JP2022550641A

JP2022550641A - Ｋｖ１．３カリウムシェーカーチャネル遮断薬としてのアリール複素二環式化合物

Info

Publication number: JP2022550641A
Application number: JP2022546588A
Authority: JP
Inventors: ジョルダネット，ファブリツィオ; エステルガールドイェンセン，モルテン; ジョギーニ，ビシュワナス; ジョンスノウ，ロジャー
Original assignee: ディー．イー．ショウリサーチ，エルエルシー
Priority date: 2019-10-07
Filing date: 2020-10-06
Publication date: 2022-12-02
Also published as: KR20220079575A; BR112022006250A2; CA3156981A1; IL291867A; WO2021071803A1; US20230040182A1; EP4041408A4; MX2022004144A; EP4041408A1; CN114728177A; AU2020363354A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、置換基は本明細書に定義される通りである）が記載される。同化合物を含む医薬組成物およびこれらを使用する方法も記載される。【化１】JPEG2022550641000139.jpg4051

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９１１６４２号の利益および優先権を主張する。

この特許開示は、著作権保護の対象となる資料を含有する。著作権者は、それが米国特許商標庁の特許ファイルまたは記録に現れる限り、特許文献または特許開示の複製に対する異議を有さないが、それ以外の場合はありとあらゆる著作権を留保する。

参照による組み込み
本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、概して、薬学の分野に関する。より具体的には、本発明は、カリウムチャネル遮断薬としての医薬として有用な化合物および組成物に関する。

電位開口型Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ^＋）チャネルは、リンパ球（Ｔリンパ球およびＢリンパ球）、中枢神経系、および他の組織で発現され、神経伝達物質放出、心拍数、インスリン分泌、および神経興奮性などの多数の生理学的プロセスを調節する。Ｋｖ１．３チャネルは、膜電位を調節し、それによって、ヒトエフェクターメモリーＴ細胞におけるカルシウムシグナル伝達に間接的に影響を及ぼすことができる。エフェクターメモリーＴ細胞は、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、乾癬、脊椎炎、歯周炎、および関節リウマチを含む、いくつかの状態の媒介因子である。活性化すると、エフェクターメモリーＴ細胞はＫｖ１．３チャネルの発現を増加させる。ヒトＢ細胞の中で、ナイーブおよび初期メモリーＢ細胞は、静止状態である場合、少数のＫｖ１．３チャネルを発現する。対照的に、クラススイッチメモリーＢ細胞は多数のＫｖ１．３チャネルを発現する。さらに、Ｋｖ１．３チャネルは、Ｔ細胞受容体媒介細胞活性化、遺伝子転写、および増殖に必要なカルシウム恒常性を促進する（Panyi, G., et al., 2004, Trends Immunol., 565-569）。エフェクターメモリーＴ細胞におけるＫｖ１．３チャネルの遮断は、カルシウムシグナル伝達、サイトカイン産生（インターフェロン－ガンマ、インターロイキン２）および細胞増殖などの活性を抑制する。

自己免疫疾患は、体自身の免疫系からの攻撃によって引き起こされる組織損傷に起因する障害のファミリーである。このような疾患は、多発性硬化症およびＩ型糖尿病のように単一器官に罹患し得る、または関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスの場合のように複数の器官を伴い得る。処置は一般的に緩和的であり、重度の副作用を有し得る、抗炎症薬および免疫抑制薬を用いる。より有効な治療の必要性が、自己免疫疾患の病因に関与することが知られている、エフェクターメモリーＴ細胞の機能を選択的に阻害することができる薬物の探索につながっている。これらの阻害剤は、防御免疫応答を損なうことなく、自己免疫疾患症状を改良することができると考えられている。エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ）は、多数のＫｖ１．３チャネルを発現し、その機能についてこれらのチャネルに依存する。ｉｎｖｉｖｏで、Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、炎症部位でＴＥＭを麻痺させ、炎症組織でのそれらの再活性化を妨げる。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬は、ナイーブおよびセントラルメモリーＴ細胞のリンパ節内での運動性に影響を及ぼさない。Ｋｖ１．３チャネルを選択的に遮断することによるこれらの細胞の機能の抑制は、最小限の副作用での自己免疫疾患の有効な治療の可能性を提供する。

多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）への自己免疫損傷によって引き起こされる。症状には、患者にとっての生活の質に深刻な影響を及ぼす、筋力低下および麻痺が含まれる。ＭＳは急速に進行し、予想外に、および最終的には死につながる。Ｋｖ１．３チャネルはまた、ＭＳ患者の自己反応性エフェクターメモリーＴ細胞で高度に発現される（Wulff H., et al., 2003, J. Clin. Invest., 1703-1713；Rus H., et al., 2005, PNAS, 11094-11099）。多発性硬化症の動物モデルは、Ｋｖ１．３チャネルの遮断薬を使用して首尾よく処置されている。

したがって、選択的Ｋｖ１．３チャネル遮断薬である化合物は、免疫抑制薬または免疫系モジュレーターとしての潜在的な治療剤である。Ｋｖ１．３チャネルはまた、肥満を処置するため、およびＩＩ型糖尿病を有する患者の末梢インスリン感受性を増強するための治療標的とみなされる。これらの化合物はまた、移植片拒絶の予防、ならびに免疫学的（例えば、自己免疫）障害および炎症性障害の処置にも利用され得る。

尿細管間質性線維症は、腎機能悪化につながる、腎臓実質への進行性結合組織沈着であり、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、腎炎、および糸球体の炎症の病理学に関与し、末期腎不全の共通原因である。リンパ球中のＫｖ１．３チャネルの過剰発現は、これらの腎疾患の根底にある病理学に関与し、尿細管間質性線維症の進行における寄与因子である、慢性炎症および細胞性免疫の過剰刺激につながる増殖を促進し得る。リンパ球Ｋｖ１．３チャネル電流の阻害により、腎臓リンパ球の増殖が抑制され、腎線維症の進行が改良される（Kazama I., et al., 2015, Mediators Inflamm., 1-12）。

Ｋｖ１．３チャネルはまた、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む胃腸病学的障害においても役割を果たす。ＵＣは、過剰なＴ細胞浸潤およびサイトカイン産生を特徴とする慢性ＩＢＤである。ＵＣは、生活の質を損なうおそれがあり、生命を脅かす合併症につながるおそれがある。ＵＣ患者の炎症を起こしている粘膜のＣＤ４およびＣＤ８陽性Ｔ細胞中の高レベルのＫｖ１．３チャネルは、活性ＵＣにおける炎症促進性化合物の産生に関連付けられている。Ｋｖ１．３チャネルは、疾患活性のマーカーとして役立つと考えられており、薬理学的遮断は、ＵＣにおける新規な免疫抑制戦略を構成し得る。副腎皮質ステロイド、サリチレート、および抗ＴＮＦα試薬を含む、ＵＣのための現在の処置レジメンは、多くの患者にとって不十分である（Hansen L.K., et al., 2014, J. Crohns Colitis, 1378-1391）。クローン病は、消化管のいずれかの部分に罹患し得るタイプのＩＢＤである。クローン病は、通常は安全な細菌によって開始されるＴ細胞駆動プロセスによる腸炎症の結果であると考えられている。したがって、Ｋｖ１．３チャネル阻害をクローン病の処置に利用することができる。

Ｔ細胞に加えて、Ｋｖ１．３チャネルは小膠細胞でも発現され、ここでは、このチャネルは炎症性サイトカインおよび一酸化窒素産生ならびに小膠細胞媒介ニューロン死滅に関与する。ヒトでは、強力なＫｖ１．３チャネル発現が、アルツハイマー病を有する患者の前頭皮質中の小膠細胞、および多発性硬化症脳病変中のＣＤ６８^＋細胞で見られている。Ｋｖ１．３チャネル遮断薬が、有害な炎症促進性小膠細胞機能を優先的に標的化することができることが示唆されている。Ｋｖ１．３チャネルは、梗塞げっ歯類およびヒト脳中の活性化小膠細胞上で発現される。脳卒中のマウスモデルの対側半球から単離した小膠細胞よりも、梗塞半球からの急性的単離小膠細胞で高いＫｖ１．３チャネル電流密度が観察される（Chen Y.J., et al., 2017, Ann. Clin. Transl. Neurol., 147-161）。

Ｋｖ１．３チャネルの発現は、ヒトアルツハイマー病脳の小膠細胞中で上昇しており、Ｋｖ１．３チャネルがアルツハイマー病における病理学的に関連する小膠細胞標的であることを示唆している（Rangaraju S., et al., 2015, J. Alzheimers Dis., 797-808）。可溶性ＡβＯは小膠細胞Ｋｖ１．３チャネル活性を増強する。Ｋｖ１．３チャネルは、ＡβＯ誘導小膠細胞炎症促進性活性化および神経毒性に必要とされる。Ｋｖ１．３チャネル発現／活性は、トランスジェニックアルツハイマー病動物およびヒトアルツハイマー病脳で上方制御されている。小膠細胞Ｋｖ１．３チャネルの薬理学的標的化は、海馬シナプス可塑性に影響を及ぼし、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおけるアミロイド沈着を減少させ得る。したがって、Ｋｖ１．３チャネルは、アルツハイマー病の治療標的となり得る。

