CN112789040A - 转谷氨酰胺酶2(tg2)抑制剂 - Google Patents

转谷氨酰胺酶2(tg2)抑制剂 Download PDF

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J.查普曼
M.H.张
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Abstract

本文描述了抑制转谷氨酰胺酶2(TG2)的化合物和包含此类化合物的药物组合物。本文还描述了单独或与其他化合物组合使用此类TG2抑制剂来治疗从TG2抑制中受益的疾病或病症的方法。

Description

转谷氨酰胺酶2(TG2)抑制剂
发明背景
转谷氨酰胺酶2(TG2)是人类转谷氨酰胺酶家族的成员，其在各种组织中大量表达，并在细胞内和细胞外位置均被发现。它具有使底物肽或蛋白质上的谷氨酰胺侧链与生物小分子或蛋白质结合的胺交联的催化活性，这需要进行精细的翻译后调控。TG2与一系列人类疾病，尤其是炎症性疾病的发病机理有关。
发明内容
本文描述了转谷氨酰胺酶2(TG2)的抑制剂。本文还公开了合成此类TG2抑制剂的方法和使用此类TG2抑制剂治疗疾病的方法，其中TG2抑制为患有该疾病的患者提供治疗益处。进一步描述了包含TG2抑制剂的药物制剂。
另一方面是具有式(Q)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000011
其中：
Figure BDA0003005165600000012
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
W为-C(O)NR1R2或-S(O)2R12；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R11独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
R12为C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
一方面是具有式(I)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000031
其中：
Figure BDA0003005165600000032
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和任选取代的烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环；
R3为-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7或-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-或6-元杂环烷基环；
R8选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
每个R9独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R11独立地选自H、卤素和任选取代的烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
另一方面是具有式(II)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000041
其中：
Figure BDA0003005165600000042
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R11独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CH3。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000071
选自：
Figure BDA0003005165600000072
Figure BDA0003005165600000073
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000074
选自：
Figure BDA0003005165600000075
Figure BDA0003005165600000076
Figure BDA0003005165600000077
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000078
为
Figure BDA0003005165600000079
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000000710
为
Figure BDA00030051656000000711
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000000712
为
Figure BDA00030051656000000713
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000000714
为
Figure BDA00030051656000000715
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000081
为
Figure BDA0003005165600000082
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000083
为
Figure BDA0003005165600000084
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000085
为
Figure BDA0003005165600000086
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000087
为
Figure BDA0003005165600000088
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000089
选自：
Figure BDA00030051656000000810
Figure BDA00030051656000000811
Figure BDA00030051656000000812
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000000813
为
Figure BDA00030051656000000814
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000091
为
Figure BDA0003005165600000092
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000093
为
Figure BDA0003005165600000094
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(R11)-。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝N-。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝N-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R11为H。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(Cl)-。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(CH3)-。
本文描述的另一方面是药物组合物，其包含式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
另一方面是在需要该治疗的患者中治疗由转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及在需要该治疗的患者中治疗由转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症的方法，其中该疾病或病症为乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维化。
另一方面是在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。
本文还描述了在需要该治疗的患者中治疗乳糜泻的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肾纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还描述了在需要该治疗的患者中治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述神经变性疾病选自：帕金森氏病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗眼病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗眼病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述眼病选自黄斑变性、青光眼、白内障和葡萄膜炎。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肾纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还描述了降低个体中的转谷氨酰胺酶2(TG2)活性的方法，所述方法包括向该个体以有效降低TG2活性的剂量给药式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维化。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗乳糜泻。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗神经变性疾病。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗神经变性疾病，其中所述神经变性疾病选自：帕金森氏病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗眼病。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗眼病，其中所述眼病选自：黄斑变性、青光眼、白内障和葡萄膜炎。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症，其中所述癌症选自：黑素瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗纤维化。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗肾纤维化。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗特发性肺纤维化。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗肝纤维化。
另一方面是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于降低转谷氨酰胺酶2(TG2)活性。
在另一方面中，提供了式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗由转谷氨酰胺酶2(TG2)介导的疾病或病症的药物中的用途。
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗由转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症的药物中的用途，其中该疾病或病症为乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维化。
一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗乳糜泻的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗眼病的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗纤维化的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肾纤维化的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。一些实施方案是式(Q)、(I)或(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗肝纤维化的药物中的用途。
发明详述
定义
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“试剂”包括多种这样的试剂，并且提及“细胞”包括对一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物的提及。当将范围在本文中用于物理性质，例如分子量、或化学性质例如化学式时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”表示所引用的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此，数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语，例如“含有”或“含”或“具有”或“包括”)并不旨在排除在其他某些实施方案(例如，本文描述的物质的任何组成、组合物、方法或过程等的实施方案)中可以“由……组成”或“基本上由……组成”所描述的特征组成的那些。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非有相反地指定，否则以下术语具有以下指示的含义。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其所指定部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
"氨基"是指-NH2基团。
"氰基"是指-CN基团。
"硝基"是指-NO2基团。
"氧杂"是指-O-基团。
"氧代"是指＝O基团。
"硫代"是指＝S基团。
"亚氨基"是指＝N-H基团。
"肟基"是指＝N-OH基团。
"烷基"或"亚烷基"是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和度并具有1至15个碳原子(例如C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至10个碳原子(例如C1-C10烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(例如C1-C6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自：甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键连接至分子的其余部分。除非在说明书中另外特别说明，否则烷基任选地取代有一个或多个以下的取代基：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个Rf独立地为烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"烷氧基"是指通过式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上所定义的烷基链。
"烯基"是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳双键并具有2至12个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至10个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外特别说明，否则烯基任选地取代有一个或多个以下的取代基：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-nRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个Rf独立地为烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"炔基"是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其含有至少一个碳-碳叁键并具有2至12个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2至10个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。该炔基通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外特别说明，否则炔基任选地取代有一个或多个以下的取代基：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且每个Rf独立地为烷基、氟代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"芳基"是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳族单环或多环烃环系统仅包含氢和6至18个碳原子的碳，其中该环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即根据Hückel理论，它包含环状的、离域的(4n+2)π-电子系统。衍生成芳基的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非在说明书中另外特别说明，术语"芳基"或前缀"芳-"(例如在"芳烷基"中)旨在包括任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
"芳氧基"是指通过式-O-芳基的氧原子键合的基团，其中芳基如上定义。
"芳烷基"是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文关于亚烷基链所述被任选地取代。芳烷基的芳基部分如上文关于芳基所述被任选地取代。
"芳烷氧基"是指通过式-O-芳烷基的氧原子键合的基团，其中芳烷基如上所定义。
"芳烯基"是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上定义的亚烯基链。该芳烯基的芳基部分如上文关于芳基所述被任选地取代。该芳烯基的亚烯基链部分如上文关于亚烯基所述被任选地取代。
"芳炔基"是指式-Re-芳基的基团，其中Re是如上定义的亚炔基链。该芳炔基的芳基部分如上文关于芳基所述被任选地取代。该芳炔基的亚炔基链部分如上文关于亚炔基链所述被任选地取代。
"环烷基"是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基，其包括具有3至15个碳原子的稠环或桥环系统。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。该环烷基通过单键连接至分子的其余部分。环烷基是饱和的(即仅包含单C-C键)或部分不饱和的(即包含一个或多个双键或叁键)。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如C3-C8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如C3-C7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如C3-C6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如C3-C5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(即二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。除非在说明书中另外特别说明，术语"环烷基"旨在包括任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代的环烷基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤素基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
"卤代"或"卤素"是指溴、氯、氟或碘取代基。
"卤代烷基"是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基。
"氟代烷基"是指被一个或多个如上定义的氟基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分如上文关于烷基所述被任选地取代。
"卤代烷氧基"是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷氧基。
"杂环烷基"是指稳定的3-至18-元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另外特别说明，该杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系统，其包括稠环、螺环或桥环系统。杂环烷基中的杂原子任选被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。该杂环烷基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，该杂环烷基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。该杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基和1,1-二氧代-硫吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，术语"杂环烷基"旨在包括任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的如上定义的杂环烷基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
"杂芳基"是指衍生自包含1至17个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5-至18-元芳族环基的基团。如本文所用，该杂芳基是单环、双环、三环或四环环系统，其中该环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即根据Hückel理论，它包含环状的、离域的(4n+2)π-电子系统。杂芳基包括稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子任选被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。该杂芳基通过环的任何原子连接到分子的其余部分。用于本发明的杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基和喋啶基。5-元“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基和异噻唑基。6-元“杂芳基”的实例包括氧代-吡啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。6,6-稠合的“杂芳基”的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基和喋啶基。6,5-稠合的“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基和吲唑基。除非在说明书中另外特别说明，术语"杂芳基"旨在包括任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的如上定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链的亚烷基或亚烯基链。如本文所用，“9-元双环杂芳基环”表示包含芳族双环基的基团或部分，其包含9个环原子，包括至少一个碳原子和独立地选自氮、氧和硫的杂原子。9-元双环杂芳基环的示例性实例包括但不限于苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基和三唑并吡嗪基。
"N-杂芳基"是指包含至少一个氮的如上所定义的杂芳基，并且其中该杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文关于杂芳基所述被任选地取代。
"C-杂芳基"是指如上所定义的杂芳基，并且其中该杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文关于杂芳基所述被任选地取代。
"杂芳氧基"是指通过式-O-杂芳基的氧原子键合的基团，其中杂芳基如上所定义。
"杂芳基烷基"是指式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如上文关于亚烷基链所定义被任选地取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文关于杂芳基所定义被任选地取代。
"杂芳基烷氧基"是指通过式-O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文关于亚烷基链所定义被任选地取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文关于杂芳基所定义被任选地取代。
“互变异构体”是指分子，其中质子可能从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。在某些实施方案中，本文提供的化合物以互变异构体形式存在。在可能互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003005165600000201
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及事件或情况不发生的情况。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团所取代，该另外的基团分别和独立地选自：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔、C1-C6烷基炔、卤素、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基包括单-和二-取代的氨基(例如-NH2、-NHR、-N(R)2)，及其被保护的衍生物。举例来说，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；且每个Rs独立地选自：H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基和杂环烷基。
术语“独立地”是指从多个可能的取代基中选择一个以上的取代基时，那些取代基可以相同或不同。整个说明书中提供的式(I)的各种基团和取代基的替代定义旨在具体地分别描述本文公开的每种化合物种类以及一种或多种化合物种类的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文所述的任何吡唑化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留主题化合物所需的生物学活性并且表现出最小的不希望的毒理学作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将其游离酸或游离碱形式的纯化化合物单独与合适的碱或酸分别反应来制备。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的，并且它们是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等形成的。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族一元和二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑了氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如BergeS.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66：1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐是通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以生成该盐而制备的。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其他方面不期望的。这些盐是通过将无机碱或有机碱加到游离酸中制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺，例如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于：伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡萄糖胺、葡糖胺(glucosamine)、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。参见Berge等人,上文。
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓解”或“改善”在本文可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。“治疗益处”是指根除或改善所治疗的潜在疾病。而且，通过根除或改善与潜在疾病相关的一种或多种生理症状获得治疗益处，使得即使患者仍然患有潜在疾病，也可以在患者中观察到改善。对于预防益处，将该组合物施用于有患特定疾病风险的患者，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未诊断出该疾病。
术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比导致疾病、病症改善的治疗、治愈或改善或副作用的改善，或疾病或病症进展速度的降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。为了用于治疗，可以将治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物及其盐作为原料化学品施用。另外，活性成分可以药物组合物的形式存在。
术语“患者”是指人或动物。
术语“个体”是指人或动物。
化合物
本文所述的式(Q)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物是TG2的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的式(Q)、(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物以及包含这些化合物的药物组合物用于治疗乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维性疾病。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000231
其中：
Figure BDA0003005165600000232
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和任选取代的烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环；
R3为-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7或-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-或6-元杂环烷基环；
R8选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
每个R9独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R11独立地选自H、卤素和任选取代的烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(R11)-。在式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中X和Y各自为＝C(H)-；且Z为＝C(CH)-、＝C(CH3)-或＝C(Cl)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(H)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(H)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝N-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝N-，且Z为＝C(H)-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝N-。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝N-。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5为C1-6烷基；且R6和R7独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5；且R5为甲基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7为C1-6烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7为甲基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000271
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基和三唑并吡嗪基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000272
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000273
选自：
Figure BDA0003005165600000274
Figure BDA0003005165600000275
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000281
选自：
Figure BDA0003005165600000282
Figure BDA0003005165600000283
Figure BDA0003005165600000284
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000285
为
Figure BDA0003005165600000286
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000287
为
Figure BDA0003005165600000288
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000289
为
Figure BDA00030051656000002810
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002811
为
Figure BDA00030051656000002812
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002813
为
Figure BDA00030051656000002814
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002815
为
Figure BDA00030051656000002816
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002817
为
Figure BDA00030051656000002818
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002819
为
Figure BDA00030051656000002820
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000291
选自：
Figure BDA0003005165600000292
Figure BDA0003005165600000293
Figure BDA0003005165600000294
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000295
为
Figure BDA0003005165600000296
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000297
为
Figure BDA0003005165600000298
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000299
为
Figure BDA00030051656000002910
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002911
为
Figure BDA00030051656000002912
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002913
为
Figure BDA00030051656000002914
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000002915
为
Figure BDA0003005165600000301
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000302
为
Figure BDA0003005165600000303
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000304
为
Figure BDA0003005165600000305
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000306
为
Figure BDA0003005165600000307
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000308
为
Figure BDA0003005165600000309
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003010
为
Figure BDA00030051656000003011
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003012
为
Figure BDA00030051656000003013
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003014
选自：
Figure BDA00030051656000003015
且每个R4独立地选自卤素和任选取代的烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氯、氟、甲基、乙基、丁基和异丁基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氟、甲基和异丁基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000311
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基，
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000312
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000321
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000322
为苯并咪唑基,咪唑并吡啶基或吡咯并嘧啶基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
一些实施方案是具有式(II)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000331
其中：
Figure BDA0003005165600000332
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R11独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(R11)-。在式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一些实施方案中，其中X和Y各自为＝C(H)-；且Z为＝C(CH)-、＝C(CH3)-或＝C(Cl)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(H)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X和Y各自为＝C(H)-，且Z各自为＝C(Cl)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X和Y各自为＝C(H)-，且Z各自为＝C(CH3)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(H)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝N-，且Z为＝C(R11)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝N-，且Z为＝C(H)-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝N-。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝N-。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5为C1-6烷基；且R6和R7独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5；且R5为甲基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7为C1-6烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7；且R6和R7为甲基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000381
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基和三唑并吡嗪基。
一些实施方案是式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000382
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000383
选自：
Figure BDA0003005165600000384
Figure BDA0003005165600000385
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000386
选自：
Figure BDA0003005165600000387
Figure BDA0003005165600000388
Figure BDA0003005165600000389
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000391
为
Figure BDA0003005165600000392
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000393
为
Figure BDA0003005165600000394
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000395
为
Figure BDA0003005165600000396
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000397
为
Figure BDA0003005165600000398
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000399
为
Figure BDA00030051656000003910
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003911
为
Figure BDA00030051656000003912
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003913
为
Figure BDA00030051656000003914
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003915
为
Figure BDA00030051656000003916
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000003917
选自：
Figure BDA00030051656000003918
Figure BDA0003005165600000401
Figure BDA0003005165600000402
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000403
为
Figure BDA0003005165600000404
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000405
为
Figure BDA0003005165600000406
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000407
为
Figure BDA0003005165600000408
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000409
为
Figure BDA00030051656000004010
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004011
为
Figure BDA00030051656000004012
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004013
为
Figure BDA00030051656000004014
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004015
为
Figure BDA00030051656000004016
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000411
为
Figure BDA0003005165600000412
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000413
为
Figure BDA0003005165600000414
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000415
为
Figure BDA0003005165600000416
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000417
为
Figure BDA0003005165600000418
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000419
为
Figure BDA00030051656000004110
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004111
选自：
Figure BDA00030051656000004112
且每个R4独立地选自卤素和任选取代的烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氯、氟、甲基、乙基、丁基和异丁基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自氟、甲基和异丁基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。一些实施方案是式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000421
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基，
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000422
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基，
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000431
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基，
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为1、2或3；和
p为1。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
Figure BDA0003005165600000432
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或吡咯并吡啶基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基，
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为1、2或3；和
p为1。
另一方面是具有式(IIa)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000441
其中：
Figure BDA0003005165600000442
为9-元双环杂芳基环；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；和
n为0、1、2、3或4。
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环.
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000481
选自：
Figure BDA0003005165600000482
Figure BDA0003005165600000483
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000484
选自：
Figure BDA0003005165600000485
Figure BDA0003005165600000486
Figure BDA0003005165600000487
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000488
为
Figure BDA0003005165600000489
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004810
为
Figure BDA00030051656000004811
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004812
为
Figure BDA00030051656000004813
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004814
为
Figure BDA00030051656000004815
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004816
为
Figure BDA00030051656000004817
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004818
为
Figure BDA00030051656000004819
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004820
为
Figure BDA00030051656000004821
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000491
为
Figure BDA0003005165600000492
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000493
选自：
Figure BDA0003005165600000494
Figure BDA0003005165600000495
Figure BDA0003005165600000496
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000497
为
Figure BDA0003005165600000498
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000499
为
Figure BDA00030051656000004910
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004911
为
Figure BDA00030051656000004912
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000004913
为
Figure BDA00030051656000004914
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000501
为
Figure BDA0003005165600000502
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000503
为
Figure BDA0003005165600000504
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000505
为
Figure BDA0003005165600000506
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000507
为
Figure BDA0003005165600000508
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000509
为
Figure BDA00030051656000005010
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005011
为
Figure BDA00030051656000005012
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005013
为
Figure BDA00030051656000005014
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005015
为
Figure BDA00030051656000005016
一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIa)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
另一方面是具有式(IIb)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000511
其中：
Figure BDA0003005165600000512
为9-元双环杂芳基环；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；和
n为0、1、2、3或4。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000551
选自：
Figure BDA0003005165600000552
Figure BDA0003005165600000553
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000554
选自：
Figure BDA0003005165600000555
Figure BDA0003005165600000556
Figure BDA0003005165600000557
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000558
为
Figure BDA0003005165600000559
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005510
为
Figure BDA00030051656000005511
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005512
为
Figure BDA00030051656000005513
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005514
为
Figure BDA00030051656000005515
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005516
为
Figure BDA00030051656000005517
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005518
为
Figure BDA00030051656000005519
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000561
为
Figure BDA0003005165600000562
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000563
为
Figure BDA0003005165600000564
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000565
选自：
Figure BDA0003005165600000566
Figure BDA0003005165600000567
Figure BDA0003005165600000568
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000569
为
Figure BDA00030051656000005610
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005611
为
Figure BDA00030051656000005612
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005613
为
Figure BDA00030051656000005614
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000571
为
Figure BDA0003005165600000572
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000573
为
Figure BDA0003005165600000574
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000575
为
Figure BDA0003005165600000576
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000577
为
Figure BDA0003005165600000578
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000579
为
Figure BDA00030051656000005710
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005711
为
Figure BDA00030051656000005712
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005713
为
Figure BDA00030051656000005714
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005715
为
Figure BDA00030051656000005716
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000005717
为
Figure BDA00030051656000005718
一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIb)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
另一方面是具有式(IIc)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000581
其中：
Figure BDA0003005165600000582
为9-元双环杂芳基环；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；和
n为0、1、2、3或4。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000621
选自：
Figure BDA0003005165600000622
Figure BDA0003005165600000623
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000624
选自：
Figure BDA0003005165600000625
Figure BDA0003005165600000626
Figure BDA0003005165600000627
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000628
为
Figure BDA0003005165600000629
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006210
为
Figure BDA00030051656000006211
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006212
为
Figure BDA00030051656000006213
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006214
为
Figure BDA00030051656000006215
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006216
为
Figure BDA00030051656000006217
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006218
为
Figure BDA00030051656000006219
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000631
为
Figure BDA0003005165600000632
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000633
为
Figure BDA0003005165600000634
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000635
选自：
Figure BDA0003005165600000636
Figure BDA0003005165600000637
Figure BDA0003005165600000638
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000639
为
Figure BDA00030051656000006310
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006311
为
Figure BDA00030051656000006312
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006313
为
Figure BDA00030051656000006314
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000641
为
Figure BDA0003005165600000642
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000643
为
Figure BDA0003005165600000644
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000645
为
Figure BDA0003005165600000646
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000647
为
Figure BDA0003005165600000648
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000649
为
Figure BDA00030051656000006410
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006411
为
Figure BDA00030051656000006412
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006413
为
Figure BDA00030051656000006414
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006415
为
Figure BDA00030051656000006416
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006417
为
Figure BDA00030051656000006418
一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIc)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
另一方面是具有式(IId)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000651
其中：
Figure BDA0003005165600000652
为9-元双环杂芳基环；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；和
n为0、1、2、3或4。
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的4-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的5-元杂环烷基环。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的6-元杂环烷基环。
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-C1-6烷基-苯基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH2-苯基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R3为-N(H)C(O)NR6R7。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7独立地选自C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-OH。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8，且R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0、1、2或3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为0。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1、2或3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为1。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为2。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为3。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n为4。
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000691
选自：
Figure BDA0003005165600000692
Figure BDA0003005165600000693
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000694
选自：
Figure BDA0003005165600000695
Figure BDA0003005165600000696
Figure BDA0003005165600000697
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000698
为
Figure BDA0003005165600000699
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006910
为
Figure BDA00030051656000006911
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006912
为
Figure BDA00030051656000006913
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006914
为
Figure BDA00030051656000006915
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000006916
为
Figure BDA00030051656000006917
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000701
为
Figure BDA0003005165600000702
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000703
为
Figure BDA0003005165600000704
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000705
为
Figure BDA0003005165600000706
一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。一些实施方案是式(IId)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9，且R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
另一方面是具有式(IIe)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600000707
其中：
Figure BDA0003005165600000708
为
Figure BDA0003005165600000709
Figure BDA00030051656000007010
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-苯基；
每个R10独立地选自H和C1-10烷基；和
R11选自：H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5，且R5为-CH3。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7，且R6和R7各自为-CH3。
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000711
为
Figure BDA0003005165600000712
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000713
为
Figure BDA0003005165600000714
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000715
为
Figure BDA0003005165600000716
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000717
为
Figure BDA0003005165600000718
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000719
为
Figure BDA00030051656000007110
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000721
为
Figure BDA0003005165600000722
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000723
为
Figure BDA0003005165600000724
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000725
为
Figure BDA0003005165600000726
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000727
为
Figure BDA0003005165600000728
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600000729
为
Figure BDA00030051656000007210
一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-C3-12环烷基。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-N(R10)2、C1-10烷基和C1-10卤代烷基，且每个R9为C1-10烷基。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、C1-10烷基和C1-10卤代烷基。一些实施方案是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA00030051656000007211
为
Figure BDA00030051656000007212
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
R4为C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000731
为
Figure BDA0003005165600000732
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
R4为C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000733
为
Figure BDA0003005165600000734
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
R4为C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000735
为
Figure BDA0003005165600000736
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
R4为C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000741
为
Figure BDA0003005165600000742
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
R4为C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000743
为
Figure BDA0003005165600000744
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
R4为C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000745
为
Figure BDA0003005165600000746
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
R4为C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000747
为
Figure BDA0003005165600000748
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
R4为C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000751
为
Figure BDA0003005165600000752
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000753
为
Figure BDA0003005165600000754
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000755
为
Figure BDA0003005165600000756
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000761
为
Figure BDA0003005165600000762
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000763
为
Figure BDA0003005165600000764
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000765
为
Figure BDA0003005165600000766
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000771
为
Figure BDA0003005165600000772
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000773
为
Figure BDA0003005165600000774
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000775
为
Figure BDA0003005165600000776
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000777
为
Figure BDA0003005165600000778
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000781
为
Figure BDA0003005165600000782
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000783
为
Figure BDA0003005165600000784
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000785
为
Figure BDA0003005165600000786
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000791
为
Figure BDA0003005165600000792
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-N(H)C(O)OR5；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000793
为
Figure BDA0003005165600000794
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11选自：H、卤素和C1-6烷基。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000795
为
Figure BDA0003005165600000796
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为H。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000801
为
Figure BDA0003005165600000802
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为卤素。
本文描述的是式(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
Figure BDA0003005165600000803
为
Figure BDA0003005165600000804
R1和R2独立地选自C1-6烷基；
R3为-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R6和R7独立地选自C1-6烷基；和
R11为C1-6烷基。
一些实施方案是选自下列的化合物：
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-4-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(R,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-8-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-异丁基-2-甲基-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2-环丙基乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-环己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-环己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-((E)-苯乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-苯乙基-7H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-苯乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
((S,E)-1-((1-((6-((E)-2-环丙基乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(嘧啶-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(吡啶-2-基甲酰氨基(picolinamido))庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基丙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(6S,E)-N7-(1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(四氢呋喃-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(R,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯；
(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-6-(3-羟基丙酰基氨基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-羟基丁酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-7-氧代-2-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-哒嗪-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯TFA盐；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-6-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-氟-2-((5-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
4-(环丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(环丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-4-(环丙基甲基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-甲基(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(环丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基-氨基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶-2-基甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶-2-基甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(异丙氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-新戊酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(叔丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(叔丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-环丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(2-环丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-((二氟-l3-甲基)-l2-萤烷基(fluoraneyl))乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-苄基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-氨基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(2-((双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氧基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
双(2-甲氧基乙基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸苄酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((吡咯烷-1-羰基)氧基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((吡咯烷-1-羰基)氧基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-5-氟-7-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(双(甲基-d3)氨基)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(双(甲基-d3)氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-2-((5-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((5-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((5-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-苄基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸2,4-二氟苄基酯；
N,N二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((4-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-苄基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((4-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-7-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-甲基(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]甲基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-(苄氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-4-(苄氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-6-氧代-1-[[2-氧代-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丙氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(环丙基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2-环己基乙基)-7H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(环己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-(环己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-(环丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-(苄氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(二甲基氨基)-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-6-(甲磺酰基)-1-氧代己-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((5-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((5-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羟基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羟基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；和
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；和
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是选自下列的化合物：
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；或者
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
或其药学上可接受的盐。
本文考虑了上述针对各种变量的基团的任何组合。
在整个说明书中，可以选择其基团和取代基以提供稳定的基团和化合物。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是本文所述化合物中的任何一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
化合物的制备
根据已知的有机合成技术，由可商购获得的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始，制备本文所述的反应中使用的化合物。“可商购获得的化学品”可由标准商业来源获得，包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(SanDiego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(MountPleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。
合适的参考书和论文，详细介绍了用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章的参考，包括例如"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"ModernSynthetic Reactions",2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms and Structure",4thEd.,Wiley-Interscience,New York,1992。其他合适的参考书和论文，详细介绍了用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章的参考，包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis：Concepts,Methods,StartingMaterials",Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN：3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations"2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN：0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure"4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN：3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN：0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN：0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate OrganicChemistry"2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN：0-471-57456-2；"IndustrialOrganic Chemicals：Starting Materials and Intermediates：An Ullmann'sEncyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN：3-527-29645-X,in 8volumes；"OrganicReactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；和"Chemistry ofFunctional Groups"John Wiley&Sons,in 73volumes。
还可以通过美国化学学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引来识别特定和类似的反应物，该索引在大多数公共和大学图书馆中都可以找到，以及通过在线数据库提供(有关更多的详细信息可与American Chemical Society,Washington,D.C.联系)。已知但在目录中不可商购的化学品任选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学品供应公司(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts",VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体的形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(syn)、异侧(entgegen)(E)和同侧(zusammen)(Z)异构体及其相应的混合物。在某些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括本文所述式的化合物内的所有可能的互变异构体。在某些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，通过外消旋混合物的手性色谱法拆分，将本文所述的化合物制备成光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过将化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离该非对映异构体并回收该光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为它们各自的立体异构体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的(例如结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，该非对映异构体具有独特的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并利用这些差异将它们分开。在一些实施方案中，该非对映异构体通过手性色谱法分离，或者优选地，基于溶解度的差异通过分离/拆分技术进行分离。在一些实施方案中，然后通过不导致外消旋化的任何实用手段，将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子所取代。掺入本文所述化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记化合物，例如结合有放射性同位素如3H和14C的那些化合物，用于药物和/或底物组织分布试验。氚标记的(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少)。
在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物可通过任何合适的方法制备。
在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过给药此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过给药此类药学上可接受的盐作为药物组合物来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备的，或者是通过将其游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱分别反应，并分离出由此形成的盐而制备的。
通常，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中包括的盐是指本发明化合物的无毒盐。所公开的包含碱性胺或其他碱性官能团的化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法来制备，包括用以下处理游离碱：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐，丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
所公开的包含羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这样的药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱制备，所述碱包括碱金属盐(特别是钠和钾盐)、碱土金属盐(特别是钙和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由生理上可接受的有机碱(例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N′-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、N,N′-双脱氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸)制成的盐。
其他盐(其不是药学上可接受的)可以用于制备本发明的化合物，并且应认为这些构成了本发明的另一方面。这些盐例如草酸盐或三氟乙酸盐，尽管其本身不是药学上可接受的，但其可用于制备用作获得本发明化合物的中间体的盐以及它们的药学上可接受的盐。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述化合物以溶剂化物形式存在。一些实施方案是通过给药此类溶剂化物治疗疾病的方法。本文进一步描述了通过给药此类溶剂化物作为药物组合物治疗疾病的方法。
溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成该溶剂化物。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述方法中方便地制备或形成。仅作为实例，通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇)从水性/有机溶剂混合物中重结晶，方便地制备本文所述化合物的水合物。而且，本文提供的化合物以非溶剂化物和溶剂化物形式存在。通常，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
前药
在一些实施方案中，本文所述化合物以前药形式存在。本文进一步描述了通过给药此类前药治疗疾病的方法。本文还描述了通过给药此类前药作为药物组合物治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本文所述化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。该氨基酸残基包括但不限于20个天然氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本文所述化合物共价连接的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵(quaternary)衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱类、氨基酸共轭物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的化合物转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分包含包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如，酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基，如Advanced DrugDelivery Reviews 1996,19,115中所述。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团组合：
Figure BDA0003005165600001341
以及磺酰胺和膦酰胺。
在某些情况下，任何芳环部分上的位点易受各种代谢反应的影响，因此在芳环结构上引入适当的取代基可减少、最小化或消除该代谢途径。
药物组合物和给药方法
在某些实施方案中，本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物以纯化学品的形式给药。在一些实施方案中，根据所选的给药途径以及例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述的标准药物实践，将本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物与选择的药学上合适或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂或生理上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与该组合物的其他成分相容并且对组合物的接受者(即受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(IId)化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和式(IIe)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IIb)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IIc)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IId)化合物或其药学上可接受的盐组成。另一个实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IIe)化合物或其药学上可接受的盐组成。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，所述非活性成分促进将活性化合物加工成药学上使用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。本文描述的药物组合物的概述可见于例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)中，该公开通过引用并入到本文中。
在一些实施方案中，在药物组合物中，本文所述的化合物单独或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。本文所述的化合物和组合物的给药可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法进行。这些方法包括但不限于通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、透粘膜、舌下、颊和局部(包括表皮，真皮，灌肠，滴眼液，滴耳液，鼻内，阴道)给药来递送，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的病症和疾病。仅举例来说，本文所述的化合物可通过例如手术期间的局部输注，局部应用如乳膏或软膏、注射剂、导管或植入物而局部给药于需要治疗的区域。该给药也可以通过在患病的组织或器官的部位直接注射。
在一些实施方案中，适用于口服给药的药物组合物以离散单位(例如胶囊、扁囊剂或片剂)的形式存在，每个均包含预定量的活性成分；以粉末或颗粒的形式存在；以在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式存在；或者以水包油型液体乳液或油包水型液体乳液的形式存在。在一些实施方案中，该活性成分以大丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂形式存在。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsules)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封的软胶囊。片剂可以通过压制或模制，任选地与一种或多种助剂一起制成。可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合，来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，将该片剂包衣或刻痕并配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有口服给药的制剂应以适合于这种给药的剂量使用。该推入配合胶囊可以包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将该活性化合物溶解或悬浮在合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣丸核具有合适的涂层。为此，可以使用浓糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过推注注射或连续输注进行肠胃外给药。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。所述组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。所述组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)的状态储存，只需在使用前立即添加无菌液体载体(例如盐水或无菌无热原水)。临时配制的注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌悬浮液，其可包括混悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水性注射混悬剂可包含增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。
药物组合物也可以配制成长效制剂(depot preparation)。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)给药或通过肌内注射给药。因此，例如，该化合物或以其难溶衍生物的形式例如难溶盐的形式可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制。
对于颊或舌下给药，该组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂(lozenges)、锭片(pastilles)或凝胶剂的形式。这样的组合物可以包含在调味剂(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分。
药物组合物可以局部给药，即通过非全身性给药。这包括在表皮或颊腔外部应用本发明的化合物，并将该化合物滴入耳、眼和鼻，以使该化合物不会明显进入血流。相反，全身给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的药物组合物包括适合于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳剂、软膏剂或糊剂以及适合给药于眼、耳或鼻的滴剂。对于局部给药，该活性成分可以占制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。
通过吸入给药的药物组合物可以方便地由吹入器、喷雾器加压包装或递送气溶胶喷雾的其他方便装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，该剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量来确定。或者，对于通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂型存在，例如以胶囊、药筒、明胶或泡罩包装的形式存在，可以借助吸入器或吹入器从中施用该粉末。
应当理解，除了上述特别提及的成分以外，本文所述的化合物和组合物还可以包括考虑到所讨论的制剂类型的本领域常规的其他试剂，例如适合口服给药的那些可包括调味剂。
通常，以有效改善疾病或病症或者预防疾病或病症的症状发展的量(即治疗有效量)施用试剂，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物。因此，治疗有效量可以是能够至少部分地预防或逆转疾病或病症的量。为了获得有效量所需的剂量可以根据药剂、制剂、疾病或病症以及向其施用药剂的个体而变化。
有效量的确定还可以涉及体外测定，其中对培养的细胞施用不同剂量的药剂，并确定对改善某些或所有症状有效的药剂浓度，以便计算体内所需的浓度。有效量也可以基于体内动物研究。
可以在出现疾病或病症的症状之前、同时和之后施用药剂。在一些实施方案中，将药剂施用于具有该疾病或病症的家族病史的受试者、或具有可表现出易患该疾病或病症的表型的受试者、或具有使该受试者易患该疾病或病症的基因型的受试者。
口服剂量典型地为每天约1.0mg至约1000mg，一至四次或更多。
方法
在许多病症中都观察到TG2和/或活性的异常水平，所述病症包括但不限于口炎性腹泻、神经变性疾病(阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病)、纤维化、白内障和癌症转移。本文公开了抑制TG2活性的方法。预期的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，通过一种或多种前述方法使用的化合物是本文所述的通式(generic)、亚通式(subgeneric)或具体化合物之一，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。通过本领域已知和/或本文描述的方法评估本文描述的化合物抑制TG2的能力。
在口炎性腹泻中，炎症由位于小肠的疾病特异性T细胞触发，并从饮食中识别出有毒的麸质肽。通过TG2修饰麸质肽促进了这一识别过程。因此，TG2的肠道抑制作用是口炎性腹泻的非饮食性疗法的目标。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肠炎性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肠炎性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述肠炎性疾病选自：乳糜泻、肠易激综合征、克罗恩病和疱疹样皮炎。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗乳糜泻的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗疱疹样皮炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肾纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗囊性纤维化病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗再灌注损伤/缺血的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗心肌缺血的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肺缺血的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗视网膜缺血再灌注的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗脑再灌注损伤的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗皮肤炎症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗炎症性皮肤病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗皮炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗亨廷顿病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗斯耶格伦氏综合征(Sjogren’ssyndrome)的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗糖尿病肾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗心脏血管疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗高血压的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗心脏肥大的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗黑素瘤的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗脑膜瘤的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肾细胞癌的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗胰腺炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗眼病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗黄斑变性的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗白内障的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗青光眼的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗脉络膜新生血管化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗角膜新生血管化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗视网膜炎症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗克罗恩病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗夏科病(Charcot’s disease)的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗运动神经元病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗硬皮病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗肌营养不良症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗炎性葡萄膜炎的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗慢性同种异体移植物损伤的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗先兆子痫(preclampsia)的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是在需要该治疗的患者中治疗败血病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
一些实施方案是降低个体中转谷氨酰胺酶2(TG2)活性的方法，所述方法包括向该个体以有效降低TG2活性的剂量给药本文所述的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，通过一种或多种前述方法使用的公开化合物是本文所述的通式(generic)、亚通式(subgeneric)或具体化合物之一，例如式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或(IIe)化合物。
公开的化合物以将提供最佳药物功效的剂量施用于需要该治疗的患者(动物和人类)。应当理解，在任何特定应用中使用的所需剂量将因患者而异，不仅随所选的特定化合物或组合物而异，还随给药途径、所治疗疾病的性质、患者的年龄和状况、患者同时服用药物或特殊饮食以及其他因素而异，适当的剂量最终由主治医生决定。为了治疗上述临床病症和疾病，本文公开的预期化合物在包含常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂中经口、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或直肠给药。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输注技术。
本文还考虑了组合疗法，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的协同作用中提供有益作用的特定治疗方案的一部分。组合的有益作用包括但不限于由治疗剂的组合产生的药代动力学或药效学协同作用。这些治疗剂的组合给药通常在限定的时间段内(通常是数周、数月或数年，其取决于所选择的组合)进行。组合疗法旨在包括以顺序方式施用多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及这些治疗剂或至少两种治疗剂的施用基本同时进行。
基本上同时给药是例如通过向受试者施用每种治疗剂的单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)或以多种单一制剂(例如胶囊)来实现。顺序或基本上同时给药每种治疗剂是通过任何适当的途径进行的，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径以及通过粘膜组织的直接吸收。通过相同途径或不同途径给药该治疗剂。例如，所选组合的第一治疗剂通过静脉内注射给药，而该组合的其他治疗剂通过口服给药。或者，例如，所有治疗剂均口服给药或所有治疗剂均通过静脉注射给药。
组合疗法还包括与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合的上述治疗剂的施用。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，在任何合适的时间进行非药物治疗，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的联合作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时地从治疗剂的给药中去除时，可能在几天或者甚至几周内仍可获得有益效果。
该组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此被同时施用。或者，该活性成分存在于分开的药物载体中，例如常规的口服剂型，其可以同时或顺序给药。
试剂盒/制品
为了用于本文所述的治疗应用，本文还描述了试剂盒和制品。这样的试剂盒可以包括载体、包装或容器，该容器被隔开以容纳一个或多个容器，例如小瓶、小管等，每个容器包括在本文所述方法中使用的分离元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。该容器可以由多种材料(例如玻璃或塑料)形成。
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药品的包装材料包括例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、小管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适用于所选制剂和预期给药方式和治疗方式的任何包装材料。考虑了本文提供的化合物和组合物的多种制剂，它们可以用于治疗通过抑制TG2受益的任何疾病、病症或病状。
例如，该容器可以包含一种或多种本文所述的化合物，该化合物任选地在组合物中或与本文公开的另一种药剂组合。该容器任选具有无菌通入口(例如，该容器可以是静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒任选地包含具有识别性描述或标签的化合物或与其在本文所述方法中的使用有关的说明书。
试剂盒通常可以包括一个或多个另外的容器，每个容器含有一种或多种从商业和用户的角度出发用于使用本文所述化合物的不同材料(例如试剂(任选地呈浓缩形式)和/或设备)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；列出内容和/或使用说明的载体、包装、容器、小瓶和/或试管的标签，以及具有使用说明的药品说明书。通常还将包括一套说明书。
标签可以在容器上或与容器关联。当将组成标签的字母、数字或其他文字粘贴、模制或蚀刻到容器本身时，标签可以位于容器上；当标签存在于还容纳容器(container)的贮器(receptacle)或载体中时，例如作为包装说明书，则标签可以与容器相关联。标签可用于指示该内容物用于特定的治疗应用。标签还可以指示例如本文所述方法中的内容物的使用说明。
在某些实施方案中，该药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包含一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。该包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。该包装或分配器装置可随附给药说明书。该包装或分配器还可以随附与容器相关的声明，该声明具有由规范药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式，该声明反映了该机构对人用或兽用药物形式的批准。例如，此类声明可以是美国食品药品监督管理局批准的处方药标签，也可以是批准的产品插页。还可以制备包含在相容的药物载体中配制的本文提供的化合物的组合物，将其放置在适当的容器中，并贴上标签注明治疗指定的病症。
本发明包括以下各项：
项1.具有式(I)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600001481
其中：
Figure BDA0003005165600001482
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和任选取代的烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环；
R3为-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7或-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-或6-元杂环烷基环；
R8选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
每个R9独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R11独立地选自H、卤素和任选取代的烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
项2.具有式(II)结构的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003005165600001491
其中：
Figure BDA0003005165600001492
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R11独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
项3.项1或项2的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2独立地选自H和C1-6烷基。
项4.项3的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为H。
项5.项3的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为C1-6烷基。
项6.项5的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2各自为-CH3。
项7.项1或项2的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
项8.项1或项2的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮一起形成未取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环。
项9.项1至8中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)OR5。
项10.项1至9中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基。
项11.项1至10中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基和-C1-6烷基-苯基。
项12.项11的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1-6烷基。
项13.项12的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CH3。
项14.项11的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-OH。
项15.项11的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
项16.项11的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-C2-9杂环烷基。
项17.项11的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-C1-6烷基-苯基。
项18.项17的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CH2-苯基。
项19.项1至8中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OC(O)NR6R7。
项20.项1至8中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)NR6R7。
项21.项19或项20的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。
项22.项21的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2。
项23.项22的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7独立地选自C1-6烷基。
项24.项23的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7各自为-CH3。
项25.项1至8中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-N(H)C(O)R8。
项26.项25的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C1-6烷基-OH。
项27.项25的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为-C1-6烷基-O-C1-6烷基。
项28.项25的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的苯基。
项29.项25的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团的C2-9杂芳基。
项30.项1至29中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)-C1-10烷基、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C2-10烯基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
项31.项1至29中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。
项32.项1至31中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素、-OR9、-C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10卤代烷基和-C1-6烷基-苯基，其中-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个卤素。
项33.项1至32中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基和-C1-6烷基-苯基，其中苯基和-C1-6烷基-苯基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团。
项34.项1至33中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001521
选自：
Figure BDA0003005165600001522
Figure BDA0003005165600001531
项35.项1至34中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001532
选自：
Figure BDA0003005165600001533
Figure BDA0003005165600001534
项36.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001535
为
Figure BDA0003005165600001536
项37.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001537
为
Figure BDA0003005165600001538
项38.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001539
为
Figure BDA00030051656000015310
项39.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000015311
为
Figure BDA00030051656000015312
项40.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000015313
为
Figure BDA00030051656000015314
项41.项36的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA00030051656000015315
为
Figure BDA0003005165600001541
项42.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001542
为
Figure BDA0003005165600001543
项43.项35的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001544
为
Figure BDA0003005165600001545
项44.项35至43中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10烷基。
项45.项35至43中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为C1-10卤代烷基。
项46.项35至43中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR9。
项47.项46的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为任选取代有一个或两个卤素的-C1-6烷基-苯基。
项48.项1至33中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001546
选自：
Figure BDA0003005165600001547
Figure BDA0003005165600001548
项49.项48的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001549
为
Figure BDA0003005165600001551
项50.项48的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001552
为
Figure BDA0003005165600001553
项51.项48的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0003005165600001554
为
Figure BDA0003005165600001555
项52.项48至51中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基。
项53.项1至52中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。
项54.项1至52中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。
项55.项1至52中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。
项56.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y和Z各自为＝C(R11)-。
项57.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝N-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝C(R11)-。
项58.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝C(R11)-，且Z为＝N-。
项59.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(R11)-，Y为＝N-，且Z为＝C(R11)-。
项60.项1至59中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R11为H。
项61.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(Cl)-。
项62.项1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为＝C(H)-，Y为＝C(H)-，且Z为＝C(CH3)-。
项63.药物组合物，其包含项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
项64.在需要该治疗的患者中治疗乳糜泻的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项65.在需要该治疗的患者中治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项66.项65的方法，其中所述神经变性疾病选自：帕金森氏病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
项67.在需要该治疗的患者中治疗眼病的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项68.项67的方法，其中所述眼病选自：黄斑变性、青光眼、白内障和葡萄膜炎。
项69.在需要该治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项70.项69的方法，其中所述癌症选自：黑素瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
项71.在需要该治疗的患者中治疗纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项72.在需要该治疗的患者中治疗肾纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项73.在需要该治疗的患者中治疗特发性肺纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项74.在需要该治疗的患者中治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项75.在个体中降低转谷氨酰胺酶2(TG2)活性的方法，所述方法包括向该个体以有效降低TG2活性的剂量给药项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
项76.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗乳糜泻。
项77.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗神经变性疾病。
项78.项77中使用的化合物，其中所述神经变性疾病选自：帕金森氏病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
项79.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗眼病。
项80.项79中使用的化合物，其中所述眼病选自：黄斑变性、青光眼、白内障和葡萄膜炎。
项81.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗癌症。
项82.项81中使用的化合物，其中所述癌症选自：黑素瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
项83.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗纤维化。
项84.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗肾纤维化。
项85.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗特发性肺纤维化。
项86.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗肝纤维化。
项87.项1至62中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于降低转谷氨酰胺酶2(TG2)活性。
实施例
缩写
DMF： N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc： 乙酸乙酯
DCM： 二氯甲烷
MeOH： 甲醇
Py： 吡啶
DMSO： 二甲基亚砜
THF： 四氢呋喃
IPA： 异丙基
IPAm： 异丙酰胺
TFA： 三氟乙酸
CAN： 乙腈
TEA： N,N-二甲基甲酰胺三乙胺
Me： 甲基
Boc： 叔丁氧基羰基
DMP： 戴斯-马丁氧化剂
PMB： 对甲氧基苄基
Ph： 苯基
Bn： 苄基
TBDPS： 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBS： 叔丁基二甲基甲硅烷基
SEM： 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
DIBALH： 二异丁基氢化铝
PTSA： 对甲苯磺酸
TBAF： 四丁基氟化铵
HATU： O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
EDCl： 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
CDI： N,N-羰基二咪唑
Pd2(dba)3： 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)CAS：51364-51-3
Pd(dppf)Cl2： [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
t-BuXphos： 2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
MsCl： 甲磺酰基(甲基磺酰基)氯
POCl3： 三氯氧磷
t-BuOK： 叔丁醇钾
DMAP： N,N-4-二甲基氨基吡啶
DIPEA/DIEA： 二异丙基乙胺
T3P： 丙烷磷酸酐
HPLC： 高压液相色谱法
LCMS： 液相色谱和质谱
SFC： 超临界流体色谱法
MS： 质谱法
m/z： 质荷比
eq： 当量
中间体氨基甲酸酯酸(I-9)的合成：
Figure BDA0003005165600001591
在0℃下，向(4S)-4-氨基-5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(100g,492mmol)和TEA(99.6g,984mmol,137mL)的二噁烷(500mL)和H2O(500mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(55.8g,590mmol,45.7mL)。将该混合物于25℃搅拌16小时。加入饱和的Na2CO3(水溶液)以调节pH～9。然后用乙酸乙酯(500mL x 2)洗涤。然后加入HCl(6N)以调节pH～3，并将该混合物用乙酸乙酯(500mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到黄色油状物。将该粗产物(4S)-5-叔丁氧基-4-(甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(I-2)(320g)无需进一步纯化即可用于下一步，为淡黄色油状物。
在0℃下，向(4S)-5-叔丁氧基-4-(甲氧基羰基氨基)-5-氧代-戊酸(150g,574mmol)的DCM(750mL)和MeOH(750mL)溶液中加入重氮甲基(三甲基)甲硅烷(2M,344mL)。将该混合物于25℃搅拌15分钟。将该混合物过滤并减压浓缩，得到(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊二酸O1-叔丁基·O5-甲基酯(I-3)(250g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d5.30-5.28(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.68(s,6H),2.46-2.29(m,2H),2.25-2.12(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.46(s,9H).
在25℃下，向(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)戊二酸O1-叔丁基·O5-甲基酯(125g,454mmol)的MeCN(1300mL)溶液中加入DMAP(55.5g,454mmol)和Boc2O(248g,1.14mol,261mL)。将该混合物于70℃搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]戊二酸O1-叔丁基·O5-甲基酯(I-4)(264g,77％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.87(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.67(s,3H),2.50-2.31(m,3H),2.23-2.12(m,1H),1.50(s,9H),1.44(s,9H).
在-65℃下，向(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]戊二酸O1-叔丁基·O5-甲基酯(100g,266mmol)的THF(1L)溶液中加入DIBAL-H(1M,532.7mL)。将该混合物于-65℃搅拌30分钟。在0℃下将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(500mL)淬灭。将生成的悬浮液用EtOAc(1000mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤并减压浓缩，得到油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-5-羟基-戊酸叔丁酯(I-5)(37g,20％产率)，为黄色油状物和(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-6)(107g,58％产率)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)d 9.77-9.73(m,1H),4.81(dd,J＝5.2,9.4Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,1H),3.81-3.79(m,3H),3.70-3.62(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.29(brdd,J＝5.6,13.6Hz,1H),2.21-2.06(m,1H),1.49(s,9H),1.43(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.23-0.15(m,1H).
在-10℃下，向2-二异丙氧基磷酰基-N,N-二甲基-乙酰胺(I-7)(20.7g,82.5mmol)的THF(200mL)溶液中加入t-BuOK(7.41g,66.0mmol)。将该混合物搅拌0.5小时。然后在-10℃下加入(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-6)(19g,55.0mmol)，并将生成的反应混合物再搅拌0.5小时。在0℃下将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(500mL)淬灭。将生成的悬浮液用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，得到(E,2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-8)(44g,55％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-6.76(m,1H),6.25(d,J＝14.9Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),3.80(s,3H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.29-2.18(m,3H),2.07-1.97(m,1H),1.48(s,9H),1.42(s,9H).
