CN115611760A - 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法 - Google Patents

一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115611760A
CN115611760A CN202211254262.1A CN202211254262A CN115611760A CN 115611760 A CN115611760 A CN 115611760A CN 202211254262 A CN202211254262 A CN 202211254262A CN 115611760 A CN115611760 A CN 115611760A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
synthesis method
chemical synthesis
reaction solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211254262.1A
Other languages
English (en)
Inventor
杨彩民
潘龙
何硕
郝冬玲
商德居
尹云星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd filed Critical Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority to CN202211254262.1A priority Critical patent/CN115611760A/zh
Publication of CN115611760A publication Critical patent/CN115611760A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适合规模化生产(S)‑2‑氨基‑5‑炔基己酸的化学合成方法，本发明以常规、易得的L‑谷氨酸1‑叔丁酯为起始原料，经过酯的还原成醇再氧化成醛，最后在Bestmann试剂碳酸钾和甲醇的作用下制备反应生成炔，得到产物(S)‑2‑氨基‑5‑炔基己酸。本发明提供了一种全新的、成本低、并保持单一构型适用于规模化生产的(S)‑2‑氨基‑5‑炔基己酸的化学合成方法。

Description

一种适合规模化生产(S)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成 方法
技术领域
本发明涉及药物及其中间体的合成领域，特别涉及一种适合规模化生产(S)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法。
背景技术
炔类化合物是有机合成中的重要中间体，目前已经发展出了一些常用的人名反应，例如 Corey-Fuchs reaction,Seyferth-Gilbert reaction和Sonogashira Couplingreaction。合成炔类化合物的方法按照反应类型可以分为两大类：官能团转化构建碳碳三键；在分子中引入带有碳碳三键的部分。醛基转化为末端炔烃是已有大量报道的方法，Corey-Fuchs reaction,Seyferth-Gilbert reaction更是其中的代表。Bestmann试剂在相对较弱的碱性条件下，即可反应，对于保持敏感手性有较好效果。
化合物(S)-2-氨基-5-炔基己酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(S)-2-氨基-5-炔基己酸合成较为困难，反应要用手型酶诱导，试剂昂贵，操作复杂。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种适合规模化生产(S)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法，该方法反应时间短，成本低，能保持手型构型，并简化反应操作。
为解决上述技术问题，提供一种适合规模化生产(S)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在第一反应溶剂中，化合物1(L-谷氨酸1-叔丁酯)在碱1的作用下，通过Boc 酸酐生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3和催化剂3的作用下，通过Boc酸酐生成化合物4；；
第四步：在惰性氛围和第四反应溶剂中，化合物4在还原剂4的作用下生成化合物5；
第五步：在第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5和载体5的作用下生成化合物6；
第六步：在惰性氛围和第六反应溶剂中，化合物7(丙酮基膦酸二甲酯)先与碱6反应，再与叠氮化合物6反应生成化合物8；
第七步：在第七反应溶剂中，化合物6和化合物8在碱7作用下生成化合物9；
第八步：在第八反应溶剂中，化合物9在酸8作用下酸解去除Boc基团生成化合物10；
反应式如下：
Figure RE-GDA0003982191660000021
其中，
所述第一反应溶剂选自叔丁醇、水、正丁醇、二氧六环的任意一种或多种；
所述碱1选自氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸铯的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸钾、碳酸铯的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自乙腈、甲醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述碱3选自三乙醇胺、二异丙基乙胺的任意一种或多种；
所述催化剂3选自4-二甲氨基吡啶、吡啶的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自异丙醇、乙醇、水的任意一种或多种；
所述还原剂4选自硼氢化钠、硼氢化锂的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自无水二氯甲烷、氯仿的任意一种或多种；
所述催化剂5选自氯铬酸吡啶、戴斯马丁氧化剂的任意一种或多种；
所述载体5选自硅藻土、硅胶粉的任意一种或多种；
所述第六反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环的任意一种或多种；
所述碱6选自氢化钠、甲醇钠的任意一种或多种；
所述叠氮化合物6选自对甲苯磺酰基叠氮、N-重氮基氨基磺酰基氟化物的任意一种或多种；
所述第七反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的任意一种或多种；
所述碱7选自碳酸钾、碳酸铯的任意一种或多种；
所述第八反应溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的任意一种或多种；