Ｋｖ１．３チャネル遮断薬はまた、活性化小膠細胞が梗塞の続発性拡大に有意に寄与する、虚血性脳卒中などの心血管障害における病理学を改良するのにも有用であり得る。

Ｋｖ１．３チャネル発現は、複数の細胞型における増殖、アポトーシス、および細胞生存の制御に関連付けられる。これらのプロセスは、がん進行にとって重大である。この状況において、ミトコンドリア内膜に位置するＫｖ１．３チャネルは、アポトーシス調節因子Ｂａｘと相互作用することができる（Serrano-Albarras, A., et al., 2018, Expert Opin. Ther. Targets, 101-105）。したがって、Ｋｖ１．３チャネルの阻害剤は、抗がん剤として使用され得る。

クモ、サソリ、およびイソギンチャク由来の複数のジスルフィド結合を有するいくつかのペプチド毒素が、Ｋｖ１．３チャネルを遮断することが知られている。Ｋｖ１．３チャネルの少数の選択的で強力なペプチド阻害剤が開発されてきた。非天然アミノ酸（ｓｈｋ－１８６）を有するスチコダクチラ（stichodactyla）毒素（ｓｈｋ）の合成誘導体は最も高度なペプチド毒素である。Ｓｈｋは、前臨床モデルにおける有効性を実証しており、現在、乾癬の処置についての第Ｉ相臨床試験中である。Ｓｈｋは、ＴＥＭ細胞の増殖を抑制し、多発性硬化症の動物モデルで状態の改善をもたらし得る。不幸なことに、Ｓｈｋはまた、ＣＮＳおよび心臓に見られる密接に関連するＫｖｉチャネルサブタイプにも結合する。潜在的な心毒性および神経毒性を回避するために、Ｋｖ１．３チャネル選択的阻害剤が必要である。さらに、ｓｈｋ－１８６などの小ペプチドは、投与後に体から急速に排除され、短い循環半減期、頻繁な投与イベントをもたらす。したがって、慢性炎症性疾患を処置するための、長期作用性の選択的Ｋｖ１．３チャネル阻害剤の開発が必要とされている。

したがって、医薬品としての新規なＫｖ１．３チャネル遮断薬の開発が依然として必要とされている。

一態様では、式Ｉの構造

（式中、様々な置換基は本明細書に定義される）
を有するカリウムチャネル遮断薬として有用な化合物が記載される。本明細書に記載される式Ｉの化合物は、Ｋｖ１．３カリウム（Ｋ^＋）チャネルを遮断し、様々な疾患の状態の処置に使用され得る。これらの化合物を合成する方法も本明細書に記載される。本明細書に記載される医薬組成物およびこれらの組成物を使用する方法は、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏで状態を処置するのに有用である。このような化合物、医薬組成物、および処置方法は、医薬活性剤としての、およびがん、免疫学的障害、ＣＮＳ障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、腎臓疾患、またはこれらの組合せを処置する方法を含むいくつかの臨床用途を有する。

一態様では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩

（式中、
Ｙの各出現は独立に、Ｃ（Ｒ_２）_２またはＮＲ_１であり；
ＺはＯＲ_ａであり；
Ｘ_１はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｘ_２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
Ｘ_３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
あるいはＸ_１およびＸ_２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
あるいはＸ_２およびＸ_３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
Ｒ_１の各出現はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ_２の各出現はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_３はＨ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ_４はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_５の各出現はＨ、ハロゲン、ＯＲ_６、またはアルキルであり、各Ｒ_５は

の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよく；
あるいはＲ_１およびＲ_４およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
あるいはＲ_２およびＲ_４ならびにこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子は一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲ_ａおよびＲ_ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
該当する場合、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_ａ、またはＲ_ｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ_６、－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_６、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、ＮＲ_６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_６、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されており；
Ｒ_６の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、またはアルキルによって任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ_６基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルによって任意選択で置換されており、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
ｎ_１は０～１の整数であり；
ｎ_２は０～２の整数であり；
ｎ_３は０～２の整数である）
が記載される。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、構造部分

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが１つまたは複数のＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、または－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６によってそれぞれ任意選択で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが

である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＭｅ、Ｅｔ、

である。

である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つがＮＲ_ａＲ_ｂである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つがＮＨ_２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＭｅ_２である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが１つまたは複数のアルキルによって任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。

である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_１およびＲ_４およびこれらが結合している窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；あるいはＲ_２およびＲ_４ならびにこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成する。

が、

の構造を有する。

が、

の構造を有する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_５の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_５の少なくとも１つの出現がハロゲンまたはＯＨである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ_３が０または１である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯＢｕである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨまたはＯＭｅである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ＺがＯＨである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_１がＨ、ハロゲンまたはＭｅである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_１がＨまたはＣｌである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_２がＨまたはＣｌである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_３がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_３がＨまたはＣｌである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３がＨである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３がＭｅ、ＥｔまたはＰｒである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３がＦ、ＣｌまたはＢｒである。

が、

の構造を有する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が式ＩＩ’またはＩＩの構造：

（式中、Ｒ_３’は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎ_４は０～３の整数である）
を有する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ_４が０、１、または２である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、ｎ_４が０である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３’がＨまたはアルキルである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３’がハロゲンである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または

からなる群から選択される複素環であり；複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキルによって任意選択で置換されている。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、化合物が表１に示される化合物１～７０からなる群から選択される。

さらに別の態様では、少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物が記載される。

さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法が記載される。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、中枢神経系障害がアルツハイマー病である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、心血管障害が虚血性脳卒中である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、哺乳動物種がヒトである。

さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される実施形態のいずれか１つによる化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。

本明細書に開示される実施形態のいずれか１つを、本明細書に開示される任意の他の実施形態と適切に組み合わせることができる。本明細書に開示される実施形態のいずれか１つと本明細書に開示される任意の他の実施形態の組合せが明示的に企図される。具体的には、ある置換基についての１つまたは複数の実施形態の選択を、任意の他の置換基についての１つまたは複数の特定の実施形態の選択と適切に組み合わせることができる。このような組合せを、本明細書に記載される適用の任意の１つもしくは複数の実施形態、または本明細書に記載される任意の式で行うことができる。

定義
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。特に指示しない限り、本明細書において基または用語について提供される最初の定義を、個別に、または別の基の一部として、本明細書の全体を通して基または用語に適用する。特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

「アルキル」および「アルカ（alk）」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４－ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。「（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、およびイソブチルなどの、１～４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルカン（炭化水素）基を指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し、Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。一部の実施形態では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロアルキル」という用語は、その１個または複数がＳ、Ｏ、ＰおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、鎖中好ましくは２～１２個の炭素、より好ましくは２～１０個の炭素を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルには、それだけに限らないが、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが含まれる。基は末端基または架橋基であり得る。

「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２－プロペニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｅ）－ブタ－２－エニル、２－メチ（Ｚ）－ブタ－２－エニル、２，３－ジメチ－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ペンタ－２－エニル、（Ｅ）－ペンタ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ペンタ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、および（Ｅ）－ヘキサ－１，３－ジエニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル（すなわち、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３などの単一ハロゲン置換基または複数ハロゲン置換基を有するアルキル基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例示的な基にはエチニルが含まれる。「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」という用語は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－２－イニル、ヘキサ－１－イニル、ヘキサ－２－イニル、またはヘキサ－３－イニルなどの、２～６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和環状炭化水素基を指す。「Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１つの環中に窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含有する飽和または部分飽和の単環式、二環式、または多環式環を指す。各環は、好ましくは３～１０員、より好ましくは４～７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、それだけに限らないが、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。基は末端基または架橋基であり得る。

「シクロアルケニル」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する部分不飽和環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は単一点で連結され得る（例えば、ビフェニル）または縮合され得る（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「縮合芳香環」という用語は、２つの隣接する芳香環が共通の２個の炭素原子を有する、２つ以上の芳香環を有する分子構造を指す。「置換アリール」は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～３個の置換基によって置換されたアリール基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「ビアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのアリール基を指す。「ビヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結された２つのヘテロアリール基を指す。同様に、「ヘテロアリール－アリール」という用語は、単結合によって連結されたヘテロアリール基およびアリール基を指し、「アリール－ヘテロアリール」という用語は、単結合によって連結されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールおよび／またはアリール環中の環原子の数を使用して、置換基のアリールまたはヘテロアリール環のサイズを指定する。例えば、５，６－ヘテロアリール－アリールは、５員ヘテロアリールが６員アリール基に連結されている置換基を指す。他の組合せおよび環サイズも同様に指定することができる。