在25℃下，向(E,2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(20.5g,49.5mmol)的TFA(40mL)和DCM(100mL)溶液中。将该混合物搅拌30分钟。将该混合物减压浓缩，得到粗产物。该粗产物(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(48g)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。
磷酸异丙酯(I-7)的合成：
Figure BDA0003005165600001611
将亚磷酸三异丙基酯(44.5g,213.70mmol,49.17mL)和2-溴乙酸甲酯(35.96g,235.07mmol,22.20mL)装入反应器中，并将该反应于140℃搅拌4小时。将该混合物浓缩，得到无色油状物的2-二异丙氧基磷酰基乙酸甲酯(I-11)(220g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
在25℃下，向2-二异丙氧基磷酰基乙酸甲酯(55g,230.88mmol)的MeOH(280mL)和H2O(280mL)溶液中加入KOH(25.91g,461.76mmol)。将该反应混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩以除去MeOH，然后将残余物用EtOAc(100mL*2)洗涤，分离水相，将其用HCl(12N)调节pH～1，并用EtOAc(150mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并然后减压浓缩，得到2-二异丙氧基磷酰基乙酸(I-12)(150g)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(br s,2H),4.78(quind,J＝6.2,7.7Hz,2H),3.02-2.84(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,12H).
在N2下在0℃下，加入2-二异丙氧基磷酰基乙酸(25g,111.51mmol,1eq)的DCM(250mL)溶液，然后加入草酰氯(28.31g,223.02mmol,19.52mL)和DMF(815.09mg,11.15mmol,857.98uL)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到红色液体的粗产物2-二异丙氧基磷酰基乙酰氯(I-13)(104g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
将N-甲基甲胺HCl(13.11g,160.73mmol,14.73mL)和TEA(32.53g,321.47mmol,44.74mL)在DCM(120mL)中的混合物于0℃搅拌0.5小时，并然后在N2下加入2-二异丙氧基磷酰基乙酰氯(26g,107.16mmol,1eq)。在N2气氛下将该混合物于25℃搅拌10小时。将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl溶液200mL淬灭，并将有机相用饱和的NH4Cl溶液(100mL*5)、盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-二异丙氧基磷酰基-N,N-二甲基-乙酰胺(I-7)(100g)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),4.80-4.67(m,2H),3.11(s,1H),3.13-3.07(m,1H),3.15-3.07(m,1H),3.02(s,1H),3.04-3.00(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.95(d,J＝1.3Hz,1H),2.99-2.93(m,1H),1.39-1.21(m,12H).
根据用于合成I-9的前述操作，使用适当的试剂制备以下中间体酸。
Figure BDA0003005165600001621
Figure BDA0003005165600001631
Figure BDA0003005165600001641
Figure BDA0003005165600001651
中间体反向氨基甲酸酯酸(I-37)的合成：
Figure BDA0003005165600001652
向(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(5g,38.4mmol)和DMAP(2.35g,19.2mmol)在t-BuOH(50mL)中的混合物中加入Boc2O(10.1g,46.1mmol,10.6mL)。将该混合物于40℃搅拌3小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(I-28)(3.9g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.87-4.78(m,1H),2.70-2.43(m,3H),2.35-2.19(m,1H),1.50(s,9H).
向(S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸叔丁酯(10.1g,54.2mmol)在THF(60mL)中的混合物中加入NaBH4(8.21g,217mmol)的冰H2O(30mL)溶液。在0℃下，将NaBH4(4.1g,108mmol)以小批量加入到上述溶液中。将该混合物于10℃搅拌3小时。将该混合物用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-2,5-二羟基戊酸叔丁酯(I-29)(4.8g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17-4.03(m,1H),3.75-3.60(m,2H),2.02-1.85(m,1H),1.78-1.61(m,3H),1.57-1.44(m,9H).
向(S)-2,5-二羟基戊酸叔丁酯(4.8g,25.2mmol)在DCM(40mL)中的混合物中加入TBDPS-Cl(8.32g,30.3mmol,7.78mL)和咪唑(5.15g,75.7mmol)。将该混合物在N2气氛下于10℃搅拌1小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊酸叔丁酯(I-30)(8.8g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.63(m,4H),7.47-7.35(m,6H),4.15-4.04(m,1H),3.75-3.64(m,2H),2.91(s,1H),1.80-1.61(m,1H),1.80-1.55(m,3H),1.50(s,9H),1.06(s,9H).
向(S)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊酸叔丁酯(0.8g,1.87mmol)在CHCl3(10mL)中的混合物中加入CDI(333mg,2.05mmol)。将该混合物于15℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，得到1H-咪唑-1-甲酸(S)-1-(叔丁氧基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-氧代戊-2-基酯(I-31)(976mg)，为无色油状物。
向1H-咪唑-1-甲酸(S)-1-(叔丁氧基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-氧代戊-2-基酯(976mg,1.87mmol)和N-甲基甲胺盐酸盐(167mg,2.05mmol)在CHCl3(20mL)中的混合物中加入DMAP(228mg,1.87mmol)和TEA(378mg,3.73mmol,0.520mL)。将该混合物于40℃搅拌16小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)戊酸叔丁酯(I-32)(800mg)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.61(m,4H),7.48-7.33(m,6H),4.95-4.75(m,1H),3.78-3.62(m,2H),2.93(s,6H),2.04-1.82(m,2H),1.75-1.61(m,2H),1.47(s,9H),1.06(s,9H).
向(S)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)戊酸叔丁酯(0.8g,1.6mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入TBAF(1M,1.6mL)。将该混合物于15℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-5-羟基戊酸叔丁酯(I-33)(0.36g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.94-4.84(m,1H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),3.03-2.87(m,6H),2.00-1.82(m,2H),1.76-1.66(m,2H),1.47(s,9H).
在0℃下，向(S)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-5-羟基戊酸叔丁酯(0.31g,1.19mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入DMP(755mg,1.78mmol,0.551mL)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-5-氧代戊酸叔丁酯(I-34)(0.3g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83-9.76(m,1H),4.96-4.82(m,1H),3.00-2.83(m,6H),2.67-2.49(m,2H),2.28-2.11(m,2H),1.48(s,9H).
在0℃下，向(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-35)(310mg,1.39mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入t-BuOK(156mg,1.39mmol)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将(S)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-5-氧代戊酸叔丁酯(I-34)(0.3g,1.16mmol)的THF(5mL)溶液加入到上述溶液中。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将生成的溶液用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酸叔丁酯(I-36)(0.3g,78％产率)，为无色油状物。
在0℃下，向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酸叔丁酯(0.3g,0.904mmol)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(3.08g,27mmol,2mL)。将该混合物于15℃搅拌3.5小时。将该混合物真空浓缩并冻干，得到(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-37)(250mg)，为粉红色油状物。
将2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(5.0g,41.1mmol)和亚磷酸三乙酯(6.83g,41.1mmol)的混合物脱气并用N2吹扫3次。将该混合物在N2气氛下于160℃搅拌8小时。将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-35)(4.5g)，为黄色油状物。LCMS m/z 224.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.20-4.12(m,4H),3.11(s,3H),3.07-3.01(d,J＝22Hz,2H),2.97(s,3H),1.35-1.31(t,J＝7.2Hz,6H).
根据用于合成I-37的前述操作，使用适当的试剂制备以下中间体反向氨基甲酸酯酸。
Figure BDA0003005165600001681
Figure BDA0003005165600001691
氘代反向氨基甲酸酯酸(I-54)的合成：
Figure BDA0003005165600001692
在0℃下，向(S)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基戊酸叔丁酯(20g,46.7mmol)的DCM(200mL)溶液中分批加入DMP(27.8g,65.3mmol)。于15℃搅拌18小时后，将该混合物倒入到H2O(300mL)中。将水相用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层(DCM和EtOAc)经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-氧代戊酸叔丁酯(I-46)(14g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z449.2(M+23)+.
向5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-戊酸叔丁酯(15.5g,26.9mmol)的吡啶(32.0mL)溶液中加入D2O(10.8g,538mmol)。将该混合物于15℃搅拌24小时。将该反应浓缩，得到残余物。将残余物溶于吡啶(32.0mL)中，并加入D2O(10.8g,538mmol)。将该混合物于15℃搅拌72小时。将该反应浓缩，得到第二批残余物，并将残余物溶于吡啶(32.0mL)中，并加入D2O(10.8g,538mmol)。将该反应于15℃再搅拌24小时。将该反应浓缩，得到5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-氧代-戊酸叔丁酯(I-47)(16g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 451.2(M+23)+.
在0℃下，向5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-氧代-戊酸叔丁酯(10g,23.3mmol)的CD3OD(30mL)溶液中加入NaBH4(265mg,7.00mmol)。于0℃搅拌0.25小时后，将该混合物通过H2O(100mL)淬灭，并用HCl(1M)调节pH＝7。将生成物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-羟基-戊酸叔丁酯(I-48)(7.5g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.64(m,4H),7.46-7.35(m,6H),4.09(s,1H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(br s,1H),1.77-1.61(m,2H),1.50(s,9H),1.06(s,9H).
向5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-羟基-戊酸叔丁酯(7g,16.3mmol)的三氯甲烷(120mL)溶液中加入二(咪唑-1-基)甲酮(3.16g,19.5mmol)。将该混合物于15℃搅拌1小时。获得所需的化合物(I-49)咪唑-1-甲酸[1-叔丁氧基羰基-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2,2-二氘代-丁基]酯，为在CHCl3(120mL)中的无色溶液，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 524.3(M+23)+.
在0℃下，向咪唑-1-甲酸[1-叔丁氧基羰基-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2,2-二氘代-丁基]酯(8.5g,16.2mmol)的CHCl3(120mL)溶液中加入N-甲基甲胺HCl(2.10g,25.9mmol)和TEA(3.28g,22.4mmol)。于15℃搅拌88小时后，将该混合物倒入到H2O(100mL)中。将生成物分离。将水相用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层(EtOAc和DCM)经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)戊酸叔丁酯(I-50)(8.3g,11.6mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 524.3(M+23)+.
向5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)戊酸叔丁酯(8.3g,11.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入N,N-二乙基乙胺三氢氟酸盐(3.73g,23.2mmol)和TEA(2.93g,29.0mmol)。于15℃搅拌16小时后，将该混合物倒入到H2O(200mL)中。将生成的混合物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-羟基-戊酸叔丁酯(I-51)(3.5g)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.88(s,1H),3.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.97(s,3H),2.93(s,3H),1.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.47(s,9H).
在0℃下，向3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-羟基-戊酸叔丁酯(3.5g,13.3mmol)的DCM(50mL)溶液中加入DMP(8.46g,19.9mmol)。于15℃搅拌2小时后，将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，并然后倒入到H2O(100mL)中。形成白色固体，并将该混合物过滤。将该滤液分离，并浓缩有机层，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-52)(2.7g)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(t,J＝1.2Hz,1H),4.89(s,1H),2.95(s,3H),2.93(s,3H),2.51-2.64(m,2H),1.47(s,9H).
在-10℃下，向(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-35)(2.77g,12.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(496mg,12.4mmol,60％纯度)，将该混合物搅拌10分钟。然后在-10℃下将3,3-二氘代-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-52)(2.7g,10.3mmol)的THF(10mL)溶液滴加到该反应中。于-10℃搅拌1小时后，将该混合物倒入到H2O(100mL)中。将生成物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(E)-3,3-二氘代-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-53)(3.0g,8.72mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 331.1(M+1)+.
向(E)-3,3-二氘代-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(3g,8.72mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(20mL)。于15℃搅拌16小时后，将该混合物浓缩，在30℃下得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(E)-3,3-二氘代-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-54)(1.7g,5.39mmol)，为白色固体。LCMS m/z 275.1(M+1)+.
中间体(I-63)的合成：
Figure BDA0003005165600001721
在25℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(50.00g,356.90mmol,1eq)的CH3CN(600mL)溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(83.54g,428.28mmol,63.29mL,1.2eq)和DIEA(92.25g,713.79mmol,124.33mL,2eq)。将该反应混合物于25℃搅拌16小时。将该混合物真空浓缩以除去大部分的CH3CN，用水(1500mL)稀释，用EtOAc(1500mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(1500mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(I-56)(230g)，为红色固体。
将2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(110g,432.66mmol,1eq)在CF3COOH(250mL)和DCM(400mL)中的混合物于20℃搅拌0.5小时。将该混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL*3)洗涤，得到2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(I-57)(160g)，为绿色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,2H),6.50(t,J＝6.8Hz,1H),4.79(s,2H).
在25℃下，向3-溴-2-硝基-苯胺(44g,202.75mmol,1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(40.60g,223.02mmol,1.1eq)的二噁烷(450mL)/H2O(45mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(2.97g,4.05mmol,0.02eq)和Cs2CO3(132.12g,405.49mmol,2eq)。将该混合物于90℃搅拌16小时。将该混合物真空浓缩以除去大部分的二噁烷和水，然后用水(450mL)/EtOAc(350mL)稀释并过滤。将该滤液分离，并将水相用EtOAc(300mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到产物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基-苯胺(I-59)(45g)，为褐色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(s,3H)1.80(s,3H)5.03(br.s,2H)6.25(s,1H)6.47(d,J＝7.21Hz,1H)6.61(d,J＝8.43Hz,1H)7.12(t,J＝8.02Hz,1H).
向3-(2-甲基丙-1-烯基)-2-硝基-苯胺(38g,197.70mmol)和Et3N(6.14g,60.67mmol,8.44mL)的MeOH(300mL)溶液中加入Pd/C(10g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌14小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-异丁基苯-1,2-二胺(I-60)(30g)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(d,J＝6.60Hz,6H)1.85(dquin,J＝13.46,6.75,6.75,6.75,6.75Hz,1H)2.29(d,J＝7.09Hz,2H)4.09(s,2H)4.37(s,2H)6.22-6.27(m,1H)6.32(t,J＝7.52Hz,1H)6.40(dd,J＝7.58,1.47Hz,1H).
在20℃下，用16小时的时间向3-异丁基苯-1,2-二胺(30g,182.65mmol,1eq)、2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(38.00g,191.78mmol,1.05eq)和DIPEA(47.21g,365.30mmol,63.63mL,2eq)在DCM(300mL)中的混合物中加入T3P(127.86g,200.92mmol,119.49mL,50％纯度,1.1eq)。将该混合物于40℃搅拌18小时。将该混合物冷却至20℃，并真空浓缩。将残余物倒入到水(300mL)中。将水相用乙酸乙酯(300mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(250mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-61)(23.9g,40％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),8.36(dd,J＝6.4Hz,2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝6.8Hz,1H),6.54(t,J＝6.8Hz,1H),2.69(d,J＝7.2Hz,2H),2.02-1.96(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H).
在0℃下，向1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(5g,15.32mmol,1eq)和Boc2O(4.01g,18.39mmol,4.22mL,1.2eq)的DCM(50mL)溶液中加入DIEA(2.97g,22.98mmol,4.00mL,1.5eq)和DMAP(93.59mg,766.05umol,0.05eq)，然后将该反应于25℃搅拌1小时。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-异丁基-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-62)(23.4g,90％产率)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝7.67,1.97Hz,1H)8.29(dd,J＝6.80,1.97Hz,1H)7.76(d,J＝7.89Hz,1H)7.29(t,J＝7.89Hz,1H)7.09(d,J＝7.45Hz,1H)6.55(dd,J＝7.45,6.58Hz,1H)5.72(s,2H)2.62(d,J＝6.58Hz,2H)1.87(dquin,J＝13.43,6.62,6.62,6.62,6.62Hz,1H)1.70(s,9H)0.72(d,J＝6.58Hz,6H).
在N2下，向4-异丁基-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(25.1g,58.86mmol,1eq)的EtOAc(300mL)溶液中加入Pd/C(8g,58.86mmol,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时，并然后过滤并减压浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(23.9g)，为褐色油状物。1H NMR(I-63)(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-7.79(m,1H)7.21-7.32(m,1H)7.09(d,J＝7.02Hz,1H)6.94(dd,J＝6.80,1.53Hz,1H)6.50(dd,J＝7.24,1.53Hz,1H)6.08(t,J＝6.80Hz,1H)5.55(s,2H)5.05(s,2H)2.65(d,J＝7.02Hz,2H)1.87-2.00(m,1H)1.63-1.72(m,9H)0.76(d,J＝6.58Hz,6H).
根据用于合成I-63的所述操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600001741
Figure BDA0003005165600001751
3-氨基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-65)的合成
Figure BDA0003005165600001752
在15℃下，然后向1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg,306.46umol)在H2O(0.5mL)和EtOH(2.5mL)中的混合物中加入Fe(85.57mg,1.53mmol)、NH4Cl(163.93mg,3.06mmol,107.14uL)，并然后将该混合物于80℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到固体。将残余物用水10mL稀释，并用EtOAc 16mL(8mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水8mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氨基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-65)(100mg)，为褐色固体。LCMS m/z 297.2(M+H)+.
根据用于合成I-65的所述操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600001761
Figure BDA0003005165600001771
实施例1：
Figure BDA0003005165600001772
将2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-63)(11.6g,29.26mmol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(23g,89.05mmol)和DIEA(30.25g,234.06mmol,40.77mL)在DMF(80mL)中的混合物冷却至0℃，然后在0℃下将HATU(18.91g,49.74mmol,1.7eq)的DMF(40mL)溶液滴加到该混合物中。然后将该反应混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到冰饱和的NH4Cl水溶液(1000mL)中，并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物1)(25g,39.26mmol,67％产率)，为淡绿色泡沫状物质。LCMS m/z 637.3(M+1)+.
在25℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物1)(12.5g,19.63mmol)在DCM(100mL)中的混合物中以一批加入TFA(30.80g,270.12mmol,20.00mL,13.76eq)。然后将该反应混合物于25℃搅拌1小时。平行进行两批反应。将两批平行的反应混合物合并，并通过流动N2将该反应混合物干燥，然后加入冰饱和的NaHCO3水溶液以调节pH至～8。然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到淡绿色固体。向残余物中加入乙酸乙酯(100mL)，一些固体未溶解，并将该混合物于60℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物2)(12.1g,57％产率)，为灰白色固体。LCMSm/z 537.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17-12.60(m,1H)9.27(br d,J＝11.62Hz,1H)8.26(br d,J＝7.09Hz,1H)7.68-7.81(m,1H)7.74(br s,1H)7.56(br t,J＝5.93Hz,1H)7.21-7.39(m,1H)7.05(dt,J＝11.92,7.61Hz,1H)6.87-6.97(m,1H)6.53-6.68(m,1H)6.29-6.43(m,2H)5.41(s,2H)4.18(br s,1H)3.55(br s,3H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.65-2.78(m,2H)2.19-2.31(m,2H)1.94-2.17(m,1H)1.65-1.94(m,2H)0.88(br dd,J＝18.95,6.48Hz,6H).
根据实施例1中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600001781
Figure BDA0003005165600001791
Figure BDA0003005165600001801
Figure BDA0003005165600001811
Figure BDA0003005165600001821
Figure BDA0003005165600001831
Figure BDA0003005165600001841
实施例2：
Figure BDA0003005165600001842
在25℃下，向3-氨基-1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(220mg,742.42umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(153.40mg,593.94umol)在DMF(2.5mL)中的混合物中加入HATU(508.13mg,1.34mmol)、DIEA(143.93mg,1.11mmol)。将该混合物于40℃搅拌12小时。将该混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物27)(91.8mg,21％产率)，为褐色固体。LCMS m/z 537.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br s,1H)9.27(s,1H)8.76(s,1H)8.27(dd,J＝7.46,1.59Hz,1H)7.72(brd,J＝7.95Hz,1H)7.56-7.64(m,1H)6.73(br s,1H)6.54-6.65(m,1H)6.32-6.43(m,2H)5.44(s,2H)4.14-4.21(m,1H)3.54(s,3H)2.99(s,3H)2.78-2.87(m,3H)2.34(d,J＝0.73Hz,3H)2.17-2.27(m,2H)2.02(s,3H)1.68-1.92(m,1H)1.66-1.94(m,1H).
根据实施例2中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600001851
Figure BDA0003005165600001861
Figure BDA0003005165600001871
Figure BDA0003005165600001881
中间体I-79的合成：
Figure BDA0003005165600001882
在0℃下，将NIS(56.89g,252.86mmol)以小批量加入到充分搅拌的2,4-二氟-1-硝基-苯(35.6g,223.77mmol,24.55mL)的CF3SO3H(177.99g,1.19mol,104.70mL)溶液，然后将该反应混合物温热至25℃，并搅拌12小时。将该混合物用冰冷的水(400mL)淬灭，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和的Na2SO3水溶液(200mL x 2)和盐水(100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1,5-二氟-2-碘-4-硝基-苯(I-69)(70g)，为黄色油状物。
将1,5-二氟-2-碘-4-硝基-苯(8g,28.07mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.62g,30.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.05g,2.81mmol)、Cs2CO3(18.29g,56.14mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2气氛下将该混合物于90℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1,5-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-4-硝基-苯(I-70)(3.3g,55％产率)，为黄色油状物。
将1,5-二氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-4-硝基-苯(3.3g,15.48mmol)、Pd/C(0.5g,10％纯度)在EtOAc(100mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后在H2气氛(15psi)下将该混合物于40℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到2,4-二氟-5-异丁基-苯胺(I-71)(2.7g)，为黄色油状物。LCMS m/z 186.1(M+1)+.
将2,4-二氟-5-异丁基-苯胺(2.7g,14.58mmol)在Ac2O(30mL)中的混合物于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物倒入到冰水40mL中以淬灭Ac2O，然后一些固体析出，将该混合物过滤，并将滤饼减压浓缩，得到N-(2,4-二氟-5-异丁基-苯基)乙酰胺(I-72)(2.4g,72％产率)，为白色固体。LCMS m/z 228.2(M+1)+.
在0℃下，向N-(2,4-二氟-5-异丁基-苯基)乙酰胺(1.2g,5.28mmol)在H2SO4(12mL)中的混合物中滴加HNO3(998.18mg,15.84mmol,712.99Ul)在H2SO4(1mL)中的混合物，并然后将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到冰水50mL中，并然后用EtOAc 40mL(20mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到N-(4,6-二氟-3-异丁基-2-硝基-苯基)乙酰胺(I-73)(3g)，为橙色油状物。
将N-(4,6-二氟-3-异丁基-2-硝基-苯基)乙酰胺(3g,11.02mmol)在HCl(20mL,12M)和EtOH(10mL)中的混合物于90℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到冰水50mL中，并然后用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4,6-二氟-3-异丁基-2-硝基-苯胺(I-74)(0.83g,33％产率)，为橙色油状物。LCMS m/z 231.2(M+1)+
将4,6-二氟-3-异丁基-2-硝基-苯胺(1.36g,5.91mmol)、Pd/C(0.5g)在EtOAc(30mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后在H2气氛(15psi)下将该混合物于30℃搅拌5小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到4,6-二氟-3-异丁基-苯-1,2-二胺(I-75)(1.2g)，为褐色油状物。
将4,6-二氟-3-异丁基-苯-1,2-二胺(1.2g,5.99mmol)、2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(1.19g,5.99mmol)、DIEA(1.55g,11.99mmol,2.09mL)、T3P(5.72g,8.99mmol,5.35mL)在DCM(15mL)中的混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl(40mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到N-(2-氨基-3,5-二氟-6-异丁基-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-76)(2.8g)，为褐色固体。
将N-(2-氨基-3,5-二氟-6-异丁基-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(2.8g,7.36mmol)在AcOH(30mL)中的混合物于120℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物，并将残余物用饱和的NaHCO3(50mL)稀释，并然后用EtOAc(20mL×10)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。将残余物用EtOAc(4mL)和PE(40mL)的混合物稀释，并于20℃搅拌15分钟。将该混合物过滤，得到1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-77)(1.8g)，为褐色固体。
在0℃下，向1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.75g,4.83mmol)、Boc2O(1.37g,6.28mmol,1.44mL)在DCM(20mL)中的混合物中加入DMAP(59.01mg,482.98umol)和TEA(733.10mg,7.24mmol,1.01mL)，并然后将该混合物于0℃搅拌1小时。在0℃下将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl溶液(40mL)淬灭，然后用DCM(20mL x 10)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5,7-二氟-4-异丁基-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-78)(0.88g,39％产率)，为褐色固体。
将5,7-二氟-4-异丁基-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.15g,324.36umol)、Pd/C(0.2g)在EtOAc(25mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后在H2气氛(15psi)下将该混合物于20℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-79)(0.15g)，为褐色油状物。LCMS m/z 433.2(M+1)+.
实施例3：
Figure BDA0003005165600001911
在40℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(125.41mg,485.59umol)、2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.14g,323.73umol)、DIEA(83.68mg,647.45umol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(184.64mg,485.59umol)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水(20mL)中，并用EtOAc(8mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物29)0.1g,45％产率)，为褐色胶状物。LCMSm/z 673.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H)8.34(dd,J＝7.40,1.65Hz,1H)7.79(br d,J＝7.70Hz,1H)7.56(dd,J＝6.85,1.71Hz,1H)7.29(t,J＝11.13Hz,1H)6.60–6.73(m,1H)6.37–6.48(m,2H)5.65(s,2H)4.17–4.28(m,1H)3.59(s,3H)3.05(s,3H)2.90(s,3H)2.63(br d,J＝6.85Hz,2H)2.22–2.35(m,2H)1.83–1.98(m,2H)1.66–1.81(m,10H)0.77(d,J＝6.60Hz,6H).
将2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物29)(0.1g,144.19umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中的混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液10mL中，然后用DCM(8mL x 2)萃取，将合并的有机层用盐水10mL洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物30)(77.9mg,92％产率)，为褐色固体。LCMSm/z 573.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(br s,1H)9.26(s,1H)8.21–8.31(m,1H)7.72(br d,J＝7.34Hz,1H)7.51–7.62(m,1H)6.95(t,J＝10.76Hz,1H)6.55–6.65(m,1H)6.32–6.42(m,2H)5.40(s,2H)4.11–4.23(m,1H)3.54(s,3H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.69(brd,J＝7.34Hz,2H)2.17–2.30(m,2H)1.82–1.98(m,2H)1.64–1.78(m,1H)0.82–0.92(m,6H).
中间体I-86和I-87的合成：
Figure BDA0003005165600001921
向(4S)-4-氨基-5-叔丁氧基-5-氧代-戊酸(50g,246mmol)在二噁烷(150mL)和H2O(150mL)中的混合物中加入Et3N(49.7g,492mmol)和Boc2O(59.1g,270mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该混合物用NaOH溶液(2M,800mL)和EtOAc(200mL)稀释。将生成的溶液用NaOH溶液(2M,200mL)萃取。将HCl(水溶液,6M)加入到上述得到的水层中以调节pH～5。将生成的溶液用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(S)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(I-80)(55g,73％产率)，为橙色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 5.16(d,J＝7.3Hz,1H),4.29-4.15(m,J＝5.0Hz,1H),2.53-2.33(m,2H),2.21-2.11(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.50-1.39(m,18H).
在冰浴下向(S)-5-(叔丁氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸(27.5g,90.6mmol)的DCM(200mL)和MeOH(200mL)溶液中加入TMSCHN2(2M,90.6mL)直到没有气体释放出来且溶液变成黄色。将该混合物于25℃搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(I-81)(46g,80％产率,2批)，为黄色油状物。
在25℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(28g,88.2mmol)和DMAP(5.39g,44.1mmol)在MeCN(400mL)中的混合物中加入Boc2O(20g,88.1mmol)。在80℃下向该反应混合物中加入Boc2O(40g,176mmol)。将该混合物于80℃搅拌1.5小时直到颜色变成黑色。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(I-82)(53g,72％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.81-4.72(m,1H),3.65(s,3H),2.43-2.34(m,3H),2.19-2.10(m,1H),1.49(s,18H),1.43(s,9H).
在立式烧瓶中，在-65℃下向(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(26.5g,63.4mmol)的干燥THF(300mL)溶液中加入DIBAL-H(95.2mL,1M)。将该混合物于-65℃搅拌30分钟。在0℃下将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(100mL)淬灭，用酒石酸钾钠溶液(100mL)稀释，并搅拌1小时。将该混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(I-84)(7.5g,15％产率)，为黄色油状物和(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸叔丁酯(I-83)(33g,66％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 4.70(dd,J＝5.4,9.2Hz,1H),3.62(br.S.,2H),2.20-2.06(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.47(s,18H),1.41(s,9H).
在冰浴下，向(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-羟基戊酸叔丁酯(I-83)(18.7g,48.1mmol)的DCM(200mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(26.4g,62.4mmol)。将该混合物于25℃搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(I-84)(13.5g,72％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 9.75(s,1H),4.72(dd,J＝5.1,9.4Hz,1H),2.64-2.36(m,3H),2.19-2.07(m,1H),1.49(s,18H),1.44(s,9H).
在0℃下，向2-二乙氧基磷酰基-N,N-二甲基-乙酰胺(633mg,2.84mmol)的DME(10mL)溶液中加入LiHMDS(1M,2.84mL)。将该混合物于℃搅拌0.5小时。然后加入(2S)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(1g,2.58mmol)的DME(5mL)溶液，将该混合物于0℃搅拌1小时。向该混合物中加入H2O(50mL)，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(E,2S)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-85)(1.1g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93-6.78(m,1H),6.27(d,J＝15.2Hz,1H),4.80-4.64(m,1H),3.09-2.94(m,6H),2.30-2.16(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.49(s,18H),1.43(s,9H).
在0℃下，向(E,2S)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(1.1g,2.41mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入TFA(5.39g,47.28mmol,3.50mL)。将该混合物于25℃搅拌4小时。将该反应真空浓缩，得到(S,E)-2-氨基-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-86)(482mg)，为黄色油状物。
步骤8：(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-87)的合成
Figure BDA0003005165600001941
在0℃下，向(S,E)-2-氨基-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(920mg,4.59mmol)的DCM(10mL)溶液中加入(Boc)2O(2g,9.18mmol)和DIPEA(2.97g,23mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该混合物用饱和的NaHCO3(60mL)稀释，用DCM(30mL)洗涤。将水相用HCl(1M)调节至pH～2，并用DCM(30mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-87)(1.5g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85-6.71(m,1H),6.27(d,J＝15.2Hz,1H),5.22(d,J＝7.6Hz,1H),4.40-4.21(m,1H),3.09-2.99(m,6H),2.37-2.17(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.43(s,9H).
根据I-87中所述的操作，使用适当的中间体制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600001951
实施例4：
Figure BDA0003005165600001961
在0℃下，向(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(485mg,1.61mmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.807mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(614mg,1.61mmol)和DIPEA(313mg,2.42mmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物31)(475mg,83％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 679.5(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.7g,2.50mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(4.62g,40.5mmol,3.00mL)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，得到(S,E)-6-氨基-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(I-90)(1.48g,粗品,TFA)，为黄色油状物。LCMS m/z 479.2(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-6-氨基-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(200mg,0.337mmol,TFA)和噁唑-5-甲酸(57.2mg,0.506mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(257mg,0.675mmol)和DIPEA(131mg,1.01mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺(化合物32)(78.5mg,39％产率)，为白色固体。LCMS m/z 574.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),9.39(s,1H),9.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.59(s,1H),8.25(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.69-6.56(m,1H),6.41-6.31(m,2H),5.50-5.34(m,2H),4.71-4.58(m,1H),2.95(s,3H),2.81(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.36-2.19(m,2H),2.08-1.77(m,3H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H).
根据实施例4中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600001971
Figure BDA0003005165600001981
中间体I-95的合成：
Figure BDA0003005165600001991
将2-氯乙酸(1.3g,13.8mmol)和苯-1,2-二胺(1.0g,9.3mmol)溶于HCl(5mL)/H2O(15mL)中。将该混合物于100℃搅拌10小时。加入氢氧化铵(25％-28％)以调节pH～8。将生成的悬浮液过滤。将该固体残余物用水(50mL)洗涤，并然后将其减压干燥，得到2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(I-92)(800mg,4.8mmol)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.51(m,2H),7.25-7.19(m,2H),4.92(s,2H).
将2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500mg,3.0mmol)溶于二噁烷(10mL)中。将Boc2O(720mg,3.3mmol)和DMAP(366mg,3.0mmol)加入到该反应混合物中。将该混合物于20℃搅拌10小时。将生成的溶液浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到2-(氯甲基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-93)(690mg)，为淡黄色油状物。
将3-硝基-1H-吡啶-2-酮(341mg,2.4mmol)和TEA(493mg,4.9mmol)加入到2-(氯甲基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(650mg,2.4mmol)的DMF(3mL)溶液中。将该混合物于50℃搅拌10小时。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-94)(850mg)，为褐色固体。LCMS m/z 271.0(M+1)+.
向2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(400mg)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C(50mg)(10％湿)。将该混合物在H2气氛(15psi)下于20℃搅拌1小时。过滤后，将该滤液浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-95)(350mg)，为黄色固体。
实施例5：
Figure BDA0003005165600002001
向(S,E)-7-氨基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(0.17g,620μmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(211mg,620μmol)的DCM(2mL)溶液中加入HATU(354mg,930μmol)和DIPEA(240mg,1.86mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将其用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(30mL×2)洗涤。将有机相真空浓缩。将残余物通过制备型TLC和制备型SFC纯化，得到所需产物(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物42)(0.1g,26％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 597.1(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.08g,134μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(924mg,8.10mmol)。将该混合物于10℃搅拌3小时，并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物43)(0.05g,67％产率)，为白色固体。LCMS m/z497.1(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10-11.80(m,1H),9.28(s,1H),8.28-8.23(m,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.34(s,1H),7.18-7.11(m,2H),6.90(s,1H),6.62-6.50(m,1H),6.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.83(d,J＝15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.21-4.14(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.21(s,3H),2.26-2.09(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.74-1.62(m,1H).
根据实施例6中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002011
Figure BDA0003005165600002021
中间体I-106和I-111的合成：
Figure BDA0003005165600002022
在0℃下，向乙二醇(100g,1.61mol)和咪唑(219g,3.22mol)的DCM(2L)溶液中滴加TBDPSCl(354g,1.29mol)。将该混合物在N2气氛下于30℃搅拌2小时。将该混合物倒入到H2O(1L)中，并用DCM(1L×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(I-97)(117g,389mmol)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.68(m,4H),7.49-7.39(m,6H),3.82-3.77(m,2H),3.74-3.68(m,2H),1.10(s,9H).
在0℃下，向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙醇(117g,389mmol)和DIEA(69.8mL)的干燥DCM(1000mL)溶液中分批加入三光气(57.8g,195mmol)。将该混合物于30℃搅拌1小时。将2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)氯甲酸乙酯(I-98)在DCM(1000mL)中的无色溶液不需进一步处理用于下一步。
在0℃下，用1小时的时间向(S)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(87.1g,428mmol)和DIEA(23.3mL)在干燥DCM(500mL)中的混合物中滴加氯甲酸2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基酯(～389mmol)的DCM(1000mL)溶液。在N2气氛下将该反应混合物于30℃搅拌2小时。将该混合物倒入到冰水(1L)中。将生成物通过HCl(1M)调节pH～3，并用EtOAc(1L×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S)-10-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十三烷-13-酸(I-99)(110g,162mmol)，为黄色油状物。LCMS m/z 552.1(M+23)+.
在0℃下，用0.5小时的时间向(S)-10-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十三烷-13-酸(110g,162mmol)的DCM(500mL)/MeOH(500mL)溶液中加入TMSCHN2(2M,243mL)。将该混合物于30℃搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，得到(S)-2-(((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(I-100)(100g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 566.4(M+23)+.
在80℃下，用0.5小时的时间向(S)-2-(((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)羰基)氨基)戊二酸1-叔丁基·5-甲基酯(100g,184mmol)和DMAP(112g,920mmol)的MeCN(1L)溶液中滴加(Boc)2O(169mL,736mmol)。将该混合物于80℃搅拌16小时。将生成的溶液浓缩，用EtOAc(1L)稀释，并然后倒入到H2O(1L)中。将生成物用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]戊二酸O1-叔丁基-O5-甲基酯(I-101)(51g,53.9mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 666.3(M+23)+.
在-65℃下，用0.5小时的时间向(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]戊二酸O1-叔丁基-O5-甲基酯(41g,63.7mmol)的THF(500mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M,382mL)。将该混合物在N2气氛下于-65℃搅拌1小时。在-65℃下，将该反应用EtOAc(500mL)淬灭。在0℃下，将该混合物倒入到饱和的酒石酸钾钠(1L)中，并在相同温度下搅拌1小时。将生成的溶液用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-5-羟基-戊酸叔丁酯(I-102)(15g,14.6mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 638.1(M+23)+.
在0℃下，向(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-5-羟基-戊酸叔丁酯(15g,14.6mmol)的干燥DCM(200mL)溶液中加入DMP(12.4g,29.2mmol)。将该混合物于30℃搅拌2小时。将生成的悬浮液通过硅藻土垫过滤。将该滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-103)(9.7g,10.8mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 636.3(M+23)+.
在-10℃下，向(2-氨基-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-104)(4.77g,24.4mmol)的THF(250mL)溶液中加入t-BuOK(2.74g,24.4mmol)。将该反应混合物于-10℃搅拌0.5小时。然后在-10℃下，用1小时的时间将(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-103)(15g,12.2mmol)的THF(50mL)溶液滴加到该反应混合物中。将生成物于-10℃再搅拌1小时。将该混合物倒入到H2O(500mL)中，并用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(E,2S)-7-氨基-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-105)(5.60g,8.55mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 677.4(M+23)+.
向(E,2S)-7-氨基-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(9.6g,14.7mmol)的DCM(120mL)溶液中加入TFA(405mmol,30mL)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和的NaHCO3调节pH～3。将生成物用EtOAc(300mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S,E)-10-(5-氨基-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷-11-酸(I-106)(1.6g,2.95mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 499.2(M+1)+.
在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(I-107)(3g,13.8mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入CDI(4.48g,27.6mmol)和DIEA(5.35g,41.4mmol,7.23mL)。将该混合物于25℃搅拌1小时。然后将苯基甲醇(2.24g,20.7mmol,2.15mL)加入到上述反应中。将该混合物于25℃再搅拌2小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物。将残余物用EtOAc(300mL)稀释，并用H2O(200mL)洗涤。将有机相浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸苄酯(I-108)(3.8g,12.2mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 330.1(M+23)+.
向苄基(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸苄酯(3.8g,12.4mmol)的DCM(30mL)溶液中加入TFA(15mL)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物用H2O(100mL)稀释，并通过饱和的NaHCO3调节pH～8。将生成物用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯(I-109)(3.00g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 208.1(M+1)+.
在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(3.77g,17.4mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入T3P(18.4g,29.0mmol,17.2mL)和DIEA(5.61g,43.4mmol,7.58mL)。将该混合物于25℃搅拌0.5小时。然后将(S)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯(3g,14.5mmol)加入到该反应混合物中，并于25℃再搅拌另外18小时。将该反应浓缩，用EtOAc(100mL)萃取，并用水(100mL)洗涤。将有机相浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯(I-110)(1.5g,3.65mmol)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 407.2(M+1)+.
在H2(15psi)下，向苄基(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯(1.50g,3.69mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd(OH)2(518mg)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将生成的悬浮液通过硅藻土垫过滤。将该滤液浓缩，得到(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(I-111)(1.00g,3.16mmol)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),3.85(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.38(s,9H),0.95-0.78(m,12H).
实施例6：
Figure BDA0003005165600002061
在0℃下，向(S,E)-10-(5-氨基-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷-11-酸(600mg,1.03mmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(423mg,1.24mmol)的MeCN(1mL)溶液中加入HATU(787mg,2.07mmol)和DIEA(401mg,3.10mmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将生成的溶液倒入到H2O(100mL)中，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S,E)-2-((3-(10-(5-氨基-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-112)(1g)，为褐色固体。LCMS m/z 821.1(M+1)+.
将(S,E)-2-((3-(10-(5-氨基-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(900mg,1.10mmol)加入到TFA(18mL)中。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物用H2O(10mL)稀释，并通过饱和的NaHCO3调节pH～8。将生成物冻干，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯(化合物57)(250mg)，为白色固体。LCMS m/z 483.2(M+1)+.
向(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(I-111)(197mg,622μmol)的DMF(2mL)溶液中加入CDI(101mg,622μmol)和DMAP(75.9mg,622μmol)。将该混合物于10℃搅拌1小时。然后将(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯(化合物57)(150mg,311μmol)加入到上述反应混合物中，并将生成物于60℃搅拌72小时。将该反应混合物倒入到H2O(20mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(I-113)(50mg)，为白色固体。LCMS m/z 781.4(M+1)+.
向2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(80mg,102μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(4.62g,40.5mmol,3mL)。将该反应混合物于15℃搅拌1小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物，并通过制备型HPLC纯化，得到2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(化合物58)(33.8mg)，为白色固体。LCMS m/z 681.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.31-8.22(m,2H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.32(br s,1H),7.17-7.09(m,2H),6.87(br s,1H),6.63-6.52(m,1H),6.35(t,J＝7.2Hz,1H),5.83(d,J＝15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.33-4.09(m,6H),3.19-3.13(m,1H),2.23-2.10(m,2H),2.10-1.99(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.75-1.61(m,1H),0.73-0.93(m,12H).
实施例7：
Figure BDA0003005165600002081
在0℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.3g,482μmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)。将该混合物于0℃搅拌20分钟。将该混合物在室温下浓缩，得到(E,6S)-6-氨基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(I-114)(0.25g,TFA盐)，为淡褐色油状物。LCMS m/z423.3(M+1)+.
在0℃下，向2-羟基乙酸(32.4mg,426μmol,25.9μL)和(E,6S)-6-氨基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(0.12g,284μmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(162mg,426μmol)和DIEA(73.4mg,568μmol,99.0μL)。将该混合物于15℃搅拌16小时。将该反应混合物(以较小规模合并)用EtOAc(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(化合物59)(28mg,20％产率)，为白色固体。LCMS m/z 481.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.62(d,J＝5.8Hz,1H),7.45(s,2H),6.63-6.54(m,1H),6.44(t,J＝6.8Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),6.39-6.31(m,1H),5.58(s,2H),4.53(m,1H),3.96-3.80(m,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.19(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.25(t,J＝5.9Hz,1H).
实施例8：
Figure BDA0003005165600002091
向3-羟基丙酸(1g,11.1mmol)和TBDPSCl(3.66g,13.32mmol,3mL)在DCM(30mL)中的混合物中加入咪唑(1.51g,22.2mmol)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该混合物用盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙酸(I-116)(1.5g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.65(m,4H),7.46-7.37(m,6H),4.00-3.92(m,2H),2.62(t,J＝6.2Hz,2H),1.13-1.04(m,9H).
在0℃下，向(E,6S)-6-氨基-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(0.15g,279.59μmol,TFA盐)和3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙酸(184mg,559μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(127.57mg,336μmol)和DIEA(72.3mg,559μmol,97.4μL)。将该混合物于15℃搅拌16小时。将该混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-6-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙酰基氨基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(I-117)(0.07g)，为白色固体。
在0℃下，向(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-6-[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基丙酰基氨基]-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(0.07g,95.5μmol)在THF(5mL)中的混合物中加入Et3N.3HF(92.3mg,573μmol)和Et3N(29.0mg,287μmol,39μL)。将该混合物于15℃搅拌16小时。将该反应混合物(以较小规模合并)浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-6-(3-羟基丙酰基氨基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺(化合物60)(13.5mg,28％产率)，为白色固体。LCMS m/z 495.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),9.23(s,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.15(s,2H),6.65-6.55(m,1H),6.41-6.32(m,2H),5.39(s,2H),4.60(s,1H),4.45-4.34(m,1H),3.62(t,J＝6.5Hz,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.40-2.15(m,4H),1.97-1.84(m,1H),1.79-1.64(m,1H).
根据实施例8中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002101
中间体I-122的合成：
Figure BDA0003005165600002102
向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(5.00g,23.8mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入2-氨基乙醇(2.91g,47.6mmol)。将该混合物于70℃搅拌16小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-119)(4.2g)，为黄色油状物。LCMS m/z 240.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(br.s,1H),4.19-4.12(m,4H),3.71-3.70(m,3H),3.44-3.41(m,2H),2.89(d,J＝20.8Hz,2H),1.36-1.33(m,6H).
向(2-((2-羟基乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(2.7g,11.3mmol)和咪唑(1.54g,22.6mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入TBDPSCl(3.72g,13.5mmol)。于15℃搅拌1小时后，将该混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(I-120)(4.2g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.58(m,4H),7.57-7.34(m,6H),6.89(s,1H),4.28-4.04(m,4H),3.85-3.64(m,2H),3.56-3.34(m2H),2.92-2.72(m,2H),1.33(t,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,9H).
在-10℃下，向(2-((2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(3.1g,6.49mmol)的THF(45mL)溶液中加入t-BuOK(874mg,7.79mmol)。将该反应混合物在相同温度下搅拌0.5小时。将(S)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(2.24g,6.49mmol)的THF(15mL)溶液滴加到上述反应混合物中。在N2气氛下在-10℃下搅拌2小时后，将该混合物倒入到H2O(100mL)中。将生成物用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(S,E)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-7-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-7-氧代-庚-5-烯酸酯(I-121)(1.7g)，为无色油状物。LCMS m/z 569.3(M-99)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.61(m,4H),7.47-7.35(m,6H),6.82-6.72(m,1H),5.79-5.69(m,2H),5.11-5.01(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.28-4.17(m,1H),3.75-3.85(m,3H),3.47(q,J＝5.44Hz,2H),2.31-2.16(m,2H),2.02-1.86(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.41-1.55(m,18H),1.08(s,9H).
向(S,E)-2-[叔丁氧基羰基(甲氧基羰基)氨基]-7-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(1.7g,2.39mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(18.8mL,254mmol)。于10℃搅拌16小时后，将该混合物在10℃下浓缩，得到残余物。将残余物依次通过反相快速色谱法(reverse-flash)和制备型HPLC纯化，得到(S,E)-7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-122)(130mg)，为淡黄色油状物。LCMS m/z275.0(M+1)+.
实施例9：
Figure BDA0003005165600002121
在0℃下，向(S,E)-7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(130mg,469μmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(176mg,516μmol)的MeCN(3mL)/DMF(1mL)溶液中加入HATU(357mg,938μmol)和DIEA(182mg,1.41mmol)。于30℃搅拌40小时后，将该混合物倒入到H2O(50mL)中，并将生成物用EtOAc(50mL×4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法和制备型TLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((甲氧基-羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-123)(50mg)，为淡黄色固体。LCMS m/z597.3(M+1)+.
向(S,E)-2-((3-(7-((2-羟基乙基)氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(38mg,45.9μmol)的DCM(3mL)溶液中加入ZnBr2(51.6mg,229μmol)。于30℃搅拌16小时后，将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物62)(10.3mg)，为白色固体。LCMS m/z 497.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(br s,1H),9.28(s,1H),8.25(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.94(t,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.18-7.10(m,2H),6.62-6.51(m,1H),6.36(t,J＝7.2Hz,1H),5.88(d,J＝15.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.69(br.s,1H),4.22-4.12(m,1H),3.54(s,3H),3.15(q,J＝6.0Hz,2H),2.24-2.10(m,2H),1.90-1.78(m,1H),1.73-1.62(m,1H).
2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯的合成：
Figure BDA0003005165600002131
将4-氟-2-碘-苯胺(10g,42.2mmol)在Ac2O(50mL)中的混合物于15℃搅拌1小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(4-氟-2-碘苯基)乙酰胺(I-125)(12g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.08(m,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.13-7.02(m,1H),2.23(s,3H).
向3,3-二甲基丁酸(3g,25.8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(4.21g,25.8mmol)、DMAP(631mg,5.17mmol)和EDCI(5.45g,28.4mmol)。将该混合物于15℃搅拌16小时。将反应溶液浓缩，用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3,3-二甲基丁酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(I-128)(5.3g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.87(m,2H),7.84-7.77(m,2H),2.55(s,2H),1.24-1.13(m,9H).
向3,3-二甲基丁酸1,3-二氧代异吲哚啉-2-基酯(7.02g,26.9mmol)、N-(4-氟-2-碘苯基)乙酰胺(5g,17.9mmol)和Zn(2.34g,35.8mmol)在DMA(17mL)中的悬浮液中加入(dtbbpy)NiBr2(610mg,1.25mmol)的DMA(3mL)溶液。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该反应混合物用H2O(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将生成的悬浮液过滤，并将滤液收集。将该滤液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-(4-氟-2-新戊基苯基)乙酰胺(I-129)(4.25g)，为白色固体。
在0℃下，向N-(4-氟-2-新戊基苯基)乙酰胺(1g,4.48mmol)在Ac2O(2mL)中的混合物中加入HNO3(941mg)和Ac2O(914mg,8.96mmol)的混合溶液。将该混合物于15℃搅拌7小时。将生成的溶液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-(4-氟-2-新戊基-6-硝基苯基)乙酰胺(I-130)(440mg)，为黄色固体。
向N-(4-氟-2-新戊基-6-硝基苯基)乙酰胺(440mg,1.64mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入HCl(12M,6mL)。将该混合物于90℃搅拌16小时。在0℃下，通过加入NaOH溶液(1M)将该混合物的pH调节至7。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-氟-2-新戊基-6-硝基苯胺(I-131)(400mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),6.19(s,2H),2.50(s,2H),1.00(m,9H).
向4-氟-2-新戊基-6-硝基苯胺(400mg,1.77mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入湿的Pd/C(300mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于15℃搅拌1小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到5-氟-3-新戊基苯-1,2-二胺(I-132)(200mg)，为黄色固体。LCMS m/z 197.1(M+1)+.
将5-氟-3-新戊基苯-1,2-二胺(200mg,1.02mmol)和2-氯乙酸(193mg,2.04mmol)在HCl(6M,5mL)中的混合物于100℃搅拌16小时。将该混合物用NH3·H2O调节至pH～9，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到2-(氯甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(I-133)(260mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 355.1(M+1)+.
向2-(氯甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑(260mg,1.02mmol)的DCM(10mL)溶液中加入(Boc)2O(245mg,1.12mmol)和DMAP(137mg,1.12mmol)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(氯甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-134)(140mg)，为黄色油状物。LCMS m/z355.1(M+1)+.
向2-(氯甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.395mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(82.9mg,0.592mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入DIPEA(102mg,0.790mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到6-氟-4-新戊基-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-135)(100mg)。LCMS m/z 459.3(M+1)+.
向6-氟-4-新戊基-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.218mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入湿的Pd/C(50mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于15℃搅拌0.5小时。将生成的悬浮液过滤并真空浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-136)(90mg)，为黄色固体。LCMS m/z 429.1(M+1)+.
根据I-136中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002151
Figure BDA0003005165600002161
实施例10：
Figure BDA0003005165600002162
在0℃下，向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(81.4mg,0.315mmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.210mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(160mg,0.420mmol)和DIEA(81.4mg,0.630mmol)。将该混合物于30℃搅拌4小时。将该反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-140)(130mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 569.2(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.194mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(3.08g,27mmol,2mL)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物63)(47.2mg,36％产率)，为白色固体。LCMS m/z 569.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.25(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.6,1H),7.55(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),6.66-6.53(m,1H),6.42-6.30(m,2H),5.40(s,1H),4.24-4.09(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.78(s,2H),2.29-2.14(m,2H),1.93-1.64(m,2H),0.91(s,9H).
根据实施例10中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002171
Figure BDA0003005165600002181
Figure BDA0003005165600002191
Figure BDA0003005165600002201
实施例11：
Figure BDA0003005165600002211
在20℃下，向2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(77.23mg,389.78μmol)、3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯-1,2-二胺(85mg,433.09μmol)和DIEA(111.95mg,866.18μmol)的DCM(2mL)溶液中加入T3P(413.40mg)，并将该反应在该温度下搅拌12小时。将该反应混合物浓缩。将残余物用饱和的NH4Cl(10mL)稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到N-[2-氨基-3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-141)(140mg)，为褐色胶状物。
将N-[2-氨基-3-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(140mg,371.96μmol)的AcOH(2mL)溶液在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物用饱和的NaHCO3(5mL)稀释，并然后用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将残余物浓缩。将残余物稀释到EtOAc(2mL)中并过滤。该滤饼为1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-142)(94mg,262.30μmol,70.52％产率)，为白色固体。
在0℃下，向1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(84mg,234.40μmol)和Cs2CO3(152.74mg,468.79μmol)的DMF(2mL)溶液中加入MeI(66.54mg,468.79μmol)，并将该反应于20℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-143)(40mg,46％产率)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝2.1,7.6Hz,1H),8.13(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),6.85-6.71(m,2H),6.28(dd,J＝6.8,7.6Hz,1H),5.47(s,2H),3.82(s,3H),2.84(s,2H),0.87(s,9H).
在25℃下，在H2气氛(约15psi)下，将1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(65mg,174.55umol,1eq.)的EtOAc(10mL)溶液经Pd/C(10mg)(50％湿)氢化15分钟。将该混合物过滤，并将滤液浓缩至干，得到3-氨基-1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-144)(60mg)，为褐色胶状物，将其直接使用。
在-30℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(65mg,238.71umol,1.49eq)和3-氨基-1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(55mg,160.63umol,1eq)在吡啶(2mL)中的混合物中加入POCl3(30mg,195.66umol,18.18uL,1.22eq)。将该混合物在此温度下搅拌30分钟。在LCMS上观察到所需的MS。将该混合物用H2O(10mL)淬灭，并用EtOAc/MeOH(10：1,5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物82)(15.2mg,15％产率)，为灰白色固体。LCMS m/z 597.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝1.5,6.8Hz,1H),7.28(dd,J＝2.3,9.2Hz,1H),6.78(dd,J＝2.2,10.8Hz,1H),6.69-6.57(m,1H),6.41-6.30(m,2H),5.45(s,2H),5.08(dd,J＝4.6,7.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.99-2.92(m,6H),2.85-2.78(m,6H),2.31-2.20(m,2H),1.98-1.86(m,2H),0.83(s,10H).
根据实施例11中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002221
Figure BDA0003005165600002231
中间体I-148的合成：
Figure BDA0003005165600002232
将3,6-二氯哒嗪-4-胺(6g,36.59mmol,1eq)在NaOH水溶液(100mL,4％水溶液)中的混合物于100℃搅拌24小时。将该反应混合物通过加入HCl 1N直至pH～5～6来淬灭，并然后用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-氨基-3-氯-1H-哒嗪-6-酮(I-145)(4.1g)，为褐色固体，将其不需纯化用于下一步骤。
在-10℃下，向5-氨基-3-氯-1H-哒嗪-6-酮(98.44mg,676.35umol,1.2eq)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(33.81mg,845.44umol,60％纯度,1.5eq)，然后在-10℃下加入2-(氯甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(200.00mg,563.63umol,1eq)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(3mL)淬灭，并用EtOAc(2mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(5mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[(5-氨基-3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-147)(0.11g)，为黄色油状物。
在N2下，向2-[(5-氨基-3-氯-6-氧代-哒嗪-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-147)(110.00mg,237.10umol,1eq)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(0.1g,237.10umol,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。LCMS显示仍然存在I-147，所以在25℃下在H215 psi下将该混合物再搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到2-[(5-氨基-6-氧代-哒嗪-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-148)(100mg)，为黄色油状物，将其不需纯化用于下一步骤。
实施例12：
Figure BDA0003005165600002241
在-30℃下，向2-[(5-氨基-6-氧代-哒嗪-1-基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(90mg,209.55umol,1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(57.06mg,209.55umol,1eq)的吡啶(3mL)溶液中加入POCl3(64.26mg,419.10umol,38.95uL,2eq)。将该混合物于-30℃搅拌0.5小时。将该混合物用1N HCl 0.5mL淬灭，并浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-哒嗪-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物84)(52mg,36％产率)，为白色固体。
将2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-哒嗪-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(48.00mg,70.20umol,1eq)、TFA(320.17mg,2.81mmol,207.90uL,40eq)在DCM(1mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后将该混合物在N2气氛下于25℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯TFA盐(化合物85)(29.3mg,59％产率)，为淡绿色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(s,8H)1.82-2.00(m,2H)2.23-2.34(m,2H)2.51(br s,2H)2.80(br d,J＝11.03Hz,7H)2.85-3.00(m,6H)5.16(dd,J＝8.38,4.19Hz,1H)5.61(s,2H)6.38(d,J＝15.21Hz,1H)6.59-6.68(m,1H)6.91(br d,J＝10.36Hz,1H)7.25(br d,J＝7.28Hz,1H)7.93(d,J＝4.63Hz,1H)8.02(d,J＝4.85Hz,1H)10.12(s,1H).
根据实施例12中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002251
中间体I-157的合成：
Figure BDA0003005165600002252
向N-(4-氟-2-碘-苯基)乙酰胺(20.0g,71.7mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Pd(OAc)2(322mg,1.43mmol)、K2CO3(34.7g,251mmol)和1,1,1-三氟-3-碘丙烷(48.2g,215mmol,25.2mL)。将该混合物在N2气氛下于110℃搅拌36小时。将该混合物用水(200mL)稀释。将生成的混合物用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100×2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物用(石油醚/EtOAc＝20/1,100mL)研磨，得到N-[4-氟-2-[(E)-3,3,3-三氟丙-1-烯基]苯基]乙酰胺(I-149)(13.5g,57％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.16(m,1H),2.23(s,3H).
向N-[4-氟-2-[(E)-3,3,3-三氟丙-1-烯基]苯基]乙酰胺(13.5g,41.0mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入湿的Pd/C(0.1g,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于15℃搅拌12小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙酰胺(I-150)(12g)，为淡黄色固体。
在0℃下，向N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙酰胺(5.5g,22.1mmol)的Ac2O(15mL)溶液中滴加HNO3(4.28g,44.1mmol,3.06mL,65％纯度)。将该混合物于0℃搅拌15分钟。将该混合物于12℃搅拌6小时。将该混合物用水(40mL)稀释，并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层依次用饱和的NaHCO3(40mL×2)和盐水(60mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-[4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙酰胺(I-151)(3.4g,47％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.66(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,2.9Hz,1H),2.97-2.88(m,2H),2.54-2.41(m,2H),2.25(s,3H).
向N-[4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙酰胺(2.90g,8.87mmol)的H2O(20mL)/二噁烷(20mL)溶液中加入浓HCl(18.4g,171mmol,18.0mL)。将该混合物在N2气氛下于80℃搅拌14小时。将该混合物用水(60mL)稀释。将生成的混合物用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的有机层依次用盐水(60mL×2)和饱和的NaHCO3(60mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(I-152)(2.5g)，为褐色固体。将残余物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),6.23-5.90(m,2H),2.91-2.78(m,2H),2.56-2.38(m,2H).
向4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(2.50g,9.91mmol)的MeOH(25mL)溶液中加入Pd/C(0.2g,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于15℃搅拌12小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(I-153)(2.2g)，为褐色油状物。将残余物不需纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51-6.23(m,2H),3.24(br.s.,4H),2.82-2.68(m,2H),2.50-2.26(m,2H).
将5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(1.20g,5.40mmol)和2-氯乙酸(612mg,6.48mmol,729μL)在HCl(6M,12mL)中的混合物于100℃搅拌6小时。将该混合物用NH3·H2O(40mL)淬灭。将生成的溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑(I-154)(1.5g,79％产率)，为褐色固体。将残余物不需纯化用于下一步骤。LCMS m/z 281.0(M+1)+.
向2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑(1.50g,4.28mmol)和DMAP(522mg,4.28mmol)的DCM(20mL)溶液中分批加入Boc2O(933mg,4.28mmol,982μL)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-155)(1.2g,63％产率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),5.04(s,2H),3.30-3.22(m,2H),2.69-2.54(m,2H),1.74(s,9H).
向2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.20g,2.68mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(450mg,3.21mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入DIEA(692mg,5.36mmol,933μL)。将该混合物于30℃搅拌14小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物。将残余物用(H2O/乙酸乙酯＝5/1,24mL)研磨，得到6-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-156)(0.7g,51％产率)，为浅紫色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),8.28(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.22(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),6.58-6.54(m,1H),5.72(s,2H),3.04-2.94(m,2H),2.65-2.54(m,2H),1.70(s,9H).
向6-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.7g,1.37mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入湿的Pd/C(70mg,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于15℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-157)(0.65g,99％产率)，为浅褐色固体。LCMS m/z 455.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.62(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.14(t,J＝7.0Hz,1H),5.59(s,2H),4.20(s,2H),3.14-3.01(m,2H),2.56-2.41(m,2H),1.72(s,9H).
根据合成I-157中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002281
实施例13：
Figure BDA0003005165600002282
向2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(30mg,62.7μmol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(19.4mg,75.3μmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入HATU(28.6mg,75.3μmol)、DIEA(16.2mg,125μmol,21.9μL)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该混合物用水(40mL)稀释。将生成的混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60×3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物88)(24.9mg,57％产率)，为白色固体。LCMS m/z 695.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),7.00-6.85(m,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.74-6.61(m,2H),6.37(d,J＝8.9Hz,1H),5.84-5.69(m,1H),5.58-5.46(m,2H),4.81(s,2H),3.34(br.s.,1H),2.70(s,3H),2.21-2.09(m,5H),2.00(s,3H),1.85-1.71(m,2H),1.45-1.31(m,2H),1.03(d,J＝5.3Hz,2H),0.88-0.83(m,1H),0.86(s,7H),0.88-0.81(m,1H).
在0℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.120g,173μmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(3.08g,27.0mmol,2mL)。将该混合物于10℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC和制备型SFC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物89)(41.2mg,67％产率)，为白色固体。LCMS m/z 595.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.25(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.43-6.29(m,2H),5.40(s,2H),4.28-4.07(m,1H),3.54(s,3H),3.16-3.06(m,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.77-2.63(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.94-1.65(m,2H).
根据合成实施例13中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002291
Figure BDA0003005165600002301
Figure BDA0003005165600002311
中间体I-164的合成：
Figure BDA0003005165600002312
在N2下，向4-氟-2-硝基-6-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(1.5g,5.95mmol)的EtOAc(40mL)溶液中加入Pd/C(0.5g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩，得到5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(I-160)(1.35g)，为黄色油状物。
在30℃下，向5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯-1,2-二胺(0.45g,2.03mmol)、2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(300.97mg,1.52mmol)和DIEA(523.53mg,4.05mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入T3P(1.93g,3.04mmol,50％纯度)。将该反应混合物于30℃搅拌12小时。向该反应混合物中加入H2O(10mL)，并然后用DCM(5mL*2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[2-氨基-5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-161)(0.67g)，为褐色固体。
将N-[2-氨基-5-氟-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(0.67g,1.67mmol)在AcOH(6mL)中的反应混合物于120℃搅拌11小时。将该反应混合物真空浓缩，得到褐色固体。将残余物用石油醚(20mL)洗涤，得到1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-162)(0.6g)，为褐色固体。
在0℃下，向1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg,520.45umol)和Cs2CO3(339.14mg,1.04mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入MeI(147.74mg,1.04mmol)。将该反应混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-163)(0.15g,56％产率)，为淡黄色固体。
在N2下，向1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.15g,376.59umol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(0.2g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-164)(150mg)，为褐色固体。LCMS m/z 369.3(M+1)+.
实施例14：
Figure BDA0003005165600002321
将3-氨基-1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(65mg,176.47umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(52.86mg,194.12umol)在吡啶(2mL)中的混合物冷却至-30℃，然后在-30℃下滴加POCl3(54.12mg,352.95umol)。将该反应混合物于-30℃搅拌0.5小时。TLC显示该反应大部分反应。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(5mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物100)(23.6mg,20％产率)，为褐色胶状物。LCMS m/z 623.4(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝16.75Hz,1H)8.22(dd,J＝7.34,1.71Hz,1H)7.57(d,J＝6.36Hz,1H)7.36(dd,J＝9.17,2.20Hz,1H)7.01(dd,J＝10.70,2.14Hz,1H)6.58-6.69(m,1H)6.31-6.43(m,2H)5.46(s,2H)5.05-5.12(m,1H)3.87(s,3H)3.05-3.13(m,2H)3.01(brd,J＝6.48Hz,1H)2.91-2.98(m,4H)2.78-2.86(m,6H)2.65-2.73(m,3H)2.21-2.35(m,2H)1.82-2.02(m,2H).
根据合成实施例14中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002331
实施例15：
Figure BDA0003005165600002341
步骤1：2-[(5-氨基-6-氧代-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-165)的合成
Figure BDA0003005165600002342
将5-氨基-1H-嘧啶-6-酮(87.54mg,787.89umol)在DMA(3mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入NaH(52.53mg,1.31mmol,60％纯度)。将该混合物于0℃搅拌30分钟。然后加入2-(氯甲基)-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(250mg,656.57umol)。将该反应混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物通过加入H2O(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[(5-氨基-6-氧代-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-165)(70mg,20％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z 456.3(M+1)+.
将2-[(5-氨基-6-氧代-嘧啶-1-基)甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(55.00mg,120.77umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(37.43mg,144.93umol)在吡啶(1mL)中的混合物冷却至-30℃，然后在-30℃下滴加POCl3(55.55mg,362.31umol,33.67uL)。将该反应混合物于-30℃搅拌0.5小时。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。将合并的有机相用HCl(1N)(10mL*1)和盐水(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物102)(30.0mg,33％产率)，为白色固体。LCMS m/z 696.2(M+1)+.
在20℃下，向2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(27.0mg,36.30umol)在DCM(0.6mL)中的混合物中加入TFA(308.00mg,2.70mmol,0.2mL)。然后将该反应于20℃搅拌0.5小时。通过流动N2将该反应混合物干燥。将冷的饱和NaHCO3水溶液加入以调节混合物的pH～8。将该混合物用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物103)(19.5mg,88％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z596.2(M+1)+.
根据合成实施例15中所述的操作，通过使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002351
中间体I-174的合成：
Figure BDA0003005165600002361
向4-溴丁-1-烯(50g,370mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(106g,418.5mmol)的THF(500mL)溶液中加入CuCl(1.83g,18.52mmol)和Xantphos(10.72g,18.5mmol)。在0-30℃下，将t-BuOK(49.9g,444.4mmol)加入到该混合物中。将该混合物于30℃搅拌12小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(环丙基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(I-167)(70.0g)，为无色油状物。
向2-(环丙基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120g,659mmol)的MeCN(600mL)和H2O(200mL)溶液中加入KHF2(103g,1.32mol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩至约300mL。将该混合物于30℃搅拌30分钟，并然后过滤以得到白色固体，用MeCN(30mL×2)洗涤，得到环丙基甲基(三氟代)硼；氢化钾(I-168)(26g,24％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ0.5-0.49(m,1H),0.17-0.14(m,2H),0.05-0.04(m,2H),0.22-0.21(m,2H).
在N2气氛下，向2-溴-4-氟-6-硝基-苯胺(5g,21.28mmol)和环丙基甲基(三氟代)硼；氢化钾(8.62g,53.19mmol)的甲苯(50mL)和H2O(5mL)溶液中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；三叔丁基膦(545.09mg,1.06mmol)和Cs2CO3(13.86g,42.55mmol)。将该混合物于90℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(环丙基甲基)-4-氟-6-硝基-苯胺(I-170)(1.6g,33％产率)，为黄色固体。
在N2下，向2-(环丙基甲基)-4-氟-6-硝基-苯胺(1g,4.76mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,100mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到3-(环丙基甲基)-5-氟-苯-1,2-二胺(I-171)(890mg)，为褐色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
向3-(环丙基甲基)-5-氟-苯-1,2-二胺(890mg,4.94mmol)和2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(1.17g,5.93mmol)的DCM(10mL)溶液中加入T3P(4.09g,6.42mmol,3.82mL,50％纯度)和DIEA(1.28g,9.88mmol,1.72mL)。将该混合物于40℃搅拌2小时并浓缩，得到1-[[4-(环丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-172)(1.6g)，为紫色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
向1-[[4-(环丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.6g,4.67mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Boc2O(1.33g,6.08mmol,1.40mL)和DIEA(1.21g,9.35mmol,1.63mL)和DMAP(28.55mg,233.70umol)。将该混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(环丙基甲基)-6-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-173)(400mg,19％产率)，为黄色固体。
向4-(环丙基甲基)-6-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(370mg,836.27umol)的MeOH(5mL)和H2O(1mL)溶液中加入Fe(233.51mg,4.18mmol)和NH4Cl(447.33mg,8.36mmol,292.38uL)。将该混合物于80℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(环丙基甲基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-174)(80mg,23％产率)，为绿色油状物。LCMS m/z 312.9(M-100+1)+.
根据合成I-174中所述的操作，使用适当的试剂制备以下苯胺。
Figure BDA0003005165600002371
实施例16：
Figure BDA0003005165600002381
向2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(环丙基甲基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(70mg,169.71umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(48.22mg,186.69umol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(96.80mg,254.57umol)和DIEA(43.87mg,339.43umol,59.12uL)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将残余物倒入到饱和的氯化铵溶液(5mL)中，并用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-(环丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物104)(87.3mg,60％产率)，为白色固体。LCMS m/z 653.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H)8.28(dd,J＝7.45,1.32Hz,1H)7.74(br d,J＝7.89Hz,1H)7.45-7.51(m,2H)7.14(dd,J＝10.52,2.63Hz,1H)6.55-6.65(m,1H)6.31-6.40(m,2H)5.62(s,2H)4.12-4.21(m,1H)3.53(s,3H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.63(d,J＝7.02Hz,2H)2.16-2.30(m,2H)1.86(br d,J＝7.89Hz,1H)1.69(s,9H)0.89(br t,J＝7.24Hz,1H)0.29-0.36(m,2H)0.09-0.16(m,2H).
向4-(环丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg,102.87umol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(646.27mg,5.67mmol,419.66uL)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶液。并然后向残余物中加入饱和的NaHCO3溶液5mL，并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(环丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物105)(30.7mg,53％产率)，为白色固体。LCMS m/z 553.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37-12.78(m,1H)9.27(br d,J＝7.89Hz,1H)8.25(d,J＝7.45Hz,1H)7.75(br s,1H)7.57(d,J＝5.26Hz,1H)7.04-7.20(m,1H)6.96(br dd,J＝16.22,10.96Hz,1H)6.56-6.65(m,1H)6.31-6.42(m,2H)5.38(br s,2H)4.17(br s,1H)3.54(br s,3H)2.99(s,3H)2.84(s,3H)2.73-2.80(m,2H)2.15-2.30(m,2H)1.87(br s,1H)1.72(br s,1H)1.11(br s,1H)0.40-0.53(m,2H)0.24(br d,J＝11.40Hz,2H).
根据合成实施例16中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002391
中间体I-184的合成：
Figure BDA0003005165600002401
在0℃下，向2,4-二氟苯酚(5.00g,38.4mmol)的DMF(50mL)溶液中加入NaH(1.84g,46.1mmol,60％纯度)。将该混合物于25℃搅拌1小时。然后将1,3-二氟-2-硝基苯(6.11g,38.4mmol)的DMF(10mL)溶液加入到该反应混合物中。将该混合物于25℃搅拌16小时。将生成的溶液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-(2,4-二氟苯氧基)-3-氟-2-硝基苯(I-178)(9.40g)，为黄色油状物。
向1-(2,4-二氟苯氧基)-3-氟-2-硝基苯(9.40g,34.9mmol)和苯基甲胺(4.12g,38.4mmol)的NMP(20mL)溶液中加入K2CO3(9.65g,69.8mmol)。将该混合物于100℃搅拌16小时。将该混合物用水(150mL)稀释，并然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-苄基-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯胺(I-179)(10.0g)，为红色油状物。
向N-苄基-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯胺(5.00g,14.0mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入Pd(OH)2(2.00g,2.14mmol,15％纯度)。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(I-180)(2.50g,70％产率)，为红色油状物。LCMS m/z 237.0(M+1)+.
在25℃下，向3-(2,4-二氟苯氧基)苯-1,2-二胺(5.00g,21.2mmol)的H2O(20mL)和HCl(20mL)溶液中加入2-氯乙酸(4.00g,42.3mmol)。将该混合物于90℃搅拌16小时。在0℃下，通过加入饱和的氢氧化铵将该混合物的pH调节至7。将生成的悬浮液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(氯甲基)-7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(I-181)(6.35g)，为褐色固体。
向2-(氯甲基)-7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑(6.35g,21.6mmol)的DCM(30mL)溶液中加入Boc2O(5.17g,23.7mmol)和DMAP(2.90g,23.7mmol)。将该混合物于25℃搅拌1小时。向该混合物中加入H2O(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(氯甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-182)(2.0g,21％产率)，为黄色固体。LCMSm/z 338.9(M+1)+.
向3-硝基吡啶-2(1H)-酮(427mg,3.04mmol)和2-(氯甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.03mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入DIPEA(787mg,6.09mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物(与两批物料合并)减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-183)(1.15g,56％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 399.0(M+1)+.
向4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.15g,2.31mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。在H2(15psi)气氛下，将该混合物于20℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-184)(900mg,77％产率)，为褐色固体。LCMS m/z 469.0(M+1)+.
根据I-184中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002411
实施例17：
Figure BDA0003005165600002421
在0℃下，向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(185mg,718umol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(100mg,213umol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(218mg,574umol)和DIPEA(186mg,1.44mmol)。将该溶液于25℃搅拌16小时。将生成的溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-186)(100mg,29％产率)，为白色固体。LCMSm/z 709.1(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(95mg,134umol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物110)(68.4mg,83％产率)，为白色固体。LCMS m/z 609.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.29-7.16(m,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.65-6.57(m,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.41-6.34(m,2H),5.40(s,2H),4.21-4.14(m,1H),3.55(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.28-2.19(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.78-1.69(m,1H).
根据实施例17中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002431
中间体I-195的合成：
Figure BDA0003005165600002432
Figure BDA0003005165600002441
向2-氨基-3-硝基苯酚(5.00g,32.4mmol)和K2CO3(4.04g,29.2mmol)的DMF(40mL)溶液中加入1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(6.72g,32.4mmol)。将该混合物于23℃搅拌2小时。将该混合物倒入到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-硝基苯胺(I-189)(9.00g)，为白色固体。LCMS m/z281.0(M+1)+.
向2-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-硝基苯胺(7.00g,25.0mmol)的MeOH(70mL)和H2O(7mL)溶液中加入Fe(6.98g,125mmol)和NH4Cl(13.4g,250mmol,8.73mL)。将该混合物于85℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-((2,4-二氟苄基)氧基)苯-1,2-二胺(I-190)(5.60g)，为黑色油状物。
向3-((2,4-二氟苄基)氧基)苯-1,2-二胺(5.60g,22.4mmol)的邻二甲苯(50mL)溶液中加入2-羟基乙酸(1.70g,22.4mmol,1.36mL)。将该反应混合物于150℃搅拌7小时。将生成的溶液倒入到冰-水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-191)(5.70g,18.7mmol,83％产率)，为褐色固体。LCMS m/z 291.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.52(m,1H),7.19-7.23(m,2H),6.80-6.90(m,3H),5.47(d,J＝3.6Hz,1H),5.27-5.32(m,2H),4.27(s,1H).
在0℃下，向(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(5.70g,19.6mmol)的THF(60mL)溶液中加入NaH(1.18g,29.5mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟，并然后将SEM-Cl(2.95g,17.7mmol,3.14mL)加入到上述反应混合物中。将生成的悬浮液于23℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到水(80mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-192)(6.00g)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.55(m,1H),7.48(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.07-6.91(m,3H),5.89(s,1H),5.67(s,1H),5.49-5.40(m,1H),5.32(s,1H),5.08-5.00(m,2H),3.67-3.54(m,2H),1.02-0.83(m,2H),0.05-0.03(m,3H),0.00(s,6H).
在0℃下，向(4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(6.00g,14.3mmol)的DCM(50mL)溶液中加入Et3N(2.89g,28.5mmol,3.96mL)和MsCl(1.63g,14.3mmol,1.10mL)。将该混合物于0-23℃搅拌1小时。将生成的溶液倒入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-193)(6.60g)，为褐色油状物。
向甲磺酸(4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(6.60g,14.2mmol)的DMF(50mL)溶液中加入Et3N(2.88g,28.5mmol,3.95mL)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.00g,14.24mmol)。将该混合物于23℃搅拌16小时。将生成的溶液倒入到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-194)(5.00g)，为褐色油状物。
向1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(5.00g,9.21mmol)的MeOH(50mL)和H2O(5mL)溶液中加入Fe(2.57g,46.1mmol)和NH4Cl(4.93g,92.1mmol,3.22mL)。将该混合物于85℃搅拌1小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物倒入到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氨基-1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-195)(4.00g)，为褐色油状物。LCMS m/z 513.1(M+1)+.
根据I-195中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002461
Figure BDA0003005165600002471
实施例18：
Figure BDA0003005165600002472
在0℃下，向3-氨基-1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(200mg,0.390mmol)、(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(151mg,0.585mmol)和HATU(223mg,0.585mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(151mg,1.17mmol,0.2mL)。将该混合物于0-20℃搅拌16小时。将该混合物倒入到冰-水(30mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(I-205)(280mg)，为褐色油状物。LCMS m/z 753.4(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(280mg,0.372mmol)在DCM(1mL)中的混合物中加入TFA(2.31g,20.3mmol,1.5mL)。将该混合物于0-20℃搅拌6小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到甲基(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物115)(61.1mg,26％产率)，为白色固体。LCMS m/z 623.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.46-7.32(m,4H),7.28-7.17(m,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.52-6.63(m,1H),6.39(t,J＝7.2Hz,1H),5.84(d,J＝15.6Hz,1H),5.48(s,2H),5.32(s,2H),4.47-3.95(m,1H),3.62-3.59(m,3H),2.29-2.08(m,3H),1.90-1.76(m,1H),1.73-1.62(m,1H).
根据实施例18中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002481
Figure BDA0003005165600002491
Figure BDA0003005165600002501
Figure BDA0003005165600002511
中间体I-218的合成：
Figure BDA0003005165600002521
在0℃下，向BnOH(24.4g,226mmol)的THF(500mL)溶液中加入NaH(10.8g,271mmol,60％纯度)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。然后在0℃下将1,3,5-三氟-2-硝基苯(40g,225mmol)加入到上述反应混合物中。将该混合物于15℃搅拌16小时。在0℃下将生成的溶液用冰-水(800mL)淬灭，并用EtOAc(1000mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-(苄氧基)-3,5-二氟-2-硝基苯(I-207)(21.2g)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.34(m,5H),6.65-6.55(m,2H),5.20(s,2H).
将1-(苄氧基)-3,5-二氟-2-硝基苯(5.6g×3,21.1mmol)的NH3·MeOH(5M,21.1mL)溶液在Stuffy罐中于60℃搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-(苄氧基)-5-氟-2-硝基苯胺(I-208)(15.5g)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.32(m,5H),6.47(s,2H),6.36(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),6.25(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),5.17(s,2H).
向3-(苄氧基)-5-氟-2-硝基苯胺(15.5g,59.1mmol)和Fe(16.5g,295mmol)的MeOH(300mL)和H2O(60mL)溶液中加入NH4Cl(31.6g,591mmol)。将该混合物于60℃搅拌3小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-(苄氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(I-209)(14g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向3-(苄氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(10.0g,60.3mmol)、DIPEA(15.6g,121mmol)和T3P(57.5g,90.4mmol)的DCM(200mL)溶液中加入3-苄氧基-5-氟-苯-1,2-二胺(14g,60.3mmol)。将该混合物于15℃搅拌16小时。将生成的溶液用水(300mL)稀释，并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用柠檬酸(5％,300mL×2)洗涤，用水(300mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(2-氨基-3-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺(I-210)(20g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 381.0(M+1)+.
将N-(2-氨基-3-苄氧基-5-氟-苯基)-2-苄氧基-乙酰胺(20g,21.03mmol)的AcOH(200mL)溶液于85℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和的Na2CO3(200mL×3)、盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(I-211)(5.1g,11.26mmol)，为红色油状物。LCMS m/z 363.2(M+1)+.
在0℃下，向4-(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-氟-1H-苯并[d]-咪唑(10g,27.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(1.32g,33.11mmol,60％纯度)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。在0℃下，将SEM-Cl(5.52g,33.1mmol)加入到上述反应混合物中。将生成的溶液于15℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用冰-水(200mL)淬灭，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-212)(7g,46％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 493.1(M+1)+.
向4-(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(6.6g,13.4mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(1.52g,1.63mmol)和Pd/C(1.5g,13.40mmol,15％纯度)。在H2(45psi)气氛下，将该混合物于50℃搅拌30小时。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到6-氟-2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(I-213)(3.5g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z313.1(M+1)+.
向6-氟-2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-醇(1.2g,3.84mmol)和1,2-二溴-1,1,2,2-四氟-乙烷(1.50g,5.76mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(1.06g,7.68mmol)和KI(63.7mg,0.384mmol)。将该混合物于90℃搅拌16小时。然后将Cs2CO3(1.25g,3.84mmol)加入到上述反应混合物中。将该混合物于90℃再搅拌6小时。将生成的溶液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-214)(500mg,24％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z493.0(M+1)+.
向(4-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(510mg,1.04mmol)的AcOH(5mL)溶液中加入Zn(339mg,5.19mmol)。将该混合物于50℃搅拌1小时。将生成的溶液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL×3)、盐水(30mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-215)(0.41g)，为褐色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-6.75(m,3H),5.82-5.74(m,1H),5.73-5.61(m,2H),4.75(s,2H),3.56-3.46(m,2H),0.85-0.72(m,2H),-0.06--0.16(m,9H).
在0℃下，向(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.41g,0.994mmol)和DIPEA(256mg,1.99mmol)的DCM(10mL)溶液中加入MsCl(170mg,1.49mmol)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将生成的溶液用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在15℃下过滤并减压浓缩，得到甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-216)(550mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 513.0(M+1)+.
在0℃下，向甲磺酸(6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(550mg,1.12mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(157mg,1.12mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入DIPEA(289mg,2.24mmol)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-217)(0.29g)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 535.0(M+1)+.
向1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(290mg,0.542mmol)的EtOAc(8mL)溶液中加入Pd/C(150mg,15％纯度)。将该混合物在H2(15psi)下于15℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到3-氨基-1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-218)(250mg)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 505.1(M+1)+.
实施例19：
Figure BDA0003005165600002551
在0℃下，向3-氨基-1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.198mmol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(76.8mg,0.297mmol)和DIPEA(76.9mg,0.594mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(128mg,0.336mmol)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(I-219)(75mg,0.096mmol,48％产率)，为无色油状物。LCMS m/z 745.3(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(75mg,0.0956mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(1.4mL)。将该混合物于15℃搅拌6小时。将该反应混合物在30℃下减压浓缩得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基-氨基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物134)(28.7mg,48％产率)，为白色固体。LCMS m/z 615.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.03-6.74(m,1H),6.67-6.55(m,1H),6.42-6.33(m,2H),5.41(s,2H),4.20-4.13(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.26-2.21(m,2H),1.90-1.86(m,1H),1.82-1.73(m,1H).
实施例20：
Figure BDA0003005165600002571
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(200mg,427μmol)和(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(256mg,854μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(195mg,512μmol)和DIPEA(166mg,1.28mmol)。将该反应混合物于25℃搅拌16小时。将生成的溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-220)(190mg,53％产率)，为褐色固体。LCMS m/z751.1(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(190mg,253μmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将生成的溶液浓缩，得到(S,E)-6-氨基-N7-(1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(I-221)(140mg)，为灰色油状物，将其不需进一步纯化用于下一步反应中。LCMS m/z 551.3(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-6-氨基-N7-(1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(140mg,254μmol)和噁唑-2-甲酸(51.9mg,381μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(116mg,305μmol)和DIPEA(98.6mg,763μmol)。将该反应混合物于25℃搅拌16小时。将生成的溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺(化合物135)(118mg,71％产率)，为白色固体。LCMS m/z 646.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.28-7.15(m,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,2H),6.66-6.56(m,1H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),6.40-6.33(m,2H),5.38(s,2H),4.68-4.60(m,1H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.04-1.95(m,2H).
根据实施例20中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002581
Figure BDA0003005165600002591
Figure BDA0003005165600002601
中间体I-233的合成：
Figure BDA0003005165600002602
在N2气氛下，向2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(45.0g,255mmol)的乙酸乙酯(250mL)溶液中加入Pd/C(5g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(50psi)气氛下在25℃下搅拌18小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过MPLC纯化，得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(I-223)(36.9g)，为黄色固体。
在25℃下，在N2气氛下，向2,3-二氨基苯甲酸甲酯(5.0g,30.1mmol)在邻二甲苯(20mL)中的混合物中以一批加入2-羟基乙酸(3.43g,45.1mmol)。将该混合物加热至130℃，并搅拌6小时。将该混合物冷却至25℃，并减压浓缩，得到残余物。将残余物倒入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝40/1,20/1)纯化，得到2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(I-224)(3.0g,11.6mmol,39％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.73(s,2H),3.98(s,3H).
在0℃下，在N2气氛下，向2-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(3.0g,11.6mmol)在THF(20mL)中的混合物中分批加入NaH(559mg,14.0mmol,60％纯度)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。在0℃下将SEM-Cl(1.94g,11.6mmol)加入到该混合物中。将该混合物加热至25℃，并在相同温度下搅拌2.5小时。将该混合物倒入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到2-(羟基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(I-225)(2.30g)，为黄色固体。
在25℃下，在N2气氛下，向2-(羟基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲酸甲酯(550mg,1.63mmol)和DHP(274mg,3.26mmol)在THF(15mL)中的混合物中以一批加入TsOH(56.1mg,326μmol)。将该混合物加热至70℃，并搅拌2小时。将该混合物冷却至25℃，并倒入到水(50mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸酯(I-226)(560mg).
在0℃下，在N2气氛下，向2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(560mg,1.33mmol)在THF(150mL)中的混合物中以一批加入LiBH4(58.5mg,2.66mmol)。将该混合物加热至25℃，并搅拌2小时。将该混合物倒入到水(50mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(I-227)(500mg)，为黄色油状物。
在0℃下，在N2气氛下，向[2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]甲醇(500mg,1.27mmol)和CBr4(548mg,1.65mmol)在DCM(10mL)中的混合物中以一批加入PPh3(433mg,1.65mmol)。将该混合物加热至25℃，并搅拌2小时。将该混合物倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[[4-(溴甲基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-228)(240mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),5.76-5.73(m,2H),5.35(s,1H),5.14(s,2H),4.94(s,1H),4.83(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.97-3.58(m,3H),1.85-1.78(m,2H),1.67-1.60(m,6H),1.31-1.26(m,1H),1.67-1.60(m,6H),0.97-0.93(m,2H),0.02(s,9H).
在25℃下，在N2气氛下，向2-[[4-(溴甲基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(240mg,527μmol)和2,4-二氟苯酚(82.3mg,632μmol)在DMF(2mL)中的混合物中以一批加入Cs2CO3(258mg,790μmol)。将该混合物加热至70℃，并搅拌1小时。将该混合物冷却至25℃，并倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-229)(300mg,482μmol,91％产率)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向2-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(240mg,385μmol)在MeOH(3mL)中的混合物中以一批加入CBr4(383mg,1.16mmol)。将该混合物加热至70℃，并搅拌3小时。将该混合物冷却至25℃，并倒入到饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲醇(I-230)(170mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.43(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.06-7.05(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.73-6.72(m,1H),5.60(s,2H),5.59(s,2H),4.98(s,2H),3.69-3.55(m,2H),0.94-0.90(m,2H),-0.03(s,9H).
在0℃下，在N2气氛下，向[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲醇(170mg,404μmol)和Et3N(61.4mg,606μmol)在DCM(10mL)中的混合物中以一批加入MsCl(60.2mg,526μmol)。将该混合物加热至25℃，并搅拌1小时。将该混合物倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(I-231)(200mg)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向甲磺酸[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(200mg,401μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(84.3mg,602μmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(104mg,802μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该混合物倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-232)(210mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 543.2(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(210mg,387μmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中的混合物中以一批加入Fe(64.9mg,1.16mmol)和NH4Cl(104mg,1.94mmol)。将该混合物加热至70℃，并搅拌1小时。将该混合物冷却至25℃，并过滤。将该滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到3-氨基-1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-233)(140mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 513(M+1)+.
根据I-233中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002631
Figure BDA0003005165600002641
实施例21：
Figure BDA0003005165600002642
在25℃下，在N2气氛下，向3-氨基-1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(140mg,273μmol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(141mg,546μmol)在DMF(2mL)中的混合物中以一批加入HATU(156mg,410μmol)和DIPEA(70.6mg,546μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将生成的溶液倒入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-235)(130mg)，为白色固体。LCMS m/z 753.3(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(110mg,146μmol)在DCM(1mL)中的混合物中以一批加入TFA(1mL)。将该混合物于25℃搅拌6小时。将该混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(15mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物146)(62.2mg,68％产率)，为白色固体。LCMS m/z 623.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.32-7.31(m,1H),6.62-6.58(m,1H),6.43-6.35(m,2H),5.52(s,2H),5.43(s,2H),4.21-4.14(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.23-2.21(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.73-1.71(m,1H).
根据实施例21中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002651
中间体I-246的合成
Figure BDA0003005165600002661
在0℃下，在N2下，向2-硝基苯甲醛(17g,112mmol)在DCM(1L)中的混合物中加入CBr4(149g,450mmol)和PPh3(236g,900mmol)。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-(2,2-二溴乙烯基)-2-硝基苯(I-237)(46g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.10(m,1H),7.79(s,1H),7.72-7.49(m,3H).
在N2气氛下，向1-(2,2-二溴乙烯基)-2-硝基苯(23g,74.9mmol)、CuI(4.28g,22.5mmol)、Pd(PPh3)4(4.33g,3.75mmol)和HMPA(40.8g,228mmol,40mL)在DMF(200mL)中的混合物中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(72g,375mmol,47.7mL)。将该混合物于110℃搅拌60小时。将该混合物真空浓缩，并用水(400mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(400mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-硝基-2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯(I-238)和1-(2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2-硝基苯(I-238A)的混合物(20g)，为黄色油状物。
在N2气氛下，向1-硝基-2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯和1-(2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2-硝基苯(5g)在THF(80mL)中的混合物中加入Pd/C(2.5g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌12小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯胺(I-239)(2.5g)，为黄色油状物。
在N2下，向2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙-1-烯-1-基)苯胺(2.5g,9.8mmol)的THF(40mL)溶液中加入Pd/C(2g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(45psi)气氛下于45℃搅拌16小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(I-240)(700mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.11(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.75-6.71(m,1H),3.59-3.43(m,1H),3.05-3.00(m,2H).
将2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(2.6g,10.1mmol)在Ac2O(5mL)中的混合物于25℃搅拌1小时。将该混合物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙酰胺(I-241)(2.6g)，为白色固体。
在0℃下，向N-(2-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙酰胺(2.6g,8.69mmol)在Ac2O(9mL)中的混合物中加入HNO3(1.83g,17.4mmol,1.30mL,60％纯度)的Ac2O(1mL)溶液。将该混合物于0℃搅拌3小时。将该混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到N-(2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙酰胺(I-242)(1.1g)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.00(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.48-7.37(m,1H),3.45-3.21(m,3H),2.25(s,3H).
向N-(2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯基)乙酰胺(1.1g,3.2mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中加入HCl(4.38g,120mmol,10mL)。将该混合物于90℃搅拌12小时。在0℃下通过加入NaOH溶液(1M)将该混合物的pH调节至7。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(I-243)(900mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.41-734(m,1H),6.76(dd,J＝8.6,7.4Hz,1H),6.11(s,2H),3.43-3.29(m,1H),3.16-3.08(m,2H).
在H2(15psi)下，向2-硝基-6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯胺(900mg,2.98mmol)在EtOAc(50mL)中的混合物中加入Pd/C(400mg,10％纯度)。将该混合物于25℃搅拌1.5小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到3-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯-1,2-二胺(I-244)(800mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75-6.65(m,3H),3.43(s,2H),3.40-3.36(m,1H),3.08-3.00(m,2H).
在0℃下，在N2气氛下，向3-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)苯-1,2-二胺(800mg,2.94mmol)在HCl(18mL)和H2O(36mL)中的混合物中加入2-氯乙酸(555mg,5.88mmol,0.661mL)。将该混合物于90℃搅拌12小时。在0℃下通过加入氢氧化铵将该混合物的pH调节至7。将生成的溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(氯甲基)-7-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-245)(900mg)，为黄色油状物。
向2-(氯甲基)-7-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(900mg,2.72mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入DMAP(366mg,2.99mmol)和Boc2O(653mg,2.99mmol,0.688mL)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-(氯甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-246)(800mg,62％产率)，为白色固体。LCMSm/z 431.0(M+1)+.
向2-(氯甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.748mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(157mg,1.12mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入Et3N(151mg,1.49mmol,0.207mL)。将该混合物于25℃搅拌12小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-247)(230mg)，为黄色固体。
向2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.43mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-248)(190mg)，为无色油状物。LCMS m/z505.3(M+1)+.
实施例22：
Figure BDA0003005165600002691
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.0991mmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(38.4mg,0.149mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(67.8mg,0.178mmol)和DIEA(38.4mg,0.297mmol,0.0519mL)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物148)(5.4mg,7％产率)，为白色固体。LCMS m/z 745.1(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.201mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)。将该混合物于25℃搅拌1小时，将该混合物真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物149)(78.4mg,59％产率)，为白色固体。LCMS m/z 645.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.28(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.60(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.5-7.44(m,1H),7.33-7.22(m,2H),6.65-6.54(m,1H),6.43-6.32(m,2H),5.51(s,2H),4.75-4.62(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.53(s,3H),3.48(d,J＝7.0Hz,2H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.28-2.15(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.78-1.62(m,1H).
根据实施例22中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002701
中间体I-261的合成：
Figure BDA0003005165600002711
在25℃下，在N2气氛下，向3-溴苯-1,2-二胺(20.0g,107mmol)和2-(苄氧基)乙酸(26.8g,161mmol)在DCM(30mL)中的混合物中以一批加入T3P(102g,160mmol,50％纯度)和DIPEA(27.6g,214mmo)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该反应混合物倒入到H2O(300mL)中。将生成的溶液用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-(2-氨基-6-溴苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺(I-250)(26.0g,73％产率)，为黄色油状物。
在N2气氛下，将N-(2-氨基-6-溴苯基)-2-(苄氧基)乙酰胺(26.0g,77.6mmol)的AcOH(8mL)溶液于25℃搅拌。将该混合物加热至80℃，并搅拌0.5小时。将生成的溶液冷却至25℃，并倒入到饱和的NaHCO3水溶液(100mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-((苄氧基)甲基)-4-溴-1H-苯并[d]咪唑(I-251)(19.0g)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-4-溴-1H-苯并[d]咪唑(19.0g)在THF(20mL)中的混合物中分批加入NaH(2.16g,89.9mmol,60％纯度)。将该混合物于25℃搅拌0.5小时。将SEM-Cl(12.0g,71.9mmol)加入到上述混合物中。将生成的溶液于25℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到H2O(300mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-252)(26.0g,97％产率)，为黄色油状物。
在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(10.0g,22.4mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Et3N(4.52g,44.7mmol)、Pd(OAc)2(1.0g,4.47mmol)和DPPF(2.48g,4.47mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫3次。将该混合物在CO(50psi)下于80℃搅拌18小时。将该混合物冷却至0℃，并减压浓缩，得到残余物。将残余物倒入到H2O(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(I-253)(4.30g,10.1mmol,45％产率)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(3.30g,7.74mmol)在THF(20mL)中的混合物中分批加入LiAlH4(352mg,9.28mmol)。将该混合物于25℃搅拌1.5小时。将生成的溶液倒入到水(50mL)中，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(I-254)(1.20g,3.01mmol,39％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 399.1(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇(1.20g,3.01mmol)在DCM(10mL)中的混合物中以一批加入DMP(1.91g,4.51mmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(I-255)(860mg,2.05mmol,68％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 397.1(M+1)+.
在-20℃下，在N2气氛下，向异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.3M,8.04mL)在THF(3mL)中的混合物中以一批加入2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛(830mg,2.09mmol)。将该混合物温热至25℃，并搅拌0.5小时。将该混合物倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-1-醇(I-256)(730mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 441.1(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-1-醇(570mg,1.29mmol)和TBSCl(390mg,2.59mmol)在DMF(2mL)中的混合物中以一批加入咪唑(264mg,3.88mmol)。将该混合物加热至80℃，并搅拌4小时。将该混合物冷却至25℃，并倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-((苄氧基)甲基)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-257)(680mg,92％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 555.2(M+1)+.
在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(176mg,317μmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(15％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌18小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-258)(120mg,81％产率)，为白色固体。LCMS m/z 465.1(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(400mg,861μmol)和MsCl(148mg,1.29mmol)在DCM(10mL)中的混合物中以一批加入Et3N(174mg,1.72mmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物倒入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-259)(467mg)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向甲磺酸(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(467mg,860μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(181mg,1.29mmol)在CH3CN(3mL)中的混合物中以一批加入Et3N(174mg,1.72mmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将生成的溶液倒入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-260)(460mg,91％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z587.1(M+1)+.
在N2气氛下，向1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(460mg,784μmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(10.0mg,15％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氨基-1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-261)(420mg,96％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z557.2(M+1)+.
实施例23：
Figure BDA0003005165600002741
在25℃下，在N2气氛下，向3-氨基-1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,180μmol)和(E)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(92.8mg,359μmol)在DMF(1mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(46.4mg,359μmol)和HATU(102mg,269μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将生成的溶液倒入到水(20mL)中，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化，得到((2S,E)-1-((1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(I-262)(99.0mg,118μmol,66％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 797.2(M+1)+.
在25℃下，向((2S,E)-1-((1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(163mg,204μmol)在DCM(3mL)中的混合物中以一批加入TFA(1mL)。将该混合物于25℃搅拌8小时。将生成的溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过HPLC(TFA)纯化，得到((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物151)(43.2mg,38％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 553.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),6.57-6.46(m,1H),6.44-6.42(m,1H),6.38-6.34(m,1H),5.61(s,2H),4.73-4.72(m,1H),4.19-4.17(m,1H),3.53(s,3H),2.98-2.91(m,3H),2.91-2.83(m,3H),2.26-2.24(m,2H),2.02-2.01(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.84-1.71(m,1H),0.93-0.91(m,3H),0.80-0.79(m,3H).
根据实施例23中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002751
Figure BDA0003005165600002761
实施例24：
Figure BDA0003005165600002762
在25℃下，在N2气氛下，向1-((4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.20g,2.04mmol)在DCM(3mL)中的混合物中以一批加入TFA(3mL)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(20mL)中。将生成的溶液用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-263)(400mg,45％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 343(M+1)+.
在N2气氛下，向1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(400mg,923μmol)的THF(20mL)溶液中加入Pd/C(40.0mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化，得到3-氨基-1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-264)(220mg,72％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 313(M+1)+.
在0℃下，在N2气氛下，向3-氨基-1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(160mg,512μmol)在DCM(3mL)中的混合物中以一批加入DAST(107mg,666μmol)。将该混合物温热至25℃，并搅拌1小时。将该混合物倒入到水(20mL)中。将生成的溶液用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到3-氨基-1-((4-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-265)(86.0mg,50％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 315(M+1)+.
在25℃下，在N2气氛下，向3-氨基-1-((4-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(86.0mg,274μmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(141mg,547μmol)在DMF(500μL)中的混合物中以一批加入HATU(156mg,410μmol)和DIPEA(70.7mg,547μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该混合物倒入到水(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过HPLC(TFA)纯化，得到((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物155)(67.1mg,41％产率)，为白色固体。LCMS m/z555.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.32-7.27(m,2H),6.61-6.57(m,1H),6.42-6.34(m,2H),5.71(dd,J1＝46.8Hz,J2＝6.8Hz,1H),5.51(s,2H),4.18-4.17(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.91(s,3H),2.33-2.21(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.72-1.70(m,1H),1.03-1.01(m,3H),0.83-0.81(m,3H).
中间体I-271的合成：
Figure BDA0003005165600002781
用0.5小时的时间，向Mg(4.1g,168mmol)在THF(151mL)中的混合物中加入I2(2.8g,11.2mmol)。将该混合物加热至70℃。向上述反应混合物中缓慢加入2-溴-2-甲基丙烷(15.3g,111.9mmol)。将其于70℃搅拌0.5小时。在0℃下，向2-(苄氧基甲基)-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醛(6.0g,15.1mmol)的THF(20mL)溶液中加入(叔丁基)溴化镁(1M,15mL,得自上面)。将该混合物于0-30℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(I-266)(3.0g)，为黄色油状物。
在N2气氛下，向1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(3.0g,6.6mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(3.0g,10％湿)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将其在H2(50psi)下于30℃搅拌20小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到黄色油状物的1-(2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.00g)和回收的黄色油状物的1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(I-267)(3.4g)。
在0℃下，在N2气氛下，向1-(2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.0g,2.7mmol)在DCM(60mL)中的混合物中以一批加入MsCl(314mg,2.7mmol)和TEA(555mg,5.5mmol)。将该混合物于0-30℃搅拌2小时，将该反应混合物倒入到水(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-268)(1.2g)，为黄色油状物。
在20℃下，向甲磺酸(4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(1.2g,2.7mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(569mg,4.1mmol)在MeCN(50mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(700mg,5.4mmol)。将该混合物于20℃搅拌10小时。将该反应混合物用另外的水(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-((4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-269)(500mg,1.0mmol)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.51-7.37(m,2H),7.29-7.25(m,1H),6.45(t,J＝7.2Hz,1H),6.05-5.88(m,2H),5.81-5.64(m,2H),4.81(s,1H),3.64-3.58(m,3H),0.93(s,9H),0.01(s,9H).
向1-((4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(400mg,822μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(3mL)。将该混合物于0-30℃搅拌3小时。除去溶剂以得到1-((4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-270)(220mg)，为黄色油状物。
在N2气氛下，向1-((4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(220mg,617μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌1小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-271)(200mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 327.1(M+1)+.
实施例25：
Figure BDA0003005165600002791
向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(205mg,796μmol)和3-氨基-1-[[4-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(200mg,612μmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入HATU(280mg,735μmol)和DIPEA(237mg,1.8mmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。过滤后，将该滤液通过制备型HPLC纯化两次，得到((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物156)(20mg,33μmol)，为白色固体。LCMS m/z 658.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.30-8.25(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.63-6.54(m,1H),6.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝15.2Hz,1H),5.63-5.51(m,2H),4.69(s,1H),4.23-4.11(m,1H),3.53(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.26-2.14(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.75-1.63(m,1H),0.88(s,9H).
根据实施例25中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002801
实施例26：
Figure BDA0003005165600002811
向(E,2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(69mg,229μmol)和3-氨基-1-[[4-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(50mg,153μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(87mg,229μmol)和DIPEA(59mg,459μmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。过滤后，将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物160)(23.9mg,38μmol)，为白色固体。LCMS m/z 609.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.25(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.63-6.51(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.58-5.36(m,3H),4.65-4.56(m,1H),4.11-4.01(m,1H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.27-2.15(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.74-1.61(m,1H),1.35(s,9H),0.88(s,9H).
在0℃下，向((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,98μmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.75mL)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到(6S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(I-272)(50mg)，为黄色油状物。
向(6S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(50mg,98μmol)和噁唑-2-甲酸钠(20mg,147μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(56mg,147μmol)和DIPEA(38mg,294μmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。过滤后，将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺(化合物162)(25mg,41μmol)，为白色固体。LCMS m/z 604.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.41(m,1H),9.35-9.26(m,1H),8.35(s,1H),8.26-8.21(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.49(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.13-7.02(m,2H),6.66-6.56(m,1H),6.40-6.30(m,2H),5.54-5.35(m,3H),4.66-4.56(m,2H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.31-2.21(m,2H),2.05-1.95(m,2H),0.95-0.77(m,9H).
实施例27：
Figure BDA0003005165600002821
向1-[[4-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg,841μmol)的DCM(3mL)溶液中加入DMP(535mg,1.3mmol)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到3-硝基-1-((4-新戊酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-273)(200mg,496μmol)，为黄色固体。
向3-硝基-1-((4-新戊酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(200mg,564μmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Fe(157mg,2.8mmol)和NH4Cl(301mg,5.6mmol)。将该混合物于80℃搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到3-氨基-1-[[4-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-274)(150mg)，为黄色固体。LCMS m/z 325.1(M+1)+.
向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(114mg,443μmol)和3-氨基-1-[[4-(2,2-二甲基丙酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(120mg,369μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(211mg,555μmol)和DIPEA(143mg,1.1mmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。过滤后，将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-新戊酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物163)(182mg,306μmol)，为白色固体。LCMS m/z 565.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.27(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.98-7.90(m,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.59(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.64-6.54(m,1H),6.43-6.34(m,2H),5.62(s,2H),4.21-4.10(m,1H),3.52(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.30-2.15(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.37(s,9H).
实施例28：
Figure BDA0003005165600002831
在0℃下，在N2气氛下，向3-氨基-1-[[4-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(300mg,919μmol)在DCM(3mL)中的混合物中以一批加入BAST(305mg,1.4mmol)。将该混合物于30℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将该滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC纯化，得到3-氨基-1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-275)(60mg)，为黄色油状物。LCMS m/z329.1(M+1)+.
向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(66mg,255μmol)和3-氨基-1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(70mg,213μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(121mg,319μmol)和DIPEA(82mg,639μmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。过滤后，将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物164)(33.1mg,55μmol)，为白色固体。LCMS m/z 569.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.56(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.65-6.56(m,1H),6.41-6.34(m,2H),5.85-5.68(m,1H),5.51-5.45(m,2H),4.25-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.27-2.16(m,2H),1.95-1.84(m,1H),1.77-1.64(m,1H),0.95(s,9H).
根据实施例28中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002841
中间体I-284的合成：
Figure BDA0003005165600002842
Figure BDA0003005165600002851
向2-(苄氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-甲醛(10g,25.2mmol)和TMSCN(3.75g,37.8mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入K2CO3(1.74g,12.61mmol)。将该反应混合物于20℃搅拌1.5小时。将生成的溶液用水(100mL)淬灭，并用DCM(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(I-276)(12g)，为黄色油状物。
在0℃下，向2-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(12g,24.2mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入HCl/MeOH(50mL)。将该反应混合物于25℃搅拌2小时。将生成的溶液用水(50mL)稀释，用冰饱和的NaHCO3调节pH～8,用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-羟基乙酸酯(I-277)(11g)，为黄色固体。
向2-[2-(苄氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-羟基-乙酸甲酯(11g,24.1mmol)在DCM(100mL)中的混合物中加入DMP(20.4g,48.2mmol)。将该反应混合物于25℃搅拌1小时。将生成的溶液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到2-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-氧代乙酸甲酯(I-278)(10g)，为黄色油状物。LCMS m/z 455.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.43-7.34(m,5H),5.73(s,2H),4.96(s,2H),4.67(s,3H),4.09(s,3H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,2H),0.00(s,9H).
在0℃下，向2-[2-(苄氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-氧代-乙酸甲酯(10g,22mmol)的DCE(20mL)溶液中加入DAST(17.7g,110mmol,14.5mL)。将该反应混合物于20℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用冰饱和的NaHCO3(100mL)淬灭，并用DCM(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(I-279)(10g)，为黄色油状物。LCMS m/z 477.3(M+1)+.
在0℃下，向2-[2-(苄氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2,2-二氟-乙酸甲酯(8g,16.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入MeMgBr(3M,33.6mL)。将该反应混合物于20℃搅拌1小时。将生成的溶液用冰饱和的NH4Cl(150mL)淬灭，用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-(2-((苄氧基)甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇(I-280)(5g)，为黄色油状物。
向1-[2-(苄氧基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(2.50g,5.25mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入Pd(OH)2/C(1.50g)。将该反应混合物在H2(15psi)下于40℃搅拌16小时。过滤该反应混合物并浓缩，得到1,1-二氟-1-(2-(羟基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇(I-281)(4g)，为黄色油状物。LCMS m/z 387.2(M+1)+.
在0℃下，向2,2-二氟-2-[2-(羟基甲基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]乙酸甲酯(4g,10.4mmol)和MsCl(3.81g,33.3mmol,2.57mL)的DCM(100mL)溶液中加入DIPEA(4.01g,31.01mmol,5.42mL)。将该反应混合物于20℃搅拌2小时。将生成的溶液用饱和的NaHCO3(80mL)淬灭，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸(4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-282)(4.50g)，为黄色油状物。LCMS m/z 465.0(M+1)+.
向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(2.72g,19.4mmol)和甲磺酸[4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基酯(4.5g,9.69mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入DIPEA(3.76g,29.1mmol,5.08mL)。将该反应混合物于20℃搅拌5小时。将生成的溶液用EtOAc(150mL)稀释，并用饱和的NH4Cl(70mL×2)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-283)(4g)，为黄色油状物。LCMS m/z 509.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,1H),5.88(s,2H),5.58(s,2H),3.63(t,J＝8.4Hz,1H),1.31(s,6H),0.92(t,J＝8.4Hz,1H),0.00(s,9H).
向1-[[4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1.80g,3.54mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入Pd/C(500mg,10％纯度)。将该反应混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌1小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-284)(1.60g)，为黄色油状物。LCMS m/z 479.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.66(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),6.57-6.55(m,1H),6.19(t,J＝6.8Hz,1H),5.87(s,2H),5.36(s,2H),4.26(s,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,1H),1.35(s,6H),0.93(t,J＝8.4Hz,1H),0.00(s,9H).
实施例29：
Figure BDA0003005165600002871
向1-[[4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg,0.393mmol)、(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(183mg,0.708mmol)和HATU(449mg,1.18mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入DIPEA(254mg,1.97mmol,0.343mL)。将该反应混合物于20℃搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(I-285)(200mg)，为黄色固体。LCMS m/z 723.6(M+1)+
向(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(180mg,0.25mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。将该反应混合物于20℃搅拌3小时。将生成的溶液用饱和的NaHCO3调节pH～8，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物166)(82.8mg,56％产率)，为白色固体。LCMS m/z 589.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br s,1H),9.25(s,1H),8.26(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.26-7.20(m,2H),6.64-6.56(m,1H),6.39-6.33(m,2H),5.44-5.35(m,3H),4.19-4.14(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.79(s,3H),2.27-2.19(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.25(s,6H).
中间体I-289的合成：
Figure BDA0003005165600002881
在-30℃下，向2-硝基苯磺酰氯(5g,22.6mmol)在THF(60mL)中的混合物中滴加N2H4·H2O(2.82g,56.4mmol,2.74mL)。将该反应混合物在N2气氛下于-30℃搅拌1小时，用EtOAc(100mL)稀释，用冰盐水(50mL×2)洗涤。将有机相倒入到石油醚(400mL)中并过滤。将滤饼用石油醚(100mL)洗涤，将生成的固体残余物真空干燥，得到2-硝基苯磺酰肼(I-287)(5.30g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.21(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.84-7.81(m,2H),6.57(s,1H).
在-70℃下，向3-氨基-1-[[4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(1.80g,3.76mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DAST(1.82g,11.3mmol,1.49mL)。在N2气氛下，将反应溶液于-70℃搅拌0.5小时，并于0℃再搅拌0.5小时。将该反应混合物用饱和的NaHCO3(30mL)淬灭，用DCM(50mL×2)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-氨基-1-[[4-(1,1-二氟-2-甲基-烯丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-288)(1.10g)，为黄色油状物。LCMS m/z461.3(M+1)+.
向2-硝基苯磺酰肼(660mg,3.04mmol)和K3PO4(323mg,1.52mmol)在MeCN(10mL)中的混合物中加入2-硝基苯磺酰肼(660mg,3.04mmol)。将该反应混合物于28℃搅拌16小时。然后加入另一批2-硝基苯磺酰肼(377mg,1.74mmol)和K3PO4(184mg,0.868mmol)。将该反应混合物于28℃再搅拌3小时。将生成的溶液用盐水(30mL)稀释，并用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到3-氨基-1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-289)(200mg)，为黄色油状物。LCMS m/z455.3(M+1)+.
实施例30：
Figure BDA0003005165600002901
向3-氨基-1-[[4-(1,1-二氟-2-甲基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(200mg,0.432mmol)、(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(201mg,0.778mmol)和HATU(493mg,1.30mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入DIPEA(279mg,2.16mmol)。将该反应混合物于20℃搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(30mL×3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(I-290)(200mg)，为黄色固体。LCMS m/z 703.6(M+1)+.
向(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(200mg,0.285mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(3mL)。将该反应混合物于20℃搅拌3小时。将该反应混合物用饱和的NaHCO3调节pH～8。将生成的溶液用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物167)(64.30mg,39％产率)，为黄色固体。LCMSm/z 573.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(br.s,1H),9.26(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.75-7.57(m,3H),7.31-7.24(m,2H),6.64-6.56(m,1H),6.39-6.35(m,2H),5.44(s,2H),4.19-4.15(m,1H),3.55(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.61-2.53(m,1H),2.27-2.22(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.06-0.86(m,6H).LCMS[M+1]+＝573.2.
根据实施例30中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002911
中间体I-300的合成：
Figure BDA0003005165600002912
在0℃下，向1,3,5-三氟-2-硝基苯(10.0g,56.5mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入叔丁醇钾(7.0g,62.1mmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物倒入到饱和的NH4Cl(20mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，滤出并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-(叔丁氧基)-3,5-二氟-2-硝基苯(I-291)(8.0g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.75-6.72(m,1H),6.65-6.64(m,1H),1.47(s,9H).
向1-(叔丁氧基)-3,5-二氟-2-硝基苯(8.0g,34.6mmol)和苯基甲胺(3.89g,36.3mmol)的NMP(80mL)溶液中加入K2CO3(9.56g,69.2mmol)。将该混合物于100℃搅拌16小时。将该混合物倒入到水(200mL)中，并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-苄基-3-(叔丁氧基)-5-氟-2-硝基苯胺(I-292)(5.5g)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.32(m,2H),6.40(s,1H),6.21-6.18(m,1H),6.14-6.11(m,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,1H),1.45(s,9H).
在N2气氛下，向N-苄基-3-(叔丁氧基)-5-氟-2-硝基苯胺(5.50g,17.3mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C(10％,1g)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)气氛下在25℃下搅拌1小时。将该混合物滤出，并将滤液浓缩，得到3-(叔丁氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(I-293)(3.5g)，为褐色油状物。
向3-(叔丁氧基)-5-氟苯-1,2-二胺(3.0g,15.1mmol)的DMF(35mL)溶液中加入Na2S2O5(5.75g,30.3mmol)和2-苄氧基乙醛(4.55g,30.3mmol)。将该混合物于85℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(100mL)中，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(I-294)(2.6g)，为褐色固体。LCMS m/z329.0(M+1)+.
向2-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.3g,3.96mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(237mg,5.94mmol,60％纯度)。在25℃下搅拌0.5小时后，在0℃下将SEM-Cl(726mg,4.35mmol)加入到上述混合物中。将该混合物于25℃搅拌12小时。将生成的溶液倒入到水(100mL)中，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(I-295)(2.7g,5.89mmol,74％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z459.1(M+1)+.
在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.7g,5.89mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(10％,2g)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(45psi)下在25℃下搅拌12小时。将该混合物滤出，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(I-296)(1.5g,68％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 369.1(M+1)+.
在0℃下，向(4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(1.5g,4.07mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DIPEA(1.58g,12.2mmol)和MsCl(699mg,6.11mmol)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将生成的溶液用DCM(50mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到甲磺酸(4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(I-297)(1.9g)，为黄色油状物。
向甲磺酸(4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基酯(1.9g,4.25mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(893mg,6.38mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入DIPEA(1.65g,12.8mmol)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-298)(1.5g,67％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 491.3(M+1)+.
在N2气氛下，向1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.5g,3.06mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(10％,200mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)气氛下于20℃搅拌1小时。将该混合物滤出，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-299)(1.2g)，为黄色油状物。LCMS m/z 461.1(M+1)+.
向3-氨基-1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(1.2g,2.61mmol)的TBAF(1M,10mL)溶液中加入乙烷-1,2-二胺(470mg,7.82mmol)。将该混合物于80℃搅拌4小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氨基-1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-300)(220mg,24％产率)，为褐色油状物。LCMS m/z 331.1(M+1)+.
实施例31：
Figure BDA0003005165600002941
在0℃下，向3-氨基-1-((4-(叔丁氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(60mg,182μmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(70mg,272μmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(117mg,309μmol)和DIEA(117mg,908μmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(10mL)中，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((7-(叔丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物171)(19mg,18％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 571.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26-9.25(m,1H),8.25-8.24(m,1H),7.73-7.72(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.05(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.74-6.56(m,2H),6.39-6.33(m,2H),5.38-5.35(m,1H),4.17-4.16(m,1H),3.54(s,3H),2.98(m,3H),2.83(s,3H),2.24-2.21(m,2H),1.41-1.35(m,9H).
根据实施例31中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002942
中间体I-306的合成：
Figure BDA0003005165600002951
在25℃下，向1,4-二氟-2-硝基-苯(0.5g,3.14mmol,340.14uL,1eq)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入甲胺(2M,6.29mL,4eq)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，得到4-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(I-302)(1.33g)，为橙色固体，将其直接使用。
向4-氟-N-甲基-2-硝基-苯胺(1.28g,7.52mmol,1eq)的EA(10mL)溶液中加入Pd/C(1g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌30分钟。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到4-氟-N1-甲基-苯-1,2-二胺(I-303)(750mg)，为褐色油状物，将其直接使用。
在25℃下，向4-氟-N1-甲基-苯-1,2-二胺(700mg,4.99mmol,1eq)在HCl(5.5mL)(6M)和H2O(5.5mL)中的混合物中一次性加入2-氯乙酸(707.93mg,7.49mmol,842.77uL,1.5eq)。将该混合物于100℃搅拌12小时。将该反应混合物通过加入水30mL淬灭，并用EtOAc30mL(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(100mL)洗涤，将合并的有机层用盐水30mL(15mL x 2)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(I-304)(1g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝2.3,9.2Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.10(dt,J＝2.3,9.1Hz,1H),4.83(s,2H),3.87(s,3H).
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(193.97mg,1.38mmol,1.1eq)的MeCN(5mL)溶液中加入DIEA(325.34mg,2.52mmol,438.47uL,2eq)。然后在0℃下将2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(250mg,1.26mmol,1eq)的MeCN(5mL)溶液滴加到该溶液中。将该混合物于0℃搅拌30分钟，然后加热至25℃，并搅拌12小时。在25℃下，将该反应混合物通过加入水(10mL)淬灭，并然后用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-305)(187mg)，为黄色固体，将其直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝2.1,7.6Hz,1H),8.14(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.31(dd,J＝2.3,9.2Hz,1H),7.23(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),7.19(s,2H),7.03(dt,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.35(t,J＝7.3Hz,1H),5.42(s,2H),3.94(s,3H),1.53(br s,9H).
向1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(167mg,552.50umol,1eq)的EA(5mL)溶液中加入Pd/C(0.3g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌15分钟。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到3-氨基-1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-306)(120mg)，为黄色油状物，将其直接使用。
根据I-306中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002961
Figure BDA0003005165600002971
中间体I-314的合成：
Figure BDA0003005165600002972
然后在0℃下向5-氨基-1H-嘧啶-6-酮(234.93mg,2.11mmol)在DMA(4mL)中的混合物中加入NaH(176.19mg,4.41mmol,60％纯度)，并将该混合物于25℃搅拌15分钟。然后在0℃下加入2-(氯甲基)-5-氟-1-甲基-苯并咪唑(350mg,1.76mmol)，并将该混合物于40℃搅拌45分钟。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，将残余物用EtOAc3mL稀释并过滤，得到5-氨基-3-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4-酮(I-314)(320mg)，为灰色固体。
根据I-314中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600002973
Figure BDA0003005165600002981
实施例32：
方法1：
Figure BDA0003005165600002982
在-30℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(180.01mg,661.10umol,1.5eq)和3-氨基-1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(120mg,440.73umol,1eq)在吡啶(1mL)中的混合物中以一批加入POCl3(135.15mg,881.46umol,81.91uL,2eq)。将该混合物于-30℃搅拌15分钟。在0℃下，将该反应混合物通过水5mL淬灭，并然后用水10mL稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物173)(11.8mg,5％产率)，为白色固体。LCMS m/z 527.2(M+1)+.
方法2：
Figure BDA0003005165600002991
在25℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(129.01mg,499.51umol)、5-氨基-3-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘧啶-4-酮(130mg,475.73umol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(325.60mg,856.31umol)和DIEA(92.22mg,713.59umol,124.29uL)。将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(6mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物174)(37.9mg,15％产率)，为白色固体。LCMSm/z 514.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H)8.76(s,1H)8.42(s,1H)7.63(brd,J＝7.58Hz,1H)7.53(dd,J＝8.93,4.65Hz,1H)7.43(dd,J＝9.66,2.32Hz,1H)7.28-7.35(m,2H)7.15-7.22(m,2H)7.10(td,J＝9.26,2.26Hz,1H)6.57-6.67(m,1H)6.37(d,J＝15.04Hz,1H)5.65(s,2H)5.53(s,2H)4.29(br d,J＝3.67Hz,1H)3.54(s,3H)2.99(s,3H)2.84(s,3H)2.20-2.29(m,2H)1.66-1.89(m,2H).
根据实施例32的方法1中所述的操作，通过使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600002992
Figure BDA0003005165600003001
Figure BDA0003005165600003011
根据实施例32的方法2中所述的操作，通过使用适当的中间体制备以下目标。
Figure BDA0003005165600003012
Figure BDA0003005165600003021
实施例33：
Figure BDA0003005165600003022
在25℃下，在N2下，向4-氟苯-1,2-二胺(5g,39.64mmol,1eq)、DIPEA(10.25g,79.28mmol,13.81mL,2eq)和2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(7.85g,39.64mmol,1eq)在DCM(50mL)中的混合物中滴加T3P(37.84g,59.46mmol,35.36mL,50％纯度,1.5eq)。将该混合物于25℃搅拌16小时。过滤该反应混合物。将滤饼用H2O洗涤，并将该滤饼减压浓缩，得到N-(2-氨基-5-氟-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-321)(12.9g)，为紫色固体。LCMS m/z 307.0(M+1)+.
将N-(2-氨基-5-氟-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(12.9g,42.12mmol,1eq)在AcOH(160mL)中的混合物加热至120℃，并搅拌3小时。将该反应混合物冷却至25℃。将该混合物过滤，并将该滤饼减压浓缩，得到1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-322)(8.18g)，为白色固体。LCMS m/z 289.1(M+1)+.
将1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(1g,3.47mmol,1eq)、Fe(968.83mg,17.35mmol,5eq)和NH4Cl(1.86g,34.69mmol,1.21mL,10eq)在MeOH(15mL)和H2O(3mL)中的混合物加热至80℃，并搅拌1小时。过滤该反应混合物，并然后用H2O 10mL稀释，并用EtOAc 200mL(50mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水150mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氨基-1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-323)(0.735g)，为褐色固体。LCMS m/z 259.3(M+1)+.
在N2下，在-30℃下，向3-氨基-1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(0.355g,1.37mmol,1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(411.74mg,1.51mmol,1.1eq)在吡啶(6mL)中的混合物中滴加POCl3(210.77mg,1.37mmol,127.74uL,1eq)。将该混合物于-30℃搅拌10分钟。将该反应混合物通过加入H2O0.5mL淬灭。将该反应混合物浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(I-324)(270mg,38％产率)，为黄色固体。
在0℃下，在N2下，向N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(0.09g,175.60umol,1eq)、DIEA(34.04mg,263.40umol,45.88uL,1.5eq)和氯甲酸乙酯(22.87mg,210.72umol,20.06uL,1.2eq)在DCM(2mL)中的混合物中以一批加入DMAP(214.53ug,1.76umol,0.01eq)。将该混合物于30℃搅拌1小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备型HPLC(中性条件)纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙酯(化合物193)(6.4mg,5％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35-9.26(m,1H),8.32-8.22(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.35-7.17(m,1H),6.71-6.59(m,1H),6.45-6.34(m,2H),5.67(br s,2H),5.10(br s,1H),4.64-4.50(m,2H),2.97(br d,J＝16.8Hz,6H),2.83(br d,J＝10.1Hz,6H),2.30(br d,J＝6.7Hz,2H),1.96(br d,J＝6.7Hz,2H),1.48(br t,J＝7.0Hz,3H).LCMS m/z 585.3(M+1)+.
在0℃下，在N2下，向环丙基甲醇(20.10mg,278.73umol,22.04uL,1eq)和DIPEA(180.11mg,1.39mmol,242.74uL,5eq)在DCM(2mL)中的混合物中以一批加入三光气(41.36mg,139.36umol,0.5eq)。将该混合物于0℃搅拌30分钟。然后在0℃下将DMAP(3.41mg,27.87umol,0.1eq)和N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(0.1g,195.11umol,0.7eq)加入到该混合物中。将该反应混合物于0℃搅拌30分钟。在0℃下将该反应混合物通过加入H2O(5mL)淬灭，并然后用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯(化合物194)(16.1mg,5％产率)，为白色固体。LCMS m/z 611.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.31(m,1H),8.34(dd,J＝1.5,7.4Hz,1H),8.11-7.94(m,1H),7.87-7.69(m,1H),7.63-7.54(m,1H),7.41-7.23(m,1H),6.78-6.65(m,1H),6.54-6.38(m,2H),5.79-5.68(m,2H),5.16(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),4.45(br d,J＝7.6Hz,2H),3.06-3.00(m,6H),2.88(br d,J＝10.8Hz,6H),2.79-2.66(m,1H),2.42-2.33(m,2H),1.46(dt,J＝4.5,7.8Hz,1H),0.81-0.67(m,2H),0.62-0.45(m,2H).
根据实施例33中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003041
Figure BDA0003005165600003051
实施例34：
Figure BDA0003005165600003052
将4-氟苯-1,2-二胺(1g,7.93mmol,1eq)和2-氯乙酸(1.12g,11.89mmol,1.34mL,1.5eq)在HCl(15mL)(6N)中的混合物加热至100℃，并搅拌6小时。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3水溶液至pH＝7来淬灭。将该混合物过滤并减压浓缩，得到2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(I-325)(1.46g)，为褐色固体。
在0℃下，在N2下，向2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(0.5g,2.71mmol,1eq)、DIPEA(420.07mg,3.25mmol,566.13uL,1.2eq)和Boc2O(591.14mg,2.71mmol,622.25uL,1eq)在DCM(5mL)中的混合物中以一批加入DMAP(3.31mg,27.09umol,0.01eq)。将该混合物于15℃搅拌30分钟。向该反应混合物中加入H2O(5mL)，并然后用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到2-(氯甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-326)(466mg,53％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 229.2(M+1-叔丁基).
在0℃下，在N2下，向5-氨基-1H-嘧啶-6-酮(218.21mg,1.96mmol,1.2eq)在DMA(1mL)中的混合物中分批加入NaH(130.94mg,3.27mmol,60％纯度,2eq)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，然后在0℃下滴加2-(氯甲基)-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(466mg,1.64mmol,1eq)的DMA(1mL)溶液。将该混合物于15℃搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入H2O(10mL)，并然后用EtOAc(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到2-[(5-氨基-6-氧代-嘧啶-1-基)甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-327)(342mg,58％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 360.0(M+1)+.
在-30℃下，在N2下，向2-[(5-氨基-6-氧代-嘧啶-1-基)甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(237mg,659.52umol,1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(170.33mg,659.52umol,1eq)在吡啶(1mL)中的混合物中滴加POCl3(101.12mg,659.52umol,61.29uL,1eq)。将该混合物于-30℃搅拌10分钟。将该反应混合物通过加入H2O(0.5mL)淬灭，并然后浓缩，并通过柱色谱法和制备型TLC纯化，得到2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-328)(100mg,25％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 600.2(M+1)+.
将2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(85mg,141.76umol,1eq)在TFA(0.4mL)和DCM(1.5mL)中的混合物加热至25℃，并搅拌30分钟。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3直至pH＝7来淬灭，并然后用EtOAc(8mL)稀释，并用EtOAc(20mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型TLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸酯(I-329)(65mg,92％产率)，为白色固体。
在0℃下，在N2下，向N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(60mg,120.12umol,1eq)、DIPEA(23.29mg,180.18umol,31.38uL,1.5eq)和氯甲酸甲酯(13.62mg,144.15umol,11.17uL,1.2eq)在DCM(0.5mL)中的混合物中以一批加入DMAP(146.75ug,1.20umol,0.01eq)。将该混合物于15℃搅拌30分钟。将该反应混合物通过加入H2O 5mL淬灭，并然后用EtOAc 5mL稀释，并用EtOAc 20mL(5mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水15mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过制备型TLC纯化，得到2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲酯(化合物201)(8.3mg,12％产率)，为白色固体。SFC显示其为约39：61的混合物。LCMS m/z 558.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(dd,J＝4.9,9.0Hz,1H),7.75(dd,J＝2.5,9.4Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.64(br d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.29-7.16(m,1H),6.69-6.54(m,1H),6.36(d,J＝15.0Hz,1H),5.66(d,J＝4.0Hz,2H),4.33-4.21(m,1H),4.11(d,J＝1.1Hz,3H),3.52(s,3H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.28-2.16(m,2H),1.88-1.65(m,2H).
中间体I-331的合成：
Figure BDA0003005165600003071
在0℃下，在N2下，向1-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.2g,693.88umol,1eq)在DMF(5mL)中的混合物中以一批加入NaH(33.30mg,832.66umol,60％纯度,1.2eq)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，然后在0℃下加入溴甲基苯(130.55mg,763.27umol,90.66uL,1.1eq)。将该混合物温热至25℃，并搅拌2小时。在0℃下将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，并然后用EtOAc(30mL x 5)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-330)(0.135g,41％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 379.1(M+1)+.
将1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.115g,303.95umol,1eq)、Fe(84.88mg,1.52mmol,5eq)和NH4Cl(162.58mg,3.04mmol,106.26uL,10eq)在MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物加热至80℃，并搅拌1小时。向该反应混合物中加入H2O(10mL)，并然后用EtOAc(10mL)稀释，并用EtOAc(10mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氨基-1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-331)(0.12g)，为黄色固体。LCMS m/z 349.0(M+1)+.
根据I-331中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003081
实施例35：
Figure BDA0003005165600003082
在-30℃下，在N2下，向3-氨基-1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(0.070g,200.93umol,1.1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(49.74mg,182.67umol,1eq)在吡啶(3mL)中的混合物中以一批加入POCl3(28.01mg,182.67umol,16.98uL,1eq)。将该混合物于-30℃搅拌40分钟。将该反应混合物通过加入H2O(1mL)淬灭，并然后过滤并浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到32.2mg的化合物202，为白色固体。将26mg化合物202进一步通过SFC分离，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯(5.4mg)和N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯(5.6mg)，为白色固体。LCMS m/z 603.3(M+1)+.
化合物202：1H NMR(400MHz,DMSO-d6δ9.27(s,1H),8.15(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),7.57(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝1.8,6.6Hz,1H),7.38(dd,J＝2.6,9.2Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),7.16(d,J＝6.6Hz,2H),7.01(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.67-6.57(m,1H),6.41-6.26(m,2H),5.60(s,2H),5.46(s,2H),5.05(dd,J＝4.6,7.7Hz,1H),2.99-2.85(m,6H),2.84-2.73(m,6H),2.31-2.21(m,2H),1.99-1.87(m,2H).
化合物203：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.17(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),7.53(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.46(dd,J＝4.6,9.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,9.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.17(d,J＝7.0Hz,2H),7.05(dt,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.68-6.54(m,1H),6.43-6.25(m,2H),5.62(s,2H),5.48(s,2H),5.05(dd,J＝4.8,7.5Hz,1H),2.99-2.86(m,6H),2.85-2.74(m,6H),2.34-2.19(m,2H),1.96-1.87(m,2H).
化合物204：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(ddd,J＝1.8,4.4,7.5Hz,1H),7.63-7.45(m,2H),7.40(td,J＝2.7,9.5Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.21-7.15(m,2H),7.04(dtd,J＝2.2,9.4,16.8Hz,1H),6.68-6.58(m,1H),6.42-6.29(m,2H),5.62(d,J＝9.6Hz,2H),5.48(d,J＝9.2Hz,2H),5.06(dd,J＝4.6,7.7Hz,1H),2.98-2.91(m,6H),2.82-2.78(m,6H),2.33-2.23(m,2H),1.96-1.86(m,2H).
根据实施例35中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003101
中间体I-339的合成：
Figure BDA0003005165600003102
在10℃下，向5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5g,24.1mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Boc2O(7.90g,36.2mmol)、DMAP(2.95g,24.1mmol)和DIEA(7.80g,60.3mmol)。将该混合物于10℃搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需的产物5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(I-335)(6g)，为黄色油状物。
在-70℃下，向5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(6g,19.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入DIBAL-H(1M,48.8mL)。将该混合物于-70℃搅拌1小时。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-336)(4g)，为黄色油状物。
在0℃下，向5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4g,15.1mmol)的DCM(50mL)溶液中加入DIPEA(5.85g,45.2mmol)和MsCl(2.07g,18.1mmol)。将该混合物于10℃搅拌1.5小时。将该混合物真空浓缩，得到5-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-337)(5.18g)，为黄色油状物。
向5-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.18g,15.1mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(4.23g,30.2mmol)的CH3CN(50mL)溶液中加入DIPEA(5.85g,45.3mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到5-氟-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-338)(2g)，为黄色固体。
向5-氟-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.2g,516μmol)的MeOH(5mL)和H2O(1mL)溶液中加入Fe(144mg,2.58mmol)和NH4Cl(221mg,4.13mmol)。将该混合物于80℃搅拌5小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-339)(0.1g)，为绿色油状物。
实施例36：
Figure BDA0003005165600003111
在0℃下，向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(108mg,420μmol)和2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.1g,280μmol)的DCM(3mL)溶液中加入HATU(213mg,560μmol)和DIEA(108mg,839μmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-340)(0.08g)，为白色固体。
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.08g,134μmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.54g,1mL)。将该混合物于10℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物209)(57mg,85％产率)，为白色固体。LCMS m/z 498.1(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.31(s,1H),8.22(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.23(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),6.66-6.56(m,1H),6.42-6.28(m,3H),5.29(s,2H),4.24-4.13(m,1H),3.56(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.98-1.80(m,1H),1.78-1.66(m,1H).
根据实施例36中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003121
Figure BDA0003005165600003131
Figure BDA0003005165600003141
中间体I-341的合成：
Figure BDA0003005165600003142
在0℃下，向5-氟-2-(羟基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.88mmol,1eq)的DCM(5mL)溶液中滴加DIPEA(608.99mg,4.71mmol,820.75uL,2.5eq)和MsCl(259.09mg,2.26mmol,175.06uL,1.20eq)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。将该混合物倒入到饱和的NH4Cl溶液(20mL)中，将该混合物用DCM 50mL(25mL*2)萃取。将有机相用盐水50mL(25mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油状物的粗品5-氟-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-337)(647mg)，将其直接用于下一步。
溶液一：在0℃下，向3-氨基吡嗪-2-醇(209.35mg,1.88mmol,1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(82.90mg,2.07mmol,60％纯度,1.1eq)，然后将该反应于0℃搅拌15分钟，然后向其中滴加5-氟-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(647mg,1.88mmol,1eq)的DMF(10mL)溶液，将该反应于20℃搅拌12小时。将该反应用水(50mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。将有机相用盐水(50mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[(3-氨基-2-氧代-吡嗪-1-基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-341)(350mg,52％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67(s,9H)5.42(s,2H)5.48(s,2H)6.25(s,1H)6.58(d,J＝4.63Hz,1H)6.83(d,J＝4.63Hz,1H)7.01(td,J＝9.15,2.65Hz,1H)7.11(dd,J＝8.60,2.43Hz,1H)8.03(dd,J＝9.04,4.63Hz,1H).
根据合成I-341中所述的操作，使用适当的试剂制备以下苯胺。
Figure BDA0003005165600003151
实施例37：
Figure BDA0003005165600003152
在0℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(66.86mg,245.56umol,1.1eq)和2-[(3-氨基-2-氧代-吡嗪-1-基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg,223.24umol,1eq)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(101.86mg,267.88umol,1.2eq)和DIEA(34.62mg,267.88umol,46.66uL,1.2eq)。将该反应于20℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水(5mL)中，并然后用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物227)(50mg)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(s,9H)1.87-2.07(m,2H)2.34(q,J＝7.21Hz,2H)2.79-2.89(m,6H)2.93-3.06(m,5H)5.16-5.26(m,1H)5.45(s,2H)6.24(s,1H)6.43(d,J＝15.04Hz,1H)6.64-6.74(m,1H)7.11-7.22(m,2H)7.34(dd,J＝8.93,2.57Hz,1H)7.43(d,J＝4.40Hz,1H)8.06(dd,J＝9.17,4.65Hz,1H)9.98(s,1H).
在20℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,81.61umol,1eq)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(50mg,438.51umol,32.47uL,5.37eq)。将该反应于20℃搅拌0.5小时。将该反应真空浓缩，得到油状物，将其通过制备型TLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物228)(13.6mg,32％产率)，为褐色胶状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.85-2.05(m,2H)2.34(s,2H)2.68(s,1H)2.80-2.90(m,6H)2.91-3.04(m,6H)5.19(d,J＝4.89Hz,1H)5.26(s,2H)6.34-6.50(m,1H)6.37-6.41(m,1H)6.44(s,1H)6.62-6.73(m,1H)6.92(td,J＝9.20,2.51Hz,1H)7.11(d,J＝4.52Hz,1H)7.25(dd,J＝9.96,2.38Hz,1H)7.34(dd,J＝8.86,4.59Hz,1H)7.42(d,J＝4.52Hz,1H)9.93(s,1H)11.25(s,1H).
根据合成实施例37中所述的操作，使用适当的试剂制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003161
I-350的合成：
Figure BDA0003005165600003162
Figure BDA0003005165600003171
在0℃下，向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(5g,20.8mmol)在MeOH(20mL)和DCM(60mL)中的混合物中加入TMSCHN2(2M,20.8mL)。将该混合物于20℃搅拌20分钟。将该混合物真空浓缩，得到4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(I-344)(5.3g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),3.98(s,3H).
在N2气氛下，向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.3g,20.9mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.7g,31.3mmol)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物中加入[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.04g,3.13mmol)和Cs2CO3(13.6g,41.7mmol)。将该混合物于95℃搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(I-345)(3.8g)，为褐色油状物。
向4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.3g,14.4mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Boc2O(4.71g,21.6mmol,4.96mL)、TEA(2.91g,28.8mmol,3.99mL)和DMAP(176mg,1.44mmol)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将生成的溶液真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-甲基酯(I-346)(4.4g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.91(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.47(s,1H),3.92(s,3H),1.99-1.95(m,3H),1.83-1.78(m,3H),1.63(s,9H).
在-78℃下，向4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-甲基酯(3.9g,11.8mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入DIBAL-H(1M,29.6mL)。将该混合物于-78℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的酒石酸钾钠(60mL)淬灭。将生成的溶液用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到黄色油状物的2-(羟基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.3g,4.31mmol,36.4％产率)和黄色油状物的2-(羟基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-347)(1.6g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.83(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.6(s,1H),6.46(s,1H),4.84-4.79(m,2H),3.74(t,J＝7.4Hz,1H),1.99-1.95(m,3H),1.82-1.78(m,3H),1.73(s,9H).
在0℃下，在N2气氛下，向2-(羟基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.1g,6.97mmol)和Et3N(2.12g,21.0mmol,2.9mL)在DCM(40mL)中的混合物中加入MsCl(1.6g,13.9mmol,1.08mL)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将生成的溶液用水(40mL)稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-348)(2.6g)，为黄色油状物。
向4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.6g,6.85mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(960mg,6.85mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物中加入Et3N(1.39g,13.7mmol,1.90mL)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将生成的溶液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-349)(1.4g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.78(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.69(s,1H),6.44(s,1H),6.28(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),5.60(s,2H),1.97(d,J＝1.0Hz,3H),1.80(d,J＝1.0Hz,3H),1.64(s,9H).
在N2下，向4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.708mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌2小时。将该混合物过滤，将滤液真空浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-350)(260mg,0.657mmol,92.8％产率)，为白色固体。LCMS m/z 396.1(M+1)+.
根据合成I-350中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003191
实施例38：
Figure BDA0003005165600003192
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.329mmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(127mg,0.493mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(225mg,0.592mmol)和DIEA(170mg,1.31mmol,0.23mL)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将水(30mL)加入到该混合物中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到灰色油状物的(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(90mg,39％产率)和白色固体的(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物230)(27.4mg,13％产率)。LCMSm/z 636.3(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.142mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物231)(31.9mg,40％产率)，为黄色固体。LCMS m/z536.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.0(s,1H),9.30(s,1H),8.21(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.81-7.69(m,1H),7.49(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.79-6.70(m,1H),6.67-6.56(m,1H),6.42-6.35(m,2H),6.31(t,7.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.23-4.14(m,1H),3.57(s,3H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.66-2.58(m,2H),2.28-2.19(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.80-1.67(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).
根据实施例38中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003201
Figure BDA0003005165600003211
Figure BDA0003005165600003221
实施例39：
Figure BDA0003005165600003231
在-5℃下，向搅拌下的(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(2.18g,9.77mmol)的THF(50mL)溶液中加入NaH(391mg,9.77mmol)。将生成的悬浮液于20℃搅拌0.5小时。然后在-5℃下，用0.5小时的时间滴加(2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-5-氧代-戊酸叔丁酯(5g,8.15mmol)的THF(20mL)溶液。将该反应混合物(与其他四批物料合并)倒入到饱和的NH4Cl溶液(200mL)中，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(E,2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-352)(6.3g,23％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.64(m,4H),7.45-7.36(m,6H),6.88-6.79(m,1H),6.24(d,J＝14.8Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.39-4.21(m,2H),3.88(t,J＝5.2Hz,2H),3.49(s,3H),3.02(s,3H),2.99(s,3H),2.30-2.19(m,3H),2.14-1.97(m,1H),1.49(s,9H),1.43(s,9H),1.05(s,9H).
在0℃下，向(E,2S)-2-[叔丁氧基羰基-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙氧基羰基]氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(5g,7.32mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(20mL)。将该混合物于20℃搅拌4小时。在20℃下将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到无色油状物的(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(I-353)(1.36g,62％产率)和白色固体的(S,E)-10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷-11-酸(I-354)(150mg)。LCMS m/z 527.1(M+1)+.中间体I-353：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.53(m,1H),6.40(d,J＝15.2Hz,1H),4.02-3.85(m,3H),3.54(t,J＝4.8Hz,2H),3.01(s,3H),2.84(s,3H),2.29-2.15(m,2H),1.87-1.64(m,2H)。中间体I-354：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.61(m,4H),7.48-7.42(m,6H),6.65-6.54(m,1H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.93-3.86(m,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),2.26-2.17(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.78-1.66(m,1H),0.99(s,9H).
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg,202μmol)和(S,E)-10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷-11-酸(160mg,303μmol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(162mg,425μmol)和DIPEA(78mg,607μmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该混合物(与另外20mg批料一起)用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(15mL×3)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-355)(90mg,49％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 904.5(M+1)+.
向(S,E)-2-((3-(10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg,77μmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入HCl/EtOAc(4M,0.7mL)。将该混合物于20℃搅拌13小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(化合物250)(19.4mg,40％产率)，为白色固体。LCMS m/z 608.3(M+1)+.
向(S,E)-2-((3-(10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(50mg,51μmol)的THF(1mL)溶液中加入Et3N.3HF(49mg,305μmol)和Et3N(15mg,153μmol)。将该混合物于25℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物251)(10mg,29％产率)，为白色固体。LCMS m/z 666.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.31(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.41-6.37(m,2H),5.98(s,1H),5.38(s,2H),4.19-4.03(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.55-3.46(m,3H),3.00(s,3H),2.84-2.81(m,5H),2.30-2.19(m,2H),1.90-1.67(m,3H),1.62(s,9H),0.74(s,3H),0.72(s,3H).
向(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(85.9mg,129μmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到2,2,2-三氟乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(I-356)(90mg)，为黄色油状物。
向2,2,2-三氟乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯(90mg,136μmol)的CH3CN(3mL)溶液中加入NaHCO3(57mg,680μmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该混合物滤出，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯(化合物252)(22.3mg,29％产率)，为白色固体。LCMS m/z 566.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.32(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.91-6.83(m,2H),6.65-6.58(m,1H),6.40-6.30(m,2H),6.21(s,1H),5.30(s,2H),4.77(b.r.,1H),4.22-4.16(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.56(s,2H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.68-2.67(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.01-1.71(m,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H).
根据实施例39中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003261
中间体I-365的合成：
Figure BDA0003005165600003262
向7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7g,26.1mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(9.95g,39.2mmol)在二噁烷(70mL)中的混合物中加入KOAc(5.12g,52.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.91g,2.61mmol)。在N2气氛下，将该混合物于90℃搅拌2小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-358)(10.4g)，为黄色油状物。
在0℃下，向7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸酯(11g,34.9mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入H2O2(39.6g,349mmol,33.5mL,30％纯度)。将该混合物于15℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的Na2SO3(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-359)(6.5g)，为黄色固体。
向7-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.5g,26.8mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟-苯(3.33g,16.1mmol)在DMF(40mL)中的混合物中加入Cs2CO3(17.5g,53.6mmol)和KI(4.45g,26.8mmol)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将生成的溶液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-360)(3g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),7.56-7.47(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.24-7.19(m,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.86(m,2H),6.85-6.77(m,1H),5.24(s,2H),4.46-4.37(m,2H),1.47-1.38(m,3H).
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.9g,5.73mmol)在DCM(20mL)中的混合物中加入Boc2O(1.88g,8.6mmol,1.98mL)、TEA(1.16g,11.5mmol,1.59mL)和DMAP(70.1mg,0.573mmol)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(I-361)(1.7g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.49(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),6.92-6.79(m,3H),5.27(s,2H),4.43-4.34(m,2H),1.50(s,9H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
在-78℃下，向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(1.7g,3.94mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中加入DIBAL-H(1M,9.85mL)。将该混合物在N2气氛下于-20℃搅拌1小时。将该混合物用酒石酸钾钠四水合物溶液(40mL)淬灭，并搅拌1小时。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-362)(950mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.44(m,1H),7.20-7.12(m,2H),6.95-6.81(m,3H),6.52(s,1H),5.22(s,2H),4.72(s,2H),3.34(s,1H),1.45(s,9H).
在0℃下，向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(950mg,2.44mmol)和DIEA(631mg,4.88mmol,0.852mL)在DCM(15mL)中的混合物中加入MsCl(419mg,3.66mmol,0.283mL)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将生成的溶液用水(30mL)淬灭，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-363)(1.14g)，为红色油状物。
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.14g,2.44mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(512mg,3.66mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入DIEA(631mg,4.88mmol,0.852mL)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-364)(750mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝7.6,2.00Hz,1H),7.81(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.57-7.46(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.95-6.80(m,3H),6.74(s,1H),6.31-6.24(m,1H),5.42(s,2H),5.22(s,2H),1.36(s,9H).
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(750mg,1.47mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中加入Pd/C(300mg,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于15℃搅拌30分钟。将该混合物过滤，将该滤液真空浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-365)(600mg)，为黄色固体。LCMS m/z 482.2(M+1)+.
根据合成I-365中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003291
实施例40：
Figure BDA0003005165600003292
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(600mg,1.25mmolq)和(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(751mg,2.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(1.14g,3mmol)和DIEA(646mg,5mmol,0.873mL)。将该混合物于15℃搅拌12小时。将生成的溶液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-367)(600mg)，为黄色固体。LCMS m/z 764.4(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.262mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)。将该混合物于15℃搅拌1.5小时。将生成的溶液真空浓缩，得到绿色油状物的(S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(I-368)(177mg,粗品,TFA)，并不需进一步纯化直接用于下一步。LCMS m/z564.3(M+1)+.
在0℃下，向((S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(177mg,0.261mmol,TFA)和4,4-二氟环己烷甲酸(85.8mg,0.522mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(238mg,0.627mmol)和DIEA(203mg,1.57mmol,0.274mL)。将该混合物于15℃搅拌12小时。将该反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(化合物255)(84mg,45％产率)，为白色固体。LCMS m/z 710.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),9.25(s,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.19(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.81-7.71(m,1H),7.48(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.39-7.29(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.68-6.56(m,1H),6.37(d,J＝15.1Hz,1H),6.29(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.30-5.19(m,4H),4.45-4.30(m,1H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.30-2.16(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.98-1.70(m,6H),1.70-1.56(m,2H).
根据实施例40中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003301
Figure BDA0003005165600003311
Figure BDA0003005165600003321
Figure BDA0003005165600003331
I-380的合成：
Figure BDA0003005165600003332
在-5℃下，向2-溴-4-氟-苯胺(10.0g,52.6mmol)的HCl(30mL)溶液中加入NaNO2(4.36g,63.2mmol,3.43mL)的H2O(10mL)溶液。将该混合物于-5℃搅拌1小时。然后在-5℃下滴加SnCl2.2H2O(14.8g,65.8mmol,5.48mL)的HCl(30mL)溶液。将该混合物于-5℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将该固体残余物用DCM(200mL×3)洗涤并减压干燥，得到(2-溴-4-氟苯基)肼(I-370)(12.0g,92％产率,HCl盐)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,3H),7.86(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.14(m,1H).
向(2-溴-4-氟苯基)肼(32.0g,133mmol,HCl盐)和2-氧代丙酸乙酯(15.4g,133mmol,14.7mL)的甲苯(500mL)溶液中加入p-TsOH(228mg,1.33mmol)。将该混合物加热回流2小时，并通过Dean-Stark分水器除去水。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(E)-2-(2-(2-溴-4-氟苯基)亚肼基)丙酸乙酯(I-371)(23.0g)，为黄色固体。LCMS m/z 302.9(M+1)+.
向(E)-2-(2-(2-溴-4-氟苯基)亚肼基)丙酸乙酯(23.0g,75.9mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入p-TsOH(14.0g,81.3mmol)。将该混合物于110℃搅拌16小时，并通过Dean-Stark分水器除去水。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-372)(13.0g,59％产率)，为黄色固体。LCMSm/z 285.9(M+1)+.
向7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(13.0g,45.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(17.3g,68.2mmol)的二噁烷(100mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(4.99g,6.82mmol)和KOAc(8.92g,90.9mmol)。将该混合物于90℃搅拌2小时。将该混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-373)(16.8g)，为黄色固体。LCMS m/z 334.0(M+1)+.
在0℃下，向5-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(16.8g,50.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入H2O2(57.2g,504mmol,48.5mL,30％纯度)。将该混合物于20℃搅拌16小时。将反应溶液用饱和的Na2SO3(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到5-氟-7-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-374)(10g,83％产率)，为白色固体。LCMS m/z 224.0(M+1)+.
向5-氟-7-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5.00g,22.4mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(3.25g,15.7mmol)的DMF(50mL)溶液中加入KI(372mg,2.24mmol)和Cs2CO3(14.6g,44.8mmol)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将该反应混合物(与另一批料一起)过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-375)(3.00g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.55-7.44(m,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.01-6.86(m,3H),6.64(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.45-4.35(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.00g,8.59mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Boc2O(2.81g,12.9mmol,2.96mL)、DMAP(105mg,859μmol)和TEA(1.74g,17.2mmol,2.38mL)。将该混合物于20℃搅拌16小时。将该混合物用H2O(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基2-乙基酯(I-376)(3.30g,80％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 472.0(M+23)+.
在-40℃下，向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(2.00g,4.45mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DIBAL-H(1M,13.4mL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(50mL)淬灭，并用饱和的酒石酸钾钠溶液(100mL)稀释。将该混合物搅拌2小时。将生成的溶液用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-377)(1.00g,48％产率)，为白色固体。LCMS m/z 430.0(M+1)+.
在0℃下，向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.30g,3.19mmol)的DCM(20mL)溶液中加入MsCl(5.0g,43.6mmol,3.38mL)和DIPEA(825mg,6.38mmol,1.11mL)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-378)(1.60g)，为褐色油状物。
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.60g,3.30mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(693mg,4.94mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入DIPEA(1.28g,9.89mmol,1.73mL)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该反应混合物(与另一批料一起)过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，真空干燥，得到7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-379)(750mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.54-7.45(m,1H),6.94-6.83(m,3H),6.73-6.65(m,2H),6.30(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),5.41(s,2H),5.18(s,2H),1.35(s,9H).
向7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(650mg,1.23mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物(与另一批料一起)过滤，并将滤液减压浓缩，得到2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-380)(700mg)，为褐色固体。
根据合成I-380中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003361
中间体I-388的合成：
Figure BDA0003005165600003362
在25℃下，在N2气氛下，向7-溴-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(700mg,2.03mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(555mg,3.05mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(1mL)中的混合物中以一批加入Cs2CO3(1.32g,4.06mmol)和二叔丁基(环戊基)膦；二氯化钯；铁(132mg,203μmol)。将该混合物加热至90℃，并搅拌18小时。将该混合物冷却至25℃。将该反应混合物倒入到水(30mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-382)(0.45g,85％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.46-4.41(m,2H),2.03(s,3H),1.59(s,3H),1.44-1.42(m,3H).
在N2气氛下，向5-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.42g,1.61mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(0.05g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-383)(0.4g)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.4g,1.52mmol)和Boc2O(431mg,1.97mmol)在DCM(10mL)中的混合物中以一批加入DMAP(92.8mg,760μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(I-384)(0.42g,76％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.41-4.36(m,2H),2.84-2.83(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.62(s,9H),1.48-1.43(m,3H),0.92-0.91(m,6H).
在-65℃下，在N2气氛下，向5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1,2-二甲酸1-叔丁基·2-乙基酯(0.42g,1.16mmol)在THF(10mL)中的混合物中分批加入DIBAL-H(1M,2.31mL)。将该混合物于-65℃搅拌1小时。将该混合物倒入到水(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氟-2-(羟基甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-385)(90mg,24％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.78-4.77(m,2H),2.85-2.83(m,2H),1.89-1.86(m,1H),1.70(s,9H),0.83-0.82(m,6H).
在25℃下，在N2气氛下，向5-氟-2-(羟基甲基)-7-异丁基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(80mg,249μmol)和MsCl(42.8mg,373μmol)在DCM(2mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(64.3mg,498μmol)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该混合物倒入到水(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氟-7-异丁基-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-386)(100mg)，为黄色油状物。
在25℃下，在N2气氛下，向5-氟-7-异丁基-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,250μmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(52.6mg,376μmol)在CH3CN(3mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(64.7mg,501μmol)。将该混合物于25℃搅拌18小时。将该混合物倒入到水(20mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到5-氟-7-异丁基-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-387)(80mg,72％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39-8.47(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.55(s,1H),6.34-6.30(m,1H),5.43(s,2H),2.85-2.83(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.57(s,9H),0.84-0.82(m,6H).
在N2气氛下，向5-氟-7-异丁基-2-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(170mg,383μmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-异丁基-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-388)(160mg)，为黄色油状物。
实施例41：
Figure BDA0003005165600003391
在0℃下，向2-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg,400μmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(155mg,601μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(183mg,481μmol)和DIPEA(155mg,1.20mmol,210μL)。将该溶液于30℃搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，得到(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物272)(230mg)，为白色固体。LCMS m/z 740.3(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(180mg,231μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物273)(73.8mg,47％产率)，为白色固体。LCMS m/z 640.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.32(s,1H),8.21(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.49(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.86(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),6.77(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.38(d,J＝15.2Hz,1H),6.30(t,J＝7.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.30-5.18(m,4H),4.25-4.13(m,1H),3.56(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.95-1.80(m,1H),1.78-1.65(m,1H).
根据实施例41中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003401
Figure BDA0003005165600003411
Figure BDA0003005165600003421
Figure BDA0003005165600003431
Figure BDA0003005165600003441
中间体I-396的合成
Figure BDA0003005165600003451
向N-[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]乙酰胺(2g,8.03mmol)在EtOH(15mL)中的混合物中加入HCl(4M,15mL)。将该混合物于90℃搅拌12小时。将生成的溶液浓缩，并加入NaOH(1M)溶液以调节pH～8。将该混合物用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(I-389)(1.8g)，为淡褐色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86-6.73(m,2H),6.65(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),3.63-3.30(m,2H),2.77-2.67(m,2H),2.50(s,1H),2.50-2.32(m,1H).
在-5℃下，在10分钟内向4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(1.8g,8.69mmol)的HCl(3mL,37％)溶液中滴加NaNO2(719mg,10.4mmol,566μL)的H2O(1mL)溶液。将该混合物于-5℃搅拌1小时。在-5℃下，在10分钟内将SnCl2.2H2O(2.45g,10.9mmol,904μL)的HCl(3mL,37％)溶液滴加到上述反应混合物中。将该反应混合物于-5℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤饼收集，并真空干燥，得到[4-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)苯基]肼(I-390)(1.8g,粗品,HCl)，为白色固体。
向2-氧代丙酸甲酯(852mg,8.35mmol,754μL)在甲苯(40mL)中的混合物中加入PTSA(240mg,1.39mmol)。将该混合物于110℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物用EtOAc(30mL)稀释，并用盐水(15mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(I-391)(0.3g,15％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.41-7.27(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.25-3.08(m,2H),2.70-2.52(m,2H).
向5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.3g,1.02mmol)和(Boc)2O(266mg,1.22mmol,280μL)在DCM(30mL)中的混合物中加入DMAP(24.8mg,203μmol)和Et3N(206mg,2.03mmol,283μL)。将该混合物于20℃搅拌16小时。将生成的溶液用NH4Cl(水溶液,20mL×2)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1,2-二甲酸O1-叔丁基·O2-甲基酯(I-392)(0.3g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝2.5,7.9Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(dd,J＝2.5,9.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.26-3.14(m,2H),2.61-2.45(m,2H),1.63(s,9H).
在-70℃下，向5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1,2-二甲酸O1-叔丁基·O2-甲基酯(0.3g,771μmol)在甲苯(15mL)中的混合物中加入DIBAL-H(1M,2mL)。将该混合物于70℃搅拌0.5小时。将该反应混合物用NH4Cl(水溶液,20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到5-氟-2-(羟基甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-393)(0.22g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.86(dd,J＝2.5,10.0Hz,1H),6.54(s,1H),4.78(d,J＝5.4Hz,2H),3.19-3.08(m,2H),2.60(t,J＝6.4Hz,1H),2.52-2.36(m,2H),1.68(s,9H).
在0℃下，向5-氟-2-(羟基甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.22g,609μmol)和MsCl(83.7mg,731μmol,56.6μL)在DCM(10mL)中的混合物中加入DIEA(157mg,1.22mmol,212μL)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。将生成的溶液用DCM(20mL)稀释，并用盐水(15mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(氯甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-394)(0.25g)，为淡褐色油状物。
向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(138mg,987μmol)和2-(氯甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.25g,658μmol)在CH3CN(15mL)中的混合物中加入DIEA(170mg,1.32mmol,229μL)。将该混合物于35℃搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-395)(140mg)，为黄色固体。
向5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.115g,238μmol)在MeOH(5mL)中的混合物中加入Pd/C(0.01g,238μmol,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于15℃搅拌5分钟。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-396)(0.1g)，为淡黄色油状物。
根据I-396中所述的操作，使用适当的中间体制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003471
实施例42：
Figure BDA0003005165600003472
在0℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(0.08g,291μmol)和2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.1g,221μmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入HATU(101mg,265μmol)和DIEA(57.0mg,441μmol,76.8μL)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将生成的溶液用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-398)(100mg,58％产率)，为淡黄色固体。
在0℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.09g,114μmol)在DCM(2mL)中的混合物中滴加TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)。将该混合物于15℃搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物309)(25mg,36％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z 608.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.35(s,1H),8.22(d,J＝6.6Hz,1H),7.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.19-7.05(m,1H),6.89(d,J＝10.4Hz,1H),6.72-6.57(m,1H),6.46-6.29(m,2H),6.23(s,1H),5.37-5.26(m,2H),5.10(dd,J＝4.6,7.3Hz,1H),3.12-3.04(m,2H),2.98(s,6H),2.83(s,6H),2.76-2.63(m,2H),2.29(q,J＝6.8Hz,2H),2.05-1.86(m,2H).
根据实施例42中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003481
Figure BDA0003005165600003491
中间体I-408的合成：
Figure BDA0003005165600003492
Figure BDA0003005165600003501
将N-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]乙酰胺(7g,31.35mmol)在HCl(35mL,6N)和EtOH(35mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2气氛下将该混合物于90℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶剂，得到黄色固体。将该反应混合物在饱和的NaHCO3(水溶液)(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(100mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯胺(I-399)(3.38g,59％产率)，为橙色油状物。
在0℃下，向2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯胺(6.25g,34.48mmol)的HCl(10.9mL,12N)和冰(50mL)溶液中加入NaNO2(2.52g,36.55mmol)的H2O(9.4mL)溶液。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将在溶剂中的粗产物4-氟-2-新戊基重氮苯(I-400)无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向化合物5A(6.01g,34.50mmol,5.89mL)、TEA(3.49g,34.50mmol,4.80mL)和Na2CO3(3.66g,34.50mmol)的H2O(30mL)和MeOH(60mL)溶液中加入4-氟-2-新戊基重氮苯(7.89g,34.50mmol)在黄色溶剂中的溶液，并然后将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并用TBME(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-[(E)-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]偶氮基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(I-401)(8.5g,67％产率)，为褐色油状物。
在40℃下，将EtONa(1.58g,23.20mmol)在EtOH(30mL)中的混合物加入到2-[(E)-[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]偶氮基]-2-甲基-丙二酸二乙酯(8.5g,23.20mmol)的EtOH(60mL)溶液中，并然后将该混合物于40℃搅拌2.5小时。在0℃下，将该反应混合物通过加入柠檬酸100mL淬灭，并然后浓缩。然后用水(50mL)稀释，并用MTBE(100mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到(2E)-2-[[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]亚肼基]丙酸乙酯(I-402)(5.5g,81％产率)，为黄色油状物。
在80℃下，向(2E)-2-[[2-(2,2-二甲基丙基)-4-氟-苯基]亚肼基]丙酸乙酯(1g,3.40mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入HCl(6.88g,67.94mmol,6.75mL,36％纯度)。将该混合物于80℃搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩以除去EtOH，然后将残余物用饱和的NaHCO3溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(40mLx 2)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-403)(2.11g,45％产率)，为黄色固体。
在0℃下，向7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.11g,7.61mmol)的DCM(25mL)溶液中加入Boc2O(4.15g,19.02mmol,4.37mL)和TEA(1.54g,15.22mmol,2.12mL)和DMAP(278.84mg,2.28mmol)。将该混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(50mL)稀释，并用DCM(30mL x 2)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1,2-二甲酸O1-叔丁基·O2-乙基酯(I-404)(2.3g,80％产率)，为黄色固体。
在-60℃下，向7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1,2-二甲酸O1-叔丁基·O2-乙基酯(1.02g,2.70mmol)的甲苯(8mL)溶液中加入DIBAL-H(1M,5.40mL)。将该混合物于-60℃搅拌1小时。将该反应混合物通过加入到饱和的NH4Cl溶液(30mL)中来淬灭，然后将该混合物过滤，将滤液用EtOAc 30mL(15mL x 2)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(羟基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-405)(830mg,92％产率)，为黄色油状物。
在0℃下，向7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(羟基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.83g,2.47mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DIEA(1.92g,14.85mmol,2.59mL)和MsCl(1.42g,12.37mmol,957.65uL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)稀释，并用DCM(8mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-406)(1.02g)，为黄色油状物。
在0℃下，将化合物1A(298.15mg,2.13mmol)、DIEA(500.09mg,3.87mmol,673.98uL)在ACN(8mL)中的混合物加入到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.8g,1.93mmol)的ACN(2mL)溶液中，并然后将该混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(8mL x 2)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-407)(0.55g,62％产率)，为黄色胶状物。
将7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.2g,437.16umol)、Pd/C(0.2g,10％纯度)在EtOAc(20mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后将该混合物在H2气氛(15psi)下于25℃搅拌1小时。将该反应混合物过滤，并减压浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-408)，为淡黄色胶状物。
实施例43：
Figure BDA0003005165600003521
在-40℃下，向2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.11g,257.30umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-5-烯酸(61.41mg,205.84umol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入POCl3(78.91mg,514.61umol,47.82uL)，并然后将该混合物于-40℃搅拌15分钟。将该反应混合物通过加入饱和的NaHCO3溶液(3mL)淬灭，并然后用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物318)(30mg)，为淡黄色固体，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 708.3(M+1)+.
将2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(30mg,42.38umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中的混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到饱和的NaHCO3溶液(20mL)中，并用DCM(5mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到吡咯烷-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物319)(14.2mg,51％产率)，为褐色固体。LCMS m/z 608.3(M+1)+.
根据合成实施例43中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003531
Figure BDA0003005165600003541
中间体I-409的合成：
Figure BDA0003005165600003542
在0℃下，向化合物11A(64.48mg,580.41umol)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入NaH(38.69mg,967.35umol,60％纯度)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。加入7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-2-(甲磺酰氧基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.2g,483.67umol)的DMF(1.5mL)溶液，随后加入KI(40.15mg,241.84umol)。将该混合物于25℃搅拌1.5小时。将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(5mL x 2)萃取，并将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到2-[(3-氨基-2-氧代-吡嗪-1-基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-409)(80mg,39％产率)，为黄色胶状物。
根据I-409中所述的操作，使用适当的中间体制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003543
Figure BDA0003005165600003551
实施例44：
Figure BDA0003005165600003552
在25℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(71.49mg,262.54umol)、2-[(3-氨基-2-氧代-吡嗪-1-基)甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.075g,175.03umol)、DIEA(45.24mg,350.06umol,60.97uL)在DMA(2mL)中的混合物中加入HATU(119.79mg,315.05umol)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(5mL)稀释，并用EtOAc(3mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物327)(89.0mg,63％产率)，为白色固体。LCMS m/z 683.3(M+1)+.
在25℃下，向2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯(85mg,124.49umol)在DCM(2.5mL)中的混合物中加入TFA(0.5mL)，并然后将该混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到饱和的NH4Cl溶液20mL中，然后用DCM(5mL x2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需的产物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物328)(35.6mg,48％产率)，为白色固体。LCMS m/z 583.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H),9.96(br s,1H),7.35(br d,J＝4.16Hz,1H),7.10(brd,J＝4.65Hz,2H),6.62-6.74(m,2H),6.42(br d,J＝14.43Hz,1H),6.31(s,1H),5.25(brs,2H),5.19(br s,1H),2.98(br d,J＝16.87Hz,6H),2.84(br d,J＝10.76Hz,6H),2.74(brs,2H),2.33(br s,2H),1.86-2.01(m,2H),0.92(br s,9H).
根据合成实施例44中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003561
Figure BDA0003005165600003571
中间体I-416的合成：
Figure BDA0003005165600003572
在0℃下，向5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2g,9.65mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(579.09mg,14.48mmol,60％纯度)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将1-碘-2-甲基-丙烷(3.55g,19.30mmol,2.22mL)加入到该混合物中，并将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物用NH4Cl 40mL稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到5-氟-1-异丁基-吲哚-2-甲酸乙酯(I-412)(1.1g,43％产率)，为淡黄色油状物。
在-40℃下，向5-氟-1-异丁基-吲哚-2-甲酸乙酯(2g,7.60mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入DIBALH(1M,15.19mL)。将该混合物于-40℃搅拌0.5小时。将该反应混合物用饱和的酒石酸钾钠溶液(100mL)淬灭。将该混合物搅拌2小时。将生成的溶液用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲醇(I-413)(1.5g,89％产率)，为褐色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.17(m,2H)6.86(td,J＝9.14,2.51Hz,1H)6.34(s,1H)4.66-4.77(m,2H)3.92(d,J＝7.58Hz,2H)2.08-2.27(m,1H)0.84(d,J＝6.72Hz,6H).
在0℃下，向(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲醇(0.3g,1.36mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DIEA(1.23g,9.49mmol,1.65mL)和MsCl(776.55mg,6.78mmol,524.69uL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物通过NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，并然后用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基酯(I-414)(0.4g)，为褐色油状物。
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(224.63mg,1.60mmol)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(414.46mg,3.21mmol,558.57uL)和甲磺酸(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基酯(0.32g,1.07mmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该反应混合物用NH4Cl(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-415)(0.12g,33％产率)，为褐色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(dd,J＝7.45,2.19Hz,1H)7.59(dd,J＝6.58,1.75Hz,1H)7.25(br s,1H)7.23(d,J＝3.07Hz,1H)7.00(td,J＝8.99,2.63Hz,1H)6.54(s,1H)6.28(t,J＝7.24Hz,1H)5.42(s,2H)3.87(d,J＝7.89Hz,2H)2.02-2.15(m,1H)0.89(d,J＝6.58Hz,6H).
在N2下，向1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.12g,349.50umol)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(0.1g,195.14umol,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-416)(93mg,85％产率)，为无色油状物。
根据I-416中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003581
Figure BDA0003005165600003591
实施例45：
Figure BDA0003005165600003592
在-30℃下，在N2下，向化合物I-416(85.5mg,272.84umol)和化合物I-37(111.44mg,409.26umol)在吡啶(2mL)中的混合物中以一批加入POCl3(83.67mg,545.68umol,50.71uL)。将该混合物于-30℃搅拌15分钟。在-30℃下，将该反应混合物通过加入水10mL淬灭，并然后用EtOAc 2mL稀释，并用EtOAc 20mL(10mL×2)萃取。将合并的有机层用HCl水溶液(1N)10mL并用盐水(5mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，并在冻干下浓缩，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物335)(38.2mg,24％产率)，为白色固体。LCMS m/z 568.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.30(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.31(dd,J＝2.4,9.7Hz,1H),7.02(dt,J＝2.5,9.2Hz,1H),6.77-6.66(m,1H),6.53-6.37(m,2H),6.29(s,1H),5.47(s,2H),5.17(dd,J＝4.6,7.7Hz,1H),4.12(d,J＝7.5Hz,2H),3.08-3.00(m,6H),2.93-2.84(m,6H),2.42-2.30(m,2H),2.10(td,J＝7.2,14.2Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),0.90(dd,J＝3.7,6.6Hz,6H).
根据合成实施例45中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003601
Figure BDA0003005165600003611
实施例46：
Figure BDA0003005165600003612
在0℃下，在N2下，向1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(199.31mg,693.88umol,1eq)和DIEA(179.36mg,1.39mmol,241.72uL,2eq)在DCM(2mL)中的混合物中分批加入氯甲酸甲酯(98.35mg,1.04mmol,80.61uL,1.5eq)和DMAP(8.48mg,69.39umol,0.1eq)。将该混合物温热至25℃，并搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入H2O(10mL)，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸甲酯(I-424)(0.17g)，为淡黄色固体。
在30℃下，向Pd/C(200mg,10％纯度)的EtOAc(5mL)溶液中加入5-氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]吲哚-1-甲酸甲酯(150mg,434.43umol,1eq)，将该反应在H2(15psi)下于30℃搅拌15分钟。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲酯(I-425)(150mg)，为黄色油状物，其直接用于下一步。
在30℃下，向2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲酯(100mg,317.16umol,1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(103.63mg,380.59umol,1.2eq)和DIEA(204.95mg,1.59mmol,276.21uL,5eq)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(241.19mg,634.32umol,2eq)，将该反应于30℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水20mL中，并用EtOAc 40mL(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水20mL(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型TLC纯化，得到油状物，将其冻干，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲酯(化合物342)(33.3mg,17％产率)，为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.02(m,2H)2.22-2.33(m,2H)2.75-2.84(m,6H)2.87-3.02(m,6H)4.01(s,3H)5.09(dd,J＝7.61,4.52Hz,1H)5.50(s,2H)6.03(s,1H)6.32-6.44(m,2H)6.57-6.69(m,1H)7.12(td,J＝9.26,2.65Hz,1H)7.33(dd,J＝9.04,2.65Hz,1H)7.45(dd,J＝6.95,1.87Hz,1H)8.04(dd,J＝9.04,4.63Hz,1H)8.28(dd,J＝7.50,1.76Hz,1H)9.37(s,1H).
根据合成实施例46中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003621
中间体I-426的合成：
Figure BDA0003005165600003622
在0℃下，向3-氨基-1H-吡嗪-2-酮(298.39mg,2.69mmol)的DMA(10mL)溶液中加入NaH(179.03mg,4.48mmol,60％纯度)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将甲磺酸(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基酯(0.67g,2.24mmol)加入到该混合物中，并将该混合物于0℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用NH4Cl(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氨基-1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]吡嗪-2-酮(I-426)(0.2g)，为褐色胶状物。
根据I-426中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003623
Figure BDA0003005165600003631
实施例47：
Figure BDA0003005165600003632
在20℃下，向3-氨基-1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]吡嗪-2-酮(0.2g,636.22umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(207.89mg,763.46umol)的DMF(5mL)溶液中加入DIEA(164.45mg,1.27mmol,221.63uL)和HATU(435.44mg,1.15mmol)。将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法和制备型HPLC纯化，得到N,N二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物344)(19.9mg,5％产率)，为白色固体。LCMS m/z 569.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H)7.48(dd,J＝9.04,4.41Hz,1H)7.41(d,J＝4.63Hz,1H)7.26(br d,J＝12.35Hz,1H)7.12(d,J＝4.41Hz,1H)6.93-7.00(m,1H)6.66(d,J＝15.21Hz,1H)6.41(d,J＝15.21Hz,1H)6.35(s,1H)5.34(s,2H)5.18(s,1H)4.03(d,J＝7.50Hz,2H)2.92-3.01(m,6H)2.79-2.85(m,6H)2.32(s,2H)1.83-2.09(m,2H)0.83(dd,J＝6.39,2.21Hz,6H).
根据合成实施例47中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003641
Figure BDA0003005165600003651
中间体I-438的合成：
Figure BDA0003005165600003652
在25℃下，向咪唑-1-甲酸[(1S)-1-叔丁氧基羰基-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-丁基]酯(6.05g,11.57mmol)的CHCl3(100mL)溶液中加入N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.61g,13.89mmol,72.52uL)、DMAP(282.81mg,2.31mmol)和TEA(3.51g,34.72mmol,4.83mL)。将该混合物于25℃搅拌12小时。平行进行两批反应。合并两批平行的反应混合物，并用饱和的NH4Cl溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤并分离，将有机层真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-戊酸叔丁酯(I-433)(8.2g)，为无色油状物。LCMS m/z 665.4(M+23)+.
在25℃下，向(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-戊酸叔丁酯(3.5g,5.44mmol)的THF(22mL)溶液中加入TBAF(1M,10.89mL,2eq)。将该混合物于25℃搅拌0.5小时。将该反应混合物真空浓缩以除去大部分THF，用NH4Cl溶液(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，然后经Na2SO4干燥并过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-羟基-戊酸叔丁酯(I-434)(3.4g)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.75-5.03(m,1H),3.68(br s,2H),3.45-3.61(m,1H),3.09-3.44(m,2H),2.80-3.05(m,5H),1.84-2.00(m,2H),1.61-1.78(m,3H),1.39-1.48(m,18H).
在0℃下，向(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-羟基-戊酸叔丁酯(2.9g,7.17mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入DMP(1.82g,4.30mmol,1.33mL)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时，并在0℃下将另外的DMP(1.82g,4.30mmol,1.33mL)加入到该反应混合物中。将该混合物于0℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤饼用CH2Cl2(20mL x 3)洗涤。将该滤液用NaHCO3(50mL)和Na2SO3(50mL)的混合溶液洗涤，分离，并将有机层用盐水(40mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-435)(1.4g,49％产率)，为无色油状物。
在0℃下，向2-二异丙氧基磷酰基-N,N-二甲基-乙酰胺(786.59mg,3.13mmol)的THF(7mL)溶液中加入t-BuOK(292.74mg,2.61mmol)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。然后在0℃下将(2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-5-氧代-戊酸叔丁酯(0.7g,1.74mmol,1eq)的THF(4mL)溶液加入到上述反应器中。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。平行进行两批反应。合并两批平行的反应混合物，并倒入到NH4Cl的冰水溶液(60mL)中，用EtOAc(50mL x 3)萃取并分离。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液真空浓缩，得到残余物。将初步试验的残余物和粗产物通过柱色谱法纯化，得到(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-436)(1.4g,85％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77-6.91(m,1H),6.29(br dd,J＝15.10,6.79Hz,1H),4.81-4.97(m,1H),3.16-3.59(m,4H),3.07(s,3H),2.93-3.03(m,6H),2.90(br s,3H),2.33(q,J＝7.13Hz,2H),1.91-2.02(m,2H),1.40-1.51(m,18H).
在25℃下，向(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(1.5g,3.18mmol)的DCM(8mL)溶液中加入TFA(13.20g,115.77mmol,8.57mL)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，得到(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]氧基-7-氧代-庚-5-烯酸(1.37g,粗品,TFA盐)，为淡红色油状物。将(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]氧基-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(1.37g,TFA)和HCl/二噁烷(8M,150.55mL)的混合物于25℃搅拌0.5小时。将该反应混合物真空浓缩，得到(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]氧基-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-437)(1.15g,HCl盐)，为淡红色油状物。LCMS m/z316.0(M+1)+
在25℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基]氧基-7-氧代-庚-5-烯酸(1.15g,3.27mmol,HCl)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入Boc2O(1.43g,6.54mmol,1.50mL)和DIEA(844.90mg,6.54mmol,1.14mL)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，用K2CO3(2N,25mL)稀释，并用EtOAc(30mL)萃取。将水相通过HCl溶液(1N)调节pH＝5，然后通过EtOAc(25mL x 3)萃取，用盐水(40mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-438)(1.17g,86％产率)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 414.1(M-1)+.
实施例48：
Figure BDA0003005165600003671
在25℃下，向3-氨基-1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]吡啶-2-酮(110mg,405.47umol)的DMF(4mL)溶液中加入(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(336.93mg,810.94umol)、DIEA(262.02mg,2.03mmol,353.13uL)和HATU(308.34mg,810.94umol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(25mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物351)(27mg,9％产率)，为灰色固体。LCMS m/z 669.2(M+1)+.
在25℃下，向N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(30mg,44.86umol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2.89mg,25.32umol,1.88uL)。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(I-439)(35mg,TFA盐)，为淡褐色油状物。
在25℃下，向N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(35mg,51.27umol,TFA)的MeOH(2mL)溶液中加入TEA(5.19mg,51.27umol,7.14uL)和多聚甲醛(4mg)。将该反应混合物于25℃搅拌1小时。将NaBH3CN(6.44mg,102.54umol)加入到该反应混合物中。将该混合物于25℃搅拌1小时。将该反应混合物通过加入H2O(5mL)淬灭，并真空浓缩以除去大部分的MeOH。然后将该混合物用EtOAc(4mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物352)(6.6mg,21％产率)，为白色固体。LCMS m/z 583.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(br s,1H),8.13-8.26(m,2H),7.45(br d,J＝3.53Hz,2H),7.25(br d,J＝8.82Hz,1H),6.93-7.03(m,1H),6.60-6.70(m,1H),6.31-6.44(m,2H),6.27(brd,J＝7.72Hz,1H),5.40(br s,2H),5.11(br s,1H),3.76(s,3H),2.98(br s,4H),2.83(brs,4H),2.38(br d,J＝6.17Hz,1H),2.25-2.34(m,2H),2.18(br d,J＝16.32Hz,6H),1.95(br s,2H).
实施例49：
Figure BDA0003005165600003691
向7-甲基-1H-吲哚(1.0g,7.62mmol)、DMAP(931mg,7.62mmol)和Et3N(2.31g,22.9mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入Boc2O(1.83g,8.38mmol)。将该混合物于20℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，并将残余物用EtOAc(100mL)稀释。将生成的溶液用HCl(20mL,1M)、NaHCO3(20mL,1M)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-441)(1.7g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝3.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),2.65(s,3H),1.64(s,9H).
向7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(800mg,3.46mmol)和BPO(83.8mg,0.346mmol)的CCl4(10mL)溶液中加入NBS(615mg,3.46mmol)。将该混合物在N2气氛下于80℃搅拌2小时。将该混合物浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，得到7-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-442)(1.1g)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),5.25(s,2H),1.68(s,9H).
向3-硝基吡啶-2(1H)-酮(150mg,1.07mmol)和7-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(332mg,1.07mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(444mg,3.21mmol)。将该混合物于30℃搅拌16小时。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用盐水(30mL×2)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到叔丁基7-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-443)(300mg,76％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(d,J＝3.8Hz,1H),6.23(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),5.77(s,2H),1.60(s,9H).
在N2气氛下，向7-((3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.813mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入湿的Pd/C(100mg,10％纯度)。将该混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌0.25小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到7-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(I-444)(300mg)，为黄色油状物。
在0℃下，向(S,E)-7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(100mg,0.434mmol)和7-((3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(147mg,0.434mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(248mg,652mmol)和DIPEA(168mg,1.30mmol)。将该混合物于20℃搅拌16小时。将生成的溶液浓缩，并通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到(S,E)-7-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(化合物353)(6.6mg,2％产率)，为白色固体。LCMSm/z 552.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝6.4Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(br.s.,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,1H),6.67(d,J＝7.2Hz,1H),6.62-6.53(m,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.84(d,J＝15.6Hz,1H),5.63-5.51(m,2H),4.24-4.13(m,1H),3.55(s,3H),2.23-2.12(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.59(s,9H).
中间体I-453的合成：
Figure BDA0003005165600003711
在30℃下，向2-氨基-6-溴-苯酚(5.00g,26.6mmol)的EtOH(10mL)溶液中滴加2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(4.32g,27.9mmol)。将该混合物于80℃搅拌3小时并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到7-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(I-446)(6.10g,93％产率)，为黄色油状物。
向7-溴-2-(氯甲基)苯并[d]噁唑(3.50g,14.2mmol)的DMF(20mL)溶液中加入KOAc(2.09g,21.3mmol)和KI(236mg,1.42mmol)。将该混合物于60℃搅拌12小时。将该混合物用EtOAc(40mL)和盐水(50mL)稀释。将有机层真空浓缩，得到乙酸(7-溴苯并[d]噁唑-2-基)甲基酯(I-447)(3.70g,96％产率)，为黄色油状物。
在0℃下，向乙酸(7-溴苯并[d]噁唑-2-基)甲基酯(4.00g,14.8mmol)的MeOH(36mL)和H2O(4mL)溶液中加入K2CO3(4.91g,35.5mmol)。将该混合物于30℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到(7-溴苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(I-448)(3.10g,92％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),4.98(d,J＝5.6Hz,2H),3.60-3.50(s,1H).
向(7-溴苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(2.90g,12.7mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.63g,25.4mmol)的二噁烷(40mL)和H2O(8mL)溶液中加入Cs2CO3(7.46g,22.9mmol)和二叔丁基(环戊基)膦；二氯化钯；铁(829mg,1.27mmol)。将该混合物于85℃搅拌12小时，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(I-449)(3.00g)，为红色油状物。
在N2气氛下，向(7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(1.00g,4.92mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(400mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)气氛下在30℃下搅拌30分钟。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到(7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(I-450)(1.00g)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.27(s,1H),2.78(d,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.06(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H).
在0℃下，向(7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲醇(1.00g,4.87mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et3N(986mg,9.74mmol)和MsCl(660mg,5.76mmol)。将该混合物于30℃搅拌1小时并浓缩，得到甲磺酸(7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基酯(I-451)(900mg,65％产率)，为黄色油状物。
向甲磺酸(7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基酯(900mg,3.18mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(668mg,4.77mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入Et3N(644mg,6.36mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-452)(300mg,29％产率)，为黄色固体。
在N2气氛下，向1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(300mg,917μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在30℃下搅拌0.5小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-453)(220mg,81％产率)，为黄色油状物。
根据合成I-453中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003721
实施例50：
Figure BDA0003005165600003731
在0℃下，向3-氨基-1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(110mg,370μmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(191mg,740μmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIPEA(143mg,1.11mmol)和HATU(352mg,925μmol)。将该混合物于30℃搅拌3小时。将生成的溶液用EtOAc(30mL)稀释，并用盐水(20mL×2)洗涤。将有机相真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC和制备型TLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物357)(15.0mg,7％产率)，为白色固体。LCMS m/z 538.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.28(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝6.8Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.43-6.33(m,2H),5.51(s,2H),4.23-4.13(m,1H),3.53(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.70(d,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.14(m,2H),2.08-1.94(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.77-1.64(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,6H).
根据实施例50中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003732
Figure BDA0003005165600003741
中间体I-465的合成：
Figure BDA0003005165600003742
在0℃下，向2-苄氧基乙酸(25.0g,150mmol)和DMF(219mg,3.01mmol)的DCM(250mL)溶液中加入(COCl)2(28.64g,225mmol)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将生成的溶液在20℃下减压浓缩，得到2-苄氧基乙酰氯(I-456)(60.0g,粗品,两批)，为无色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向3-溴-2-氯-苯胺(17.5g,84.7mmol)和Et3N(17.1g,169mmol)的DCM(50mL)溶液中加入2-(苄氧基)乙酰氯(29.6g,144mmol)。将该混合物于20℃搅拌16小时。在0℃下，将生成的溶液用冰-水(100mL)淬灭，并用DCM(300mL×3)萃取。将合并的有机层用柠檬酸溶液(10％,300mL×2)和盐水(300mL×2)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙酰胺(I-457)(80.0g,粗品,两批)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 353.9,355.9(M+1)+.
向2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)乙酰胺(40.0g,112mmol)的甲苯(500mL)溶液中加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷(41.0g,101mmol)。将该混合物于110℃搅拌16小时。将生成的悬浮液过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)硫代乙酰胺(I-458)(52.0g)，为绿色固体。LCMS m/z 371.8(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),8.91(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.52(s,2H).
在20℃下，向2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯苯基)硫代乙酰胺(42.0g,113mmol)的NMP(400mL)溶液中加入NaH(5.89g,147mmol)。将该混合物于130℃搅拌1小时。将生成的溶液用水(800mL)稀释，并用EtOAc(800mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(800mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(I-459)(26.0g,69％产率)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.33(m,6H),4.94(s,2H),4.75(s,2H).
在N2气氛下，向2-((苄氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(6.80g,20.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(9.26g,50.88mmol)和Cs2CO3(13.3g,40.7mmol)的二噁烷(100mL)/H2O(10.0mL)溶液中加入二叔丁基(环戊基)膦；二氯化钯；铁(1.33g,2.03mmol)。将该混合物于90℃搅拌16小时。将生成的溶液用水(200mL)稀释，并用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噻唑(I-460)(3.80g,60％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z310.1(M+1)+.
向2-((苄氧基)甲基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯并[d]噻唑(3.80g,12.3mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入Pd/C(400mg,12.3mmol)。将该混合物在H2(15psi)气氛下于25℃搅拌2天。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到2-((苄氧基)-甲基)-7-异丁基苯并[d]噻唑(I-461)(3.50g,91％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 312.0(M+1)+.
在-78℃下，向2-((苄氧基)甲基)-7-异丁基苯并[d]噻唑(3.50g,11.24mmol)的DCM(40mL)溶液中加入BBr3(5.63g,22.48mmol)。将该混合物在N2气氛下于-78℃搅拌1.5小时。在-78℃下，将该反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和的NaHCO3(30mL×2)洗涤，用盐水(30mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)-甲醇(I-462)(2.00g,80％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),5.08(d,J＝4.8Hz,2H),3.18-3.12(m,1H),2.74(d,J＝7.2Hz,2H),2.17-2.08(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H).
在0℃下，向(7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(2.00g,9.04mmol)和TEA(1.83g,18.08mmol)的DCM(30.0mL)溶液中加入MsCl(1.55g,13.56mmol)。将该混合物于25℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用盐水(20mL)稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3.00g甲磺酸(7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-463)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向Et3N(1.83g,18.0mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(1.90g,13.5mmol)的MeCN(40mL)溶液中加入甲磺酸(7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(3.00g,9.02mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物用水(60mL)稀释，并用EtOAc(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-464)(900mg,29％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 305.1(M+1)+.
向1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(900mg,2.62mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(100mg,2.62mmol)。将该混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-氨基-1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-465)(780mg,95％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 314.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),6.56(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),6.13(t,J＝7.2Hz,1H),5.55(s,2H),4.32-4.26(m,2H),2.69(d,J＝7.6Hz,2H),2.13-2.06(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例51：
Figure BDA0003005165600003771
在0℃下，向(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(124mg,479μmol)和3-氨基-1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,319μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(146mg,383μmol)和DIPEA(124mg,957μmol,167μL)。将该溶液于25℃搅拌16小时。将生成的溶液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物363)(16.6mg,9％产率)，为白色固体。LCMS m/z 554.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.28(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),6.66-6.56(m,1H),6.42-6.34(m,2H),5.67-5.55(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.55(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.67(d,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.16(m,2H),2.06-1.96(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.79-1.63(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H).
根据合成实施例51中所述的操作，使用适当的试剂制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003772
Figure BDA0003005165600003781
中间体I-472的合成：
Figure BDA0003005165600003782
将2-((苄氧基)甲基)-7-溴苯并[d]噻唑(3g,8.9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.4g,13.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(656mg,897μmol)、KOAc(1.8g,17.9mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将该混合物在N2气氛下于90℃搅拌2小时。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(I-466)(3.1g)，为黄色油状物。LCMS m/z 382(M+1)+.
在0℃下，向2-((苄氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(3.1g,8.1mmol)的THF(30mL)溶液中滴加H2O2(9.2g,81.3mmol,7.8mL,30％纯度)。将该混合物于35℃搅拌2小时。将该反应混合物用饱和的NaHSO3(50mL)淬灭，并于35℃搅拌30分钟。将生成的溶液用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-((苄氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-467)(2.6g)，为白色固体。LCMS m/z 272.1(M+1)+.
在-78℃下，向2-((苄氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(2.1g,7.6mmol)的DCM(20mL)溶液中加入BBr3(2.8g,11.3mmol)的DCM(5mL)溶液。将该混合物于-78℃搅拌2小时。在-78℃下将生成的溶液用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到残余物1。将水相真空浓缩，得到残余物2。将残余物1和残余物2通过柱色谱法纯化，得到2-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-468)(400mg)，为黄色固体。LCMS m/z 182(M+1)+.
向2-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(300mg,1.7mmol)和1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(446mg,2.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(1.1g,3.3mmol)和KI(275mg,1.7mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-469)(600mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 308(M+1)+.
在0℃下，向(7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(400mg,1.3mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DIPEA(336mg,2.6mmol)和MsCl(194mg,1.69mmol)。将该混合物于30℃搅拌1小时。在0℃下，将该反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸(7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-470)(260mg)，为褐色油状物。LCMS m/z 386(M+1)+.
向甲磺酸(7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(260mg,674μmol)的CH3CN(4mL)溶液中加入3-硝基吡啶-2(1H)-酮(123mg,877μmol)和DIPEA(174mg,1.4mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-471)(300mg)，为黄色固体。LCMS m/z 430(M+1)+.
在N2气氛下，向1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(300mg,698.6μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10％,30mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下在30℃下搅拌20分钟。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-472)(120mg)，为黄色固体。LCMS m/z 400(M+1)+.
根据合成I-472中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003801
实施例52：
Figure BDA0003005165600003802
在0℃下，向3-氨基-1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(130mg,293μmol)和(S,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(176mg,586μmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(223mg,586μmol)和DIPEA(113mg,878μmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物366)(18mg)，为白色固体。LCMS m/z682.2(M+1)+.
在0℃下，向(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(73mg,107μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.5g,13.5mmol,1.00mL)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到(S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(I-477)(62mg)，为褐色油状物。LCMS m/z 582.2(M+1)+.
在0℃下，向噁唑-2-甲酸(18mg,160μmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(81mg,213μmol)、DIPEA(41mg,320μmol)和(S,E)-6-氨基-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺(62mg,106μmol)。将该混合物于30℃搅拌2小时。将该混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺(化合物367)(39mg)，为淡绿色固体。LCMS m/z 677.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),9.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.68-7.57(m,3H),7.52-7.43(m,2H),7.37-7.27(m,1H),7.30-7.12(m,2H),6.66-6.59(m,1H),6.39-6.36(m,2H),5.59(s,2H),5.31(s,2H),4.72-4.64(m,1H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.35-2.16(m,2H),2.06-1.91(m,2H).
根据实施例52中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003811
Figure BDA0003005165600003821
Figure BDA0003005165600003831
实施例53：
Figure BDA0003005165600003841
将5-氟-2-甲基苯并[d]噻唑(1g,5.98mmol)、NBS(958mg,5.38mmol)、AIBN(250mg,1.52mmol)在CCl4(25mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后将该混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。过滤该反应混合物，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法和制备型TLC纯化，得到2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑(I-479)(0.24g,0.917mmol,15％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.79(m,1H),7.70(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.79(s,2H).
向2-(溴甲基)-5-氟苯并[d]噻唑(240mg,0.917mmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(193mg,1.38mmol)的CH3CN(5mL)溶液中加入DIPEA(237mg,1.83mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应真空浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-480)(240mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.67(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.40(t,J＝7.2Hz,1H),5.59(s,2H).
向1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(240mg,0.786mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入湿的Pd/C(100mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)下于15℃搅拌0.5小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-481)(160mg)，为黄色固体。LCMS m/z 276.0(M+1)+.
在0℃下，向3-氨基-1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.363mmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(113mg,0.436mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(276mg,0.726mmol)和DIPEA(141mg,1.09mmol)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物382)(133.8mg,70％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 516.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.28(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.84(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.45-6.30(m,2H),5.69-5.54(m,2H),4.26-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.10(m,2H),1.94-1.61(m,2H).
根据实施例53中所述的操作，使用适当的试剂制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003851
中间体I-495的合成：
Figure BDA0003005165600003852
向2-氯-3-硝基苯甲酸(25.0g,124mmol)的MeOH(200mL)溶液中加入H2SO4(9.20g,93.8mmol)。将该混合物于60℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，并用EtOAc(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3(150mL)洗涤。将有机相浓缩，得到残余物。将残余物通过MPLC纯化，得到2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(I-483)(25.0g)，为白色固体。
向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(23.0g,107mmol)的MeOH(100mL)和H2O(20mL)溶液中加入Fe(29.8g,533mmol)和NH4Cl(45.7g,853mmol)。将该混合物于80℃搅拌2小时。将该混合物滤出，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(I-484)(19.0g)，为黄色油状物。
向2-苄氧基乙酸(18.7g,113mmol)和3-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(19.0g,102mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入吡啶(32.4g,409mmol)和MsCl(18.4g,161mmol)。将该混合物于15℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-(2-(苄氧基)乙酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯(I-485)(30.0g)，为黄色油状物。
向3-(2-(苄氧基)乙酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯(2.00g,5.99mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入劳森试剂(2.42g,5.99mmol)。将该混合物于110℃搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到3-(2-(苄氧基)硫代乙酰氨基)-2-氯苯甲酸甲酯(I-486)，为黄色固体。
在0℃下，向3-[(2-苄氧基硫代乙酰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(7.5g,21.4mmol)的THF(30mL)溶液中加入NaH(1.1g,27.5mmol,60％纯度)。将该混合物于60℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(120mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(I-487)(2.5g)，为黄色固体。
向2-((苄氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(3.5g,11.1mmol)的DCM(20mL)溶液中加入BBr3(5.6g,22.3mmol)。将该混合物于-70℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)、随后用饱和的NaHCO3(80mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(羟基甲基)-1,3-苯并噻唑-7-甲酸甲酯(I-488)(2.0g)，为黄色固体。
向2-(羟基甲基)-1,3-苯并噻唑-7-甲酸甲酯(2.0g,8.9mmol)在DCM(30mL)中的混合物中加入咪唑(731mg,10.7mmol)和TBS-Cl(1.6g,10.7mmol)。
将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(100mL)淬灭，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(I-489)(2.4g)，为黄色油状物。
在-70℃下，向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(1.0g,2.9mmol)的THF(3.0mL)溶液中加入DIBAL-H(1M,5.9mL)。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl(80mL)和酒石酸钾钠四水合物(80mL)淬灭。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇(I-490)(500mg)，为黄色油状物。
在0℃下，向(2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇(400mg,1.3mmol)和2,4-二氟苯酚(201mg,1.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入PPh3(406mg,1.6mmol)，随后加入DIAD(313mg,1.6mmol)。将该混合物于0-20℃搅拌1小时。将生成的溶液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(I-491)(400mg)，为黄色油状物。
向2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑(440mg,1.0mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入TFA(3.0mL)。将该混合物于20℃搅拌10小时。将该反应混合物浓缩，得到(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-492)(319mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 308.0(M+1)+.
在0℃下，在N2气氛下，向(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(340mg,1.1mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物中以一批加入MsCl(253mg,2.2mmol)和DIPEA(286mg,2.2mmol)。将该混合物于0-30℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到水(100mL)中。将生成的溶液用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-493)(420mg)，为黄色油状物。
在30℃下，向甲磺酸(7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(100mg,306μmol)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(64mg,460μmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中以一批加入DIPEA(79mg,614μmol)。将该混合物于70℃搅拌10小时。将该反应混合物用另外的水(80mL)淬灭，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-494)(120mg,271μmol)，为黄色油状物。LCMS m/z 430.0(M+1)+.
向1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(80mg,186μmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％湿)。将该混合物在H2气氛(15psi)下于20℃搅拌1小时。过滤后，将该滤液浓缩，得到3-氨基-1-[[7-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-495)(70mg)，为黄色固体。LCMS m/z400.0(M+1)+.
实施例54：
Figure BDA0003005165600003881
向3-氨基-1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(70mg,175μmol)和(S,E)-7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(68mg,263μmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入HATU(100mg,263μmol)和DIPEA(68mg,525μmol)。将该混合物于0-20℃搅拌10小时。将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到甲基(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物385)(35mg,53μmol)，为白色固体。LCMS m/z 640.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.28(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.65(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,2H),7.04-6.96(m,1H),6.69-6.56(m,1H),6.43-6.31(m,2H),5.70-5.57(m,2H),5.43(s,2H),4.26-4.15(m,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.83(s,3H),2.30-2.16(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.76-1.65(m,1H).
中间体I-500的合成：
Figure BDA0003005165600003891
向苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(2.5g,12.1mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(1.0g,26.5mmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物浓缩，得到残余物。用HCl(1M)将该残余物的pH调节至4～5，并将生成物用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到苯并[d]噻唑-2-基甲醇(I-497)(2.0g)，为白色固体。LCMS m/z 166.0(M+1)+.
在0℃下，向苯并[d]噻唑-2-基甲醇(2.0g,12.1mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DIPEA(3.91g,30.3mmol)和MsCl(2.77g,24.2mmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将生成的溶液倒入到水(30mL)中，并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸苯并[d]噻唑-2-基甲基酯(I-498)(3.0g)，为褐色油状物。LCMS m/z 244(M+1)+.
向甲磺酸苯并[d]噻唑-2-基甲基酯(3.0g,12.3mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.25g,16.0mmol)的CH3CN(20mL)溶液中加入DIPEA(4.78g,37.0mmol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-499)(2.0g)，为褐色固体。LCMS m/z 287.9(M+1)+.
在N2气氛下，向1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.0g,6.96mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C(10％,300mg)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15psi)气氛下在20℃下搅拌0.5小时。将生成的悬浮液滤掉，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到3-氨基-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-500)(300mg)，为褐色固体。LCMS m/z 258.1(M+1)+.
根据合成I-500中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600003901
实施例55：
Figure BDA0003005165600003902
在0℃下，向3-氨基-1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)吡啶-2(1H)-酮(65mg,253μmol)和(S,E)-10-(5-(二甲基氨基)-5-氧代戊-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-8-氧代-3,3-二苯基-4,7-二氧杂-9-氮杂-3-硅杂十一烷-11-酸(133mg,253μmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(144mg,379μmol)和DIPEA(97.9mg,759μmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将生成的溶液用EtOAc(30mL)稀释，并用盐水(10mL×4)洗涤。将有机相浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(S,E)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基酯(I-503)(90mg)，为黄色固体。LCMS m/z 766.3(M+1)+.
向(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(S,E)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基酯(85mg,111μmol)的THF(5mL)溶液中加入Et3N.3HF(107mg,666μmol)和Et3N(28mg,277μmol)。将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物(与另外5mg批料混合)浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯(化合物386)(28.4mg,48％产率)，为白色固体。LCMS m/z 528.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.28(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.45-7.42(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.41-6.36(m,2H),5.67-5.58(m,2H),4.76-4.74(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.03-3.93(m,2H),3.56-3.54(m,2H),2.98(s,3H),2.83(m,3H),2.33-2.19(m,2H),1.88-1.68(m,2H).
根据实施例55中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003911
中间体I-516的合成：
Figure BDA0003005165600003921
向1,3-二溴-2-氯-5-氟-苯(20g,69.4mmol)和二苯甲酮亚胺(diphenylmethanimine)(11.3g,62.4mmol,10.5mL)的甲苯(200mL)溶液中加入t-BuONa(13g,135mmol)、Pd2(dba)3(3.18g,3.47mmol)和BINAP(3.46g,5.55mmol)。将该混合物于100℃搅拌2小时。将生成的悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-溴-2-氯-N-(二苯基亚甲基)-5-氟苯胺(I-506)(10g,13.9mmol)，为黄色固体。LCMS m/z 389.9(M+1)+.
向3-溴-2-氯-N-(二苯基亚甲基)-5-氟苯胺(10g,13.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入HCl(3M,20mL)。将该混合物于30℃搅拌1小时。加入饱和的Na2CO3以调节pH～8。将生成的溶液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到3-溴-2-氯-5-氟苯胺(I-507)(7.6g)，为黄色油状物。
在0-10℃下，向2-苄氧基乙酸(2.9g,17.5mmol,2.5mL)、3-溴-2-氯-5-氟苯胺(7.60g,14.6mmol)和吡啶(5.88g,74.3mmol,6mL)的MeCN(50mL)溶液中加入MsCl(2g,17.5mmol,1.35mL)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将生成的溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用HCl(30mL×2,1M)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙酰胺(I-508)(4.5g,66.4％产率)，为无色固体。
向2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)乙酰胺(1g,2.68mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入劳森试剂(976mg,2.41mmol)。将该混合物于110℃搅拌12小时。将生成的溶液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)硫代乙酰胺(I-509)(670mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.63(br s,1H),9.10(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.31(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.73(s,2H),4.50(s,2H).
向2-(苄氧基)-N-(3-溴-2-氯-5-氟苯基)硫代乙酰胺(7.2g,18.5mmol)在NMP(60mL)中的混合物中加入NaH(963mg,24.1mmol,60％纯度)。将该混合物在N2气氛下于130℃搅拌3小时。将该混合物用水(60mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-7-溴-5-氟苯并[d]噻唑(I-510)(2.9g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.45-7.33(m,6H),4.92(s,2H),4.75(s,2H).
向2-((苄氧基)甲基)-7-溴-5-氟苯并[d]噻唑(2.3g,6.53mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的混合物中加入二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(111mg,0.261mmol)、Pd2(dba)3(120mg,0.131mmol)和KOH(1.1g,19.6mmol)。将该混合物在N2气氛下于100℃搅拌12小时。将该混合物用HCl(5mL,2M)和H2O(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到2-((苄氧基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-7-醇(I-511)(730mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.26(m,5H),7.14(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),6.69-6.54(m,1H),4.90(s,2H),4.72(s,2H).
在-65℃下，向2-((苄氧基)甲基)-5-氟苯并[d]噻唑-7-醇(730mg,2.52mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入BBr3(2.21g,8.82mmol,0.850mL)。将该混合物在N2气氛下于-65℃搅拌3小时。将该混合物用饱和的NaHCO3(20mL)淬灭，并搅拌30分钟。将该混合物用DCM(20mL)洗涤，并用乙酸乙酯和异丙醇的溶液(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-氟-2-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(I-512)(380mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.92(s,2H).
向5-氟-2-(羟基甲基)苯并[d]噻唑-7-醇(356mg,1.72mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入K2CO3(527mg,3.82mmol)。将该混合物在N2气氛下于55℃搅拌1小时。将该混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(I-513)(430mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.52(m,1H),7.27(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.11-6.90(m,3H),5.32(s,2H),4.92(s,2H).
在0℃下，向(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(430mg,1.32mmol)和DIEA(341mg,2.64mmol,0.461mL)在DCM(10mL)中的混合物中加入MsCl(302mg,2.64mmol,0.204mL)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到甲磺酸(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(I-514)(532mg)，为黄色油状物。
向甲磺酸(7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基酯(532mg,1.32mmol)和3-硝基吡啶-2(1H)-酮(277mg,1.98mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入DIEA(341mg,2.64mmol,0.461mL)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，并真空浓缩，得到1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(I-515)(320mg)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.42(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.73-7.62(m,1H),7.49(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.39-7.23(m,2H),7.21-7.12(m,1H),6.61-6.53(m,1H),5.68(s,2H),5.35(s,2H).
向1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(320mg,0.715mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入Pd/C(160mg,10％纯度)。将该混合物在H2气氛(15psi)下于30℃搅拌1小时。将生成的悬浮液过滤，将该滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-516)(290mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.59(m,1H),7.48(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.19-7.11(m,1H),7.09-7.03(m,1H),6.52-6.45(m,1H),6.13(t,J＝7.2Hz,1H),5.49(s,2H),5.33(s,2H),5.22-5.12(m,1H).
实施例56：
Figure BDA0003005165600003951
在0℃下，向3-氨基-1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(180mg,0.431mmol)和(S,E)-7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(199mg,0.862mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(394mg,1.03mmol)和DIEA(334mg,2.59mmol,0.452mL)。将该混合物于30℃搅拌2小时。将该混合物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过硅胶色谱法和制备型HPLC纯化后得到(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物354)(54.7mg,20％产率)，为白色固体。LCMS m/z 630.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.26(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.80-7.58(m,3H),7.49(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.42-7.22(m,3H),7.19-7.11(m,1H),6.89(s,1H),6.66-6.51(m,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),5.90-5.78(m,1H),5.65-5.51(m,2H),5.33(s,2H),4.28-4.11(m,1H),3.54(s,3H),2.23-2.09(m,2H),1.91-1.76(m,1H),1.75-1.58(m,1H).
根据实施例56中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600003952
Figure BDA0003005165600003961
中间体I-525的合成：
Figure BDA0003005165600003962
将3-羟基-4,4-二甲基-四氢呋喃-2-酮(25g,192.10mmol)、CDI(37.38g,230.52mmol)在CHCl3(250mL)中的混合物于20℃搅拌1.5小时，然后加入N-甲基甲胺(23.50g,288.15mmol,26.40mL,HCl)和TEA(58.32g,576.30mmol,80.21mL)和DMAP(2.35g,19.21mmol)，并然后将该混合物于40℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液500mL稀释。收集该有机相(CHCl3)，并用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，同时将该水相用EtOAc 200mL(100mL×2)萃取。将合并的有机相(EtOAc)用盐水(100mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯(I-518)(86.4g)，为白色固体。
将N,N-二甲基氨基甲酸(4,4-二甲基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯(86.4g,429.38mmol)、LiOH.H2O(36.04g,858.76mmol)在水(500mL)中的混合物于20℃搅拌12小时。将该反应混合物用DCM 400mL(200mL×2)洗涤。将水相通过12N HCl溶液调节至pH～1，并用EtOAc 1000mL(200mL×5)萃取。将合并的有机相减压浓缩，得到2-(二甲基氨基甲酰氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-丁酸(I-519)(50g)，为淡黄色油状物。
向2-(二甲基氨基甲酰氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-丁酸(20g,91.23mmol)的THF(200mL)溶液中加入2-叔丁基-1,3-二异丙基-异脲(49.34g,246.31mmol)。将该混合物在N2气氛下于60℃搅拌3小时。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(二甲基氨基甲酰氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-丁酸叔丁酯(I-520)(10g,40％产率)，为淡黄色液体。
在氩气气氛下，在-65℃下，将(COCl)2溶液(10.60g,83.53mmol,7.31mL)滴加到DMSO(13.05g,167.07mmol,13.05mL)在干燥DCM(100mL)中的溶液中。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后滴加2-(二甲基氨基甲酰氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-丁酸叔丁酯(10g,36.32mmol)的DCM(20mL)溶液。将该反应混合物于-65℃搅拌30分钟。随后，将TEA(32.34g,319.60mmol,44.49mL)滴加到该反应混合物中，然后在-65℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(200mL)稀释，并用DCM 100mL(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯(I-521)(6.8g,69％产率)，为黄色油状物。
在0℃下，向甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(12.79g,37.32mmol)在THF(35mL)中的混合物中加入n-BuLi(2.5M,12.44mL)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。加入2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-4-氧代-丁酸叔丁酯(3.4g,12.44mmol)。将该混合物在N2气氛下于0℃搅拌0.5小时。将该反应加入到冷的饱和NH4Cl溶液(100mL)中，并然后用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(E)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸叔丁酯和(Z)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸叔丁酯(I-522)(4.5g)，为黄色油状物。
在0℃下，向(E)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸叔丁酯(1g,3.32mmol)、(Z)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-3,3-二甲基-戊-4-烯酸叔丁酯(1.00g,3.32mmol)在(HCl/二噁烷(10mL,6M)和二噁烷(2mL))中的混合物中加入水(478.21mg,26.54mmol,478.21uL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。向该反应中加入冷的饱和NaHCO3溶液(10mL)，并然后用EtOAc 10mL(5mL×2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-5-氧代-戊酸叔丁酯(I-523)(0.35g,37％产率)，为黄色油状物。
在0℃下，向2-二乙氧基磷酰基-N,N-二甲基-乙酰胺(466.06mg,2.09mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入t-BuOK(234.30mg,2.09mmol)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。加入2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-5-氧代-戊酸叔丁酯(0.3g,1.04mmol)，并然后将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将该混合物于25℃搅拌11小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(6mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC和SFC纯化，得到(E)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(I-524)(380mg)as an off-white gum.
向(E)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-庚-5-烯酸叔丁酯(0.38g,1.07mmol)的DCM(3mL)溶液中in加入TFA(3.65g,31.98mmol,2.37mL)。将该混合物于25℃搅拌1.5小时。将该反应混合物减压浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)，得到(E)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-3,3-二甲基-7-氧代-庚-5-烯酸(I-525)(0.14g,44％产率)，为无色油状物。
实施例58：
Figure BDA0003005165600003981
在0℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(1g,3.87mmol,1eq)的DCM(10mL)溶液中加入TEA(1.18g,11.62mmol,1.62mL,3eq)和氯甲酸甲酯(548.83mg,5.81mmol,449.86uL,1.5eq)。将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸甲氧基羰基酯(I-533)(910mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。
在0℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸甲氧基羰基酯(910mg,2.88mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中加入NaBH4(544.21mg,14.38mmol,5eq)。将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物在饱和的NH4Cl(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-(羟基甲基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸酯(I-534)(220mg,31％产率)，为黄色油状物。LCMS：[M+1]+＝245.2.
在0℃下，向N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-(羟基甲基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(200mg,818.71umol,1eq)的DCM(2mL)溶液中加入DMP(208.35mg,491.23umol,152.08uL,0.6eq)。将该混合物在相同温度下搅拌0.5小时。在0℃下加入另外的DMP(208.35mg,491.23umol,152.08uL,0.6eq)，并将该反应混合物于25℃搅拌1.5小时。过滤该反应混合物并减压浓缩以除去溶剂，得到油状物。该粗产物N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-甲酰基-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-535)(200mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。LCMS：[M+1]+＝243.2
将N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-甲酰基-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(67.23mg,277.48umol)、2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(0.08g,184.99umol)、AcOH(5.55mg,92.49umol,5.29uL)在MeOH(2mL)中的混合物于40℃搅拌1小时，然后在20℃下加入NaBH3CN(23.25mg,369.97umol)，并然后将该混合物于20℃搅拌11小时。将该反应混合物用水10mL稀释，并然后用EtOAc(8mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水10mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到2-[[3-[[(E)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-536)(38mg,27％产率)，为褐色胶状物。LCMS m/z 659.4(M+1)+.
将2-[[3-[[(E)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(35mg,45.16umol)在TFA(0.5mL)和DCM(2mL)中的混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到饱和的NaHCO3(10mL)中，并用DCM(8mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]甲基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物394)(23.6mg,92％产率)，为绿色固体。LCMS m/z 559.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(br s,1H)7.16(br d,J＝8.44Hz,1H)7.04(br d,J＝5.87Hz,1H)6.95(t,J＝10.82Hz,1H)6.56-6.65(m,1H)6.31-6.40(m,2H)6.19(t,J＝7.03Hz,1H)5.49(br t,J＝5.56Hz,1H)5.27-5.36(m,2H)3.64(br d,J＝3.67Hz,1H)3.51(s,3H)3.00-3.12(m,2H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.69(br d,J＝7.21Hz,2H)2.11-2.28(m,2H)1.92(dt,J＝13.42,6.68Hz,1H)1.49-1.69(m,2H)0.83-0.92(m,6H).
中间体I-544的合成：
Figure BDA0003005165600004001
向1,2,3-三氟-4-硝基-苯(5g,28.24mmol,3.25mL)在MeCN(100mL)中的混合物中加入Cs2CO3(18.40g,56.47mmol)和2,4-二氟苯酚(3.67g,28.24mmol)，然后将该混合物于15℃搅拌16小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物3-(2,4-二氟苯氧基)-1,2-二氟-4-硝基-苯(I-538)(8.0g)，为红色油状物。
向3-(2,4-二氟苯氧基)-1,2-二氟-4-硝基-苯(8g,27.86mmol)的EtOAc(80mL)溶液中加入Pd/C(3g,27.86mmol,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-苯胺(I-539)(7.1g)，为褐色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 258.1(M+1)+.
在0℃下，向2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-苯胺(3.5g,13.61mmol)的TFA(35mL)溶液中加入KNO3(1.65g,16.33mmol)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到冷的饱和NaHCO3水溶液(300mL)中，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-6-硝基-苯胺(I-540)(6g,73％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.91(m,1H)6.81-6.96(m,2H)6.74(dddd,J＝9.11,7.61,2.84,1.71Hz,1H)6.30(br s,2H).
向2-(2,4-二氟苯氧基)-3,4-二氟-6-硝基-苯胺(2g,6.62mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入Pd/C(0.6g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯-1,2-二胺(I-541)(1.5g)，为白色固体。
向3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯-1,2-二胺(500mg,1.84mmol)和2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(545.93mg,2.76mmol)的DCM(5mL)溶液中加入T3P(1.40g,2.20mmol,1.31mL,50％纯度)和DIEA(474.80mg,3.67mmol,639.89uL)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到N-[2-氨基-3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-542)(3g)，为褐色油状物。LCMS m/z 453.1(M+1)+.
将N-[2-氨基-3-(2,4-二氟苯氧基)-4,5-二氟-苯基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(2.8g,6.19mmol)在AcOH(30mL)中的混合物于80℃搅拌1小时。将水(20mL)加入到该混合物中，并通过过滤收集获得白色固体的1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-543)(800mg,30％产率)。
在N2下，向1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg,230.26umol)的EtOAc(1mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-544)(100mg)，为白色固体，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 405.1(M+1)+.
根据合成I-544中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004021
实施例59：
Figure BDA0003005165600004031
向3-氨基-1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]吡啶-2-酮(100mg,247.33umol)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(63.88mg,247.33umol)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(141.06mg,371.00umol)和DIEA(63.93mg,494.66umol,86.16uL)。将该混合物于40℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物。将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物411)(23.9mg,15％产率)，为白色固体。LCMS m/z 645.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(br s,1H)9.24(s,1H)8.18-8.28(m,1H)7.73(br d,J＝7.58Hz,1H)7.49(br s,3H)6.87-7.01(m,2H)6.54-6.65(m,1H)6.28-6.41(m,2H)5.33(s,2H)4.13-4.22(m,1H)3.54(s,3H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.14-2.31(m,2H)1.88(br d,J＝6.85Hz,1H)1.65-1.78(m,1H).
根据合成实施例59中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004032
Figure BDA0003005165600004041
实施例60：
Figure BDA0003005165600004042
向1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(100mg,230.26umol)和碳酸叔丁氧基羰基·叔丁基酯(60.30mg,276.31umol,63.48uL)的DCM(0.5mL)溶液中加入DIEA(59.52mg,460.51umol,80.21uL)和DMAP(2.81mg,23.03umol)。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入饱和的NH4Cl溶液(5mL)，并用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-545)(70mg,57％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 535.3(M+1)+.
在N2下，向4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(70mg,130.98umol)的EtOAc(0.5mL)溶液中加入Pd/C(10mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌10分钟。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-546)(50mg)，为白色固体，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 527.0(M+23)+.
根据合成I-546中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004051
Figure BDA0003005165600004061
将2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(50mg,99.12umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(25.60mg,99.12umol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(56.53mg,148.68umol)和DIEA(25.62mg,198.24umol,34.53uL)，并然后将该混合物于40℃搅拌1小时。过滤该反应混合物并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物410)(14.8mg,19％产率)，为白色固体。LCMS m/z 645.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H)8.24(brd,J＝7.02Hz,1H)7.80(br d,J＝8.33Hz,1H)7.66-7.75(m,1H)7.28(br d,J＝6.58Hz,1H)7.11(br d,J＝9.65Hz,2H)6.79(br s,1H)6.55-6.68(m,1H)6.39(br d,J＝14.91Hz,1H)6.22(t,J＝7.02Hz,1H)5.50(s,2H)4.18(br s,1H)3.55(s,3H)2.99(s,3H)2.84(s,3H)2.25(br d,J＝7.02Hz,2H)1.72-2.00(m,2H)1.69(s,9H).
根据合成实施例60中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004062
Figure BDA0003005165600004071
中间体I-556的合成：
Figure BDA0003005165600004072
将4,5-二氟-2-硝基-苯胺(5g,28.72mmol,1eq)以一批加入到溶于EtOH(50mL)中的I2(21.87g,86.16mmol,17.35mL,3eq)，随后加入Ag2SO4(22.39g,71.80mmol,12.17mL,2.5eq)。将该混合物加热至90℃，并搅拌12小时。过滤该反应混合物并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-二氟-2-碘-6-硝基-苯胺(I-548)(15g,87％产率)，为黄色固体。
在N2下，在25℃下，向3,4-二氟-2-碘-6-硝基-苯胺(7.45g,24.83mmol,1eq)的H2O(20mL)和EtOH(100mL)溶液中加入Fe(6.93g,124.17mmol,5eq)和NH4Cl(13.28g,248.33mmol,8.68mL,10eq)。将该混合物温热，并于80℃搅拌1小时。过滤该反应混合物并减压浓缩以除去EtOH，然后用水(50mL)稀释，并用EtOAc 100mL(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5-二氟-3-碘-苯-1,2-二胺(I-549)(14g)，为褐色油状物。LCMS m/z 271.0(M+1)+.
将4,5-二氟-3-碘-苯-1,2-二胺(13.9g,51.48mmol,1eq)在Ac2O(30mL)中的混合物于25℃搅拌1小时，并然后将该混合物于60℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到冰水(100mL)中。将该混合物过滤并减压浓缩，得到N-(2-乙酰氨基-4,5-二氟-3-碘-苯基)乙酰胺(I-550)(12.5g)，为黄色固体。LCMS m/z 355.1(M+1)+.
在20℃下，向N-(2-乙酰氨基-4,5-二氟-3-碘-苯基)乙酰胺(7g,19.77mmol,1eq)、3,3-二甲基丁酸(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)酯(7.75g,29.65mmol,1.5eq)和Zn(2.59g,39.54mmol,2eq)的DMA(42mL)溶液中加入(dtbbpy)NiBr(4.81g,9.88mmol,0.5eq)，然后将该反应于40℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水50mL中，并用EtOAc(25mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[2-乙酰氨基-3-(2,2-二甲基丙基)-4,5-二氟-苯基]乙酰胺(I-551)(330mg,5％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.94(d,J＝0.98Hz,9H)2.16(d,J＝6.97Hz,6H)2.64(d,J＝2.69Hz,2H)7.53(dd,J＝11.74,8.31Hz,1H).
将N-[2-乙酰氨基-3-(2,2-二甲基丙基)-4,5-二氟-苯基]乙酰胺(330mg,1.11mmol,1eq)和HCl(6M,5mL,27.12eq)的EtOH(5mL)溶液于90℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到固体。向该固体中加入饱和的NaHCO3水溶液至pH＝7，并将该混合物用EtOAc(10mL*2)萃取，用盐水(5mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(I-552)(320mg)，为黄色固体。LCMS m/z 238.9(M+1)+.
在0℃下，向4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑(320mg,1.34mmol,1eq)、DIEA(347.13mg,2.69mmol,467.84uL,2eq)和DMAP(16.41mg,134.30umol,0.1eq)的DCM(5mL)溶液中加入Boc2O(381.04mg,1.75mmol,401.09uL,1.3eq)。将该反应混合物于20℃搅拌0.5小时，并然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-553)(360mg,79％产率)，为黄色固体。LCMS m/z282.9(M+1)+.
在20℃下，向4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-甲基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(360mg,1.06mmol,1eq)的CCl4(10mL)溶液中加入AIBN(40.18mg,244.69umol,0.23eq)和NBS(189.35mg,1.06mmol,1eq)。将该反应混合物于70℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，得到2-(溴甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-554)(710mg)，为黄色油状物。
将2-(溴甲基)-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(710mg,1.70mmol,1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(286.04mg,2.04mmol,1.2eq)和DIEA(329.85mg,2.55mmol,444.54uL,1.5eq)的ACN(5mL)溶液于20℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-555)(460mg,57％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z376.9(M+1-100)+.
将4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(300mg,629.63umol,1eq)和Pd/C(260mg,10％纯度)的EtOAc(10mL)溶液在H2(15psi)下于20℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，并将滤液真空浓缩，得到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-556)(270mg)，为黄色固体。LCMS m/z 447.0(M+1)+.
实施例61：
Figure BDA0003005165600004091
在20℃下，向2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(40mg,89.59umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(23.14mg,89.59umol,1eq)和DIEA(57.89mg,447.95umol,78.02uL,5eq)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(68.13mg,179.18umol,2eq)，然后将该反应于20℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水10mL中，并用EtOAc 10mL(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水5mL(5mL x 1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物461)(3.1mg,5％产率)，为白色固体。LCMS m/z687.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68(s,9H)1.64(s,10H)1.80(br s,1H)2.09-2.22(m,2H)2.57-2.67(m,2H)2.78(s,3H)2.93(s,3H)3.47(s,3H)4.10(br s,1H)5.55(s,2H)6.23-6.36(m,2H)6.48-6.62(m,1H)7.41(dd,J＝6.91,1.65Hz,1H)7.57-7.75(m,2H)8.22(dd,J＝7.40,1.65Hz,1H)9.12(s,1H).
将2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(300mg,436.84umol,1eq)和CF3COOH(924mg,8.10mmol,600uL,18.55eq)的DCM(2.4mL)溶液于20℃搅拌0.5小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物467)(74.3mg,29％产率)，为白色固体。LCMS m/z 587.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(s,9H)1.64-1.78(m,1H)1.87(br d,J＝6.72Hz,1H)2.16-2.30(m,2H)2.84(s,5H)2.99(s,3H)3.54(s,3H)4.10-4.23(m,1H)5.40(s,2H)6.30-6.44(m,2H)6.53-6.68(m,1H)7.38-7.49(m,1H)7.52-7.60(m,1H)7.74(br d,J＝7.58Hz,1H)8.26(dd,J＝7.34,1.22Hz,1H)9.26(s,1H).
根据合成实施例61中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004101
Figure BDA0003005165600004111
中间体I-575的合成：
Figure BDA0003005165600004112
在N2下，向1,2,4-三氟-5-硝基-苯(23g,130mmol,15mL,1eq)的MeOH(250mL)溶液中加入Pd/C(10g,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌13小时。将该混合物过滤并减压浓缩，得到2,4,5-三氟苯胺(I-566)(18g,122mmol,94.2％产率)，为褐色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
将2,4,5-三氟苯胺(18g,122mmol,12mL,1eq)的Ac2O(100mL)溶液于15℃搅拌1小时。过滤该沉淀，得到白色固体。该粗产物N-(2,4,5-三氟苯基)乙酰胺(I-567)(21g)无需进一步纯化即可用于下一步，为白色固体。
在0℃下，向N-(2,4,5-三氟苯基)乙酰胺(10g,53mmol,1eq)的H2SO4(100mL)溶液中加入HNO3(3.33g,53mmol,2.4mL,1eq)。将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到冰中，然后将该混合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机层用饱和的NaHCO3(500mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗品N-(3,4,6-三氟-2-硝基-苯基)乙酰胺(I-568)(7.2g,30.7mmol,58％产率)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体.
将N-(3,4,6-三氟-2-硝基-苯基)乙酰胺(1g,4.3mmol,1eq)、苯酚(442mg,4.70mmol,413Ul,1.1eq)和Cs2CO3(2.09g,6.41mmol,1.5eq)在CH3CN(10mL)中的混合物于55℃搅拌4小时。将水(5mL)加入到该混合物中。将该混合物用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到N-(4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯基)乙酰胺(I-569)(0.95g,72％产率)，为白色固体。LCMS m/z 307.9(M+1)+.
将N-(4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯基)乙酰胺(0.95g,3.08mmol,1eq)在HCl(12M)(5mL)和EtOH(5mL)中的溶液于90℃加热2小时。将该混合物浓缩以除去EtOH，然后用EtOAc(10mL)萃取。将有机层用饱和的NaHCO3(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯胺(I-570)(0.715g,87％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.36(m,2H)7.06–7.19(m,2H)6.94(d,J＝8.60Hz,2H)5.12(s,2H).
将4,6-二氟-2-硝基-3-苯氧基-苯胺(0.7g,2.63mmol,1eq)、Fe(734mg,13.2mmol,5eq)和NH4Cl(1.41g,26.3mmol,919Ul,10eq)在EtOH/H2O(5：1)(10mL)中的混合物于80℃加热1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到4,6-二氟-3-苯氧基-苯-1,2-二胺(I-571)(0.61g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色固体。
在20℃下，向4,6-二氟-3-苯氧基-苯-1,2-二胺(0.61g,2.58mmol,1eq)、2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(563mg,2.84mmol,1.1eq)和DIPEA(667mg,5.16mmol,900Ul,2eq)在DCM(6mL)中的混合物中加入T3P(2.46g,3.87mmol,2.30mL,50％纯度,1.5eq)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。该粗产物N-(2-氨基-4,6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-572)(1.08g)无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色固体。LCMS m/z 417.0(M+1)+.
将N-(2-氨基-4,6-二氟-3-苯氧基-苯基)-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(1.08g,2.6mmol,1eq)的HOAc(10mL)溶液于100℃加热1小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗残余物在EtOAc(50mL)中稀释，并用饱和的NaHCO3(10mL*3)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-573)(450mg)，为黄色固体。LCMS m/z 399.0(M+1)+.
在20℃下，在N2下，向1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.08g,201umol,1eq)、DIPEA(51.9mg,402umol,70Ul,2eq)、DMAP(2.5mg,20umol,0.1eq)的DCM(1mL)溶液中加入Boc2O(52.6mg,241umol,55Ul,1.2eq)。将该混合物于20℃搅拌1小时。将该混合物在20℃下减压浓缩，得到粗产物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到5,7-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-574)(0.08g,161umol,79.9％产率)，为白色固体。
在N2下，向5,7-二氟-2-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(80mg,161umol,1eq)的EtOAc(2mL)溶液中加入Pd/C(50mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(I-575)(53mg)，为褐色固体。
根据合成I-575中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004131
实施例62：
Figure BDA0003005165600004141
在15℃下，将HATU(64.5mg,170umol,1.5eq)加入到2-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(53mg,113umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(31mg,119umol,1.05eq)和DIPEA(29mg,226umol,2eq)在DMF(1mL)中的混合物中。然后将该混合物加热至40℃，并搅拌2小时。将该混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(化合物413)(5.8mg,7％产率)，为白色固体。LCMS m/z 709.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12–9.29(m,1H)8.14–8.32(m,1H)7.72(br s,1H)7.39–7.60(m,2H)7.17–7.35(m,2H)6.97–7.08(m,1H)6.79–6.90(m,2H)6.54–6.66(m,1H)6.21–6.42(m,2H)5.46–5.57(m,1H)5.28(s,1H)4.16(br s,1H)3.53(s,3H)2.97(s,3H)2.82(s,3H)2.15–2.30(m,2H)1.69–1.94(m,2H)1.65(s,4H)1.34–1.42(m,5H).
根据合成实施例62中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004142
实施例63：
Figure BDA0003005165600004151
在N2下，向1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.2g,502.11umol,1eq)的EtOH/H2O(5：1)(2mL)溶液中加入Fe(140mg,2.51mmol,5eq)、NH4Cl(269mg,5.02mmol,10eq)。将该混合物于80℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-((5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(I-578)(185mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色固体。LCMS m/z 368.9(M+1)+.
根据合成I-578中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004152
Figure BDA0003005165600004161
在15℃下，将HATU(286mg,753umol,1.5eq)加入到3-氨基-1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡啶-2-酮(185mg,502umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(143mg,552umol,1.1eq)和DIPEA(130mg,1.00mmol,2eq)在DMF(5mL)中的混合物中。将该混合物加热至40℃，并搅拌2小时。将该混合物过滤，将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物434)(101.2mg,33％产率)，为白色固体。LCMS m/z609.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H)8.25(br d,J＝6.11Hz,1H)7.72(br d,J＝7.70Hz,1H)7.56(br d,J＝6.85Hz,1H)7.20–7.41(m,3H)7.08(br t,J＝7.27Hz,1H)6.92(br d,J＝8.07Hz,2H)6.53–6.66(m,1H)6.30–6.43(m,2H)5.36(s,2H)4.17(br s,1H)3.54(s,3H)2.99(s,3H)2.84(s,3H)2.17–2.31(m,2H)1.64–1.93(m,2H).
根据合成实施例63中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004162
Figure BDA0003005165600004171
中间体I-603的合成：
Figure BDA0003005165600004172
在0℃下，将DHP(4.79g,56.9mmol,5.2mL,1.1eq)滴加到6-氯-9H-嘌呤(8g,51.7mmol,1eq)和TsOH.H2O(984mg,5.18mmol,0.1eq)在CHCl3(80mL)中的混合物中。将该混合物于20℃搅拌5小时。将水(100mL)加入到该混合物中，并将该混合物用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物在石油醚(100mL)中搅拌2小时，将该沉淀过滤，并干燥，得到6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(I-596)(11.3g,92％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H)8.34(s,1H)5.79(dd,J＝10.36,2.43Hz,1H)4.13–4.25(m,1H)3.73–3.84(m,1H)2.00–2.21(m,3H)1.65–1.87(m,3H).
在-78℃下，向6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(3g,12.6mmol,1eq)的THF(30mL)溶液中滴加LDA(2M,8.8mL,1.40eq)。将该混合物于-78℃搅拌0.5小时，然后将CH3I(17.8g,126mmol,7.8mL,10eq)加入到该混合物中，并再搅拌2小时。将该反应用饱和的NH4Cl(20mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到6-氯-8-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(I-597)(3.5g)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H)5.78(dd,J＝10.36,2.43Hz,1H)4.20–4.24(m,1H)3.72–3.78(m,1H)2.82(s,3H)2.49–2.54(m,1H)2.12–2.14(m,1H)1.92-1.95(m,1H)1.76-1.81(m,2H)1.66–1.68(m,1H).
将6-氯-8-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1g,3.96mmol,1eq)、苯酚(447mg,4.75mmol,1.2eq)和Cs2CO3(2.58g,7.91mmol,2eq)在DMF(10mL)中的混合物于60℃搅拌1小时。将水(10mL)加入到该混合物中。将该混合物用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。
该粗产物8-甲基-6-苯氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(I-598)(1.2g)无需进一步纯化即可用于下一步，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.47(m,2H)7.23–7.28(m,3H)5.77(dd,J＝11.25,2.43Hz,1H)4.20(dd,J＝10.47,3.20Hz,1H)3.69–3.78(m,1H)2.78(s,3H)2.44–2.57(m,1H)2.09-2.11(m,1H)1.90-1.93(m,1H)1.74–1.82(m,2H)1.63-1.65(m,1H).
在20℃下，将TFA(8.08g,70.9mmol,5.3mL,20eq)加入到8-甲基-6-苯氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1.1g,3.54mmol,1eq)的DCM(10mL)溶液中，并搅拌0.5小时。向该混合物中加入饱和的NaHCO3直至pH＝7。将该混合物用DCM(20mL*3)萃取，并将有机层浓缩，得到8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤(I-599)(0.61g)，为黄色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。
在20℃下，向8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.61g,2.70mmol,1eq)、DIPEA(697mg,5.39mmol,2eq)和DMAP(33mg,270umol,0.1eq)在DCM(10mL)中的混合物中加入Boc2O(706mg,3.24mmol,1.2eq)，将该混合物于20℃搅拌20分钟。将该混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到8-甲基-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(I-600)(0.46g,1.41mmol,52％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H)7.33-7.41(m,2H)7.13-7.24(m,3H)2.74(s,3H)1.62(s,9H).
在N2下，在70℃下，将AIBN(34mg,207umol,0.25eq)和NBS(162mg,91umol,1.1eq)加入到8-甲基-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(270mg,827umol,1eq)的CCl4(1mL)溶液中。将该反应于70℃再搅拌3小时。将水(2mL)加入到该混合物中，并将该混合物用DCM(5mL x2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到8-(溴甲基)-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(I-601)(335mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。
将8-(溴甲基)-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(335mg,827umol,1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(139mg,992umol,1.2eq)和DIPEA(213mg,1.65mmol,2eq)在CH3CN(1mL)中的混合物于20℃搅拌3小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到8-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(I-602)(163mg,43％产率)，为黄色固体。
在N2下，向8-[(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(150mg,323umol,1eq)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(50mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到8-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(I-603)(130mg,79％产率)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。LCMS m/z435.0(M+1)+.
根据合成I-603中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004191
Figure BDA0003005165600004201
实施例64：
Figure BDA0003005165600004202
在15℃下，将HATU(131mg,345umol,1.5eq)加入到8-[(3-氨基-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(100mg,230umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(62.4mg,242umol,1.05eq)和DIPEA(59.5mg,460umol,2eq)在DMF(2mL)中的混合物中。将该混合物加热至40℃，并搅拌12小时。将该混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到8-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(I-607)(155mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。LCMS m/z 675.3(M+1)+.
在20℃下，将TFA(524mg,4.59mmol,20eq)加入到8-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-苯氧基-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(155mg,230umol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物中，并搅拌2小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-6-氧代-1-[[2-氧代-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物607)(35.1mg,27％产率)，为白色固体。LCMS m/z 575.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H)8.38(s,1H)8.27-8.29(m,1H)7.62-7.74(m,1H)7.61-7.62(m,1H)7.44-7.48(m,2H)7.26-7.31(m,3H)6.59-6.62(m,1H)6.36-6.41(m,2H)5.46(s,2H)4.16-4.21(m,1H)3.55(s,3H)2.99(s,3H)2.80(s,3H)2.20-2.27(m,2H)1.71-1.89(m,2H).
根据合成实施例64中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004211
Figure BDA0003005165600004221
中间体I-615的合成：
Figure BDA0003005165600004222
在-70℃下，向6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1g,4.19mmol,1eq)的THF(10mL)溶液中加入LDA(2M,3.14mL,1.5eq)，并将该反应混合物于-70℃搅拌0.5小时。然后在-70℃下加入DMF(918.75mg,12.57mmol,967.11uL,3eq)，并将该混合物于-70℃再搅拌0.5小时。在0℃下将该反应混合物通过加入水10mL淬灭，并然后用乙酸乙酯10mL稀释，并用乙酸乙酯10mL(10mL x 1)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，得到6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-608)(900mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 183.0(M-84+1)+.
在0℃下，向6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(900mg,3.37mmol,1eq)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(255.35mg,6.75mmol,2eq)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。在0℃下将该反应混合物通过加入水(5mL)淬灭，并然后用乙酸乙酯(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(5mL x 1)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-609)(880mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为淡黄色固体。LCMS m/z 185.0(M-84+1)+.
在15℃下，向(6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(830mg,3.09mmol,1eq)的DMF(10mL)溶液中加入咪唑(420.58mg,6.18mmol,2eq)和TBSCl(558.69mg,3.71mmol,454.22uL,1.2eq)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。将该反应混合物在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到叔丁基-[(6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-甲硅烷(I-610)(300mg,25％产率)，为淡黄色油状物。LCMS m/z383.0(M+1)+.
在0℃下，向苯基甲醇(211.78mg,1.96mmol,203.63uL,3eq)的THF(3mL)溶液中加入NaH(52.22mg,1.31mmol,60％纯度,2eq)。将该混合物于15℃搅拌0.5小时。然后加入叔丁基-[(6-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-甲硅烷(250mg,652.81umol,1eq)，并将生成的反应混合物于15℃搅拌0.5小时。在0℃下将该反应混合物通过加入水5mL淬灭，并然后用乙酸乙酯5mL稀释，并用乙酸乙酯5mL(5mL x 1)萃取。将合并的有机层用盐水5mL(5mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型TLC纯化，得到(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-叔丁基-二甲基甲硅烷(I-611)(240mg,527.89umol,81％产率)，为无色油状物。LCMS m/z 455.1(M+1)+.
在15℃下，向(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-叔丁基-二甲基甲硅烷(230mg,505.90umol,1eq)的THF(3mL)溶液中加入TBAF(1M,1.01mL,2eq)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶剂，得到黄色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化，得到(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-612)(130mg,76％产率)，为无色油状物。LCMS m/z 341.1(M+1)+.
在0℃下，向(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(130mg,381.93umol,1eq)的DCM(2mL)溶液中加入DIEA(148.09mg,1.15mmol,199.58uL,3eq)和MsCl(87.50mg,763.86umol,59.12uL,2eq)。将该混合物于15℃搅拌1小时。将该反应混合物在水(2mL)和二氯甲烷(2mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(2mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-613)(180mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为橙色油状物。
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(60.26mg,430.14umol,1eq)的ACN(2mL)溶液中加入DIEA(111.19mg,860.28umol,149.85uL,2eq)和甲磺酸(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(180mg,430.14umol,1eq)。将该混合物于15℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶剂，得到褐色油状物。将该油状物通过制备型TLC纯化，得到1-[(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-614)(70mg,35％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z 463.0(M+1)+.
在15℃下，向1-[(6-苄氧基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(65mg,140.55umol,1eq)的EtOH(1mL)和H2O(0.2mL)溶液中加入Fe(39.25mg,702.77umol,5eq)和NH4Cl(75.18mg,1.41mmol,49.14uL,10eq)。将该混合物于90℃搅拌0.5小时。过滤该反应混合物并减压浓缩以除去溶剂，得到3-氨基-1-[(6-苄氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-615)(50mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。LCMSm/z 349.0(M+1)+
根据合成I-615中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004241
实施例65：
Figure BDA0003005165600004242
在15℃下，向3-氨基-1-[(6-苄氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(45mg,129.18umol,1eq)和(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(33.36mg,129.18umol,1eq)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(58.94mg,155.01umol,1.2eq)和DIEA(33.39mg,258.35umol,45.00uL,2eq)。将该混合物于15℃搅拌12小时。过滤该反应混合物并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物462)(18.7mg,22％产率)，为橙色固体。LCMS m/z 589.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.47(s,1H),8.22(dd,J＝1.4,7.4Hz,1H),7.71(br d,J＝7.7Hz,1H),7.54(dd,J＝1.7,6.9Hz,1H),7.47(br d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.26(m,4H),6.64-6.49(m,1H),6.40-6.28(m,2H),5.55(s,2H),5.37(s,2H),4.20-4.10(m,1H),3.52(s,3H),2.96(s,3H),2.81(s,3H),2.28-2.13(m,2H),1.91-1.61(m,2H).
根据合成实施例65中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004251
中间体I-621的合成：
Figure BDA0003005165600004252
在冰浴中，在0℃下在搅拌下向HI(47％)(150mL)中缓慢地加入6-氯-9H-嘌呤(20g,129mmol,1eq)。将该混合物于0℃搅拌2小时。将该混合物温热至20℃，并再搅拌2小时。将该混合物过滤。将滤饼悬浮于100mL的冷水中，并通过加入NH3.H2O调节至pH为7。将该沉淀过滤，用冷水(50mL)洗涤并真空干燥，得到6-碘-9H-嘌呤(I-617)(23g,72％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(br s,1H)8.64(s,1H)8.59(s,1H).
在0℃下，将DHP(6.84g,81.3mmol,2eq)滴加到6-碘-9H-嘌呤(10g,40.7mmol,1eq)和TsOH.H2O(773mg,4.06mmol,0.1eq)在DCM(150mL)中的混合物中。将该混合物于20℃搅拌5小时。将水(100mL)加入到该混合物中，并将该混合物用DCM(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(I-618)(11g,31.5mmol,78％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H)8.38(s,1H)5.75(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H)4.16-4.19(m,1H)3.74-3.84(m,1H)2.03-2.21(m,3H)1.68-1.79(m,3H).
在N2下，在-70℃下，将n-BuLi(2.5M,13.6mL,1.25eq)滴加到二异丙基胺(3.59g,35.4mmol,5.01mL,1.3eq)的THF(30mL)溶液中。将该混合物搅拌10分钟。在N2下，在-70℃下，将该混合物滴加到6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(9g,27.3mmol,1eq)的THF(100mL)溶液中，并搅拌20分钟。在-70℃下将DMF(5.98g,81.8mmol,3eq)加入到该混合物中，并搅拌20分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(100mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-619)(8.75g)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。
在0℃下，将NaBH4(1.39g,36.6mmol,1.5eq)加入到6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(8.75g,24.4mmol,1eq)的MeOH(100mL)溶液中。将该混合物于20℃搅拌20分钟。将该反应用水(100mL)淬灭并浓缩。将该混合物用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-620)(8.54g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。
在20℃下，将TBSCl(4.29g,28.5mmol,1.2eq)加入到(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(8.54g,23.7mmol,1eq)和咪唑(2.42g,35.6mmol,1.5eq)在DMF(100mL)中的混合物中。将该混合物于20℃搅拌12小时。加入水(100mL)，并将该混合物用EtOAc(100mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到叔丁基-[(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-甲硅烷(I-621)(4.5g,37％产率)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 475.0(M+1)+.
中间体I-626的合成：
Figure BDA0003005165600004271
在N2下，将Pd(dppf)Cl2(77.1mg,105umol,0.05eq)加入到叔丁基-[(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基甲硅烷(1g,2.11mmol,1eq)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(598mg,2.74mmol,1.3eq)和Cs2CO3(1.37g,4.22mmol,2eq)在二噁烷/H2O(10：1)(15mL)中的混合物中。将该混合物于100℃搅拌18小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-叔丁基-二甲基甲硅烷(I-622)(170mg,16％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 439.1(M+1)+.
在20℃下，将TBAF(1M,775uL,2eq)加入到(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基-叔丁基-二甲基甲硅烷(170mg,388umol,1eq)的THF(3mL)溶液中，并搅拌20分钟。将盐水(5mL)加入到该混合物中，并将该混合物用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-623)(90mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。
在0℃下，将MsCl(38.1mg,333umol,1.2eq)加入到(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(90mg,277umol,1eq)和DIPEA(71.7mg,555umol,2eq)在DCM(2mL)中的混合物中。将该反应混合物于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物用水(5mL)淬灭，用DCM(5mL*2)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到甲磺酸(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-624)(111mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。
将甲磺酸(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(111mg,276umol,1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(46.4mg,331umol,1.2eq)和DIPEA(71.3mg,552umol,2eq)在CH3CN(3mL)中的混合物于20℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-625)(60mg,49％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 447.1(M+1)+.
在N2下，向1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(60mg,134umol,1eq)的EtOAc(2mL)溶液中加入Pd/C(30mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌10分钟。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-626)(40mg,69％产率)，为白色固体。LCMS m/z 417.1(M+1)+.
根据合成I-626中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004281
实施例66：
Figure BDA0003005165600004291
将HATU(54.8mg,144umol,1.5eq)加入到3-氨基-1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(40mg,96.0umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(27.3mg,106umol,1.1eq)和DIPEA(24.8mg,192umol,2eq)在DMF(1mL)中的混合物中。将该混合物于35℃搅拌3小时。将水(3mL)加入到该混合物中，并将该混合物用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-629)(60mg)，将其无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色油状物。LCMS m/z 657.3(M+1)+.
在20℃下，将TFA(208mg,1.83mmol,20eq)加入到N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(60mg,91.4umol,1eq)的DCM(1mL)溶液中。将该混合物搅拌10分钟。将该混合物浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物466)(18.6mg,33％产率)，为白色固体。LCMS m/z573.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H)8.73(s,1H)8.26(dd,J＝7.39,1.65Hz,1H)8.11(s,1H)7.69(br d,J＝7.94Hz,1H)7.59(dd,J＝6.95,1.65Hz,1H)7.27-7.31(m,2H)7.22(t,J＝7.39Hz,2H)7.12-7.18(m,1H)6.52-6.63(m,1H)6.29-6.41(m,2H)5.45(s,2H)4.31(s,2H)4.11-4.19(m,1H)3.50-3.54(m,3H)2.95(s,3H)2.78-2.84(m,3H)2.12-2.27(m,2H)1.84(br d,J＝7.28Hz,1H)1.62-1.75(m,1H).
根据合成实施例66中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004301
Figure BDA0003005165600004311
中间体I-634的合成：
Figure BDA0003005165600004312
在20℃下，向3,3-二甲基丁酸(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)酯(660.88mg,2.53mmol,1.2eq)、叔丁基-[(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-甲硅烷(1g,2.11mmol,1eq)和Zn(275.67mg,4.22mmol,2eq)的DMA(4mL)溶液中加入(dtbbpy)NiBr(153.95mg,316.18umol,0.15eq)。将该反应于40℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(2mL)中并过滤，将该滤液用EtOAc(3mL*2)萃取，用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-新戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(I-630)(0.56g,32％产率)，为白色固体。
将8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-新戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(560mg,1.34mmol,1eq)和TBAF(1M,668.82uL,0.5eq)的THF(5mL)溶液于18℃搅拌0.5小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物，将其通过柱色谱法纯化，得到[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-631)(360mg)，为无色油状物。
将N-[5-氨基-6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(780mg,2.19mmol,1eq)的AcOH(20mL)溶液于120℃搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到1-[[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]-9H-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-632)(440mg,59％产率)，为褐色固体。
将甲磺酸[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基酯(500mg,1.31mmol,1eq)、3-硝基-1H-吡啶-2-酮(183.53mg,1.31mmol,1eq)和DIEA(203.17mg,1.57mmol,273.81uL,1.2eq)的ACN(5mL)溶液于18℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到水(20mL)中，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-633)(210mg,38％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 427.2(M+1)+.
将1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(210mg,492.42umol,1eq)和Pd/C(0.2g,10％纯度)的EtOAc(5mL)溶液在H2 15psi下于18℃搅拌5分钟。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-634)(0.23g)，为绿色油状物，将其用于下一步。
实施例67：
Figure BDA0003005165600004321
在18℃下，向3-氨基-1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(110mg,277.44umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(85.98mg,332.93umol,1.2eq)和DIEA(71.71mg,554.88umol,96.65uL,2eq)的DMF(1mL)溶液中加入HATU(126.59mg,332.93umol,1.2eq)。将该反应于40℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到水5mL中，并用EtOAc(4mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-635)(250mg)，为黑色油状物。
将N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(250mg,392.62umol,1eq)和CF3COOH(525mg,8.74mmol,500uL,22.27eq)的DCM(2mL)溶液于18℃搅拌0.5小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物468)(101.2mg,46％产率)，为白色固体。LCMS m/z 553.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88-1.04(m,9H)1.62-1.79(m,1H)1.87(br d,J＝6.72Hz,1H)2.15-2.31(m,2H)2.84(s,3H)2.90(s,2H)2.99(s,3H)3.54(s,3H)4.13-4.23(m,1H)5.46(br d,J＝18.46Hz,2H)6.29-6.43(m,2H)6.53-6.70(m,1H)7.51-7.66(m,1H)7.72(br s,1H)8.27(br t,J＝7.34Hz,1H)8.62-8.90(m,1H)9.26(s,1H)13.16-13.57(m,1H).
根据合成实施例67中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004331
Figure BDA0003005165600004341
中间体I-641的合成：
Figure BDA0003005165600004342
向叔丁基-[(6-碘-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基甲硅烷(800mg,1.69mmol)的THF(10mL)溶液中加入CuI(80.29mg,421.58umol)和Et3N(511.91mg,5.06mmol,704.14uL)、Pd(PPh3)2Cl2(118.36mg,168.63umol)和3-甲基丁-1-炔(287.16mg,4.22mmol,431.18uL)。在N2下将该混合物于20℃搅拌1小时。将该混合物倒入到水(10mL)中，并将水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到叔丁基-二甲基-[[6-(3-甲基丁-1-炔基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲氧基]甲硅烷(I-636)(800mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 415.0(M+1)+.
向叔丁基-二甲基-[[6-(3-甲基丁-1-炔基)-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲氧基]甲硅烷(800mg,1.93mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入Pd/C(300mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到叔丁基-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基甲硅烷(I-637)(700mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 419.1(M+1)+.
向叔丁基-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲氧基]-二甲基-甲硅烷(700mg,1.67mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(1M,2.01mL)。将该混合物于18℃搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩以除去THF。将残余物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(I-638)(600mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),5.83(dd,J＝2.6,11.1Hz,1H),5.00-4.82(m,2H),4.20-4.08(m,1H),3.69(dt,J＝2.6,11.7Hz,1H),3.11-3.04(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.99(br d,J＝9.5Hz,1H),1.90(br d,J＝13.1Hz,1H),1.75-1.62(m,5H),1.62-1.53(m,2H),0.89(d,J＝6.5Hz,6H).
向(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(550mg,1.81mmol)的DCM(4mL)溶液中加入DIPEA(700.59mg,5.42mmol,944.20uL)。在18℃下滴加MsCl(310.48mg,2.71mmol,209.78uL)。将该混合物于18℃搅拌1小时。将该混合物倒入到水(5mL)中，并在20℃下将有机相真空浓缩，得到甲磺酸(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(I-639)(680mg)，为黄色油状物。
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(273.98mg,1.96mmol)的MeCN(12mL)溶液中加入DIPEA(459.55mg,3.56mmol,619.34uL)和甲磺酸(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基酯(680mg,1.78mmol)，将该混合物于18℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，并将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-640)(400mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 449.0(M+23)+.
向1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(200mg,468.97umol)的MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入Fe(340.46mg,6.10mmol)和NH4Cl(326.12mg,6.10mmol,213.15uL)。将该混合物于80℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。将残余物倒入到水(2mL)中，并将水相用DCM(2mL*3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，得到3-氨基-1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(I-641)(157mg)，为黑褐色固体。LCMS m/z 397.4(M+1)+.
根据合成I-641中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004351
Figure BDA0003005165600004361
实施例68：
Figure BDA0003005165600004362
向3-氨基-1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]吡啶-2-酮(157mg,395.98umol)的DMF(0.5mL)溶液中加入(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(122.72mg,475.18umol)和DIPEA(102.36mg,791.96umol,137.95uL)和HATU(225.85mg,593.97umol)。将该混合物于35℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(4mL)中。将水相用DCM(5mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL*3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-644)(180mg)，为黑褐色油状物。LCMS m/z 637.1(M+1)+.
向N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-异戊基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(173mg,271.70umol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(464.69mg,4.08mmol,301.75uL)。将该混合物于18℃搅拌0.5小时。将该混合物倒入到饱和的NaHCO3溶液(5mL)中。将合并的有机相用盐水(3mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯(化合物471)(51.1mg,33％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50(br s,1H),9.27(s,1H),8.74(s,1H),8.28(d,J＝7.3Hz,1H),7.73(br d,J＝7.7Hz,1H),7.60(br d,J＝7.0Hz,1H),6.65-6.54(m,1H),6.44-6.31(m,2H),5.45(s,2H),4.18(br s,1H),3.54(s,3H),3.03-2.95(m,5H),2.84(s,3H),2.30-2.13(m,2H),1.87(br d,J＝7.7Hz,1H),1.76-1.63(m,3H),1.56(br s,1H),0.91(brd,J＝6.1Hz,6H).LCMS m/z 553.2(M+1)+.
根据合成实施例68中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004371
Figure BDA0003005165600004381
中间体I-655的合成：
Figure BDA0003005165600004382
在0℃下，将4,6-二氯嘧啶-5-胺(5g,30.49mmol)以一批加入到HI(47％)(60mL)中，随后在0℃下加入NaI(22.85g,152.45mmol)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水100mL中，并用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和的NaHCO3(40mL)、饱和的Na2S2O3(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到4,6-二碘嘧啶-5-胺(I-646)(5.8g,55％产率)，为黄色固体。
将4,6-二碘嘧啶-5-胺(3.8g,10.95mmol)、3,3-二乙氧基丙-1-炔(1.54g,12.05mmol,1.73mL)、CuI(521.56mg,2.74mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(768.88mg,1.10mmol)和TEA(5.54g,54.77mmol,7.62mL)在THF(45mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后将该混合物在N2气氛下于20℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-6-碘-嘧啶-5-胺(I-647)(1.8g)，为黄色油状物。
在0℃下，向4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔基)-6-碘-嘧啶-5-胺(1.8g,5.19mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入t-BuOK(727.28mg,6.48mmol)。将该混合物于20℃搅拌1.5小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl(30mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到6-(二乙氧基甲基)-4-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(I-648)(1.7g,94％产率)，为褐色固体。
在0℃下，向6-(二乙氧基甲基)-4-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(1.7g,4.90mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入NaH(254.64mg,6.37mmol,60％纯度)，并然后将该混合物于0℃搅拌0.5小时，然后在0℃下加入SEM-Cl(1.06g,6.37mmol,1.13mL)，并然后将该混合物于20℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到饱和的NH4Cl(40mL)中，并用EtOAc(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-碘-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-649)(1.2g,2.51mmol,51.33％产率)，为黄色油状物。
将2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-碘-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.7g,1.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(400.43mg,2.20mmol)、K2CO3(405.29mg,2.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(107.29mg,146.62umol)在二噁烷(8mL)和H2O(1.6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次。将该混合物在N2气氛下于100℃搅拌12小时。向该反应混合物中加入饱和的NH4Cl(20mL)。将该反应混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化，得到2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基甲硅烷(I-650)(0.29g,49％产率)，为黄色油状物。
在45℃下，向2-[[6-(二乙氧基甲基)-4-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.29g,714.98umol)在THF(2mL)中的混合物中加入HCl(2mL,6N)。将该混合物于45℃搅拌1.5小时。在0℃下向该反应混合物中加入NaOH(固体)直至pH～8。将该混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(8mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(I-651)(0.16g)，为褐色油状物。
在0℃下，向4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(0.16g,482.68umol)在MeOH(2mL)中的混合物中加入NaBH4(36.52mg,965.36umol)。将该混合物于20℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入水(5mL)以淬灭NaBH4，并然后将该混合物减压浓缩以除去MeOH。将水相用EtOAc(4mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物，将其通过制备型TLC纯化，得到[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(I-652)(0.04g,119.94umol,25％产率)，为黄色油状物。
在0℃下，向[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲醇(0.04g,119.94umol)、DIEA(46.50mg,359.82umol,62.67uL)在DCM(1mL)中的混合物中加入MsCl(27.48mg,239.88umol,18.57uL)。将该混合物于0℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液(3mL)稀释，并用DCM(2mL x 2)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到甲磺酸[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基酯(I-653)(0.065g)，为褐色油状物。
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(22.12mg,157.92umol)、DIEA(40.82mg,315.85umol,55.02uL)在ACN(1mL)中的混合物中加入甲磺酸[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基酯(0.065g,157.92umol)的ACN(1mL)溶液，并然后将该混合物于20℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到油状物，将其通过制备型TLC纯化，得到1-[[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-654)(0.05g)，为黄色油状物。LCMS m/z 458.3(M+1)+.
将1-[[4-(2-甲基丙-1-烯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.05g,109.75umol)、Pd/C(0.05g,10％纯度)在EtOAc(10mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后将该混合物在H2气氛(15psi)下于20℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-氨基-1-[[4-异丁基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]吡啶-2-酮(I-655)(0.047g)，为绿色油状物。LCMS m/z 428.4(M+1)+.
根据合成I-655中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004411
实施例69：
Figure BDA0003005165600004412
在30℃下，将3-氨基-1-[[4-异丁基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]吡啶-2-酮(0.047g,109.91umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(34.06mg,131.89umol)和DIEA(28.41mg,219.82umol,38.29uL)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入HATU(50.15mg,131.89umol)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水(15mL)中，并用EtOAc(8mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-异丁基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-657)(40mg,54％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 668.5(M+1)+.
将N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-异丁基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(35mg,52.41umol)在DCM(1.5mL)中的混合物中加入TFA(1.5mL)，然后将该混合物于35℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到饱和的NaHCO3水溶液(10mL)中，并用DCM(8mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水10mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物459)(13.9mg,49％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(br s,1H)9.32(s,1H)8.69(s,1H)8.26(dd,J＝7.34,1.34Hz,1H)7.75(br d,J＝7.70Hz,1H)7.55(br d,J＝5.50Hz,1H)6.57-6.66(m,1H)6.34-6.43(m,2H)6.30(s,1H)5.41(s,2H)4.15-4.25(m,1H)3.56(s,3H)2.99(s,3H)2.88(d,J＝7.34Hz,2H)2.84(s,3H)2.17-2.33(m,3H)1.67-1.94(m,2H)0.93(d,J＝6.60Hz,6H).LCMS m/z538.3(M+1)+.
根据合成实施例69中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004421
Figure BDA0003005165600004431
中间体I-671的合成：
Figure BDA0003005165600004432
在18℃下，向2-溴-5-氟-吡啶-3-胺(5.6g,29.32mmol,1eq)、丙-2-炔氧基甲基苯(6.43g,43.98mmol,58.39uL,1.5eq)、CuI(1.40g,7.33mmol,0.25eq)和TEA(10.38g,102.62mmol,14.28mL,3.5eq)的DMF(60mL)溶液中加入二氯化钯三苯基膦(2.06g,2.93mmol,0.1eq)。将该反应于18℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水60mL中，并用EtOAc 60mL(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-(3-苄氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(I-662)(4.24g,56％产率)，为褐色油状物。LCMS m/z 257(M+1)+.
在0℃下，向2-(3-苄氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(4.24g,16.54mmol,1eq)的THF(50mL)溶液中加入t-BuOK(2.23g,19.85mmol,1.2eq)，然后将该反应于20℃搅拌3小时。将该反应混合物倒入到水60mL中，并用EtOAc60mL(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水30mL(30mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-(苄氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(I-663)(3g,71％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 256.8(M+1)+.
在0℃下，向2-(苄氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3g,11.03mmol,1eq)的DMF(30mL)溶液中加入NaH(661.57mg,16.54mmol,60％纯度,1.5eq)。将该溶液于0℃搅拌0.5小时，并然后在0℃下将SEM-Cl(2.21g,13.23mmol,2.34mL,1.2eq)加入到该溶液中。将该溶液于0℃搅拌0.5小时。将该反应混合物倒入到水60mL中，并用EtOAc 60mL(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水30mL(30mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-664)(2.5g,59％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z387.4(M+1)+.
在0℃下，向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(2.5g,6.47mmol,1eq)的CHCl3(25mL)溶液中加入m-CPBA(2.09g,9.70mmol,80％纯度,1.5eq)。将该反应于20℃搅拌2小时。将该反应混合物倒入到饱和的Na2SO3水溶液(30mL)和饱和的NaHCO3水溶液(30mL)中，并然后用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-4-氧代-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-665)(3g)，为黄色油状物，将其直接用于下一步。
在80℃下，向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-4-氧代-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.1g,248.43umol,1eq)的CHCl3(1mL)溶液中加入POCl3(495.00mg,3.23mmol,0.3mL,12.99eq)。将该反应于80℃搅拌0.5小时。在0℃下，将该反应混合物用冰水(20mL)淬灭，并然后通过用饱和的NaHCO3水溶液调节pH＝7，并用EtOAc(25mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-666)(0.78g,25％产率)，为绿色油状物。
向2-[[2-(苄氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(780mg,1.85mmol,1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(404.81mg,2.22mmol,1.2eq)和K2CO3(768.21mg,5.56mmol,3eq)的二噁烷(8mL)和H2O(1.6mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(181.57mg,222.34umol,0.12eq)。将该混合物在N2下于110℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-667)(550mg,67％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 441.4(M+1)+.
将2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(550mg,1.25mmol,1eq)和Pd/C(550mg,10％纯度)的MeOH(10mL)溶液在H2(15psi)下于50℃搅拌2小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到粗品[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-668)(460mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 352.9(M+1)+.
在0℃下，向[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(0.25g,709.18umol,1eq)和DIEA(183.31mg,1.42mmol,247.05uL,2eq)的DCM(2mL)溶液中滴加MsCl(121.86mg,1.06mmol,82.33uL,1.5eq)。将该反应于0℃搅拌1小时。将该反应混合物倒入到水5mL中，并用DCM(10mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗品甲磺酸[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-669)(750mg)，为黑色油状物。
将3-硝基-1H-吡啶-2-酮(292.81mg,2.09mmol,1.2eq)、甲磺酸[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(750mg,1.74mmol,1eq)和DIEA(337.66mg,2.61mmol,455.07uL,1.5eq)的ACN(7mL)溶液于30℃搅拌12小时。将该反应混合物倒入到水(40mL)中，并用EtOAc(20mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-670)(0.36g,44％产率)，为黑色油状物。LCMS m/z 475.0(M+1)+.
在H2(15psi)下，将1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(0.36g,758.53umol,1eq)和Pd/C(200mg,10％纯度)的EtOAc(5mL)溶液于20℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-671)(0.36g)，为绿色油状物。LCMS m/z 445.0(M+1)+.
实施例70：
Figure BDA0003005165600004461
将3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(80mg,180umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(109mg,360umol,2eq)、DIEA(233mg,1.80mmol,10eq)和T3P(573mg,900umol,50％纯度,5eq)的DCM(3mL)溶液于30℃搅拌12小时。将饱和的NaHCO3水溶液(5mL)加入到该混合物中，并将该混合物用DCM(5mL*3)萃取。将有机层减压浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(I-675)(131mg)，为褐色油状物，将其无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS m/z 729.4(M+1)+.
在25℃下，将TFA(1.54g,13.5mmol,1mL)加入到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(131mg,180umol,1eq)的DCM(2mL)溶液中，并搅拌12.5小时。将该混合物浓缩以除去DCM，然后溶于MeOH(2mL)中，并用NaHCO3碱化至pH为7。将KOAc(35.3mg,359umol,2eq)加入到该混合物中，并于25℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯(化合物527)(37.4mg,34％产率)，为白色固体。LCMS m/z 599.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H)9.31(s,1H)8.16-8.30(m,2H)7.85(br d,J＝7.6Hz,1H)7.48(br d,J＝5.4Hz,1H)6.55-6.68(m,1H)6.28-6.43(m,3H)5.33(s,2H)4.14-4.23(m,1H)4.08(br d,J＝2.8Hz,2H)3.50(br t,J＝4.4Hz,2H)3.25(s,3H)2.99(s,3H)2.83(s,3H)2.77(br d,J＝7.2Hz,2H)2.17-2.30(m,2H)2.01(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H)1.66-1.92(m,2H)0.91(d,J＝6.4Hz,6H).
根据合成实施例70中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004471
中间体I-676的合成：
Figure BDA0003005165600004481
在0℃下，向[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(500mg,1.42mmol)、3-氨基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(352.15mg,2.84mmol)和三丁基膦(573.93mg,2.84mmol,699.91uL)在甲苯(10mL)中的混合物中加入TMAD(488.46mg,2.84mmol)。将该反应混合物在N2下于110℃搅拌12小时。将该反应真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，并然后通过制备型HPLC纯化，得到3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-676)(0.11g,239.84umol,16.91％产率)，为黄色油状物。
根据合成I-676中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004482
实施例71：
Figure BDA0003005165600004483
向3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(45mg,98.12umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(32.94mg,127.55umol)和DIEA(25.36mg,196.23umol,34.18uL)在DCM(2mL)中的混合物中加入T3P(124.87mg,196.23umol,116.70uL,50％纯度)(在EtOAc中)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。向该混合物中加入饱和的NH4Cl(10mL)，并用DCM(3mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-678)(80mg)，为淡黄色油状物。
将N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(80mg,114.47umol)在TFA(2mL)中的混合物于30℃搅拌1.5小时。将该反应混合物通过流动N2干燥，然后加入MeOH(2mL)，通过NaHCO3(固体)调节pH～7，然后将KOAc(22.47mg,228.93umol)加入至该混合物中，并于40℃搅拌2小时。过滤该反应混合物。将该滤液通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物553)(29.0mg,40％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z569.3(M+1)LCMS m/z 569.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(br s,1H)9.23(br s,1H)8.12-8.23(m,2H)7.75(br d,J＝7.28Hz,1H)6.55-6.66(m,1H)6.38(br d,J＝15.21Hz,1H)6.25(br d,J＝7.50Hz,1H)5.95(br s,1H)5.45(br s,2H)4.18(br s,1H)3.55(br s,3H)2.99(s,3H)2.75-2.88(m,5H)2.37(br s,3H)2.23(br d,J＝6.17Hz,2H)1.98-2.09(m,1H)1.65-1.94(m,2H)0.93(br d,J＝5.95Hz,6H).
根据合成实施例71中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004491
实施例72：
Figure BDA0003005165600004501
根据实施例70和71中所述的操作，使用适当的中间体制备化合物585。LCMS m/z567.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),9.32(s,1H),8.28-8.14(m,2H),7.76(br d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),6.67-6.52(m,1H),6.41-6.27(m,3H),5.32(s,2H),4.24-4.13(m,1H),3.55(s,3H),2.98(s,5H),2.82(s,3H),2.70-2.58(m,1H),2.23(td,J＝7.2,14.2Hz,2H),1.95-1.68(m,8H).
根据实施例72中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004502
中间体I-692的合成：
Figure BDA0003005165600004511
然后在N2下向2-[[2-(苄氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.1g,237.54umol,1eq)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(13.59mg,28.50umol,0.12eq)、KOH(39.98mg,712.62umol,3eq)在二噁烷(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Pd2(dba)3(6.53mg,7.13umol,0.03eq)，然后将该混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2气氛下将该混合物于100℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-(苄氧基甲基)-6-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-7-醇(I-687)(60mg)，为黄色固体。
向2-(苄氧基甲基)-6-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-7-醇(0.8g,1.99mmol,1eq)和2-碘丙烷(506.76mg,2.98mmol,298.10uL,1.5eq)的DMF(10mL)溶液中加入Ag2CO3(1.10g,3.97mmol,180.27uL,2eq)。将该混合物于100℃搅拌12小时。将该反应混合物用水20mL稀释，并用EtOAc 30mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-异丙氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-688)(570mg)，为黄色油状物。
向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-异丙氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(520mg,1.17mmol,1eq)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(500mg,10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15Psi)下于40℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到(6-氟-7-异丙氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(I-689)(300mg)，为淡黄色固体。
在0℃下，向[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(300mg,846.28umol,1eq)和DIEA(218.75mg,1.69mmol,294.81uL,2eq)的DCM(5mL)溶液中滴加MsCl(145.41mg,1.27mmol,98.25uL,1.5eq)。将该混合物于0℃搅拌7小时。将该混合物倒入到水10mL中，并然后用DCM 20mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩，得到甲磺酸[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-690)(400mg)，为黄色油状物。
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(129.54mg,924.68umol,1eq)和DIEA(179.26mg,1.39mmol,241.59uL,1.5eq)和KI(15.35mg,92.47umol,0.1eq)的MeCN(3mL)溶液中加入甲磺酸[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(400mg,924.68umol,1eq)的MeCN(2mL)溶液。将该混合物于45℃搅拌12小时。将该反应混合物用水25mL稀释，并用EtOAc 40mL萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到1-[[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-691)(150mg)，为黄色固体。
向1-[[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(150mg,314.75umol,1eq)的EtOAc(20mL)溶液中加入Pd/C(150mg,10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15Psi)下在30℃下搅拌0.5小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-氨基-1-[[6-氟-7-异丙氧基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-692)(140mg)，为黄色固体。
根据合成I-692中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004521
Figure BDA0003005165600004531
实施例73：
Figure BDA0003005165600004532
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物544。LCMS m/z557.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),9.29(s,1H),8.20(br d,J＝5.7Hz,2H),7.73(br d,J＝8.2Hz,1H),7.48(br d,J＝6.8Hz,1H),6.58(td,J＝7.0,14.4Hz,1H),6.38-6.26(m,3H),5.28(s,2H),4.85-4.79(m,1H),4.17(br s,1H),3.53(s,3H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),2.21(br d,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.66(m,2H),1.32(br d,J＝6.0Hz,6H).
根据合成实施例72和73中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004533
Figure BDA0003005165600004541
实施例74：
Figure BDA0003005165600004542
向3-氨基-1-[(6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(54mg,163.24umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(42.16mg,163.24umol,1eq)和DIEA(63.29mg,489.71umol,85.30uL,3eq)的DCM(2mL)溶液中加入T3P(311.63mg,489.71umol,291.24uL,50％纯度,3eq)(50％的EtOAc溶液)，并将该混合物于40℃搅拌3小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(31.5mg,34％产率)，为白色固体。LCMS m/z 571.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(d,J＝6.60Hz,6H)1.64-1.81(m,1H)1.89(br d,J＝6.97Hz,1H)2.09(dt,J＝13.36,6.83Hz,1H)2.18-2.32(m,2H)2.79-2.94(m,5H)3.00(s,3H)3.56(s,3H)4.15-4.27(m,1H)5.36(br s,2H)6.26-6.46(m,3H)6.57-6.70(m,1H)7.52(br s,1H)7.76(br d,J＝7.83Hz,1H)8.19-8.29(m,2H)9.33(s,1H)11.64(br s,1H).
根据实施例74中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004551
实施例75：
Figure BDA0003005165600004552
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物581。LCMS m/z605.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(d,J＝6.39Hz,6H)1.71(br s,1H)1.86(br s,1H)2.05-2.14(m,1H)2.22(dt,J＝14.55,7.28Hz,2H)2.81(s,3H)2.92(br d,J＝7.06Hz,2H)2.97(s,3H)3.53(s,3H)4.10-4.24(m,1H)5.39(s,2H)6.26-6.40(m,3H)6.50-6.67(m,1H)7.52(d,J＝5.51Hz,1H)7.74(br d,J＝7.50Hz,1H)8.18-8.30(m,1H)8.18-8.30(m,1H)8.18-8.30(m,1H)8.51(s,1H)9.31(s,1H)11.87(s,1H).
实施例76：
Figure BDA0003005165600004561
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物506。LCMS m/z537.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(br s,1H)9.32(s,1H)8.21-8.26(m,2H)8.17(d,J＝4.63Hz,1H)7.77(br d,J＝7.50Hz,1H)7.54(d,J＝6.61Hz,1H)6.87(d,J＝4.85Hz,1H)6.56-6.65(m,1H)6.27-6.41(m,3H)5.35(s,2H)4.15-4.23(m,1H)3.56(s,3H)2.99(s,3H)2.83(s,3H)2.71(d,J＝7.28Hz,2H)2.24(dt,J＝14.55,7.28Hz,2H)2.02(dt,J＝13.62,6.75Hz,1H)1.66-1.93(m,1H)1.64-1.91(m,1H)0.90(d,J＝6.62Hz,6H).
根据实施例76中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004562
实施例77：
Figure BDA0003005165600004571
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物513。LCMS m/z535.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(br s,1H)9.32(s,1H)8.16-8.28(m,3H)7.77(br d,J＝7.70Hz,1H)7.51(br d,J＝5.62Hz,1H)6.94(d,J＝4.89Hz,1H)6.56-6.67(m,1H)6.52(s,1H)6.29-6.42(m,3H)5.33(s,2H)4.14-4.24(m,1H)3.52-3.59(m,3H)2.97-3.02(m,3H)2.82-2.86(m,3H)2.24(dt,J＝14.00,6.94Hz,2H)1.99(s,3H)1.86(s,3H)1.57-1.81(m,2H).
根据实施例77中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004572
中间体I-739的合成：
Figure BDA0003005165600004573
Figure BDA0003005165600004581
将2-溴-5-氟-吡啶-3-胺(5g,26.18mmol,1eq)、丙-2-炔氧基甲基苯(5.74g,39.27mmol,1.5eq)、CuI(1.25g,6.54mmol,0.25eq)和TEA(9.27g,91.62mmol,12.75mL,3.5eq)的DMF(50mL)溶液脱气并用N2吹扫3次。然后在20℃下加入Pd(PPh3)2Cl2(1.84g,2.62mmol,0.1eq)，然后将该混合物脱气并用N2吹扫3次。将该混合物在N2下于75℃搅拌12小时。将2个批料一起进行后处理。将该混合物过滤，并将滤液用水300mL稀释，并用EtOAc400mL萃取。将合并的有机层用盐水400mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-(3-苄氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(I-662)(10.81g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.23(m,6H),7.19(s,1H),6.65(dd,J＝2.4,9.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.41(s,2H),4.28(br s,1H),4.32-4.21(m,1H).
在0℃下，向2-(3-苄氧基丙-1-炔基)-5-氟-吡啶-3-胺(5.5g,21.46mmol,1eq)的THF(60mL)溶液中加入t-BuOK(3.61g,32.19mmol,1.5eq)。将该混合物于20℃搅拌6小时。将2个批料一起进行后处理。将该反应混合物用饱和的NH4Cl溶液100mL稀释，并用EtOAc300mL萃取。将合并的有机层用盐水200mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。在20℃下将该粗产物用EtOAc(50mL)研磨30分钟。然后将该混合物过滤，并将滤饼减压浓缩，得到黄色固体。获得2-(苄氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(I-663)(8.5g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),7.33-7.24(m,6H),6.53(br s,1H),4.66(s,2H),4.51(s,2H).
在0℃下，向2-(苄氧基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(11g,42.92mmol,1eq)的DMF(100mL)溶液中分几批加入NaH(2.58g,64.38mmol,60％纯度,1.5eq)，将该混合物于0℃搅拌0.5小时。然后在0℃下将SEM-Cl(8.59g,51.51mmol,9.12mL,1.2eq)加入到该溶液中。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。将该反应混合物倒入到饱和的NH4Cl溶液(200mL)中，并用EtOAc(300mL)萃取。将合并的有机层用盐水200mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-664)(11g)，为褐色油状物。
LCMS m/z 387.3(M+1)+.
在0℃下，向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(5.25g,13.58mmol,1eq)的CHCl3(60mL)溶液中加入m-CPBA(4.39g,20.37mmol,80％纯度,1.5eq)。将该混合物于20℃搅拌2小时。将两批物料一起进行后处理。将该混合物倒入到饱和的Na2SO3溶液200mL中，然后用EtOAc 300mL萃取。将合并的有机层用盐水200mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-4-氧代-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-665)(8.78g)，为褐色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(dd,J＝1.8,5.2Hz,1H),7.47-7.36(m,5H),7.35-7.29(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.98(s,1H),5.58(s,2H),4.76(s,2H),4.61(s,2H),3.56-3.46(m,2H),0.97-0.87(m,2H),0.04--0.05(m,9H).
在80℃下，向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-4-氧代-吡咯并[3,2-b]吡啶-4-鎓-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(3g,7.45mmol,1eq)的CHCl3(30mL)溶液中加入POCl3(9.90g,64.57mmol,6.00mL,8.66eq)。将该混合物于80℃搅拌0.5小时。将两批物料一起进行后处理。将该反应倒入到冰水100mL中以淬灭POCl3，然后通过用饱和的NaHCO3调节pH～7，然后用EtOAc200 mL萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-666)(2.57g)，为黄色油状物。
向2-[[2-(苄氧基甲基)-7-氯-6-氟-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(2.9g,6.89mmol,1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.51g,8.27mmol,1.2eq)的二噁烷(30mL)和H2O(6mL)溶液中加入K2CO3(2.86g,20.67mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2(604.86mg,826.64umol,0.12eq)，将其脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2气氛下将该混合物于90℃搅拌12小时。过滤该反应混合物，然后用水100mL稀释，并用EtOAc200mL萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-667)(2g)，为黄色油状物。
向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.3g,680.85umol,1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NBS(133.30mg,748.94umol,1.1eq)。将该混合物于30℃搅拌1小时。将该反应混合物用水15mL稀释，并用EtOAc 20mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-3-溴-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-734)(400mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 519.2(M+1)+.
将2-[[2-(苄氧基甲基)-3-溴-6-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(400mg,769.94umol,1eq)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(231.97mg,923.93umol,258.32uL,1.2eq)(50％纯度)、Cs2CO3(501.72mg,1.54mmol,2eq)和Pd(dppf)Cl2(56.34mg,76.99umol,0.1eq)在二噁烷(6mL)和H2O(1.2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后在N2气氛下将该混合物于100℃搅拌12小时。然后加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(231.97mg,923.93umol,258.32uL,1.2eq)，将该混合物于100℃再搅拌12小时。过滤该反应混合物，并然后用水25mL稀释，并用EtOAc 50mL萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-735)(200mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 455.2(M+1)+.
向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-3-甲基-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(200mg,439.90umol,1eq)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15Psi.)下在30℃下搅拌5小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-736)(200mg)，为无色油状物。LCMS m/z 367.2(M+1)+.
在0℃下，向[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(200mg,545.64umol,1eq)和DIEA(141.04mg,1.09mmol,190.08uL,2eq)的DCM(5mL)溶液中滴加MsCl(93.75mg,818.45umol,63.35uL,1.5eq)。将该混合物于0℃搅拌2小时。将该混合物倒入到水20mL中，然后用DCM 25mL萃取。将合并的有机层用盐水25mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到甲磺酸[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(I-737)(250mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 381.4(M+1)+.
在0℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(78.77mg,562.26umol,1eq)和DIEA(109.00mg,843.39umol,146.90uL,1.5eq)的MeCN(4mL)溶液中加入甲磺酸[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基酯(250mg,562.26umol,1eq)的MeCN(3mL)溶液。将该混合物于45℃搅拌24小时。将该反应混合物用水20mL稀释，并用EtOAc 30mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-738)(60mg)，为黄色固体。LCMS m/z 489.3(M+1)+.
向1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(130mg,266.05umol,1eq)的EtOAc(20mL)溶液中加入Pd/C(150mg,10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将该混合物在H2(15Psi)下在30℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，得到3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-739)(150mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 459.4(M+1)+.
实施例78：
Figure BDA0003005165600004621
将3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-739)(75mg,163.53umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(42.23mg,163.53umol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物中加入T3P(135.28mg,212.58umol,126.43uL,50％纯度,1.3eq)和DIEA(31.70mg,245.29umol,42.72uL,1.5eq)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水10mL中，然后用DCM 20mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(I-740)(100mg)，为褐色油状物。
向N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(100mg,143.08umol,1eq)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物倒入到饱和的NaHCO3溶液中以调节pH～7，然后用水20mL稀释，并用DCM(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水15mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物531)(15.5mg,18％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z 568.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.32(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.74(br d,J＝7.9Hz,1H),7.37(br d,J＝5.5Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.36(d,J＝15.2Hz,1H),6.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.31(s,2H),4.17(br s,1H),3.55(s,3H),2.97(s,3H),2.82(s,3H),2.74(d,J＝7.5Hz,2H),2.26-2.18(m,5H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.64(m,2H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例79：
Figure BDA0003005165600004631
将3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(75mg,163.53umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(44.53mg,163.53umol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物中加入T3P(135.28mg,212.59umol,126.43uL,50％纯度,1.3eq)和DIEA(31.70mg,245.30umol,42.72uL,1.5eq)，并然后将该混合物于40℃搅拌20小时。将该混合物倒入到水10mL中，并然后用DCM20mL萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(I-741)(100mg)，为褐色油状物。LCMS m/z 713.4(M+1)+.
向N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-3-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(100mg,140.27umol,1eq)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1mL)。将该混合物于30℃搅拌17小时。将该混合物倒入到饱和的NaHCO3溶液中以调节pH～7，然后用水20mL稀释，并用DCM 25mL萃取。将合并的有机层用盐水15mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物532)(14.2mg,17％产率)，为白色固体。LCMS m/z 582.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.37(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.36(dd,J＝1.7,6.9Hz,1H),6.67-6.59(m,1H),6.38(d,J＝15.2Hz,1H),6.28(t,J＝7.2Hz,1H),5.31(s,2H),5.09(dd,J＝4.5,7.6Hz,1H),2.96(s,6H),2.81(s,6H),2.73(br d,J＝7.3Hz,2H),2.29-2.23(m,5H),2.05(s,1H),2.00-1.88(m,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,5H).
实施例80：
Figure BDA0003005165600004641
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物593。LCMS m/z 597.6(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.33(s,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.70-6.63(m,1H),6.41(d,J＝15.2Hz,1H),6.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.53(s,2H),5.12(dd,J＝4.5,7.7Hz,1H),3.01-2.98(m,6H),2.84(s,6H),2.78(br d,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.30(m,2H),2.28(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.96(s,4H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).
根据实施例80中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004642
实施例81：
Figure BDA0003005165600004651
根据实施例80的操作，使用适当的中间体制备化合物541。LCMS m/z 569.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(br s,1H)9.32(s,1H)8.23(d,J＝6.39Hz,1H)8.13(s,1H)7.76(br d,J＝7.72Hz,1H)7.46(br d,J＝6.17Hz,1H)6.57-6.65(m,1H)6.29-6.42(m,2H)6.25(s,1H)5.31(br s,2H)4.14-4.24(m,1H)3.56(s,3H)2.95-3.03(m,3H)2.83(s,3H)2.74(br d,J＝7.28Hz,2H)2.43(d,J＝3.31Hz,3H)2.24(dt,J＝14.06,6.75Hz,2H)1.99(dt,J＝13.51,6.81Hz,1H)1.66-1.93(m,2H)0.91(d,J＝6.62Hz,6H).
根据实施例81中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004652
中间体I-759的合成：
Figure BDA0003005165600004653
在N2下，将Pd(dppf)Cl2(42.8mg,58.5umol,0.1eq)加入到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-碘-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(0.3g,585umol,1eq)、氢化钾；(3,3,3-三氟丙基)三氟化硼(167mg,820umol,1.4eq)和K2CO3(162mg,1.17mmol,2eq)在甲苯/H2O(10：1)(5mL)中的混合物中。然后将该混合物于100℃加热12小时。合并三个反应并一起进行后处理。将该混合物过滤，并将滤液在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间萃取，将有机层浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-755)(828mg,1.61mmol,92％产率)，为黄色油状物。
在N2下，向2-[[2-(苄氧基甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(800mg,1.66mmol,1eq)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C(300mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下于50℃搅拌12小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(I-756)(676mg)，为黄色固体。
在0℃下，将MsCl(587mg,5.12mmol,3eq)加入到[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(670mg,1.71mmol,1eq)和DIEA(882mg,6.83mmol,4eq)在DCM(10mL)中的混合物中，然后于25℃搅拌0.5小时。将水(10mL)加入到该混合物中。将该混合物用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。该粗产物2-[[2-(氯甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-757)(701mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色油状物。
在25℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(262mg,1.87mmol,1.1eq)、KI(282mg,1.70mmol,1eq)和DIEA(329mg,2.55mmol,1.5eq)在CH3CN(10mL)中的混合物中加入2-[[2-(氯甲基)-6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(700mg,1.70mmol,1eq)。然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到1-[[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-758)(590mg,1.15mmol,67.5％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.50(m,1H)8.36-8.41(m,1H)8.15-8.20(m,1H)6.67-6.72(m,1H)6.47-6.54(m,1H)5.49-5.60(m,4H)3.49(br t,J＝8.05Hz,2H)3.20-3.27(m,2H)2.64-2.75(m,2H)0.71-0.80(m,2H)-0.07(s,9H)
在N2下，向1-[[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg,583umol,1eq)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[[6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-759)(280mg)，为黄色油状物。
实施例82：
Figure BDA0003005165600004671
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物540。LCMS m/z 595.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(br s,1H)9.33(s,1H)8.21-8.28(m,2H)7.77(br d,J＝7.6Hz,1H)7.51(dd,J＝6.8,1.54Hz,1H)6.56-6.67(m,1H)6.31-6.42(m,3H)5.35(s,2H)4.13-4.25(m,1H)3.56(s,3H)3.10-3.21(m,2H)3.00(s,3H)2.84(s,3H)2.66(dt,J＝10.8,8.0Hz,2H)2.25(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H)1.82-1.95(m,1H)1.65-1.79(m,1H).
根据合成实施例82中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004672
中间体I-770的合成：
Figure BDA0003005165600004681
平行进行两个反应：在-78℃下，向2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶(5g,28.32mmol,1eq)的THF(50mL)溶液中加入(乙烯基)溴化镁(1M,90.63mL,3.2eq)。将该混合物于-40℃搅拌1小时。合并两个反应进行后处理。将该反应混合物在饱和的NH4Cl(水溶液)100mL和乙酸乙酯100mL之间分配。将有机相分离，用盐水100mL(100mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到7-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(I-762)(5.6g,58％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 171.2(M+1)+.
在0℃下，向7-氯-4-氟-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.6g,32.83mmol,1eq)的DMF(60mL)溶液中加入NaH(1.97g,49.25mmol,60％纯度,1.5eq)。将该混合物于0℃搅拌0.5小时。然后滴加SEM-Cl(7.12g,42.68mmol,7.55mL,1.3eq)，并将生成的反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。在0℃下，将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)50mL淬灭，并然后用乙酸乙酯50mL稀释，并用乙酸乙酯50mL(50mL*1)萃取。将合并的有机层用盐水50mL(50mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[(7-氯-4-氟-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-763)(3.6g,36％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 301.1(M+1)+.
将2-[(7-氯-4-氟-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(3.6g,11.97mmol,1eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.40g,13.16mmol,1.1eq)、Na2CO3(2.54g,23.93mmol,2eq)、4-二叔丁基膦基-N,N-二甲基-苯胺；二氯化钯(847.34mg,1.20mmol,847.34uL,0.1eq)在二噁烷(40mL)和H2O(4mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后将该混合物在N2气氛下于90℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩以除去溶剂，得到黑色油状物。将该油状物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(I-764)(2.2g,57％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 321.1(M+1)+.
在-70℃下，向2-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-甲硅烷(2.2g,6.86mmol,1eq)的THF(25mL)溶液中加入LDA(2M,5.15mL,1.5eq)。将该混合物于70℃搅拌0.5小时。然后在-70℃下加入DMF(1.51g,20.59mmol,1.58mL,3eq)，并将生成的反应混合物于-70℃再搅拌0.5小时。在0℃下，将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)20mL淬灭，并然后用乙酸乙酯20mL稀释，并用乙酸乙酯20mL(20mL*1)萃取。将合并的有机层用盐水20mL(20mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(I-765)(350mg,1.00mmol,14.57％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 349.1(M+1)+.
在0℃下，向4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(350mg,1.00mmol,1eq)的MeOH(4mL)溶液中加入NaBH4(57.00mg,1.51mmol,1.5eq)。将该混合物于20℃搅拌0.5小时。在0℃下，将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)5mL淬灭，并然后用乙酸乙酯5mL稀释，并用乙酸乙酯5mL(5mL*1)萃取。将合并的有机层用盐水5mL(5mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(I-766)(150mg,43％产率)，为无色油状物。LCMS m/z 350.9(M+1)+.
在-10℃下，向[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(340mg,970.04umol,1eq)的DCM(4mL)溶液中加入MsCl(166.68mg,1.46mmol,112.62uL,1.5eq)和DIEA(250.74mg,1.94mmol,337.93uL,2eq)。将该混合物于-10℃搅拌0.5小时。在0℃下，将该反应混合物通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)5mL淬灭，并然后用二氯甲烷5mL稀释，并用二氯甲烷5mL(5mL*1)萃取。将合并的有机层用盐水5mL(5mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该粗产物甲磺酸[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基酯(I-767)(420mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色油状物。LCMS m/z 429.1(M+1)+.
在20℃下，向3-硝基-1H-吡啶-2-酮(164.75mg,1.18mmol,1.2eq)的MeCN(5mL)溶液中加入DIEA(189.98mg,1.47mmol,256.03uL,1.5eq)和甲磺酸[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基酯(420mg,979.95umol,1eq)。将该混合物于20℃搅拌12小时。将有机相分离，用盐水10mL(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-768)(280mg,592.49umol,60.46％产率)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 473.3(M+1)+.
在N2下，向1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(250mg,529.01umol,1eq)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg,529.01umol,10％纯度,1.00eq)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩以除去溶剂，得到粗产物3-氨基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-769)(220mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为淡黄色油状物。LCMS m/z 443.3(M+1)+.
在N2下，向3-氨基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(190mg,429.28umol,1eq)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩以除去溶剂，得到淡黄色油状物。该粗产物3-氨基-1-[[4-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-770)(160mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为淡黄色油状物。LCMS m/z 445.2(M+1)+.
根据合成I-770中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004711
实施例83：
Figure BDA0003005165600004712
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物507。LCMS m/z 569.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(br s,1H),9.33(br s,1H),8.21(br d,J＝7.3Hz,1H),7.90(br s,1H),7.52(br d,J＝6.8Hz,1H),6.69–6.56(m,1H),6.44–6.23(m,3H),5.35(brs,2H),5.08(br d,J＝4.4Hz,1H),2.95(br s,6H),2.86–2.73(m,8H),2.33–2.11(m,3H),1.92(br s,2H),0.91–0.86(m,6H).
根据实施例83中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004713
实施例84：
Figure BDA0003005165600004721
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物533。LCMS m/z 603.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(br s,1H)9.42(s,1H)8.25(d,J＝8.07Hz,1H)7.87-7.95(m,1H)6.58-6.71(m,2H)6.40(br d,J＝15.16Hz,1H)6.11(s,1H)5.62(s,2H)5.12(dd,J＝7.52,4.46Hz,1H)2.92-3.01(m,6H)2.78-2.88(m,8H)2.29(q,J＝6.85Hz,2H)2.13-2.24(m,1H)1.85-2.03(m,2H)0.91(d,J＝6.60Hz,6H).
根据实施例84中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004722
中间体I-778的合成：
Figure BDA0003005165600004723
在N2下，向1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-768)(250mg,529.01umol,1eq)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(20mg,529.01umol,10％纯度,1.00eq)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩以除去溶剂，得到粗产物3-氨基-1-[[4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-778))(220mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步，为淡黄色油状物。LCMS m/z 443.3(M+1)+.
实施例85：
Figure BDA0003005165600004731
根据实施例71的操作，使用适当的中间体制备化合物501。LCMS m/z 553.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(br s,1H),9.30(s,1H),8.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(br d,J＝7.7Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),6.67-6.51(m,2H),6.40-6.26(m,3H),5.34(s,2H),4.17(br s,1H),3.54(s,3H),2.97(s,3H),2.81(s,3H),2.30-2.16(m,2H),2.12(s,3H),1.97(s,3H),1.91-1.64(m,2H).
根据实施例85中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004732
实施例86：
Figure BDA0003005165600004733
在18℃下，将T3P(172mg,270umol,50％纯度,2eq)加入到3-氨基-1-[(7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(40mg,135umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(41.8mg,162umol,1.2eq)和DIEA(34.9mg,270umol,2eq)的DCM(2mL)溶液中。然后将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物512)(17.1mg,22％产率)，为白色固体。LCMS m/z 537.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H)9.31(s,1H)8.24(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H)7.97(d,J＝5.6Hz,1H)7.75(br d,J＝7.2Hz,1H)7.52(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H)7.26(d,J＝5.6Hz,1H)6.56-6.65(m,1H)6.31-6.42(m,2H)6.19(s,1H)5.35(s,2H)4.14-4.24(m,1H)3.56(s,3H)2.99(s,3H)2.78-2.89(m,5H)2.19-2.28(m,3H)1.75-1.89(m,1H)1.71-1.75(m,1H)0.91(d,J＝6.6Hz,6H).
根据实施例86中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004741
中间体I-801的合成：
Figure BDA0003005165600004742
在-40℃下，将NH3(g)鼓泡入EtOH(60mL)中0.5小时(15Psi)。然后在18℃下加入4,6-二氯-2-甲基-嘧啶-5-胺(5g,28.09mmol,1eq)，并将生成的反应混合物于120℃搅拌13.5小时(15Psi)。将该反应混合物减压浓缩以除去EtOH。获得化合物6-氯-2-甲基-嘧啶-4,5-二胺(I-791)(5.8g)，为黄色固体。LCMS m/z 158.8(M+1)+.
6-氯-2-甲基-嘧啶-4,5-二胺(4.8g,30.27mmol,1eq)、二乙氧基甲氧基乙烷(13.46g,90.80mmol,15.10mL,3eq)的混合物，并然后将该混合物于100℃搅拌4小时。将该反应混合物过滤，获得滤饼，将滤液用水5mL稀释，用EtOAc15mL(5mL*3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物，与滤饼合并，获得化合物6-氯-2-甲基-9H-嘌呤(I-792)(5.3g)，为黄色固体。LCMS m/z 168.8(M+1)+.
6-氯-2-甲基-9H-嘌呤(4.1g,24.32mmol,1eq)的HI(15mL)(纯度47％)溶液，将该混合物于18℃搅拌0.2小时。将该反应混合物过滤，获得滤饼6-碘-2-甲基-9H-嘌呤(I-793)(5.3g)，为黄色固体。LCMS m/z 260.8(M+1)+.
在18℃下，向6-碘-2-甲基-9H-嘌呤(2.4g,9.23mmol,1eq)的THF(25mL)溶液中加入TsOH.H2O(175.56mg,922.95umol,0.1eq)和DHP(1.55g,18.46mmol,1.69mL,2eq)。将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(SiO2)纯化，得到6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(I-794)(1.3g,41％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z345.0(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),5.68(dd,J＝2.2,10.6Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.72(dt,J＝2.6,11.7Hz,1H),2.73(s,3H),2.09-1.94(m,3H),1.77-1.60(m,3H).
在-70℃下，在N2下，向6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1.2g,3.49mmol,1eq)的THF(15mL)溶液中滴加LDA(2M,2.62mL,1.5eq)。加入后，将该混合物在此温度(-70℃)下搅拌20分钟，并然后在N2下，在-70℃下，将DMF(764.60mg,10.46mmol,804.84uL,3eq)加入到该反应混合物中，将生成的混合物于-70℃搅拌20分钟。在0℃下用水5mL淬灭该反应，然后加入15％NaOH溶液(5mL)，并用EtOAc(10ml*3)萃取，将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。获得1.7g的6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(粗品)和6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(I-795)(粗品)的混合物，为黄色油状物。
在0℃下，向6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(4.57mmol,1eq)和6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-甲醛(4.57mmol,1eq)(1.7g粗品)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH4(207.38mg,5.48mmol,1.2eq)。将该混合物于18℃搅拌0.5小时。将该混合物倒入到水(5mL)中。将水相用乙酸乙酯(5mL*5)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得0.9g的(6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇和[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-796)的混合物，为黄色油状物。LCMS m/z 291.9(M+1)+.
向(6-碘-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基)甲醇(2.41mmol,1eq)和[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(2.41mmol,1eq)(0.9g)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁基-氯-二甲基-甲硅烷(544.86mg,3.62mmol,442.98uL,1.5eq)和咪唑(410.16mg,6.03mmol,2.5eq)。将该混合物于18℃搅拌12小时。将该混合物倒入到水(10mL)中。将水相用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到8-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-N,N,2-三甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-6-胺(I-797)(320mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(dd,J＝2.3,11.1Hz,1H),4.93-4.89(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.40(br s,6H),2.46(s,3H),1.77-1.68(m,3H),1.64-1.51(m,3H),0.82(s,9H),0.05-0.01(m,6H).
在18℃下，向8-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-N,N,2-三甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-6-胺(0.32g,788.94umol,1eq)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(1M,946.73uL,1.2eq)，将该混合物于18℃搅拌0.5小时。将该反应混合物减压浓缩以除去THF。将残余物用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(5mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到残余物。获得化合物[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(I-798)(240mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 292.2(M+1)+.
在0℃下，向[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲醇(220mg,755.11umol,1eq)的DCM(5mL)溶液中加入DIPEA(292.77mg,2.27mmol,394.57uL,3eq)和MsCl(129.75mg,1.13mmol,87.67uL,1.5eq)。将该混合物于18℃搅拌1小时。将残余物倒入到水(3mL)中。将水相用DCM(3mL*2)萃取。将合并的有机相用盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液蒸发溶剂。获得化合物8-(氯甲基)-N,N,2-三甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-6-胺(I-799)(290mg)，为黄色固体。LCMS m/z 310.1(M+1)+.
在18℃下，向8-(氯甲基)-N,N,2-三甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-6-胺(290mg,936.11umol,1eq)的CH3CN(5.0mL)溶液中加入DIPEA(241.97mg,1.87mmol,326.11uL,2eq)和3-硝基-1H-吡啶-2-酮(144.26mg,1.03mmol,1.1eq)。将该混合物于18℃搅拌16小时。将该混合物倒入到水(5mL)中。将该反应混合物减压浓缩以除去CH3CN。将水相用乙酸乙酯(8mL*3)萃取，并将合并的有机相真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到1-[[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-800)(130mg)，为黄色固体。LCMS m/z 414.0(M+1)+.
在18℃下，向1-[[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(80mg,193.50umol,1eq)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(40mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在18℃下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。获得化合物3-氨基-1-[[6-(二甲基氨基)-2-甲基-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]甲基]吡啶-2-酮(I-801)(40mg)，为无色油状物。LCMS m/z384.0(M+1)+.
实施例87：
Figure BDA0003005165600004771
根据实施例68的操作，使用适当的中间体制备化合物504。LCMS m/z 540.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.24(br d,J＝6.2Hz,1H),7.74(br d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),6.65-6.56(m,1H),6.44-6.32(m,2H),5.36(br s,2H),4.18(br s,1H),3.55(s,3H),3.36-3.33(m,6H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.43(br s,3H),2.30-2.17(m,2H),1.88(br d,J＝7.0Hz,1H),1.79-1.62(m,1H).
中间体I-806的合成：
Figure BDA0003005165600004772
Figure BDA0003005165600004781
在20℃下，向6-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(2g,12.98mmol,1eq)和DIEA(3.35g,25.95mmol,4.52mL,2eq)的MeCN(20mL)溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(3.04g,15.57mmol,2.30mL,1.2eq)，然后将该反应于20℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(I-804)(2.55g,9.51mmol,73.25％产率)，为黄色固体。
在0℃下，向2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(2.55g,9.51mmol,1eq)的DCM(30mL)溶液中加入CF3COOH(23.10g,202.59mmol,15mL,21.31eq)，然后将该反应于20℃搅拌1小时。将该混合物真空浓缩，得到2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(I-805)(1.95g)，为黄色固体。
将2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(I-805)(465.02mg,2.19mmol,0.9eq)、3-异丁基苯-1,2-二胺(I-60)(0.4g,2.44mmol,1eq)、DIEA(629.49mg,4.87mmol,848.37uL,2eq)和T3P(2.32g,3.65mmol,2.17mL,50％纯度,1.5eq)的DCM(10mL)溶液于30℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，得到N-(2-氨基-3-异丁基-苯基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-923)(1g)，为褐色固体，将其直接用于下一步。LCMS m/z 358.9(M+1)+.
将N-(2-氨基-3-异丁基-苯基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(1g,2.79mmol,1eq)的AcOH(20mL)溶液于120℃搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型HPLC纯化，得到1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-924)(600mg,63％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 340.8(M+1)+.
将1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(300mg,881.38umol,1eq)和Pd/C(100mg,10％纯度)的EtOAc(30mL)溶液在H2(15psi)下于20℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩得到3-氨基-1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(200mg)，为白色固体，将其直接用于下一步。LCMS m/z 310.9(M+1)+.
实施例88：
Figure BDA0003005165600004791
向3-氨基-1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(100mg,322.17umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(91.53mg,354.39umol,1.1eq)和DIEA(62.46mg,483.26umol,84.17uL,1.5eq)的DCM(2mL)溶液中加入T3P(246.02mg,386.61umol,229.93uL,50％纯度,1.2eq)(EtOAc溶液)，并将该溶液于20℃搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物510)(79.5mg,44％产率)，为白色固体。LCMS m/z 550.8(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.99(m,5H)0.78-0.99(m,1H)1.64-1.94(m,2H)1.95-2.14(m,1H)2.15-2.31(m,2H)2.44(s,3H)2.67-2.78(m,2H)2.84(s,3H)2.89-3.05(m,3H)3.55(br d,J＝6.97Hz,3H)4.15(br s,1H)5.50(br d,J＝6.60Hz,2H)6.25(d,J＝7.70Hz,1H)6.37(br d,J＝15.16Hz,1H)6.55-6.68(m,1H)6.86-6.96(m,1H)7.00-7.12(m,1H)7.21-7.37(m,1H)7.65-7.83(m,1H)8.17(br d,J＝7.46Hz,1H)9.04-9.24(m,1H)12.13-12.57(m,1H).
实施例89：
Figure BDA0003005165600004792
向3-氨基-1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-806)(100mg,322.17umol,1eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-37)(96.50mg,354.39umol,1.1eq)和DIEA(62.46mg,483.26umol,84.17uL,1.5eq)的DCM(2mL)溶液中加入T3P(246.02mg,386.60umol,229.93uL,50％纯度,1.2eq)(EtOAc溶液)，并将该溶液于20℃搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将该油状物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物514)(97.5mg,51％产率)，为白色固体。LCMS m/z 564.9(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83-0.95(m,6H)1.84-2.16(m,3H)2.22-2.36(m,2H)2.44(br d,J＝3.18Hz,3H)2.68-2.77(m,2H)2.78-3.07(m,12H)5.09(ddd,J＝11.37,7.09,4.65Hz,1H)5.51(br d,J＝8.19Hz,2H)6.26(d,J＝7.70Hz,1H)6.35-6.45(m,1H)6.57-6.71(m,1H)6.87-6.97(m,1H)6.99-7.11(m,1H)7.23-7.37(m,1H)8.11-8.21(m,1H)9.11-9.25(m,1H)12.15-12.55(m,1H).
实施例90：
Figure BDA0003005165600004801
根据实施例88的操作，使用适当的中间体制备化合物522。LCMS m/z 571.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87-0.95(m,6H)1.68-1.79(m,1H)1.83-1.94(m,1H)2.02(brs,1H)2.19-2.32(m,2H)2.72(br d,J＝7.28Hz,2H)2.84(s,3H)3.00(s,3H)3.49-3.65(m,3H)4.17-4.31(m,1H)5.64(s,2H)6.38(d,J＝15.21Hz,1H)6.56-6.67(m,2H)6.90-7.09(m,2H)7.26-7.44(m,2H)7.73(br d,J＝7.50Hz,1H)8.27(d,J＝8.16Hz,1H)9.36(s,1H).
根据实施例90中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004802
中间体I-826的合成：
Figure BDA0003005165600004811
在氮气下，在70℃下，向2-氯-5-氟-吡啶(50g,380.13mmol,1eq)在TFA(400mL)中的混合物中缓慢地加入H2O2(230.89g,1.90mol,195.67mL,28％纯度,5eq)。将该反应混合物于70℃搅拌16小时。将该混合物浓缩以除去大部分的TFA，然后将残余物倒入到冰-水(500mL)中，然后用NaOH(固体)碱化直至pH＝7，用DCM(1000mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。获得2-氯-5-氟-1-氧化-吡啶-1-鎓(I-816)(46g,82％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(ddd,J＝9.17,6.48,2.57Hz,1H)7.41(dd,J＝9.17,6.48Hz,1H)8.24(dd,J＝4.03,2.69Hz,1H).
在0℃下，向2-氯-5-氟-1-氧化-吡啶-1-鎓(36g,244.01mmol,1eq)在H2SO4(200mL)中的混合物中加入KNO3(98.68g,976.04mmol,4eq)。然后将该混合物在N2下于100℃加热12小时。将该混合物倒入到冰-水(1000mL)中，用EtOAc(300mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，获得黄色固体的2-氯-5-氟-4-硝基-1-氧化-吡啶鎓(I-817)(8g,41.55mmol,17.03％产率)，其通过1H-NMR确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝5.07Hz,1H)8.53(d,J＝1.76Hz,1H)。获得黄色油状物的2-氯-5-氟-4-硝基-吡啶(I-818)(8.1g,45.88mmol,18.80％产率)，其通过1H-NMR确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.16Hz,1H)8.43(d,J＝5.51Hz,1H)
向2-氯-5-氟-4-硝基-吡啶(I-818)(8.1g,45.88mmol,1eq)在EtOH(150mL)中的混合物中加入Ni(5g)，然后在H2(40Psi)下将该混合物于20℃搅拌4小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。获得2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(I-819)(6.2g)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(d,J＝6.84Hz,1H)7.80(d,J＝3.53Hz,1H).
或者，向2-氯-5-氟-4-硝基-1-氧化-吡啶-1-鎓(I-817)(8g,41.55mmol,1eq)在EtOH(150mL)中的混合物中加入Ni(5g)，然后将该混合物在H2(40Psi)下于20℃搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。获得2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(I-819)(5g,34.12mmol,82.11％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71(d,J＝6.84Hz,1H)7.80(d,J＝3.53Hz,1H).
在0-5℃下，将2-氯-5-氟-吡啶-4-胺(6.5g,44.35mmol,1eq)加入到浓H2SO4(70mL)中，然后在30分钟的期间内，将KNO3(8.97g,88.71mmol,2eq)分批加入到上述混合物中，同时使内部温度保持在5℃以下。将该反应混合物于0-5℃搅拌1小时，并在20℃下搅拌30分钟。将两个平行反应的混合物合并，并倒入到冰400g中，用DCM(100mL*5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物。获得黄色固体的N-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)硝酰胺(I-820)(13g)，其通过1H-NMR确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝5.29Hz,1H)8.26(d,J＝1.54Hz,1H).
将N-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)硝酰胺(13g,67.87mmol,1eq)在浓H2SO4(100mL)中的混合物于20℃搅拌12小时。将该混合物加入到冰(2000g)中，并用EtOAc(100mL*3)萃取。将有机层用饱和的NaHCO3(水溶液，100mL*2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(I-821)(10g,)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.80(br s,2H)8.00(d,J＝1.32Hz,1H).
向2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(7g,36.54mmol,1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(6.72g,36.91mmol,1.01eq)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物中加入K2CO3(10.10g,73.09mmol,2eq)和4-二叔丁基膦基-N,N-二甲基-苯胺；二氯化钯(1.29g,1.83mmol,1.29mL,0.05eq)。然后将该混合物在N2下于100℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-3-硝基-吡啶-4-胺(I-822)(7.2g,34.09mmol,93.29％产率)，为红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85(s,3H)1.93(s,3H)5.85(br s,2H)6.39(br d,J＝1.10Hz,1H)8.24(d,J＝1.54Hz,1H).
向5-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-3-硝基-吡啶-4-胺(7.2g,34.09mmol,1eq)在MeOH(150mL)中的混合物中加入Pd/C(5g,10％纯度)，并然后将该混合物在H2(15Psi)下于20℃搅拌36小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物5-氟-2-异丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(7g)，为黄色油状物。
在20℃下，向5-氟-2-异丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(90mg,491.20umol,1eq)和2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(I-805)(93.79mg,442.08umol,0.9eq)在DCM(10mL)中的混合物中加入DIEA(126.96mg,982.40umol,171.11uL,2eq)和T3P(406.35mg,638.56umol,379.77uL,50％纯度,1.3eq)。然后将该混合物于20℃搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到N-(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-824)(200mg)，为黑色油状物。
将N-(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)-2-(6-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(200mg,529.99umol,1eq)在AcOH(5mL)中的混合物加热至120℃，并于120℃搅拌21小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-825)(120mg,63％产率)，为黄色固体。
向1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(120mg,333.93umol,1eq)在EtOAc(5mL)中的混合物中加入Pd/C(100mg,10％纯度)，然后将该混合物在H2(15Psi)下于20℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(100mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 315.9(M+1)+.
实施例91：
Figure BDA0003005165600004841
在30℃下，向3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(100mg,303.61umol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物中加入DIEA(117.72mg,910.83umol,158.65uL,3eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(78.41mg,303.61umol,1eq)和T3P(289.81mg,455.41umol,270.85uL,50％纯度,1.5eq)。然后将该混合物于30℃搅拌12小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物516)(56.8mg,32％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(br d,J＝5.73Hz,6H)1.63-1.75(m,1H)1.86(br d,J＝7.06Hz,1H)2.12-2.25(m,3H)2.41(s,3H)2.79-2.86(m,5H)2.96(s,3H)3.52(s,3H)4.09-4.18(m,1H)5.51(s,2H)6.25(d,J＝7.72Hz,1H)6.35(d,J＝15.21Hz,1H)6.52-6.63(m,1H)7.68(brd,J＝7.50Hz,1H)8.12(d,J＝1.76Hz,1H)8.15(d,J＝7.50Hz,1H)9.13(s,1H)13.35(br s,1H).LCMS m/z 570.2(M+1)+.
实施例92：
Figure BDA0003005165600004842
在20℃下，向3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-吡啶-2-酮(I-826)(70mg,212.53umol,1eq)在DCM(3mL)中的混合物中加入DIEA(82.40mg,637.58umol,111.05uL,3eq)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-37)(57.87mg,212.53umol,1eq)和T3P(202.86mg,318.79umol,189.59uL,50％纯度,1.5eq)。加入后，将该混合物于20℃搅拌2小时。将该混合物浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物517)(45.8mg,36％产率)，为白色固体。LCMS m/z 584.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(br d,J＝5.07Hz,6H)1.84-1.99(m,2H)2.11-2.28(m,3H)2.41(s,3H)2.76-2.88(m,8H)2.89-3.01(m,6H)5.05(dd,J＝7.39,4.74Hz,1H)5.52(s,2H)6.27(d,J＝7.72Hz,1H)6.36(d,J＝15.21Hz,1H)6.54-6.68(m,1H)8.07-8.18(m,2H)9.15(s,1H)13.37(br s,1H)
根据实施例92中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004851
中间体I-829的合成：
Figure BDA0003005165600004852
在0℃下，向6-氯-1H-吡啶-2-酮(20g,154.39mmol)在CHCl3(250mL)中的混合物中加入NBS(27.48g,154.39mmol)，并将该混合物于0℃搅拌0.5小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到3-溴-6-氯-1H-吡啶-2-酮(I-808)(3.25g,10％产率)，为绿色固体。LCMS m/z 210.0(M+1)+.
将3-溴-6-氯-1H-吡啶-2-酮(2.75g,13.19mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(6.43g,32.98mmol,4.87mL)、t-BuOK(2.22g,19.79mmol)、KI(219.01mg,1.32mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物于90℃搅拌24小时。将该混合物减压浓缩以除去二噁烷，向残余物中加入饱和的NH4Cl水溶液50mL，然后用EtOAc(30mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水50mL洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，得到2-(3-溴-6-氯-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(I-809)(3g,9.30mmol,70.49％产率)，为黄色油状物。
将2-(3-溴-6-氯-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(3.32g,10.29mmol)、氨基甲酸苄酯(1.56g,10.29mmol)、Cs2CO3(6.71g,20.58mmol)、Xantphos(357.31mg,617.52umol)和Pd2(dba)3(282.74mg,308.76umol)在二噁烷(40mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并然后将该混合物在N2气氛下于100℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[3-(苄氧基羰基氨基)-6-氯-2-氧代-1-吡啶基]乙酸叔丁酯(I-810)(1.6g,40％产率)，为淡黄色固体。LCMS m/z 415.2(M+23)+.
在0℃下，向2-[3-(苄氧基羰基氨基)-6-氯-2-氧代-1-吡啶基]乙酸叔丁酯(0.9g,2.29mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(2mL)。将该混合物于25℃搅拌3.5小时。将该反应混合物减压浓缩，得到2-[3-(苄氧基羰基氨基)-6-氯-2-氧代-1-吡啶基]乙酸(I-811)(0.9g)，为黄色固体。LCMS m/z 336.7(M+1)+.
在0℃下，向2-[3-(苄氧基羰基氨基)-6-氯-2-氧代-1-吡啶基]乙酸(I-811)(0.5g,1.48mmol)、5-氟-2-异丁基-吡啶-3,4-二胺(I-823)(272.07mg,1.48mmol)、DIEA(1.92g,14.85mmol,2.59mL)在DCM(8mL)中的混合物中加入T3P(2.36g,3.71mmol,2.21mL,50％纯度)，并然后将该混合物于25℃搅拌12小时。向该混合物中加入水0.1mL，并然后真空浓缩，得到N-[1-[2-[(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-6-氯-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(I-827)(2g)，为黄色油状物。LCMS m/z 502.2(M+1)+.
将N-[1-[2-[(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-6-氯-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(2g,3.98mmol)在AcOH(22mL)中的混合物于130℃搅拌29.5小时。将该混合物真空浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(I-828)(250mg,13％产率)，为橙色固体。LCMS m/z 484.1(M+1)+.
将N-[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酸苄酯(250mg,516.61umol)在TFA(4.5mL)中的混合物于25℃搅拌23小时。将该反应倒入到冰饱和的NaHCO3水溶液20mL中，然后向该混合物中加入NaOH(固体)直至pH～8，将该混合物用DCM(10mL*2)萃取，将合并的有机相用盐水15mL洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到3-氨基-6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(240mg)，为绿色胶状物。LCMS m/z 350.1(M+1)+.
实施例93：
Figure BDA0003005165600004871
在25℃下，向3-氨基-6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(120mg,343.06umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-9)(88.60mg,343.06umol)、DIEA(88.68mg,686.13umol,119.51uL)在DCM(3mL)中的混合物中加入T3P(654.94mg,1.03mmol,612.09uL,50％纯度)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(化合物523)(48.6mg,23.29％产率)，为白色固体。LCMS m/z 590.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35-13.60(m,1H)9.37(br s,1H)8.28(d,J＝8.07Hz,1H)8.16(brs,1H)7.71(br d,J＝7.70Hz,1H)6.57-6.67(m,2H)6.38(d,J＝15.04Hz,1H)5.70(s,2H)4.25(br s,1H)3.55(s,3H)3.00(s,3H)2.83-2.88(m,5H)2.23(dq,J＝15.24,7.51Hz,3H)1.68-1.92(m,2H)0.91(br d,J＝5.99Hz,6H).
实施例94：
Figure BDA0003005165600004872
在25℃下，向3-氨基-6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-酮(I-829)(120mg,343.06umol)、(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酸(I-37)(93.41mg,343.06umol)、DIEA(88.68mg,686.12umol,119.51uL)在DCM(3mL)中的混合物中加入T3P(654.94mg,1.03mmol,612.09uL,50％纯度)，并然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该反应混合物减压浓缩，得到油状物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物524)(45.6mg,21％产率)，为白色固体。LCMS m/z 604.2(M+1)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36-13.56(m,1H)9.38-9.48(m,1H)8.26(d,J＝8.19Hz,1H)8.12-8.20(m,1H)6.61-6.71(m,2H)6.40(d,J＝15.04Hz,1H)5.70(s,2H)5.11(br dd,J＝7.15,4.58Hz,1H)2.90-3.01(m,6H)2.78-2.89(m,8H)2.12-2.36(m,3H)1.88-2.01(m,2H)0.83-0.94(m,6H).
中间体I-834的合成：
Figure BDA0003005165600004881
平行进行两个反应：在N2下，将Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(59.7mg,73.1umol,0.1eq)加入到2-氯-5-氟-3-硝基-吡啶-4-胺(140mg,731umol,1eq)、氢化钾；(3,3,3-三氟丙基)三氟化硼(209mg,1.02mmol,1.4eq)和K2CO3(252mg,1.83mmol,2.5eq)在甲苯/H2O(10：1)(4mL)中的混合物中。然后将该混合物于110℃加热12小时。合并两个反应并一起进行后处理。将该混合物过滤，并将滤液在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间萃取，将有机层浓缩，得到粗产物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到5-氟-3-硝基-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-胺(I-830)(340mg,1.34mmol,91.9％产率)，为黄色油状物。
在N2下，向5-氟-3-硝基-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-4-胺(0.63g,2.49mmol,1eq)的EtOAc(30mL)溶液中加入Pd/C(200mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌20分钟。过滤该反应混合物，并将滤液浓缩。该粗产物5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3,4-二胺(I-831)(560mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。
在25℃下，将T3P(556mg,874umol,50％纯度,1.5eq)加入到5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3,4-二胺(130mg,583umol,1eq)和2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(150mg,757umol,1.3eq)的DCM(3mL)溶液中，然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将饱和的NaHCO3(10mL)加入到该混合物中，将该混合物用EtOAc(30mL*2)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。该粗产物N-[3-氨基-5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)-4-吡啶基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-832)(235mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为黄色固体。LCMS m/z 404.0(M+1)+.
将N-[3-氨基-5-氟-2-(3,3,3-三氟丙基)-4-吡啶基]-2-(3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(230mg,570umol,1eq)的HOAc(3mL)溶液于120℃加热12小时。将该混合物浓缩以除去HOAc。将饱和的NaHCO3(30mL)加入到该混合物中，将该混合物用EtOAc(30mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(I-833)(191mg)，为白色固体。LCMS m/z 386.0(M+1)+.
在N2下，向1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]-3-硝基-吡啶-2-酮(190mg,493umol,1eq)的EtOAc(20mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将该混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌15分钟。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到3-氨基-1-[[7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(I-834)(144mg)，为白色固体。LCMS m/z 356.0(M+1)+.
根据合成I-834中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004891
实施例95：
Figure BDA0003005165600004901
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物552。LCMS m/z 610.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H)8.14-8.33(m,2H)7.62(dd,J＝6.95,1.65Hz,1H)6.55-6.71(m,1H)6.32-6.45(m,2H)5.48(s,2H)5.07(dd,J＝7.50,4.63Hz,1H)3.23-3.28(m,2H)2.89-3.01(m,6H)2.74-2.88(m,8H)2.27(q,J＝6.76Hz,2H)1.85-2.00(m,2H).
根据合成实施例95中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004902
实施例96：
Figure BDA0003005165600004903
根据实施例95的操作，使用适当的中间体制备化合物555。LCMS m/z 630.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.37-13.75(m,1H)9.38(s,1H)8.27(d,J＝7.94Hz,1H)8.19(d,J＝2.20Hz,1H)7.72(br d,J＝7.72Hz,1H)6.55-6.69(m,2H)6.37(d,J＝15.21Hz,1H)5.70(s,2H)4.18-4.29(m,1H)3.54(s,3H)3.21-3.28(m,2H)2.99(s,3H)2.75-2.88(m,5H)2.14-2.30(m,2H)1.81-1.93(m,1H)1.64-1.79(m,1H).
根据合成实施例96中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004911
实施例97：
Figure BDA0003005165600004912
根据实施例88的操作，使用适当的中间体制备化合物578。LCMS m/z 554.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),9.27(s,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(br d,J＝7.7Hz,1H),7.61(br d,J＝6.6Hz,1H),6.64-6.55(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.45(s,2H),4.22-4.14(m,1H),3.53(s,3H),2.98(s,3H),2.89(d,J＝7.1Hz,2H),2.83(s,3H),2.22(q,J＝7.5,14.8Hz,2H),1.93-1.81(m,1H),1.78-1.64(m,1H),1.26-1.12(m,1H),0.42(br d,J＝7.5Hz,2H),0.25(br d,J＝4.4Hz,2H).
根据实施例97中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004913
Figure BDA0003005165600004921
中间体I-853的合成：
Figure BDA0003005165600004922
在0℃下，向5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(1g,6.49mmol)的ACN(15mL)溶液中加入DIEA(1.68g,12.98mmol,2.26mL)和2-溴乙酸叔丁酯(2.53g,12.98mmol,1.92mL)。将该混合物于25℃搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(I-849)(1.53g,88％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 269.2(M+1)+.
在0℃下，向2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸叔丁酯(1.6g,5.96mmol)在DCM(12mL)中的混合物中加入TFA(6mL)，并然后将该混合物于25℃搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩以除去DCM。将残余物用(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)30mL稀释，并然后将该混合物于25℃搅拌10分钟。然后将该混合物过滤，并将滤饼减压浓缩，得到黄色固体。获得化合物2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(I-850)(1.3g)，为黄色固体。LCMS m/z213.1(M+1)+.
在0℃下，向2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酸(0.3g,1.41mmol)和5-氟-2-异丁基-吡啶-3,4-二胺(297.95mg,1.63mmol)的DCM(6mL)溶液中加入DIEA(365.51mg,2.83mmol,492.60uL)和T3P(1.35g,2.12mmol,1.26mL,50％纯度)。将该混合物于40℃搅拌12小时。将该混合物减压浓缩，得到粗品N-(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)-2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(I-851)(2.1g)，为黄色油状物。LCMS m/z 378.2(M+1)+.
在25℃下，向AcOH溶剂(20mL)中加入N-(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)-2-(5-甲基-3-硝基-2-氧代-1-吡啶基)乙酰胺(2.1g,5.56mmol)。然后将该混合物于130℃搅拌36小时。将该混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(I-852)(200mg,10％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 360.2(M+1)+.
将1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-3-硝基-吡啶-2-酮(180mg,500.90umol)、Pd/C(0.14g,10％纯度)在EtOAc(15mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，并然后将该混合物在H2气氛(15Psi)下于25℃搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩以得到粗产物。获得化合物3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-吡啶-2-酮(I-853)(200mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 330.2(M+1)+.
根据合成I-853中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004931
实施例98：
Figure BDA0003005165600004941
在25℃下，向(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(86.25mg,333.97umol)和3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-吡啶-2-酮(100mg,303.61umol)的DCM(3mL)溶液中加入DIEA(58.86mg,455.41umol,79.32uL)和T3P(289.81mg,455.41umol,270.85uL,50％纯度)。然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将该混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯(42.3mg,24％产率)，为白色固体。LCMS m/z 570.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30-13.44(m,1H)9.19(s,1H)8.17(d,J＝2.19Hz,1H)8.18(s,1H)7.66(s,1H)7.33-7.42(m,1H)6.53-6.62(m,1H)6.30-6.39(m,1H)5.41(s,2H)4.09-4.19(m,1H)3.45-3.55(m,3H)2.94-2.97(m,3H)2.83-2.87(m,2H)2.80-2.83(m,3H)2.14-2.25(m,3H)2.08(s,3H)1.66-1.87(m,2H)0.87(br d,J＝5.70Hz,6H).
根据实施例98中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004942
Figure BDA0003005165600004951
根据合成I-65中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004952
实施例99：
Figure BDA0003005165600004953
根据实施例98的操作，使用适当的中间体制备化合物565。LCMS m/z 612.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33-13.54(m,1H)9.17(br s,1H)8.18(d,J＝7.72Hz,1H)8.09-8.15(m,1H)7.69(br d,J＝7.50Hz,1H)6.53-6.62(m,1H)6.34(d,J＝14.99Hz,1H)6.22(d,J＝7.72Hz,1H)5.46(br s,2H)4.09-4.17(m,1H)3.51(s,3H)2.96(s,3H)2.79-2.86(m,5H)2.58(br d,J＝6.84Hz,2H)2.10-2.27(m,3H)1.85(br dd,J＝13.12,6.73Hz,2H)1.62-1.73(m,1H)0.79-0.91(m,12H).
根据实施例99中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004961
Figure BDA0003005165600004971
中间体I-874的合成：
Figure BDA0003005165600004972
将2-苯甲酰氨基乙酸(10g,55.8mmol,1eq)和(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟-丁-3-烯-2-酮(8.91g,53.0mmol,7.55mL,0.95eq)的Ac2O(100mL)溶液于60℃加热14小时。将该混合物浓缩以除去Ac2O。然后将饱和的NaHCO3(200mL)加入到该混合物中。将该混合物用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到N-[2-氧代-6-(三氟甲基)吡喃-3-基]苯甲酰胺(I-869)(4.76g,30％产率)，为黄色固体。
将N-[2-氧代-6-(三氟甲基)吡喃-3-基]苯甲酰胺(4.76g,16.8mmol,1eq)和2-氨基乙酸叔丁酯(11.0g,84.0mmol,5eq)的混合物于125℃加热12小时。将饱和的NH4Cl(100mL)加入到该混合物中，并然后将该混合物用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到2-[3-苯甲酰氨基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸叔丁酯(I-870)(2.9g,44％产率)，为白色固体。LCMS m/z 397.1(M+1)+.
在25℃下，将TFA(6.16g,54.0mmol,4mL,21.4eq)加入到2-[3-苯甲酰氨基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸叔丁酯(1g,2.52mmol,1eq)的DCM(8mL)溶液中。将该混合物搅拌2.5小时。将该混合物浓缩以除去TFA和DCM，得到固体。将该固体在PE(10mL)中研磨，过滤，并将该固体干燥，得到2-[3-苯甲酰氨基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸(I-871)(810mg)，为白色固体。LCMS m/z 340.9(M+1)+.
在25℃下，将T3P(1.56g,2.46mmol,1.46mL,50％纯度,1.5eq)加入到5-氟-2-异丁基-吡啶-3,4-二胺(300mg,1.64mmol,1eq)和2-[3-苯甲酰氨基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1-吡啶基]乙酸(557mg,1.64mmol,1eq)的DCM(3mL)溶液中。然后将该混合物于40℃搅拌12小时。将饱和的NaHCO3(10mL)加入到该混合物中，沉淀出白色固体，过滤，并将该滤饼干燥，得到粗产物。该粗产物N-[1-[2-[(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺(I-872)(1g)无需进一步纯化即可用于下一步，为白色固体。LCMS m/z 506.2(M+1)+.
将N-[1-[2-[(3-氨基-5-氟-2-异丁基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺(700mg,1.38mmol,1eq)的HOAc(7mL)溶液于140℃加热36小时。将该混合物于140℃再搅拌24小时。将该混合物浓缩以除去HOAc，然后将饱和的NaHCO3(50mL)加入到该混合物中，并用EtOAc(40mL*2)萃取，将有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到N-[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺(I-873)(500mg)，为褐色固体。LCMS m/z 488.1(M+1)+.
根据合成I-873中所述的操作，使用适当的试剂制备以下中间体。
Figure BDA0003005165600004991
将N-[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯甲酰胺(500mg,1.03mmol,1eq)的HCl(10M)(10mL)溶液于90℃加热5小时。将该混合物浓缩以除去HCl，然后将NaHCO3(50mL)加入到该混合物中。将该混合物用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-酮(I-874)(383mg)，为褐色固体。LCMS m/z 384.0(M+1)+.
实施例100：
Figure BDA0003005165600004992
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物576。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24-13.43(m,1H)9.67(s,1H)8.35(d,J＝7.95Hz,1H)8.10-8.20(m,1H)7.66-7.77(m,1H)7.12(d,J＝8.07Hz,1H)6.53-6.67(m,1H)6.36(d,J＝15.04Hz,1H)5.50(br s,2H)4.23-4.35(m,1H)3.53(s,3H)2.98(s,3H)2.75-2.89(m,5H)2.13-2.30(m,3H)1.67-1.90(m,2H)1.32-1.32(m,1H)0.77-0.96(m,6H).LCMS m/z 624.3(M+1)+.
根据实施例100中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600004993
实施例101：
Figure BDA0003005165600005001
在25℃下，向N-[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]苯甲酰胺(215mg,463.86umol)的EtOH(5mL)溶液中加入NaOH(55.66mg,1.39mmol)。将该混合物于80℃搅拌12小时。向该反应中加入NaOH(37.11mg)，然后将该混合物于80℃搅拌24小时。将该反应浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到3-氨基-1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-酮(I-876)(170mg)，为绿色固体。LCMS m/z 360.2(M+1)+.
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物599。LCMS m/z 600.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26-13.44(m,1H)9.29(s,1H)8.24(d,J＝7.46Hz,1H)8.12(br s,1H)7.71(br d,J＝6.11Hz,1H)6.55-6.64(m,1H)6.48(br d,J＝7.58Hz,1H)6.36(d,J＝15.04Hz,1H)5.53(br s,2H)4.47(s,2H)4.15-4.22(m,1H)3.53(s,3H)3.24(br s,3H)2.98(s,3H)2.81-2.87(m,5H)2.22(dq,J＝14.92,7.38Hz,3H)1.82-1.92(m,1H)1.66-1.76(m,1H)0.91(br d,J＝5.62Hz,6H).
实施例102：
Figure BDA0003005165600005002
根据实施例100的操作，使用适当的中间体制备化合物591。LCMS m/z 528.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝3.91Hz,1H)8.22-8.31(m,2H)6.60-6.73(m,2H)6.40(d,J＝15.04Hz,1H)5.69(s,1H)5.61(s,1H)5.45(d,J＝5.99Hz,2H)5.10-5.17(m,1H)3.09(d,J＝7.09Hz,1H)2.95-3.03(m,6H)2.93(d,J＝7.46Hz,1H)2.78-2.87(m,6H)2.09-2.34(m,3H)1.88-2.01(m,2H)0.86-0.97(m,6H).
根据实施例102中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005011
实施例103：
Figure BDA0003005165600005012
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物589。LCMS m/z 574.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.48(br s,1H)9.27(s,1H)8.32(t,J＝8.25Hz,1H)8.13-8.18(m,1H)7.68(br d,J＝7.82Hz,1H)6.56-6.66(m,1H)6.38(d,J＝15.16Hz,1H)6.29(dd,J＝8.38,5.32Hz,1H)5.54(d,J＝1.47Hz,2H)4.22(br d,J＝3.55Hz,1H)3.55(s,3H)2.99(s,3H)2.81-2.89(m,5H)2.22(dt,J＝15.34,7.73Hz,3H)1.87(br d,J＝7.58Hz,1H)1.67-1.77(m,1H)0.85-0.93(m,1H)0.85-0.93(m,1H)0.90(br d,J＝5.87Hz,4H).
根据实施例103中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005013
Figure BDA0003005165600005021
实施例104：
Figure BDA0003005165600005022
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物583。LCMS m/z 588.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.42(br s,1H),9.43(s,1H),8.31(d,J＝10.6Hz,1H),8.15(brd,J＝1.6Hz,1H),7.72(br d,J＝7.2Hz,1H),6.67-6.51(m,1H),6.37(br d,J＝15.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.23(br s,1H),3.54(s,3H),2.98(s,3H),2.90-2.79(m,5H),2.38(br s,3H),2.23(br dd,J＝6.8,13.5Hz,3H),1.94-1.65(m,2H),0.90(br d,J＝6.4Hz,6H).
根据实施例104中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005023
实施例105：
Figure BDA0003005165600005024
根据实施例98的操作，使用适当的中间体制备化合物525。LCMS m/z 556.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90(br d,J＝5.26Hz,6H)1.65-1.79(m,1H)1.80-1.96(m,1H)1.99-2.13(m,1H)2.16-2.35(m,2H)2.73-2.88(m,5H)2.99(s,3H)3.54(s,3H)4.09-4.29(m,1H)5.42(br s,2H)6.32-6.45(m,2H)6.54-6.67(m,1H)7.59(br s,1H)7.73(br d,J＝7.82Hz,1H)8.19-8.33(m,2H)9.27(s,1H).
根据合成实施例105中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005031
实施例106：
Figure BDA0003005165600005032
根据实施例70的操作，使用适当的中间体制备化合物560。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.85(br s,6H)1.83-2.10(m,3H)2.21-2.35(m,2H)2.71-2.84(m,8H)2.87-3.01(m,6H)5.09(dd,J＝7.50,4.63Hz,1H)5.63(s,2H)6.37(d,J＝14.99Hz,1H)6.57-6.67(m,2H)8.22(br d,J＝8.16Hz,2H)9.41(br s,1H)12.89-13.33(m,1H).LCMS m/z 604.2(M+1)+.
根据实施例106中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005033
实施例107：
Figure BDA0003005165600005041
将3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(150mg,337umol,1eq)、(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基-甲基-氨基甲酰基]氧基-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(168mg,405umol,1.2eq)、DIEA(349mg,2.70mmol,8eq)和T3P(859mg,1.35mmol,50％纯度,4eq)的DCM(3mL)溶液于30℃搅拌36小时。将水(10mL)加入到该混合物中。将该混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将该滤液减压浓缩，得到327mg粗产物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(I-916)(180mg,63％产率)，为黄色油状物。LCMS m/z 842.4(M+1)+.
将N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(160mg,190umol,1eq)的TFA(2mL)溶液于25℃搅拌0.5小时。将该混合物浓缩以除去TFA。将残余物溶于MeOH(3mL)中，通过加入NaHCO3调节至pH为7。然后将KOAc(37.3mg,380umol,2eq)加入到该混合物中，并搅拌1小时。将该混合物过滤，并将滤液浓缩，得到N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(I-917)(180mg)，为黄色油状物。LCMS m/z 612.1(M+1)+.
将N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(100mg,163umol,1eq)和多聚甲醛(30mg,16.3umol)的MeOH(4mL)溶液于25℃搅拌13小时。将该反应混合物通过加入H2O(5mL)淬灭，并真空浓缩以除去大部分MeOH。然后将该混合物用EtOAc(4mL*3)萃取，并将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯(化合物543)(15.5mg,14.1％产率)，为淡黄色油状物。LCMS m/z 626.4(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H)9.36(br d,J＝8.8Hz,1H)8.21(br d,J＝2.0Hz,2H)7.51(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H)6.59-6.70(m,1H)6.26-6.44(m,3H)5.34(s,2H)5.11(br s,1H)3.50(brs,3H)2.97(s,5H)2.71-2.87(m,7H)2.26-2.34(m,2H)2.17(br d,J＝16.8Hz,6H)1.88-2.04(m,3H)0.91(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例108：
Figure BDA0003005165600005051
在25℃下，向(E,2S)-2-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙氧基羰基氨基]-7-(二甲基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酸(198.64mg,494.81umol,1eq)和3-氨基-1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]吡啶-2-酮(220mg,494.81umol,1eq)的DCM(3mL)溶液中加入T3P(629.75mg,989.62umol,588.55uL,50％纯度,2eq)和DIEA(191.85mg,1.48mmol,258.55uL,3eq)。将该混合物于25℃搅拌24小时。将该反应混合物在水5mL和乙酸乙酯5mL之间分配。将有机相分离，用盐水5mL(5mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(SiO2)纯化，得到N-[2-[[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酰氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(I-921)(240mg,59％产率)，为褐色油状物。LCMS m/z 828.5(M+1)+
将N-[2-[[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-7-异丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酰氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(140mg,169.07umol,1eq)在TFA(1mL)中的混合物于25℃搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩，并然后溶于MeOH(1mL)中，加入KOAc(16.59mg,169.07umol,1eq)，并将生成的反应混合物于40℃搅拌1小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩以除去溶剂，得到褐色残余物。该粗产物N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-(甲基氨基)乙基酯(I-922)(100mg)无需进一步纯化即可用于下一步，为褐色油状物。LCMS m/z 598.4(M+1)+.
在25℃下，向N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-(甲基氨基)乙基酯(100mg,167.31umol,1eq)的MeOH(1mL)溶液中加入(HCHO)n(20mg,200.78umol)。将该混合物于25℃搅拌0.5小时。然后在25℃下加入NaBH3CN(52.57mg,836.57umol,5eq)，将生成的反应混合物于25℃再搅拌11.5小时。过滤该反应混合物，并通过制备型HPLC纯化，得到N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯(化合物547)(33.1mg,32％产率)，为黄色固体。LCMS m/z 612.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),9.30(s,1H),8.25-8.18(m,2H),7.79(br d,J＝7.6Hz,1H),7.49(br d,J＝6.5Hz,1H),6.68-6.53(m,1H),6.41-6.25(m,3H),5.32(s,2H),4.22-4.13(m,1H),4.08-4.01(m,2H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.76(br d,J＝7.5Hz,2H),2.30-2.07(m,9H),2.01(dt,J＝6.8,13.7Hz,2H),1.91-1.67(m,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,6H).
根据前述实施例中所述的操作，使用适当的中间体制备以下化合物。
Figure BDA0003005165600005071
Figure BDA0003005165600005081
Figure BDA0003005165600005091
生物学评价
实施例1A：转谷氨酰胺酶(TG)抑制剂测试
该测试依赖于活性TG将胺供体基团(例如存在于小分子底物中的蛋白质或肽或其他游离胺中的赖氨酸)交联到特定蛋白质谷氨酰胺位点(胺受体)上的能力。使用荧光胺供体、单丹磺酰戊二胺(DSC)和带有多个谷氨酰胺的胺受体N,N-二甲基化酪蛋白(NMC)，通过DSC交联到NMC中的荧光随时间的变化来测量TG活性。测试化合物在各种化合物浓度下阻止这些交联的形成的能力提供了对TG抑制剂性能的测量。
·以8点滴定法以5μL/孔和20x所需的最终浓度将测试化合物分布在96孔板上。
·在计时器＝0分钟时，从反应缓冲液中1.12x TG的浓度开始，以90μL/孔将TG添加到板中(还包括没有TG的对照＝仅有1.12x缓冲液)。
·在计时器＝10分钟或30分钟时，从20x的TG底物NMC和DSC的最终浓度开始，以5μL/孔添加底物。
·在计时器＝90分钟时，在酶标仪中测量所有孔的荧光。
·输出原始数据并进行分析以确定每种测试化合物的IC50。
表1示出了测试化合物的IC50数据。
表1
Figure BDA0003005165600005092
Figure BDA0003005165600005101
Figure BDA0003005165600005111
Figure BDA0003005165600005121
Figure BDA0003005165600005131
Figure BDA0003005165600005141
A：IC50<0.5mM；B：0.5mM≤IC50≤5mM；C：5mM<IC50<100mM

Claims (37)

1.根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003005165590000011
其中：
Figure FDA0003005165590000012
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和任选取代的烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选取代的3-、4-、5-或6-元杂环烷基环；
R3为-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7或-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R5选自任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
R6和R7独立地选自H和任选取代的烷基；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-或6-元杂环烷基环；
R8选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；
每个R9独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基；
每个R11独立地选自H、卤素和任选取代的烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
2.根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003005165590000021
其中：
Figure FDA0003005165590000022
为9-元双环杂芳基环；
X、Y和Z选自＝C(R11)-和＝N-，其中X、Y和Z中的至少两个为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H、C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成3-、4-、5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R3选自-N(H)C(O)OR5、-OC(O)NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)C(O)R8；
每个R4独立地选自卤素、-CN、-OR9、-SR9、-N(R10)2、-S(O)R9、-S(O)2R9、-NHS(O)2R9、-S(O)2N(R10)2、-C(O)R9、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-NR10C(O)N(R10)2、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、C1-10烷基、C1-10烷基-OH、C1-10烷基-OR9、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10卤代烷基、C1-10卤代烷基-OH、C2-10卤代烯基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、-C2-6烯基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基、-C2-6烯基-苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个、两个或三个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R5选自C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C(O)C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中C2-9杂环烷基、-C1-6烷基-C2-9杂环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R6和R7独立地选自H、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基和-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2；或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环烷基环，其任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
R8选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-6烷基-OH、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基，其中C3-6环烷基、苯基、C2-9杂环烷基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R9独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R10独立地选自H、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C3-12环烷基、-C1-6烷基-C3-12环烷基、苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基，其中苯基、-C1-6烷基-苯基和C2-9杂芳基任选取代有一个或两个独立地选自卤素和C1-6烷基的基团；
每个R11独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X、Y和Z各自为＝C(R11)-。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X和Y各自为＝C(H)-；且Z为＝C(CH)-、＝C(CH3)-或＝C(Cl)-。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，
其中X、Y和Z各自为＝C(H)-。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0003005165590000031
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基和三唑并吡嗪基。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0003005165590000032
选自：苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Figure FDA0003005165590000041
选自
Figure FDA0003005165590000042
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4独立地选自卤素和任选取代的烷基。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4独立地选自氯、氟、甲基、乙基、丁基和异丁基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为C1-6烷基。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1和R2各自为-CH3。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；R5为C1-6烷基；且R6和R7独立地选自H和C1-6烷基。
14.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Figure FDA0003005165590000043
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡嗪基、噁唑并哒嗪基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、噻唑并哒嗪基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、吲嗪基、吡咯并三嗪基、咪唑并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并哒嗪基、三唑并嘧啶基或三唑并吡嗪基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为0、1、2、3或4；和
p为0、1或2。
15.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
Figure FDA0003005165590000051
为苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲哚基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
X、Y和Z为＝C(R11)-；
R1和R2独立地选自H和C1-6烷基；
R3选自-N(H)C(O)OR5和-OC(O)NR6R7；
每个R4独立地选自卤素和C1-10烷基；
R5为C1-6烷基；
R6和R7独立地选自H和C1-6烷基；
每个R11独立地选自H、卤素和C1-6烷基；
n为1、2或3；和
p为1。
16.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-4-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(R,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3,3-二甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((5-氟-7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-3-甲基脲基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-8-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-异丁基-2-甲基-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2-环丙基乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-环己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-环己基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-((E)-苯乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-甲基-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-苯乙基-7H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-苯乙基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
((S,E)-1-((1-((6-((E)-2-环丙基乙烯基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-异丁基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(嘧啶-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(吡啶-2-基甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(3-甲氧基丙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(6S,E)-N7-(1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(四氢呋喃-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-2-((3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(R,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-甲基丁酸(S)-2-((((S,E)-1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯；
(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-羟基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(E,6S)-N'-[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代-3-吡啶基]-6-(3-羟基丙酰基氨基)-N,N-二甲基-庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-羟基丁酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-((2-羟基乙基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-甲氧基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯；
((S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
2-((3-((2S,E)-7-氨基-7-氧代-2-((((四氢呋喃-3-基)氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
((S,E)-7-氨基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-7-氧代-2-((((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)羰基)氨基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,7-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-哒嗪-1-基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[2-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-3-氧代-哒嗪-4-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯TFA盐；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-6-氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-6-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4,6-二氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-6-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-氟-2-((5-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
4-(环丙基甲基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-6-氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(环丙基甲基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-4-(环丙基甲基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(环丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-甲基(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸苄酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(苄氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(环丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((6-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丙基甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基-氨基)-1-((1-((5-氟-7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-(2,4-二氟苯氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶-2-基甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(5-氟吡啶-2-基甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-[(2,4-二氟苯氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(异丙氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(6S,E)-N7-(1-((7-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-新戊酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-氨基-1-((1-((4-(1-氟-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-(1,1-二氟-2-甲基烯丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(叔丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(叔丁氧基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2-环丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(2-环丙基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-苄基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸乙酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸环丙基甲基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸乙酯；
2-[[5-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-6-氧代-嘧啶-1-基]甲基]-5-氟-苯并咪唑-1-甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-6-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[1-[(1-苄基-5-氟-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-氨基-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(2-((双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)氧基)-7-(二甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
双(2-甲氧基乙基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸苄酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-4-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((吡咯烷-1-羰基)氧基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
乙酸(S,E)-2-(((7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酰基)氧基)乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-(2,2-二氟乙氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-甲氧基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-((吡咯烷-1-羰基)氧基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
(S,E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-5-氟-7-异丁基-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(双(甲基-d3)氨基)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(双(甲基-d3)氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(E)-7-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
(E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基-3,3-d2)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基-3,3-d2酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-5-氟-2-((3-(2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-7-氧代-2-(吡咯烷-1-羰基氧基)庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-1-甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
吡咯烷-1-甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-吡嗪-1-基]甲基]-7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[[7-(2,2-二甲基丙基)-5-氟-1H-吲哚-2-基]甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-2-((5-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-新戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((5-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-2-((5-(2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-6-氧代-嘧啶-5-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-苄基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(二甲基氨基甲酰氧基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5-氟-吲哚-1-甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸2,4-二氟苄酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[4-[(5-氟-1-异丁基-吲哚-2-基)甲基]-3-氧代-吡嗪-2-基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((4-((1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-苄基-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((4-((5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((4-((1-(2,4-二氟苄基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
(S,E)-7-((3-(7-氨基-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((4-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基-6-(噁唑-2-甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4,4-二氟环己烷-1-甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(2,2-二氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((7-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-N7-(1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(2-氟苯甲酰氨基)庚-2-烯二酰胺；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代-7-(吡咯烷-1-基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-甲基(1-((1-((7-((2,4-二氟苯氧基)甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-(1-((1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-氨基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸2-羟基乙基酯；
(S,E)-2-((3-(7-氨基-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(7-氨基-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E)-1-[[[1-[(5,7-二氟-4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基]甲基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[[4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((5,6-二氟-7-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-7-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-(苄氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-苯氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[4-(2,2-二甲基丙基)-5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((5,6-二氟-4-新戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
2-[[3-[[(E,2S)-7-(二甲基氨基)-2-(甲氧基羰基氨基)-7-氧代-庚-5-烯酰基]氨基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]-5,7-二氟-4-苯氧基-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(5,7-二氟-4-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-4-(苄氧基)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-2-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-5,7-二氟-4-异丙氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(2,4-二氟苯氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(苄氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((4-((2,4-二氟苄基)氧基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-((2,4-二氟苄基)氧基)-4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-6-氧代-1-[[2-氧代-1-[(6-苯氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-((3-(7-(二甲基氨基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-7-氧代庚-5-烯酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2,4-二氟苯氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丙氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异丁氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄氧基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-((2,4-二氟苄基)氧基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-苄基-9H-嘌呤-8-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(环丙基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[[6-(2,2-二甲基丙基)-9H-嘌呤-8-基]甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(2-环己基乙基)-7H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(3,3-二甲基丁基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-异戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((4-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
((2S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((2-甲基-6-新戊基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((6-(环己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-(环己基甲基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-异丁基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代-1-((2-氧代-1-((6-(3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-6-(3,3-二甲基脲基)-N7-(1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N1,N1-二甲基庚-2-烯二酰胺；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-(环丁基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丙氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(苄氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((7-(苄氧基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-1-[[1-[(6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((6-氯-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-5-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((4-氟-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-(二甲基氨基)-2-甲基-9H-嘌呤-8-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-异丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-6-(甲磺酰基)-1-氧代己-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((5-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((5-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丁基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-异丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-乙基-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-5,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羟基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-(羟基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((5-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((6-氟-7-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((6-氟-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-(3,3,3-三氟丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-1-((6-氯-1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((6-氟-7-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(1-((6-氯-1-((4-(环丙基甲基)-7-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-7-(二甲基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
二甲基氨基甲酸(S,E)-7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基酯；
(S,E)-(7-(二甲基氨基)-1-((1-((7-氟-4-异丁基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；或
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(4-异丁基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-1-[[6-氯-1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-(二甲基氨基)-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(7-氟-4-异丁基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-6-甲基-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
N-[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]氨基甲酸甲酯；或者
N,N-二甲基氨基甲酸[(E,1S)-6-(二甲基氨基)-1-[[1-[(6-氟-7-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-3-吡啶基]氨基甲酰基]-6-氧代-己-4-烯基]酯；
或其药学上可接受的盐。
18.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000551
或其药学上可接受的盐。
19.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000552
或其药学上可接受的盐。
20.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000553
或其药学上可接受的盐。
21.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000554
或其药学上可接受的盐。
22.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000561
或其药学上可接受的盐。
23.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000562
或其药学上可接受的盐。
24.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000563
或其药学上可接受的盐。
25.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000564
或其药学上可接受的盐。
26.化合物，其为：
Figure FDA0003005165590000571
或其药学上可接受的盐。
27.药物组合物，其包含根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
28.在需要该治疗的患者中治疗由转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向该患者给药治疗有效量的根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求27的药物组合物。
29.根据权利要求28的方法，其中所述转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症选自乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症和纤维化。
30.根据权利要求29的方法，其中所述神经变性疾病选自帕金森氏病、亨廷顿病和阿尔茨海默病。
31.根据权利要求29的方法，其中所述眼病选自黄斑变性、青光眼、白内障和葡萄膜炎。
32.根据权利要求29的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。
33.根据权利要求29的方法，其中所述纤维化选自肾纤维化、特发性肺纤维化和肝纤维化。
34.根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
35.根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维化。
36.根据权利要求1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由转谷氨酰胺酶2介导的疾病或病症的药物中的用途。
37.根据权利要求36的用途，其中所述疾病或病症为乳糜泻、神经变性疾病、眼病、癌症或纤维化。
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