所述酸8选自盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环的任意一种或多种。
具体的，所述第一步中，化合物1、碱1、Boc酸酐的投料摩尔比为1:(1～1.5)：(1～2)。
具体的，所述第一步中，反应时间是1～3小时，反应温度是室温。
具体的，所述第二步中，化合物2、碱2、甲基化试剂的投料摩尔比为1:(1.5～2.5)：(1～2)。
具体的，所述第二步中，反应时间是2～4小时，反应温度是室温。
具体的，所述第三步中，化合物3、碱3、催化剂3、Boc酸酐的投料摩尔比为1:(2～3)： (0.05～0.2)：(3～5)。
具体的，所述第三步中，反应时间是10～16小时，反应温度是30～60℃。
具体的，所述第四步中，化合物4、还原剂4的投料摩尔比为1:(1.5～2)。
具体的，所述第四步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
具体的，所述第五步中，所述载体5能吸附所述催化剂5从而促进反应进行也利于反应的后处理。
具体的，所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料摩尔比为1：(1.2～2.0)。
具体的，所述第五步中，催化剂5、载体5的投料质量比是1：(0.5～1)。
具体的，所述第五步中，反应时间是3～5小时，反应温度是室温。
具体的，所述第六步中，化合物7、碱6、叠氮化合物6的投料摩尔比为1：(1～2)： (1～2)。
具体的，所述第六步中，化合物7在0℃滴加到碱6的溶液中，之后室温搅拌0.5～2小时。
具体的，所述第六步中，叠氮化合物6在0℃滴加到反应体系中，之后室温反应10～16 小时。
具体的，所述第七步中，化合物6、碱7、化合物8的投料摩尔比为1:(1.5～2.5):(1.5～3.0)。
具体的，所述第七步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
具体的，所述第八步中，化合物9、酸8的投料质量体积比为1：(0.5～1.5)。
具体的，所述第八步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
具体的，所述惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
具体的，所述室温的范围是10℃～30℃。
本发明通过以常规、易得的L-谷氨酸1-叔丁酯为起始原料，经过酯的还原成醇再氧化成醛，最后再在Bestmann试剂碳酸钾，甲醇的作用下制备反应生成炔，得到产物(S)-2-氨基 -5-炔基己酸。
具体实施方式
下面将结合下列反应式，对本发明中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一、Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯(化合物2)的制备
本实施例的反应式如下：
Figure RE-GDA0003982191660000041
将氢氧化钠(20.6g，0.5mol)溶于1L水并冷却到室温。L-谷氨酸1-叔丁酯(化合物1，100g，0.49mol)溶于1L叔丁醇，上述氢氧化钠溶液加到叔丁醇中，再加Boc酸酐(118 g，0.54mol)。混合物室温搅拌2h。反应液用旋转蒸发仪在水浴控温40℃将大部分叔丁醇旋走，残余物用2N HCl调PH到6，白色固体产生，过滤，滤饼真空干燥得到产品Boc-L- 谷氨酸-1-叔丁酯白色固体(化合物2，160g)。
化合物2的核磁如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)1.3(9H,s),1.4(9H,s),1.9(1H,m),2.2(1H,m),2.4(2H,m),4.2(1H,m),5.1(1H,m),10.3(1H,bs)。
实施例二、Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物3)的制备
本实施例的反应式如下：
Figure RE-GDA0003982191660000051
Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯(化合物2，150g，0.5mol)和碳酸钾(136g，1.0mol)溶于DMF(1.5L),向其加入碘甲烷(105g，0.7mol)。反应液在25℃反应3h。5L水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥并在水溶控温45℃下旋干，得到Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物3)的粗品(220g)浅色油状物直接用于下一步。
化合物3的核磁如下：1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)1.3(9H,s),1.4(9H,s),1.9(1H,m),2.2(1H,m),2.4(2H,m),3.6(3H,s),4.2(1H,m),5.1(1H,m)。
实施例三、双Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物4)的制备
本实施例的反应如下：
Figure RE-GDA0003982191660000052
Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物3，157g，0.5mol)，三乙胺(140mL,1mol) 和4-二甲氨基吡啶(6.1g,0.05mol)溶于乙腈(1.5L)加Boc酸酐(431g，1.9mol)。然后45℃反应12h。反应完后45℃水浴控温下旋去溶剂，残余物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，45℃水浴控温下旋干，得到双Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物4)的粗品 (280g)棕色油状物，直接用于下一步。
化合物4的核磁如下：1H NMR(CDC13)δppm 1.44(s,9H),1.47(s,18H),2.07-2.15(m,1H),2.37-2.56(m,3H),4.70(dd,J＝5Hz,J＝10Hz,1H),9.73(s,1H)。
实施例四、(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-羟基戊酸叔丁酯(化合物5) 的制备
本实施例的反应如下：
Figure RE-GDA0003982191660000061
将137.6克双Boc-L-谷氨酸甲酯-1-叔丁酯(化合物4,0.33mol)溶于异丙醇(1.3L)和水(250mL)，在25℃，氮气保护下加入硼氢化钠(25g，0.66mol)。此化合物在25℃下反应12小时。此反应混合液在真空中浓缩除去异丙醇。剩余残渣在25℃下加浓度为3.00mol/L 的稀盐酸溶液溶解，然后用乙酸乙酯溶液萃取。萃取的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液在真空中浓缩得到的剩余物质再用石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1的硅胶柱进行柱分离。这次的溶液浓缩得到纯度为42.3％的亮黄色油状的(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基) 氨基]-5-羟基戊酸叔丁酯(化合物5)约54.3克。