「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbon cycle）」という用語は、１～４個の環および１環当たり３～８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和環状炭化水素基、またはフェニル、ビフェニル、もしくはナフチルなどの、１～５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に単環式もしくは二環式基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、および置換アリールについて上に記載されるものが含まれる。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和環状基（例えば、３～７員単環式、７～１１員二環式、または８～１６員三環式環系）を指す。複素環式基の各環は独立に、飽和、または部分もしくは完全不飽和であり得る。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、よって、正の電荷を有するヘテロアリール基を指す。）複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で分子の残りに結合し得る。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４－ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１，１－ジオキソチエニルなどが含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３－ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４－ジヒドロ－４－オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、などが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。

「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～４個の置換基で置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。例示的な置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。例示的な置換基には、任意の利用可能な結合点でのスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも含まれ、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基自体が任意選択で置換されていてもよい。

「オキソ」という用語は、炭素環または複素環上の炭素環原子に結合し得る、

置換基を指す。オキソ置換基が芳香族基、例えばアリールまたはヘテロアリール上の炭素環原子に結合している場合、芳香環上の結合は原子価要件を満たすように再配列され得る。例えば、２－オキソ置換基を有するピリジンは、

の構造を有してもよく、これには

のその互変異性体形態も含まれる。

「アルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである）を有する基を指す。アルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられる。

「ジアルキルアミノ」という用語は、構造－ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に、本明細書に定義されるアルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、アリールまたは置換アリール、複素環または置換複素環である）を有する基を指す。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分が同じであっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、それだけに限らないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソ－プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ－ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ－ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＲおよびＲ’が連結して環状構造を形成する。得られた環状構造は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。得られた環状構造の例としては、それだけに限らないが、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，２，４－トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

「置換」という用語は、分子、分子部分、または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が、原子価が許す場合、任意の利用可能な結合点で、１つまたは複数の置換基、好ましくは１～６個の置換基で置換されている実施形態を指す。例示的な置換基には、それだけに限らないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる：水素、ハロゲン（例えば、後者の場合、ＣＦ_３またはＣＣｌ_３を有するアルキル基などの基を形成する単一ハロゲン置換基または複数ハロ置換基）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、アルキル、ハロゲン置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲ_ａ、ＳＲ_ａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、ＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｐ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｄＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｄＰ（＝Ｏ）_２ＮＲ_ｂＲ_ｃ、ＮＲ_ｂＣ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、またはＮＲ_ｂＰ（＝Ｏ）_２Ｒ_ｅ（式中、Ｒ_ａの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり；Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄの各出現は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであり、あるいは前記Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、これらが結合しているＮと一緒になって、任意選択で複素環を形成し；Ｒ_ｅの各出現は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである）。上記例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、およびアリールなどの基自体が任意選択で置換されていてもよい。「任意選択で置換された」という用語は、分子、分子部分または置換基（例えば、本明細書に開示されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環もしくはアリール基または任意の他の基）が上記の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいし、されていなくてもよい実施形態を指す。

特に指示しない限り、満たされていない原子価を有するいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。

本発明の化合物は、同様に本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本発明の化合物への言及は、特に指示しない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機の酸および塩基により形成される酸性および／または塩基性塩を示す。さらに、本発明の化合物が、それだけに限らないが、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本明細書に記載される化合物を、塩が沈殿する媒体などの媒体、または水性媒体中で、例えば当量の量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成され得る。

それだけに限らないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機酸および無機酸により塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸；例えばトリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。

それだけに限らないが、フェノールまたはカルボン酸などの酸性部分を含有する本発明の化合物は、様々な有機塩基および無機塩基により塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ－ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グリカミド、ｔ－ブチルアミンによる塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸による塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤により四級化され得る。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物をもたらす化合物を示す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。

本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、その互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異性体形態が本発明の一部として本明細書で企図される。本明細書で使用される場合、化合物のいずれの描かれる構造もその互変異性体形態を含む。

エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）が本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても（例えば、特定の活性を有する純粋なもしくは実質的に純粋な光学異性体として）、例えばラセミ体として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混和していてもよい。本発明のキラル中心は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）１９７４勧告によって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、限定されないが、例えば、光学活性酸による塩形成、引き続いて結晶化などの従来法を含む任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。

本発明の化合物は、調製の後に、好ましくは９０重量％以上、例えば９５重量％以上、９９重量％以上の量の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。このような本発明の「実質的に純粋な」化合物も本発明の一部として本明細書で企図される。

混和物または純粋なもしくは実質的に純粋な形態の本発明の化合物の全ての配置異性体が企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）アルケン異性体とトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシス異性体とトランス異性体の両方を包含する。

本明細書の全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択され得る。

具体的な官能基および化学用語の定義は、本明細書でさらに詳細に記載される。本発明の目的のために、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., inside coverに従って識別され、具体的な官能基はその中に記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能性部分および反応性は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito (1999)に記載される。

本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、Ｒ－およびＳ－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、これらのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を含む全てのこのような化合物を、本発明の範囲に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。全てのこのような異性体ならびにその混合物が本発明に含まれることが意図される。

様々な異性体比のいずれかを含有する異性体混合物が本発明により利用され得る。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物が全て本発明により企図される。当業者であれば、類似の比がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するだろう。

本発明はまた、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１個または複数の原子が、天然で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、もしくはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化された、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃ同位体が、調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの重同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の増加または投与量要求の減少をもたらすことができ、したがって、一部の状況では好まれ得る。同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することによって、以下のスキームおよび／または実施例で開示される手順を行うことによって調製することができる。

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、不斉合成によって、または不斉補助剤による誘導によって調製することができ、ここでは得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性酸または塩基により形成し、引き続いて当技術分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。

本明細書に記載される化合物が、任意の数の置換基または官能性部分で置換され得ることが理解されよう。一般的に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前にあろうがなかろうが、また置換基が本発明の式に含有されようがされまいが、指定される置換基の基による所与の構造中の水素基の置き換えを指す。任意の所与の構造中の２つ以上の位置が指定される基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広範な態様では、許容される置換基が、有機化合物の非環状および環状、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。さらに、本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。本発明によって想起される置換基および可変要素の組合せは、好ましくは、例えば増殖性障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、好ましくは製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、好ましくは本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。

本明細書で使用される場合、「がん」、および同等に、「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常に複製している細胞が対象において検出可能な量で存在する状態を指す。がんは悪性または非悪性がんであり得る。がんまたは腫瘍には、それだけに限らないが、胆道がん；脳がん；乳がん；子宮頸がん；絨毛癌；結腸がん；子宮内膜がん；食道がん；胃（gastric）（胃（stomach））がん；上皮内新生物；白血病；リンパ腫；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；黒色腫；神経芽細胞腫；口腔がん；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎（腎臓）がん；肉腫；皮膚がん；精巣がん；甲状腺がん；ならびに他の癌腫および肉腫が含まれる。がんは原発性または転移性であり得る。がん以外の疾患は、Ｒａｓシグナル伝達経路の成分の変異性変化に関連し得るので、本明細書に開示される化合物を使用してこれらの非がん疾患を処置することができる。このような非がん疾患には、神経線維腫症；レオパード症候群；ヌーナン症候群；レギウス症候群；コステロ症候群；心臓・顔・皮膚症候群；遺伝性歯肉線維腫症１型；自己免疫性リンパ増殖症候群；および毛細血管奇形－脳動静脈奇形が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の転帰を達成または促進するのに必要または十分な任意の量を指す。一部の例では、有効量が治療有効量である。治療有効量は、対象において所望の生物学的応答を促進または達成するのに必要または十分な任意の量である。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の薬剤、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度のような因子に応じて変動し得る。当業者であれば、過度の実験を要することなく、特定の薬剤の有効量を経験的に決定することができる。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態では、対象が哺乳動物または哺乳動物種である。一実施形態では、対象がヒトである。他の実施形態では、対象が、限定されないが、非ヒト霊長類、実験室動物、家畜、競走馬、飼育動物、および非飼育動物を含む、非ヒト脊椎動物である。

化合物
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての新規な化合物が記載される。出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物が強力なＫｖ１．３カリウムチャネル阻害特性を示すことを発見した。さらに、出願人らは、驚くべきことに、本明細書に開示される化合物がＫｖ１．３カリウムチャネルを選択的に遮断し、ｈＥＲＧチャネルを遮断しないので、望ましい心血管安全性プロファイルを有することを発見した。

一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。

一部の実施形態では、ｎ_１が１である。一部の実施形態では、ｎ_１が０である。一部の実施形態では、ｎ_２が０～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ_２が１～２の整数である。一部の実施形態では、ｎ_２が０である。一部の実施形態では、ｎ_２が１または２である。一部の実施形態では、ｎ_２が２である。一部の実施形態では、ｎ_２が１である。

一部の実施形態では、Ｙの少なくとも１つの出現がＣ（Ｒ_２）_２である。他の実施形態では、Ｙの少なくとも１つの出現がＮＲ_１である。一部の実施形態では、Ｙ_ｎ２が－Ｃ（Ｒ_２）_２である。他の実施形態では、Ｙ_ｎ２が－ＮＲ_１－である。さらに他の実施形態では、Ｙ_ｎ２が－Ｃ（Ｒ_２）_２－Ｃ（Ｒ_２）_２－である。さらに他の実施形態では、構造部分－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ_ｎ２－が－（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ（Ｒ_２）_２－ＮＲ_１－である。さらに他の実施形態では、構造部分－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ_ｎ２－が－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ_１－Ｃ（Ｒ_２）_２－である。

