CN114437070A

CN114437070A - 一种他达拉非新型衍生物的制备方法

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Publication number: CN114437070A
Application number: CN202210062638.2A
Authority: CN
Inventors: 刘珈伶; 杨方方; 戴向东; 苏俞有; 曾令阳; 陈小聪; 覃文霞; 王警; 韦环
Original assignee: Guangxi Asean Food Inspection And Testing Center
Current assignee: Guangxi Asean Food Inspection And Testing Center
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2022-01-19
Publication date: 2022-05-06

Abstract

本发明提供了一种他达拉非新型衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)以顺式四氢咔啉化合物为起始原料，与氯乙酰氯和三乙胺进行氯乙酰化反应得到乙酰化产物；(2)乙酰化产物的氯乙酰氯基团在碱性条件三乙胺作用下发生环加成反应，再与环己胺发生缩环反应，制得他达拉非新型衍生物。本发明属于首次合成该杂质(他达拉非新型衍生物)，同时提供的合成该杂质的工艺具有反应步骤短，副产物少，收率良好(＞80％)，纯度高(HPLC 100％)等优点，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。

Description

一种他达拉非新型衍生物的制备方法

【技术领域】

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种他达拉非新型衍生物的制备方法。

【背景技术】

他达拉非是一种选择性可逆磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍的处方药，必须在医生指导下服用。目前他达拉非衍生物基本是以胡椒醛为起始原料，经过一系列反应制得的路线，因反应简单易得、毒性小而广为使用，但是胡椒醛属于受《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品，通常需要通过柱层析分离或者重结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，存在工艺繁琐，危险系数高等问题。

【发明内容】

本发明提供一种他达拉非新型衍生物的制备方法，以解决现有技术存在工艺繁琐，危险系数高等问题。

为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种他达拉非新型衍生物，其具有以下化学结构式：

本发明还提供一种他达拉非新型衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以顺式四氢咔啉化合物为起始原料，与氯乙酰氯和三乙胺进行氯乙酰化反应得到乙酰化产物；

(2)乙酰化产物的氯乙酰氯基团在碱性条件作用下发生环加成反应，再与环己胺发生缩环反应，制得他达拉非新型衍生物。

进一步地，步骤(1)中是以极性有机溶剂进行氯乙酰化反应的，所述极性有机溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。

进一步地，步骤(1)中的氯乙酰化反应是在碱存在下进行的。

进一步地，所述碱可以是有机碱(如三乙胺、吡啶等)或无机碱(如Na₂CO₃、Na₂HPO₄等)，进一步优选三乙胺。

进一步地，所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)称取顺式四氢咔啉化合物350.12mg于100mL的反应器a中，加入10mL的二氯甲烷室温搅拌至顺式四氢咔啉化合物溶解，随后降温，加入0.108mL氯乙酰氯，随后加入0.361mL三乙胺，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，待无明显原料后停止反应，反应液用水洗、二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤，依次萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，得到固体粗产物，柱层析分离得到乙酰化产物；

2)称取1mmol的乙酰化产物于反应器b中，加入10mL的甲醇溶解，随后滴加0.137mL的环己胺，0.208mL三乙胺，TLC跟踪反应，无原料点后停止反应，减压蒸出大部分的溶剂，粗产物柱层析分离得到他达拉非新型衍生物。

进一步地，步骤1)中所述反应器a为梨形反应瓶。

进一步地，步骤1)中随后降温至0℃。

进一步地，步骤1)中室温下搅拌反应6-8h。

进一步地，步骤1)中柱层析为300-400目硅胶柱层析(V_(石油醚):V_{(乙酸乙酯)}＝1:0-8:1)

进一步地，步骤2)中所述反应器b为茄形反应瓶。

进一步地，步骤2)中滴加0.137mL的环己胺，0.208mL三乙胺，在60-65℃下反应16-18h。

进一步地，步骤2)中减压蒸出大部分的溶剂，取1g粗提物用二氯甲烷稀释，加入2克100-200目硅胶减压旋蒸至近干。

进一步地，步骤2)中柱层析为300-400目硅胶柱层析(V_(石油醚):V_{(乙酸乙酯)}＝1:0-5:1)

进一步地，步骤2)中所得他达拉非新型衍生物为粗提物，白色固体，可用该物质溶解性低的有机溶剂打浆洗涤，过滤风干，所用有机溶剂可以是正己烷或低沸点石油醚等，优选正己烷。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明属于首次合成该杂质(他达拉非新型衍生物)，同时提供的合成该杂质的工艺具有反应步骤短，副产物少，收率良好(＞80％)，纯度高(HPLC 100％)等优点，与现有类似的技术相比，本发明不是采用胡椒醛为起始原料的，而是采用了四氢咔啉为起始原料的，使得本发明工艺反应步骤短简单，操作危险系数更低。

(2)本发明合成的新杂质结构与他达拉非有相似结构，本发明提供的高纯度新杂质可以作为杂质对照品用于他达拉非及其制剂或其衍生物的有关物质检查，控制他达拉非相关产品的质量，同提高安全性和可控性，因此研究该杂质和定向合成该杂质，对他达拉非原料药的质量控制有着重要意义。

【附图说明】

图1是本发明的他达拉非新型衍生物总体合成路线图。

图2是本发明的他达拉非新型衍生物的核磁共振氢谱图。

图3是本发明的他达拉非新型衍生物的核磁共振碳谱图。

图4是本发明的他达拉非新型衍生物的液相色谱图。

图5是本发明的他达拉非新型衍生物的红外光谱图。

【具体实施方式】

为便于更好地理解本发明，通过以下实施例加以说明，这些实施例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。

本发明以二氯甲烷为溶剂，顺式四氢咔啉化合物1为起始原料，在碱存在下，与氯乙酰氯和三乙胺进行氯乙酰化反应得到乙酰化产物(化合物2，他达拉非甲基氯化物)，乙酰化产物2的氯乙酰氯基团在三乙胺作用下发生[2+2]环加成反应，再与环己胺发生缩环反应，合成一种他达拉非新型衍生物(化合物3)，总体合成路线如图1所示。

为了使本发明公开更加充分，下面通过更具体的实施例加以说明。

实施例1

他达拉非新型衍生物总体合成路线如图1所示，下面是具体的制备工艺。

(1)化合物2的合成

称取化合物1350.12mg(1mmol)于100mL的梨形反应瓶中，加入10mL的二氯甲烷室温搅拌至化合物1溶解，随后将温度降至0℃，加入0.108mL氯乙酰氯，随后加入0.361mL三乙胺，室温下搅拌反应6h，TLC跟踪反应，待无明显原料后停止反应。反应液用水洗、二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤，依次萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，得到固体粗产物，柱层析分离得到目标产物化合物2。收率为89％，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.68(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),5.99(d,J＝7.7Hz,2H),5.22(d,J＝6.6Hz,1H),4.86(d,J＝13.8Hz,1H),4.46(d,J＝13.8Hz,1H),3.49(d,J＝15.9Hz,1H),3.12(d,J＝6.9Hz,1H),3.06(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ170.90,167.27,147.42,147.16,136.86,134.04,130.37,126.33,122.90,122.07,119.17,118.60,111.72,109.61,108.07,106.75,101.52,52.79,52.27,51.78,43.70,21.52.IR(neat)v/cm^-1:1732.08,1654.92,1487.12,1435.04,1413.82,1278.81,1267.23,1261.45,1247.94,1236.37,1211.30,1153.43,1035.77,935.48,871.82,804.32,790.81,763.81,692.44,665.44,644.22,574.79.

(2)化合物3的合成

称取1mmol相对应的前体化合物2于茄形反应瓶中，加入10mL的甲醇溶解，随后滴加0.137mL的环己胺，0.208mL三乙胺，65℃反应16h，TLC跟踪反应，无原料点后停止反应，减压蒸出大部分的溶剂，粗产物柱层析分离得到目标产物化合物3(核磁共振氢谱图和的核磁共振碳谱图分别见图2、3)，产率81％，白色固体，所得白色固体用正己烷打浆洗涤，过滤风干，制得纯他达拉非新型衍生物(经液相色谱检测，见图4，他达拉非新型衍生物的纯度：100％，红外光谱图见图5)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.51(s,1H),7.59(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.21–7.09(m,2H),6.77(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.18(s,1H),5.85–5.74(m,2H),4.51–4.37(m,1H),4.21(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.99(d,J＝17.3Hz,1H),3.84(d,J＝17.1Hz,1H),3.71(dd,J＝16.0,4.7Hz,1H),3.20(dd,J＝15.8,11.6Hz,1H),1.82(d,J＝8.5Hz,2H),1.71(dd,J＝25.2,11.2Hz,3H),1.47–1.29(m,4H),1.17–1.01(m,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ167.75,166.26,147.83,147.05,136.52,135.39,133.03,126.18,122.32,120.31,119.97,118.58,111.32,108.23,107.35,106.34,101.15,60.46,56.42,56.16,52.70,45.39,29.80,29.58,25.54,25.42,25.33,23.34,21.08,14.22.IR(neat)v/cm^-1:2929.87,2854.65,1734.01,1558.48,1541.12,1627.92,1506.41,1500.62,1489.05,1473.62,1465.90,1456.62,1446.61,1311.59,1238.30,1035.77,925.83,740.67,592.15,547.78.

以上制备他达拉非新型衍生物具有反应步骤短，副产物少，收率良好(＞80％)，纯度高(HPLC 100％)等优点，与现有类似的技术相比，工艺反应步骤短简单，操作危险系数更低，突出了本发明技术具有显著进步。

以上发明的思路及实施方案仅用以说明本发明的技术方案而非限制，有多种应用途径，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做若干改进，此类改进也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种他达拉非新型衍生物，其特征在于，其具有以下化学结构式：

2.一种根据权利要求1所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中是以极性有机溶剂进行氯乙酰化反应的，所述极性有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种。

4.根据权利要求2所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的氯乙酰化反应是在碱存在下进行的。

5.根据权利要求2-4任一项所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)称取顺式四氢咔啉化合物350.12mg于100mL的反应器a中，加入10mL的二氯甲烷室温搅拌至顺式四氢咔啉化合物溶解，随后降温，加入0.108mL氯乙酰氯，随后加入0.361mL三乙胺，室温下搅拌反应，TLC跟踪反应，待无明显原料后停止反应，反应液用水洗、二氯甲烷萃取、饱和氯化钠溶液洗涤，依次萃取三次，合并有机相，减压除去溶剂，得到固体粗产物，柱层析分离得到乙酰化产物；

(2)称取1mmol的乙酰化产物于反应器b中，加入10mL的甲醇溶解，随后滴加0.137mL的环己胺，0.208mL三乙胺，TLC跟踪反应，无原料点后停止反应，减压蒸出大部分的溶剂，粗产物柱层析分离得到他达拉非新型衍生物。

6.根据权利要求5所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应器a为梨形反应瓶。

7.根据权利要求5所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中随后降温至0℃。

8.根据权利要求5所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中室温下搅拌反应6-8h。

9.根据权利要求5所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应器b为茄形反应瓶。

10.根据权利要求5所述的他达拉非新型衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中滴加0.137mL的环己胺，0.208mL三乙胺，在60-65℃下反应16-18h。