实施例五、(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-醛基戊酸叔丁酯(化合物6) 的制备
本实施例的反应如下：
Figure RE-GDA0003982191660000062
(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-羟基戊酸叔丁酯(化合物5，81.1g,208.2mmol)溶于无水二氯甲烷(1L)中，加氯铬酸吡啶(67.3g,312.3mmol)和硅藻土 (50g)。反应在20℃搅拌8小时。反应混合物过滤，水浴控温45℃旋干。加水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相干燥水浴控温45℃旋干后，粗品柱分离得到(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-醛基戊酸叔丁酯(化合物6，34.5g，收率42.7％)。
实施例六、(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(化合物8)的制备
本实施例的反应式如下：
Figure RE-GDA0003982191660000071
氢化钠(20.9g，0.5moL)溶于无水甲苯(1L)和四氢呋喃(480mL)，同时把丙酮基膦酸二甲酯(化合物7,72g，0.433mol)溶于无水甲苯(1L)并在氮气保护下0℃滴到氢化钠的溶液中。然后反应液在室温下搅拌1h。将对甲苯磺酰基叠氮(102g,0.517mol) 溶于无水甲苯(1L)，0℃滴到反应液中，之后室温反应12h。将反应混合物过滤，滤饼用甲苯洗，滤液浓缩得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(化合物8)的粗品(350g)，直接用于下一步。
化合物8的核磁如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):2.22(s,3H),3.81(d,6H,J＝11.9Hz)ppm.13C NMR(75MHz,CDCl3):27.08,53.51,53.58(d,J＝5.58Hz),16.33,129.56,189.85(d,J＝12.98Hz)ppm。
实施例七、(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-炔基己酸叔丁酯(化合物9) 的制备
本实施例的反应如下：
Figure RE-GDA0003982191660000072
(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-醛基戊酸叔丁酯(化合物6，33g,85.1 mmol)溶于甲醇(330mL)中，冷却到0 0C，加碳酸钾(23.5g,170.4mmol)。化合物8(40.9g,212.9mmol)滴加到反应液中，并保持在0℃滴加。反应升至15℃搅拌12小时。反应混合物过滤，滤液用3N盐酸调pH到6,然后用旋蒸在水浴控温40℃旋干。加水稀释，用叔甲醚萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在水浴控温40℃旋干后得到粗品。粗品柱分离得到(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-炔基己酸叔丁酯(化合物9， 23.9g,收率63.8％)。
化合物9的核磁如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87(dd,J＝4.6,9.3Hz,1H),2.38-2.22(m,3H),2.12-2.05(m,1H),1.96(t,J＝2.4Hz,1H),1.51(s,19H),1.46(s, 9H)。
实施例八、(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-炔基己酸(化合物10)的制备
本实施例的反应如下：
Figure RE-GDA0003982191660000081
(S)-(-)叔丁基-2-[双-(叔丁氧羰基)氨基]-5-炔基己酸叔丁酯(化合物9，42.8g,111.6mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，盐酸乙酸乙酯(4M,42.8mL)加到反应液中，在室温下搅拌12小时。反应混合物过滤，滤饼在水浴控温45℃旋干得到(S)-(-)叔丁基-2-[双 -(叔丁氧羰基)氨基]-5-炔基己酸盐酸盐(化合物10，17.2g,收率94.5％)。
化合物10的核磁如下：1H NMR(400MHz,DMSO):δ13.82(br s,1H),8.62(br s,3H),3.85(br s,1H),2.90(t,J＝2.5Hz,1H),2.47-2.37(m,1H),2.36-2.25(m,1H), 1.99(q,J＝7.4Hz,2H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (22)

1.一种适合规模化生产(S)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：在第一反应溶剂中，化合物1(L-谷氨酸1-叔丁酯)在碱1的作用下，通过Boc酸酐生成化合物2；
第二步：在第二反应溶剂中，化合物2在碱2的作用下，通过甲基化试剂羟基甲酯化生成化合物3；
第三步：在第三反应溶剂中，化合物3在碱3和催化剂3的作用下，通过Boc酸酐生成化合物4；
第四步：在惰性氛围和第四反应溶剂中，化合物4在还原剂4的作用下生成化合物5；
第五步：在第五反应溶剂中，化合物5在催化剂5和载体5的作用下生成化合物6；
第六步：在惰性氛围和第六反应溶剂中，化合物7(丙酮基膦酸二甲酯)先与碱6反应，再与叠氮化合物6反应生成化合物8；
第七步：在第七反应溶剂中，化合物6和化合物8在碱7作用下生成化合物9；
第八步：在第八反应溶剂中，化合物9在酸8作用下酸解去除Boc基团生成化合物10；
反应式如下：
Figure FDA0003888905220000011
其中，
所述第一反应溶剂选自叔丁醇、水、正丁醇、二氧六环的任意一种或多种；
所述碱1选自氢氧化钠、叔丁醇钠、碳酸铯的任意一种或多种；
所述第二反应溶剂选自二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈的任意一种或多种；
所述碱2选自碳酸钾、碳酸铯的任意一种或多种；
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯的任意一种或多种；
所述第三反应溶剂选自乙腈、甲醇、四氢呋喃的任意一种或多种；
所述碱3选自三乙胺、二异丙基乙胺的任意一种或多种；
所述催化剂3选自4-二甲氨基吡啶、吡啶的任意一种或多种；
