TW202310831A - 作為Kv1.3鉀SHAKER離子通道阻斷劑之螺吲哚啉酮化合物 - Google Patents

作為Kv1.3鉀SHAKER離子通道阻斷劑之螺吲哚啉酮化合物 Download PDF

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Abstract

本發明描述一種式I化合物(

Description

作為Kv1.3鉀SHAKER離子通道阻斷劑之螺吲哚啉酮化合物
本發明大體上係關於醫藥科學領域。更特定言之，本發明係關於適用作呈鉀離子通道阻斷劑形式之藥劑的化合物及組合物。
電壓閘控之Kv1.3鉀(K +)離子通道表現於淋巴球(T及B淋巴球)、中樞神經系統及其他組織中，且調控大量生理過程，諸如神經傳遞質釋放、心跳速率、胰島素分泌及神經元興奮性。Kv1.3離子通道可調控膜電位且藉此間接影響人類效應記憶T細胞中之鈣傳訊。效應記憶T細胞為數種病狀之介體，包括多發性硬化症、第I型糖尿病、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎及類風濕性關節炎。在活化後，效應記憶T細胞增加Kv1.3離子通道之表現。在人類B細胞中，初始及早期記憶B細胞在其靜止時表現少量Kv1.3離子通道。相比之下，類別轉換記憶B細胞表現大量Kv1.3離子通道。另外，Kv1.3離子通道促進T細胞受體介導之細胞活化、基因轉錄及增殖所需的鈣恆定(Panyi, G.等人, 2004, Trends Immunol., 565-569)。阻斷效應記憶T細胞中之Kv1.3離子通道抑制如鈣傳訊、細胞介素產生(干擾素-γ、介白素2)及細胞增殖之活動。
自體免疫疾病為由自身免疫系統之攻擊造成之組織損傷引起的一系列病症。此類疾病可能影響單個器官，如多發性硬化症及第I型糖尿病之情況，或可能涉及多個器官，如類風濕性關節炎及全身性紅斑狼瘡之情況。伴隨消炎及免疫抑制性藥物，治療一般為緩解性的，其可能具有嚴重副作用。對更有效療法之需求引起對可選擇性抑制效應記憶T細胞之功能的藥物之探索，已知該等效應記憶T細胞涉及自體免疫疾病之病因。此等抑制劑被認為能夠改善自體免疫疾病症狀而不損害保護性免疫反應。效應記憶T細胞(「TEM」)表現大量Kv1.3離子通道且依賴此等離子通道來發揮其功能。活體內，Kv1.3離子通道阻斷劑在炎症部位處旁裂解TEM且防止其在發炎組織中再活化。Kv1.3離子通道阻斷劑並不影響初始及中樞記憶T細胞之淋巴結內之活動力。藉由選擇性阻斷Kv1.3離子通道抑制此等細胞之功能提供以最小副作用進行自體免疫疾病之有效療法的可能性。
多發性硬化症(「MS」)係由對中樞神經系統(「CNS」)之自體免疫破壞引起。症狀包括肌無力及麻痹，其嚴重影響患者之生活品質。MS快速且不可預見地進展且最終導致死亡。Kv1.3離子通道亦高度表現於來自MS患者之自體反應性TEM中(Wulff H.等人, 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H.等人, 2005, PNAS, 11094-11099)。MS之動物模型已使用Kv1.3離子通道之阻斷劑進行成功治療。
選擇性Kv1.3離子通道阻斷劑之化合物因此為作為免疫抑制劑或免疫系統調節劑之潛在治療劑。Kv1.3離子通道亦視為治療肥胖症及增強患有第2型糖尿病之患者的外周胰島素敏感性之治療目標。此等化合物亦可用於預防移植排斥反應及治療免疫(例如，自體免疫)及發炎性病症。
腎小管間質性纖維化為腎臟實質上之進行性結締組織沈積，導致腎功能惡化，涉及慢性腎病、慢性腎衰竭、腎炎及腎小球炎症之病理學，且為末期腎衰竭之常見原因。Kv1.3離子通道在淋巴球中之過度表現可以促進其增殖，導致慢性炎症及細胞免疫之過度刺激，其涉及此等腎病之潛在病理學且為腎小管間質性纖維化進展之促成因素。對淋巴球Kv1.3離子通道電流之抑制抑制了腎淋巴球之增殖且改善了腎纖維化之進展(Kazama I.等人, 2015, Mediators Inflamm., 1-12)。
Kv1.3離子通道亦在包括發炎性腸病(「IBD」) (諸如潰瘍性結腸炎(「UC」)及克羅恩氏病(Crohn's disease))之胃腸病症中起一定作用。UC為慢性IBD，其特徵在於過度T細胞浸潤及細胞介素產生。UC可削弱生活品質且可導致危及生命之併發症。UC患者之發炎黏膜中CD4及CD8陽性T細胞中的大量Kv1.3離子通道與活動性UC中促炎性化合物之產生相關。認為Kv1.3離子通道充當疾病活動度之標記物，且藥理學阻斷可構成UC中之新穎免疫抑制策略，如所UC之人類化嚙齒動物模型中所證實(Unterweger A.等人, 2021, J. Crohns Colitis, 可在https://academic.oup.com/ecco-jcc/advance-article/doi/10.1093/ecco-jcc/jjab078/6247959處獲得) 。UC之目前治療方案(包括皮質類固醇、水楊酸鹽及抗TNF-α試劑)對於許多患者而言為不夠的(Hansen L.K.等人, 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391)。克羅恩氏病為可影響胃腸道之任何部分的IBD類型。認為克羅恩氏病由於正常安全細菌引發之T細胞驅動過程而為腸道炎症之結果。因此，Kv1.3離子通道抑制可用於治療克羅恩氏病。
除了T細胞之外，Kv1.3離子通道亦表現於微神經膠質細胞中，其中離子通道涉及發炎性細胞介素及氧化氮產生以及微神經膠質細胞介導之神經元殺滅。在人類中，在阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)患者的額葉皮質中之微神經膠質細胞中及MS腦病變中之CD68 +細胞上已發現強Kv1.3離子通道表現。已提出Kv1.3離子通道阻斷劑可能能夠優先靶向不利的促炎性微神經膠質細胞功能。Kv1.3離子通道表現於梗塞的嚙齒動物及人類腦部中之活化微神經膠質細胞上。相比於自中風小鼠模型之對側半球分離之微神經膠質細胞，在急性分離的來自梗塞半球之微神經膠質細胞中觀測到較高的Kv1.3離子通道電流密度(Chen Y.J.等人, 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161)。
Kv1.3離子通道之表現在人類阿茲海默氏病腦部之微神經膠質細胞中升高，從而表明Kv1.3離子通道為阿茲海默氏病中之病理相關之微神經膠質細胞目標(Rangaraju S.等人, 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808)可溶性AβO增強微神經膠質細胞Kv1.3離子通道活性。Kv1.3離子通道為AβO誘導之微神經膠質細胞促炎性活化及神經毒性所需的。Kv1.3離子通道表現/活性在轉殖基因阿茲海默氏病動物及人類阿茲海默氏病腦部中上調。微神經膠質細胞Kv1.3離子通道之藥理學靶向可影響海馬突觸可塑性且減少APP/PS1小鼠中之澱粉狀蛋白沈積。因此，Kv1.3離子通道可為阿茲海默氏病之治療目標。
Kv1.3離子通道阻斷劑亦可適用於改善心血管病症(諸如缺血性中風)之病理學，其中活化微神經膠質細胞顯著促成梗塞之二次擴展。
Kv1.3離子通道表現與控制多種細胞類型之增殖、細胞凋亡及細胞存活相關。此等過程對於癌症進展至關重要。在此情形下，位於內部粒線體膜中之Kv1.3離子通道可與細胞凋亡調控因子Bax相互作用(Serrano-Albarras, A.等人, 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105)。因此，Kv1.3離子通道之抑制劑可用作抗癌劑。
已知來自蜘蛛、蠍子及海葵的許多具有多個二硫鍵之肽毒素可阻斷Kv1.3離子通道。已研發出數種Kv1.3離子通道之選擇性強效肽抑制劑。具有非天然胺基酸(shk-186)之地毯海葵毒素(「shk」)之合成衍生物為最高級之肽毒素。Shk已在臨床前模型中顯示功效且目前用於治療牛皮癬之I期臨床試驗。Shk可抑制TEM增殖，使得在多發性硬化症之動物模型中病狀得到改善。不利的是，Shk亦結合於CNS及心臟中所發現之緊密相關之Kvi離子通道亞型。需要Kv1.3離子通道選擇性抑制劑以避免潛在心臟毒性及神經毒性。另外，如shk-186之小型肽在投與之後會自身體快速清除，導致較短循環半衰期及頻繁投與事件。因此，需要研發長效選擇性Kv1.3離子通道抑制劑以用於治療慢性發炎性疾病。
因此，仍需要研發作為藥劑之新穎Kv1.3離子通道阻斷劑。
在一個態樣中，描述適用作具有式I (
Figure 02_image001
)之結構之鉀離子通道阻斷劑的化合物，其中各種取代基如本文中所定義。本文中所揭示之式I化合物可阻斷Kv1.3鉀(K +)離子通道且用於治療多種病狀用於合成此等化合物之方法亦描述於本文中。本文所描述之醫藥組合物及使用此等組合物之方法適用於活體外及活體內治療病狀。此類化合物、醫藥組合物及治療方法具有多種臨床應用，包括作為用於治療癌症、免疫病症、CNS病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症、腎病或其組合之醫藥活性劑及方法。
在一個態樣中，描述一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image007
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基、環烷基、鹵化烷基、鹵化環烷基、OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基； 或替代地，X 1及X 2以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； 或替代地，X 2及X 3以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； Z為H、烷基、鹵化烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF 3、OCF 3、OR a、NR aR b或NR a(C=O)R b； Y 1不存在或為C(R 1) 2； Y 2不存在，為C(R 1) 2、C(R 1) 2(C=O)、C(R 1) 2C(R 1) 2或C(R 1) 2C(R 1) 2(C=O)； R 1在各次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d； R 2為烷基、雜烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n2(C=O)R 3、(CR 4R 5) n2(C=O)N(R 4)R 3、SO 2R 3或SO 2NR cR d； R 3在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基或雜芳基； R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； 各雜環包含1至3個各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子； X 1、X 2、X 3、Z、R 1、R 2或R 3中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基中之各者在價數准許時在合適時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d； n 1為0至4之整數； n 2為0至4之整數；及 n 3為0至4之整數。
在一個態樣中，描述一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image009
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基、環烷基、鹵化烷基、鹵化環烷基、OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基； 或替代地，X 1及X 2以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； 或替代地，X 2及X 3以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； Z為H、烷基、鹵化烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF 3、OCF 3、OR a、NR aR b或NR a(C=O)R b； Y 1不存在或為C(R 1) 2； Y 2不存在，為C(R 1) 2、C(R 1) 2(C=O)、C(R 1) 2C(R 1) 2或C(R 1) 2C(R 1) 2(C=O)； R 1在各次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d； R 2為烷基、雜烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n2(C=O)R 3、(CR 4R 5) n2(C=O)N(R 4)R 3、SO 2R c或SO 2NR cR d； R 3在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基或雜芳基； R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； 各雜環包含1至3個各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子； X 1、X 2、X 3、Z、R 1、R 2或R 3中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基中之各者在價數准許時在合適時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d； n 1為0至4之整數； n 2為0至4之整數；及 n 3為0至4之整數。
在本文所描述之實施例中之任一者中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為環烷基或鹵化環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、F、Cl、Br、CN、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，X 1、X 2及X 3各自獨立地為H或Cl。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H或Cl。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為OR a或NR aR b。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者不為H。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image011
具有以下之結構：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image011
具有以下之結構：
Figure 02_image018
Figure 02_image020
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image011
具有以下之結構：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image027
具有以下之結構：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Y 1及Y 2各自獨立地不存在或為C(R 1) 2。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Y 1不存在且Y 2為C(R 1) 2。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Y 1為C(R 1) 2且Y 2為C(R 1) 2。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image035
具有以下之結構：
Figure 02_image037
或
Figure 02_image039
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，結構部分
Figure 02_image041
具有以下之結構：
Figure 02_image043
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為H或CH 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該化合物具有式Ia：
Figure 02_image045
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為CN、OR a或NR aR b。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 1為0或1。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該化合物具有式Ib：
Figure 02_image047
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、烷基或鹵素； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為CN、OR a或NR aR b。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 1為0或1。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為烷基、環烷基或雜烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為SO 2R c或SO 2NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為(CR 4R 5) n2OR c、(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(C=O)(CR 4R 5) n2OR c、(C=O)(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(CR 4R 5) n2COOR c、(C=O)(CR 4R 5) n2NR cR d或(CR 4R 5) n2NR c(C=O)R d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為(CR 4R 5) n2(C=O)R 3或(CR 4R 5) n2(C=O)NR 3R 4。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3在各次出現時為烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3在各次出現時為雜環、芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3在各次出現時為烷基芳基或烷基雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3在各次出現時為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基或雜環。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 4及R 5在各次出現時獨立地為芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R c及R d在各次出現時獨立地為雜環、芳基或雜芳基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 2及n 3在各次出現時獨立地為0、1或2。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 2及n 3在各次出現時各自獨立地為3或4。
在本文所描述之實施例中之任一者中，化合物具有式Ic：
Figure 02_image049
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中該烷基、該環烷基、該雜環、該芳基或該雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H或Cl。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 1為0或1。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，化合物具有式Id：
Figure 02_image051
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中該烷基、該環烷基、該雜環、該芳基或該雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
在本文所描述之實施例中之任一者中，Z為H或Cl。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，n 1為0或1。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，R 2為
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
。
在本文所描述之實施例中之任一者中，化合物係選自由如表1中所示之化合物1至159組成之群。
在另一態樣中，描述一種醫藥組合物，其包括至少一種根據本文所描述之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在又另一態樣中，描述一種治療有需要之哺乳動物物種之病狀的方法，其包括向該哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種根據本文所描述之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其中該病狀係選自由以下組成之群：癌症、免疫病症、中樞神經系統病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症及腎病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該免疫病症為移植排斥反應或自體免疫疾病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡或第I型糖尿病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該中樞神經系統(CNS)病症為阿茲海默氏病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該發炎性病症為發炎性皮膚病狀、關節炎、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該胃腸病症為發炎性腸病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該代謝病症為肥胖症或第II型糖尿病。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該心血管病症為缺血性中風。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該病狀係選自由以下組成之群：癌症、移植排斥反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該哺乳動物物種為人類。
在又另一個態樣中，描述一種阻斷有需要之哺乳動物物種之Kv1.3鉀離子通道的方法，其包括向該哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種根據本文所描述之實施例中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在本文所描述之實施例中之任一者中，該哺乳動物物種為人類。
本文所揭示之實施例中之任一者可適當地與本文所揭示之任何其他實施例組合。明確涵蓋本文所揭示之實施例中之任一者與本文所揭示之任何其他實施例的組合。特定言之，一個取代基之一或多個實施例之選擇可適當地與任何其他取代基之一或多個特定實施例之選擇組合。此類組合可在本文所描述之本申請案或本文所描述之任何式的任何一或多個實施例中進行。
本申請案主張於2021年5月28日申請之美國臨時專利申請案第63/194,599號之權益及優先權，該申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
此專利揭示案含有經版權保護之材料。版權所有者不反對傳真複製出現在美國專利及商標局之專利檔案或記錄中之專利文獻或專利揭示案，但在其他情況下保留任何及全部版權。 參考文獻併入
本文所引用之所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。 定義
以下為本說明書中所使用的術語之定義。除非另有指示，否則針對本文之基團或術語提供的初始定義適用於本發明通篇中的個別或作為另一基團之一部分的基團或術語。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。
術語「烷基(alkyl/alk)」係指含有1至12個碳原子、較佳1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷(烴)基。例示性「烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其類似基團。術語「(C 1-C 4)烷基」係指含有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷(烴)基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、三級丁基及異丁基。「經取代之烷基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之烷基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環，且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在一些實施例中，諸如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環及芳基之基團本身可視情況經取代。
術語「烯基」係指含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。例示性此類基團包括乙烯基或烯丙基。術語「C 2-C 6烯基」係指含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如伸乙基、丙烯基、2-丙烯基、( E)-丁-2-烯基、( Z)-丁-2-烯基、2-甲基( E)-丁-2-烯基、2-甲基( Z)-丁-2-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、( Z)-戊-2-烯基、( E)-戊-1-烯基、( Z)-己-1-烯基、( E)-戊-2-烯基、( Z)-己-2-烯基、( E)-己-2-烯基、( Z)-己-1-烯基、( E)-己-1-烯基、( Z)-己-3-烯基、( E)-己-3-烯基及( E)-己-1,3-二烯基。「經取代之烯基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之烯基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素、烷基、鹵化烷基(亦即，帶有單個鹵素取代基或多個鹵素取代基(諸如CF 3或CCl 3)之烷基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c, NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。
術語「炔基」係指含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。例示性基團包括乙炔基。術語「C 2-C 6炔基」係指含有2至6個碳原子及至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基，諸如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基或己-3-炔基。「經取代之炔基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之炔基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。
術語「環烷基」係指含有1至4個環且每個環3至8個碳之完全飽和環烴基。「C 3-C 7環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。「經取代之環烷基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之環烷基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。例示性取代基亦包括螺連接或稠合環狀取代基，尤其螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺連接之雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「環烯基」係指含有1至4個環且每個環3至8個碳之部分不飽和環烴基。例示性此類基團包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。「經取代之環烯基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之環烯基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。例示性取代基亦包括螺連接或稠合環狀取代基，尤其螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺連接之雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「芳基」係指具有1至5個芳環之環狀芳族烴基，尤其單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個或更多個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單個點接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基、菲基及其類似基團)。術語「稠合芳環」係指具有兩個或更多個芳環之分子結構，其中兩個相鄰芳環共同具有兩個碳原子。「經取代之芳基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基，較佳1至3個取代基取代之芳基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。例示性取代基亦包括稠合環狀基團，尤其稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「聯芳基」係指藉由單鍵鍵聯之兩個芳基。術語「聯雜芳基」係指藉由單鍵鍵聯之兩個雜芳基。類似地，術語「雜芳基-芳基」係指藉由單鍵鍵聯之雜芳基及芳基，且術語「芳基-雜芳基」係指藉由單鍵鍵聯之芳基及雜芳基。在某些實施例中，雜芳基及/或芳基環中之環原子數目用於指定取代基中芳基或雜芳基環之大小。舉例而言，5,6-雜芳基芳基係指其中5員雜芳基鍵聯至6員芳基之取代基。可以類似方式指定其他組合及環大小。
術語「碳環(carbocycle/carbon cycle)」係指含有1至4個環且每個環3至8個碳之完全飽和或部分飽和環烴基，或具有1至5個芳環之環狀芳族烴基，尤其單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。術語「碳環」涵蓋如上文所定義之環烷基、環烯基、環炔基及芳基。術語「經取代之碳環」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之碳環或碳環基。例示性取代基包括但不限於上文關於經取代之環烷基、經取代之環烯基、經取代之環炔基及經取代之芳基所描述之彼等取代基。例示性取代基亦在任何可用連接點處包括螺連接或稠合環狀取代基，尤其螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺連接之雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「雜環(heterocycle/heterocyclic)」係指完全飽和，或部分或完全不飽和的，包括芳族(亦即「雜芳基」)環狀基團(例如，3至7員單環、7至11員雙環或8至16員三環環系統)，其在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子。雜環基之各環可獨立地為飽和或部分或完全不飽和的。含有雜原子之雜環基之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及硫原子組成之群的雜原子，其中氮及硫雜原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。(術語「雜芳鎓heteroarylium)」係指帶有四級氮原子之雜芳基，且因此呈正電荷。)雜環基可在環或環系統之任何雜原子或碳原子處連接至分子之其餘部分。例示性單環雜環基包括吖呾基(azetidinyl)、吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧呾基(oxetanyl)、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、㗁二唑基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、六氫二氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、三唑基、四唑基、四氫哌喃基、𠰌啉基、噻𠰌啉基、噻𠰌啉基亞碸、噻𠰌啉基碸、1,3-二氧雜環戊烷及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及其類似基團。例示性雙環雜環基包括吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻吩基、苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯基、二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯基、
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啶基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、吲
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基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、二氫苯并[d]㗁唑、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并哌喃基、㖕啉基(cinnolinyl)、喹㗁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃并[2,3- c]吡啶基、呋喃并[3,2- b]吡啶基]或呋喃并[2,3- b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基)、三𠯤基氮呯基、四氫喹啉基及其類似基團。例示性三環雜環基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基、吖啶基(acridinyl)、啡啶基(phenanthridinyl)、𠮿
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基(xanthenyl)及其類似基團。
「經取代之雜環」及「經取代之雜環」(諸如「經取代之雜芳基」)係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之雜環或雜環基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。例示性取代基亦在任何可用連接點處包括螺連接或稠合環狀取代基，尤其螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺連接之雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「雙環烷基」或「螺烷基」係指含有至少一個與至少一個其他環烷基環共用一或多個環原子之環烷基環的化合物。術語「雜二環烷基」或「雜螺烷基」係指其中至少一個環中之至少一個、較佳1至3個碳原子經選自由N、S、O或P組成之群的雜原子置換。雜原子可佔據末端位置或橋接位置(亦即，兩個環之間的連接點)。例示性雙環烷基包括金剛烷基(金剛烷基)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.1.1]己基、八氫并環戊二烯基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.3]十一烷基、十氫萘基、雙環[3.2.0]庚基、八氫-1 H-茚基、雙環[4.2.1]壬基及其類似基團。例示性螺雙環烷基包括螺[4.4]壬基、螺[3.3]庚基、螺[5.5]十一基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基及其類似基團。「經取代之雙環烷基」、「經取代之螺烷基」、「經取代之雜二環烷基」及「經取代之雜螺烷基」係指在任何可用連接點處經一或多個取代基、較佳1至4個取代基取代之雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、環烷基、雙環烷基、螺烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、‒N=S(=O)(R a)、‒R aS(=O)(=NR a)、S(=O)(=NR a)(=N(R a) 2) (經由R a或N鍵聯至分子)、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、Rc及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。例示性取代基本身可視情況經取代。例示性取代基亦包括螺連接或稠合環狀取代基，尤其螺連接之環烷基、螺連接之環烯基、螺連接之雜環(不包括雜芳基)、稠合環烷基、稠合環烯基、稠合雜環或稠合芳基，其中前述環烷基、環烯基、雜環及芳基取代基本身可視情況經取代。
術語「側氧基」係指
Figure 02_image077
取代基，其可連接至碳環或雜環上之碳環原子。當側氧基取代基連接至芳族基(例如，芳基或雜芳基)上之碳環原子時，芳環上之鍵可經重排以滿足價數要求。舉例而言，具有2-側氧基取代基之吡啶可具有
Figure 02_image079
之結構，其亦包括其
Figure 02_image081
互變異構形式。
術語「烷基胺基」係指具有結構-NHR'之基團，其中R'為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基，如本文所定義。烷基胺基之實例包括但不限於甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、環丙胺基、正丁胺基、三級丁胺基、新戊胺基、正戊胺基、己胺基、環己胺基及其類似基團。
術語「二烷基胺基」係指具有結構-NRR'之基團，其中R及R'各自獨立地為烷基或經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基、環烯基或經取代之環烯基、芳基或經取代之芳基、雜環或經取代之雜環，如本文所定義。二烷基胺基部分中之R及R'可相同或不同。二烷基胺基之實例包括但不限於二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基、二(正丙基)胺基、二(異丙基)胺基、二(環丙基)胺基、二(正丁基)胺基、二(三級丁基)胺基、二(新戊基)胺基、二(正戊基)胺基、二(己基)胺基、二(環己基)胺基及其類似基團。在某些實施例中，R及R'鍵聯以形成環狀結構。所得環狀結構可為芳族或非芳族的。所得環狀結構之實例包括但不限於吖丙啶基(aziridinyl)、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、吡咯基、咪唑基、1,2,4-三唑基及四唑基。
術語「烷氧基」係指具有結構-OR'之基團，其中R'為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基，如本文所定義。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、新戊氧基、正戊氧基、己氧基、環己氧基及其類似基團。
術語「烷基硫基」係指具有結構-SR'之基團，其中R'為烷基、經取代之烷基、環烷基或經取代之環烷基，如本文所定義。烷基硫基之實例包括但不限於甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、環丙基硫基、正丁基硫基、三級丁基硫基、新戊基硫基、正戊基硫基、己基硫基、環己基硫基及其類似基團。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟或碘。
術語「經取代」係指分子、分子部分或取代基(例如，烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基或本文所揭示之任何其他基團)在任何可用連接點處在價數准許時經一或多個取代基、較佳1至6個取代基取代的實施例。例示性取代基包括但不限於以下基團中之一或多者：氫、鹵素(例如，在後一種情況下形成諸如CF 3或帶有CCl 3之烷基的基團的單個鹵素取代基或多個鹵基取代基)、氰基、硝基、側氧基(亦即，=O)、CF 3、OCF 3、烷基、經鹵素取代之烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環、芳基、OR a、SR a、S(=O)R e、S(=O) 2R e、P(=O) 2R e、S(=O) 2OR e、P(=O) 2OR e、NR bR c、NR bS(=O) 2R e、NR bP(=O) 2R e、S(=O) 2NR bR c、P(=O) 2NR bR c、C(=O)OR d、C(=O)R a、C(=O)NR bR c、OC(=O)R a、OC(=O)NR bR c、NR bC(=O)OR e、NR dC(=O)NR bR c、NR dS(=O) 2NR bR c、NR dP(=O) 2NR bR c、NR bC(=O)R a或NR bP(=O) 2R e，其中R a在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基；R b、R c及R d在各次出現時獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環、芳基，或該R b及該R c與其所接合之N一起視情況形成雜環；且R e在各次出現時獨立地為烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基。在前述例示性取代基中，諸如烷基、環烷基、烯基、炔基、環烯基、雜環及芳基之基團本身可視情況經取代。術語「視情況經取代之」係指其中分子、分子部分或取代基(例如，烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、雜環或芳基或本文所揭示之任何其他基團)可或可不經前述一或多個取代基取代的實施例。
除非另外指示，否則假定具有不飽和價數之任何雜原子具有足以滿足價數之氫原子。
本發明之化合物可形成亦在本發明範疇內的鹽。除非另外指示，否則提及本發明之化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所採用，術語「鹽」表示用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，當本發明之化合物含有鹼性部分(諸如但不限於吡啶或咪唑)及酸性部分(諸如但不限於苯酚或羧酸)兩者時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括在如本文所用之術語「鹽」內。醫藥學上可接受(亦即無毒、生理學上可接受)之鹽為較佳的，但其他鹽亦適用於例如可能在製備期間採用的分離或純化步驟。本發明化合物之鹽可例如藉由使本文所描述之化合物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如使鹽沈澱之介質)中或在水性介質中反應，繼而凍乾來形成。
含有鹼性部分(諸如但不限於胺或吡啶或咪唑環)之本發明化合物可與多種有機酸及無機酸形成鹽。例示性酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如由乙酸或三鹵乙酸(例如三氟乙酸)形成之彼等者)、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(例如，2-羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如，2-萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯丙酸鹽(例如，3-苯丙酸鹽)、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽(諸如由硫酸形成之彼等者)、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate) (諸如甲苯磺酸鹽(tosylate))、十一烷酸鹽及其類似者。
含有酸性部分(諸如但不限於苯酚或羧酸)之本發明化合物可與多種有機鹼及無機鹼形成鹽。例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如，有機胺) (諸如苄星(benzathine)、二環已基胺、海卓胺(用 N,N-雙(去氫松香基)乙二胺形成)、 N-甲基-D-葡糖胺、 N-甲基-D-葡糖醯胺、三級丁基胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及其類似者)之鹽。鹼性含氮基團可用試劑進行四級銨化，諸如低碳烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苯甲基及苯乙基溴化物)，及其他試劑。
本發明化合物之前驅藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。如本文所用，術語「前驅藥」表示向個體投與後藉由代謝或化學過程經歷化學轉化而產生本發明化合物或其鹽及/或溶劑合物的化合物。本發明化合物之溶劑合物包括例如水合物。
本發明化合物及其鹽或溶劑合物可以互變異構形式(例如，以醯胺或亞胺基醚形式)存在。所有此類互變異構形式作為本發明之部分涵蓋於本文中。如本文所用，化合物之任何所描繪結構包括其互變異構形式。
包括鏡像異構形式及非鏡像異構形式的本發明化合物之所有立體異構物(例如，由於各個取代基上之不對稱碳而可能存在的彼等立體異構物)涵蓋在本發明之範疇內。本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他異構物(例如，作為具有指定活性之純或實質上純的光學異構物)或可例如作為外消旋物或與所有其他或其他所選立體異構物摻合。本發明之對掌性中心可具有如國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC) 1974建議所定義之 S或 R組態。外消旋形式可藉由物理方法，諸如(例如)非鏡像異構衍生物之分步結晶、分離或結晶解析，或藉由對掌性管柱層析分離。個別光學異構物可藉由任何適合方法由外消旋物獲得，包括但不限於習知方法，諸如(例如)與光活性酸形成鹽、隨後結晶。
本發明之化合物在其製備之後較佳地經分離及純化以獲得含有等於或大於90重量%，例如等於或大於95重量%、等於或大於99重量%之化合物(「實質上純的」化合物)之量的組合物，其接著如本文所描述使用或調配。本文中亦涵蓋此類「實質上純的」本發明化合物作為本發明之部分。
涵蓋呈摻合物或純或實質上純形式之本發明化合物的所有構型異構物。本發明化合物之定義涵蓋順式( Z)及反式( E)烯烴異構物，以及環烴或雜環之順式及反式異構物。
在整個說明書中，可選擇基團及其取代基，以提供穩定部分及化合物。
在本文中更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。出於本發明之目的，根據化學及物理學手冊( Handbook of Chemistry and Physics)第75版封面內頁之元素週期表(Periodic Table of the Elements) (CAS版)來鑑別化學元素，並且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之通用原理以及特定官能部分及反應性描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋在本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構物、 R及 S鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物及其他其混合物。額外不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。所有此類異構物以及其混合物意欲包括於本發明中。
含有各種異構物比率中之任一者之異構混合物可根據本發明使用。舉例而言，當組合僅兩種異構物時，本發明全部涵蓋含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0異構物比率之混合物。一般熟習此項技術者將容易瞭解，涵蓋類似比率以用於更複雜的異構物混合物。
本發明亦包括經同位素標記之化合物，其與本文所揭示之化合物相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有其他原子之前述同位素及/或其他同位素的本發明化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在本發明之範疇內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如，其中併有諸如 3H及 14C之放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘(亦即， 2H)之較重同位素取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如，提高活體內半衰期或降低劑量需求)，且因此可在某些情況下較佳。經同位素標記之化合物通常可藉由進行以下流程及/或實例中所揭示之程序，藉由用唾手可得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
舉例而言，若需要本發明化合物之特定鏡像異構物，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中所得非鏡像異構混合物經分離且輔助基團裂解以提供純的所需鏡像異構物。替代地，在分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)的情況下，與適當光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方法解析由此形成之非鏡像異構物，隨後回收純鏡像異構物。
應瞭解，如本文中所描述之化合物可經任何數目個取代基或官能部分取代。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」，以及本發明式中所含有之取代基均係指給定結構中之氫基經指定取代基之基團置換。當任何給定結構中之超過一個位置可經選自指定基團之超過一個取代基取代時，取代基在每個位置處可相同或不同。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及未分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數的本文所描述之有機化合物的任何可容許取代基。此外，本發明並不意欲以任何方式受有機化合物之可容許取代基限制。本發明設想之取代基及變數之組合較佳為使得形成適用於治療(例如，增生性病症)之穩定化合物的彼等組合。如本文所用，術語「穩定」較佳地係指具有足以允許製造且維持化合物完整性持續足以偵測之時間段且較佳持續足以適用於本文中詳述之目的之時間段的穩定性的化合物。
如本文所用，術語「癌症」及等效地，「腫瘤」係指宿主來源之異常複製細胞以可偵測的量存在於個體中的病狀。癌症可為惡性或非惡性癌症。癌症或腫瘤包括但不限於膽道癌；腦癌；乳癌；子宮頸癌；絨毛膜癌；大腸癌；子宮內膜癌；食道癌；胃癌(gastric cancer/stomach cancer)；上皮內贅瘤；白血病；淋巴瘤；肝癌；肺癌(例如，小細胞肺癌及非小細胞肺癌)；黑色素瘤；神經母細胞瘤；口腔癌；卵巢癌；胰臟癌；前列腺癌；直腸癌；腎癌(renal cancer/kidney cancer)；肉瘤；皮膚癌；睾丸癌；甲狀腺癌以及其他癌瘤及肉瘤。癌症可為原發性或轉移性的。除癌症以外的疾病可能與Ras傳訊路徑之組分的突變交替相關且本文所揭示之化合物可用於治療此等非癌症疾病。此類非癌症疾病可包括：神經纖維瘤；豹紋症候群(Leopard syndrome)；努南氏症候群(Noonan syndrome)；雷格里斯症候群(Legius syndrome)；科斯特洛症候群(Costello syndrome)；心-面-皮膚症候群；第1型遺傳性齒齦纖維瘤；自體免疫淋巴增生症候群；及毛細血管畸形-動靜脈畸形。
如本文所用，「有效量」係指達成或促進所需結果所必需或足以達成或促進所需結果的任何量。在一些情況下，有效量為治療有效量。治療有效量為在個體中促進或達成所需生物反應所必需或足以促進或達成所需生物反應之任何量。用於任何特定應用之有效量可視諸如以下因素而變化：所治療之疾病或病狀、所投與之特定藥劑、個體之體型或疾病或病狀之嚴重程度。一般熟習此項技術者可憑經驗確定特定藥劑之有效量而無需過度實驗。
如本文所用，術語「個體」係指脊椎動物。在一個實施例中，個體為哺乳動物或哺乳動物物種。在一個實施例中，個體為人類。在其他實施例中，個體為非人類脊椎動物，包括但不限於非人類靈長類動物、實驗室動物、家畜、賽馬、家養動物及非家養動物。 化合物
描述作為Kv1.3鉀離子通道阻斷劑之新穎化合物。申請人已出人意料地發現，本文所揭示之化合物展現出強效Kv1.3鉀離子通道抑制特性。另外，申請人已出人意料地發現，本文所揭示之化合物選擇性地阻斷Kv1.3鉀離子通道但不阻斷hERG離子通道，且因此具有期望之心血管安全概況。
在一個態樣中，描述一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 02_image083
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基、環烷基、鹵化烷基、鹵化環烷基、OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基； 或替代地，X 1及X 2以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； 或替代地，X 2及X 3以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； Z為H、烷基、鹵化烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF 3、OCF 3、OR a、NR aR b或NR a(C=O)R b； Y 1不存在或為C(R 1) 2； Y 2不存在，為C(R 1) 2、C(R 1) 2(C=O)、C(R 1) 2C(R 1) 2或C(R 1) 2C(R 1) 2(C=O)； R 1在各次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d； R 2為烷基、雜烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n2(C=O)R 3、(CR 4R 5) n2(C=O)N(R 4)R 3、SO 2R c或SO 2NR cR d； R 3在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基或雜芳基； R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； 各雜環包含1至3個各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子； X 1、X 2、X 3、Z、R 1、R 2或R 3中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基中之各者在價數准許時在合適時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d； n 1為0至4之整數； n 2為0至4之整數；及 n 3為0至4之整數。
在一些實施例中，X 1為H、鹵素、CN、烷基、鹵化烷基、環烷基或鹵化環烷基。在一些實施例中，X 1為OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基。在一些實施例中，X 1為H、鹵素、氟化烷基或烷基。在一些實施例中，X 1為H或鹵素。在其他實施例中，X 1為氟化烷基或烷基。在其他實施例中，X 1為環烷基。在一些實施例中，X 1為H、F、Cl、Br、Me、CF 2H、CF 2Cl或CF 3。在一些實施例中，X 1為H、F或Cl。在一些實施例中，X 1為F或Cl。在一些實施例中，X 1為H或Cl。在一些實施例中，X 1為F。在一些實施例中，X 1為Cl。在一些實施例中，X 1為CH 3。在一些實施例中，X 1為CF 3或CF 2H。在一些實施例中，X 1為CF 2Cl。在一些實施例中，X 1為H。
在一些實施例中，X 2為H、鹵素、CN、烷基、鹵化烷基、環烷基或鹵化環烷基。在一些實施例中，X 2為OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基。在一些實施例中，X 2為H、鹵素、氟化烷基或烷基。在一些實施例中，X 2為H或鹵素。在其他實施例中，X 2為氟化烷基或烷基。在其他實施例中，X 2為環烷基。在一些實施例中，X 2為H、F、Cl、Br、Me、CF 2H、CF 2Cl或CF 3。在一些實施例中，X 2為H、F或Cl。在一些實施例中，X 2為F或Cl。在一些實施例中，X 2為H或Cl。在一些實施例中，X 2為F。在一些實施例中，X 2為Cl。在一些實施例中，X 2為CH 3。在一些實施例中，X 2為CF 3或CF 2H。在一些實施例中，X 2為CF 2Cl。在一些實施例中，X 2為H。
在一些實施例中，X 3為H、鹵素、CN、烷基、鹵化烷基、環烷基或鹵化環烷基。在一些實施例中，X 3為OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基。在一些實施例中，X 3為H、鹵素、氟化烷基或烷基。在一些實施例中，X 3為H或鹵素。在其他實施例中，X 3為氟化烷基或烷基。在其他實施例中，X 3為環烷基。在一些實施例中，X 3為H、F、Cl、Br、Me、CF 2H、CF 2Cl或CF 3。在一些實施例中，X 3為H、F或Cl。在一些實施例中，X 3為F或Cl。在一些實施例中，X 3為H或Cl。在一些實施例中，X 3為F。在一些實施例中，X 3為Cl。在一些實施例中，X 3為CH 3。在一些實施例中，X 3為CF 3或CF 2H。在一些實施例中，X 3為CF 2Cl。在一些實施例中，X 3為H。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、CN、烷基、鹵化烷基、環烷基或鹵化環烷基。在一些實施例中，Z為H、鹵素、氟化烷基或烷基。在一些實施例中，Z為H或鹵素。在其他實施例中，Z為氟化烷基或烷基。在其他實施例中，Z為環烷基。在一些實施例中，Z為H、F、Cl、Br、Me、CF 2H、CF 2Cl或CF 3。在一些實施例中，Z為H、F或Cl。在一些實施例中，Z為F或Cl。在一些實施例中，Z為H或Cl。在一些實施例中，Z為F。在一些實施例中，Z為Cl。在一些實施例中，Z為CH 3。在一些實施例中，Z為CF 3或CF 2H。在一些實施例中，Z為CF 2Cl。在一些實施例中，Z為H。
在一些實施例中，Z為OR a。在一些實施例中，Z為OH或O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，Z為OH、OMe、OCF 3、OEt、OPr、O i-Pr、OBu、O i-Bu、O sec-Bu或O t-Bu。在一些實施例中，Z為OH。在一些實施例中，Z為NR aR b或NR a(C=O)R b。在一些實施例中，Z為NH 2、NHMe、NHEt或NMe 2。在一些實施例中，Z為NHCOMe、NMeCOEt或NHCOEt。
在一些實施例中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者不為H。在一些實施例中，X 1及Z不為H。在一些實施例中，X 2及Z不為H。在一些實施例中，X 3及Z不為H。在一些實施例中，X 1及X 2不為H。在一些實施例中，X 1及X 3不為H。在一些實施例中，X 2及X 3不為H。在一些實施例中，Z、X 1及X 2不為H。在一些實施例中，Z、X 1及X 3不為H。在一些實施例中，Z、X 2及X 3不為H。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3不為H。
在一些實施例中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 1及Z不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 2及Z不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 3及Z不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 1及X 2不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 1及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，Z、X 1及X 2不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，Z、X 1及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，Z、X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：烷基、鹵素、鹵化烷基及環烷基。
在一些實施例中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 1及Z不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 2及Z不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 3及Z不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 1及X 2不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 1及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，Z、X 1及X 2不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，Z、X 1及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，Z、X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3不為H且各自選自由以下組成之群：鹵素及烷基。
在一些實施例中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 1及Z各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 2及Z各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 3及Z各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 1及X 2各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 1及X 3各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X 2及X 3各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，Z、X 1及X 2各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，Z、X 1及X 3各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，Z、X 2及X 3各自獨立地為Cl、Br或甲基。在一些實施例中，X1、X 2及X 3各自獨立地為Cl、Br或甲基。
在一些實施例中，Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者各自為Cl。在一些實施例中，X 1及Z各自為Cl。在一些實施例中，X 2及Z各自為Cl。在一些實施例中，X 3及Z各自為Cl。在一些實施例中，X 1及X 2各自為Cl。在一些實施例中，X 1及X 3各自為Cl。在一些實施例中，X 2及X 3各自為Cl。在一些實施例中，Z、X 1及X 2各自為Cl。在一些實施例中，Z、X 1及X 3各自為Cl。在一些實施例中，Z、X 2及X 3各自為Cl。在一些實施例中，X 1、X 2及X 3各自為Cl。
在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image085
具有以下之結構：
Figure 02_image087
。在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image085
具有以下之結構：
Figure 02_image090
Figure 02_image092
Figure 02_image094
。在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image096
具有以下之結構：
Figure 02_image098
Figure 02_image100
。
在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image102
具有以下之結構：
Figure 02_image104
。
在一些實施例中，Y 1不存在。在一些實施例中，Y 1為C(R 1) 2。
在一些實施例中，Y 2不存在。在一些實施例中，Y 2為C(R 1) 2。在一些實施例中，Y 2為C(R 1) 2C(R 1) 2。在一些實施例中，Y 2為C(R 1) 2(C=O)或C(R 1) 2C(R 1) 2(C=O)。
在一些實施例中，Y 1及Y 2各自獨立地不存在或為C(R 1) 2。在一些實施例中，Y 1不存在且Y 2為C(R 1) 2。在一些實施例中，Y 1為C(R 1) 2且Y 2為C(R 1) 2。
在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image106
具有以下之結構：
Figure 02_image108
。在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image110
具有以下之結構：
Figure 02_image112
。在一些實施例中，結構部分
Figure 02_image114
具有以下之結構：
Figure 02_image116
。
在一些實施例中，n 1為0。在一些實施例中，n 1為1至3之整數。在一些實施例中，n 1為2或3。在一些實施例中，n 1為1或2。在一些實施例中，n 1為0或1。在一些實施例中，n 1為1。在一些實施例中，n 1為2。在一些實施例中，n 1為3。
在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為H、烷基、環烷基、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素、飽和雜環、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為H或烷基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊基、己基、庚基及辛基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為環烷基。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素。鹵素之非限制性實例包括F、Cl、Br及I。
在一些實施例中，R 1在一或多個次出現時為(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在一或多個次出現時為OR c、NR cR d、-CH 2OR c、-CH 2NR cR d、-CH 2CH 2OR c或-CH 2CH 2NR cR d。在一些特定實施例中，R 1在至少一次出現時為NH 2、CH 2NH 2或CH 2CH 2NH 2。在其他特定實施例中，R 1在至少一次出現時為OH、CH 2OH或CH 2NH 2。
在另其他實施例中，R 1在至少一次出現時為視情況經取代之4員、5員、6員或7員雜環，含有1至3個各自選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為雜芳基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為芳基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時選自由以下組成之群：
Figure 02_image118
Figure 02_image120
Figure 02_image122
Figure 02_image124
。
在一些實施例中，式I化合物具有式Ia之結構
Figure 02_image126
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。在一些實施例中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。在一些實施例中，Z為H。在一些實施例中，Z為CN、OR a或NR aR b。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在一些特定實施例中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，n 1為0或1。
在一些實施例中，式I化合物具有式Ib之結構
Figure 02_image128
； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。在一些實施例中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。在一些實施例中，Z為H。在一些實施例中，Z為CN、OR a或NR aR b。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在一些特定實施例中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，n 1為0或1。
在一些實施例中，R 2為烷基、環烷基或雜烷基。在一些實施例中，R 2為烷基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊基、己基、庚基及辛基。在一些實施例中，R 2為環烷基。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在一些實施例中，R 2為雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基。在一些實施例中，R 2為視情況經取代之4員、5員、6員或7員雜環，其含有1至3個各自選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，R 2為雜芳基。在一些實施例中，R 2為芳基。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image130
Figure 02_image132
Figure 02_image134
，其中R 2之雜環或雜芳基在價數准許時視情況經烷基、OH、側氧基或(C=O)C 1-4烷基取代。
在一些實施例中，R 2為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。例示性雙環烷基包括但不限於金剛烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.1.1]己基、八氫并環戊二烯基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.3]十一烷基、十氫萘基、雙環[3.2.0]庚基、八氫-1 H-茚基、雙環[4.2.1]壬基及其類似基團。例示性螺雙環烷基包括但不限於螺[4.4]壬基、螺[3.3]庚基、螺[5.5]十一烷基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基及其類似基團。如本文所使用之術語「雜二環烷基」係指如本文所定義之雙環烷基，其中組成碳原子中之一或多者已經氮、氧或硫置換。如本文所使用之術語「雜螺烷基」係指如本文所定義之螺烷基，其中組成碳原子中之一或多者已經氮、氧或硫置換。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image136
Figure 02_image138
。
在另其他實施例中，R 2為(CR 4R 5) n2(C=O)R 3或(CR 4R 5) n2(C=O)NR 3R 4。在一些實施例中，R 2為CH 2(C=O)R 3、CH 2CH 2(C=O)R 3、(C=O)R 3、CH 2(C=O)NR 3R 4或(C=O)NR 3R 4。
在一些實施例中，R 3為H、烷基或環烷基。在一些實施例中，R 3為烷基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊基、己基、庚基及辛基。在一些實施例中，R 3為環烷基。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
在一些實施例中，R 3為雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基。在一些實施例中，R 3為視情況經取代之4員、5員、6員或7員雜環，其含有1至3個各自選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，R 3為雜芳基。在一些實施例中，R 3為芳基。在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：
Figure 02_image140
Figure 02_image142
Figure 02_image144
，其中R 3之雜環或雜芳基在價數准許時視情況經烷基、OH、側氧基或(C=O)C 1-4烷基取代。
在一些實施例中，R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。例示性雙環烷基包括但不限於金剛烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.1.1]己基、八氫并環戊二烯基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.3]十一烷基、十氫萘基、雙環[3.2.0]庚基、八氫-1 H-茚基、雙環[4.2.1]壬基及其類似基團。例示性螺雙環烷基包括但不限於螺[4.4]壬基、螺[3.3]庚基、螺[5.5]十一烷基、螺[3.5]壬基、螺[4.5]癸基及其類似基團。如本文所使用之術語「雜二環烷基」係指如本文所定義之雙環烷基，其中組成碳原子中之一或多者已經氮、氧或硫置換。如本文所使用之術語「雜螺烷基」係指如本文所定義之螺烷基，其中組成碳原子中之一或多者已經氮、氧或硫置換。在一些實施例中，R 3係選自由以下組成之群：
Figure 02_image146
Figure 02_image148
。
在一些實施例中，X 1、X 2、X 3、Z、R 1、R 2或R 3中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基中之各者在價數准許時在合適時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
在一些實施例中，R 2為SO 2R c或SO 2NR cR d。在一些實施例中，R 2為(CR 4R 5) n2OR c、(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(C=O)(CR 4R 5) n2OR c、(C=O)(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(CR 4R 5) n2COOR c、(C=O)(CR 4R 5) n2NR cR d或(CR 4R 5) n2NR c(C=O)R d。在一些特定實施例中，R 2係選自由以下組成之群：SO 2Me、SO 2NHMe、SO 2NMe 2、SO 2NHEt、CH 2OH、CH 2CH 2OH、CH 2OMe、CH 2CH(CH 2OH) 2、CH 2CH(CH 2CH 2OH) 2、CH 2CH 2CH(CH 2OH) 2、(C=O)CH 2OH、(C=O)CH 2CH 2OH、(C=O)CH 2CH(CH 2OH) 2、(C=O)CH 2CH(CH 2CH 2OH) 2、(C=O)CH 2CH 2CH(CH 2OH) 2、CH 2COOH、CH 2CH 2COOH、CH 2COOMe、(C=O)CH 2NH 2、(C=O)NH 2、(C=O)CH 2NHMe、(C=O)NMe 2、CH 2NH(C=O)Me及NH(C=O)Et。
在一些實施例中，R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基或雜環。在一些特定實施例中，R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、CH 3或CH 2CH 3。在其他特定實施例中，R 4及R 5在各次出現時獨立地為H及H、H及Me、Me及Me、H及Et、Me及Et或Et及Et。在一些實施例中，R 4或R 5在至少一次出現時獨立地為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些特定實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H、CH 3或CH 2CH 3。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為環烷基或飽和雜環。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成包含氮原子及0至3個各自選自由N、O及S組成之群之額外雜原子的雜環。在一些實施例中，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成4員、5員或6員雜環。4員、5員或6員雜環之非限制性實例包括吖呾、吡咯啶、哌啶及哌𠯤。在一些特定實施例中，4員、5員或6員雜環為
Figure 02_image150
。
在一些實施例中，R c及R d在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些特定實施例中，R c及R d在各次出現時獨立地為H、CH 3或CH 2CH 3。在一些實施例中，R c及R d在各次出現時獨立地為環烷基或雜環。在一些實施例中，R c及R d在各次出現時獨立地為芳基或雜芳基。
在一些實施例中，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成包含氮原子及0至3個各自選自由N、O及S組成之群之額外雜原子的雜環。在一些實施例中，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成4員、5員或6員雜環。4員、5員或6員雜環之非限制性實例包括吖呾、吡咯啶、哌啶及哌𠯤。在一些特定實施例中，4員、5員或6員雜環為
Figure 02_image152
。
在一些實施例中，n 2為0至3之整數。在一些實施例中，n 2為1至3之整數。在一些實施例中，n 2為0。在一些實施例中，n 2為1或2。在一些實施例中，n 2為1。在一些實施例中，n 2為3或4。
在一些實施例中，n 3為0至3之整數。在一些實施例中，n 3為1至3之整數。在一些實施例中，n 3為0。在一些實施例中，n 3為1或2。在一些實施例中，n 3為1。在一些實施例中，n 3為3或4。
在一些實施例中，式I化合物具有式Ic之結構
Figure 02_image154
其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。在一些實施例中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。在一些實施例中，Z為H。在一些實施例中，Z為CN、OR a或NR aR b。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在一些特定實施例中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，n 1為0或1。
在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在一些實施例中，式I化合物具有式Id之結構
Figure 02_image156
其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
在一些實施例中，Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。在一些實施例中，Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。在一些實施例中，Z為H。在一些實施例中，Z為CN、OR a或NR aR b。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。在一些實施例中，R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
在一些特定實施例中，R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些實施例中，R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，n 1為0或1。
在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。在一些特定實施例中，R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
在一些特定實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
Figure 02_image166
。
在一些特定實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image168
Figure 02_image170
Figure 02_image172
。
在一些特定實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image174
Figure 02_image176
。
在一些實施例中，X 1、X 2及X 3中之烷基、環烷基及雜烷基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。在一些實施例中，Z中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。在一些實施例中，R 1中之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。在一些實施例中，R 2中之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。在一些實施例中，R 3中之烷基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
在一些實施例中，式I化合物係選自由如下表1中所示之化合物1至159組成之群。 縮寫 ACN             乙腈 Boc或boc       三級丁氧基羰基 DBU             1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM             二氯甲烷 DMF             二甲基甲醯胺 DMSO           二甲亞碸 EA                乙酸乙酯 EDCI            1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 HOBT           羥基苯并三唑 MeOH           甲醇 NMO            N-甲基𠰌啉N-氧化物 PE                石油醚 PMB             對甲氧基苯甲基 TEA              三乙胺 TFA              三氟乙酸 THF              四氫呋喃 製備方法
以下為用於製造本發明化合物之一般合成流程。此等流程為說明性的且不意謂限制熟習此項技術者可用於製造本文所揭示之化合物的可能技術。不同方法對於熟習此項技術者將為顯而易見的。另外，合成中之多個步驟可以替代順序或次序進行以得到所需化合物。本文所引用之所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，以下反應為說明，而並非對本文所揭示之一些起始材料及化合物之製備的限制。
以下流程1至6描述可用於合成本發明化合物，例如具有式I結構之化合物或其前驅體之合成途徑。熟習此項技術者可設想對此等方法之各種修改以達成與下文給出之發明之結果類似的結果。在以下實施例中，使用具有式I結構之化合物或其前驅體作為實例來描述合成途徑。流程1至6中所描述之一般合成途徑及下文實例部分中所描述之實例說明用於製備本文所描述之化合物的方法。
如流程1中所示之化合物I-1可藉由此項技術中已知之任何方法製備及/或可商購。流程1中所示之取代基係在本文中定義。可使靛紅(Isatin) I-1與三甲基矽基甲基格林納(Grignard)反應以得到I-2。I-2可在路易斯酸(Lewis acid)(諸如醚合三氟化硼)之存在下經歷消除以形成亞甲基吲哚啉酮I-3。I-3與偶極子前驅體I-4之1,3-偶極環加成提供螺環系統I-5。若R 1不為H，則獲得區位異構物之混合物。N-苯甲基之移除可使用氯甲酸1-氯乙酯或藉由催化氫解以得到I-6 (許多本發明化合物之前驅體)來達成。在一些情況下，有必要保護吲哚啉酮氮以對鹼性氮進行反應。此可藉由使I-5與諸如對甲氧基苯甲基氯化物之保護試劑及諸如碳酸鉀之鹼視情況在碘化鉀之存在下反應以得到I-5a來達成。接著將I-5a之吡咯啶氮以與I-5相同之方式去保護以得到I-6a。
Figure 02_image178
替代地，可藉由流程2中所示之途徑來製備I-6。如流程2中所示之化合物I-7可藉由此項技術中已知之任何方法製備及/或可商購。流程2中所示之取代基係在本文中定義。可使苯乙酸酯7與硝化試劑(諸如硫酸及硝酸之混合物)反應，提供I-8。藉由用甲醛水溶液及諸如碳酸鉀之鹼加熱來將I-8轉化成不飽和酯I-9。I-9與1,3-偶極子前驅體I-4及諸如TFA之酸在諸如THF之非質子性溶劑中的環加成得到吡咯啶I-10。若R 1不為H，則獲得區位異構物之混合物。I-10之硝基藉由與諸如鋅及鹽酸之還原試劑反應而還原，使得環化為螺吲哚啉酮I-5。如流程1中所描述使用氯甲酸1-氯乙酯移除N-苯甲基提供I-6。
Figure 02_image180
流程3中所示的螺環系統之第三途徑亦可獲得自經適合取代之吲哚I-11開始在吡咯啶環中之碳中之各者處取代的化合物。如流程3中所示之化合物I-11可藉由此項技術中已知之任何方法製備及/或可商購。流程3中所示之取代基係在本文中定義。在威爾斯邁爾條件(Villsmeier condition)下用DMF及氧氯化磷進行I-11之甲醯化得到I-12。I-12在諸如乙酸銨之催化劑的存在下與亦充當溶劑之硝基烷烴(nitoralkane)縮合以形成硝基烯烴I-13a (R 1為經取代之基團，諸如烷基)。類似地，使用硝基甲烷之反應得到未經取代之硝基烯烴I-13b。在兩個步驟中進行I-13a及I-13b之還原，首先用硼氫化鈉還原雙鍵，隨後在諸如乙酸之溶劑中用諸如鋅之金屬還原硝基，以形成色胺I-15a或I-15b。在與吲哚環連接之碳處的取代係藉由使I-13b與格林納試劑(Grignard reagent) R 1MgBr在諸如THF之醚溶劑中反應以形成I-14來達成。用鋅及乙酸還原I-14得到色胺I-15c。I-15a或I-15c與甲醛之皮克特-施彭格勒環化(Pictet-Spengler cyclization)，隨後保護諸如Boc之胺分別提供β-咔啉I-16a及I-16c。I-15b與醛R 1CHO、視情況與諸如硫酸之酸催化劑之環化，隨後Boc保護得到I-16b。在水及乙酸中用N-溴代丁二醯亞胺處理β-咔啉I-16a、I-16b、I-16c使螺環系統重排。在移除保護基之後，在各情況下以單個區位異構物形式獲得經取代之螺吡咯啶I-6b、I-6c、I-6d。可藉由組合流程3中所示之此等途徑來獲得在兩個或三個不同碳原子處取代之吡咯啶。
Figure 02_image182
可使用Mukaiyama等人, Chem. Eur. J. 2014, 20, 13583-13588中所描述之方法進行螺吲哚啉酮核之鏡像選擇性合成，如流程4中所示。如流程4中所示之化合物I-1可藉由此項技術中已知之任何方法製備及/或可商購。流程4中所示之取代基係在本文中定義。經適合取代之靛紅I-1首先在氮氣上用諸如苯甲基或PMB之基團保護以得到I-17。使I-17與乙醛及諸如DBU之鹼在諸如THF之溶劑中在冷卻至諸如-25℃之低溫下反應產生醇醛產物I-18。在諸如硫酸之酸條件下在含有乙酸、水及THF之溶劑混合物中使I-18脫水得到烯醛I-19。在含有水之異丙醇中使用 R對掌性助劑I-21將硝基甲烷不對稱邁克爾加成(Michael addition)至I-19提供富含 S鏡像異構物之I-20。在乙酸及乙醇中用鋅處理I-20引起硝基之還原，與亞胺之環化及進一步還原得到呈 S鏡像異構物形式的螺環吡咯啶I-5aS。PMB保護基之移除可在進一步加工胺之前或之後在諸如使用三氟甲磺酸及三氟乙酸之混合物的酸條件下進行以得到I-5S。
Figure 02_image184
螺哌啶係由可商購或可藉由文獻方法製備之吲哚啉酮(諸如化合物I-22)合成，如流程5中所示。流程5中所示之取代基係在本文中定義。使經適合取代之吲哚啉酮I-22與N-boc雙(2-氯乙基)胺在諸如氫化鈉之鹼的存在下在諸如THF之惰性溶劑中反應以形成螺哌啶I-23。在標準條件下移除Boc基團提供I-24。
Figure 02_image186
可藉由流程6中所示之反應順序來製備具有螺吡咯啶酮環而非螺吡咯啶之化合物。流程6中所示之取代基係在本文中定義。經適合取代之靛紅I-1首先在氮氣上用諸如苯甲基或對甲氧基苯甲基之基團保護。將受保護靛紅I-17與諸如氰基乙酸甲酯之氰基乙酸酯及諸如哌啶之胺鹼縮合以得到I-25。用作溶劑之硝基甲烷在諸如哌啶之鹼的存在下進行邁克爾加成提供I-26。在水及醇中用諸如氫氧化鉀之鹼加熱I-26引起水解及脫羧為腈I-27。在THF水溶液中使用乙醯胺及氯化鈀進行I-27至一級醯胺I-28之水解。在乙酸中用鋅還原I-28中之硝基引起螺吡咯啶酮I-29之環化。I-29可在標準條件下用R3X進行N-烷基化且去保護以提供I-30。
Figure 02_image188
醫藥組合物
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含至少一種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在又一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含至少一種選自由如本文所描述之式I化合物組成之群的化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，組合物呈水合物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽的形式。組合物可藉由任何適合之投與途徑向個體投與，包括但不限於經口及非經腸。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂在將主題藥劑自身體之一個器官或部分攜帶或輸送至身體之另一器官或部分時所涉及的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所採用的其他無毒相容物質。術語「載劑」表示與活性成分組合以輔助應用之天然或合成的有機或無機成分。醫藥組合物之組分亦能夠以使得不存在將實質上削弱所需醫藥效率之相互作用的方式與本發明之化合物及彼此共混。
如上文所闡述，本發明藥劑之某些實施例可以醫藥學上可接受之鹽形式提供。就此而言，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機酸鹽。此等鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間原位製備，或藉由單獨使呈其自由鹼形式之經純化之本發明化合物與適合之有機或無機酸反應且分離由此形成之鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似者。參見例如，Berge等人,(1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (其以全文引用之方式併入本文中)。
主題化合物之醫藥學上可接受之鹽包括例如來自無毒有機酸或無機酸之化合物的習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，此類習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及其類似者；及由有機酸製備之鹽，諸如乙酸鹽、丁酸鹽、丁二酸鹽、乙醇酸鹽、硬脂酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、苯乙酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、2-乙醯氧基苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、草酸鹽、羥乙磺酸鹽及其類似者。
在其他情況下，本發明化合物可含有一或多個酸性官能基且因此能夠與醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。在此等情況下，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒、無機及有機鹼加成鹽。此等鹽同樣可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由單獨使呈其游離酸形式之純化化合物與適合鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級或三級胺反應來製備。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽以及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤等。參見例如Berge等人(見上文)。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂及聚環氧乙烷-聚環氧丁烷共聚物)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
本發明之調配物包括適於經口、鼻、局部(包括經頰及舌下)、直腸、陰道及/或非經腸投與之彼等調配物。調配物可適宜地以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量將一般為產生治療作用的化合物之量。一般而言，在100%中，此量將範圍介於活性成分之約1%至約99%，較佳介於約5%至約70%，最佳介於約10%至約30%。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明之化合物與載劑及視情況存在之一或多種附屬成分結合的步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑(pill)、錠劑、口含錠(lozenge) (使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠(acacia)或黃蓍)、散劑、顆粒之形式，或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或水包油或油包水之液體乳液形式，或酏劑或糖漿形式，或片劑(pastille) (使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或漱口水形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可以彈丸注射劑(bolus)、舐劑或糊劑形式投與。
在用於經口投與的本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似者)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如(例如)羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如丙三醇；崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽、碳酸鈉及羥基乙酸澱粉鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；濕潤劑，諸如(例如)鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯及聚環氧乙烷-聚環氧丁烷共聚物；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如，明膠或羥丁基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或製備成具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丁基甲基纖維素(以提供所需釋放曲線)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由以在使用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式併入滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有乳濁劑且可為視情況以延遲方式僅僅或優先在胃腸道某一部分中釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分以外，液體劑型可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丁醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丁二醇、1,3-丁二醇、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。另外，環糊精(例如，羥丁基-β-環糊精)可用於溶解化合物。
除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物以外，懸浮液可含有呈例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍以及其混合物形式之懸浮劑。
局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與任何可為所需之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅，或其混合物。
除了本發明化合物以外，散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷。
經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制遞送的附加優勢。可藉由將藥劑溶解或分散於適當介質中來製造此類劑型。吸收增強劑亦可用於增加本發明之藥劑通過皮膚之流量。此流量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似者亦涵蓋於本發明之範疇內。
適用於非經腸投與的本發明之醫藥組合物包含與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或可在使用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑組合的一或多種本發明化合物，該等化合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
在一些情況下，為延長藥物之作用，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。替代地，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。用於積存注射之一種策略包括使用聚環氧乙烷-聚環氧丙烷共聚物，其中媒劑在室溫下為流體且在體溫下固化。
可注射積存形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成主題化合物之微膠囊基質來製造。視藥物與聚合物之比及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解的聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物以藥劑形式向人類及動物投與時，其可本身給與或以含有例如0.1%至99.5 % (更佳0.5%至90%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物形式給與。
本發明之化合物及醫藥組合物可用於組合療法中，亦即，化合物及醫藥組合物可與一或多種其他所需治療劑或醫學程序同時、在其之前或在其之後投與。用於組合方案中之療法(治療劑或程序)之特定組合將考慮所需治療劑及/或程序之相容性以及欲獲得之所需治療作用。亦應瞭解，所採用之療法可達成針對相同病症之所需作用(例如，本發明化合物可與另一抗癌劑同時投與)。
本發明化合物可靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、局部、經口或藉由其他可接受手段投與。化合物可用於治療哺乳動物(例如，人類、家畜及馴養動物)、賽馬、鳥、蜥蜴及任何可耐受該等化合物之其他生物體的關節炎病狀。
本發明亦提供一種醫藥封裝或套組，其包含一或多個用本發明之醫藥組合物的一或多種成分填充的容器。視情況，與此類容器相關聯的可為呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所規定之形式的注意事項，該注意事項反映由用於人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。 向個體投與
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療有需要之哺乳動物物種之病狀的方法，該方法包含向該哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種選自由式I化合物組成之群的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其藥物組合物，其中該病狀係選自由以下組成之群：癌症、免疫病症、CNS病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症及腎病。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膽道癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛膜癌、大腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃癌(gastric(stomach)cancer)、上皮內贅瘤、白血病、淋巴瘤、肝癌、肺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌及甲狀腺癌。
在一些實施例中，發炎性病症為發炎性皮膚病狀、關節炎、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變。在一些實施例中，胃腸病症為發炎性腸病，諸如克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中，免疫病症為移植排斥反應或自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、MS、全身性紅斑狼瘡或第I型糖尿病)。在一些實施例中，CNS病症為阿茲海默氏病。
在一些實施例中，代謝病症為肥胖症或第II型糖尿病。在一些實施例中，心血管病症為缺血性中風。在一些實施例中，腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
在一些實施例中，哺乳動物物種為人類。
在一些實施例中，病狀係選自由以下組成之群：癌症、移植排斥反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
在又一態樣中，描述一種阻斷有需要之哺乳動物物種之Kv1.3鉀離子通道的方法，其包括向哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在一些實施例中，本文所描述之化合物在針對其他鉀離子通道或針對鈣或鈉離子通道具有極小或無脫靶抑制活性的情況下選擇性阻斷Kv1.3鉀離子通道。在一些實施例中，本文所描述之化合物不阻斷hERG離子通道且因此具有所需心血管安全概況。
本發明之一些態樣涉及向個體投與有效量之組合物以達成特定結果。因此，根據本發明方法適用之小分子組合物可以適用於醫藥用途之任何方式調配。
本發明調配物係以醫藥學上可接受之溶液形式投與，其通常可含有醫藥學上可接受濃度之鹽、緩衝劑、防腐劑、相容性載劑、佐劑及視情況選用之其他治療成分。
對於療法中之使用，有效量之化合物可藉由允許適當目標細胞吸收化合物之任何模式向個體投與。「投與」本發明之醫藥組合物可藉由熟習此項技術者已知之任何方式實現。特定投與途徑包括但不限於經口、經皮(例如，經由貼片)、非經腸注射(皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、腹膜內、鞘內等)或經黏膜(鼻內、氣管內、吸入、直腸內、陰道內等)。注射可為推注或連續輸注。
舉例而言，根據本發明之醫藥組合物通常藉由靜脈內、肌肉內或其他非經腸方式投與。其亦可藉由鼻內施用、吸入、局部、經口或以植入物形式投與；甚至可使用直腸或陰道。適合之液體或固體醫藥製劑形式為例如用於注射或吸入之水溶液或鹽水溶液；微膠囊化；脂質卷化(encochleate)；塗佈至微觀金粒子上；含於脂質體中；霧化；呈氣溶膠；呈植入皮膚中之丸粒；或乾燥於尖銳物體上以刮入皮膚中。醫藥組合物亦包括顆粒、散劑、錠劑、包衣錠劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、乳液、懸浮液、乳膏、滴劑或伴隨活性化合物之延長釋放之製劑，在該等製劑之製備中賦形劑及添加劑及/或助劑(諸如崩解劑、黏合劑、包衣劑、膨潤劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑或增溶劑)通常如上文所描述使用。該等醫藥組合物適用於多種藥物遞送系統。為了簡要評述本發明藥物遞送方法，參見Langer R (1990) Science249:1527-33，其以全文引用之方式併入本文中。
本發明方法中所使用的組合物中所包括之化合物濃度可範圍介於約1 nM至約100 μM。咸信有效劑量範圍介於約10皮莫耳/公斤至約100微莫耳/公斤。
較佳以劑量單位製備且投與醫藥組合物。液體劑量單位為用於注射或其他非經腸投與之小瓶或安瓿。固體劑量單位為錠劑、膠囊、散劑及栓劑。對於患者之治療，視化合物之活性、投與方式、投與目的(亦即預防性或治療性)、病症之性質及嚴重程度、患者之年齡及體重而定，可能需要不同劑量。給定劑量之投與可藉由以個別劑量單位形式或以若干較小劑量單位形式單次投與來進行。本發明亦涵蓋以相隔數天、數週或數月之特定間隔的重複及多次劑量投與。
組合物可以本身(純)形式或以醫藥學上可接受之鹽形式投與。當用於醫藥中時，鹽應為醫藥學上可接受的，但非醫藥學上可接受之鹽可適宜地用於製備其醫藥學上可接受之鹽。此類鹽包括但不限於由以下酸製備之彼等鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、順丁烯二酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、甲酸、丙二酸、丁二酸、萘-2-磺酸及苯磺酸。此外，此類鹽可以鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式製備，諸如羧酸基之鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
適合緩衝劑包括：乙酸及鹽(1-2% w/v)；檸檬酸及鹽(1-3% w/v)；硼酸及鹽(0.5-2.5% w/v)；及磷酸及鹽(0.8-2% w/v)。適合防腐劑包括苯紮氯銨(0.003-0.03% w/v)；氯丁醇(0.3-0.9% w/v)；對羥基苯甲酸酯(0.01-0.25% w/v)；及硫柳汞(0.004-0.02% w/v)。
適於非經腸投與之組合物宜包括無菌水性製劑，其可與接受者之血液等張。可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液、磷酸鹽緩衝鹽水及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性礦物或非礦物油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。適用於皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內等投與之載體調配物可發現於 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA中；其以全文引用之方式併入本文中。
適用於本發明之化合物可以超過兩種此類化合物之混合物形式遞送。除了化合物組合以外，混合物可進一步包括一或多種佐劑。
多種投與途徑為可用的。當然，所選特定模式將視所選特定化合物、個體之年齡及一般健康狀態、所治療之特定病狀及治療功效所需之劑量而定。一般言之，本發明方法可使用醫學上可接受之任何投與模式來實施，此意謂產生有效反應水準而不會引起臨床上不可接受之不良作用的任何模式。較佳的投與模式在上文加以論述。
組合物可宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。所有方法均包括使化合物與構成一或多種附屬成分之載劑結合的步驟。一般而言，組合物係藉由使化合物與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，且隨後(若需要)使產物成形來製備。
其他遞送系統可包括定時釋放、延遲釋放或持續釋放遞送系統。此等系統可避免重複投與化合物，從而增加個體及醫師之便利性。許多類型之釋放傳遞系統可用且為一般技術者所已知。其包括聚合物基質系統，諸如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己內酯、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚羥丁酸及聚酐。前述含有藥物之聚合物的微膠囊描述於例如美國專利第5,075,109號中。遞送系統亦包括呈以下之非聚合物系統：脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟塗層；使用習知黏合劑及賦形劑之壓縮錠劑；部分融合之植入物；及其類似者。特定實例包括但不限於：(a)侵蝕系統，其中本發明藥劑容納於基質內之形式中，諸如美國專利第4,452,775號、第4,675,189號及第5,736,152號中所描述之彼等者，及(b)擴散系統，其中活性組分以受控速率自聚合物滲透，諸如美國專利第3,854,480號、第5,133,974號及第5,407,686號中所描述。另外，可使用基於泵之硬體遞送系統，其中一些適用於植入。 Kv1.3鉀離子通道阻斷劑有效性之分析
在一些實施例中，測試如本文所描述之化合物針對Kv1.3鉀離子通道之活性。在一些實施例中，測試如本文所描述之化合物之Kv1.3鉀離子通道電生理學。在一些實施例中，測試如本文所描述之化合物之hERG電生理學。 等效物
以下代表性實例意欲幫助說明本發明，而並不意欲亦不應解釋為限制本發明之範疇。實際上，除本文所顯示及描述之彼等修改及實施例之外，本發明之各種修改及其許多其他實施例對熟習此項技術者而言將自此文件之全部內容變得顯而易見，包括以下實例及對本文所引用之科學及專利文獻的參考。進一步應瞭解彼等所引用之參考的內容以引用之方式併入本文中以幫助說明目前先進技術。以下實例含有重要額外資訊、範例及指南，該等資訊、範例及指南可適於本發明在其各種實施例及其等效物中之實踐。 實例
實例1至6描述用於合成本文所揭示之代表性式I化合物的各種中間體。 實例 1. 中間體 1 S((3 S)-5,6- 二氯 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 ) 及中間體 1 R((3 R)-5,6- 二氯 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image190
步驟a：
在-78℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-1 H-吲哚-2,3-二酮(50.0 g，231 mmol)於THF (3.50 L)中於中之攪拌溶液中添加(三甲基矽基)甲基氯化鎂(600 mL，4.08 mol，1.3 M於THF中)。將反應混合物攪拌2 h，在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(1 L)淬滅且用EA (3 × 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物懸浮於PE中且攪拌15 min。藉由過濾收集固體且用PE (3 × 1 L)洗滌，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-3-羥基-3-[(三甲基矽基)甲基]-1 H-吲哚-2-酮(52.0 g，粗物質)其不經純化即用於下一步驟中：C 12H 15Cl 2NO 2Si [M - H] -之LCMS (ESI)計算值：302, 304 (3 : 2，實驗值302, 304 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 1.53-1.08 (m, 2H), -0.27 (s, 9H)。
步驟b：
在-78℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-3-羥基-3-[(三甲基矽基)甲基]-1 H-吲哚-2-酮(52.0 g，171 mmol)於DCM (520 mL)中之攪拌混合物中添加BF 3Et 2O (140 mL，1.10 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由過濾收集沈澱之固體且用DCM (3 × 1 L)洗滌，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-3-亞甲基-1 H-吲哚-2-酮(50.0 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中：C 9H 5Cl 2NO [M - H] -之LCMS (ESI)計算值：212, 214 (3 : 2)，實驗值212, 214 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.28 (s, 1H)。
步驟c：
在室溫下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-3-亞甲基-1 H-吲哚-2-酮(50.0 g，233 mmol)及苯甲基(甲氧基甲基)[(三甲基矽基)甲基]胺(83.2 g，350 mmol)於THF (700 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (26.0 mL)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相急驟層析純化，用70% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色固體狀之1'-苯甲基-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(20.0 g，25%，經三個步驟)：C 18H 16Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：347, 349 (3 : 2，實驗值347, 349 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.12 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.08 (td, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 2.84-2.59 (m, 2H), 2.27-1.85 (m,2H)。
步驟d：
將1'-苯甲基-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(20.0 g，57.6 mmol)及氯甲酸氯乙酯(32.9 g，230 mmol)於DCE (200 mL)中之溶液在60℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH (200 mL)中且在60℃下攪拌30 min。粗物質係藉由逆相急驟層析純化，用30% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(9.60 g，54%)：C 11H 10Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：257, 259 (3 : 2，實驗值257, 259 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.26- 3.19 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.19-1.82 (m, 2H)。
步驟e：
5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(10.0 g，38.9 mmol)係藉由製備型對掌性SFC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，3 × 25 cm，5 µm；移動相：CO 2，移動相B：MeOH (0.1% 2 M NH 3-MEOH)；流速：70 mL/min；梯度：60% B；管柱溫度：34℃；背壓：100巴；偵測器：UV 220 nm；滯留時間1：4.99 min；滯留時間2：9.00 min；注射體積：2 ml；運行次數：100。在4.99 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離鏡像異構物(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(2.50 g，24%)：C 11H 10Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS(ESI)計算值：257, 259 (3 : 2)，實驗值257, 259 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 2.98 (dd, J= 11.8, 1.6 Hz, 3H), 2.10 (ddd, J= 13.3, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J= 12.7, 7.9, 6.5 Hz, 1H)。在9.00 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 R)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(2.90 g，26%)：C 11H 10Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：257, 259 (3 : 2)，實驗值257, 259 (3 : 2)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.02 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.62-3.35 (m, 4H), 2.36-2.08 (m, 2H)。 實例 2. 中間體 2 (5,6,7- 三氯 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image192
步驟a：
將3,4,5-三氯苯硼酸(2.00 g，8.88 mmol)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽(1.90 g，13.6 mmol)、NaNO 2(1.10 g，16.0 mmol)及NH 4Cl (1.90 g，35.5 mmol)於甲苯(20 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在100℃下攪拌16 h，用EA (50 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (5/1)溶離，以得到呈淡黃色油狀之2-(3,4,5-三氯苯基)乙酸乙酯(1.65 g，70%)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 (s, 2H), 4.20 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟b：
在-10℃至0℃下歷經15 min向2-(3,4,5-三氯苯基)乙酸乙酯(2.00 g，7.48 mmol)於濃H 2SO 4(20 mL)中之溶液中逐滴添加濃HNO 3(0.600 g，9.50 mmol)。使反應混合物歷經1 h升溫至室溫且攪拌額外1 h。將所得混合物倒入冰水(50 mL)中。過濾沈澱物，用水(100 mL)洗滌濾餅且在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體狀之2-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)乙酸乙酯(1.70 g，73%)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (s, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟c：
在室溫下向2-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)乙酸乙酯(1.80 g，5.76 mmol)於HCHO(10 mL，30%於H 2O中)中之溶液中添加K 2CO 3(1.19g，8.64 mmol)於H 2O中之溶液(4 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h且過濾。用水(10 mL)洗滌濾餅且在減壓下乾燥，以得到呈灰白色固體狀之2-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)丙-2-烯酸乙酯(1.70 g，91%)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.27 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟d：
在室溫下向2-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)丙-2-烯酸乙酯(1.60 g，4.93 mmol)及苯甲基(甲氧基甲基)[(三甲基矽基)甲基]胺(1.29 g，5.42 mmol)於THF (20mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.620 g，5.42 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 8且用EA (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (5/1)溶離，以得到呈淡黃色泡沫狀之1-苯甲基-3-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(1.70 g，75%)：C 20H 19Cl 3N 2O 4[M + H] +之LCMS(ESI)計算值：457, 459, 461 (3 : 3 : 1)，實驗值457, 459, 461 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.79 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.82 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.70 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟e：
在室溫下向1-苯甲基-3-(3,4,5-三氯-2-硝苯基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(0.400 g，0.870 mmol)於EtOH (12 mL)及HCl水溶液(8mL，3 M)中之溶液中逐份添加Zn (1.20 g，18.4 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16 h且經由矽藻土過濾，用水(2 × 20 mL)洗滌。將濾液用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 9且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡黃色固體狀之1'-苯甲基-5,6,7-三氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.250 g，75%)：C 18H 15Cl 3N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：381, 383, 385 (3 : 3 : 1)，實驗值381, 383, 385 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.84 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H)。
步驟f：
在室溫下向1'-苯甲基-5,6,7-三氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.220 g，0.580 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加氯甲酸氯乙酯(0.390 g，2.69 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中，在60℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用55% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之5,6,7-三氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.120 g，71%)：C 11H 9Cl 3N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：291, 293, 295 (3 : 3 : 1)，實驗值291, 293, 295 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.97 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.32-3.17 (m, 1H), 3.05 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.55-1.96 (m, 3H)。 實例 3. 中間體 3 (5,6- 二氯 -5'- 甲基 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image194
步驟a：
在-20℃下在氮氣氛圍下向DMF (20 mL)中逐滴添加POCl 3(2.47 g，16.1 mmol)。將溶液攪拌0.5 h且接著添加5,6-二氯-1 H-吲哚(2.00 g，10.8 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液並攪拌額外1 h。將混合物倒入冰水(50 mL)中，攪拌15 min且用EA (3 × 50 mL)萃取。將水溶液用KOH (20%)鹼化至pH 8且用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機溶液用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈橙色固體狀之5,6-二氯-1 H-吲哚-3-甲醛(1.80 g，78%)：C 9H 5Cl 2NO [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：214, 216 (3 : 2)，實驗值214, 216 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H)。
步驟b：
將5,6-二氯-1 H-吲哚-3-甲醛(1.80 g，8.41 mmol)及乙酸銨(0.780 g，10.1 mmol)於CH 3NO 2(15 mL)中之混合物在90℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (3/1)溶離，以得到呈橙色固體狀之5,6-二氯-3-[(1 E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-1 H-吲哚(1.50 g，66%)：C 11H 8Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：269, 271 (3 : 2)，實驗值269, 271 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。
步驟c：
在室溫下向5,6-二氯-3-[(1 E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-1 H-吲哚(0.900 g，3.32 mmol)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(0.500 g，13.3 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用水(50 mL)淬滅且用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將殘餘物在減壓下濃縮且溶解於AcOH(8 mL)中。添加Zn (1.30 g，19.9 mmol)且將反應混合物攪拌16 h並過濾。在減壓下濃縮濾液且殘餘物係藉由逆相層析純化，用45% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈淡黃色泡沫狀之1-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.400 g，49%)：C 11H 12Cl 2N 2[M + H] +之LCMS (ESI)：243, 245 (3 : 2)，實驗值243, 245 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.37-3.22 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 14.3, 5.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J= 14.3, 8.2 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
步驟d：
在室溫下向1-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)丙-2-胺(0.300 g，1.23 mmol)於HFIP (5 mL)中之攪拌溶液中添加HCHO (0.120 g，1.48 mmol，37%水溶液)。將反應混合物攪拌1.5 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM (8 mL)中且添加TEA (0.370 g，3.70 mmol)及Boc 2O (0.320 g，1.48 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色固體狀之6,7-二氯-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.450 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中：C 17H 20Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：353, 355 (3 : 2)，實驗值353, 355 (3 : 2)。
步驟e：
在室溫下向6,7-二氯-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.450 g，1.27 mmol)於THF (8 mL)、H 2O (4 mL)及AcOH (0.8 mL)中之溶液中添加NBS (0.250 g，1.39 mmol)。將反應混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮，以得到呈褐色油狀之5,6-二氯-5'-甲基-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.450 g，粗物質)，其不經純化即用於下一步驟中：C 17H 20Cl 2N 2O 3[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：369, 371 (3 : 2)，實驗值369, 371 (3 : 2)。
步驟f：
在室溫下向5,6-二氯-5'-甲基-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲酸三級丁酯(0.450 g，1.21 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (2 mL)。將反應混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用20% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.300 g，64%)：C 12H 12Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：271, 273 (3 : 2)，實驗值271, 273 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.37-4.11 (m, 1H), 3.83-3.43 (m, 2H), 2.62-2.39 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.57 (dd, J= 6.5, 3.7 Hz, 3H)。 實例 4. 中間體 3b (5,6- 二氯 -2'- 甲基 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image196
步驟a：
在室溫下向5,6-二氯-1 H-吲哚-3-甲醛(2.00 g，9.34 mmol)於CH 3NO 2(60.0 mL)中之攪拌溶液中添加CH 3COONH 4(0.860 g，11.2 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (1/1)溶離，以得到呈橙色固體狀之5,6-二氯-3-[( E)-2-硝基乙烯基]-1 H-吲哚(1.10 g，46%)：C 10H 6Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：255, 257 (3:2)，實驗值255, 257 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.43-8.35 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H)。
步驟b：
在室溫下向5,6-二氯-3-[( E)-2-硝基乙烯基]-1 H-吲哚(1.10 g，4.28 mmol)於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH 4(0.320 g，8.56 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘，用水(10 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (2/1)溶離，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚(0.730 g，66%)：C 10H 8Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：257, 259 (3 : 2)，實驗值257, 259 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (dd, J= 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H)。
步驟c：
在室溫下向5,6-二氯-3-(2-硝基乙基)-1 H-吲哚(0.730 g，2.82 mmol)於HOAc (10.0 mL)中之攪拌溶液中添加Zn (1.84 g，28.2 mmol)。將反應混合物攪拌16 h且過濾。用EA (3 × 20 mL)洗滌濾餅且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係逆相層析藉由純化，用40% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈無色油狀之2-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)乙胺(0.550 g，85%)：C 10H 10Cl 2N 2[M -H] -之LCMS (ESI)計算值：227, 229 (3:2)，實驗值227, 229 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.04 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.87 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
步驟d：
在室溫下向2-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)乙胺(0.450 g，1.96 mmol)於MeOH (10 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中添加乙醛(0.129 g，2.95 mmol)及濃H 2SO 4(19.26 mg，0.196 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌6 h且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (10 mL)中且在室溫下添加TEA (0.596 g，5.89 mmol)及Boc 2O (0.643g，2.95 mmol)。將所得混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用78% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色固體狀之6,7-二氯-1-甲基-1 H,3 H,4 H,9 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.250 g，36%)：C 17H 20Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：353,355 (3:2)，實驗值353, 355 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.47-5.15 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 1H), 2.87-2.59 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.49 (d, J= 6.77 Hz, 3H)。
步驟e：
在室溫下向6,7-二氯-1-甲基-1 H,3 H,4 H,9 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.250 g，0.704 mmol)於H 2O (1.00 mL)、THF (2.00 mL)及AcOH (0.200 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (0.250 g，1.41 mmol)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (2 mL)中且將TFA (0.500 mL)添加至溶液中。將所得混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用45% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色油狀之5,6-二氯-2'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.150 g，79%)：C 12H 12Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：271, 273 (3:2)，實驗值271, 273 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J= 5.47 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 3.64-3.12 (m, 3H), 2.61-2.31 (m, 1H), 2.31-2.02 (m, 1H), 0.98 (dd, J= 69.74, 6.49 Hz, 3H)。 實例 5. 中間體 3c (5,6- 二氯 -4'- 甲基 -1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image198
步驟a：
在-60℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-3-[( E)-2-硝基乙烯基]-1 H-吲哚(1.10 g，4.28 mmol)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加CH 3MgBr (10.7 mL，10.7 mmol，1 M於THF中)。將反應混合物攪拌3 h，用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (3/1)溶離，以得到呈黃色油狀之5,6-二氯-3-(1-硝基丙-2-基)-1 H-吲哚(0.950 g，81%)：C 11H 10Cl 2N 2O 2[M -H] -之LCMS (ESI)計算值：271, 273 (3:2)，實驗值271, 273 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 2H), 3.82 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。
步驟b：
在室溫下向5,6-二氯-3-(1-硝基丙-2-基)-1 H-吲哚(1.00 g，3.66 mmol)於AcOH(15.0mL)於中之攪拌溶液中添加Zn (2.39 g，36.6 mmol)。將反應混合物攪拌16 h且過濾。用EA (3 × 20 mL)洗滌濾餅且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析純化，用60% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色油狀之2-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)丙-1-胺(0.80 g，90%)：C 11H 12Cl 2N 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：241, 243 (3:2)，實驗值241, 243 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.05 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 12.9, 6.4 Hz, 1H), 3.05-2.88 (m, 2H), 1.37 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H)。
步驟c：
在室溫下向2-(5,6-二氯-1 H-吲哚-3-基)丙-1-胺(0.400 g，1.65 mmol)於HFIP (8.00 mL)中之攪拌溶液中添加HCHO (0.260 g，3.29 mmol)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (5 mL)中且添加TEA (0.332 g，3.29 mmol)及Boc 2O (0.538  g，2.47 mmol)。將所得反應混合物攪拌4 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用60% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色油狀之6,7-二氯-4-甲基-1 H,3 H,4 H,9 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.160 g，27%)：C 17H 20Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：353, 355 (3:2)，實驗值353, 355 (3:2)。
步驟d：
在室溫下向6,7-二氯-4-甲基-1 H,3 H,4 H,9 H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酸三級丁酯(0.160 g，0.450 mmol)於H 2O (1.00 mL)、THF (2.00 mL)及AcOH (0.200 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (0.160 g，0.900 mmol)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (0.5 mL)。將所得反應混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用35% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈黃色油狀之5,6-二氯-4'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，49%)：C 12H 12Cl 2N 2O [M - H] -之LCMS (ESI)計算值：269, 271 (3:2)，實驗值269, 271 (3:2)。 實例 6. 中間體 4 (5,6- 二氯 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮 )
Figure 02_image200
步驟a：
在0℃下在氮氣氛圍下向1'-苯甲基-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(8.50 g，24.5 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (1.96 g，49.0 mmol，60%於油中)及PMBCl (4.60 g，29.4 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (5/1)溶離，以得到呈淡黃色油狀之1'-苯甲基-5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(11.0 g，96%)：C 26H 24Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：467, 469 (3:2)，實驗值467, 469 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.61 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.28-7.19 (m, 4H), 6.92-6.84 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.82 (d, J= 9.07 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 9.08 Hz, 1H), 2.61 (q, J= 8.29 Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H)。
步驟b：
在室溫下向1'-苯甲基-5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(9.00 g，19.3 mmol)於DCE (90 mL)中之溶液中添加氯甲酸氯乙酯(11.3 g，78.8 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (90.0 mL)中，在60℃下攪拌1 h且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於MTBE (30.0 mL)中且過濾。在真空下乾燥濾餅，以得到呈淡黃色固體狀之5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(5.00 g，69%)：C 19H 18Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：377, 379 (3:2)，實驗值377, 379 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.72 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.94-6.84 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H)。
實例7至23描述本文中所揭示之代表性式I化合物之合成。 實例 7. 化合物 1 ((3 S)-5,6- 二氯 -1'-[4- 羥基吡咯啶 -3- 羰基 ]-1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮異構物 1) 、化合物 2 ((3 S)-5,6- 二氯 -1'-[4- 羥基吡咯啶 -3- 羰基 ]-1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮異構物 2) 、化合物 3 ((3 S)-5,6- 二氯 -1'-[4- 羥基吡咯啶 -3- 羰基 ]-1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮異構物 3) 及化合物 4 ((3 S)-5,6- 二氯 -1'-[4- 羥基吡咯啶 -3- 羰基 ]-1 H- 螺 [ 吲哚 -3,3'- 吡咯啶 ]-2- 酮異構物 4)
Figure 02_image202
步驟a：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(0.100 g，0.390 mmol)及1-(三級丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸(99.0 mg，0.430 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加HOBT (68.0 mg，0.510 mmol)、EDCI (97.0 mg，0.510 mmol)及TEA (0.120 g，1.17 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀之3-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，粗物質)，其不經純化即直接用於下一步驟中：C 21H 25Cl 2N 3O 5[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：470, 472 (3 : 2)，實驗值470, 472 (3 : 2)。
步驟b：
在室溫下向3-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.200 g，粗物質)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm 5 µm；移動相A：水(加10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5.3 min內，30% B至50% B，50% B；波長：UV 254/210 nm；滯留時間：5.20 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1-(4-羥基吡咯啶-3-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(84.2 mg，58%，總共兩個步驟)：C 16H 17Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：370, 372 (3 : 2)，實驗值370, 372 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.66-7.37 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 4.76-4.46 (m, 1H), 4.25-3.65 (m, 4H), 3.63-3.36 (m, 1H), 3.28-2.74 (m, 4H), 2.55-2.16 (m, 2H)。
步驟c：
(3 S)-5,6-二氯-1'-(4-羥基吡咯啶-3-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg, 0.220 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IE，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.3% IPA)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：16 mL/min；梯度：25 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：11.61 min；滯留時間2：21.49 min，樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1 mL。分離各自含有兩種異構物之兩個峰，在11.61 min時獲得較快溶離峰1，且在21.49 min時獲得較慢溶離峰2。峰1係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下進一步分離：管柱：CHIRALPAK AD-H，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：28 min內，30% B至30% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：10.95 min；滯留時間2：21.24 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：2 mL；運行次數：3。在10.95 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[4-羥基吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 (8.30 mg，10%)：C 16H 17Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：370, 372 (3 : 2)，實驗值370, 372 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (d, J= 19.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.27-3.61 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 0.5 H), 3.30-3.25 (m, 0.5 H), 3.23-2.97 (m, 3H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.49-2.18 (m, 2H)。且在21.24 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[4-羥基吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 (8.50 mg，10%)：C 16H 17Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：370, 372 (3 : 2)，實驗值370, 372 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (d, J= 35.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.15-3.66 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 0.5 H), 3.30-3.23 (m, 0.5 H), 3.22-3.01 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.50-2.20 (m, 2H)。來自第一次分離之峰2係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下進一步分離：管柱：CHIRALPAK ID，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：MtBE (0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：24 min內，30% B至30% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：12.97 min；滯留時間2：22.25 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1 mL；運行次數：3。在12.97 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[4-羥基吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物3 (2.40 mg，3%)：C 16H 17Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：370, 372 (3 : 2)，實驗值370, 372 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.52 (d, J= 80.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.74-4.45 (m, 1H), 4.23-3.65 (m, 4H), 3.56-3.44 (m, 1H), 3.23-2.86 (m, 4H), 2.56-2.14 (m, 2H)。且在22.25 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[4-羥基吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物4 (3.90 mg，4%)：C 16H 17Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：370, 372 (3 : 2)，實驗值370, 372 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.52 (d, J= 80.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.77-4.49 (m, 1H), 4.17-3.66 (m, 4H), 3.58-3.40 (m, 1H), 3.23-2.85 (m, 4H), 2.56-2.14 (m, 2H)。
以與針對化合物1所描述類似的方式，以中間體1 S及可購自商業來源之對應羧酸為起始物質來製備下表1A中之化合物。 表1A
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H)+ & 1H MNR
5
Figure 02_image204
 (S)-5,6-二氯-1'-甘胺醯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 314, 316 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 25.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.99-3.76 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 2.51-2.18 (m, 2H)。
6
Figure 02_image206
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 315, 317 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39-4.21 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.98-3.64 (m, 4H), 2.49-2.10 (m, 2H)。
7
Figure 02_image208
 5,6-二氯-1'-(二甲基甘胺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 342, 344 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.03-3.63 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.51-2.12 (m, 8H)。
8
Figure 02_image210
 (S)-1'-(吖呾-3-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 340, 342 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.38 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.34-4.05 (m, 4H), 4.04-3.52 (m, 5H), 2.36-2.13 (m, 2H)。
9
Figure 02_image212
 (S)-1'-(3-胺基丙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08-3.60 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 2H), 2.50-2.18 (m, 2H)。
10
Figure 02_image214
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-𠰌啉-2-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.47-4.14 (m, 1H), 4.06-3.56 (m, 6H), 3.19-2.82 (m, 4H), 2.47-2.14 (m, 2H)。
11
Figure 02_image216
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-𠰌啉-2-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 4.24-3.97 (m, 3H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.54-2.14 (m, 2H)。
12
Figure 02_image218
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-2-羥基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61-4.35 (m, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 2H), 2.51-2.18 (m, 2H), 1.37 (dd, J = 27.5, 6.6 Hz, 3H)。
13
Figure 02_image220
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-2-羥基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 329, 331 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 31.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59-4.39 (m, 1H), 4.19-3.60 (m, 4H), 2.49-2.16 (m, 2H), 1.38 (dd, J = 35.7, 6.6 Hz, 3H)。
14
Figure 02_image222
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 354, 356 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14-3.56 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.30-2.94 (m, 4H), 2.48-1.95 (m, 4H)。
15
Figure 02_image224
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 354, 356 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30-2.83 (m, 5H), 2.47-1.89 (m, 4H)。
16
Figure 02_image226
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-哌啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15-3.76 (m, 4H), 3.64 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.22-2.64 (m, 4H), 2.47-2.18 (m, 2H), 2.08-1.47 (m, 4H)。
17
Figure 02_image228
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-哌啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.23-2.72 (m, 5H), 2.49-2.19 (m, 2H), 2.10-1.56 (m, 4H)。
18
Figure 02_image230
 (S)-5,6-二氯-1'-(甲基甘胺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 328, 330 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.09-3.54 (m, 6H), 2.61-2.16 (m, 5H)。
19
Figure 02_image232
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基-2-(羥甲基)丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52 (d, J = 50.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.24-4.05 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.95-3.55 (m, 6H), 3.29-2.99 (m, 1H), 2.58-2.11 (m, 2H)。
20
Figure 02_image234
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 355, 357 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 22.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.19-3.64 (m, 6H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.14-1.89 (m, 3H)。
21
Figure 02_image236
 (S)-5,6-二氯-1'-(哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 28.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 1H), 3.93-3.59 (m, 3H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.45-2.16 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H)。
22
Figure 02_image238
 (S)-1'-(L-脯胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 354, 356 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 42.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.87-3.69 (m, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 1H), 2.34-2.12 (m, 1H), 1.97-1.67 (m, 3H)。
23
Figure 02_image240
 (S)-1'-(D-脯胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 354, 356 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 28.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.78-4.07 (m, 3H), 3.56-3.78 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 2.18-2.47 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.72-1.8 (m, 1H), 1.6-1.69 (m, 1H)。
24
Figure 02_image242
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-四氫呋喃-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 355, 357 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.02-4.16 (m, 1H), 3.74-4.02 (m, 6H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.29-2.47 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 2H)。
25
Figure 02_image244
 (S)-5,6-二氯-1'-((1s,3R)-3-羥基環丁烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 355, 357 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79-10.73 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 26.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 3.84-4.11 (m, 1H), 3.7-3.84 (m, 1H), 3.53-3.7 (m, 3H), 2.56-2.84 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.2-2.34 (m, 2H), 2.12-2.2 (m, 1H), 1.86-2.07 (m, 2H)。
26
Figure 02_image246
 (S)-1'-(2-(吖呾-3-基)乙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 354, 356 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 3H), 3.65-3.83 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.07-3.27 (m, 1H), 2.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.13-2.49 (m, 2H)。
27
Figure 02_image248
 (S)-5,6-二氯-1'-((1r,3S)-3-羥基環丁烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 355, 357 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.35-4.49 (m, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 2H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 2H)。
28
Figure 02_image250
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-氟吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.81-4.09 (m, 2H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 2.99-3.29 (m, 2H), 2.16-2.62 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -150.76 (s), -151.48 (s)。
29
Figure 02_image252
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-氟吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 372, 374 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.07-4.27 (m, 1H), 3.83-4.07 (m, 3H), 3.67-3.77 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 1H), 3.0-3.3 (m, 2H), 2.16-2.59 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -150.77 (s), -151.48 (s)。
30
Figure 02_image254
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 67.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01-4.18 (m, 1H), 3.65-3.96 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 29.3, 12.2 Hz, 1H), 2.91-3.26 (m, 3H), 2.21-2.51 (m, 2H), 1.89-2.21 (m, 2H)。
31
Figure 02_image256
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.69-3.99 (m, 2H), 3.35-3.46 (m, 1H), 2.84-3.26 (m, 3H), 2.25-2.5 (m, 2H), 1.90-2.23 (m, 2H)。
32
Figure 02_image258
 (3S)-1'-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 60.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.54-4.24 (m, 4H), 2.84-3.23 (m, 4H), 2.15-2.47 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.72-1.19 (m, 2H)。
33
Figure 02_image260
 (3S)-1'-(3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.96-4.16 (m, 2H), 3.65-3.96 (m, 2H), 2.90-3.17 (m, 4H), 2.26-2.45 (m, 2H), 1.88-2.06 (m, 1H), 0.79-1.17 (m, 2H)。
34
Figure 02_image262
 (S)-5,6-二氯-1'-(4-氟哌啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.06-4.28 (m, 2H), 3.84-4.05 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.36-3.55 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 2.37-2.57 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H)。
35
Figure 02_image264
 (S)-5,6-二氯-1'-(1H-吡唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 351, 353 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.47 (d, J = 29.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15-4.34 (m, 1H), 3.93-4.15 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.24-2.55 (m, 2H)。
36
Figure 02_image266
 (S)-1'-(L-絲胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.91-4.2 (m, 3H), 3.8-3.89 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 2.16-2.49 (m, 2H)。
37
Figure 02_image268
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.93-4.1 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 3H), 3.35-3.4 (m, 0.5H), 2.98-3.27 (m, 1.5H), 2.81-2.96 (m, 1H), 2.58-2.81 (m, 4H), 2.00-2.47 (m, 4H)。
38
Figure 02_image270
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-(2-羥乙基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 3.78-3.94 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 3H), 3.35-3.41 (m, 0.5H), 2.95-3.26 (m, 1.5H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.55-2.78 (m, 4H), 2.02-2.47 (m, 4H)。
39
Figure 02_image272
 (S)-5,6-二氯-1'-((2S,3R)-rel-2-甲基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.59-4.21 (m, 4H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.11-3.3 (m, 1H), 2.83-3.03 (m, 1H), 1.97-2.48 (m, 4H), 1.28 (dd, J = 33.0, 6.6 Hz, 3H)。
40
Figure 02_image274
 (S)-5,6-二氯-1'-((2S,3R)-rel-2-甲基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.64-4.18 (m, 4H), 3.36-3.53 (m, 1H), 2.98-3.19 (m, 2H), 2.60-2.89 (m, 1H), 1.86-2.48 (m, 4H), 1.27 (dd, J = 40.0, 6.5 Hz, 3H)。
41
Figure 02_image276
 (S)-1'-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 380, 382 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 2H), 3.67 (d, J = 35.5 Hz, 3H), 2.34-2.51 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H)。
42
Figure 02_image278
 (S)-1'-(2-胺基異菸醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 22.3, 5.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 65.3, 3.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.43-6.68 (m, 2H), 6.13 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.53-3.95 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 2H)。
43
Figure 02_image280
 (S)-1'-(D-絲胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 66.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 2.33-2.55 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 1H)。
44
Figure 02_image282
 (S)-1'-(D-亮胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.86-4.04 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.05-2.31 (m, 2H), 1.71-1.88 (m, 1H), 1.14-1.45 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 3H)。
45
Figure 02_image284
 (S)-1'-(L-亮胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 370, 372 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87-4.1 (m, 2H), 3.57-3.86 (m, 3H), 2.16-2.49 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 1H), 1.38-1.66 (m, 2H), 0.87-1.05 (m, 6H)。
46
Figure 02_image286
 (S)-1'-(D-纈胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 356, 358 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.92-4.17 (m, 1H), 3.62-3.92 (m, 3H), 3.42 (dd, J = 51.8, 6.2 Hz, 1H), 2.17-2.51 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 1H), 1.07 (dd, J = 15.7, 6.8 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
47
Figure 02_image288
 (S)-1'-(L-纈胺醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 356, 358 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.91-4.09 (m, 2H), 3.68-3.87 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 21.1, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.49 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 1H), 0.94-1.08 (m, 6H)。
48
Figure 02_image290
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-3-氟哌啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.07-4.31 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 3.69-3.99 (m, 2H), 2.92-3.26 (m, 3H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.01-2.44 (m, 4H), 1.54-1.94 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -167.47 (d, J = 317.1 Hz)。
49
Figure 02_image292
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-3-氟哌啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 386, 388 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 1H), 3.96-4.11 (m, 1H), 3.67-3.94 (m, 2H), 3.07-3.23 (m, 2H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.69 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98-2.47 (m, 4H), 1.72-1.93 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -167.37 (d, J = 245.0 Hz)。
50
Figure 02_image294
 (3S)-5,6-二氯-1'-(5,5-二氟哌啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 404, 406 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.55 (m, 1H), 7.03-7.16 (m, 1H), 3.53-4.20 (m, 4H), 2.53-3.26 (m, 5H), 2.05-2.48 (m, 4H)。
51
Figure 02_image296
 (S)-5,6-二氯-1'-((1s,4R)-4-羥基環己烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 383, 385 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.61-3.90 (m, 3H), 2.46-2.69 (m, 1H), 2.16-2.46 (m, 2H), 1.79-2.07 (m, 4H), 1.48-1.73 (m, 4H)。
52
Figure 02_image298
 (S)-5,6-二氯-1'-((1r,4S)-4-羥基環己烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 383, 385 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 3H), 3.46-3.62 (m, 1H), 2.13-2.64 (m, 3H), 1.73-2.11 (m, 4H), 1.47-1.69 (m, 2H), 1.20-1.47 (m, 2H)。
53
Figure 02_image300
 (S)-5,6-二氯-1'-(1H-吡唑-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 351, 353 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (dd, J = 22.4, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 39.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.47 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.85-4.18 (m, 2H), 2.21-2.53 (m, 2H)。
54
Figure 02_image302
 (S)-1'-((S)-3-胺基-2-羥基丙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.23-4.46 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 2H), 2.74-3.03 (m, 2H), 2.17-2.50 (m, 2H)。
55
Figure 02_image304
 (S)-1'-((R)-3-胺基-2-羥基丙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 344, 346 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 1H), 3.95-4.23 (m, 1H), 3.64-3.95 (m, 3H), 2.73-3.05 (m, 2H), 2.14-2.51 (m, 2H)。
56
Figure 02_image306
 (S)-5,6-二氯-1'-(4-羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.61-3.87 (m, 3H), 3.34-3.57 (m, 3H), 2.31-2.43 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.58-1.76 (m, 2H)。
57
Figure 02_image308
 (S)-1'-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05-7.71 (m, 2H), 3.74-4.12 (m, 3H), 3.48-3.71 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.69-2.96 (m, 1H), 2.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.18-2.44 (m, 3H)。
58
Figure 02_image310
 (S)-1'-(2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-5-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07-7.71 (m, 2H), 3.74-4.15 (m, 3H), 3.47-3.70 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 3H), 2.67-2.96 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 1H), 2.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17-2.44 (m, 2H)。
59
Figure 02_image312
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-((R)-吡咯啶-2-基)乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.87-4.07 (m, 2H), 3.63-3.86 (m, 2H), 3.42-3.63 (m, 1H), 2.89-3.13 (m, 2H), 2.59-2.82 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.15-2.52 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 2H), 1.38-1.65 (m, 1H)。
60
Figure 02_image314
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-((S)-吡咯啶-3-基)乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.87-4.04 (m, 2H), 3.64-3.87 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.21-3.3 (m, 1H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.58-2.83 (m, 3H), 2.20-2.58 (m, 3H), 1.65-1.85 (m, 1H)。
61
Figure 02_image316
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (d, J = 29.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.65-4.06 (m, 4H), 3.46-3.61 (m, 1H), 2.88-3.12 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.17-2.52 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 1H), 1.72-1.97 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 1H)。
62
Figure 02_image318
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-((R)-吡咯啶-3-基)乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.75-4.04 (m, 4H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 2.91-3.03 (m, 1H), 2.49-2.83 (m, 3H), 2.19-2.47 (m, 3H)。
63
Figure 02_image320
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 32.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.19-4.34 (m, 1H), 3.88-4.10 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 2H), 2.95-3.23 (m, 1H), 2.29-2.47 (m, 2H), 1.97-2.26 (m, 3H), 1.68-1.97 (m, 3H)。
64
Figure 02_image322
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.17-4.31 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 1H), 3.62-3.92 (m, 3H), 2.97-3.22 (m, 1H), 1.67-2.47 (m, 8H)。
65
Figure 02_image324
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物3 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.95-4.13 (m, 1H), 3.64-3.93 (m, 3H), 3.13-3.20 (m, 1H), 1.56-2.50 (m, 8H)。
66
Figure 02_image326
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物4 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.45 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.64-3.95 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.27-2.48 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 1H), 1.90-2.09 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H)。
67
Figure 02_image328
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-(羥甲基)異菸醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 392, 394 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.61 (dd, J = 20.5, 5.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 7.39-7.61 (m, 2H), 7.09 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 3.74-4.19 (m, 4H), 2.28-2.5 (m, 2H)。
68
Figure 02_image330
 (S)-5,6-二氯-1'-(6-(羥甲基)菸醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 392, 394 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63-8.81 (m, 1H), 8.00-8.18 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 29.0, 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 64.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H)。
69
Figure 02_image332
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 365, 367 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.79-10.76 (brs, 1H), 8.21 (d, J = 28.90 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 25.91 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 23.11 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.65-4.14 (m, 7H), 2.15-2.39 (m, 2H)。
70
Figure 02_image334
 (S)-1'-(5-胺基-1H-吡唑-4-羰基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 366, 368 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 3.70-4.34 (m, 4H), 2.25-2.59 (m, 2H)。
71
Figure 02_image336
 (S)-5,6-二氯-1'-(5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 365, 367 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66-8.19 (m, 1H), 7.46 (d, J = 35.84 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.77-4.25 (m, 4H), 2.17-2.62 (m, 5H)。
72
Figure 02_image338
 (S)-1'-(2-(1H-吡唑-4-基)乙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 365, 367 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 31.38 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.68 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.93-4.12 (m, 1H), 3.593.93 (m, 5H), 2.162.47 (m, 2H)。
73
Figure 02_image340
 (S)-1'-(2-(1H-吡唑-3-基)乙醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 365, 367 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 20.91 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 36.09 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 6.22-6.41 (m, 1H), 3.67-4.17 (m, 6H), 2.12-2.56 (m, 2H)。
74
Figure 02_image342
 (S)-5,6-二氯-1'-(5-側氧基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48 (dd, J = 11.49, 1.76 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 3.91-4.13 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 2H), 3.54-3.76 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.19-2.47 (m, 2H)。
75
Figure 02_image344
 (S)-5,6-二氯-1'-(5-側氧基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H]+: 368, 370 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47 (dd, J = 24.90, 1.94 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.06 Hz, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 3.62-3.89 (m, 3H), 3.59 (d, J = 2.82 Hz, 2H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.18-2.49 (m, 2H)。
76
Figure 02_image346
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-3,4-二羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.49 (dd, J = 40.69, 1.78 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 3.99-4.22 (m, 2H), 3.68-3.98 (m, 3H), 3.57 (dd, J = 15.21, 5.27 Hz, 2H), 2.48-2.76 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.17-2.35 (m, 1H)。
77
Figure 02_image348
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-3,4-二羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.53 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.82 Hz, 1H), 3.94-4.2 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.65-3.82 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 19.96, 5.24 Hz, 2H), 2.56-2.78 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 2.142.49 (m, 2H)。
78
Figure 02_image350
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 395, 397 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 45.50 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 37.15 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 30.36 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.22-4.36 (m, 3H), 3.97-4.22 (m, 2H), 3.82-3.97 (m, 3H), 2.21-2.54 (m, 2H)。
79
Figure 02_image352
 (S)-5,6-二氯-1'-(5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 38.43 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 21.96 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 20.08 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.83-4.13 (m, 2H), 2.21-2.50 (m, 2H)。
80
Figure 02_image354
 (S)-5,6-二氯-1'-(5-(羥甲基)-1H-吡唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 381, 383 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 70.97 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 40.18 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.08-4.29 (m, 1H), 3.82-4.08 (m, 3H), 2.24-2.53 (m, 2H)。
81
Figure 02_image356
 (3S)-5,6-二氯-1'-(1-甲基l-5-側氧基吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 382, 384 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.55 (m, 1H), 7.10 (d, J = 3.51 Hz, 1H), 3.79-4.11 (m, 4H), 3.45-3.78 (m, 3H), 2.82-2.94 (m, 3H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.21-2.50 (m, 2H)。
82
Figure 02_image358
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 392, 394 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (dd, J = 30.07, 6.86 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 53.68 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 41.91, 1.82 Hz, 1H), 6.38-6.54 (m, 1H), 3.91-4.11 (m, 2H), 3.75-3.91 (m, 2H), 3.60 (d, J = 25.30 Hz, 3H), 2.25-2.47 (m, 2H)。
83
Figure 02_image360
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 392, 394 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04-8.3 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, J = 68.21 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.76-4.2 (m, 4H), 3.5-3.76 (m, 3H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H)。
84
Figure 02_image362
 (S)-1'-(6-胺基菸醯基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 377, 379 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.19 (s, 1H), 7.28-7.90 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 3.71-4.03 (m, 4H), 2.05-2.33 (m, 2H)。
85
Figure 02_image364
 (S)-5,6-二氯-1'-(1-羥基環丙烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 341, 343 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 60.30 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.27-4.42 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 2.13-2.5 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 2H), 0.87-1.03 (m, 2H)。
86
Figure 02_image366
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基-2-甲基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 53.14 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.20-4.40 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 1H), 3.65-3.98 (m, 2H), 2.04-2.47 (m, 2H), 1.49 (d, J = 3.87 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 10.45 Hz, 3H)。
87
Figure 02_image368
 (S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基-3-甲基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 357, 359 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.57 (d, J = 49.72 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 30.14 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.79 (q, J = 10.83 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 3.52-3.66 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.23 (d, J = 2.91 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 1.16 Hz, 3H)。
88
Figure 02_image370
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-3-羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 51.60 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.23 Hz, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.18 Hz, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 3.74 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.67, 8.68 Hz, 1H), 2.38-2.55 (m, 2H), 2.16-2.38 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 25.35, 6.24 Hz, 3H)。
89
Figure 02_image372
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-3-羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 51.55 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 4.19-4.34 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.68, 8.69 Hz, 1H), 2.39-2.57 (m, 2H), 2.16-2.39 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 25.38, 6.26 Hz, 3H)。
90
Figure 02_image374
 (S)-5,6-二氯-1'-(2-(1-羥基環丁基)乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 369, 371 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (d, J = 49.03 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.19 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.69-3.89 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.22-2.48 (m, 3H), 2.05-2.22 (m, 3H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H)。
91
Figure 02_image376
 (S)-5,6-二氯-1'-((S)-2-羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 28.30 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 4.16-4.39 (m, 1H), 3.89-4.09 (m, 2H), 3.73-3.89 (m, 2H), 2.18-2.50 (m, 2H), 1.55-1.93 (m, 2H), 1.02 (dt, J = 17.69, 7.39 Hz, 3H)。
92
Figure 02_image378
 (S)-5,6-二氯-1'-((R)-2-羥基丁醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H]+: 343, 345 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (d, J = 30.73 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.18-4.39 (m, 1H), 3.92-4.17 (m, 1H), 3.63-3.92 (m, 3H), 2.15-2.50 (m, 2H), 1.55-1.91 (m, 2H), 1.03 (dt, J = 29.88, 7.44 Hz, 3H)。
135
Figure 02_image380
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 H-吡咯-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 350, 352 (3:2); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.26 (brs, 1H), 10.77 (brs, 1H), 7.53 (d, J= 32.15 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 33.79 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.44 (d, J= 23.37 Hz, 1H), 4.22-3.93 (m, 2H), 3.81-3.58 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 2H)。
136
Figure 02_image382
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 H-1,2,4-三唑-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 352, 354 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.46 (d, J= 24.55 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 22.96 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.59 Hz, 1H), 4.45 (t, J= 7.18 Hz, 1H), 4.32 (q, J= 12.23 Hz, 1H), 4.20-3.85 (m, 2H), 2.55-2.23 (m, 2H)。
137
Figure 02_image384
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 H-1,2,3-三唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 352, 354 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.49 (d, J= 17.28 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.23 Hz, 1H), 4.53-4.23 (m, 2H), 4.20-3.83 (m, 2H), 2.57-2.23 (m, 2H)。
141
Figure 02_image386
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 H-咪唑-4-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 351, 353 (3:2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.77 (d, J= 37.07 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 45.19 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 4.46-4.15 (m, 2H), 4.15-3.81 (m, 2H), 2.55-2.21 (m, 2H)。
147
Figure 02_image388
 ( S)-5,6-二氯-1'-(2-甲氧基乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 329, 331 (3:2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (d, J= 26.93 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 1.18 Hz, 1H), 4.23 (q, J= 14.80 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.45 (d, J= 24.29 Hz, 3H), 2.47-2.16 (m, 2H)。
150
Figure 02_image390
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 R,2 R)-rel-2-(羥甲基)環丙烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 355, 357 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.52-7.41 (m, 1H), 7.11 (d, J= 2.93 Hz, 1H), 4.29-4.08 (m, 1H), 4.08-3.80 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.49-3.37 (m, 1H), 2.53-2.15 (m, 2H), 1.93-1.56 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 1H), 1.01-0.79 (m, 1H)。
151
Figure 02_image392
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 R,2 S)-rel-2-(羥甲基)環丙烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 355, 357 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.63-7.37 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 4.28-4.02 (m, 1H), 4.03-3.77 (m, 2H), 3.77-3.53 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 1H), 2.52-1.84 (m, 3H), 1.79-1.52 (m, 1H), 1.16-0.95 (m, 2H)。
152
Figure 02_image394
 ( S)-1'-乙醯基-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 299, 301 (3:2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.46 (d, J= 22.43 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.57 Hz, 1H), 4.07-3.62 (m, 4H), 2.47-2.19 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 3H)。
156
Figure 02_image396
 ( S)-5,6-二氯-1'-(3-羥基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 329, 331 (3:2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (d, J= 38.68 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.07 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 4H), 3.75 (q, J= 12.27 Hz, 1H), 2.81-2.49 (m, 2H), 2.49-2.16 (m, 2H)。
157
Figure 02_image398
 ( S)-5,6-二氯-1'-(( S)-2,3-二羥基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 345, 347 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.48 (d, J= 23.23 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.43 (dt, J= 36.17, 5.63 Hz, 1H), 4.12 (t, J= 7.15 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 1H), 3.89-3.65 (m, 4H), 2.51-2.15 (m, 2H)。
158
Figure 02_image400
 (3 S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基環丙烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 341, 343 (3:2); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78 (brs, 1H), 9.70 (d, J= 8.86 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 25.41 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 4.04 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 7.05 Hz, 1H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 4H), 2.35-2.10 (m, 2H)。
159
Figure 02_image402
 ( S)-5,6-二氯-1'-(( R)-2,3-二羥基丙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 345, 347 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (d, J= 55.53 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.71 Hz, 1H), 4.57-4.31 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.83-3.63 (m, 3H), 2.53-2.12 (m, 2H)。
實例8.化合物93 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 r,3 r)-3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)及化合物94 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 s,3 s)-3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮))
Figure 02_image404
步驟a：
在室溫下向3-亞甲基環丁烷-1-甲酸(38.0mg，0.340 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI (89.0 mg，0.470 mmol)及HOBT (63.0 mg，0.470 mmol)。向以上混合物中添加TEA (94.0 mg，0.930 mmol)及(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg，0.310 mmol)。將反應混合物攪拌1.5 h，用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(3-亞甲基環丁烷羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.120 g，62%)，其不經純化即用於下一步驟中：C 17H 16Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：351, 353 (3 : 2)，實驗值351, 353 (3 : 2)。
步驟b：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(3-亞甲基環丁烷羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg，0.230 mmol)於THF (0.5 mL)、丙酮(0.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加NMO (0.160 g，1.37 mmol)及K 2OsO 4·2H 2O (8.39 mg，0.02 mmol)。將反應混合物攪拌3 h，用飽和Na 2SO 3水溶液(0.5 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(加10 mmol/L NH 4HCO 3，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，30% B至50% B，50% B；波長：UV 254/210 nm；滯留時間：4.35 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-[3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(61.0 mg，69%)：C 17H 18Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：385, 387 (3 : 2)，實驗值385, 387 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 36.2, 10.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 4.1, 1.1 Hz, 1H), 4.97-4.76 (m, 1H), 4.63-4.44 (m, 1H), 3.78-3.35 (m, 4H), 3.31-3.08 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 2H), 2.18-1.87 (m,3H)。
步驟c：
(3 S)-5,6-二氯-1'-[3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(57.0 mg，0.150 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：Lux 5 µm Cellulose-4，2.12 × 25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：35 min內，20% B至20% B；波長：220/254 nm；滯留時間1：6.76 min；滯留時間2：12.28 min；樣本溶劑：MeOH : EtOH = 1 : 1-HPLC；注射體積：0.6 mL；運行次數：4。在6.76 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 s,3 s)-3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(12.9 mg，22%)：C 17H 18Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：385, 387 (3 : 2)，實驗值385, 387 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.79-10.72 (brs, 1H), 7.50 (d, J= 35.98 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.91 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 15.89 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 47.76 Hz, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.60-2.88 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.95-2.19 (m, 4H)。在12.28 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 r,3 r)-3-羥基-3-(羥甲基)環丁烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(13.6 mg，23%)：C 17H 18Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：385, 387 (3 : 2)，實驗值385, 387 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78-10.72 (brs, 1H), 7.52 (d, J= 36.80 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 4.16 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 27.34 Hz, 1H), 4.39-4.57 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.07-3.30 (m, 3H), 2.20-2.38 (m, 3H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H)。
以與針對化合物93所描述類似的方式，以中間體1 S及可商購之3-亞甲基環戊烷-1-甲酸為起始物質來製備下表1B中之化合物。 表1B
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
95
Figure 02_image406
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 R,3 S)-rel-3-羥基-3-(羥甲基)環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (d, J= 24.36 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 2.70 Hz, 1H), 3.91-4.13 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 3H), 3.43-3.58 (m, 2H), 2.98-3.27 (m, 1H), 1.83-2.49 (m, 6H), 1.69-1.81 (m, 2H)。
96
Figure 02_image408
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 R,3 S)-rel-3-羥基-3-(羥甲基)環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (dd, J= 14.24, 2.20 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.69 Hz, 1H), 3.91-4.15 (m, 1H), 3.63-3.92 (m, 3H), 3.42-3.58 (m, 2H), 2.99-3.25 (m, 1H), 2.19-2.48 (m, 2H), 1.94-2.19 (m, 3H), 1.64-1.94 (m, 3H)。
97
Figure 02_image410
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 R,3 R)-rel-3-羥基-3-(羥甲基)環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (dd, J= 16.94, 2.18 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 3.26 Hz, 1H), 3.93-4.16 (m, 1H), 3.62-3.92 (m, 3H), 3.55 (d, J= 10.15 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 0.5H), 3.17-3.30 (m, 0.5H), 2.29-2.48 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 1H), 1.79-2.13 (m, 4H), 1.59-1.74 (m, 1H)。
98
Figure 02_image412
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 R,3 R)-rel-3-羥基-3-(羥甲基)環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (dd, J= 21.49, 2.06 Hz, 1H), 7.03-7.19 (m, 1H), 3.92-4.15 (m, 1H), 3.61-3.92 (m, 3H), 3.54 (d, J= 7.61 Hz, 2H), 3.37-3.46 (m, 0.5H), 3.17-3.3 (m, 0.5H), 2.29-2.49 (m, 2H), 2.02-2.29 (m, 1H), 1.58-2.02 (m, 5H)。
實例9.化合物99 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1)及化合物100 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2)
Figure 02_image414
步驟a：
在室溫下向3-亞甲基環戊烷-1-甲酸(0.120 g，0.930 mmol)、EDCI (0.220 g，1.17 mmol)及HOBT (0.160 g，1.17 mmol)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.240 g，2.33 mmol)及(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.200 g，0.780 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用MeOH (0.5mL)淬滅且藉由逆相層析純化，用50% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈淡黃色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(3-亞甲基環戊烷羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.200 g，70%)：C 18H 18Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：365, 367 (3 : 2)，實驗值365, 367 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.14-8.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (d, J= 8.62 Hz, 1H), 4.85-4.99 (m, 2H), 3.82-4.14 (m, 3H), 3.65-3.82 (m, 1H), 2.78-3.11 (m, 1H), 2.46-2.78 (m, 4H), 2.19-2.46 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 2H)。
步驟b：
在0℃下在氮氣氛圍下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(3-亞甲基環戊烷羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.150 g，0.410 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH 3-Me 2S (94 µL，1.23 mmol，10 M)。將反應溶液在0℃下在氮氣氛圍下攪拌2 h。接著將NaOH (41.0 mg，1.03 mmol)及H 2O 2(35.0 mg，1.03 mmol，30%)添加至反應混合物中，接著將其攪拌30 min，用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(加10 mmol/L NH 4HCO 3，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，30% B至50% B，50% B；波長：210 nm；滯留時間：4.35 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-[3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(50.0 mg，31%)：C 18H 20Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：383, 385 (3 : 2)，實驗值383, 385 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.47 (m, 1H), 7.10 (d, J= 4.35 Hz, 1H), 3.94-4.12 (m, 1H), 3.62-3.93 (m, 3H), 3.40-3.58 (m, 2H), 2.88-3.18 (m, 1H), 2.10-2.47 (m, 3H), 1.28-2.09 (m, 6H)。
步驟c：
(3 S)-5,6-二氯-1'-[3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(50.0 mg，0.130 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IF，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：MtBE (加0.5% IPA)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：30 min內，10% B至10% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：16.34 min；滯留時間2：24.17 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積0.75 mL；運行次數：4。分離各自含有兩種異構物之兩個峰，在16.34 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離峰1 (18.0 mg，36%)；在24.17 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離峰2 (18.0 mg，36%)。
步驟d：
峰1 (18.0 mg，0.047 mmol)係藉由製備型對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% 2 M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：21 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：9.31 min；滯留時間2：16.17 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1 mL；運行次數：2。在9.31 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 (4.40 mg，24%)：C 18H 20Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：383, 385 (3 : 2)，實驗值383, 385 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (d, J= 28.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.93-3.65 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 1H), 2.46-2.18 (m, 3H), 2.08-1.63 (m, 4H), 1.46-1.30 (m, 2H)。在16.17 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 S)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 (5.00 mg，27%)：C 18H 20Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：383, 385 (3 : 2)，實驗值383, 385 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (d, J= 30.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.93-3.66 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.16-2.96 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H)。
步驟e：
峰2 (18.0 mg，0.05 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IG，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% 2 M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：36 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：12.42 min；滯留時間2：24.05 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：0.5 mL；運行次數：2。在12.42 min時獲得呈淺藍色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 (4.60 mg，25%)：C 18H 20Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：383, 385 (3 : 2)，實驗值383, 385 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (d, J= 25.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 1H), 3.93-3.65 (m, 3H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.15-2.94 (m, 1H), 2.49-2.17 (m, 3H), 2.13-1.58 (m, 5H), 1.49-1.25 (m, 1H)。在24.05 min時獲得呈淺藍色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 S)-rel-3-(羥甲基)環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 (4.80 mg，26)：C 18H 20Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：383, 385 (3 : 2)，實驗值383, 385 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (d, J= 24.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.11-3.95 (m, 1H), 3.91-3.66 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 1H)。 實例10.化合物101 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 S,3 R,4 S)-3,4-二羥基環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)及化合物102 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R,4 S)-3,4-二羥基環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image416
步驟a：
在室溫下向環戊-3-烯-1-甲酸(52.0 mg，0.470 mmol)、EDCI (0.110 g，0.580 mmol)及HOBT (79.0 mg，0.580 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (79.0 mg，0.780 mmol)及(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.100 g，0.390 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用MeOH (0.5 mL)淬滅且藉由逆相層析純化，用50% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈淡黃色油狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(環戊-3-烯-1-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.110 g，80%)：C 17H 16Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：351, 353 (3 : 2)，實驗值351, 353 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.77 (d, J= 10.54 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 34.26 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.42 Hz, 1H), 5.54-5.77 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.14-3.41 (m, 1H), 2.53-2.69 (m, 3H), 2.12-2.32 (m, 2H)。
步驟b：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(環戊-3-烯-1-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.110 g，0.310 mmol)及NMO (0.110 g，0.940 mmol)於THF (0.5 mL)、丙酮(0.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加K 2OsO 4·2H 2O (12.0 mg，0.03 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，用飽和Na 2S 2O 3水溶液(10 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(加10 mmol/L NH 4HCO 3，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，40% B至60% B，60% B；波長：254/210 nm；滯留時間1：4.35 min，滯留時間2：5.01 min。在4.35 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 S,3 R,4 S)-3,4-二羥基環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(47.1 mg，39%)：C 17H 18Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：385, 387 (3 : 2)，實驗值385, 387 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69-10.60 (brs, 1H), 7.55 (d, J= 33.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.48-4.31 (m, 2H), 3.97-3.79 (m, 3H), 3.76-3.50 (m, 3H), 3.26-3.03 (m, 1H), 2.26 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.95-1.63 (m, 4H)。在5.01 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,3 R,4 S)-3,4-二羥基環戊烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(2.50 mg，2%)：C 17H 18Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：385, 387 (3 : 2)，實驗值385, 387 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.53 (d, J= 32.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.48-4.31 (m, 2H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.76-3.53 (m, 4H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.26 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H)。 實例11.化合物103 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,(3 R,4 R)-rel)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1)及化合物104 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,(3 R,4 R)-rel)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2)
Figure 02_image418
步驟a：
在室溫下向(1 R)-環己-3-烯-1-甲酸(59.0 mg，0.470 mmol)、EDCI (0.110 g，0.580 mmol)及HOBT (79.0 mg，0.580 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (79.0 mg，0.780 mmol)及(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.100 g，0.390 mmol)。將反應混合物攪拌1 h，用MeOH (1 mL)淬滅且藉由逆相層析純化，用50% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R)-環己-3-烯-1-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.120 g，84%)：C 18H 18Cl 2N 2O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：365, 367 (3 : 2)，實驗值365, 367 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.77 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 45.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 5.78-5.58 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 2H), 2.76-2.56 (m, 1H), 2.36-1.94 (m, 6H), 1.80 (dd, J= 40.4, 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 1H)。
步驟b：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R)-環己-3-烯-1-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.150 g，0.410 mmol)及H 2O 2(0.5 mL，6.44 mmol，30%)於ACN (1 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加HCOOH (0.5 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌4 h。將NaOH水溶液(2 mL，10M)逐滴添加至混合物中，接著將其在40℃下攪拌4 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用30% ACN於水(加10 mmol/L NH 4HCO 3)溶離，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R)-(反式)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg，48%)，其不經純化即用於下一步驟中：C 18H 20Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：399, 401 (3 : 2)，實驗值399, 401 (3 : 2)。
步驟c：
(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R)-(反式)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg，0.200 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：24 min內，30% B至30% B；波長：UV 254/220 nm；滯留時間1：9.18 min；滯留時間2：20.67 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1.2 mL；運行次數：3。在9.18 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,(3 R,4 R)-rel)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 (26.2 mg，32%)：C 18H 20Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：399, 401 (3 : 2)，實驗值399, 401 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.42 (d, J= 20.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 2H), 3.05-2.84 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.28-2.01 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H)。在20.67 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(1 R,(3 R,4 R)-rel)-3,4-二羥基環己烷羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 (31.5 mg，39%)：C 18H 20Cl 2N 2O 4[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：399, 401 (3 : 2)，實驗值399, 401 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (d, J= 32.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.98-3.75 (m, 3H), 3.65 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.53-3.37 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.82-1.27 (m, 4H)。
以與針對化合物103所描述類似的方式，以中間體1 S及可商購之對應(1 S)-環戊-3-烯-1-甲酸或(1 S)-環己-3-烯-1-甲酸為起始物質來製備下表1C中之化合物。 表1C
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
105
Figure 02_image420
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 R,4 R)-rel-3,4-二羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H] +: 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (d, J= 32.77 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.25 Hz, 1H), 3.96-4.1 (m, 3H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.63-3.85 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 0.5H), 3.12-3.25 (m, 0.5H), 2.10-2.47 (m, 4H), 1.72-1.98 (m, 2H)。
106
Figure 02_image422
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 R,4 R)-rel-3,4-二羥基環戊烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H] +: 385, 387 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.44 (d, J= 16.44 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.25 Hz, 1H), 3.89-4.13 (m, 3H), 3.63-3.89 (m, 3H), 3.35-3.4 (m, 0.5H), 3.15-3.25 (m, 0.5H), 2.11-2.47 (m, 4H), 1.74 - 2.02 (m, 2H)。
107
Figure 02_image424
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 S,(3 R,4 R)-rel)-3,4-二羥基環己烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.43 (d, J= 23.52 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 5.80 Hz, 1H), 3.94-4.13 (m, 1H), 3.58-3.93 (m, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 2.54-2.80 (m, 1H), 2.17-2.48 (m, 2H), 1.75-2.13 (m, 3H), 1.28-1.67 (m, 3H)。
108
Figure 02_image426
 ( S)-5,6-二氯-1'-((1 S,(3 R,4 R)-rel)-3,4-而羥基環己烷-1-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 [M + H] +: 399, 401 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.41 (d, J= 35.82 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.50 Hz, 1H), 3.93-4.14 (m, 1H), 3.76-3.93 (m, 3H), 3.62-3.73 (m, 2H), 2.77-3.09 (m, 1H), 2.13-2.47 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.79-1.99 (m, 2H), 1.49-1.79 (m, 3H)。
實例12.化合物109 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(3 S,5 S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)及化合物110 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(3 R,5 S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮
Figure 02_image428
步驟a：
在0℃下在氮氣氛圍下向(2 S,4 S)-4-氰基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.500 g，2.21 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (0.180 g，4.38 mmol，60%於油中)。在攪拌15 min之後，添加CH 3I (0.630 g，4.42 mmol)且接著將反應混合物在室溫下攪拌1 h，在0℃下用水(20 mL)淬滅且用EA (2 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (1/4)溶離，以得到呈淡黃色固體狀之(2 S,4 S)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.260 g，48%)：C 12H 20N 2O 3[M + H - 56] +之LCMS (ESI)計算值：185，實驗值185； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.83-3.93 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 1H), 3.33-3.54 (m, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 2.28-2.46 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.41 (d, J= 2.41 Hz, 9H)。
步驟b：
在室溫下向(2 S,4 S)-4-氰基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.250 g，1.04 mmol)於MeOH (1 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (83.0 mg，2.08 mmol)於H 2O (1 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2 h，冷卻至室溫且用水(20 mL)稀釋。將混合物用飽和檸檬酸水溶液酸化至pH 6且用EA (2 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色油狀之(3 S,5 S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸(0.230 g，83%)，其不經純化即直接用於下一步驟中：C 12H 21NO 5[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：260，實驗值260。
步驟c：
在室溫下向(3 S,5 S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸(97.0 mg，0.370 mmol)於DMF (1.50 mL)中之攪拌溶液中添加HOBT (50.0 mg，0.370 mmol)、EDCI (71.0 mg，0.370 mmol)、TEA (94.0 mg，0.930 mmol)及(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(80.0 mg，0.310 mmol)。將反應混合物攪拌過夜，用MeOH (0.5 mL)淬滅且藉由逆相層析純化，用56% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈黃色固體狀之(2 S,4 S)-4-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.100 g，64%)：C 23H 29Cl 2N 3O 5[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：498, 500 (3 : 2)，實驗值498, 500 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.96-8.21 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J= 11.39 Hz, 1H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.80-4.05 (m, 3H), 3.56-3.80 (m, 3H), 3.29-3.51 (m, 5H), 2.41-2.57 (m, 1H), 2.17-2.41 (m, 2H), 1.98-2.17 (m, 1H), 1.46-1.54 (m, 9H)。
步驟d：
在室溫下向(2 S,4 S)-4-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.100 g，0.200 mmol)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物攪拌1 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用60% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之產物(60.0 mg)。該產物係藉由製備型對掌性-HPLC在以下條件下分離：管柱：( R, R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% 2 M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：35 min內，30% B至30% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：21.14 min；滯留時間2：25.96 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1 mL；運行次數：3。在21.14 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(3 S,5 S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(23.8 mg，29%)：C 18H 21Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：398, 400 (3 : 2)，實驗值389, 400 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (d, J= 18.13 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 3.91-4.13 (m, 1H), 3.61-3.91 (m, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.00-3.30 (m, 3H), 2.02-2.5 (m, 3H), 1.73-1.98 (m, 1H)。在25.96 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-[(3 R,5 S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(2.40 mg，3%)：C 18H 21Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：398, 400 (3 : 2)，實驗值389, 400 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.38-7.53 (m, 1H), 7.10 (d, J= 2.90 Hz, 1H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.60-3.96 (m, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.39 (d, J= 3.23 Hz, 3H), 2.99-3.27 (m, 4H), 2.08-2.47 (m, 3H), 1.62-1.88 (m, 1H)。
以與針對化合物109所描述類似的方式，以中間體1 S及(3 R,5 R)-1-(三級丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸為起始物質來製備下表1D中之化合物，該(3 R,5 R)-1-(三級丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸繼而類似於(3 S,5 S)-1-(三級丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-甲酸，以(2 R,4 R)-4-氰基-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯為起始物質來製備。 表1D
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
111
Figure 02_image430
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 R,5 R)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (d, J= 18.27 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.64 Hz, 1H), 3.60-4.11 (m, 4H), 3.43-3.57 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 4H), 3.08-3.24 (m, 2H), 1.80-2.44 (m, 4H)。
112
Figure 02_image432
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 S,5 R)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 398, 400 (3 : 2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.36-7.5 (m, 1H), 7.10 (d, J= 4.15 Hz, 1H), 3.59-4.12 (m, 4H), 3.34-3.53 (m, 7H), 3.00-3.28 (m, 2H), 2.06-2.50 (m, 3H), 1.61-1.89 (m, 1H)。
實例13.化合物113 ((3 S)-5,6-二氯-1-[(3 S,5 S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮)及化合物114 ((3 S)-5,6-二氯-1'-[(3 R,5 S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image434
步驟a：
在0℃下在氮氣氛圍下向(2 S)-4-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.100 g，0.200 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加BBr 3(0.100 g，0.40 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，用MeOH (2 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用56% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之產物(50.0 mg)。該產物(50.0 mg)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：Lux 5 µm Cellulose-2，2.12 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% IPA)-HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流速：18 mL/min；梯度：35 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：15.26 min；滯留時間2：27.23 min；注射體積：1 mL；運行次數：4。在15.26 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1-[(3 S,5 S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(17.0 mg，22%)：C 17H 19Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：384, 386 (3 : 2)，實驗值384, 386 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.49 (d, J= 18.79 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.62 Hz, 1H), 3.90-4.12 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 3H), 3.56-3.74 (m, 3H), 3.39-3.56 (m, 2H), 1.99-2.50 (m, 4H)。在27.23 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物(3 S)-5,6-二氯-1-[(3 R,5 S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基]-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(4.40 mg，5%)：C 17H 19Cl 2N 3O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：384, 386 (3 : 2)，實驗值384, 386 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (d, J= 14.37 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.44 Hz, 1H), 3.77-4.12 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 3H), 2.98-3.31 (m, 3H), 2.17-2.48 (m, 3H), 1.68-1.93 (m, 1H)。
以與針對化合物113所描述類似的方式，以(2 R)-4-[[(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-基]羰基]-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯為起始物質來製備下表1E中之化合物。 表1E
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
115
Figure 02_image436
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 S,5 R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (d, J= 28.38 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.87 Hz, 1H), 3.75-4.14 (m, 4H), 3.59-3.71 (m, 3H), 2.98-3.30 (m, 4H), 2.13-2.50 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 1H)。
116
Figure 02_image438
 ( S)-5,6-二氯-1'-((3 R,5 R)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-羰基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 384, 386 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45 (d, J= 23.43 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 4.49 Hz, 1H), 3.78-4.10 (m, 4H), 3.53-3.69 (m, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.02-3.23 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.06-2.28 (m, 1H), 1.82-1.99 (m, 1H)
以與針對化合物1所描述類似的方式，以乙醇酸及經適當取代之1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮中間體為起始物質來製備下表1F中之化合物，該適當取代之1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮中間體繼而類似於中間體1 S及1 R來製備。 表1F
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
117
Figure 02_image440
 ( R)-5-溴-6-氯-1'-(2-羥基乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (d, J= 24.94 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.73 (dd, J= 13.81, 11.73 Hz, 2H), 2.16-2.48 (m, 2H)。
118
Figure 02_image442
 ( S)-5-溴-6-氯-1'-(2-羥基乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 359, 361 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (d, J= 24.99 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.22-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.66-3.99 (m, 4H), 2.14-2.48 (m, 2H)。
119
Figure 02_image444
 ( R)-5-氯-1'-(2-羥基乙醯基)-6-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 295, 297 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.27 (d, J= 22.35 Hz, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.61-3.98 (m, 4H), 2.14-2.46 (m, 5H)。
120
Figure 02_image446
 ( S)-5-氯-1'-(2-羥基乙醯基)-6-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 295, 297 (3 : 2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.27 (d, J= 22.48 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.22-4.39 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.63-4.01 (m, 4H), 2.16-2.49 (m, 5H)。
實例14.化合物121 ((3 S)-5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)及化合物122 ((3 R)-5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image448
步驟a：
在室溫下向乙醇酸(45.0 mg，0.590 mmol)、HOBT (91.0 mg，0.670 mmol)及EDCI (0.130 g，0.680 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.180 g，1.80 mmol)及4,5,6-三氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(中間體2，80.0 mg，0.270 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用MeOH (0.5 mL)淬滅且藉由逆相層析純化，用55% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈灰白色固體狀之5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(47.4 mg，30%)：C 13H 11Cl 3N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：349, 351, 353 (3 : 3 : 1)，實驗值349, 351, 353 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.29 (s, 1H), 7.60 (d, J= 41.32 Hz, 1H), 4.72-4.67 (brs, 1H), 4.03-4.25 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.67-3.8 (m, 3H), 3.61-3.67 (m, 1H), 2.16-2.35 (m, 2H)。
步驟b：
5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(40.0 mg，0.110 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRALPAK IE，2 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% IPA，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：30.5 min內，50% B至50% B；偵測器：UV 220/254 nm；滯留時間1：16.04 min；滯留時間2：25.32 min。在16.04 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離鏡像異構物(3 S)-5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(13.9 mg，34%)：C 13H 11Cl 3N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：349, 351, 353 (3 : 3 : 1)，實驗值349, 351, 353 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 7.60 (d, J= 41.3 Hz, 1H), 4.72-4.67 (brs, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.66-3.8 (m, 3H), 3.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H)。在25.32 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 R)-5,6,7-三氯-1'-(2-羥基乙醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(12.9 mg，32%)：C 13H 11Cl 3N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：349, 351, 353 (3 : 3 : 1)，實驗值349, 351, 353 (3 : 3 : 1)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.21 (s, 1H), 7.60 (d, J= 41.3 Hz, 1H), 4.72-4.67 (brs, 1H), 4.03-4.22 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.66-3.8 (m, 3H), 3.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H)。 實例15.化合物129 ((3 S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image450
步驟a：
在室溫下向3,4-二氯-2-甲基苯胺(1.70 g，9.66 mmol)及Na 2SO 4(8.23 g，57.9 mmol)於H 2O (40.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加鹽酸羥胺(2.01 g，29.0 mmol)及氯醛水合物(1.92 g，11.6 mmol)。接著歷經3 min逐滴添加濃HCl (0.48 mL，12 N)。將反應混合物在70℃下攪拌5 h。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱物且用水(3 × 10 mL)洗滌，以得到呈黃色固體狀之 N-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-2-( N-羥亞胺基)乙醯胺(1.70 g，71%)：C 9H 8Cl 2N 2O 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：245, 247 (3:2)，實驗值245, 247 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.24 (s, 2H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
步驟b：
在80℃下將 N-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-2-( N-羥亞胺基)乙醯胺(1.70 g，6.88 mmol)逐份添加至濃H 2SO 4(15 mL)中。將反應混合物攪拌2 h。冷卻至室溫後，將反應物倒入冰水(60 mL)中。過濾出沈澱物且用水(3 × 10 mL)洗滌，以得到呈淡褐色固體狀之5,6-二氯-7-甲基-1 H-吲哚-2,3-二酮(1.30 g，82%)：C 9H 5Cl 2NO 2[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：228, 230 (3:2)，實驗值228, 230 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.28 (s, 3H)。
步驟 c ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-7-甲基-1 H-吲哚-2,3-二酮(1.30 g，5.65 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加含(三甲基矽基)甲基氯化鎂之THF (18 mL，159 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用飽和NH 4Cl水溶液(25 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (3/1)溶離，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-3-羥基-7-甲基-3-[(三甲基矽基)甲基]-1 H-吲哚-2-酮(0.800 g，44%)：C 13H 17Cl 2NO 2Si [M - H] -之LCMS (ESI)計算值：316, 318 (3:2)，實驗值316, 318 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.17 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.52 (s, 2H), -0.16 (s, 9H)。
步驟d：
在-78℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-3-羥基-7-甲基-3-[(三甲基矽基)甲基]-1 H-吲哚-2-酮(0.800 g，2.51 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加BF 3 .Et 2O (3.50 g，24.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h且過濾。用DCM (5 mL)洗滌濾餅，以得到呈黃色固體狀之5,6-二氯-7-甲基-3-亞甲基-1 H-吲哚-2-酮(0.470 g，82%)：C 10H 7Cl 2NO [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：228, 230 (3:2)，實驗值228, 230 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)。
步驟 e ：
在-78℃下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-7-甲基-3-亞甲基-1 H-吲哚-2-酮(0.470 g，2.06 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加TFA (0.258 g，2.27 mmol)及苯甲基(甲氧基甲基)[(三甲基矽基)甲基]胺(0.538 g，2.27 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH 8且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠層析純化，用PE/EA (1/1)溶離，以得到呈淡黃色固體狀之1'-苯甲基-5,6-二氯-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.500 g，67%)：C 19H 18Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：361, 363 (3:2)，實驗值361, 363 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 3.25-3.11 (m, 1H), 3.00-2.62 (m, 3H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 1H)。
步驟f：
在室溫下向1'-苯甲基-5,6-二氯-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.500 g，1.38 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中一次性添加氯甲酸氯乙酯(1.00 g，6.99 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中，在60℃下攪拌1 h且蒸發。殘餘物係逆相層析藉由純化，用45% ACN於水(加20 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈淡黃色固體狀之5,6-二氯-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.220 g，59%)：C 12H 12Cl 2N 2O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：271, 273 (3:2，實驗值271, 273 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.50 (s, 1H), 3.80-3.59 (m, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.53-2.30 (m, 5H)。
步驟g：
在室溫下向乙醇酸(67.0 mg，0.890 mmol)、EDCI (0.212 g，1.11 mmol)及HOBT (0.149 g，1.11 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加5,6-二氯-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.200 g，0.738 mmol)及TEA (0.224 g，2.21 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由矽膠管柱層析純化，用PE/EA (1/1)溶離，以得到呈灰白色固體狀之5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(70.0 mg，29%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.32 (d, J= 18.3 Hz, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 3.92-3.68 (m, 4H), 2.46-2.25 (m, 5H)。
步驟h：
5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(30.0 mg，0.0911 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：( R, R)-WHELK-O1-Kromasil，2.12 × 25 cm，5 µm；移動相A：己烷(加0.5% IPA，移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：22 min內，35% B至35% B；偵測器：UV 220/254 nm；滯留時間1：15.22 min；滯留時間2：19.77 min；樣本溶劑：EtOH。在15.22 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離鏡像異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(10.0 mg，33%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 7.43 (d, J= 29.4 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.24-3.95 (m, 2H), 3.73 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H)。在19.77 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 R)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(12.2 mg，41%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 7.43 (d, J= 29.4 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.24-3.95 (m, 2H), 3.73 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H)。
以與針對化合物129所描述類似的方式，以對應苯胺或可購自商業來源之對應1 H-吲哚-2,3-二酮中任一者為起始物質來製備下表1G中之化合物。 表1G
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
127
Figure 02_image452
 ( S)-5-氯-7-氟-1'-(2-羥基乙醯基)-6-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 313, 315 (3:2); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.15 (dd, J= 24.86, 1.07 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98-3.65 (m, 4H), 2.52-2.09 (m, 5H)。
128
Figure 02_image454
 ( S)-5,6-二氯-7-氟-1'-(2-羥基乙醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 333, 335 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.33 (dd, J= 21.35, 1.48 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98-3.65 (m, 4H), 2.51-2.15 (m, 2H)。
140
Figure 02_image456
 ( S)-5-氯-1'-(2-羥基乙醯基)-7-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 295, 297 (3 : 1); 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.17-7.07 (m, 2H), 4.37-4.24 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.00-3.73 (m, 3H), 3.69 (dd, J= 11.48, 4.80 Hz, 1H), 2.46-2.29 (m, 1.5H), 2.28 (d, J= 0.93 Hz, 3H), 2.23-2.15 (m, 0.5 H)。
實例16.化合物123 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1)、化合物124 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2)、化合物125 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物3)及化合物126 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物4)
Figure 02_image458
步驟a：
在室溫下向乙醇酸(44.0 mg，0.580 mmol)及HOBT (79.0 mg，0.580 mmol)於DMF (2 mL)中之攪拌混合物中添加5,6-二氯-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(中間體3，0.150 g，0.390 mmol)及TEA (0.120 g，1.17 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h，用MeOH (0.5 mL)淬滅且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：SunFire製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(加0.05% TFA，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內，30% B至40% B，40% B；波長：UV 254/210 nm；滯留時間1：3.75 min；滯留時間2：5.00 min。在3.75 min獲得呈無色油狀之溶離份5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物(45.0 mg，27%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.12 (s, 2H), 4.61-4.23 (m, 1H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.81-3.53 (m, 2H), 2.53-2.02 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 3H)。在5.00 min時獲得呈無色油狀之溶離份5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物(45.0 mg，27%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.60 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.60-4.35 (m, 1H), 4.32-4.04 (m, 2H), 3.88-3.53 (m, 2H), 2.68-2.44 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
步驟b：
5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物A (45.0 mg，0.140 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：16 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：6.95 min；滯留時間2：12.33 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1.5 mL；運行次數：4。在6.95 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物1 (12.6 mg，28%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.64-4.35 (m, 1H), 4.36-4.00 (m, 2H), 3.85-3.55 (m, 2H), 2.68-2.36 (m, 1H), 2.21-1.97 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。在12.33 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物2 (17.3 mg，38%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.59 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.60-4.33 (m, 1H), 4.31-4.01 (m, 2H), 3.89-3.48 (m, 2H), 2.66-2.35 (m, 1H), 2.24-1.97 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
步驟c：
5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物B (45.0 mg，0.140 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下分離：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加0.5% 2 M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：10 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：5.29 min；滯留時間2：8.44 min；樣本溶劑：EtOH-HPLC；注射體積：1.5 mL；運行次數：3。在5.29 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物3 (13.5 mg，30%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.12 (s, 2H), 4.60-4.41 (m, 1H), 4.34-4.01 (m, 2H), 3.80-3.55 (m, 2H), 2.54-1.98 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。在8.44 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-5'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮異構物4 (15.7 mg，35%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3 : 2)，實驗值329, 331 (3 : 2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.12 (s, 2H), 4.61-4.39 (m, 1H), 4.34-4.01 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.55-2.27 (m, 1H), 2.27-2.03 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 實例17.化合物133 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-2'-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物1)及化合物134 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-2'-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物2)
Figure 02_image460
步驟a：
在室溫下向乙醇酸(54.7 mg，0.719 mmol)及HOBT (97.2 mg，0.719 mmol)、EDCI (0.137 g，0.715 mmol)於DMF (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (0.145 g，1.44 mmol)及5,6-二氯-2'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.130 g，0.479 mmol)。將混合物攪拌2 h，用水(20 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 μm；移動相A：水(加10 mM NH 4HCO 3，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：5.5 min內，30% B至40% B，40% B；偵測器：UV 254/220 nm；滯留時間1：4.80 min，滯留時間2：5.30 min。在4.80 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離非鏡像異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-2'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物1 (44.6 mg，28%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331(3:2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.48-7.36 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.37-4.16 (m, 3H), 4.07-3.88 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 3H)。在5.30 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離非鏡像異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-2'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物(3.5 mg，2%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331(3:2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.54 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.33-4.13 (m, 3H), 4.01-3.69 (m, 2H), 2.61-2.39 (m, 1H), 2.39-2.15 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 3H)。 實例18.化合物130(5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-4'-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物1)及化合物131 (5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-4'-甲基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物2)
Figure 02_image462
步驟a：
在室溫下向乙醇酸(25.2 mg，0.331 mmol)、HOBT (44.9 mg，0.332 mmol)及EDCI (63.6 mg，0.332 mmol)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (67.2 mg，0.663 mmol)及5,6-二氯-4'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，0.221 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，用水(30 mL)稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：X Bridge製備型C18 OBD管柱，19 × 100 mm，5 μm；移動相A：水(加10 mM NH 4HCO 3，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，25 % B至50 % B，50% B，偵測器：UV 254/220 nm；滯留時間1：4.35 min，滯留時間2：4.60 min；在4.35 min時獲得呈灰白色固體狀之較快溶離非鏡像異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-4'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物1 (2.60 mg，4%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331(3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.27 (d, J= 38.03 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.42-4.21 (m, 1H), 4.21-3.90 (m, 2H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.53-3.36 (m, 1H), 2.97-2.71 (m, 1H), 0.75 (d, J= 6.78 Hz, 3H)。在4.60 min時獲得呈灰白色固體狀之較慢溶離非鏡像異構物5,6-二氯-1'-(2-羥基乙醯基)-4'-甲基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮非鏡像異構物2(4.40 mg，6%)：C 14H 14Cl 2N 2O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：329, 331 (3:2)，實驗值329, 331(3:2)： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.55 (d, J= 3.10 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.56 Hz, 1H), 4.32-4.14 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.72 (d, J= 12.42 Hz, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.93-2.66 (m, 1H), 0.88 (dd, J= 6.78, 2.30 Hz, 3H)。 實例19.化合物144 ((3 S)-1'-(5-胺基吡𠯤-2-基)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image464
步驟a：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，0.233 mmol)及2-氯-5-硝基吡𠯤(45.0 mg，0.282 mmol)於DMA (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(0.152 g，0.467 mmol)。將反應混合物攪拌1 h且藉由逆相層析直接純化，用50% ACN於水(加10 mM NH 4HCO 3)中溶離，以得到呈黃色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(5-硝基吡𠯤-2-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，68%)：C 15H 11Cl 2N 5O 3[M - H] -之LCMS (ESI)計算值：378, 380 (3:2)，實驗值378, 380 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.02 (d, J= 48.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.03-3.93 (m, 4H), 2.41 (s, 2H)。
步驟b：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(5-硝基吡𠯤-2-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，0.159 mmol)及CaCl 2(79.0 mg，0.712 mmol)於EtOH (4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌溶液中添加Fe (0.264 g，4.73 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h且過濾。用EtOH (3 × 10 mL)洗滌濾餅且在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：SunFire製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(加10 mM NH 4OAc，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，30% B至50% B，50% B；偵測器：UV 254/210 nm；滯留時間：4.35 min；收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈黃色固體狀之(3 S)-1'-(5-胺基吡𠯤-2-基)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(2.10 mg，4%)：C 15H 13Cl 2N 5O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：350, 352 (3:2)，實驗值350, 352 (3:2)： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.69 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.89-3.63 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.35-2.24 (m, 1H)。
以與針對化合物144所描述類似的方式，以(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮及可購自商業來源之對應雜芳基氯化物為起始物質來製備下表1H中之化合物。 表1H
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
139
Figure 02_image466
 ( S)-1'-(4-胺基嘧啶-2-基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 350, 352 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.68 (d, J= 7.24 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.18 (d, J= 7.23 Hz, 1H), 4.12-3.75 (m, 4H), 2.59-2.38 (m, 2H)。
145
Figure 02_image468
 ( S)-5,6-二氯-1'-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 351, 353 (3:2); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (d, J= 4.27 Hz, 1H), 6.65-6.59 (m, 1H), 4.11-3.93 (m, 4H), 2.29-2.14 (m, 2H)。
148
Figure 02_image470
 ( S)-1'-(6-胺基嘧啶-4-基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 350, 352 (3:2); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 3.79-3.53 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H)。
149
Figure 02_image472
 ( S)-5,6-二氯-1'-(吡𠯤-2-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 335, 337 (3:2); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81 (brs, 1H), 8.08 (dd, J= 2.70, 1.48 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.56 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.72 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H)。
實例20.化合物153 ((3 S)-5,6-二氯-1'-(1 H-吡唑-3-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image474
步驟a：
在室溫下在氮氣氛圍下向5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(0.150 g，0.398 mmol)及3-溴-1-(四氫哌喃-2-基)吡唑(0.184 g，0.796 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加EPhos Pd G4 (36.5 mg，0.0400 mmol)、EPhos (21.3 mg，0.0400 mmol)及Cs 2CO 3(0.259 g，0.795 mmol)。將反應混合物在110℃下攪拌2天，用水(20 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。殘餘物係藉由逆相層析純化，用55% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈褐色固體狀之5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1'-[1-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基]螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.110 g，42%)：C 27H 28Cl 2N 4O 3[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：527, 529 (3:2)，實驗值527, 529 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.46 (d, J= 2.51 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.07 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.67 (d, J= 2.54 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.96-4.77 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 5H), 3.59 (d, J= 9.55 Hz, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.22-1.97 (m, 4H), 1.80-1.52 (m, 2H)。
步驟b：
在室溫下向5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[1-(四氫哌喃-2-基)吡唑-3-基]螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(0.110 g，0.208 mmol)於DCM (1 mL)及TFA (1 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(0.313 g，2.09mmol)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 µm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，30% B至50% B；偵測器：UV 254/210 nm；滯留時間：4.30 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之5,6-二氯-1-(1 H-吡唑-3-基)-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(60.0 mg，89%)：C 14H 12Cl 2N 4O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：323, 325 (3:2)，實驗值323, 325 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H)。
步驟c：
5,6-二氯-1'-(1 H-吡唑-3-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(28.0 mg，0.0866 mmol)係藉由製備型對掌性-HPLC在以下條件下純化：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加0.3% IPA)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15 min內，15% B至15% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：10.80 min；滯留時間2：13.84 min；樣本溶劑：EtOH : DCM = 1 : 1；注射體積：1 mL；運行次數：2。在10.80 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離鏡像異構物(3 S)-5,6-二氯-1'-(1 H-吡唑-3-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(11.0 mg，39%)：C 14H 12Cl 2N 4O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：323, 325 (3:2)，實驗值323, 325 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.70 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.56 (d, J= 3.06 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H)。在13.84 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 R)-5,6-二氯-1'-(1 H-吡唑-3-基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(10.0 mg，36%)：C 14H 12Cl 2N 4O [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：323, 325 (3:2)，實驗值323, 325 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.69 (d, J= 2.41 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.56 (d, J= 3.10 Hz, 2H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H)。
以與針對化合物153所描述類似的方式，以5,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮及可購自商業來源之對應雜芳基溴化物為起始物質來製備下表1I中之化合物。 表1I
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
146
Figure 02_image476
 ( S)-5,6-二氯-1'-(1 H-1,2,3-三唑-4-基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 324, 326 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84-3.62 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H)。
實例21.化合物132 (( S)-1'-(5-胺基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮
Figure 02_image478
步驟a：
在室溫下在氮氣氛圍下向(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.100 g，0.389 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加CDI (0.189 g，1.34 mmol)。將反應混合物攪拌6 h，用水(20 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈淡褐色油狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(咪唑-1-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.120 g，88%)，其不經純化即直接用於下一步驟中：C 15H 12Cl 2N 4O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：351, 353 (3:2)，實驗值351, 353 (3:2)。
步驟b：
在室溫下在氮氣氛圍下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(咪唑-1-羰基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(0.120 g，0.342 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(28.5 mg，0.558 mmol，98%)。將反應混合物攪拌4 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由逆相層析純化，用50% ACN於水(加0.05% TFA)中溶離，以得到呈淡黃色油狀之(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-碳醯肼(0.100 g，83%)：C 12H 12Cl 2N 4O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：315, 317 (3:2)，實驗值315, 317 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.77-3.55 (m, 4H), 2.26 (t, J= 7.1 Hz, 2H)。
步驟c：
在室溫下在氮氣氛圍下向(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-碳醯肼(0.100 g，0.317 mmol)於EtOH (2 mL)中之攪拌溶液中添加BrCN (67.2 mg，0.634 mmol)。將反應混合物攪拌16 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19 × 150 mm，5 μm；移動相A：水(加0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.5 min內，25% B至50% B，50% B；波長：UV 254/210 nm；滯留時間：4.35 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之( S)-1'-(5-胺基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5,6-二氯螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮(21.7 mg，20%)：C 13H 11Cl 2N 5O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：340, 342 (3:2)，實驗值340, 342 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.77 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H)。 實例22.化合物138 ((3 S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙磺醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮)
Figure 02_image480
步驟a：
在0℃下向(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(40.0 mg，0.155 mmol)於DCM (1.00 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TEA (31.0 mg，0.208 mmol)及2-甲氧基乙磺醯基氯化物(25.0 mg，0.158 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，用水(20 mL)稀釋且用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，以得到呈黃色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(2-甲氧基乙磺醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(51.4 mg，87%)，其不經純化即直接用於下一步驟中：C 14H 16Cl 2N 2O 4S [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：379, 381 (3:2)，實驗值379, 381 (3:2)。
步驟b：
在室溫下向(3 S)-5,6-二氯-1'-(2-甲氧基乙磺醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(51.0 mg，0.134 mmol)於DCM (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加BBr 3(68.0 mg，0.271 mmol)。將反應混合物攪拌2 h，在0℃下用MeOH (5 mL)淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相A：水(加10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：5.2 min內，22% B至50% B；偵測器：UV 210 nm；滯留時間：5.14 min；收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之(3 S)-5,6-二氯-1'-(2-羥基乙磺醯基)-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮(22.7 mg，46%)：C 13H 14Cl 2N 2O 4S [M + H] +之LCMS (ESI)計算值：365, 367 (3:2)，實驗值365, 367 (3:2)； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.09 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.82 (q, J= 6.1 Hz, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.55 (q, J= 10.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H)。
以與針對化合物138所描述類似的方式，以(3 S)-5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-2-酮及可購自商業來源之對應磺醯基氯化物為起始物質來製備下表1J中之化合物。 表1J
化合物編號 結構 化學名稱 MS: (M + H) +& 1H MNR
142
Figure 02_image482
 ( S)-5,6-二氯-2-側氧基螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-1'-磺醯胺 [M + H] +: 336, 338 (3:2); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H)。
143
Figure 02_image484
 ( S)-5,6-二氯-1'-(甲基磺醯基)螺[吲哚啉-3,3'-吡咯啶]-2-酮 [M + H] +: 335, 337 (3:2); 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.47-2.26 (m, 2H)。
實例23.化合物154 ((3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺)及化合物155 ((3 R)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺)
Figure 02_image486
步驟a：
在0℃下向5,6-二氯-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-2-酮(0.100 g，0.389 mmol)及TEA (0.118 g，0.791 mmol)於DCM (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加異氰酸酯三甲基矽烷(89.6 mg，0.778 mmol)。將反應混合物攪拌2 h且在減壓下濃縮。殘餘物係藉由製備型HPLC在以下條件下純化：XBridge製備型苯基OBD管柱，19 × 150 mm 5 µm 13 nm；移動相A：水(加10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流速：20 mL/min；梯度：4.3 min內，30% B至50% B；偵測器：UV 254/210 nm；滯留時間：4.20 min。收集含有所需產物之溶離份且在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體狀之5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3-吡咯啶]-1-甲醯胺(65.0 mg，56%)：C 12H 11Cl 2N 3O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：300, 302 (3:2)，實驗值300, 302 (3:2； 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.76 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.29-2.06 (m, 2H)。
步驟b：
5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺(58.0 mg，0.193 mmol)係藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2 × 25 cm，5 μm；移動相A：己烷(加0.3% IPA)-HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：7 min內，50% B至50% B；波長：UV 220/254 nm；滯留時間1：5.10 min；滯留時間2：6.45 min；樣本溶劑：EtOH : DCM = 1 : 1；注射體積：0.3 mL；運行次數：17。在5.10 min時獲得呈灰白色固體狀之更快溶離鏡像異構物(3 S)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺(20.1 mg，35%)：C 12H 11Cl 2N 3O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：300, 302 (3:2)，實驗值300, 302 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87-3.64 (m, 3H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H)。在6.45 min時獲得呈灰白色固體狀之更慢溶離鏡像異構物(3 R)-5,6-二氯-2-側氧基-1 H-螺[吲哚-3,3'-吡咯啶]-1'-甲醯胺(22.0 mg，38%)：C 12H 11Cl 2N 3O 2[M + H] +之LCMS (ESI)計算值：300, 302 (3:2)，實驗值300, 302 (3:2)； 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.40 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.87-3.65 (m, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H)。 實例24.評估Kv1.3鉀離子通道阻斷劑活性
此分析用於評估作為Kv1.3鉀離子通道阻斷劑的所揭示化合物之活性。 細胞培養
使穩定表現Kv1.3之CHO-K1細胞在含有10%熱滅活FBS、1 mM丙酮酸鈉、2 mM L-麩醯胺酸及G418 (500 µg/ml)之DMEM中生長。使細胞在37℃下在5% CO 2含濕氣培育箱中之培養瓶中生長。 溶液
將細胞浸泡在含有140 mM NaCl、4 mM KCl、2 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、5 mM葡萄糖、10 mM HEPES之細胞外溶液中；用NaOH將pH調節至7.4；295-305 mOsm。內部溶液含有50 mM KCl、10 mM NaCl、60 mM KF、20 mM EGTA、10 mM HEPES；用KOH將pH值調節至7.2；285 mOsm。所有化合物以30 mM溶解於DMSO中。將化合物儲備溶液用外部溶液新鮮稀釋至30 nM、100 nM、300 nM、1 µM、3 µM、10 µM、30 µM及100 µM之濃度。DMSO (0.3%)之最高含量係以100 µM存在。 電壓協定
以0.1 Hz頻率自-90 mV (鉗製電位)施加100 ms去極化脈衝至+40 mV來誘導電流。對於各施用之化合物濃度，對照組(無化合物)及化合物脈衝串含有20個脈衝。脈衝串之間使用10秒中斷時間(參見下表A)。 表A.電壓協定
Figure 02_image488
膜片鉗記錄及化合物施用
藉助於自動化膜片鉗平台Patchliner (Nanion Technologies有限公司)實現全細胞電流記錄及化合物施用。使用EPC 10膜片鉗放大器(HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)以及Patchmaster軟體(HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)來進行資料收集。在無過濾之情況下以10 kHz對資料進行取樣。使用P/4程序(HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)在線減除被動洩漏電流。將增加之化合物濃度連續施用於同一細胞，中間沒有廓清期(washout)。下一脈衝串之前的總化合物培育時間不長於10秒。在化合物平衡期間觀測到峰電流抑制。 資料分析
用Patchmaster (HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)獲得AUC及峰值。為測定IC 50，使用對應於給定化合物濃度的脈衝串中之最後一個單脈衝。將在化合物存在下獲得之AUC及峰值標準化為無化合物存在下之對照組值。使用Origin (OridinLab)，自擬合至希爾方程式(Hill equation)之資料推導IC 50：I compound/I control=(100-A)/(1 + ([化合物]/IC 50)nH)+A，其中IC 50值為電流抑制為半數最大值時的濃度，[化合物]為所施用化合物濃度，A為未阻斷之電流之分率且nH為希爾係數(Hill coefficient)。 實例25.評估hERG活性
此分析用於評估所揭示化合物針對hERG離子通道之抑制活性。 hERG電生理學
此分析用於評估所揭示化合物針對hERG離子通道之抑制活性。 細胞培養
使穩定表現hERG之CHO-K1細胞在含有10%熱滅活FBS、1%青黴素(penicillin)/鏈黴素(streptomycin)、潮黴素(hygromycin) (100 µg /ml)及G418 (100 µg/ml)的具有麩醯胺酸之漢姆氏(Ham's) F-12培養基中生長。使細胞在37℃下在5% CO 2含濕氣培育箱中之培養瓶中生長。 溶液
將細胞浸泡在含有140 mM NaCl、4 mM KCl、2 mM CaCl 2、1 mM MgCl 2、5 mM葡萄糖、10 mM HEPES之細胞外溶液中；用NaOH將pH調節至7.4；295-305 mOsm。內部溶液含有50 mM KCl、10 mM NaCl、60 mM KF、20 mM EGTA、10 mM HEPES；用KOH將pH值調節至7.2；285 mOsm。所有化合物以30 mM溶解於DMSO中。將化合物儲備溶液用外部溶液新鮮稀釋至30 nM、100 nM、300 nM、1 µM、3 µM、10 µM、30 µM及100 µM之濃度。DMSO (0.3%)之最高含量係以100 µM存在。 電壓協定
電壓方案(參見表B)被設計為模擬心臟動作電位期間的電壓變化，伴隨300 ms去極化至+20 mV (類似於心臟動作電位之平穩階段)、300 ms複極化至-50 mV (誘導尾電流)及至-80 mV之鉗製電位的最後一步。脈衝頻率為0.3 Hz。對於各施用之化合物濃度，對照組(無化合物)及化合物脈衝串含有70個脈衝。 表B. hERG電壓協定
Figure 02_image490
膜片鉗記錄及化合物施用
藉助於自動化膜片鉗平台Patchliner (Nanion)實現全細胞電流記錄及化合物施用。使用EPC 10膜片鉗放大器(HEKA)以及Patchmaster軟體(HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)來進行資料收集。在無過濾之情況下以10 kHz對資料進行取樣。將增加之化合物濃度連續施用於同一細胞，中間沒有廓清期。 資料分析
用Patchmaster (HEKA Elektronik Dr. Schulze有限公司)獲得AUC及峰值。為測定IC 50，使用對應於給定化合物濃度的脈衝串中之最後一個單脈衝。將在化合物存在下獲得之AUC及峰值標準化為無化合物存在下之對照組值。使用Origin (OridinLab)，自擬合至希爾方程式之資料推導IC 50：I compound/I control=(100-A)/(1 + ([化合物]/IC 50)nH)+A，其中IC 50值為電流抑制為半數最大值時的濃度，[化合物]為所施用化合物濃度，A為未阻斷之電流之分率且nH為希爾係數。
表1提供本發明之某些所選化合物針對Kv1.3鉀離子通道及hERG離子通道之抑制活性的概述。 表1.某些例示性化合物針對Kv1.3鉀離子通道及hERG離子通道之IC 50(μM)值
Figure 02_image492
Figure 02_image494
Figure 02_image496
Figure 02_image498
Figure 02_image500
Figure 02_image502
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Figure 02_image510
Figure 02_image512
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Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
Figure 02_image526
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
Figure 02_image536
*未測試。
Figure 111119802-A0101-11-0002-3

Claims (106)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image004
    ； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基、環烷基、鹵化烷基、鹵化環烷基、OH、SH、烷氧基、鹵化烷氧基、烷基硫基或鹵化烷基硫基； 或替代地，X 1及X 2以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； 或替代地，X 2及X 3以及其所連接之碳原子一起形成5員或6員芳基； Z為H、烷基、鹵化烷基、雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵素、CN、CF 3、OCF 3、OR a、NR aR b或NR a(C=O)R b； Y 1不存在或為C(R 1) 2； Y 2不存在，為C(R 1) 2、C(R 1) 2(C=O)、C(R 1) 2C(R 1) 2或C(R 1) 2C(R 1) 2(C=O)； R 1在各次出現時獨立地為H、鹵素、烷基、環烷基、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d； R 2為烷基、雜烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n2(C=O)R 3、(CR 4R 5) n2(C=O)N(R 4)R 3、SO 2R 3或SO 2NR cR d； R 3在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基、雜螺烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基或雜芳基； R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； R a及R b在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R a及R b與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基； 或替代地，R c及R d與其所連接之氮原子一起形成3員至7員雜環； 各雜環包含1至3個各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子； X 1、X 2、X 3、Z、R 1、R 2或R 3中之烷基、環烷基、雜烷基、雜環、芳基及雜芳基中之各者在價數准許時在合適時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d及(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d； n 1為0至4之整數； n 2為0至4之整數；及 n 3為0至4之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素、CN、烷基或鹵化烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中X 1、X 2及X 3各自獨立地為環烷基或鹵化環烷基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、F、Cl、Br、CN、CH 3或CF 3。
  5. 如請求項1至2及4中任一項之化合物，其中X 1、X 2及X 3各自獨立地為H或Cl。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為H或Cl。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Z為OR a或NR aR b。
  10. 如請求項1至5及9中任一項之化合物，其中R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
  11. 如請求項1至5及9中任一項之化合物，其中R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
  12. 如請求項1至5及9中任一項之化合物，其中R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Z、X 1、X 2及X 3中之至少兩者不為H。
  14. 如請求項1之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image539
    具有以下之結構：
    Figure 03_image541
    。
  15. 如請求項1之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image539
    具有以下之結構：
    Figure 03_image544
    。
  16. 如請求項1之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image539
    具有以下之結構：
    Figure 03_image546
    。
  17. 如請求項1之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image548
    具有以下之結構：
    Figure 03_image550
    Figure 03_image552
    。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中Y 1及Y 2各自獨立地不存在或為C(R 1) 2。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中Y 1不存在且Y 2為C(R 1) 2。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中Y 1為C(R 1) 2且Y 2為C(R 1) 2。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image554
    具有以下之結構：
    Figure 03_image556
    。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中結構部分
    Figure 03_image558
    具有以下之結構：
    Figure 03_image560
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
  25. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
  26. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為H或CH 3。
  27. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Ia：
    Figure 03_image562
    ； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
  28. 如請求項27之化合物，其中Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
  29. 如請求項27之化合物，其中Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
  30. 如請求項27之化合物，其中Z為H。
  31. 如請求項27之化合物，其中Z為CN、OR a或NR aR b。
  32. 如請求項27或31之化合物，其中R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
  33. 如請求項27或31之化合物，其中R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
  34. 如請求項27或31之化合物，其中R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
  35. 如請求項27至34中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。
  36. 如請求項27至34中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
  37. 如請求項27至34中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
  38. 如請求項27至34中任一項之化合物，其中n 1為0或1。
  39. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Ib：
    Figure 03_image564
    ； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、烷基或鹵素； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b；及 R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
  40. 如請求項39之化合物，其中Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
  41. 如請求項39之化合物，其中Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
  42. 如請求項39之化合物，其中Z為H。
  43. 如請求項39之化合物，其中Z為CN、OR a或NR aR b。
  44. 如請求項39或43之化合物，其中R a及R b在各次出現時獨立地為H或烷基。
  45. 如請求項39或43之化合物，其中R a及R b在各次出現時為環烷基或雜環。
  46. 如請求項39或43之化合物，其中R a及R b在各次出現時為芳基或雜芳基。
  47. 如請求項39至46中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為烷基或環烷基。
  48. 如請求項39至46中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為鹵素、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d。
  49. 如請求項39至46中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為飽和雜環、芳基或雜芳基。
  50. 如請求項39至49中任一項之化合物，其中n 1為0或1。
  51. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為烷基、環烷基或雜烷基。
  52. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基。
  53. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
  54. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為SO 2R 3或SO 2NR cR d。
  55. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為(CR 4R 5) n2OR c、(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(C=O)(CR 4R 5) n2OR c、(C=O)(CR 4R 5) n2(CR 4)((CR 4R 5) n3OR c) 2、(CR 4R 5) n2COOR c、(C=O)(CR 4R 5) n2NR cR d或(CR 4R 5) n2NR c(C=O)R d。
  56. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為(CR 4R 5) n2(C=O)R 3或(CR 4R 5) n2(C=O)NR 3R 4。
  57. 如請求項1至50及56中任一項之化合物，其中R 3在各次出現時為烷基或環烷基，其中之各者在價數准許時視情況經以下取代：鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d或(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
  58. 如請求項1至50及56中任一項之化合物，其中R 3在各次出現時為雜環、芳基或雜芳基，其中之各者在價數准許時視情況經以下取代：烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d或(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
  59. 如請求項1至50及56中任一項之化合物，其中R 3在各次出現時為烷基芳基或烷基雜芳基，其中之各者在價數准許時視情況經以下取代：烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d或(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
  60. 如請求項1至50及56中任一項之化合物，其中R 3在各次出現時為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基，其中之各者在價數准許時視情況經以下取代：烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c、(CR 4R 5) n3NR cR d或(CR 4R 5) n3NR c(C=O)R d。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R 4及R 5在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基或雜環。
  62. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R 4及R 5在各次出現時獨立地為芳基或雜芳基。
  63. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R c及R d在各次出現時獨立地為H、烷基或環烷基。
  64. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中R c及R d在各次出現時獨立地為雜環、芳基或雜芳基。
  65. 如請求項1至64中任一項之化合物，其中n 2及n 3在各次出現時獨立地為0、1或2。
  66. 如請求項1至64中任一項之化合物，其中n 2及n 3在各次出現時各自獨立地為3或4。
  67. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Ic：
    Figure 03_image566
    ； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中該烷基、該環烷基、該雜環、該芳基或該雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  68. 如請求項67之化合物，其中Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
  69. 如請求項67之化合物，其中Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
  70. 如請求項67之化合物，其中Z為H或Cl。
  71. 如請求項67至70中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
  72. 如請求項67至71中任一項之化合物，其中n 1為0或1。
  73. 如請求項67至72中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  74. 如請求項67至72中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  75. 如請求項67至72中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  76. 如請求項67至72中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  77. 如請求項67至72中任一項之化合物，其中R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
  78. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式Id：
    Figure 03_image568
    ； 其中： X 1、X 2及X 3各自獨立地為H、鹵素或烷基； Z為H、鹵素、烷基、鹵化烷基、CN、OR a或NR aR b； R 1在各次出現時獨立地為H、烷基、環烷基、鹵素、飽和雜環、芳基、雜芳基、(CR 4R 5) n3OR c或(CR 4R 5) n3NR cR d；及 R 3為烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基；且其中該烷基、該環烷基、該雜環、該芳基或該雜芳基在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  79. 如請求項78之化合物，其中Z為H、鹵素、烷基或鹵化烷基。
  80. 如請求項78之化合物，其中Z為H、F、Cl、Br、CH 3或CF 3。
  81. 如請求項78之化合物，其中Z為H或Cl。
  82. 如請求項78至81中任一項之化合物，其中R 1在至少一次出現時為H、烷基或環烷基。
  83. 如請求項78至82中任一項之化合物，其中n 1為0或1。
  84. 如請求項78至83中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  85. 如請求項78至83中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的環烷基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  86. 如請求項78至83中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的雜環：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  87. 如請求項78至83中任一項之化合物，其中R 3為在價數准許時各自視情況經1至4個各自獨立地選自由以下組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基：烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、鹵化烷基、鹵化環烷基、鹵素、CN、側氧基、C(=O)R c、COOR c、(CR 4R 5) n3OR c及(CR 4R 5) n3NR cR d。
  88. 如請求項78至83中任一項之化合物，其中R 3為雙環烷基、螺烷基、雜二環烷基或雜螺烷基。
  89. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image570
    Figure 03_image572
    Figure 03_image574
    Figure 03_image576
    Figure 03_image578
    。
  90. 如請求項89之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image580
    Figure 03_image582
    Figure 03_image584
    。
  91. 如請求項1至50中任一項之化合物，其中R 2為
    Figure 03_image586
    Figure 03_image588
    Figure 03_image590
    。
  92. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由如表1中所示之化合物1至159組成之群。
  93. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至92中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  94. 一種治療有需要之哺乳動物物種之病狀的方法，其包含向該哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種如請求項1至92中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量的如請求項93之醫藥組合物，其中該病狀係選自由以下組成之群：癌症、免疫病症、中樞神經系統病症、發炎性病症、胃腸病症、代謝病症、心血管病症及腎病。
  95. 如請求項94之方法，其中該免疫病症為移植排斥反應或自體免疫疾病。
  96. 如請求項94之方法，其中該自體免疫疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡或第I型糖尿病。
  97. 如請求項94之方法，其中該中樞神經系統病症為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
  98. 如請求項94之方法，其中該發炎性病症為發炎性皮膚病狀、關節炎、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎或發炎性神經病變。
  99. 如請求項94之方法，其中該胃腸病症為發炎性腸病。
  100. 如請求項94之方法，其中該代謝病症為肥胖症或第II型糖尿病。
  101. 如請求項94之方法，其中該心血管病症為缺血性中風。
  102. 如請求項94之方法，其中該腎病為慢性腎病、腎炎或慢性腎衰竭。
  103. 如請求項94之方法，其中該病狀係選自由以下組成之群：癌症、移植排斥反應、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、第I型糖尿病、阿茲海默氏病、發炎性皮膚病狀、發炎性神經病變、牛皮癬、脊椎炎、牙周炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、肥胖症、第II型糖尿病、缺血性中風、慢性腎病、腎炎、慢性腎衰竭及其組合。
  104. 如請求項94之方法，其中該哺乳動物物種為人類。
  105. 一種阻斷有需要之哺乳動物物種之Kv1.3鉀離子通道的方法，其包含向該哺乳動物物種投與治療有效量的至少一種如請求項1至92中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量的如請求項93之醫藥組合物。
  106. 如請求項105之方法，其中該哺乳動物物種為人類。
TW111119802A 2021-05-28 2022-05-27 作為Kv1.3鉀SHAKER離子通道阻斷劑之螺吲哚啉酮化合物 TW202310831A (zh)

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EP2108641A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors

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