一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。

一部の実施形態では、Ｒ_１がＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_１がヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである。

一部の実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。他の具体的な実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現が１つまたは複数のＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、または－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６によってそれぞれ任意選択で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現が

である。

一部の実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＭｅ、Ｅｔ、

である。

一部の実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現が

である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＮＨ_２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＭｅ_２などのＮＲ_ａＲ_ｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２がＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａがＨであり、Ｒ_ｂがアルキルまたはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２がＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂのそれぞれがアルキルまたはシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_２の少なくとも１つの出現が１つまたは複数のアルキルによって任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２が

である。

一部の実施形態では、Ｒ_２がヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_２が－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＥｔ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＰｒ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＥｔ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＰｒ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＥｔＭｅ、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＥｔ_２などのアルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、またはアルキルスルフィドである。一部の実施形態では、Ｒ_２がシクロヘテロアルキルである。シクロヘテロアルキルの非限定的な例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。

一部の実施形態では、Ｒ_４がＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである。他の具体的な実施形態では、Ｒ_４が１つまたは複数のＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、または－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６によってそれぞれ任意選択で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４が

である。

一部の実施形態では、Ｒ_４が

である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４がヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４がＮＨ_２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＭｅ_２などのＮＲ_ａＲ_ｂである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４がＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａがＨであり、Ｒ_ｂがアルキルまたはシクロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４がＮＲ_ａＲ_ｂであり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂのそれぞれがアルキルまたはシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_４が１つまたは複数のアルキルによって任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４が

である。

一部の実施形態では、Ｒ_４がヘテロアルキルである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_４が－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＥｔ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＰｒ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＥｔ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＰｒ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨＭｅ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＭｅ_２、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＥｔＭｅ、または－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＥｔ_２などのアルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、またはアルキルスルフィドである。一部の実施形態では、Ｒ_４がシクロヘテロアルキルである。シクロヘテロアルキルの非限定的な例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３－ジアゼパン、１，４－ジアゼパン、１，４－オキサゼパン、および１，４－オキサチアパンが挙げられる。

他の実施形態では、Ｒ_１およびＲ_４およびこれらが結合している窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成する。さらに他の実施形態では、Ｒ_２およびＲ_４ならびにこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成する。

一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。一部の具体的な実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。

一部の実施形態では、Ｒ_５の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである。アルキルの非限定的な例としては、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、またはｓｅｃ－ブチルが挙げられる。他の実施形態では、Ｒ_５がＯＲ_６またはハロゲンである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_５がハロゲンである。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_５がＯＲ_６である。一部の具体的な実施形態では、Ｒ_５がＯＨである。一部の実施形態では、ｎ_３が２である。一部の実施形態では、ｎ_３が１である。一部の実施形態では、ｎ_３が０である。

一部の実施形態では、Ｒ_６がＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｒ_６が任意選択で置換された複素環である。さらに他の実施形態では、２つのＲ_６基が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。

一部の実施形態では、ＺがＯＲ_ａである。一部の実施形態では、ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯＢｕである。一部の実施形態では、ＺがＯＨである。

一部の実施形態では、Ｘ_１がＨ、ハロゲン、またはアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_１がＨまたはハロゲンであり得る。一部の実施形態では、Ｘ_１がＨまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ_１がアルキルである。他の実施形態では、Ｘ_１がＨである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＭｅである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＦである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_１がＨである。

一部の実施形態では、Ｘ_２がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ_２がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ_２がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ_２がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｘ_２がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＦである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｘ_２がＣＦ_２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ_２がＣｌである。

一部の実施形態では、Ｘ_３がＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、またはハロゲン化シクロアルキルである。本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｘ_３がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルであり得る。一部の実施形態では、Ｘ_３がＨまたはハロゲンである。他の実施形態では、Ｘ_３がフッ化アルキルまたはアルキルである。他の実施形態では、Ｘ_３がシクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｘ_３がＨ、Ｆ、またはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＦまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＨまたはＣｌである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＦである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｘ_３がＣＦ_２Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｘ_３がＣｌである。

一部の実施形態では、構造部分

が、

の構造を有する。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_３がＨ、アルキル、またはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ_３がＨまたはハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ_３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。アルキルの非限定的な例としては、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、およびｓｅｃ－ブチルが挙げられる。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物が式ＩＩ’またはＩＩの構造

（式中、Ｒ_３’の各出現は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり、ｎ_４は０～３の整数であり、他の置換基は本明細書に定義される通りである）
を有する。

一部の実施形態では、ｎ_４が０～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ_４が１～３の整数である。一部の実施形態では、ｎ_４が０である。一部の実施形態では、ｎ_４が１または２である。一部の実施形態では、ｎ_４が１である。一部の実施形態では、Ｒ_３’がＨまたはアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_３’がＨである。一部の実施形態では、Ｒ_３’がアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_３’がハロゲンである。

本明細書に記載される実施形態のいずれか１つでは、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。一部の実施形態では、Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、

一部の実施形態では、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する。

一部の実施形態では、式Ｉの化合物が以下の表１に示される化合物１～７０からなる群から選択される。

調製方法
以下は本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは例示的なものであり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために使用し得る可能な技術を限定することを意図していない。異なる方法が当業者に明らかであろう。さらに、合成の様々なステップを代替の配列または順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。本明細書に引用される全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は、本明細書に開示される出発物質および化合物の一部の調製の例示であって、限定ではない。

以下のスキーム１～６は、本発明の化合物、例えば式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を合成するために使用され得る合成経路を記載する。以下に与えられる本発明の結果と同様の結果を達成するためのこれらの方法の様々な修正が当業者によって想起され得る。以下の実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物またはその前駆体を例として使用した合成経路が記載される。スキーム１～６に記載される一般的な合成経路および以下の実施例の節に記載される実施例は、本明細書に記載される化合物の調製に使用される方法を例示する。

スキーム１で直ぐ下に示される化合物Ｉ－１ａおよびＩ－２は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる、および／または商業的に入手可能である。スキーム１に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、もしくはＯＨまたはアミン基のための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。スキーム１に示されるように、一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物を適切な置換ブロモまたはヨードベンゼンＩ－１ａから合成することができ、これを、例えばｎ－ブチルリチウムによるメタル化およびホウ酸トリメチルなどのホウ酸トリアルキルとの反応によって、対応するボロン酸Ｉ－１ｂに変換する。ケトエステルＩ－２をリチウムヘキサメチルジシラジドおよびＮ－フェニルトリフルイミドなどの塩基と反応させて、エノールトリフルオロメタンスルホネートＩ－３を形成する。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）などの触媒の存在下での、Ｉ－３とボロン酸Ｉ－１ｂのカップリングにより、環状アミンＩ－４が得られる。酸化白金などの触媒上でのＩ－４の水素化により、飽和環状アミンエステルＩ－５ａが得られる。次いで、化合物Ｉ－５ａの保護基を除去して式Ｉの化合物を得ることができ、遊離フェノールＯＨおよび／または遊離窒素基を有するこのような化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で他の式Ｉの化合物にさらに変換することができる。

スキーム２で直ぐ下に示される化合物Ｉ－１ａおよびＩ－６は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる、および／または商業的に入手可能である。スキーム２に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム２に示されるように、一部の実施形態では、ｎ_１＝１である本明細書に開示される化合物を代替経路によって調製することができる。ヨードまたはブロモベンゼンＩ－１ａを、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒の存在下でピリジンボロン酸エステルＩ－６とカップリングして、４－アリールピリジンＩ－７を形成する。酸化白金などの触媒上でのＩ－７の水素化により、４－アリールピペリジンＩ－５ｂが得られる。次いで、化合物Ｉ－５ｂの保護基を除去して式Ｉの化合物を得ることができ、遊離フェノールＯＨおよび／または遊離窒素基を有するこのような化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で他の式Ｉの化合物にさらに変換することができる。

スキーム３に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。スキーム３で直ぐ下に示されるように、Ｒ_４がＨまたは低級アルキルである本明細書に開示される化合物は、窒素上の保護基を選択的に除去することによってＩ－５ａから得ることができるピペリジンエステルＩ－５ｂ、またはＩ－５ｃから得ることができる。環状アミンエステルＩ－５ｂまたはＩ－５ｃを、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬を使用して、適切に保護されたアミノ酸とカップリングして、アミドＩ－８を形成する。窒素上の適切なアミン保護基の一例はｔ－ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）である。ＴＦＡを使用したアミン保護基の除去、引き続いてトルエンなどの溶媒中でのトリエチルアミンなどの塩基との加熱により、ジケトピペラジンＩ－９ａへの環化がもたらされる。フェノール保護基の除去により、Ｉ－１０ａが得られる。

スキーム４に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。より複雑なＲ_４基に適用可能な関連する方法はスキーム４で直ぐ下に示される。アミノエステルＩ－５ｃとクロロアセチルクロリド、およびトリエチルアミンなどの塩基の反応により、クロロアセトアミドＩ－１１が得られる。アミンＲ_４ＮＨ_２、およびトリエチルアミンなどの塩基によるＩ－１１の処理、ならびにエタノールなどの溶媒中での加熱により、Ｎ置換ジケトピペラジンＩ－９ｂが得られ、これを、フェノール保護基の除去によってＩ－１０ｂに変換する。

スキーム５に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。Ｙが存在しないか、または窒素である本明細書に開示される化合物は、スキーム５で直ぐ下に示される方法によって合成することができる。スキーム５に示されるように、Ｙが存在しない本明細書に開示される化合物については、メタノール中での加熱による、アミノエステルＩ－５ｃとアミンＲ_４ＮＨ_２の反応により、アミドＩ－１２が得られる。ＤＭＦ中でのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）によるアミドＩ－１２の処理により、イミダゾリンジオンＩ－１３への環化が引き起こされる。Ｙが窒素である本明細書に開示される化合物については、ｂｏｃ保護アミノエステルＩ－５ｄとヒドラジン水和物の反応により、トリアゾリジンジオンＩ－１４が直接得られる。次いで、化合物Ｉ－１３およびＩ－１４の保護基を除去して式Ｉの化合物を得ることができ、遊離フェノールＯＨ基を有するこのような化合物を、当技術分野で公知の方法を使用して、任意選択で他の式Ｉの化合物にさらに変換することができる。

スキーム６に示されるように、ＰＧは保護基を指す。保護基の非限定的な例としては、Ｍｅ、アリル、Ａｃ、Ｂｏｃ、他のアルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル、またはＯＨのための保護基として使用するのに適した当技術分野で公知の別の保護基が挙げられる。他の置換基は本明細書に定義される。キラル中間体５ｅをもたらす中間体５ｄの立体制御合成は、スキーム６で直ぐ下に示される。スキーム６に示されるように、エナンチオマー的に純粋なピペリドンＩ－１５を、Org. Syn., 2008, 85, 147の方法によって保護Ｌ－アスパラギン酸およびメルドラム酸から合成し、次いで、Syn. Lett., 2009, 71-74に記載される手順に従ってトリフルオロメタンスルホン酸無水物および塩基による処理によってエノールトリフレートＩ－１６に変換することができる。エノールトリフレートＩ－１６を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒を使用して、ボロン酸Ｉ－１ｂとカップリングして、Ｉ－１７を得る。酸化白金などの触媒上でのＩ－１７の水素化により、ピペリジノンＩ－１８が優勢に２Ｓ，４Ｓエナンチオマーとして得られ、ボランメチルスルフィド錯体を使用したアミドの還元により、エナンチオマー的に純粋なＩ－５ｅが得られ、これをスキーム３、４および５に概説される合成に使用することができる。

スキーム１～６で上に記載される反応は、適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒には、それだけに限らないが、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはトルエンが含まれる。スキーム１～６に記載される反応は、不活性雰囲気下で、例えば窒素もしくはアルゴン下で行われ得る、または反応は密封管中で行われ得る。反応混合物をマイクロ波で加熱、または高温に加熱することができる。適切な高温には、それだけに限らないが、４０、５０、６０、８０、９０、１００、１１０、１２０℃もしくはそれ以上または使用する溶媒の還流／沸騰温度が含まれる。あるいは、反応混合物を室温未満の温度、例えば０、－１０、－２０、－３０、－４０、－５０、－７８または－９０℃の冷却浴で冷却することができる。溶媒を除去することによって、またはそれぞれ任意選択でＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ_３もしくはＮＨ_４Ｃｌを含有する１つもしくは複数の水相により有機溶媒相を分配することによって、反応物を後処理することができる。有機相の溶媒を低真空蒸発によって除去し、シリカゲルカラムまたはＨＰＬＣを使用して得られた残渣を精製することができる。

医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物からなる群から選択される化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

ある特定の実施形態では、組成物が、水和物、溶媒和物または薬学的に許容される塩の形態である。組成物は、限定されないが、経口および非経口を含む任意の適切な投与経路によって対象に投与することができる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という句は、本医薬品を体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ぶまたは輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料の一部の例としては、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油；ブチレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。「担体」という用語は、有効成分と組み合わせて施用を促進する、天然または合成の有機または無機成分を示す。医薬組成物の成分はまた、所望の医薬有効性を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混合することができる。

上に示されるように、本医薬品のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎｓｉｔｕで、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Berge et al., (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい。）

本化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性有機または無機酸からの、化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩などの無機酸から誘導される塩；および酢酸塩、ブチオン酸（butyonic）塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸（isothionic）塩などの有機酸から調製される塩が含まれる。

他の場合では、本発明の化合物が、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基により薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎｓｉｔｕで、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級、もしくは三級アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルムニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。例えば、Berge et al.、（上記）を参照されたい。

湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。

本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、処置される宿主、および特定の投与様式に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、一般的に、治療効果をもたらす化合物の量となる。一般的に、この量は、１００％のうちの、約１％～約９９％の有効成分、好ましくは約５％～約７０％、最も好ましくは約１０％～約３０％の範囲となる。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択で１つまたは複数の副成分と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、もしくは微粉個体担体、またはこれらの両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を有効成分として含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常、スクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用）として、および／または洗口液などとしてのものであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても投与され得る。

経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、散剤、顆粒剤など）では、有効成分がクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの保水剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびポリエチレンオキシド－ポリブチレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として使用することもできる。

錠剤は、任意選択で１種または複数の副成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。

本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意選択で割線を入れられ得る、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供する様々な割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフェアを使用してその中の有効成分の遅延または制御放出を提供するように製剤化され得る。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含有してもよく、有効成分を消化管のある特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択で遅延した方法で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１種または複数を含む、マイクロカプセル化形態であることができる。

本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソブチルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えばヒドロキシブチル－β－シクロデキストリンを使用して化合物を可溶化することができる。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。

粉剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびブタンなどの慣用的な噴射剤をさらに含有することができる。

経皮パッチ剤は、本発明の化合物の体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、医薬品を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る本発明の医薬品の流動を増加させることもできる。このような流動の速度は、速度制御膜を用意する、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。

眼科用製剤、眼軟膏剤、粉剤、液剤なども本発明の範囲内にあるものとして企図される。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、もしくは製剤を意図したレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン；または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含む。

一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略には、ビヒクルが室温で流体であるが、体温で凝固するポリエチレンオキシド－ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用が含まれる。

注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって調製される。

本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、これらはそれ自体で、または例えば０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。

本発明の化合物および医薬組成物は併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および医薬組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンで使用するための治療（治療薬または手法）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手法の適合性ならびに所望の達成される治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得ることも理解されよう（例えば、本発明の化合物が別の抗がん剤と同時に投与され得る）。

本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段により投与され得る。本化合物を使用して、哺乳動物（例えば、ヒト、家畜および飼育動物）、競走馬、鳥類、トカゲ、および本化合物を許容し得る任意の他の生物の関節炎状態を処置することができる。

本発明はまた、本発明の医薬組成物の１種または複数の成分で満たされた１つまたは複数の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形態の通知であって、ヒト投与のための製造、使用、または販売の機関による承認を反映する通知が任意選択でこのような容器に伴われ得る。

対象への投与
さらに別の態様では、本発明は、それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を哺乳動物種に投与するステップを含み、状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法を提供する。

一部の実施形態では、がんが、胆道がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃（胃）がん、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎（腎臓）がん、肉腫、皮膚がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される。

一部の実施形態では、炎症性障害が、炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである。一部の実施形態では、胃腸病学的障害が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。

一部の実施形態では、免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病）である。一部の実施形態では、ＣＮＳ障害がアルツハイマー病である。

一部の実施形態では、代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、心血管障害が虚血性脳卒中である。一部の実施形態では、腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である。

一部の実施形態では、哺乳動物種がヒトである。

一部の実施形態では、状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、炎症性腸疾患、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される。

さらに別の態様では、それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物種に投与するステップを含む方法が記載される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のカリウムチャネルに対して、またはカルシウムもしくはナトリウムチャネルに対して、最小のオフターゲット阻害活性しか有さないまたはオフターゲット阻害活性を有さないで、Ｋｖ１．３カリウムチャネルの遮断において選択的である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ｈＥＲＧチャネルを遮断せず、したがって、望ましい心血管安全性プロファイルを有する。

本発明の一部の態様は、有効量の組成物を対象に投与して特定の転帰を達成することを伴う。したがって、本発明の方法により有用な低分子組成物を、医薬用途に適した任意の方法で製剤化することができる。

本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および任意選択で他の治療用成分を日常的に含有し得る、薬学的に許容される溶液で投与される。

治療に使用するために、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式によって、有効量の化合物を対象に投与することができる。本発明の医薬組成物の「投与」は、当業者に公知の任意の手段によって達成することができる。具体的な投与経路には、それだけに限らないが、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸入、直腸内、膣内等）が含まれる。注射はボーラスまたは連続注入であり得る。

例えば、本発明による医薬組成物はしばしば、静脈内、筋肉内、または他の非経口手段によって投与される。これらはまた、鼻腔内施用により、吸入により、局所、経口、またはインプラントとしても投与することができ、直腸または膣使用さえも可能である。適切な液体または固体医薬調製物形態は、例えば、注射もしくは吸入用の水溶液もしくは生理食塩水溶液である、マイクロカプセル化されている、コクリエート化（encochleated）されている、微細金粒子上にコーティングされている、リポソームに含有されている、噴霧化される、エアロゾルである、皮膚への埋込み用のペレットである、または皮膚に引っ掻かれるための鋭い物体上で乾燥している。医薬組成物はまた、顆粒剤、粉剤、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤、クリーム剤、液滴剤、または活性化合物の長期放出を有する調製物を含み、その調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤および添加剤および／または補助剤が上記のように慣用的に使用される。医薬組成物は、様々な薬物送達システムに使用するのに適している。薬物送達のための本方法の簡潔な概要については、参照により本明細書に組み込まれる、Langer R (1990) Science 249:1527-33を参照されたい。

本発明の方法に使用される組成物に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ～約１００μＭの範囲であり得る。有効用量は、約１００ピコモル／ｋｇ～約１００マイクロモル／ｋｇの範囲であると考えられる。

医薬組成物は、好ましくは用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与用のバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル剤、散剤および坐剤である。患者を処置するために、化合物の活性、投与方法、投与の目的（すなわち、予防的または治療的）、障害の性質および重症度、患者の年齢ならびに体重に応じて、異なる用量が必要となり得る。所与の用量の投与は、個々の用量単位またはいくつかのより小さな用量単位の形態での単回投与の両方によって行うことができる。特定の日、週または月間隔での用量の繰り返しおよび複数投与も本発明によって企図される。

組成物は、それ自体で（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医学で使用する場合、塩は薬学的に許容されるものであるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を好都合に使用することができる。このような塩には、それだけに限らないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン－２－スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、このような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することもできる。

適切な緩衝剤には、酢酸および塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５～２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８～２％ｗ／ｖ）が含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）；およびチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）が含まれる。

非経口投与に適した組成物には、レシピエントの血液と等張であり得る滅菌水性調製物が好都合に含まれる。許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性鉱油または非鉱油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用途を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内投与等に適した担体製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見出され得る。

本発明で有用な化合物は、３つ以上のこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組合せに加えて、１種または複数のアジュバントをさらに含むことができる。

様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の様式は、当然、選択される特定の化合物、対象の年齢および全身健康状態、処置される特定の状態、ならびに治療有効性に必要な投与量に依存する。本発明の方法は、一般的に言えば、臨床的に許容されない有害効果を引き起こすことなく有効レベルの応答をもたらす任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は上に論じられる。

組成物は、単位剤形で好都合に提供され得、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法が、化合物を、１種または複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、化合物を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

他の送達システムには、時間放出、遅延放出または徐放送達システムが含まれ得る。このようなシステムは、化合物の繰り返し投与を回避し、対象および医師に対する利便性を増加させることができる。多くの種類の放出送達システムが利用可能であり、当業者に公知である。これらには、ポリ（ラクチド－グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物などのポリマーベースシステムが含まれる。薬物を含有する前記ポリマーのマイクロカプセルは、例えば米国特許第５０７５１０９号明細書に記載されている。送達システムには、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸、または中性脂肪、例えばモノ－ジ－およびトリ－グリセリドなどのステロールを含む脂質；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合インプラント；などである非ポリマーシステムも含まれる。具体例としては、それだけに限らないが：（ａ）本発明の薬剤がマトリックス内の形態に含有される侵食システム、例えば米国特許第４４５２７７５号明細書、同第４６７５１８９号明細書および同第５７３６１５２号明細書に記載されるもの、ならびに（ｂ）活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散システム、例えば米国特許第３８５４４８０号明細書、同第５１３３９７４号明細書および同第５４０７６８６号明細書に記載されるものが挙げられる。さらに、その一部は埋込みに適合している、ポンプベースのハードウェア送達システムが使用され得る。

Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬の有効性を決定するためのアッセイ
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、Ｋｖ１．３カリウムチャネルに対するその活性について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのＫｖ１．３カリウムチャネル電気生理学について試験する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物を、そのｈＥＲＧ電気生理学について試験する。

等価物
以下の代表的な実施例は、本発明を例示するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図していないし、そのように解釈されるべきでない。実際、本発明の様々な修正およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例を含む本文書の完全な内容から、ならびに本明細書に引用される科学文献および特許文献を参照して、当業者に明らかになるだろう。これらの引用される参考文献の内容は先行技術を例示するのを助けるために参照により本明細書に組み込まれることがさらに理解されるべきである。以下の実施例は、その様々な実施形態およびその等価物での本発明の実施に適合され得る重要な追加の情報、例証、およびガイダンスを含有する。

実施例１～５は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成に使用される様々な中間体を記載する。

[実施例１]
中間体１（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン）および中間体２（１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）

ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１００．００ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、Ｂｒ_２（９８．０４ｇ、６１３．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応溶液を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（６×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの混合物（１００ｇ、粗製物）が黄色の油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。

ステップｂ：
ＡＣＮ（２１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４，５－ジクロロフェノールと２－ブロモ－３，４－ジクロロフェノールの粗混合物（３２ｇ、１２５．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（５４．９ｇ、３９６．８７ｍｍｏｌ、３当量）に、０℃で、ＭｅＩ（１６．５ｍＬ、１１６．０５ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１（２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン）（８．７ｇ、２５．７％）が白色の固体：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (dd, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H);
として；および中間体２（１－ブロモ－４，５－ジクロロ－２－メトキシベンゼン）（２４．３ｇ、７１．７７％）が白色の固体：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.64 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
として得られた。

[実施例２]
中間体３（（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸）

ステップａ：
３，４－ジクロロフェノール（１２０ｇ、０．７４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、ＮａＯＨ（７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）を小分けにして添加し、引き続いて３０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（１５０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を４０分間にわたって添加し、引き続いて１５時間撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、ＰＥ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメートが黄色の油状物（２１３ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C₁₁H₁₃Cl₂NO₂[M + H]⁺の計算値: 262, 264 (3 : 2), 実測値262, 264 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.50-3.34 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 6H).

ステップｂ：
ＤＩＰＡ（３２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－６５℃で、ｎ－ＢｕＬｉ（１３１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間撹拌した。これに、３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（７７ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴加し、引き続いて１時間撹拌した。これに、Ｉ_２（８２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を１時間にわたって滴加した。得られた混合物を－６５℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を、室温で、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。３つの追加のバッチ（３，４－ジクロロフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート３×７７ｇ）を反応させ、後処理し、次いで前のバッチと合わせた。得られた残渣をＰＥ（５００ｍＬ）中でスラリーにし、次いで、濾過すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート３００ｇが得られた。濾液を、ＰＥ／ＥＡ（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な生成物さらに７５ｇが得られた。３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（３７５ｇ、２ステップにわたって８３％）をオフホワイト色の固体として得た：LCMS (ESI) C₁₁H₁₂Cl₂INO₃[M + H]⁺の計算値: 388, 390 (3 : 2), 実測値388, 390 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ステップｃ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェニルＮ，Ｎ－ジエチルカルバメート（２００ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５０Ｌ）中撹拌溶液に、室温で、ＮａＯＨ（１６５ｇ、４．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水（１．５Ｌ）で希釈した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｎ）によりｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノールが褐色の油状物（２０２ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C₆H₃Cl₂IO [M - H]^-の計算値: 287, 289 (3 : 2), 実測値287, 289 (3 : 2).

ステップｄ：
３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール（２２０ｇ、０．７６ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１０ｇ、１．５２ｍｏｌ）およびＭｅＩ（１１９ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。別のバッチ（３，４－ジクロロ－２－ヨードフェノール１００ｇ）を反応させ、前のバッチと合わせた。得られた混合物を、室温で、水（５Ｌ）で希釈した。次いで、得られた混合物をＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ（３００ｍＬ）中でスラリーにし、次いで、濾過すると、所望の生成物１２８ｇが得られた。濾液を、ＰＥ／ＥＡ（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物さらに６４ｇが得られた。１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン（１９２ｇ、２ステップにわたって７８％）を淡黄色の固体として得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

ステップｅ：
１，２－ジクロロ－３－ヨード－４－メトキシベンゼン（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１８２ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｂ（ＯＭｅ）_３（８６ｇ、０．８３ｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を１時間にわたって室温に温め、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、Ｈ_２ＳＯ_４水溶液（５％、５００ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で撹拌し、次いで、濾過すると、中間体３（（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸）がオフホワイト色の固体（５５ｇ、７６％）として得られた：LCMS (ESI) C₁₅H₁₆Cl₂N₂O₄[M - H]^-の計算値: 219, 221 (3 : 2), 実測値219, 221 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).

[実施例３]
中間体４（１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－オキソ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート）

ステップａ：
ＥＤＣＩ（４．９７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．１７ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）、およびメルドラム酸（２．４９ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）を、０℃で、（３Ｓ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソブタン酸（５．０ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＫＨＳＯ_４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１７０ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。得られた混合物を冷却し、ＫＨＳＯ_４水溶液（６０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＰＥ（１／２、２５ｍＬ）で洗浄すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４，６－ジオキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレートがオフホワイト色の固体（３ｇ、５５％）として得られた：LCMS (ESI) C₁₅H₂₃NO₆ [M + H-100]⁺の計算値: 214, 実測値214; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.09 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.6, 2.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 17.6, 6.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).

ステップｂ：
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４，６－ジオキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、１２．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。これに、０℃でトリフル酸無水物（１．０８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液１０ｍＬでクエンチした。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮すると、中間体４（１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－オキソ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート）が褐色の固体（２．６ｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C₁₄H₂₂F₃NO₈S [M + H]⁺の計算値: 446, 実測値446.

[実施例４]
中間体５（メチル４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート）

ステップａ：
２－ブロモ－３，４－ジクロロ－１－メトキシベンゼン（中間体１、実施例１）（５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－カルボキシレート（６．２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサンおよび水中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（６．２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２ｇ、０．２当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、メチル４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、１６．４％）が淡黄色の固体として得られた：LCMS (ESI) C₁₄H₁₁Cl₂NO₃[M + H]⁺の計算値: 312, 314 (3 : 2), 実測値312, 314 (3 : 2). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

ステップｂ：
ＰｔＯ_２（６５．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．３当量）およびメチル４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ中溶液に、室温で、ＨＣｌ（６Ｍ、１ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下、３０℃で４日間撹拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、中間体５（メチル４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート）（２００ｍｇ、５２．３２％）が黄色の油状物として得られた：LCMS (ESI) C₁₄H₁₇Cl₂NO₃[M + H]⁺の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.76 (td, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H).

[実施例５]
中間体６（メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート）

ステップａ：
ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－６－オキソ－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート（中間体４、実施例３）（２．５２ｇ、粗製物）、２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（中間体３、実施例２）（７００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（１．０１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、窒素で３回パージした。反応物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレートが淡黄色の泡状物（９００ｍｇ、６０％）として得られた：LCMS (ESI) C₂₂H₂₁Cl₂N₇O₆[M + H-100]⁺の計算値: 372, 374 (3 : 2), 実測値372, 374 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).

ステップｂ：
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１，２－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＥＡ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でＰｔＯ_２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、水素で３回パージした。混合物を、水素（１．５ａｔｍ）下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレートが無色の泡状物（５５０ｍｇ、６１％）として得られた：LCMS (ESI) C₂₂H₂₉Cl₂NO₆[M + H-100]⁺の計算値: 474, 476 (3 : 2), 実測値474, 476 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.66-2.48 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (s, 9H).

ステップｃ：
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－６－オキソピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（０．２１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。次いで、０℃で、ＭｅＯＨ１０ｍＬを滴加し、得られた混合物を１時間撹拌した。これに、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）６ｍＬを添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、中間体６（メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート）（１２５ｍｇ、３４％）が無色の油状物として得られた：LCMS (ESI) C₁₄H₁₇Cl₂NO₃[M + H]⁺の計算値: 318, 320 (3 : 2), 実測値318, 320 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.76 (td, J = 12.4, 2.9 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H).

実施例６～８は、本明細書に開示される式Ｉの代表的な化合物の合成および／または特性評価データを記載する。

[実施例６]
化合物１（（８Ｒ，９ａＳ）－２－（アゼチジン－３－イル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン）

ステップａ：
メチル４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート（中間体５、実施例４）（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８０％）およびＴＥＡ（５０９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、２－クロロアセチルクロリド（１７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮すると、メチル１－（２－クロロアセチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレートが淡褐色の固体（５００ｍｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C16H18Cl3NO4 [M + H]+の計算値: 394, 396 (1 : 1), 実測値394, 396 (1 : 1).

ステップｂ：
メチル１－（２－クロロアセチル）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３２７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１，４－ジオキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレートが淡褐色の油状物（２８５ｍｇ、４５％）として得られた：LCMS (ESI) C₂₃H₂₉Cl₂N₃O₅[M + H]⁺の計算値: 498, 500 (3 : 2), 実測値498, 500 (3 : 2).

ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル３－［８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－１，４－ジオキソ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、８０％）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ_３（０．５１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって、ｐＨ値を７に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：９分で７％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：８．２０分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、２－（アゼチジン－３－イル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオントリフルオロ酢酸がオフホワイト色の固体（１２０ｍｇ、８６％）として得られた：LCMS (ESI) C₁₇H₁₉Cl₂N₃O₃[M + H]⁺の計算値: 384, 386 (3 : 2), 実測値384, 386 (3 : 2). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 3H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 2H), 2.14 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H).

ステップｄ：
２－（アゼチジン－３－イル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、以下の条件を用いたキラルＨＰＬＣによって分離した：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＩＰＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２１分で３０％Ｂから３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ；保持時間：１７．７１９分。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮すると、化合物１（（８Ｒ，９ａＳ）－２－（アゼチジン－３－イル）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン）がオフホワイト色の固体（３０ｍｇ、２５％）として得られた：LCMS (ESI) C₁₇H₁₉Cl₂N₃O₃[M + H]⁺の計算値: 384, 386 (3 : 2), 実測値384, 386 (3 : 2). ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.29 - 4.04 (m, 3H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H).

[実施例７]
化合物２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン）

ステップａ：
（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＥＡ（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート（中間体６、実施例５）（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２時間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸｓｅｌｅｃｔＣＳＨＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分で３５％Ｂから６０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：７．１２。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパノイル］－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレートが淡黄色の泡状物（３５ｍｇ、１８％）として得られた：LCMS (ESI) C₂₂H₃₀Cl₂N₂O₇[M + H]⁺の計算値: 505, 507 (3 : 2), 実測値505, 507 (3 : 2).

ステップｂ：
メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパノイル］－４－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）ピペリジン－２－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオンが淡黄色の油状物（８０ｍｇ、粗製物）として得られた：LCMS (ESI) C₁₆H₁₈Cl₂N₂O₄[M + H]⁺の計算値: 373, 375 (3 : 2), 実測値373, 375 (3 : 2).

ステップｃ：
（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－メトキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（８０ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、ＢＢｒ_３（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、０℃で、ＭｅＯＨ３ｍＬに滴加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤＰｒｅｐカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（＋０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂから４０％Ｂ；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ；保持時間：６．５８分。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮すると、化合物２（（３Ｒ，８Ｒ，９ａＳ）－８－（２，３－ジクロロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン）がオフホワイト色の固体（１２．３ｍｇ）として得られた：LCMS (ESI) C₁₅H₁₆Cl₂N₂O₄[M + H]⁺の計算値: 359, 361 (3 : 2), 実測値359, 361 (3 : 2); ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.14-3.96 (m, 3H), 3.75 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 2H), 2.78 (td, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.59-2.41 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.66 (d, J = 13.3 Hz, 1H).

[実施例８]
以下の化合物を、化合物１（実施例６）もしくは化合物２（実施例７）と類似の様式で、および／または当技術分野で公知の方法によって作製した。

[実施例９]
Ｋｖ１．３カリウムチャネル遮断薬活性の評価
このアッセイは、開示された化合物のＫｖ１．３カリウムチャネル遮断薬としての活性を評価するために使用された。

細胞培養
Ｋｖ１．３を安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのＬ－グルタミンおよびＧ４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ_２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。

溶液
細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する細胞外の溶液に浸した；ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した；２９５～３０５ｍＯｓｍ。内部溶液は、５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＣｌ、６０ｍＭのＫＦ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有していた；ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した；２８５ｍＯｓｍ。全ての化合物を、３０ｍＭでＤＭＳＯに溶解した。化合物ストック溶液を、３０ｎＭ、１００ｎＭ、３００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭおよび１００μＭの濃度に外部溶液で新たに希釈した。１００μＭ中にＤＭＳＯの最大含量（０．３％）が存在した。

電圧プロトコール
０．１Ｈｚの周波数で－９０ｍＶ（保持電位）から＋４０ｍＶの１００ｍｓの脱分極パルスを適用することによって電流を起こした。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、２０パルスを含有していた。パルス列間に１０秒の中断を使用した（以下の表Ａを参照）。

パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ（ＮａｎｉｏｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＧｍｂＨ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｐ／４手順（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）を使用して受動的なリーク電流をオンラインで引いた。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。次のパルス列の前の化合物の総インキュベーション時間は、１０秒より短かった。化合物の平衡化中に、ピーク電流の阻害が観察された。

データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ_５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ_５０を、ヒル式：Ｉ_{ｃｏｍｐｏｕｎｄ}／Ｉ_{ｃｏｎｔｒｏｌ}＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ_５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ_５０値は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。

[実施例１０]
ｈＥＲＧ活性の評価
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。

ｈＥＲＧの電気生理学
このアッセイは、ｈＥＲＧチャネルに対する開示された化合物の阻害活性を評価するために使用される。

細胞培養
ｈＥＲＧを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、ハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）およびＧ４１８（１００μｇ／ｍｌ）を含有するグルタミンを含むハムＦ－１２培地中で増殖させた。細胞を、５％ＣＯ_２の加湿したインキュベーター中、３７℃で、培養フラスコ中で増殖させた。

電圧プロトコール
＋２０ｍＶまで３００ｍｓの脱分極（心臓の活動電位のプラトー期に類似）、－５０ｍＶまで３００ｍｓの再分極（テール電流を誘導する）および－８０ｍＶの保持電位まで最終ステップを有する心臓の活動電位中の電圧の変化をシミュレートするように、電圧プロトコール（表Ｂを参照）を設計した。パルス周波数は０．３Ｈｚであった。各化合物濃度につき適用された対照（化合物非含有）および化合物のパルス列は、７０パルスを含有していた。

パッチクランプの記録および化合物の適用
全細胞の電流の記録および化合物の適用を、自動パッチクランププラットフォームのパッチライナー（Ｎａｎｉｏｎ）の手段によって可能にした。ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ）をＰａｔｃｈｍａｓｔｅｒソフトウェア（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）と共に、データ収集のために使用した。データを、フィルタリングせずに１０ｋＨｚでサンプリングした。増加する化合物濃度を、間にウォッシュアウトを行わずに連続して同じ細胞に適用した。

データ分析
ＡＵＣおよびピーク値を、Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（ＨＥＫＡＥｌｅｋｔｒｏｎｉｋＤｒ．ＳｃｈｕｌｚｅＧｍｂＨ）を用いて得た。ＩＣ_５０を決定するために、所与の化合物濃度に対応するパルス列における最後の単一のパルスを使用した。化合物の存在下における得られたＡＵＣおよびピーク値を、化合物の非存在下における対照値に正規化した。Ｏｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｄｉｎＬａｂ）を使用して、ＩＣ_５０を、ヒル式：Ｉ_{ｃｏｍｐｏｕｎｄ}／Ｉ_{ｃｏｎｔｒｏｌ}＝（１００－Ａ）／（１＋（［化合物］／ＩＣ_５０）ｎＨ）＋Ａ（式中、ＩＣ_５０は、電流阻害が最大の半分になったときの濃度であり、［化合物］は、適用された化合物濃度であり、Ａは、ブロックされない電流の分数であり、ｎＨは、ヒル係数である）へのデータフィッティングから導き出した。

表１は、Ｋｖ１．３カリウムチャネルおよびｈＥＲＧチャネルに対する本発明のある特定の選択された化合物の阻害活性の要約を提供する。

Claims

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩

（式中、
Ｙの各出現は独立に、Ｃ（Ｒ_２）_２またはＮＲ_１であり；
ＺはＯＲ_ａであり；
Ｘ_１はＨ、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｘ_２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
Ｘ_３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、またはハロゲン化アルキルであり；
あるいはＸ_１およびＸ_２およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
あるいはＸ_２およびＸ_３およびこれらが結合している炭素原子は一緒になって、任意選択で置換された５員または６員アリールを形成し；
Ｒ_１の各出現はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ_２の各出現はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_３はＨ、アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ_４はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_５の各出現はＨ、ハロゲン、ＯＲ_６、またはアルキルであり、各Ｒ_５は

の炭素環原子のいずれか１個に結合していてもよく；
あるいはＲ_１およびＲ_４およびこれらが結合している窒素原子は一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
あるいはＲ_２およびＲ_４ならびにこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子は一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂの各出現は独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールであり；あるいはＲ_ａおよびＲ_ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成し；
該当する場合、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_ａ、またはＲ_ｂのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールは、原子価が許す場合、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ_６、－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_６、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_６）_２、ＮＲ_６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_６、およびオキソからなる群からそれぞれ独立に選択される１～４個の置換基によってそれぞれ独立に任意選択で置換されており；
Ｒ_６の各出現は独立に、Ｈ、アルキル、またはアルキルによって任意選択で置換された複素環であり；あるいは２つのＲ_６基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキルによって任意選択で置換されており、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
ｎ_１は０～１の整数であり；
ｎ_２は０～２の整数であり；
ｎ_３は０～２の整数である）。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがＨ、アルキル、またはシクロアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ－Ｐｒ、イソ－Ｐｒ、ｎ－Ｂｕ、ｓｅｃ－Ｂｕ、またはｔｅｒｔ－Ｂｕである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが１つまたは複数のＯＲ_６、Ｎ（Ｒ_６）_２、または－（ＣＨ_２）_１～２ＯＲ_６によってそれぞれ任意選択で置換されたアルキルまたはシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_２の少なくとも１つの出現がＭｅ、Ｅｔ、

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが

である、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_４の少なくとも１つがヘテロアルキル、またはシクロヘテロアルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つがＮＲ_ａＲ_ｂである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ独立に、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つがＮＨ_２、ＮＨＭｅ、またはＮＨＭｅ_２である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが１つまたは複数のアルキルによって任意選択で置換されたシクロヘテロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ_２およびＲ_４の少なくとも１つが

である、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_４およびこれらが結合している窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成し；あるいはＲ_２およびＲ_４ならびにこれらがそれぞれ結合している炭素原子および窒素原子が一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
Ｒ_５の少なくとも１つの出現がＨまたはアルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５の少なくとも１つの出現がハロゲンまたはＯＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
ｎ_３が０または１である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
ＺがＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ、またはＯＢｕである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
ＺがＯＨまたはＯＭｅである、請求項２６に記載の化合物。
ＺがＯＨである、請求項２７に記載の化合物。
Ｘ_１がＨ、ハロゲン、またはＭｅである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_１がＨまたはＣｌである、請求項２９に記載の化合物。
Ｘ_２がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である、請求項３１に記載の化合物。
Ｘ_２がＨまたはＣｌである、請求項３２に記載の化合物。
Ｘ_３がＨ、ハロゲン、フッ化アルキル、またはアルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｘ_３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_２Ｃｌ、またはＣＦ_３である、請求項３４に記載の化合物。
Ｘ_３がＨまたはＣｌである、請求項３５に記載の化合物。
Ｒ_３がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３がＨである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３がＭｅ、ＥｔまたはＰｒである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３がＦ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
構造部分

が、

の構造を有する、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
式ＩＩ’またはＩＩの構造：

（式中、Ｒ_３’は独立に、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり；
ｎ₄は０～３の整数である）
を有する、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物。
ｎ_４が０、１、または２である、請求項４２に記載の化合物。
ｎ_４が０である、請求項４３に記載の化合物。
Ｒ_３’がＨまたはアルキルである、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_３’がハロゲンである、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_ａまたはＲ_ｂの少なくとも１つの出現が独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、または

からなる群から選択される複素環であり；前記複素環が、原子価が許す場合、アルキル、ＯＨ、オキソ、または（Ｃ＝Ｏ）Ｃ_１～４アルキルによって任意選択で置換されている、請求項４７に記載の化合物。
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子ならびにそれぞれＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０～３個の追加のヘテロ原子を含む任意選択で置換された複素環を形成する、請求項１から４６のいずれか一項に記載の化合物。
表１に示される化合物１～７０からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
少なくとも１つの請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
それを必要とする哺乳動物種の状態を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物種に投与するステップを含み、前記状態が、がん、免疫学的障害、中枢神経系障害、炎症性障害、胃腸病学的障害、代謝障害、心血管障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、方法。
前記免疫学的障害が移植片拒絶または自己免疫疾患である、請求項５２に記載の方法。
前記自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはＩ型糖尿病である、請求項５３に記載の方法。
前記中枢神経系障害がアルツハイマー病である、請求項５２に記載の方法。
前記炎症性障害が炎症性皮膚状態、関節炎、乾癬、脊椎炎、歯周炎、または炎症性ニューロパチーである、請求項５２に記載の方法。
前記胃腸病学的障害が炎症性腸疾患である、請求項５２に記載の方法。
前記代謝障害が肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項５２に記載の方法。
前記心血管障害が虚血性脳卒中である、請求項５２に記載の方法。
前記腎臓疾患が慢性腎臓疾患、腎炎、または慢性腎不全である、請求項５２に記載の方法。
前記状態が、がん、移植片拒絶、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、アルツハイマー病、炎症性皮膚状態、炎症性ニューロパチー、乾癬、脊椎炎、歯周炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、肥満、ＩＩ型糖尿病、虚血性脳卒中、慢性腎臓疾患、腎炎、慢性腎不全、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
前記哺乳動物種がヒトである、請求項５２に記載の方法。
それを必要とする哺乳動物種のＫｖ１．３カリウムチャネルを遮断する方法であって、治療有効量の少なくとも１つの請求項１から５０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項５１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物種に投与するステップを含む方法。
前記哺乳動物種がヒトである、請求項６３に記載の方法。