所述第四反应溶剂选自异丙醇、乙醇、水的任意一种或多种；
所述还原剂4选自硼氢化钠、硼氢化锂的任意一种或多种；
所述第五反应溶剂选自无水二氯甲烷、氯仿的任意一种或多种；
所述催化剂5选自氯铬酸吡啶、戴斯马丁氧化剂的任意一种或多种；
所述载体5选自硅藻土、硅胶粉的任意一种或多种；
所述第六反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环的任意一种或多种；
所述碱6选自氢化钠、甲醇钠的任意一种或多种；
所述叠氮化合物6选自对甲苯磺酰基叠氮、N-重氮基氨基磺酰基氟化物的任意一种或多种；
所述第七反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的任意一种或多种；
所述碱7选自碳酸钾、碳酸铯的任意一种或多种；
所述第八反应溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的任意一种或多种；
所述酸8选自盐酸乙酸乙酯、盐酸二氧六环的任意一种或多种。
2.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第一步中，化合物1、碱1、Boc酸酐的投料摩尔比为1:(1～1.5)：(1～2)。
3.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第一步中，反应时间是1～3小时，反应温度是室温。
4.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第二步中，化合物2、碱2、甲基化试剂的投料摩尔比为1:(1.5～2.5)：(1～2)。
5.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第二步中，反应时间是2～4小时，反应温度是室温。
6.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第三步中，化合物3、碱3、催化剂3、Boc酸酐的投料摩尔比为1:(2～3)：(0.05～0.2)：(3～5)。
7.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第三步中，反应时间是10～16小时，反应温度是30～60℃。
8.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第四步中，化合物4、还原剂4的投料摩尔比为1:(1.5～2)。
9.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第四步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
10.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第五步中，所述载体5能吸附所述催化剂5从而促进反应进行也利于反应的后处理。
11.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第五步中，化合物5、催化剂5的投料摩尔比为1：(1.2～2.0)。
12.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第五步中，催化剂5、载体5的投料质量比是1：(0.5～1)。
13.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第五步中，反应时间是3～5小时，反应温度是室温。
14.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第六步中，化合物7、碱6、叠氮化合物6的投料摩尔比为1：(1～2)：(1～2)。
15.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第六步中，化合物7在0℃滴加到碱6的溶液中，之后室温搅拌0.5～2小时。
16.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第六步中，叠氮化合物6在0℃滴加到反应溶液中，之后室温反应10～16小时。
17.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第七步中，化合物6、碱7、化合物8的投料摩尔比为1:(1.5～2.5):(1.5～3.0)。
18.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第七步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
19.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第八步中，化合物9、酸8的投料质量体积比为1：(0.5～1.5)。
20.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述第八步中，反应时间是10～16小时，反应温度是室温。
21.根据权利要求1所述的化学合成方法，其特征在于：所述惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
22.根据权利要求3或5或9或13或15或16或18或20所述的化学合成方法，其特征在于：所述室温的范围是10℃～30℃。
CN202211254262.1A 2022-10-13 2022-10-13 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法 Pending CN115611760A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211254262.1A CN115611760A (zh) 2022-10-13 2022-10-13 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211254262.1A CN115611760A (zh) 2022-10-13 2022-10-13 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115611760A true CN115611760A (zh) 2023-01-17

Family

ID=84862448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211254262.1A Pending CN115611760A (zh) 2022-10-13 2022-10-13 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115611760A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120165276A1 (en) * 2007-05-11 2012-06-28 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Quaternary alkyl ammonium bacterial efflux pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN103724211A (zh) * 2013-12-12 2014-04-16 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 间氨基苯乙炔的制备方法
