),1.89(d,J＝21.7,1.9Hz,3H),1.40-1.26(m,3H),1.21(s,9H)。
步骤b：
在室温下向(2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.220克，0.460毫摩尔)在MeOH(3毫升)和HCl水溶液(6M，0.3毫升)中的搅拌混合物中加入PtO2(41.0毫克，0.180毫摩尔)。将反应混合物在减压下脱气，用氢气吹扫三遍并在氢气气氛(1.5atm)下搅拌6小时。将所得混合物过滤，滤饼用MeOH(2×5毫升)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物通过Prep-TLC(PE/EA 2/1)纯化以获得浅黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.170克，69％)：LCMS(ESI)对C22H31Cl2NO6[M+H-56]+的计算值为：420,422(3:2)实测值为420,422(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.54-5.38(m,1H),5.31-5.08(m,2H),4.23-4.07(m,2H),3.98-3.80(m,1H),3.53-3.44(m,3H),3.31-3.05(m,1H),2.50-2.34(m,3H),2.00-1.84(m,1H),1.31-1.22(m,6H),1.14(d,J＝1.8Hz,9H)。
步骤c：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.170克，0.360毫摩尔)在MeOH(2毫升)和H2O(1毫升)中的搅拌混合物中加入LiOH·H2O(30.0毫克，0.710毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时并在减压下浓缩。在室温下向在DMF(2毫升)中的粗产物中加入HATU(0.200克，0.530毫摩尔)、TEA(72.0毫克，0.710毫摩尔)和NH4Cl(38.0毫克，0.710毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时并通过用在水中的40％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得浅黄色固体形式的(2R)-4-(1-氨甲酰基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.130克，73％)：LCMS(ESI)对C20H28Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：447,449(3:2)实测值为447,449(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.49-5.40(m,1H),5.27-5.01(m,2H),3.98-3.87(m,1H),3.49(s,3H),3.33-3.09(m,1H),2.49-2.36(m,2H),2.31-2.19(m,2H),1.32-1.25(m,3H),1.13(d,J＝11.3Hz,9H)。
步骤d：
在室温下向(2R)-4-(1-氨甲酰基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.130克，0.290毫摩尔)在DCM(2毫升)中的搅拌混合物中加入BBr3(0.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用MeOH(3毫升)淬灭，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8并用EA(3×10毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×10毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm 10nm；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：25mL/min；梯度：在6.8分钟内10％ B至30％ B；波长：210nm；保留时间1：5.67min，保留时间2：6.80min。收集在5.67分钟处的含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]丙酰胺异构体1(22.8毫克，18％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：303,305(3:2)实测值为303,305(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),5.30(dd,J＝11.6,7.0Hz,1H),3.62(dd,J＝11.3,7.7Hz,1H),3.40(t,J＝11.2Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.22(q,J＝11.9Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H)。收集在6.80分钟处的含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]丙酰胺异构体2(5.60毫克，4.6％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：303,305(3:2)实测值为303,305(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(dd,J＝11.7,6.9Hz,1H),3.54(dd,J＝11.3,7.8Hz,1H),3.41(t,J＝10.9Hz,1H),2.74-2.61(m,1H),2.54-2.42(m,2H),2.16(q,J＝11.9Hz,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H)。
从(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始，以类似于对化合物45描述的方式制备下表7C中的化合物。
表7C
实施例14.化合物48(N-{[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-羟基乙酰胺)
步骤a：
在室温下在氮气气氛下向(2R,4S)-4-氨甲酰基-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150克，0.360毫摩尔)在THF(2毫升)中的搅拌溶液中加入BH3-Me2S(0.140毫升，1.79毫摩尔，10M)。将反应混合物在70℃下搅拌4小时，在室温下用MeOH(1毫升)淬灭并在减压下浓缩以获得无色油形式的(2R,4S)-4-(氨基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60.0毫克，41％)，其不经纯化用于下一步骤：LCMS(ESI)对C18H26Cl2N2O4[M+H]+的计算值为：405,407(3:2)实测值为405,407(3:2)。
步骤b：
在室温下向(2R,4S)-4-(氨基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60.0毫克，0.150毫摩尔)和乙醇酸(23.0毫克，0.300毫摩尔)在DMF(2毫升)中的搅拌溶液中加入HATU(0.120克，0.300毫摩尔)和TEA(30.0毫克，0.300毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时并溶解在MeOH(1毫升)中。所得溶液通过用在水中的48％ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得无色油形式的(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[(2-羟基乙酰胺基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0毫克，72.9％).LCMS(ESI)对C20H28Cl2N2O6[M+H]+的计算值为：463,465(3:2)实测值为463,465(3:2)。
步骤c：
在室温下向(2R,4R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-[(2-羟基乙酰胺基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0毫克，0.110毫摩尔)在MeOH(0.4毫升)中的搅拌溶液中加入浓HCl(0.8毫升)。将反应混合物搅拌2小时并在减压下浓缩。粗产物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm；流动相A：水(加10mMNH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在4.5分钟内30％ B至40％ B，40％ B；波长：210nm；保留时间：4.35min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的N-{[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-羟基乙酰胺(16.9毫克，49％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O3[M+H]+的计算值为：319,321(3:2)实测值为319,321(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.99(t,J＝8.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.41-3.34(m,3H),2.90(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),2.72-2.51(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.92-1.80(m,1H)。
从(2R,4R)-4-氨甲酰基-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始，以类似于对化合物48描述的方式制备下表7D中的化合物。
表7D
实施例15.化合物50(2-[5R-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺)
步骤a：
在0℃下在氮气气氛下向(2R,4Z)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基-2-氧代乙叉基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，0.670毫摩尔)在THF(5毫升)中的搅拌混合物中逐滴加入CuI(0.260克，1.34毫摩尔)和SiMe3Cl(0.290克，2.69毫摩尔)。将反应在室温下搅拌1小时并随后冷却至-60℃。经5分钟向该溶液中加入CH3MgBr(4毫升，4.03毫摩尔，1M在THF中)。将反应溶液在-60℃至室温下再搅拌3小时，用饱和NH4Cl水溶液(20毫升)淬灭并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的70％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄棕色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.180克，58％)：LCMS(ESI)对C22H31Cl2NO6[M+H]+的计算值为：476,478(3:2)实测值为476,478(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.63-5.46(m,1H),5.30-5.07(m,2H),4.23-4.11(m,2H),3.76-3.57(m,1H),3.55-3.26(m,4H),2.52-2.39(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.44-1.21(m,6H),1.15(d,J＝4.6Hz,9H)。
步骤b：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.180克，0.380毫摩尔)在MeOH(3毫升)和H2O(1毫升)中的搅拌溶液中加入LiOH(18.0毫克，0.760毫摩尔)。将反应搅拌1小时并在减压下浓缩。残余物溶解在DMF(2毫升)中并加入HATU(0.220克，0.570毫摩尔)、NH4Cl(0.100克，1.89毫摩尔)和TEA(76.0毫克，0.760毫摩尔)。将反应混合物在室温下再搅拌1小时，用EA(20毫升)和水(20毫升)稀释，并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(2×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的50％ ACN(加0.05％TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2R)-4-(氨甲酰基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.110克，65％)：LCMS(ESI)对C20H28Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：447,449(3:2)实测值为447,449(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.07-6.99(m,1H),5.80-5.46(m,1H),5.29-5.07(m,2H),3.63(d,J＝10.3Hz,1H),3.54-3.43(m,4H),2.53-1.87(m,4H),1.43-1.31(m,3H),1.15(s,9H)。
步骤c：
在室温下向(2R)-4-(氨甲酰基甲基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.100克，0.220毫摩尔)在MeOH(2.00毫升)中的搅拌溶液中加入浓HCl(2.00毫升)。将反应搅拌1小时，在减压下浓缩并通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：XBridge Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在5.5分钟内30％ B至50％ B，50％ B；波长：210nm；保留时间：5.2min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的2-[5R-(2,3-二氯-6-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-3-基]乙酰胺(35.0毫克，52％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：303,305(3:2)实测值为303,305(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),3.21(d,J＝11.3Hz,1H),3.09-2.95(m,1H),2.66-2.29(m,3H),1.78-1.54(m,1H),1.28(d,J＝5.8Hz,3H)。
实施例16.化合物51(2-[(3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酰胺)和化合物52(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酰胺)
步骤a：
在-60℃下在氮气气氛下向i-Pr2NH(0.180克，1.95毫摩尔)在THF(1毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(0.9毫升，2.27毫摩尔，2.5M在己烷中)。在30分钟后，在-78℃下加入在THF(2毫升)中的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，0.650毫摩尔)。将反应溶液在-78℃下搅拌30分钟并加入CH3I(0.920克，6.49毫摩尔)。将反应混合物在-78℃下再搅拌2小时。所得混合物在室温下用饱和NH4Cl水溶液(20毫升)淬灭并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.330克，粗)，其不经纯化直接用于下一步骤：LCMS(ESI)对C22H31Cl2NO6[M+H]+的计算值为：476,478(3:2)，实测值为476,478(3:2)。
步骤b：
在-60℃下在氮气气氛下向i-Pr2NH(0.210克，2.08毫摩尔)在THF(1毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(1毫升，2.43毫摩尔，2.5M在己烷中)。在30分钟后，在-78℃下加入在THF(2毫升)中的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.330克，0.690毫摩尔)。将反应溶液在-78℃下在氮气气氛下搅拌30分钟并加入CH3I(0.980克，6.93毫摩尔)。将反应混合物在-78℃下在氮气气氛下再搅拌2小时。所得混合物在室温下通过添加饱和NH4Cl水溶液(20毫升)来淬灭，并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的50％ ACN(加20mM NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150克，两个个步骤总收率47％)：LCMS(ESI)对C23H33Cl2NO6[M+H]+的计算值为：490,492(3:2)，实测值为490,492(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.30(m,1H),7.09-6.98(m,1H),5.56-5.34(m,1H),5.29-5.05(m,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.80-3.63(m,1H),3.55-3.27(m,4H),2.85-2.47(m,1H),2.40-1.92(m,1H),1.73-1.53(m,1H),1.32-1.20(m,9H),1.19-1.08(m,9H)。
步骤c：
在室温下向(2R)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，0.610毫摩尔)在MeOH(3毫升)和H2O(0.6毫升)中的搅拌溶液中加入NaOH(98.0毫克，2.45毫摩尔)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。所得混合物用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 2，用水(20毫升)稀释并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得黄色固体形式的2-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸(0.300克，粗)，其不经纯化直接用于下一步骤：LCMS(ESI)对C21H29Cl2NO6[M+H-56]+的计算值为：406,408(3:2)，实测值为406,408(3:2)。
步骤d：
在室温下向2-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酸(0.300克，0.650毫摩尔)和HATU(0.370克，0.970毫摩尔)在DMF(3毫升)中的搅拌溶液中加入TEA(0.200克，1.95毫摩尔)和NH4Cl(69.0毫克，1.30毫摩尔)。将反应混合物搅拌3小时，用水(20毫升)稀释并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得黄色油形式的(2R)-4-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，粗)，其不经纯化直接用于下一步骤：LCMS(ESI)对C21H30Cl2N2O5[M+H]+的计算值为：461,463(3:2)，实测值为461,463(3:2)。
步骤e：
在室温下向(2R)-4-(1-氨甲酰基-1-甲基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.300克，粗)在MeOH(3毫升)中的搅拌溶液中加入浓HCl(3毫升)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并在减压下浓缩。残余物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：SunFire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm 10nm；流动相A：水(加0.05％TFA)，流动相B：ACN；流量：25mL/min；梯度：在6.8分钟内20％ B至20％ B，20％ B；检测器UV：210nm；保留时间1：6.27min，保留时间2：7.58min。获得在6.27分钟处的较快洗脱的对映异构体为紫色固体形式的2-[(3R,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酰胺(化合物51)(6.00毫克，经三个步骤的收率2.3％)：LCMS(ESI)对C14H18Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：317,319(3:2)，实测值为317,319(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),5.26(t,J＝9.4Hz,1H),3.70(dd,J＝11.4,7.8Hz,1H),3.49-3.41(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.42-2.24(m,2H),1.30(d,J＝3.1Hz,6H)。获得在7.58分钟处的较慢洗脱的对映异构体为灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-2-甲基丙酰胺(化合物52)(10.6毫克，经三个步骤的收率4.0％)：LCMS(ESI)对C14H18Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：317,319(3:2)，实测值为317,319(3:2)；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(dd,J＝10.3,8.2Hz,1H),3.69-3.56(m,1H),3.49(dd,J＝11.4,8.4Hz,1H),2.88-2.74(m,1H),2.39-2.25(m,2H),1.30(d,J＝4.8Hz,6H)。
实施例17.化合物53(2-((2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酰胺)
步骤a：
在-78℃下在氮气气氛下向1,2-二氯-4-甲氧基苯(2.00克，11.3毫摩尔)在THF(50毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(6.78毫升，16.9毫摩尔，2.5M在己烷中)。在搅拌30分钟后，加入在THF(50毫升)中的(2S)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(4.36克，17.0毫摩尔)。将所得溶液搅拌2小时，在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(10毫升)淬灭，用水(50毫升)稀释并用EA(3×40毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得灰白色固体形式的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸乙酯(1.26克，25％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO6[M+Na]+的计算值为：456,458(3:2)实测值为456,458(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),5.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.24(qd,J＝7.1,2.3Hz,2H),3.83(s,3H),3.00-2.78(m,2H),2.37-2.24(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.46(s,9H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤b：
在室温下向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-氧代戊酸乙酯(1.20克，2.76毫摩尔)在DCM(12毫升)中的搅拌溶液中加入TFA(3毫升)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时，在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(20毫升)中和至pH 7并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩以获得黄色油形式的(2S)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.20克，粗)，其不经纯化直接用于下一步骤：LCMS(ESI)对C14H15Cl2NO3[M+H]+的计算值为：316,318(3:2)实测值为316,318(3:2):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),5.02-4.88(m,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),3.06-2.76(m,2H),2.46-2.25(m,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤c：
在室温下向(2S)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.20克，3.76毫摩尔)在EA(12毫升)中的搅拌溶液中加入PtO2(0.172克，0.759毫摩尔)。将反应混合物在氢气气氛(1.5atm)下搅拌2小时。将所得混合物过滤，滤饼用EA(3×20毫升)洗涤。滤液在减压下浓缩，残余物通过用在水中的37％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯三氟乙酸(0.800克，两个步骤总收率67％)：LCMS(ESI)对C14H17Cl2NO3[M+H]+的计算值为：318,320(3:2)实测值为318,320(3:2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),5.47-5.34(m,1H),4.79(d,J＝10.7Hz,1H),4.46-4.30(m,2H),4.03(s,3H),2.84-2.59(m,1H),2.47-2.27(m,2H),2.27-2.13(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤d：
在室温下向(2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.800克，2.51毫摩尔)和NaHCO3(0.422克，5.03毫摩尔)在THF(8毫升)和H2O(2毫升)中的搅拌溶液中加入Boc2O(0.690克，3.02毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，用水(20毫升)稀释并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的67％ ACN(加10mmol/L NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(0.400克，38％)：LCMS(ESI)对C19H25Cl2NO5[M+H]+的计算值为：418,420(3:2)实测值为418,420(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.30(m,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),5.49-5.34(m,1H),4.60-4.44(m,1H),4.34-4.16(m,2H),3.79(s,3H),2.49-2.10(m,4H),1.49-1.09(m,12H)。
步骤e：
在室温下向(2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(0.400克，0.960毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的搅拌溶液中分批加入NaBH4(0.720g，19.1毫摩尔)。将反应溶液搅拌4小时，用水(10毫升)淬灭并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的62％ ACN(加10mmol/L NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得无色油形式的(2R,5S)-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200克，56％)：LCMS(ESI)对C17H23Cl2NO4[M+H]+的计算值为：376,378(3:2)实测值为376,378(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),5.38(t,J＝8.4Hz,1H),4.32-4.16(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.86(s,3H),3.81-3.67(m,1H),2.27-2.04(m,3H),1.89-1.74(m,1H),1.14(s,9H)。
步骤f：
在室温下向(2R,5S)-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.200克，0.530毫摩尔)和TEA(0.110克，1.06毫摩尔)在DCM(3毫升)中的搅拌溶液中加入TsCl(0.200克，1.06毫摩尔)。将反应混合物搅拌16小时并在减压下浓缩。残余物通过用PE/EA(3/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以获得无色油形式的(2R,5S)-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-{[(4-甲基苯磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.160克，57％)：LCMS(ESI)对C24H29Cl2NO6S[M+H]+的计算值为：530,532(3:2)实测值为530,532(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89-7.81(m,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝9.1Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(t,J＝8.8Hz,1H),4.35-4.06(m,3H),3.74(s,3H),2.47(s,3H),2.20-2.07(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.20(d,J＝74.1Hz,9H)。
步骤g：
在室温下向(2R,5S)-2-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)-5-{[(4-甲基苯磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.140克，0.26毫摩尔)在DMF(2毫升)中的搅拌溶液中加入Bu4NCN(0.280克，1.06毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，用水(30毫升)稀释并用EA(3×30毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的70％ ACN(加10mmol/L NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得浅黄色油形式的(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0毫克，49％)：LCMS(ESI)对C18H22Cl2N2O3[M-56]+的计算值为：329,331(3:2)实测值为329,331(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.41-5.30(m,1H),4.38-4.27(m,1H),3.80(s,3H),3.17-3.03(m,1H),2.73(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),2.34-2.02(m,4H),1.11(s,9H)。
步骤h：
在室温下向(2S,5R)-2-(氰基甲基)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0毫克，0.130毫摩尔)和NaOH(16.0毫克，0.390毫摩尔)在MeOH(1毫升)和H2O(0.2毫升)中的搅拌溶液中加入H2O2(13.0毫克，0.390毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时，在0℃下用饱和Na2SO3水溶液(2毫升)淬灭，用水(20毫升)稀释并分别用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的40％ ACN(加10mmol/L NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2S,5R)-2-(氨甲酰基甲基)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.0毫克，57％)：LCMS(ESI)对C18H24Cl2N2O4[M+H]+的计算值为：403,405(3:2)实测值为403,405(3:2)。
步骤i：
在室温下向(2S,5R)-2-(氨甲酰基甲基)-5-(2,3-二氯-6-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.0毫克，0.120毫摩尔)在DCM(1毫升)中的搅拌溶液中加入BBr3(0.190克，0.740毫摩尔)。将所得混合物在40℃下搅拌4小时，用水(2毫升)淬灭并在减压下浓缩。残余物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：XBridge Prep OBD C18 Column，19×250mm，5μm；流动相A：水(加10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流量：30mL/min；梯度：在5.2分钟内20％ B至50％ B，50％ B；检测器：UV 254/220nm；保留时间：5.08min。收集含有所需产物的级分并在减压下浓缩以获得浅黄色固体形式的2-[(2S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-2-基]乙酰胺(4.00毫克，18％)：LCMS(ESI)对C12H14Cl2N2O2[M+H]+的计算值为：289,291(3:2)实测值为289,291(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),3.78-3.70(m,1H),2.59-2.55(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.86-1.66(m,2H)。
实施例18.化合物54(3,4-二氯-2-[(2R,4R)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)吡咯烷-2-基]苯酚)
步骤a：
将氯化镍IIDME配合物(5.00毫克，0.02毫摩尔)和dtbpy(6.00毫克，0.02毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的溶液在60℃下在氮气气氛下搅拌30分钟以获得溶液A。同时，将[(3S,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸(中间体5a)(0.100克，0.23毫摩尔)、4-碘吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.100克，0.35毫摩尔)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(59.0毫克，0.35毫摩尔)、2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(51.0毫克，0.35毫摩尔)和Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)PF6(3.00毫克，0.002毫摩尔)在DMSO(5毫升)中的溶液在室温下在氮气气氛下搅拌5分钟以获得溶液B。随后在室温下在氮气气氛下将溶液A加入到溶液B中。最终的反应混合物在室温下用蓝光LED照射5小时，用水(20毫升)稀释，并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的30％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的4-{[(3R,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}吡唑-1-甲酸叔丁酯(40.0毫克，31％)：LCMS(ESI)对C26H35Cl2N3O6[M+H]+的计算值为：556,558(3:2)实测值为556,558(3:2)。
步骤b：
将4-{[(3R,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基}吡唑-1-甲酸叔丁酯(40.0毫克，0.07毫摩尔)在浓HCl(0.5毫升)和MeOH(0.5毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩。残余物通过用在水中的40％ ACN(加10mmol/LNH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得灰白色固体形式的3,4-二氯-2-[(2R,4R)-4-(1H-吡唑-4-基甲基)吡咯烷-2-基]苯酚(12.3毫克，55％)：LCMS(ESI)对C14H15Cl2N3O[M+H]+的计算值为：312,314(3:2)实测值为312,314(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(s,1H),7.37(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),3.38-3.34(m,1H),2.93(dd,J＝11.1,8.2Hz,1H),2.74-2.68(m,2H)),2.65-2.51(m,2H),1.64-1.48(m,1H)。
从中间体5a和相应的杂芳基卤化物开始，以类似于对化合物54描述的方式制备下表7E中的化合物。
表7E
实施例19.化合物74(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-甲氧基丙酰胺异构体1)和化合物75(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-甲氧基丙酰胺异构体2)
步骤a：
在-78℃下在氮气气氛下向双(丙-2-基)胺(0.853克，8.44毫摩尔)在THF(10毫升)中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(3.94毫升，9.84毫摩尔，2.5M在己烷中)。搅拌30分钟后，经20分钟逐滴加入在THF(10毫升)中的(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30克，2.81毫摩尔)。在搅拌30分钟后，加入在THF(10毫升)中的溴代(甲氧基)甲烷(1.76克，14.1毫摩尔)。将所得反应混合物搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液(30毫升)淬灭，并用EA(3×50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×30毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的78％ ACN(加10mmol/L NH4HCO3)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2R,4S)-2-(2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-(1-乙氧基-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.550克，38％)：LCMS(ESI)对C23H33Cl2NO7[M+H]+的计算值为：506,508(3:2)实测值为506,508(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝9.28Hz,1H),7.00(d,J＝8.95Hz,1H),5.53-5.33(m,1H),5.29-5.06(m,2H),4.26-4.08(m,2H),4.00-3.70(m,1H),3.69-3.51(m,1H),3.51-3.28(m,7H),3.28-3.06(m,1H),2.73-2.22(m,3H),2.04-1.76(m,1H),1.43-1.02(m,12H)。
步骤b：
在室温下向(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(1-乙氧基-3-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.550克，1.09毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的搅拌溶液中加入LiOH·H2O(91.2毫克，2.17毫摩尔)和H2O(2毫升)。将反应搅拌3小时并在减压下浓缩。残余物溶解在DMF(6毫升)中，并加入HATU(0.619克，1.63毫摩尔)、NH4Cl(87.1毫克，1.63毫摩尔)和TEA(0.329克，3.26毫摩尔)。将所得反应混合物搅拌1小时，用水(20毫升)稀释，并用EA(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×20毫升)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩。残余物通过用在水中的45％ ACN(加0.05％ TFA)洗脱的反相色谱法纯化以获得黄色油形式的(2R,4S)-4-(1-氨甲酰基-2-甲氧基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.420克，81％)LCMS(ESI)对C21H30Cl2N2O6[M+H]+的计算值为：477,479(3:2)实测值为477,479(3:2)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,1H),7.00(dd,J＝9.09,4.29Hz,1H),6.52-5.83(m,2H),5.65-5.34(m,1H),5.34-5.01(m,2H),3.99-3.84(m,1H),3.79-3.51(m,1H),3.46-3.26(m,4H),3.27-3.08(m,4H),2.67-2.26(m,3H),2.07-1.79(m,1H),1.48-0.94(m,9H)。
步骤c：
在室温下向(2R,4S)-4-(1-氨甲酰基-2-甲氧基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150克，0.314毫摩尔)在MeOH(1毫升)中的搅拌溶液中加入HCl水溶液(1毫升，4M)。将反应混合物搅拌1小时并在减压下浓缩。残余物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：Sun Fire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm10nm；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在5分钟内18％ B至23％ B，检测器：UV 254/220nm；保留时间1：3.85min，保留时间2：5.65min。获得在3.85分钟处的较快洗脱的异构体为灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-甲氧基丙酰胺异构体1(8.50毫克，6％)：LCMS(ESI)对C14H18Cl2N2O3[M+H]+的计算值为：333,335(3:2)实测值为333,335(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝8.90Hz,1H),6.91(d,J＝8.91Hz,1H),5.24(dd,J＝11.49,7.08Hz,1H),3.66-3.59(m,2H),3.54(dd,J＝9.53,5.76Hz,1H),3.41(t,J＝11.04Hz,1H),3.36(s,3H),2.74-2.64(m,2H),2.39-2.19(m,2H)。获得在5.65分钟处的较慢洗脱的异构体为灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-甲氧基丙酰胺异构体2(12.1毫克，9％)：LCMS(ESI)对C14H18Cl2N2O3[M+H]+的计算值为：333,335(3:2)实测值为333,335(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45(dd,J＝8.92,0.85Hz,1H),6.91(d,J＝8.92Hz,1H),5.27(dd,J＝11.64,6.85Hz,1H),3.67-3.54(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.34(s,3H),2.79-2.62(m,2H),2.50-2.36(m,1H),2.21(q,J＝11.86Hz,1H)。
实施例20.化合物76(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-羟基丙酰胺异构体1)和化合物77(2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-羟基丙酰胺异构体2)
步骤a：
在室温下向(2R,4S)-4-(1-氨甲酰基-2-甲氧基乙基)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.270克，0.566毫摩尔)在DCM(3毫升)中的搅拌溶液中加入BBr3(1.42克，5.66毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，用水(5毫升)淬灭并在减压下浓缩。残余物通过Prep-HPLC以下列条件纯化：柱：Sun Fire Prep C18 OBD Column，19×150mm，5μm 10nm；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流量：20mL/min；梯度：在5分钟内13％ B至24％ B，24％ B；检测器：UV 254/220nm；保留时间1：4.51min，保留时间2：4.91min。获得在4.51分钟处的较快洗脱的异构体为灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-羟基丙酰胺异构体1(18.6毫克，8％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O3[M+H]+的计算值为：319,321(3:2)实测值为319,321(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝8.89Hz,1H),6.92(d,J＝8.93Hz,1H),5.26(dd,J＝11.52,7.00Hz,1H),3.84(dd,J＝10.85,6.51Hz,1H),3.77-3.64(m,2H),3.45(t,J＝11.37Hz,1H),2.81-2.66(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.27(q,J＝11.89Hz,1H)。获得在4.91分钟处的较慢洗脱的异构体为灰白色固体形式的2-[(3S,5R)-5-(2,3-二氯-6-羟基苯基)吡咯烷-3-基]-3-羟基丙酰胺异构体2(16.6毫克，7％)：LCMS(ESI)对C13H16Cl2N2O3[M+H]+的计算值为：319,321(3:2)实测值为319,321(3:2)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,J＝8.90Hz,1H),6.91(d,J＝8.89Hz,1H),5.28(dd,J＝11.63,6.84Hz,1H),3.85-3.71(m,2H),3.58-3.42(m,2H),2.86-2.71(m,1H),2.60-2.39(m,2H),2.20(q,J＝11.98Hz,1H)。
从(2R,4S)-2-[2,3-二氯-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始，以类似于对化合物74和75描述的方式制备下表7F中的化合物。
表7F
实施例21.Kv1.3钾通道阻断剂活性的评价
该测定用于评价所公开的化合物作为Kv1.3钾通道阻断剂的活性。
细胞培养
使稳定表达Kv1.3的CHO-K1细胞在含有10％热灭活的FBS、1mM丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺和G418(500μg/ml)的DMEM中生长。使细胞在37℃下在5％ CO2加湿培养箱中在培养瓶中生长。
溶液
将细胞浸浴在含有140mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mMHEPES的胞外溶液中；用NaOH将pH调节至7.4；295-305mOsm。内部溶液含有50mM KCl、10mMNaCl、60mM KF、20mM EGTA、10mM HEPES；用KOH将pH调节至7.2；285mOsm。所有化合物以30mM溶解在DMSO中。将化合物储备液用外部溶液新鲜稀释至30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM、30μM和100μM的浓度。最高含量的DMSO(0.3％)存在于100μM中。
电压方案
通过施加从-90mV(保持电位)至+40mV的100ms去极化脉冲诱发电流，所述脉冲以0.1Hz频率施加。对照(无化合物)和对于所施加的每个化合物浓度的化合物脉冲序列含有20个脉冲。在脉冲序列之间使用10秒间断(参见下表A)。
表A.电压方案
膜片钳纪录和化合物施加
借助自动膜片钳平台Patchliner(Nanion Technologies GmbH)使得能够进行全细胞电流记录和化合物施加。EPC 10膜片钳放大器(HEKA Elektronik Dr.Schulze GmbH)与Patchmaster软件(HEKA ElektronikDr.Schulze GmbH)一起用于数据采集。在10kHz下取样数据而不进行过滤。使用P/4程序(HEKA Elektronik Dr.Schulze GmbH)在线减去被动泄漏电流(Passive leak currents)。对相同的细胞连续地施加增加的化合物浓度，其间不进行冲洗。在下一个脉冲序列之前的总化合物温育时间不长于10秒。在化合物平衡期间观察到峰值电流抑制。
数据分析
AUC和峰值用Patchmaster(HEKA Elektronik Dr.Schulze GmbH)获得。为了测定IC50，使用对应于给定化合物浓度的脉冲序列中最后的单脉冲。将在化合物存在下获得的AUC和峰值相对于在化合物不存在情况下的对照值归一化。使用Origin(OridinLab)，IC50由拟合至Hill方程的数据得到：I化合物/I对照＝(100-A)/(1+([化合物]/IC50)nH)+A，其中IC50值是电流抑制为半最大值时的浓度，[化合物]是施加的化合物浓度，A是未阻断的电流的分数，nH是Hill系数。
实施例22.hERG活性的评价
该测定用于评价所公开的化合物对hERG通道的抑制活性。
hERG电生理
该测定用于评价所公开的化合物对hERG通道的抑制活性。
细胞培养
使稳定表达hERG的CHO-K1细胞在具有谷氨酰胺、含有10％热灭活的FBS、1％青霉素/链霉素、潮霉素(100μg/ml)和G418(100μg/ml)的Ham's F-12培养基中生长。使细胞在37℃下在5％ CO2加湿培养箱中在培养瓶中生长。
溶液
将细胞浸浴在含有140mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM葡萄糖、10mMHEPES的胞外溶液中；用NaOH将pH调节至7.4；295-305mOsm。内部溶液含有50mM KCl、10mMNaCl、60mM KF、20mM EGTA、10mM HEPES；用KOH将pH调节至7.2；285mOsm。所有化合物以30mM溶解在DMSO中。将化合物储备液用外部溶液新鲜稀释至30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM、30μM和100μM的浓度。最高含量的DMSO(0.3％)存在于100μM中。
电压方案
电压方案(参见表B)被设计成模拟心脏动作电位过程中的电压变化，其中300ms去极化至+20mV(类似于心脏动作电位的平台期)、300ms复极化至-50mV(诱导尾电流)和最终步骤至-80mV的保持电位。脉冲频率为0.3Hz。对照(无化合物)和对于所施加的每个化合物浓度的化合物脉冲序列含有70个脉冲。
表B.hERG电压方案
膜片钳纪录和化合物施加
借助自动膜片钳平台Patchliner(Nanion)使得能够进行全细胞电流记录和化合物施加。EPC 10膜片钳放大器(HEKA)与Patchmaster软件(HEKA Elektronik Dr.SchulzeGmbH)一起用于数据采集。在10kHz下取样数据而不进行过滤。对相同的细胞连续地施加增加的化合物浓度，其间不进行冲洗。
数据分析
AUC和峰值用Patchmaster(HEKA Elektronik Dr.Schulze GmbH)获得。为了测定IC50，使用对应于所给化合物浓度的脉冲序列中最后的单脉冲。将在化合物存在下获得的AUC和峰值相对于在化合物不存在情况下的对照值归一化。使用Origin(OridinLab)，IC50由拟合至Hill方程的数据得到：I化合物/I对照＝(100-A)/(1+([化合物]/IC50)nH)+A，其中IC50是电流抑制为半最大值时的浓度，[化合物]是所施加的化合物浓度，A是未阻断的电流的分数，nH是Hill系数。
表7提供了本发明的某些所选化合物对Kv1.3钾通道和hERG通道的抑制活性的总结。
表7.某些例示的化合物对Kv1.3钾通道和hERG通道的IC50(μM)值
*未检测。

Claims (98)

1.式I、I′、II、II′、III或IV的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
Z的每次出现独立地为ORa；
X1的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X2的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
X3的每次出现独立地为H、卤素、CN、烷基、环烷基、卤代环烷基或卤代烷基；
或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
或者X2和X3与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳基；
R1的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R2的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或饱和杂环；
R3的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra；
R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb；
或者两个R4基团与它们所连接的碳原子一起形成3-7元任选取代的环烷基或杂环；
R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R6的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R9的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb或SO2Ra；
R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基；
A1为芳基或杂芳基；
A2为芳基或杂芳基；
R12的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
R13的每次出现独立地为H、烷基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb、(CRaRb)n2ORa、(C＝O)NRaRb、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2NRb(C＝O)Ra；
Ra和Rb的每次出现独立地为H、烷基、烯基、环烷基、包含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的饱和杂环、芳基或杂芳基；或者Ra和Rb与它们所连接的碳或氮原子一起形成环烷基或包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；
在适用的情况下，X1、X2、X3、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R1o、R12、R13、Ra或Rb中的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基在化合价允许的情况下任选被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)R8、(C＝O)N(R8)2、NR8(C＝O)R8和氧代；
R8的每次出现独立地为H、烷基或任选取代的杂环；或者两个R8基团与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环；
m的每次出现独立地为1、2或3；
在化合价允许的情况下，n1的每次出现独立地为0-3的整数；
n2的每次出现独立地为0-3的整数；和
n4为0-3的整数；
n5为0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4的每次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、(CRaRb)n2NRaRb或(CRaRb)n2ORa；且R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或饱和杂环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m的每次出现独立地为2或3。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中m的一次或多次出现为1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia、Ia′、IIa、IIa′、IIIa或IVa的结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib、Ib′、IIb、IIb′、IIIb或IVb的结构：
7.根据权利要求1—6任一项所述的化合物，其中R4的一次或多次出现为H、烷基、环烷基或ORa。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R4的一次或多次出现为H或烷基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中R4的一次或多次出现为H或CH3。
10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中R4的一次或多次出现为饱和杂环、(CRaRb)n2ORa或(CRaRb)n2NRaRb。
11.根据权利要求1-4和7-10任一项所述的化合物，其中n1的一次或多次出现为1。
12.根据权利要求1-4和7-10任一项所述的化合物，其中n1的一次或多次出现为0。
13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R5的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或饱和杂环。
14.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R5的每次出现独立地为环烷基或饱和杂环。
15.根据权利要求1—12任一项所述的化合物，其中R5的每次出现独立地为H或烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R5的每次出现独立地为H或CH3。
17.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R1和R2的每次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、CN、CF3、OCF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。
18.根据权利要求1—16任一项所述的化合物，其中R1和R2的每次出现独立地为H、任选被OR8取代的烷基、卤素、环烷基或氟代烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2的每次出现独立地为H、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3或
20.根据权利要求18所述的化合物，其中R1和R2为H和H、H和Me、Me和Me、H和Et、Me和Et、Et和Et、H和CH2OH、H和CH2CH2OH、H和CH2OCH3、H和CH2CH2OCH3、或H和
21.根据权利要求1或2所述的化合物，其中结构部分-(CR1R2)m-的每次出现独立地选自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2OH)-、-CH(CH2OCH3)-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、
22.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R6和R7的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或杂环；其中所述烷基、环烷基、杂环任选被1—2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R6和R7的每次出现独立地为H或烷基；其中所述烷基任选被1—2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN和OH。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R6和R7的每次出现独立地为H、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或-CH2CH2CH2OH。
25.根据权利要求1—21任一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的杂环；其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被1—4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、卤素、CN、OR8、-(CH2)0-2OR8、N(R8)2、(C＝O)N(R8)2、(C＝O)R8、NR8(C＝O)R8和氧代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-或6-元杂环；其中所述杂环任选被1-2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自烷基、卤代烷基、卤素、CN、OH和-(CH2)1-2OH。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述4-、5-或6-元杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述4-、5-或6-元杂环被1—2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自OH和-(CH2)1-2oH。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷。
31.根据权利要求1—21任一项所述的化合物，其中R6和R7的每次出现独立地为烷基芳基或烷基杂芳基。
32.根据权利要求1—21任一项所述的化合物，其中结构部分的每次出现独立地具有以下结构：
33.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R9的每次出现独立地为环烷基、饱和杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基。
34.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中R9的每次出现独立地为(C＝O)Ra、(C＝O)(CRaRb)n2ORa、(C＝O)(CRaRb)n2NRaRb、(C＝O)NRaRb或SO2Ra。
35.根据权利要求1—21任一项所述的化合物，其中R9的每次出现独立地为H或烷基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R9的每次出现独立地为H或CH3。
37.根据权利要求1-21和33—36任一项所述的化合物，其中R10的每次出现独立地为H、烷基、环烷基或杂环；其中所述烷基、环烷基、杂环任选被1—2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、OH、OMe、-(CH2)1-2OMe和-(CH2)1-2OH。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R1o的一次或多次出现为烷基；其中所述烷基任选被1—2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN和OH。
39.根据权利要求37或38所述的化合物，其中R1o的每次出现独立地为H、-CH3、-CH2OH或-CH2CH2OH。
40.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中A1为5-或6-元芳基或杂芳基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中A1选自
42.根据权利要求40所述的化合物，其中A1选自
43.根据权利要求40或42所述的化合物，其中A1为
44.根据权利要求1-21和40-43所述的化合物，其中R12的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R12的一次或多次出现为H。
46.根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其中A2为5-或6-元芳基或杂芳基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中A2选自
48.根据权利要求46所述的化合物，其中A2选自
49.根据权利要求46或48所述的化合物，其中A2为
50.根据权利要求1—21和46-49所述的化合物，其中R13的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中R13的一次或多次出现为H。
52.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中Z的每次出现独立地为OH或O(C1-C4烷基)。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中Z的每次出现独立地为OMe、OEt或OH。
54.根据权利要求52或53所述的化合物，其中Z的一次或多次出现为OH。
55.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中X1的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中X1的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
57.根据权利要求55或56所述的化合物，其中X1的一次或多次出现为H。
58.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中X2的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中X2的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
60.根据权利要求58或59所述的化合物，其中X2的一次或多次出现为Cl。
61.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中X3的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中X3的每次出现独立地为H、F、Cl、Br、Me、CF2H、CF2Cl或CF3。
63.根据权利要求61或62所述的化合物，其中X3的一次或多次出现为Cl。
64.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R3的每次出现独立地为H、烷基、CF3、ORa、SRa、卤素、NRaRb或NRb(C＝O)Ra。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R3的每次出现独立地为H、卤素、氟代烷基或烷基。
66.根据权利要求64或65所述的化合物，其中R3的一次或多次出现为H。
67.根据权利要求1—51任一项所述的化合物，其中结构部分的每次出现独立地具有以下结构：
68.根据权利要求1—51任一项所述的化合物，其中结构部分的至少一次出现具有的结构。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic、Ic′、Id、Id′、IIc、IIc′、IId、IId′、IIIc、IIId、IVc或IVd的结构：
其中R11的每次出现独立地为H、卤素或烷基；和
n3的每次出现独立地为0—3的整数。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中n3的每次出现独立地为0、1或2。
71.根据权利要求69所述的化合物，其中R11的每次出现独立地为H或烷基。
72.根据权利要求69所述的化合物，其中R11的至少一次出现为卤素。
73.根据权利要求69所述的化合物，其中Z的至少一次出现为ORa。
74.根据权利要求69所述的化合物，其中Z的至少一次出现为OH、OMe或OEt。
75.根据权利要求69所述的化合物，其中Z的至少一次出现为OH。
76.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、烷基、环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中Ra或Rb的至少一次出现独立地为H、Me、Et、Pr或选自以下的杂环： 其中所述杂环在化合价允许的情况下任选被烷基、OH、氧代或(C＝O)C1-4烷基取代。
78.根据权利要求76或77所述的化合物，其中Ra或Rb的至少一次出现为H、Me或
79.根据权利要求1-75任一项所述的化合物，其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成包含氮原子和0-3个各自选自N、O和S的附加杂原子的任选取代的杂环。
80.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R8的每次出现独立地为H、烷基或任选被烷基、卤素或OH取代的杂环。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R8的每次出现独立地为H或烷基。
82.根据权利要求80或81所述的化合物，其中R8的每次出现独立地为H或Me。
83.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表7中所示的化合物31-79。
84.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所示的化合物1-15、表2中所示的化合物16-20、表3中所示的化合物1a-15a、表4中所示的化合物16a-30a、表5中所示的化合物1b-15b和表6中所示的化合物16b-30b。
85.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-84任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
86.一种治疗有需要的哺乳动物物种中的病况的方法，其包括向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1—84任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病况选自癌症、免疫病症、中枢神经系统病症、炎性病症、胃肠病症、代谢病症、心血管病症和肾病。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述免疫病症是移植排斥或自身免疫性疾病。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮或I型糖尿病。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述中枢神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
90.根据权利要求86所述的方法，其中所述炎性病症是炎性皮肤病、关节炎、银屑病、脊椎炎、牙周炎或炎性神经病。
91.根据权利要求86所述的方法，其中所述胃肠病症是炎性肠病。
92.根据权利要求86所述的方法，其中所述代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
93.根据权利要求86所述的方法，其中所述心血管病症是缺血性中风。
94.根据权利要求86所述的方法，其中所述肾病是慢性肾病、肾炎或慢性肾衰竭。
95.根据权利要求86所述的方法，其中所述病况选自癌症、移植排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、阿尔茨海默氏病、炎性皮肤病、炎性神经病、银屑病、脊椎炎、牙周炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肥胖症、II型糖尿病、缺血性中风、慢性肾病、肾炎、慢性肾衰竭及其组合。
96.根据权利要求86所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人类。
97.一种阻断有需要的哺乳动物物种中的Kv1.3钾通道的方法，其包括向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-84任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述哺乳动物物种是人类。
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