WO2015028976A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Mahesh Kandula Compounds and methods for the treatment of inflammatory diseases
CN106188006A (zh) * 2015-05-05 2016-12-07 天津国际生物医药联合研究院 含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用
CN112789040A (zh) * 2018-08-10 2021-05-11 思达利医药公司 转谷氨酰胺酶2(tg2)抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120165276A1 (en) * 2007-05-11 2012-06-28 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Quaternary alkyl ammonium bacterial efflux pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2015028976A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Mahesh Kandula Compounds and methods for the treatment of inflammatory diseases
CN103724211A (zh) * 2013-12-12 2014-04-16 重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司 间氨基苯乙炔的制备方法
CN106188006A (zh) * 2015-05-05 2016-12-07 天津国际生物医药联合研究院 含1,2,3三氮唑杂环类化合物及其制备方法和应用
CN112789040A (zh) * 2018-08-10 2021-05-11 思达利医药公司 转谷氨酰胺酶2(tg2)抑制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIEL POLYAK等: "An Optimized Synthesis of Fmoc‐L‐Homopropargylglycine-OH", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 87, pages 3841 - 3844 *
MACIEJ ADAMCZYK等: "Collagen cross-links: a convenient synthesis of tert-butyl-(2S)- 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4-(2-oxiranyl)butanoate", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》, vol. 10, pages 775 - 781, XP004222851, DOI: 10.1016/S0957-4166(99)00055-5 *
SANDER I. VAN KASTEREN等: "Expanding the diversity of chemical protein modification allows post-translational mimicry", 《NATURE》, vol. 446, pages 1105 - 1109, XP055086777, DOI: 10.1038/nature05757 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113461653B (zh) 一种制备氟雷拉纳中间体的方法以及其制备中间体和应用
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
CN108558692B (zh) 一种酰胺类化合物的制备方法
CN114634482B (zh) 一种重氮二氟甲基化试剂及其合成方法和应用
CN111620808B (zh) 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法
CN112778303A (zh) Cdk4/6激酶抑制剂shr6390的制备方法
CN111574444A (zh) 一种贝达喹啉的制备方法
CN111995565A (zh) 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法
CN115611760A (zh) 一种适合规模化生产(s)-2-氨基-5-炔基己酸的化学合成方法
CN106636241B (zh) 一种酶法制备艾沙度林中间体的方法
CN114989061A (zh) 一种布瓦西坦的制备方法
CN110862421B (zh) 含氮杂环二茂铁衍生物的合成方法
CN115028603A (zh) 一种n-甲基-d3-哌嗪盐酸盐的制备方法
CN113372375B (zh) 一种坦西莫司中间体的制备方法
AU659661B2 (en) Method for separation of gibberellin mixtures
CN114292153B (zh) 一种芳基卤化物的高效合成方法
CN115960142B (zh) 一种含环内锇亚乙烯键金属杂环化合物及其合成方法与应用
CN109912487B (zh) 一种合成1-对甲苯磺酰基-2-乙烯基-1氢-吡咯的方法
JP4163113B2 (ja) 新規化合物及びその製造方法
CN116621792A (zh) 一种制备n-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-1-氧化物的方法
CN113912526A (zh) 一种n-乙酰基碲代氨基甲酸酯类化合物的制备方法
CN115894503A (zh) 一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法
KR100645371B1 (ko) 두 고리형 테트라하이드로퓨란 화합물과 이의 제조방법
CN114656395A (zh) 一种2，3-二胺基吲哚类化合物的合成方法
CN110950755A (zh) 异丁酸d7和异丁酸d6的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination