KR20240035404A - 트랜스글루타미나제 억제제 - Google Patents

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크리스티안 뷔홀드
마르틴 힐스
마르틴 슈틸러
우베 게를라흐
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제디라 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규한 트랜스글루타미나제 억제제로서의 일반식 (I)의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 상기 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

트랜스글루타미나제 억제제
본 발명은 신규한 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2 억제제, 이들의 합성 방법, 및 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
트랜스글루타미나제는 트랜스퍼라제 부류의 일부이며 EC 명명법에 따라 "단백질-글루타민: 아민 γ-글루타밀 전이효소"(EC 2.3.2.13)로 올바르게 지정된다. 그들은 아미노산 라이신의 ε-아미노기와 아미노산 글루타민의 γ-글루타밀기를 연결하여 이소펩티드 결합을 형성하며 암모니아가 방출된다. 적합한 아민의 부재 및/또는 특정 조건 하에, 글루타민의 탈아미드화가 발생하여 상응하는 글루탐산이 생성될 수 있다.
또한, 트랜스글루타미나제는 심혈관 질환(혈전증 및 죽상동맥경화증), 자가면역 질환(셀리악병, 뒤링-브로크병, 글루텐 운동실조증), 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병), 피부 질환(어린선, 건선, 여드름)뿐만 아니라 상처 치유 및 염증성 질환(예를 들어, 조직 섬유증)과 같은 많은 치료 분야에서 중요한 역할을 한다(J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279 - 292).
그러나, 글루텐 불내증인 셀리악병은 가장 중요한 적응증 중 하나이다. 셀리악병은 소장 점막의 만성 염증을 특징으로 한다. 민감한 환자의 경우, 글루텐-함유 음식을 섭취한 후 장 상피가 연속적으로 파괴되어 영양분의 흡수가 감소하여 이는 영향을 받는 환자에게 다시 큰 영향을 미치며, 예를 들어 체중 감소, 빈혈, 설사, 메스꺼움, 구토, 식욕 부진 및 피로와 같은 증상과 관련이 있다. 이러한 발견으로 인해, 셀리악병뿐만 아니라 조직 트랜스글루타미나아제(트랜스글루타미나제 2, TG2, tTG)와 관련된 기타 질환의 치료를 위한 약제 개발에 대한 수요가 많다. 조직 트랜스글루타미나제는 발병기 동안 핵심 요소이다. 내인성 효소는 소장 점막에서 글루텐/글리아딘의 탈아미드화를 촉진하여 염증 반응을 유발한다. 따라서, 조직 트랜스글루타미나제 억제제는 약물용 활성제로서 사용하기에 적합하다.
조직 트랜스글루타미나제 억제제에 대한 또 다른 매우 중요한 적응증 그룹은 섬유성 장애이다. 섬유성 장애는 가교된 세포외 기질 단백질의 축적을 특징으로 한다. 당뇨병성 신증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증은 개시된 화합물로 해결해야 할 가장 중요한 섬유성 장애에 속한다.
US 9,434,763 B2에는 비가역적 트랜스글루타미나제 억제제로서 마이클 시스템(Michael System)과 같은 적어도 하나의 수용체-치환된 이중 결합을 포함하는 워헤드(warhead)를 갖는 피리디논 유도체가 개시되어 있다. 알킬아세트아미도 및 아릴아세트아미도 피리디논은 나노몰 범위(IC50)에서 조직 트랜스글루타미나제 TG2에 대한 억제 활성을 보여주었다.
Tse 등(J. Med. Chem. 2020, 63, 11585-11601)은 화합물 용해도와 대사 안정성을 변경하기 위해 항말라리아 트리아졸로피라진 화합물에서 큐베인 및 바이사이클로[1.1.1]펜탄(BCP)과 같은 비고전적 생체동등체(bioisostere)로 페닐 잔기를 대체하는 것에 대해 보고한다. 저자들은 피. 팔시파룸(P. falciparum)의 3D7 균주에 대한 생체동등체로 변형된 트리아졸로피라진의 시험관내 항말라리아 활성을 추가로 평가하였다. 페닐을 생체동등체 포화 헤테로사이클릭 잔기로 대체하면 활성이 완전히 손실된다. 아다만틸 잔기 및 기타 탄화수소에 갇힌 유도체는 상응하는 페닐 트리아졸로피라진 화합물보다 최대 2 내지 9배 낮은 효능을 보였다. 대조적으로, 페닐을 클로소-1,2- 및 1,7-카보란 이성질체로 대체함으로써 더 높은 효능이 달성되었다. 저자들은 생물학적 특성에 대한 비고전적 생체동등체 대체의 효과를 정확하게 예측할 수 없으며 주어진 분자의 원하는 특성으로 이어지는 적합한 대체물을 식별하기 위해 먼저 상당한 범위의 가능한 생체동등체를 테스트해야 한다고 결론지었다.
Subbaiah 등(J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046-14128)은 리드 최적화 및 약물 설계에서 페닐 고리의 생체동등체에 대해 보고한다. 헤테로사이클릭 및 카보사이클릭 모이어티로의 생체동등체 페닐 고리 대체는 친유성, 혈장 단백질 결합, 인지질증 잠재력, 및 시토크롬 P450 효소 및 hERG 채널의 억제를 감소시키면서 효능, 용해도 및 대사 안정성을 향상시킬 수 있음을 주목한다. 그러나, 이 효과는 화합물 자체의 특성과 처리된 표적에 따라 크게 달라진다.
US 11,072,634 B2에는 워헤드로서 알데히드, 케톤, α-케토알데히드, α-케토케톤, α-케토산, α-케토에스테르, α-케토아미드 또는 할로겐메틸케톤을 포함하는 가역적 트랜스글루타미나제 억제제가 개시되어 있다. 억제제는 나노몰 및 마이크로몰 범위(IC50)에서 조직 트랜스글루타미나제 TG2에 대한 억제 활성을 보여주었다.
본 발명의 목적은 신규한, 아마도 가장 비가역적인 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2 억제제 및 상기 억제제의 합성 방법뿐만 아니라 이들 억제제의 여러 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적은 독립항의 기술적 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적인 유리한 실시양태, 양태 및 세부사항은 종속항, 설명 및 실시예로부터 명백하다.
놀랍게도, 본원에 개시된 바와 같은 화학적 워헤드를 갖는 비가역적 억제제는 트랜스글루타미나제 2 또는 TG2라고 불리는 조직 트랜스글루타미나제를 포함하는 트랜스글루타미나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본원에는 이들 용어가 동의어로 사용된다.
바람직하게는, 이러한 화학적 워헤드 모이어티는 특히 α,ß-불포화-케토에스테르, α,ß-불포화 케토아미드 및 α,ß-불포화-설폰과 같은 비가역적 워헤드로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 트랜스글루타미나제 2의 선택적 억제제로서 작용한다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-를 나타내고;
R 1 은 또는 를 나타내고;
R 2 는
를 나타내고,
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고;
R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 또는 헥사메틸렌테트라미닐을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3을 나타내고;
R 4 는 -R 5 , - OR 5 또는 -NR 6 R 7 을 나타내고;
R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OCH2CH3을 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2를 나타내거나,
-NR 6 R 7 은 를 나타내고;
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3), -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
를 나타내거나;
R 8 과 R 9 또는 R 9 와 R 10 은 다음의 5원 또는 6원 고리:
중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
R 12 와 R 13 또는 R 13 과 R 14 는 다음의 5원 또는 6원 고리:
중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7, -CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3), -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3을 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3을 나타낸다.
본 발명자들은 브릿지된 바이사이클릭 잔기 R 3 을 갖는 본원에 개시된 화학식 (I)의 가역적 억제제가 종래 기술의 화합물에 비해 증가된 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 브릿지된 바이사이클릭 잔기 대신에 방향족 모이어티 R 3 을 갖는 공지된 화합물과 비교하여 개선된 억제 활성을 갖는다는 것이 본원에서 입증된다. 본 출원의 화합물의 진보성을 입증하기 위해, US 9,434,763 B2 (참고문헌 2 (ZED1227), 참고문헌 3(US 9,434,763 B2로부터의 A8) 및 참고문헌 5로부터 알려진 화합물을 합성하고 본 출원과 가장 유사한 화합물과 비교하여 참조 화합물로서 테스트하였다. 이러한 정도까지, 억제 데이터는 문헌[ 등, , C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. Features of ZED1227: The First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undergoing Clinical Evaluation for the Treatment of Celiac Disease.　Cells 2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]에 기재된 대로 고전적인 형광 트랜스아미드화 검정(메틸화 카세인에 단실카다베린 혼입, DCC-검정)을 사용하여 결정되었다. 카제인은 트랜스글루타미나아제에 대해 가장 잘 알려진 고분자량(24 kDa) 단백질 기질 중 하나이다. 본 발명 화합물의 억제 데이터는 US 9,434,763 B2에 개시된 화합물, 특히 본원에 참고문헌 3으로 표시된 화합물 A8의 억제와 비교하였다. US 9,434,763 B2에 공개된 화합물 A8의 IC50 값은 형광성 이소펩티다아제 분석에 의존하여 현재 데이터와 비교할 수 없다는 점은 주목할 만하다. DCC-검정, 참조 2(IC50 = 53 nM)는 참조 3(IC50 = 4,268 nM)에 비해 80배 더 강력하다.
따라서, "A" 등급의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 참조 3(A8)에 비해 약 250배 더 높은 효능을 나타냈다. 화합물 III-83과 동일한 페닐에틸 기를 제외하고 동일한 주장이 참조 5에 적용된다. 참조 5는 표 1로부터 볼 수 있듯이 화합물 III-83에 비해 효능이 25배 이상 낮다.
이러한 발견은 당업자가 방향족 잔기를 갖는 종래 기술의 화합물보다 브릿지된 바이사이클릭 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 향상된 억제 활성을 기대하지 않았을 것이라는 점에서 특히 놀라운 것이었는데, 이는 브릿지된 바이사이클릭 기 또는 브릿지된 사이클로알킬 기가 페닐 기의 비고전적인 생체동등체여서 당업자는 페닐 기를 브릿지된 바이사이클릭 기로 대체할 때 억제 활성을 포함하여 유사한 물리화학적 및 생물학적 특성을 갖는 화합물을 얻을 것으로 기대할 수 있다는 것이 일반적인 지식이기 때문이다. 방향족 모이어티가 더 낮은 효능을 나타냄에 따라, 브릿지된 사이클로알킬 기는 화합물의 물리화학적 및 생물학적 특성을 개선하는 것으로 간주되지 않을 것이다.
본원에 사용된 잔기 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 디아만틸, 및 헥사메틸렌테트라미닐은 다음 모(parent) 구조를 가지며:
상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들), 예컨대 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-에닐(III-66 참조)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환된다.
특히, "1-아다만틸", "2-아다만틸" 및 "2-바이사이클로[3.1.1]헵틸"이라는 용어는 다음 구조를 갖는다:
1-아다만틸 2-아다만틸
, 및
2-바이사이클로[3.1.1]헵틸
,
상기 식에서, R a , R b , R c , R d 및 R e 는 본원에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸은 하기 구조를 가지며:
, 또는 ,
상기 식에서, R a 및 R b 는 본원에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (Ic)의 화합물이 바람직하다:
L, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 은 화학식 (I)에 대해 본원에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 α,ß-불포화-케토에스테르, α,ß-불포화 케토아미드 및 α,ß-불포화-설폰과 같은 비가역적 워헤드를 갖는다. 본 발명의 화합물은 트랜스글루타미나제 2의 선택적 억제제로서 작용한다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 1 은 또는 를 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고;
R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 또는 헥사메틸렌테트라미닐을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3을 나타내고;
R 4 는 -R 5 , - OR 5 또는 -NR 6 R 7 을 나타내고;
R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OCH2CH3을 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2N(CH3)2를 나타내거나,
-NR 6 R 7 은 를 나타내고;
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
를 나타내거나;
R 8 과 R 9 또는 R 9 와 R 10 은 다음의 5원 또는 6원 고리:
중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
R 12 와 R 13 또는 R 13 과 R 14 는 다음의 5원 또는 6원 고리:
중 하나를 함께 형성할 수 있거나;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2C(CH3)3을 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3을 나타낸다.
본원에 개시된 모든 일반식에서 R 2 는 바람직하게는 하기를 나타내며:
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고, 치환기 R 9 - R 14 , 및 R N 은 본원에 또는 청구항 1에 정의된 의미를 갖는다.
1 내지 5개의 치환기 R 9 - R 14 및 R N 으로 치환될 수 있는 비치환된 바이사이클릭 잔기는 하기 구조를 가지며 치환기 R 9 -R 14 및 R N 은 본원에 정의된 의미를 갖는다:
본원에 개시된 본 발명의 화합물의 일 실시양태에서, L은 -CH2CO-NH-, -CH2CO-NCH3-, -CH2CO-NH-CH2-, 또는 -CH2CO-NH-CH(CH3)-을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
L은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 1 은
를 나타내고;
R 2 , R 3 , R 5 - R 7 , 및 R N1 은 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 , R 3 , R 5 - R 7 , 및 R N1 은 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 (Ic), (Id), 및 (Ie) 중 어느 하나의 화합물이 더욱 더 바람직하다:
상기 식에서,
L, R 2 , R 3 , 및 R 5 - R 7 은 상기 정의된 의미를 갖는다.
또한 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 1 은
를 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고,
R 5 - R 14 , R N 및 R N1 은 본원에 정의된 의미를 갖는다.
또한 화학식 (Ic) 내지 (Ie) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고, R 5 - R 14 , R N 및 R N1 은 본원에 정의된 의미를 갖는다.
R 1 이 또는
를 나타내고;
L이 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2- 또는 -CH2CO-를 나타내고;
L 2 가 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 3 이 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 또는 디아만틸을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
R 5 , R 6 , R 7 , R a , R b , R c , R d , R e 및 R N1 이 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는, 화학식 (I)의 화합물이 보다 바람직하다.
R 1 이 를 나타내고;
L이 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -을 나타내고;
L 1 이 -CH2-, 또는 -CH2CO-를 나타내고;
L 2 가 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 3 이 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 또는 디아만틸을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
R 5 , R 6 , R 7 , R a , R b , R c , R d , R e 및 R N1 이 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는, 화학식 (I)의 화합물이 보다 바람직하다.
또한 화학식 (Ic) 내지 (Ie) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서,
L은 L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, 또는 -CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 - R 14 , R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고,
R 5 - R 14 , R N 및 R N1 은 본원에 정의된 의미를 갖는다.
바람직하게는, R 2 는
를 나타내고;
R 3 은 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 4-호모이소-트위스틸, 아다만틸, 또는 디아만틸을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
R 5 - R 14 , R a , R b , R c , R d , R e , R N 및 R N1 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 개시된 모든 일반식에서, L은 가장 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 여기서 L 1 은 바람직하게는 -CH2CO- 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고; 보다 바람직하게는 -CH2CO-를 나타내고; L 2 는 -NR N1 -, -NR N1 CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고; 보다 바람직하게는 -NH-, -N(CH3)-, -NH-CH2-, 또는 -NH-CH(CH3)-을 나타내고; 보다 더 바람직하게는 -NH-, -NH-CH2-, 또는 -NH-CH(CH3)-을 나타내고; 가장 바람직하게는 -NH-를 나타낸다.
화학식 (VI-a) - (Vl-l), (VII-a) - (VII-l), (VIII-a) - (VIIl-l), (IX-a) - (IX-d), (X-a) - (X-d), 및 (XI-a) - (XI-d) 중 어느 하나의 화합물이 보다 바람직하다:
상기 식에서, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R a , R b , R c , R d 및 L 2 는 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (I), (Ic) - (Ie), (VI-a) - (Vl-l), (VII-a) - (VII-l), (VIII-a) - (VIIl-l) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하며, 여기서
R 2 는
를 나타내고;
R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7; -CH2Ph, 또는 -Ph를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2CH=CH2, -Ph, 또는 -CH2Ph를 나타낸다.
화학식 (IX-a) - (IX-d), (X-a) - (X-d), 및 (XI-a) - (XI-d) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하며, 여기서
R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7; -CH2Ph, 또는 -Ph를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2CH=CH2, -Ph, 또는 -CH2Ph를 나타낸다.
화학식 (I), (Ic) - (Ie), (VI-a) - (Vl-l), (VII-a) - (VII-l), (VIII-a) - (VIIl-l), (IX-a) - (IX-d), (X-a) - (X-d), 및 (XI-a) - (XI-d) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하며, 여기서
R 3 은
을 나타낸다.
매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
.
매우 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 III-1, III-2, III-3, III-4, III-5, III-6, III-7, III-8, III-9, III-10, III-11, III-12, III-13, III-14, III-15, III-16, III-17, III-18, III-19, III-20, III-21, III-22, III-23, III-24, III-25, III-26, III-27, III-29, III-30, III-31, III-32, III-33, III-34, III-35, III-36, III-37, III-38, III-39, III-40, III-41, III-42, III-43, III-44, III-45, III-46, III-48, III-49, III-50, III-51, III-52, III-53, III-54, III-55, III-56, III-57, III-58, III-59, III-60, III-61, III-62, III-63, III-64, III-65, III-66, III-67, III-68, III-69, III-70, III-71, III-72, III-73, III-74, III-75, III-76, III-77, III-83, III-84, III-85, III-86, III-87, III-88, III-89, III-90, III-91, III-92, III-93, III-94, III-95, III-96, III-97, III-98, III-99, III-100, III-101, III-102, III-103, III-104, III-105, III-106, III-107, III-108, III-109, III-110, III-111, III-112, III-113, III-114, III-115, III-116, III-117, III-118, III-119, III-120, III-121, III-122, III-123, III-124, III-125, III-126, III-127, III-128, III-129, III-130, III-134, III-135, III-140, III-142, III-145, III-147, III-148, III-150, III-152, III-153, III-155, III-165, III-166, III-169, III-170, III-171, III-172, 및 III-173으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (Ia) - (Ie) 중 어느 하나의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
본 발명의 추가 양태는 화학식 (Ic)의 화합물의 제조에 관한 것이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 하기 순서로 하기 단계를 포함한다:
단계 1C: 화합물 4c를 제공하는 단계
;
단계 2C: 화합물 4c와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6c를 수득하는 단계
;
단계 3C: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7c를 수득하는 단계
;
단계 4C: 화합물 7c와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계
;
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 화학식 (Ic)에 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG3은 아미노 보호기이다.
반응식 1
선택적으로, 단계 1C'는 단계 1C 전에 수행된다:
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 트리페닐 포스포늄 일리드 2c의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3c를 수득하는 단계
;
또는 대안적으로
(b') 알데히드 1과 포스포네이트 2c'의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3c를 수득하는 단계
;
(c) 화합물 3c의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4c를 수득하는 단계.
따라서, 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하기 위한 하기 방법이 바람직하다:
단계 1C':
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 트리페닐 포스포늄 일리드 2c의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3c를 수득하는 단계
;
또는 대안적으로
(b') 알데히드 1과 포스포네이트 2c'의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3c를 수득하는 단계
;
(c) 바람직하게는 산성 조건 하에 화합물 3c의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4c를 수득하는 단계
;
단계 1C: 화합물 4c를 제공하는 단계
단계 2C: 화합물 4c와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6c를 수득하는 단계
;
단계 3C: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7c를 수득하는 단계
;
단계 4C: 화합물 7c와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계
;
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 화학식 Ic에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG1 및 PG3은 아미노 보호기이고,
PG2는 카보닐 보호기이다.
반응식 2
본 발명의 추가 양태는 화학식 (Id)의 화합물의 제조에 관한 것이다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Id)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 다음을 포함한다:
단계 1D: 화합물 4d를 제공하는 단계
;
단계 2D: 화합물 4d와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6d를 수행하는 단계
;
단계 3D: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7d를 수득하는 단계
;
단계 4D: 화합물 7d와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 Id의 화합물을 생성하는 단계
;
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 6 , R 7 은 화학식 (Id)에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG3은 아미노 보호기이다.
선택적으로, 단계 1D'는 단계 1D 전에 수행된다:
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 포스포네이트 2d의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3d를 수득하는 단계;
(c) 바람직하게는 산성 조건 하에 화합물 3d의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4d를 수득하는 단계
.
따라서, 화학식 (Id)의 화합물을 제조하기 위한 하기 방법이 바람직하다:
단계 1D':
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 포스포네이트 2d의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3d를 수득하는 단계
;
(c) 바람직하게는 산성 조건 하에 화합물 3d의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4d를 수득하는 단계
;
단계 1D: 화합물 4d를 제공하는 단계
;
단계 2D: 화합물 4d 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6d를 수득하는 단계
;
단계 3D: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7d를 수득하는 단계
;
단계 4D: 화합물 7d와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Id)의 화합물을 생성하는 단계
;
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 6 , R 7 은 화학식 (Id)에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG3은 아미노 보호기이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 (Ie)의 화합물의 제조에 관한 것이다:
.
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하기 위한 방법은 다음을 포함한다:
단계 1E: 화합물 4e를 제공하는 단계
;
단계 2E: 화합물 4e와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6e를 수득하는 단계
;
단계 3E: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7e를 수득하는 단계
;
단계 4E: 화합물 7e와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Ie)의 화합물을 생성하는 단계
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 화학식 (Ie)에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG3은 아미노 보호기이다.
반응식 3
선택적으로, 단계 1E'는 단계 1E 전에 수행된다:
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 설포닐메틸 포스포네이트 2e의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3e를 수득하는 단계;
(c) 바람직하게는 산성 조건 하에 화합물 3e의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4e를 수득하는 단계
.
따라서, 화학식 (Ie)의 화합물을 제조하기 위한 하기 방법이 바람직하다:
단계 1E':
(a) 보호된 알데히드 1을 제공하는 단계
;
(b) 알데히드 1과 설포닐메틸 포스포네이트 2e의 커플링 반응을 수행하여 중간체 화합물 3e를 수득하는 단계
;
(c) 바람직하게는 산성 조건 하에 화합물 3e의 보호기 PG1 및 PG2를 탈보호하고, 아미노 보호기 PG3을 도입하여 화합물 4e를 수득하는 단계
;
단계 1E: 화합물 4e를 제공하는 단계
;
단계 2E: 화합물 4e와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여
화합물 6e를 수득하는 단계
;
단계 3E: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7e를 수득하는 단계
;
단계 4E: 화합물 7e와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Ie)의 화합물을 생성하는 단계
상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 화학식 Ie에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 갖고, PG3은 아미노 보호기이다.
대안적인 경로에서는 먼저 모든 보호기 PG1 및 PG2가 동시에 제거되고 보호기 PG3이 선택적으로 도입된다. 바람직하게는, PG1 및 PG3은 동일하다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 보호기, 바람직하게는 아미노 기 및 카복실 기에 대한 보호기를 지칭한다. PG1, PG3 및 PG5는 바람직하게는 아미노 기에 대한 적합한 보호기이다. PG2 및 PG4는 바람직하게는 카복실 기에 대한 적합한 보호기이다. 바람직하게는, PG1, PG3 및 PG5는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카보닐(Cbz), tert-부틸카보닐, tert-부틸옥시카보닐(Boc) 및 플루오레닐메틸에녹시 기(Fmoc)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. PG2 및 PG4는 메톡시, 에톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 벤질옥시; 바람직하게는, tert-부톡시 기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
단계 2C, 2D, 2E, 4A, 4B, 4C, 4D 및 4E에서, 중간체 화합물의 아미노 기와의 커플링 반응을 촉진하기 위해, 활성화 시약은 통상적으로 카복실산을 활성화하는 데 사용된다("Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup", Ayman El-Faham and Fernando Albericio, Chemical Reviews, 2011, 111(11), p.6557-6602). 활성화는 별도의 반응 또는 동일반응계 반응으로 도입될 수 있다. 바람직하게는, 하기 커플링 시약 중 임의의 것이 카복실산 기를 활성화하는 데 사용될 수 있다: BOP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), AOP(7-(아자벤조트리아졸-1-일)옥시 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyAOP((7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트), EEDQ(N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린), 폴리인산(PPA), DPPA(디페닐 포스포릴 아자이드), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), DCC(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드), EDC(또는 EDAC 또는 EDCI, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), BOP-Cl(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드), TFFH(테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트), BroP(브로모 트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBroP(브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 CIP(2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 추가로, 활성화된 중간체를 제공하는 유사한 작용 시약, 또는 이들의 혼합물.
약제학적 조성물 및 의료 용도
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 의약으로서의 일반식 (I)에 따른 화합물뿐만 아니라 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직한 것은 트랜스글루타민나제, 특히 트랜스글루타민사제 2(TG2)의 억제제로서의 용도이다.
따라서, 본원에 기재된 또는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 그 자체로 또는 약리학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 또는 무기산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가염 형성에 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 설폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아질산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프틸설폰산, 설파닐산, 캄포르설폰산, 차이나산, 만델산, o-메틸만델산, 수소-벤젠설폰산, 피크린산, 아디프산, d-o-톨릴타르타르산, 타르트론산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 설폰산, 트리플루오로아세트산 및 당업자에게 잘 알려진 기타 미네랄 또는 카복실산이 있다. 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 전통적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 메실레이트 염, 하이드로클로라이드 염 및 트리플루오로아세테이트 염이 바람직하고, 트리플루오로아세테이트 염 및 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물이 산성 기를 갖는 경우, 염은 또한 무기 또는 유기 염기와 형성될 수 있다. 적합한 무기 또는 유기 염기의 예는, 예를 들어, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 리신 또는 아르기닌 등이다. 염은 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 통상적인 방식으로, 예를 들어, 일반식 (I)의 화합물의 용액을 상기 언급된 그룹으로부터 선택된 산의 용액으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
사용 방법
본 발명의 추가 양태에서, 일반식 (I)에 따른 신규한 화합물은 약제학적 활성제, 즉 화학식 (I)의 화합물이 의약에 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 적어도 하나의 일반식 (I)에 따른 화합물 또는 활성 성분으로서 이의 약리학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 하나의 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원에 기재된 일반식 (I)에 따른 화합물은 트랜스글루타미나제 2와 관련되고/되거나 이에 의해 야기된 질환의 치료 및 예방에 특히 적합하다.
글루텐 불내증인 셀리악병은 조직 트랜스글루타미나제(TG 2)와 관련이 있다. 조직 트랜스글루타미나제 억제제에 대한 또 다른 매우 중요한 적응증 그룹은 섬유성 장애이다. 섬유성 장애는 가교된 세포외 기질 단백질의 축적을 특징으로 한다. 당뇨병성 신증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 콩팥 섬유증뿐만 아니라 간 섬유증은 개시된 화합물로 해결해야 할 가장 중요한 섬유성 장애에 속한다.
생물학적 실시예 B-1에서, 가역적 및 비가역적 TG 억제제로서의 본 발명의 화합물은 TG, 특히 TG2의 활성을 효과적으로 억제하는 것이 입증되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 효소의 활성, 또는 효소 또는 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 하향조절, 감소(decrease), 감소(reduce), 억제, 불활성화, 또는 억제하는 화합물의 능력을 지칭한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 자가면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 안구 질환, 및 피부 장애의 치료 또는 예방에 기재된 바와 같은 본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도이다.
본 발명의 추가 양태는 자가면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 안구 질환, 및 피부 장애의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제학적 조성물의 제조를 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, 자가면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 안구 질환, 및 피부 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 자가면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 안구 질환, 및 피부 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 약제학적 유효량의 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물을 대상체, 특히 인간에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 자가면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 셀리악병, 뒤링-브로크병(포진성 피부염), 글루텐 운동실조증, 글루텐 신경병증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 그레이브스병, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스 건선, 및 치은염을 포함하고;
혈관 질환은 죽상동맥경화증, 혈전증, 혈관 경직을 포함하고;
섬유성 질환은 장, 콩팥, 간, 피부 또는 장, 예컨대 낭포성 섬유증, 콩팥 섬유증 및 당뇨병성 신증, 장 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증에 영향을 미치고;
간 질환, 예컨대 알코올성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 간경변증, 자가면역성 간염 또는 간 염증;
담즙정체성 간 질환은 원발성 담즙성 담관염 및 원발성 경화성 담관염을 포함하고;
암은 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 신장 세포 암종, 수막종, 및 유방암을 포함하고,
신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, 또는 알츠하이머병을 포함하고,
안구 질환은 녹내장, 백내장, 황반변성, 또는 포도막염을 포함하고;
피부 장애는 여드름, 건선, 흉터, 및 피부 노화를 포함한다.
보다 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 셀리악병의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 선택적으로 본질적으로 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 증량제를 사용하여 이들의 약제학적 활성 염의 형태로 투여될 수 있다. 약물은 공지된 방식으로, 통상적인 고체 또는 유체 담체 또는 증량제 및 통상적인 약제학적으로 허용되는 보조제/편의제에서 적합한 용량으로 제조된다. 바람직한 제제는 경구 적용에 적합한 투여 가능한 형태, 예컨대 알약, 정제, 필름 정제, 코팅된 정제, 캡슐 및 분말로 제공된다.
정제, 필름 정제, 코팅 정제, 젤라틴 캡슐 및 불투명 캡슐이 바람직한 약제학적 제형이다. 임의의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제형당 5 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg, 가장 바람직하게는 10 내지 100 mg의 양으로 함유한다.
또한, 본 발명의 목적은 또한 전형적인 비히클 및 증량제 이외에 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는, 경구, 비경구, 피부, 피내, 위내, 피하, 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 협측내, 경피, 직장, 피하, 설하, 국소, 경피 또는 흡입 적용을 위한 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물 중 하나를 함유하며, 전형적으로 통상적인 약학적 관행에 따라, 의도된 투여 형태, 즉 경구 투여될 정제, 캡슐(고체, 반고체 또는 액체로 충전됨), 분말, 경구 투여 가능한 겔, 엘릭서, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등과 관련하여 선택된 적합한 담체 물질과 혼합된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 활성제 성분으로서 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 임의의 경구, 무독성, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알코올(액체 형태) 등과 조합될 수 있다. 또한, 필요한 경우 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 첨가할 수 있다. 분말 및 정제는 본 발명 조성물의 중량당 약 5% 내지 중량당 약 95%의 범위까지 상기 불활성 담체로 이루어질 수 있다.
적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수로 만든 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 상기 투여 형태에 사용하기 위한 가능한 윤활제는 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 사이클로덱스트린, 구아 검 등이 포함된다. 필요한 경우 감미료 및 향미 첨가제 및 방부제도 포함될 수 있다. 상기 사용된 용어 중 일부, 즉 붕해제, 증량제, 윤활제, 결합제 등이 이하에서 보다 상세히 논의된다.
추가적으로, 본 발명의 조성물은 치료 효과, 즉 억제 활성 등을 최적화하기 위해 임의의 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 제어된 방출 속도를 제공하기 위해 서방성 형태로 제형화될 수 있다. 서방성에 적합한 투여 형태는 다양한 분해 속도를 갖는 층 또는 활성 성분으로 함침된 제어된 방출 중합체 매트릭스를 함유하는 층상 정제 및 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 정제 또는 캡슐 형태를 포함한다.
유체 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 비경구 주사를 위한 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼을 위한 감미료 및 불투명화제의 첨가가 예시적으로 언급된다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 압축된 불활성 가스, 예를 들어, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는 분말 형태의 용액 및 고체를 포함할 수 있다.
좌약의 제조를 위해 지방산 글리세라이드의 혼합물, 예를 들어, 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반 또는 유사한 혼합 작업에 의해 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 피팅 형태로 붓고 냉각시켜 경화시킨다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 유체 형태의 제제로 전환되는 고체 형태의 추가 제제가 포함된다. 이러한 유체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 경피 적용을 통해 투여될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 가질 수 있다.
캡슐이라는 용어는 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 구성된 특수 용기 또는 케이스를 지칭하며, 여기에 활성제가 봉입될 수 있다. 전형적으로, 경질 쉘 캡슐은 비교적 높은 겔 강도를 갖는 뼈와 돼지 피부 젤라틴의 혼합물로부터 제조된다. 캡슐 자체에는 소량의 착색제, 불투명화제, 연화제 및 방부제가 포함될 수 있다.
정제는 적합한 증량제와 함께 활성 성분을 함유하는 압축 또는 주조 고체 투여 형태를 의미한다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 압축에 의해 얻어진 혼합물 또는 과립을 압축하여 제조할 수 있으며, 이는 당업자에게 알려져 있다.
경구용 젤은 친수성 반고체 매트릭스에 분산되거나 용해된 활성 성분을 지칭한다.
조성물용 분말은 활성 성분 및 물 또는 주스에 현탁시킬 수 있는 적합한 증량제를 함유하는 분말 혼합물을 지칭한다.
적합한 증량제는 일반적으로 조성물 또는 투여 형태의 가장 큰 부분을 형성하는 물질이다. 적합한 증량제는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유래된 전분; 및 셀룰로오스, 예컨대 미결정 셀룰로오스를 포함한다. 조성물 중 증량제의 양은 전체 조성물의 중량당 약 5 내지 약 95%, 바람직하게는 중량당 약 25 내지 약 75%, 더욱 바람직하게는 중량당 약 30 내지 약 60% 범위일 수 있다.
붕해제라는 용어는 의약 물질의 붕해 및 방출을 지원하기 위해 조성물에 첨가된 물질을 지칭한다. 적합한 붕해제는 전분, 냉수에 용해되는 변형된 전분, 예컨대 나트륨 카복시메틸 전분; 천연 및 합성 검, 예컨대 로커스트빈 검, 카라야, 구아 검, 트라가칸트 및 한천; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스 및 가교된 미결정 셀룰로오스, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨; 알기네이트, 예컨대 알긴산 및 알긴산 나트륨; 점토, 예컨대 벤토나이트 및 발포 혼합물을 포함한다. 조성물에 사용되는 붕해제의 양은 조성물의 중량당 약 2 내지 20%, 더욱 바람직하게는 중량당 약 5 내지 약 10% 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 서로 결합하거나 "접착"하는 물질을 특성화하며 결과적으로 제형에서 "접착제" 역할을 한다. 결합제는 증량제 또는 붕해제에서 이미 사용할 수 있는 응집 전분을 추가한다. 적합한 결합제는 당, 예컨대 수크로스; 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유래된 전분; 천연 검, 예컨대 아카시아 검, 젤라틴 및 트라가칸트; 해조류의 유도체, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘암모늄, 셀룰로오스 물질, 예컨대 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 무기 화합물, 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 포함한다. 조성물 중 결합제의 양은 전체 조성물의 중량당 약 2 내지 약 20%, 바람직하게는 중량당 약 3 내지 약 10%, 더욱 바람직하게는 중량당 약 3 내지 약 6% 범위일 수 있다.
윤활제라는 용어는 마찰을 감소시킴으로써 압축 후 주조 금형 또는 압착 금형에서 정제, 과립 등이 방출될 수 있도록 제형에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적합한 윤활제는 금속 스테아레이트, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산 칼륨; 스테아르산; 고융점 및 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-류신을 함유한 왁스를 포함한다. 윤활제는 과립의 표면뿐만 아니라 과립과 정제 프레스의 부품 사이에 존재해야 하기 때문에 일반적으로 압축 전 마지막 단계에서 첨가된다. 조성물 중 윤활제의 양은 전체 조성물의 중량당 약 0.2 내지 약 5%, 바람직하게는 중량당 약 0.5 내지 약 2%, 더욱 바람직하게는 중량당 약 0.3 내지 약 1.5% 범위일 수 있다.
윤활제는 고결을 방지하고 과립의 흐름 특성을 개선하여 흐름이 부드럽고 균일하도록 하는 물질이다. 적합한 윤활제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물 중 윤활제의 양은 전체 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 5%, 바람직하게는 중량당 약 0.5 내지 약 2% 범위일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형을 착색하는 보조제이다. 이러한 보조제는 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착 수단에 흡착되는 식품 품질을 갖는 착색제를 포함할 수 있다. 사용되는 착색제의 양은 조성물의 중량당 약 0.1 내지 약 5%, 바람직하게는 중량당 약 0.1 내지 약 1%까지 다양할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적 유효량"의 트랜스글루타미나제 억제제는 시험관내에서 처리된 세포 또는 생체내에서 처리된 환자에서 원하는 생리학적 결과를 달성하는 데 효과적인 양 또는 활성이다. 구체적으로, 약제학적 유효량은 특정 기간 동안 트랜스글루타미나제 2와 관련된 임상적으로 정의된 병리학적 과정 중 하나 이상을 억제하기에 충분한 양이다. 유효량은 화학식 (I)의 특정 화합물에 따라 달라질 수 있으며, 추가적으로 치료할 대상체 및 질환의 중증도와 관련된 복수의 요인 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 억제제를 생체내에 투여하는 경우, 환자의 연령, 체중 및 건강과 같은 요인뿐만 아니라 전임상 동물 연구에서 얻은 용량 반응 곡선 및 독성에 관한 데이터도 고려해야 할 데이터 중 하나이다. 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 형태의 억제제가 생체내 세포와 접촉하게 되는 경우, 흡수, 반감기, 용량, 독성 등과 같은 파라미터를 결정하기 위해 복수의 전임상 시험관내 연구가 설계될 것이다. 주어진 약제학적 활성 성분에 대한 약제학적 유효량을 결정하는 것은 당업자의 통상적인 기술의 일부이다.
실시예
실시예에 사용된 다음 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
Boc(tert-부톡시카보닐), BocOSu(N-tert-부톡시카보닐옥시-석신이미드) DCM(디클로로메탄), DMAP(4-(디메틸아미노)-피리딘), TEA(트리에틸아민), DMF(디메틸포름아미드), DMP(데스-마르틴 페리오디안), DIPEA(N-에틸디이소프로필아민), Glu(글루탐산), EDC(1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), EtOAc(에틸 아세테이트), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HOBt(하이드록시벤조트리아졸), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), tBu(tert-부틸),
화학적 실시예
다음의 실시예는 이러한 구체적인 실시예에 대한 본 지적재산권의 보호 범위를 제한하지 않고 선택된 화합물을 사용하여 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 유사한 화합물 및 유사한 합성 방법에 따라 생성된 화합물이 본 지적재산권의 보호 범위에 속한다는 것은 당업자에게 명백하다.
실시예 III. 합성 방법 III
반응식 III-1
1 화합물 ZED1657의 제조
2-(3-니트로-2-옥시피리딘-1(2H)-일)아세트산
화학식: C7H6N2O5
정확한 질량: 198.03
분자량: 198.13
30.0 g(214 mmol)의 2-하이드록시-3-니트로피리딘 및 40.5 g(2 당량)의 클로로아세트산을 600 mL 물에 현탁시켰다. 40℃에서, 245 g(3 당량) 인산삼나트륨 12수화물을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 250 mL HCl(32%)을 첨가하고, 현탁액을 4℃에서 하룻밤 더 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다.
수율: 41.2 g, 97%
ESI-MS: 199.3 [M+H]+
2 화합물 ZED3905의 제조
N-(2-아다만틸)-2-(3-니트로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아미드
화학식: C17H21N3O4
정확한 질량: 331.15
분자량: 331.37
17.0 g(85.8 mmol)의 ZED1657, 16.1 g(1 당량)의 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 및 11.6 g(1 당량)의 HOBt를 200 mL DMF 및 17.9 mL(1.2 당량) DIPEA에 용해시켰다. 18.1 g(1.1 당량)의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 500 mL DCM에 용해시켰다. 용액을 각각 200 mL 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
수율: 24.1 g, 85%
ESI-MS: 332.4 [M+H]+
3 화합물 ZED3906의 제조
2-(3-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(2-아다만틸)아세트아미드
화학식: C17H23N3O2
정확한 질량: 301.18
분자량: 301.38
24.2 g(73.0 mmol)의 ZED3905를 600 mL MeOH에 현탁시킨 후, 활성탄(비환원) 상의 2.42 g의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다.
수율: 15.7 g, 71%
ESI-MS: 302.4 [M+H]+
반응식 III-2
반응식 III-3
화합물 ZED788의 제조
(S)-1-tert-부틸 5-메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)펜탄디오에이트
화학식: C15H27NO6
정확한 질량: 317.18
분자량: 317.38
12.0 g의 Boc-L-Glu-OtBu(39.6 mmol) 및 7.09 g의 탄산세슘(21.8 mmol, 0.55 당량)을 100 ml의 DMF에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2.47 ml 요오도메탄(39.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각의 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 원 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 13.4 g, >100%
ESI-MS: 318.3 [M+H]+
화합물 ZED720의 제조
(S)-1-tert-부틸 5-메틸 2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)펜탄디오에이트
화학식: C20H35NO8
정확한 질량: 417.24
분자량: 417.49
13.4 g의 ZED788(~39.6 mmol) 및 986 mg의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP)을 30 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 100 ml의 아세토니트릴 중 17.6 g의 디-tert-부틸 바이카보네이트(77.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각의 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 원 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 13.7 g, 83%
ESI-MS: 418.3 [M+H]+
화합물 ZED721의 제조
(S)-tert-부틸 2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
화학식: C19H33NO7
정확한 질량: 387.23
분자량: 387.47
13.7 g의 ZED720(32.8 mmol)을 200 ml의 건조 디에틸 에테르에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 36.1 ml의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산 중 1M)를 적가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 타르타르산나트륨 칼륨(로셸 염) 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 원 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 13.3 g, >100%
ESI-MS: 388.3 [M+H]+
화합물 ZED755의 제조
(S,E)-7-tert-부틸 1-메틸 6-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)헵트-2-엔디오에이트
화학식: C22H37NO8
정확한 질량: 443.25
분자량: 443.53
13.3 g의 ZED721(~32.8 mmol)을 60 ml의 벤젠에 용해시키고, 11.2 g의 (카보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란(1 당량)을 분할하여 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 12.0 g, 83%
ESI-MS: 444.3 [M+H]+
화합물 Ib의 제조
(S,E)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-메톡시-7-옥소헵트-5-엔산
화학식: C13H21NO6
정확한 질량: 287.14
분자량: 287.31
12.0 g의 ZED755(27.1 mmol)를 100 ml DCM/TFA(1:1)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 100 ml DMF 및 9.23 ml DIPEA(2 당량)에 용해시켰다. 7.15 g의 N-(tert-부톡시카보닐옥시)석신이미드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각의 시트르산 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 5.89 g, 76%
ESI-MS: 288.3 [M+H]+
4 화합물 ZED4198의 제조
(S)-메톡시 6-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵타노에이트
화학식: C30H42N4O7
정확한 질량: 570.31
분자량: 570.68
1.67 g(5.80 mmol)의 (S,E)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-메톡시-7-옥소헵트-5-엔산(Ib), 2.21 g(1 당량) HATU 및 1.75 g(1 당량) ZED3906을 25 mL DMF 및 1.97 mL DIPEA(2 당량)에 용해시키고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고; 잔류물을 100 mL EtOAc에 용해시키고, 각각 30 mL 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다.
수율: 1.65 g, 50%
ESI-MS: 571.4 [M+H]+
5 화합물 III-1의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H38N6O6
정확한 질량: 578.29
분자량: 578.66
200 mg(0.35 mmol)의 ZED4198을 6 ml DCM/TFA(1:1)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 9　ml DMF에 용해시켰다. 44.2 mg(1 당량) 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산, 133 mg(1 당량) HATU 및 119 μl(2 당량) DIPEA를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 165 mg, 81%
ESI-MS: 579.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 1.50 // 2.00 (d // d, 2H // 2H, 아다만틸-C4-H2), 1.70 // 1.80 (m, 4H, 아다만틸-C4-H2), 1.78 (m, 2H, 아다만틸-C1-H), 1.78 (m, 2H, 아다만틸-C6-H2), 1.80 (m, 2H, 아다만틸-C5-H), 1.90 // 2.03 (m // m, 1H // 1H, β-CH2), 2.32 (m, 2H, γ-CH2), 3.62 (s, 3H, O-CH3), 3.79 (s, 3H, 이미다졸-N-CH3), 3.83 (m, 1H, 아다만틸-C2-H), 4.58 (ddd, 1H, α-CH2), 4.66 (s, 2H, N-CH2), 5.85 (m, 1H, =CH-), 6.25 (t, 1H, 피리디논-C5-H), 6.92 (m, 1H, =CH-), 7.33 (d, 1H, 피리디논-C6-H), 7.72 (s, 1H, 이미다졸-CH), 7.77 (s, 1H, 이미다졸-CH), 8.09 (d, 1H, 아다만틸-NH), 8.21 (d, 1H, 피리디논-C4-H), 8.61 (d, 1H, α-NH), 9.25 (s, 1H, 피리디논-NH).
13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 26.70 // 26.64 (아다만틸-C5-H), 28.44 (γ -CH2), 29.10 (β-CH2), 30.92 (아다만틸-C4-H2), 31.44 (아다만틸-C1-H), 33.46 (이미다졸-N-CH3), 36.74 (아다만틸-C4'-H2), 37.09 (아다만틸-C6-H2), 51.14 (O-CH3), 51.62 (N-CH2), 53.07 (α-CH2), 53.32 (아다만틸-C2-H), 104.59 (피리디논-C5-H), 121.04 (=CH-), 122.30 (피리디논-C4-H), 125.06 (이미다졸-Cq), 127.90 (피리디논-N-Cq), 132.78 (이미다졸-CH), 133.26 (피리디논-C6-H), 142.18 (이미다졸-CH), 148.54 (=CH-), 156.60 (피리디논-C=O), 160.24 (이미다졸-C=O), 165.71 (C=O-아다만틸아미드), 165.98 (Cq 메틸 에스테르), 170.69 (C=O-NH-피리디논).
6 화합물 III-2의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H40N4O7
정확한 질량: 628.29
분자량: 628.71
화합물 III-2의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 101 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 629.4 [M+H]+
7 화합물 III-3의 제조
(S,E)-메틸 6-(3-클로로벤조푸란-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H37N4O7
정확한 질량: 648.24
분자량: 649.31
화합물 III-3의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 3-클로로벤조푸란-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 214 mg, 82%(마지막 단계)
ESI-MS: 649.3 / 651.3 [M+H]+
8 화합물 III-4의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-브로모벤조푸란-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H37N4O7
정확한 질량: 692.18
분자량: 693.58
화합물 III-4의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-브로모-1-벤조푸란-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 104 mg, 76%(마지막 단계)
ESI-MS: 693.3 / 695.3 [M+H]+
9 화합물 III-5의 제조
(S,E)-메틸 6-(벤조[b]티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H38N4O6S
정확한 질량: 630.25
분자량: 630.75
화합물 III-5의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 벤조[b]티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 356 mg, 85%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.3 [M+H]+
10 화합물 III-6의 제조
(S,E)-메틸 6-(5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H37N4O6S
정확한 질량: 708.16
분자량: 709.65
화합물 III-6의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 102 mg, 70%(마지막 단계)
ESI-MS: 709.2 / 711.2 [M+H]+
11 화합물 III-7의 제조
(S,E)-메틸 6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7
-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H37FN4O6S
정확한 질량: 648.24
분자량: 648.74
화합물 III-7의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 7-플루오로벤조[b]티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 649.3 [M+H]+
12 화합물 III-8의 제조
(S,E)-메틸 6-(1H-인돌-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-
옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H39N5O6
정확한 질량: 613.29
분자량: 613.70
화합물 III-8의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 79 mg, 76%(마지막 단계)
ESI-MS: 614.4 [M+H]+
13 화합물 III-9의 제조
(S,E)-메틸 6-(4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H37F2N5O6
정확한 질량: 649.27
분자량: 649.68
화합물 III-9의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4,5-디플루오로-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 76%(마지막 단계)
ESI-MS: 650.3 [M+H]+
14 화합물 III-10
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸-1H-인돌-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H41N5O6
정확한 질량: 627.31
분자량: 627.73
화합물 III-10의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 3-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 73 mg, 82%(마지막 단계)
ESI-MS: 628.4 [M+H]+
15 화합물 III-11의 제조
(S,E)-메틸 6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H38N6O6
정확한 질량: 614.29
분자량: 614.69
화합물 III-11의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1H-벤조[d]이미다졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 22 mg, 41%(마지막 단계)
ESI-MS: 615.4 [M+H]+
16 화합물 III-12의 제조
(S,E)-메틸 6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O6
정확한 질량: 614.31
분자량: 614.73
화합물 III-12의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2,3-디하이드로-1H-인덴-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 51 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 615.4 [M+H]+
17 화합물 III-13의 제조
(S,E)-메틸 6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H34Cl2N4O6S
정확한 질량: 648.16
분자량: 649.59
화합물 III-13의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2,5-디클로로티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 78 mg, 71%(마지막 단계)
ESI-MS: 649.3 / 651.3 [M+H]+
18 화합물 III-14의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-
카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H36F3N5O6S
정확한 질량: 663.23
분자량: 663.71
화합물 III-14의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 67%(마지막 단계)
ESI-MS: 664.4 [M+H]+
19 화합물 III-15의 제조
(S,E)-메틸 6-(3,5-디브로모티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H34Br2N4O6S
정확한 질량: 736.06
분자량: 738.49
화합물 III-15의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 3,5-티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 143 mg, 86%(마지막 단계)
ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]+
20 화합물 III-16의 합성
(S,E)-메틸 6-(2,5-디브로모티오펜-3-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H34Br2N4O6S
정확한 질량: 736.08
분자량: 738.49
화합물 III-16의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2,5-디브로모티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 107 mg, 65%(마지막 단계)
ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]+
21 화합물 III-17의 제조
(S,E)-메틸 6-(5-브로모티오펜-3-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H35BrN4O6S
정확한 질량: 658.15
분자량: 659.59
화합물 III-17의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 5-브로모티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 89 mg, 80%(마지막 단계)
ESI-MS: 659.2 / 661.2 [M+H]+
22 화합물 III-18의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-브로모티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H35BrN4O6S
정확한 질량: 658.15
분자량: 659.59
화합물 III-18의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-브로모티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 143 mg, 76%(마지막 단계)
ESI-MS: 659.2 / 661.2 [M+H]+
23 화합물 III-19의 제조
Figure pct00189
(S,E)-메틸 6-(4,5-디브로모티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H34Br2N4O6S
정확한 질량: 736.06
분자량: 738.49
화합물 III-19의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4,5-디브로모티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 57 mg, 64%(마지막 단계)
ESI-MS: 737.2 / 739.2 / 741.2 [M+H]+
24 화합물 III-20의 제조
(S,E)-메틸 6-(4,5-디브로모티오펜-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H34Cl2N4O6S
정확한 질량: 648.16
분자량: 649.59
화합물 III-20의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4,5-디클로로티오펜-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 78 mg, 73%(마지막 단계)
ESI-MS: 649.3 / 651.3 [M+H]+
25 화합물 III-21의 제조
(S,E)-메틸 6-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H43N5O7
정확한 질량: 609.32
분자량: 609.71
화합물 III-21의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 114 mg, 86%(마지막 단계)
ESI-MS: 610.4 [M+H]+
26 화합물 III-22의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H37N7O6
정확한 질량: 579.28
분자량: 579.65
화합물 III-22의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 45 mg, 59%(마지막 단계)
ESI-MS: 580.4 [M+H]+
27 화합물 III-23의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(2H-테트라졸-5-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N8O6
정확한 질량: 566.26
분자량: 566.61
화합물 III-23의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2H-테트라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 57%(마지막 단계)
ESI-MS: 567.4 [M+H]+
28 화합물 III-24의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(피라진-2-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C30H36N6O6
정확한 질량: 576.27
분자량: 576.64
화합물 III-24의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 피라진-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 54 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 577.3 [M+H]+
29 화합물 III-25의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-((S)-1-메틸피롤리딘-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H43N5O6
정확한 질량: 581.32
분자량: 581.70
화합물 III-25의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (S)-1-메틸피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 85 mg, 79%(마지막 단계)
ESI-MS: 582.4 [M+H]+
30 화합물 III-26의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-((S)-피롤리딘-3-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C30H41N5O6
정확한 질량: 567.31
분자량: 567.68
화합물 III-26의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (S)-1-Boc-피롤리딘-3-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 78 mg, 93%(마지막 단계)
ESI-MS: 568.4 [M+H]+
31 화합물 III-27의 제조
(S,E)-메틸 6-((2S,4S)-4-브로모피롤리딘-2-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H40BrN5O6
정확한 질량: 645.22
분자량: 646.57
화합물 III-27의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (2S,4S)-1-Boc-4-브로모피롤리딘-2-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 56 mg, 89%(마지막 단계)
ESI-MS: 646.3 / 648.3 [M+H]+
32 화합물 III-28의 제조
(S,E)-메틸 6-(1H-이미다졸-4-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-
2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H36N6O6
정확한 질량: 564.27
분자량: 564.63
화합물 III-28의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-Boc-이미다졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 45 mg, 86%(마지막 단계)
ESI-MS: 565.3 [M+H]+
33 화합물 III-29의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-((S)-피페리딘-2-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C31H43N5O6
정확한 질량: 581.32
분자량: 581.70
화합물 III-29의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (S)-1-Boc-피페리딘-2-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 108 mg, 94%(마지막 단계)
ESI-MS: 582.4 [M+H]+
34 화합물 III-30의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-((R)-피페리딘-3-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C31H43N5O6
정확한 질량: 581.32
분자량: 581.70
화합물 III-30의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (R)-1-Boc-피페리딘-3-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 68 mg, 87%(마지막 단계)
ESI-MS: 582.4 [M+H]+
35 화합물 III-31의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-((R)-모르폴린-3-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H41N5O7
정확한 질량: 583.30
분자량: 583.68
화합물 III-31의 합성은 화합물 III-1에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 (R)-4-Boc-모르폴린-3-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 73 mg, 90%(마지막 단계)
ESI-MS: 584.4 [M+H]+
36 화합물 III-32의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(퀴누클리딘-3-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C33H45N5O6
정확한 질량: 607.34
분자량: 607.74
화합물 III-32의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 퀴누클리딘-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 71%(마지막 단계)
ESI-MS: 608.4 [M+H]+
37 화합물 III-33의 제조
(S,E)-메틸 3-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-메톡시-1,7-디옥소헵트-5-엔-2-일카바모일)-5-
니트로벤조에이트
화학식: C34H39N5O10
정확한 질량: 677.27
분자량: 677.70
화합물 III-33의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 모노-메틸 5-니트로이소프탈레이트를 사용하여 수행하였다.
수율: 68 mg, 86%(마지막 단계)
ESI-MS: 678.3 [M+H]+
38 화합물 III-34의 제조
(S,E)-메틸 7(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(5-니트로니코틴아미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트화학식: C31H36N6O8
정확한 질량: 620.26
분자량: 620.65
화합물 III-34의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 5-니트로니코틴산을 사용하여 수행하였다.
수율: 54 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 621.3 [M+H]+
39 화합물 III-35의 제조
(S,E)-5-(1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-메톡시-1,7-디옥소헵트-5-엔-2-일카바모일)니코틴산
화학식: C32H37N5O8
정확한 질량: 619.26
분자량: 619.66
화합물 III-35의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 3,5-피리딘디카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 63%(마지막 단계)
ESI-MS: 620.3 [M+H]+
40 화합물 III-36의 제조
(S,E)-메틸 5-(1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-메톡시-1,7-디옥소헵트-5-엔-2-일카바모일)니코틴산
화학식: C33H39N5O8
정확한 질량: 633.28
분자량: 633.69
화합물 III-36의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 5-(메톡시카보닐)니코틴산을 사용하여 수행하였다.
수율: 48 mg, 77%(마지막 단계)
ESI-MS: 634.3 [M+H]+
41 화합물 III-37의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-37의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 N-메틸-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 42 mg, 47%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.4 [M+H]+
42 화합물 III-38의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-하이드록시아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-
에노에이트
화학식: C35H40N4O8
정확한 질량: 644.28
분자량: 644.71
화합물 III-38의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 5-하이드록시-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 35 mg, 24%(마지막 단계)
ESI-MS: 645.4 [M+H]+
43 화합물 III-39의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-플루오로아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-
에노에이트
화학식: C35H39FN4O7
정확한 질량: 646.28
분자량: 646.71
화합물 IIII-39의 합성은 화합물 IIII-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 5-플루오로-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 64 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 647.4 [M+H]+
44 화합물 III-40의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-클로로아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-
에노에이트
화학식: C35H39ClN4O7
정확한 질량: 662.25
분자량: 663.16
화합물 III-40의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 5-클로로-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 32 mg, 27%(마지막 단계)
ESI-MS: 663.3 / 665.3 [M+H]+
45 화합물 III-41의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-브로모아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-
에노에이트
화학식: C35H39BrN4O7
정확한 질량: 706.20
분자량: 707.61
화합물 III-41의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 5-브로모-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 41 mg, 57%(마지막 단계)
ESI-MS: 707.3 / 709.3 [M+H]+
46 화합물 III-42의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-메틸아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-
에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-42의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 5-메틸-2-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 51 mg, 47%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.4 [M+H]+
47 화합물 III-43의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-카보니트릴아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-
디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H39N5O7
정확한 질량: 653.28
분자량: 653.72
화합물 III-43의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 2-아미노아다만탄-2-카보니트릴을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 36 mg, 52%(마지막 단계)
ESI-MS: 654.4 [M+H]+
48 화합물 III-44의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-메틸 아다만탄-2-카복실레이트-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C37H42N4O9
정확한 질량: 686.30
분자량: 686.75
화합물 III-44의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 2-메틸 2-아미노아다만탄-2-카복실레이트를 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 49 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 687.4 [M+H]+
49 화합물 III-45의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H40N4O7
정확한 질량: 628.29
분자량: 628.71
화합물 III-45의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 214 mg, 77%(마지막 단계)
ESI-MS: 629.4 [M+H]+
50 화합물 III-46의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-
디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C37H44N4O7
정확한 질량: 656.32
분자량: 656.77
화합물 III-46의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5-디메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 67 mg, 77%(마지막 단계)
ESI-MS: 657.4 [M+H]+
51 화합물 III-47의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1-아다만틸(메틸)아미노-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-47의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 N-메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 36 mg, 41%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.4 [M+H]+
52 화합물 III-48의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C37H44N4O7
정확한 질량: 656.32
분자량: 656.77
화합물 III-48의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-에틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 78 mg, 54%(마지막 단계)
ESI-MS: 657.4 [M+H]+
53 화합물 III-49의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-트리플루오로메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H39N4O7
정확한 질량: 696.28
분자량: 696.71
화합물 III-49의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-트리플루오로메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 29 mg, 45%(마지막 단계)
ESI-MS: 697.4 [M+H]+
54 화합물 III-50의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-하이드록시아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H40N4O8
정확한 질량: 644.28
분자량: 644.71
화합물 III-50의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-하이드록시-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 23 mg, 37%(마지막 단계)
ESI-MS: 645.4 [M+H]+
55 화합물 III-51의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-플루오로다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H39FN4O7
정확한 질량: 646.28
분자량: 646.71
화합물 III-51의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-플루오로-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 56 mg, 62%(마지막 단계)
ESI-MS: 647.4 [M+H]+
56 화합물 III-52의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-클로로아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H39ClN4O7
정확한 질량: 662.25
분자량: 663.16
화합물 III-52의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-클로로-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 24 mg, 32%(마지막 단계)
ESI-MS: 663.3 / 665.3 [M+H]+
57 화합물 III-53의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-브로모아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H39BrN4O7
정확한 질량: 706.20
분자량: 707.61
화합물 III-53의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-브로모-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 25 mg, 42%(마지막 단계)
ESI-MS: 707.3 / 709.3 [M+H]+
58 화합물 III-54의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3-메틸 아다만탄-3-카복실레이트-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C37H42N4O9
정확한 질량: 686.30
분자량: 686.75
화합물 III-54의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 메틸 3-아미노아다만탄-1-카복실레이트를 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 38 mg, 52%(마지막 단계)
ESI-MS: 687.4 [M+H]+
59 화합물 III-55의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(4,4-디플루오로아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H38N4O7
정확한 질량: 664.27
분자량: 664.70
화합물 III-55의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 4,4-디플루오로-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 11 mg, 36%(마지막 단계)
ESI-MS: 665.4 [M+H]+
60 화합물 III-56의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1-아다만틸메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-56의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-아다만탄메틸아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 47 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.4 [M+H]+
61 화합물 III-57의 제조
화합물 III-57의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-리만타딘을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 23 mg, 35%(마지막 단계)
ESI-MS: 657.5 [M+H]+
62 화합물 III-58의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R.4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N6O6
정확한 질량: 538.25
분자량: 538.60
화합물 III-58의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (±)-엔도-2-노르보르닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 36 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 539.4 [M+H]+
63 화합물 III-59의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R.4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H36N4O7
정확한 질량: 588.26
분자량: 588.65
화합물 III-59의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (±)-엔도-2-노르보르닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 56 mg, 69%(마지막 단계)
ESI-MS: 589.4 [M+H]+
64 화합물 III-60의 제조
(S,E)-메틸 6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-2-((1R,2S.4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C30H40N6O6
정확한 질량: 580.30
분자량: 580.68
화합물 III-60의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (R)-(+)-보르닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 25 mg, 49%(마지막 단계)
ESI-MS: 581.5 [M+H]+
65 화합물 III-61의 제조
(S,E)-메틸 6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-(1R,2S.4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 630.73
화합물 III-61의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (R)-(+)-보르닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 42 mg, 63%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.5 [M+H]+
66 화합물 III-62의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1R,2R.4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N6O6
정확한 질량: 538.25
분자량: 538.60
화합물 III-62의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 엑소-2-아미노노르보르난을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 56 mg, 64%(마지막 단계)
ESI-MS: 539.4 [M+H]+
67 화합물 III-63의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1R,2R.4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N6O6
정확한 질량: 538.25
분자량: 538.60
화합물 III-63의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 엑소-2-아미노노르보르난을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 78 mg, 71%(마지막 단계)
ESI-MS: 589.4 [M+H]+
68 화합물 III-64의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H36N4O7
정확한 질량: 588.26
분자량: 588.65
화합물 III-64의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 27 mg, 52%(마지막 단계)
ESI-MS: 589.4 [M+H]+
69 화합물 III-65의 제조
Figure pct00235
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H36N4O7
정확한 질량: 588.26
분자량: 588.65
화합물 III-65의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 52 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 589.4 [M+H]+
70 화합물 III-66의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-엔-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H33N4O7
정확한 질량: 586.24
분자량: 586.63
화합물 III-66의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 36 mg, 54%(마지막 단계)
ESI-MS: 587.4 [M+H]+
71 화합물 III-67의 제조
(6S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H38N4O7
정확한 질량: 602.27
분자량: 602.68
화합물 III-67의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 42 mg, 51%(마지막 단계)
ESI-MS: 603.4 [M+H]+
72 화합물 III-68의 제조
(S,E)-메틸 6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2R,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 632.73
화합물 III-68의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (R)-(-)-이소보르닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 26 mg, 56%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.5 [M+H]+
73 화합물 III-69의 제조
(S,E)-메틸 6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 630.73
화합물 III-69의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 ((1R,2R,3R,5S)-(-)-이소피노캄페일아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 15 mg, 48%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.5 [M+H]+
74 화합물 III-70의 제조
(S,E)-메틸 6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 630.73
화합물 III-70의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (1S,2S,3S,5R)-(+)-이소피노캄페일아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 21 mg, 58%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.5 [M+H]+
75 화합물 III-71의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(((1S,2R,5S)-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1.2-디하이드록시피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 630.73
화합물 III-71의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 (-)-시스-미르타닐아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 12 mg, 45%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.5 [M+H]+
76 화합물 III-72의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(4-호모이소트위스탄-3-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-72의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3-아미노-4-호모이소트위스탄을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 23 mg, 59%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.5 [M+H]+
77 화합물 III-73의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(디아만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C39H44N4O7
정확한 질량: 680.32
분자량: 680.79
화합물 III-73의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-아미노디아만탄을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 26 mg, 62%(마지막 단계)
ESI-MS: 681.5 [M+H]+
78 화합물 III-74의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(디아만탄-4-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C39H44N4O7
정확한 질량: 680.32
분자량: 680.79
화합물 III-74의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 4-아미노디아만탄을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 17 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 681.5 [M+H]+
반응식 III-4
79 ZED4684의 제조
디에틸 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸포스포네이트
화학식: C8H18NO4P
정확한 질량: 223.10
분자량: 223.21
2.5 mL(24.3 mmol)의 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 및 4.2 mL(1 당량)의 트리에틸 포스파이트를 160℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HPLC에 의해 정제하였다,
수율: 2.50 g, 46%
ESI-MS: 224.4 [M+H]+
80 ZED4688의 제조
(S,E)-tert-부틸 2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-7-(디메틸아미노)-7-옥소헵트-5-에노에이트
화학식: C23H40N2O7
정확한 질량: 456.28
분자량: 456.57
500 mg(2.24 mmol)의 ZED4684를 16 mL THF에 용해시켰다. 0℃에서, 251 mg(2.24 mmol)의 칼륨 tert-부톡사이드를 첨가하였다. 30분 후, 16 mL THF 중 723 mg(1.87 mmol)의 알데히드 (S)-tert-부틸 2-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트(ZED721)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물(16 mL, 0℃)로 켄칭하였다. EtOAc(2 x 32 mL)로 추출한 후, 합한 유기상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 659 mg, 77% ESI-MS: 457.5 [M+H]+
81 ZED4690의 제조
(S,E)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-7-(디메틸아미노)-7-옥소헵트-5-엔산
화학식: C14H24N2O5
정확한 질량: 300.17
분자량: 300.35
659 mg의 ZED4688(1.44 mmol)을 20 ml DCM/TFA(1:1)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 10 ml DMF 및 245 μl DIPEA(2 당량)에 용해시켰다. 310 mg(1 당량)의 N-(tert-부톡시카보닐옥시)석신이미드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 각각의 시트르산 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 242 mg, 56%
ESI-MS: 301.5 [M+H]+
82 ZED4692의 제조
(S,E)-tert-부틸 7-(디메틸아미노)-1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-1,7-디옥소헵트-5-엔-2-일카바메이트
화학식: C31H45N5O6
정확한 질량: 583.34
분자량: 583.72
242 mg(0.81 mmol)의 ZED4688, 308 mg(1 당량) HATU 및 244 mg(1 당량) ZED3906을 10 mL DMF 및 276 μL DIPEA(2 당량)에 용해시키고, 45℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고; 잔류물을 50 mL EtOAc에 용해시키고, 각각의 15 mL 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 288 mg, 61% ESI-MS: 584.4 [M+H]+
83 화합물 III-75의 제조
(S,E)-N 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N 1,N 1-디메틸-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C36H43N5O6
정확한 질량: 641.32
분자량: 641.76
100 mg(0.17 mmol)의 ZED4692를 6 ml DCM/TFA(1:1)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 15 ml DMF 및 58 μl DIPEA(2 당량)에 용해시켰다. 30 mg(1 당량)의 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 및 65 mg(1 당량)의 HATU를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고; 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 78 mg, 71% ESI-MS: 642.5 [M+H]+
84 화합물 III-76의 제조
(S,E)-N 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N 1,N 1-디메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C31H41N7O5
정확한 질량: 591.32
분자량: 591.70
화합물 III-76의 합성은 화합물 III-75에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 70 mg, 69%(마지막 단계)
ESI-MS: 592.5 [M+H]+
85 화합물 III-77의 제조
(S,E)-N 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-
디하이드로피리딘-3-일)-N 1,N 1-디메틸-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)헵트-2-
엔디아미드
화학식: C38H47N5O6
정확한 질량: 669.35
분자량: 669.81
화합물 III-77의 합성은 화합물 III-75에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5-디메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 45 mg, 57%(마지막 단계)
ESI-MS: 670.5 [M+H]+
반응식 III-5 새로운 빌딩 블록
86 화합물 ZED4893의 제조
1-(1-아다만틸메틸)-3-니트로피리딘-2(1H)-온
화학식: C16H20N2O3
정확한 질량: 288.15
분자량: 288.34
500 mg(3.57 mmol)의 2-하이드록시-3-니트로피리딘 및 818 mg(1 당량)의 1-(브로모메틸)아다만탄을 10 mL DMF 및 1.24 mL DIPEA(2 당량)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고; 잔류물을 30 mL EtOAc에 용해시키고, 각각의 10 mL 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액(10%) 및 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 484 mg, 47% ESI-MS: 289.3 [M+H]+
87 화합물 ZED4894의 제조
3-아미노-1-(1-아다만틸메틸)피리딘-2(1H)-온
화학식: C16H22N2O
정확한 질량: 258.17
분자량: 258.36
484 mg(1.68 mmol)의 ZED4893을 30 mL MeOH에 현탁시킨 후, 활성탄(비환원) 상의 50 mg의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켰다.
수율: 339 mg, 78% ESI-MS: 259.4 [M+H]+
88 화합물 III-78의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(1-아다만틸메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-
일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H37N5O5
정확한 질량: 535.28
분자량: 535.63
화합물 III-78의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 5에서 ZED3906 대신 ZED4894를 사용하여 수행하였다(ZED3907에 따름).
수율: 43 mg, 59%(마지막 단계)
ESI-MS: 536.4 [M+H]+
89 화합물 III-79의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(1-아다만틸메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-
일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H39N3O6
정확한 질량: 585.28
분자량: 585.69
화합물 III-79의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 5에서 ZED3906 대신 ZED4894를 사용하여 수행하였다(ZED3907에 따름).
수율: 56 mg, 69%(마지막 단계)
ESI-MS: 586.4 [M+H]+
90 화합물 III-80의 제조
(6S,E)-메틸 7-(1-((3-하이드록시-1-아다만틸메틸)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H39N3O7
정확한 질량: 601.28
분자량: 601.69
화합물 III-80의 합성은 화합물 III-79에 따라 1-(브로모메틸)아다만탄 대신 3-(브로모메틸)-1-아다만탄올을 사용하여 수행하였다(ZED4893에 따름).
수율: 29 mg, 51%(마지막 단계)
ESI-MS: 602.4 [M+H]+
91 화합물 III-81의 제조
(6S,E)-메틸 7-(1-((3-브로모-1-아다만틸)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-
3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H39BrN3O6
정확한 질량: 663.19
분자량: 664.59
화합물 III-81의 합성은 화합물 III-79에 따라 1-(브로모메틸)아다만탄 대신 1-브로모-3-(브로모메틸)아다만탄을 사용하여 수행하였다(ZED4893에 따름).
수율: 37 mg, 61%(마지막 단계)
ESI-MS: 664.3 / 666.3 [M+H]+
92 화합물 III-82의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-((2-아다만틸메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H39N3O6
정확한 질량: 585.28
분자량: 585.69
화합물 III-82의 합성은 화합물 III-79에 따라 1-(브로모메틸)아다만탄 대신 2-(브로모메틸)아다만탄 을 사용하여 수행하였다(ZED4893에 따름).
수율: 58 mg, 77%(마지막 단계)
ESI-MS: 586.4 [M+H]+
93 화합물 III-83의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸메틸)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(니코틴아미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H37N5O6
정확한 질량: 575.27
분자량: 575.66
화합물 III-83의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 니코틴산을 사용하여 수행하였다.
수율: 59 mg, 79%(마지막 단계)
ESI-MS: 576.4 [M+H]+
94 화합물 III-84의 제조
(S,E)-메틸 6-(이소니코틴아미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-
2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H37N5O6
정확한 질량: 575.27
분자량: 575.66
화합물 III-84의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 이소니코틴산을 사용하여 수행하였다.
수율: 73 mg, 85%(마지막 단계)
ESI-MS: 576.4 [M+H]+
95 화합물 III-85의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(피리다진-4-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C30H36N6O6
정확한 질량: 576.27
분자량: 576.64
화합물 III-85의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 피리다진-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 54 mg, 78%(마지막 단계)
ESI-MS: 577.4 [M+H]+
96 화합물 III-86의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(피리다진-4-카복사미도)헵트-2-
에노에이트
화학식: C30H36N6O6
정확한 질량: 576.27
분자량: 576.64
화합물 III-86의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 피리다진-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 47 mg, 82%(마지막 단계)
ESI-MS: 577.4 [M+H]+
97 화합물 III-87의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H38N6O6
정확한 질량: 578.29
분자량: 578.66
화합물 III-87의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 117 mg, 78%(마지막 단계)
ESI-MS: 579.5 [M+H]+
98 화합물 III-88의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄)-2-옥소에틸)2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H42N6O6
정확한 질량: 606.32
분자량: 606.71
화합물 III-88의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5-디메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 132 mg, 83%(마지막 단계)
ESI-MS: 607.5 [M+H]+
99 화합물 III-89의 제조
(S,E)-에틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H42N4O7
정확한 질량: 642.31
분자량: 642.74
화합물 III-89의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (카브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란을 사용하여 수행하였다(ZED755에 따름).
수율: 57 mg, 85%(마지막 단계)
ESI-MS: 643.5 [M+H]+
100 화합물 III-90의 제조
(S,E)-N-(1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(메틸설포닐)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)-3-메틸벤조푸란-2-카복사미드
화학식: C34H40N4O7S
정확한 질량: 648.26
분자량: 648.77
화합물 III-90의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시메틸렌)트리페닐포스포란 대신 디에틸 (메탄설포닐메틸)포스포네이트를 사용하여 수행하였다(ZED755에 따름).
수율: 79 mg, 72%(마지막 단계)
ESI-MS: 649.4 [M+H]+
101 화합물 III-91의 제조
화학식: C33H44N6O6
정확한 질량: 620.33
분자량: 620.74
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-91의 합성은 화합물 III-1에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 41 mg, 69%(마지막 단계)
ESI-MS: 621.5 [M+H]+
102 화합물 III-92의 제조
화학식: C38H46N4O7
정확한 질량: 670.34
분자량: 670.79
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-메틸벤조푸란-2-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-92의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 67 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 671.5 [M+H]+
103 화합물 III-93의 제조
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-트리아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-93의 합성은 화합물 III-22에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 34 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
104 화합물 III-94의 제조
화학식: C33H40Cl2N4O6S
정확한 질량: 690.20
분자량: 691.66
(S,E)-메틸 6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-(1-2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-94의 합성은 화합물 III-13에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 69 mg, 88%(마지막 단계)
ESI-MS: 691.3 / 693.3 [M+H]+
105 화합물 III-95의 제조
화학식: C34H42F3N5O6S
정확한 질량: 705.28
분자량: 705.79
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-95의 합성은 화합물 III-14에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄아민을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 35 mg, 64%(마지막 단계)
ESI-MS: 706.4 [M+H]+
106 화합물 III-96의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H33N7O6
정확한 질량: 539.25
분자량: 539.58
화합물 III-96의 합성은 화합물 III-22에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 엑소-2-아미노노르보르난을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 24 mg, 64%(마지막 단계)
ESI-MS: 540.4 [M+H]+
107 화합물 III-97의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H30Cl2N4O6S
정확한 질량: 608.13
분자량: 609.52
화합물 III-97의 합성은 화합물 III-13에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 엑소-2-아미노노르보르난을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 78 mg, 84%(마지막 단계)
ESI-MS: 609.3 / 611.3 [M+H]+
108 화합물 III-98의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C28H32F3N5O6S
정확한 질량: 623.20
분자량: 623.64
화합물 III-98의 합성은 화합물 III-14에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 엑소-2-아미노노르보르난을 사용하여 수행하였다(ZED3905에 따름).
수율: 48 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 624.3 [M+H]+
109 화합물 III-99의 제조
화학식: C31H40N6O6
정확한 질량: 592.30
분자량: 592.69
(S,E)-에틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-99의 합성은 화합물 III-89에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 68 mg, 79%(마지막 단계)
ESI-MS: 593.5 [M+H]+
110 화합물 III-100의 제조
화학식: C29H38N6O6S
정확한 질량: 598.26
분자량: 598.71
(S,E)-N-(1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(메틸설포닐)-1-옥소헥스-5-엔-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사미드
화합물 III-100의 합성은 화합물 III-90에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 46 mg, 73%(마지막 단계)
ESI-MS: 599.4 [M+H]+
111 화합물 III-101의 제조
화학식: C28H38N7O6
정확한 질량: 565.26
분자량: 565.62
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화합물 III-101의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 63%(마지막 단계)
ESI-MS: 566.4 [M+H]+
112 화합물 III-102의 제조
화학식: C28H35N7O6
정확한 질량: 565.26
분자량: 565.62
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)헵트-
2-에노에이트
화합물 III-102의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 37 mg, 70%(마지막 단계)
ESI-MS: 566.4 [M+H]+
113 화합물 III-103의 제조
화학식: C29H37N7O6
정확한 질량: 579.28
분자량: 579.65
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-103의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 76%(마지막 단계)
ESI-MS: 580.4 [M+H]+
114 화합물 III-104의 제조
화학식: C28H35N7O6
정확한 질량: 565.26
분자량: 565.62
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화합물 III-104의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 59%(마지막 단계)
ESI-MS: 566.4 [M+H]+
115 화합물 III-105의 제조
화학식: C29H37N7O6
정확한 질량: 579.28
분자량: 579.65
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-105의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 72%(마지막 단계)
ESI-MS: 580.4 [M+H]+
116 화합물 III-106의 제조
화학식: C34H38N4O7
정확한 질량: 614.27
분자량: 614.69
(S,E)-메틸 6-(벤조푸란-3-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-106의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 벤조푸란-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 77%(마지막 단계)
ESI-MS: 615.4 [M+H]+
117 화합물 III-107의 제조
화학식: C34H38N4O6S
정확한 질량: 630.25
분자량: 630.75
(S,E)-메틸 6-(벤조[b]티오펜-3-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화합물 III-107의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 벤조[b]티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 61 mg, 82%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.4 [M+H]+
118 화합물 III-108의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H42N6O6S
정확한 질량: 638.29
분자량: 638.78
화합물 III-108의 합성은 화합물 III-91에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 43%(마지막 단계)
ESI-MS: 639.4 [M+H]+
119 화합물 III-109의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5,7-트리메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H44N6O6
정확한 질량: 620.33
분자량: 620.74
화합물 III-109의 합성은 화합물 III-91에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 62%(마지막 단계)
ESI-MS: 621.5 [M+H]+
120 화합물 III-110의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H32N6O6S
정확한 질량: 556.21
분자량: 556.63
화합물 III-110의 합성은 화합물 III-62에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 19 mg, 36%(마지막 단계)
ESI-MS: 557.4 [M+H]+
121 화합물 III-111의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N6O6
정확한 질량: 538.25
분자량: 538.60
화합물 III-111의 합성은 화합물 III-62에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 32 mg, 69%(마지막 단계)
ESI-MS: 539.4 [M+H]+
122 화합물 III-112의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H40N6O6S
정확한 질량: 624.27
분자량: 624.75
화합물 III-112의 합성은 화합물 III-46에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 24 mg, 43%(마지막 단계)
ESI-MS: 625.4 [M+H]+
123 화합물 III-113의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H42N6O6
정확한 질량: 606.32
분자량: 606.71
화합물 III-113의 합성은 화합물 III-46에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 56%(마지막 단계)
ESI-MS: 607.5 [M+H]+
124 화합물 III-114의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H41N7O6
정확한 질량: 607.31
분자량: 607.70
화합물 III-114의 합성은 화합물 III-46에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 14 mg, 42%(마지막 단계)
ESI-MS: 608.5 [M+H]+
125 화합물 III-115의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H32N6O6S
정확한 질량: 556.21
분자량: 556.63
화합물 III-115의 합성은 화합물 III-58에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 48%(마지막 단계)
ESI-MS: 557.4 [M+H]+
126 화합물 III-116의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H33N7O6
정확한 질량: 539.25
분자량: 539.58
화합물 III-116의 합성은 화합물 III-58에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 20 mg, 39%(마지막 단계)
ESI-MS: 540.4 [M+H]+
127 화합물 III-117의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H34N6O6
정확한 질량: 538.25
분자량: 538.60
화합물 III-117의 합성은 화합물 III-58에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 539.4 [M+H]+
128 화합물 III-118의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H36N6O6S
정확한 질량: 596.24
분자량: 596.70
화합물 III-118의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 49%(마지막 단계)
ESI-MS: 597.4 [M+H]+
129 화합물 III-119의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H38N6O6
정확한 질량: 578.29
분자량: 578.66
화합물 III-119의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 62%(마지막 단계)
ESI-MS: 579.4 [M+H]+
130 화합물 III-120의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H42N4O7
정확한 질량: 630.31
분자량: 630.73
화합물 III-120의 합성은 화합물 III-60에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 12 mg, 33%(마지막 단계)
ESI-MS: 631.4 [M+H]+
131 화합물 III-121의 제조
(S,E)-메틸 6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C29H39N7O6
정확한 질량: 581.30
분자량: 581.66
화합물 III-121의 합성은 화합물 III-60에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 15 mg, 29%(마지막 단계)
ESI-MS: 582.5 [M+H]+
132 화합물 III-122의 제조
(S,E)-메틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸-1,2-
디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C30H40N6O6
정확한 질량: 580.30
분자량: 580.68
화합물 III-122의 합성은 화합물 III-60에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 46%(마지막 단계)
ESI-MS: 581.5 [M+H]+
133 화합물 III-123의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H40F3N5O6S
정확한 질량: 691.27
분자량: 691.76
화합물 III-123의 합성은 화합물 III-46에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 35 mg, 71%(마지막 단계)
ESI-MS: 692.4 [M+H]+
134 화합물 III-124의 제조
(S,E)-메틸 6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-(1-2-(3,5-디메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H38Cl2N4O6S
정확한 질량: 676.19
분자량: 677.64
화합물 III-124의 합성은 화합물 III-46에 따라 최종 단계에서 3-메틸벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2,5-디클로로티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 78%(마지막 단계)
ESI-MS: 677.4 / 679.4 [M+H]+
135 화합물 III-125의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C28H32F3N5O6S
정확한 질량: 623.20
분자량: 623.64
화합물 III-125의 합성은 화합물 III-58에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 34 mg, 67%(마지막 단계)
ESI-MS: 624.4 [M+H]+
136 화합물 III-126의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C27H30Cl2N4O6S
정확한 질량: 608.13
분자량: 609.52
화합물 III-126의 합성은 화합물 III-58에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2,5-디클로로티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 74%(마지막 단계)
ESI-MS: 609.3 / 611.3 [M+H]+
137 화합물 III-127의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C31H38F3N5O6S
정확한 질량: 665.25
분자량: 665.72
화합물 III-127의 합성은 화합물 III-60에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 27 mg, 46%(마지막 단계)
ESI-MS: 666.4 [M+H]+
138 화합물 III-128의 제조
(S,E)-메틸 6-(2,5-디클로로티오펜-3-카복사미도)-7-옥소-7-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)헵트-2-에노에이트
화학식: C30H36Cl2N4O6S
정확한 질량: 650.17
분자량: 651.60
화합물 III-128의 합성은 화합물 III-60에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 2,5-디클로로티오펜-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 76 mg, 70%(마지막 단계)
ESI-MS: 651.3 / 653.3 [M+H]+
139 화합물 III-129의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H38N6O6
정확한 질량: 578.29
분자량: 578.66
화합물 III-129의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 579.4 [M+H]+
140 화합물 III-130의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C30H38N6O6
정확한 질량: 578.29
분자량: 578.66
화합물 III-130의 합성은 화합물 III-1에 따라 최종 단계에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 73 mg, 78%(마지막 단계)
ESI-MS: 579.4 [M+H]+
141 화합물 III-131의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-tert-1H-피롤-3-카복사미도)-7-(1-(2-(1-아다만틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C34H46N4O5
정확한 질량: 590.35
분자량: 590.75
화합물 III-131의 합성은 화합물 III-79에 따라 1-(브로모메틸)아다만탄 대신 1-(2-브로모에틸)아다만탄을 사용하고(ZED4893에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 5-tert-부틸-1H-피롤-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 18 mg, 42%(마지막 단계)
ESI-MS: 591.5 [M+H]+
142 화합물 III-132의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복사미도)-7-(1-(3-(1-아다만틸아미노)프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H41N5O5
정확한 질량: 587.31
분자량: 587.71
화합물 III-132의 합성은 화합물 III-79에 따라 1-(브로모메틸)아다만탄 대신 1-(3-브로모프로필)아다만탄을 사용하고(ZED4893에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 13 mg, 36%(마지막 단계)
ESI-MS: 588.5 [M+H]+
143 화합물 III-133의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(3-(2-아다만틸아미노)-3-옥소프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(5-메톡시옥사졸-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H39N5O8
정확한 질량: 609.28
분자량: 609.67
화합물 III-133의 합성은 화합물 III-2에 따라 클로로아세트산 대신 3-클로로프로피온산을 사용하고(ZED1657에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 5-메톡시옥사졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 46 mg, 72%(마지막 단계)
ESI-MS: 610.4 [M+H]+
144 화합물 III-134의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-바이사이클로[2.2.1]헥산-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(2-이소프로필옥사졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C28H35N5O7
정확한 질량: 553.25
분자량: 553.61
화합물 III-134의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2-이소프로필옥사졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 70%(마지막 단계)
ESI-MS: 554.4 [M+H]+
145 화합물 III-135의 제조
(6S,E)-메틸 7-(1-(2-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3,5-디메틸이속사졸-4-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H37N5O7
정확한 질량: 567.27
분자량: 567.63
화합물 III-135의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 3,5-디메틸이속사졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 41 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 568.4 [M+H]+
146 화합물 III-136의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(5-카복시-2-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸피리미딘-5-카복사미도)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C32H38N6O8
정확한 질량: 634.28
분자량: 634.68
화합물 III-136의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 4-아미노아다만탄-1-카복실산을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-메틸피리미딘-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 16 mg, 34%(마지막 단계)
ESI-MS: 635.4 [M+H]+
147 화합물 III-137의 제조
(6S,E)-메틸 7-(1-(2-(4-아미노아다만탄)-N,N-디메틸-1-카복사미드)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C35H43N5O7
정확한 질량: 645.32
분자량: 645.75
화합물 III-137의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 4-아미노아다만탄-N,N-디메틸-1-카복사미드를 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 38 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 646.5 [M+H]+
148 화합물 III-138의 제조
(S,E)-6-(2-아세틸옥사졸-4-카복사미도)-N7-(1-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1,N1-
디에틸헵트-2-에노에이트
화학식: C29H36N6O7
정확한 질량: 580.26
분자량: 580.63
화합물 III-138의 합성은 화합물 III-75에 따라 단계 2에서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 N,N-디에틸클로로아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2-아세틸옥사졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 63%(마지막 단계)
ESI-MS: 581.4 [M+H]+
149 화합물 III-139의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펩탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-((S)-1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복사미도)-N1,N1-디에틸헵트-2-엔디아미드
화학식: C30H43N7O5
정확한 질량: 581.33
분자량: 581.71
화합물 III-139의 합성은 화합물 III-138에 따라 최종 단계에서 2-아세틸옥사졸-4-카복실산 대신 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 16 mg, 54%(마지막 단계)
ESI-MS: 582.5 [M+H]+
150 화합물 III-140의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펩탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(1H-인돌-3-카복사미도)-N1-이소프로필펩트-2-엔디아미드
화학식: C31H36N6O5
정확한 질량: 572.27
분자량: 572.65
화합물 III-140의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-이소프로필아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1H-인돌-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 573.4 [M+H]+
151 화합물 III-141의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펩탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-이소프로필-6-(6-메틸이미다조[2,1-b]티아졸-3-
카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C29H35N6O5S
정확한 질량: 593.24
분자량: 593.70
화합물 III-141의 합성은 화합물 III-140에 따라 최종 단계에서 1H-인돌-3-카복실산 대신 6-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 29 mg, 54%(마지막 단계)
ESI-MS: 594.4 [M+H]+
152 화합물 III-142의 제조
(S,E)-6-(벤조[d]티아졸-2-카복사미도)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펩탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-펩틸헵트-2-엔디아미드
화학식: C32H38N6O5S
정확한 질량: 618.26
분자량: 618.75
화합물 III-142의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-펜틸아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1,3-벤조티아졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 65%(마지막 단계)
ESI-MS: 619.4 [M+H]+
153 화합물 III-143의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(이미다조[2,1-b]티아졸-6-카복사미도)-N1-
펜틸헵트-2-엔디아미드
화학식: C30H37N7O5S
정확한 질량: 607.26
분자량: 607.72
화합물 III-143의 합성은 화합물 III-142에 따라 최종 단계에서 1,3-벤조티아졸-2-카복실산 대신 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 23 mg, 59%(마지막 단계)
ESI-MS: 608.4 [M+H]+
154 화합물 III-144의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-사이클로프로필-6-(4-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-3-카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C33H33F3N6O7
정확한 질량: 682.24
분자량: 682.65
화합물 III-144의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-사이클로프로필아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 12 mg, 36%(마지막 단계)
ESI-MS: 683.4 [M+H]+
155 화합물 III-145의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(신놀린-3-카복사미도)-N1-
사이클로프로필헵트-2-엔디아미드
화학식: C31H33N7O5
정확한 질량: 583.25
분자량: 583.64
화합물 III-145의 합성은 화합물 III-144에 따라 최종 단계에서 4-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-3-카복실산 대신 3-신놀린카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 32 mg, 66%(마지막 단계)
ESI-MS: 584.4 [M+H]+
156 화합물 III-146의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-사이클로펜틸-6-(2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C34H39N7O5
정확한 질량: 625.30
분자량: 625.72
화합물 III-146의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-사이클로펜틸아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 626.5 [M+H]+
157 화합물 III-147의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-사이클로펜틸-6-(3-에틸벤조푸란-2-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C35H41N5O6
정확한 질량: 627.31
분자량: 627.73
화합물 III-147의 합성은 화합물 III-146에 따라 최종 단계에서 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산 대신 3-에틸-1-벤조푸란-2-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 54 mg, 72%(마지막 단계)
ESI-MS: 628.5 [M+H]+
158 화합물 III-148의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-사이클로헥실-6-(1-에틸-1H-인돌-2-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C36H44N6O5
정확한 질량: 640.34
분자량: 640.77
화합물 III-148의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-사이클로헥실아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-에틸-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 62 mg, 67%(마지막 단계)
ESI-MS: 641.5 [M+H]+
159 화합물 III-149의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-N1-사이클로헥실-6-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복사미도)헵트-2-엔디아미드
화학식: C35H44N6O5
정확한 질량: 628.34
분자량: 628.76
화합물 III-149의 합성은 화합물 III-148에 따라 최종 단계에서 1-에틸-1H-인돌-2-카복실산 대신 N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-카복실산을 사용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기 기재된 바와 같이 탈보호(DCM/TFA)에 의해 수득하고 HPLC에 의해 정제하였다.
수율: 24 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 629.5 [M+H]+
160 화합물 III-150의 제조
(S,E)-N1-알릴-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(1,6-나프티리딘-2-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C31H33N7O5
정확한 질량: 583.25
분자량: 583.64
화합물 III-150의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 N-알릴-2-클로로아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1,6-나프티리딘-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 52%(마지막 단계)
ESI-MS: 584.4 [M+H]+
161 화합물 III-151의 제조
(S,E)-N1-알릴-N7-(1-(2-바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(2,6-나프티리딘-1-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C31H33N7O5
정확한 질량: 583.25
분자량: 583.64
화합물 III-151의 합성은 화합물 III-150에 따라 최종 단계에서 1,6-나프티리딘-2-카복실산 대신 2,6-나프티리딘-1-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 29 mg, 55%(마지막 단계)
ESI-MS: 584.4 [M+H]+
162 화합물 III-152의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(5-브로모-2-메틸푸란-3-카복사미도)-N1-
펜틸헵트-2-엔디아미드
화학식: C31H32BrN5O6
정확한 질량: 649.15
분자량: 650.52
화합물 III-152의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 2-클로로-N-페닐아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 5-브로모-2-메틸푸란-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 75%(마지막 단계)
ESI-MS: 650.3 / 652.3 [M+H]+
163 화합물 III-153의 제조
(S,E)-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(2,5-디메틸푸란-3-카복사미도)-N1-펜틸헵트-2-엔디아미드
화학식: C32H35N5O6
정확한 질량: 585.26
분자량: 585.65
화합물 III-153의 합성은 화합물 III-152에 따라 최종 단계에서 5-브로모-2-메틸푸란-3-카복실산 대신 2,5-디메틸푸란-3-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 57 mg, 82%(마지막 단계)
ESI-MS: 586.4 [M+H]+
164 화합물 III-154의 제조
(S,E)-N1-벤질-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(2,5-디클로로티아졸-4-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C30H30Cl2N6O5S
정확한 질량: 656.14
분자량: 657.57
화합물 III-154의 합성은 화합물 III-75에 따라 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 대신 N-벤질-2-클로로아세트아미드를 사용하고(ZED4684에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2,5-디클로로티아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 22 mg, 46%(마지막 단계)
ESI-MS: 657.2 / 659.2 [M+H]+
165 화합물 III-155의 제조
(S,E)-N1-벤질-N7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-6-(4-브로모티아졸-2-카복사미도)
헵트-2-엔디아미드
화학식: C30H31BrN6O5S
정확한 질량: 666.13
분자량: 667.57
화합물 III-155의 합성은 화합물 III-154에 따라 최종 단계에서 2,5-디클로로티아졸-4-카복실산 대신 4-브로모티아졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 42 mg, 73%(마지막 단계)
ESI-MS: 667.2 / 669.2 [M+H]+
166 화합물 III-156의 제조
(S,E)-벤질-7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(4-메틸-2-페닐티아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C37H37N5O6S
정확한 질량: 679.25
분자량: 679.78
화합물 III-156의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시-메틸렌)트리페닐포스포란 대신 (벤질옥시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하고(ZED755에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-메틸-2-페닐티아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 72%(마지막 단계)
ESI-MS: 680.4 [M+H]+
167 화합물 III-157의 제조
(S,E)-N-(1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-1,7-디옥소-7-페닐헵트-5-엔-2-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사미드
화학식: C30H32N6O5
정확한 질량: 556.24
분자량: 556.61
화합물 III-157의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시메틸렌)트리페닐-포스포란 대신 (벤조일메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하고(ZED755에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 557.4 [M+H]+
168 화합물 III-158의 제조
(S,E)-이소프로필 7-(1-(2-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(2H-1,2,3-트리아졸-4-카복사미도)헵트-2-에오네이트
화학식: C26H33N7O6
정확한 질량: 539.25
분자량: 539.58
화합물 III-158의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시-메틸렌)트리페닐-포스포란 대신 (이소프로필옥시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하고(ZED755에 따름) 단계 2에서 2-아다만탄아민 대신 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 11 mg, 44%(마지막 단계)
ESI-MS: 540.4 [M+H]+
169 화합물 III-159의 제조
N-((2S,E)-1-(1-(2-(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-1,7-디옥소옥트-5-엔-2-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사미드
화학식: C27H35N7O5
정확한 질량: 537.27
분자량: 537.61
화합물 III-159의 합성은 화합물 III-2에 따라 (카보메톡시메틸렌)트리페닐-포스포란 대신 (아세틸메틸렌)트리페닐포스포란을 사용하고(ZED755에 따름) 단계 2에서 바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 538.4 [M+H]+
170 화합물 III-160의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C23H27N7O7
정확한 질량: 513.20
분자량: 513.50
화합물 III-160의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산을 사용하여 수행한 후 TFA에 의해 탈보호되었다.
수율: 42 mg, 61%(마지막 단계)
ESI-MS: 514.4 [M+H]+
171 화합물 III-161의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(6-디메틸아미노)벤조푸란-2-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H35N5O7
정확한 질량: 589.25
분자량: 589.64
화합물 III-161의 합성은 화합물 III-160에 따라 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 6-(디메틸아미노)벤조푸란-2-카복실산을 사용하여 수행하였다
수율: 24 mg, 58%(마지막 단계)
ESI-MS: 590.4 [M+H]+
172 화합물 III-162의 제조
(S,E)-메틸 6-(2-아세트아미도티아졸-5-카복사미도)-7-(1-2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H30N6O7S
정확한 질량: 570.19
분자량: 570.62
화합물 III-162의 합성은 화합물 III-160에 따라 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 2-아세틸아미노-5-티아졸카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 33 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 571.3 [M+H]+
173 화합물 III-163의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(5-카바모일-1H-피롤-3-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H30N6O7
정확한 질량: 538.22
분자량: 538.55
화합물 III-163의 합성은 화합물 III-160에 따라 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 5-카바모일-1H-피롤-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 41 mg, 62%(마지막 단계)
ESI-MS: 539.4 [M+H]+
174 화합물 III-164의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(5-설파모일푸란-3-카복사미도)
헵트-2-에노에이트
화학식: C32H40N6O10S
정확한 질량: 700.25
분자량: 700.76
화합물 III-164의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 5-설파모일-푸란-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 35 mg, 58%(마지막 단계)
ESI-MS: 701.4 [M+H]+
175 화합물 III-165의 제조
(S,E)-메틸 6-(벤조푸란-5-카복사미도)-7-(1-(2-(1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C36H41N5O8
정확한 질량: 671.30
분자량: 671.74
화합물 III-165의 합성은 화합물 III-164에 따라 최종 단계에서 5-설파모일푸란-3-카복실산 대신 벤조푸란-5-카복실산 을 사용하여 수행하였다.
수율: 53 mg, 61%(마지막 단계)
ESI-MS: 672.5 [M+H]+
176 화합물 III-166의 제조
(S,E)-메틸 6-(벤조푸란-6-카복사미도)-7-(1-(2-(4-아미노아다만탄-1-카복사미드)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-
옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C35H39N5O8
정확한 질량: 657.28
분자량: 657.71
화합물 III-166의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 4-아미노아다만탄-1-카복사미드를 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 벤조푸란-6-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 66%(마지막 단계)
ESI-MS: 658.4 [M+H]+
177 화합물 III-167의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(4-아미노아다만탄-1-카복사미도)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C33H41N7O8
정확한 질량: 663.30
분자량: 653.72
화합물 III-167의 합성은 화합물 III-166에 최종 단계에서 벤조푸란-6-카복실산 대신 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 49%(마지막 단계)
ESI-MS: 664.5 [M+H]+
178 화합물 III-168의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C24H28N6O7
정확한 질량: 512.20
분자량: 512.52
화합물 III-168의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 55 mg, 68%(마지막 단계)
ESI-MS: 513.4 [M+H]+
179 화합물 III-169의 제조
Figure pct00347
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1,2,3-티아디아졸-4-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C23H26N6O6S
정확한 질량: 514.16
분자량: 514.55
화합물 III-169의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 1,2,3-티아디아졸-4-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 38 mg, 53%(마지막 단계)
ESI-MS: 515.3 [M+H]+
180 화합물 III-170의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1,2,4-티아디아졸-5-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C23H26N6O6S
정확한 질량: 514.16
분자량: 514.55
화합물 III-170의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 1,2,4-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 46%(마지막 단계)
ESI-MS: 515.3 [M+H]+
181 화합물 III-171의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1,3,4-티아디아졸-2-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C23H26N6O6S
정확한 질량: 514.16
분자량: 514.55
화합물 III-171의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 1,3,4-티아디아졸-2-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 57%(마지막 단계)
ESI-MS: 515.3 [M+H]+
182 화합물 III-172의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-6(4-사이클로프로필-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C26H30N6O6S
정확한 질량: 554.19
분자량: 554.62
화합물 III-172의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 4-사이클로프로필-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 57 mg, 71%(마지막 단계)
ESI-MS: 555.3 [M+H]+
183 화합물 III-173의 제조
(S,E)-메틸 7-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소-6-(1,2,5-티아디아졸-3-카복사미도)헵트-2-에노에이트
화학식: C23H26N6O6S
정확한 질량: 514.16
분자량: 514.55
화합물 III-173의 합성은 화합물 III-160에 최종 단계에서 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카복실산 대신 1,2,5-티아디아졸-3-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 42%(마지막 단계)
ESI-MS: 515.3 [M+H]+
184 화합물 III-174의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-포르밀-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-(1-(2-(2-카복시-2-아미노-5-트리플루오로메틸)아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C31H33F3N6O9S
정확한 질량: 722.20
분자량: 722.69
화합물 III-174의 합성은 화합물 III-2에 따라 단계 2에서 1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄을 사용하고(ZED3905에 따름) 최종 단계에서 3-메틸-벤조[b]푸란-2-카복실산 대신 4-(하이드록시메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용하여 수행하였다.
수율: 15 mg, 34%(마지막 단계)
ESI-MS: 723.4 [M+H]+
185 화합물 III-175의 제조
(S,E)-메틸 6-(4-(하이드록시메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-카복사미도)-7-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일아미노)-7-옥소헵트-2-에노에이트
화학식: C29H36N6O7S
정확한 질량: 612.24
분자량: 612.70
화합물 III-175의 합성은 화합물 III-2에 따라 최종 단계에서 4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-카복실산을 사용한 후, 테트라하이드로피라닐(Thp) 보호기를 TFA에 의해 절단하였다.
수율: 23 mg, 42%(마지막 단계)
ESI-MS: 613.4 [M+H]+
생물학적 실시예
실시예 B-1. 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과 억제 효과
트랜스글루타미나제 검정
조직 트랜스글루타미나제에 대한 억제제의 효능의 측정을 위해, 디메틸카제인으로의 단실카다베린의 혼입(Zedira product T036, Lorand 등, Anal Biochem, 1971, 44:221-31)은 재조합 인간 트랜스글루타미나제 2(Zedira Product T022)를 사용하여 측정하였다.
조직 트랜스글루타미나제는 완충액(50 mM 트리스-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4)에 희석한다. 검정에서 TG2의 최종 농도는 10 nM이다.
10 mM 억제제 스톡 용액을 DMSO에서 제조하고, 이로부터 일련의 1:2배 희석 시리즈를 DMSO에서도 제조한다. 각 초기 희석액은 이후에 완충액(50 mM 트리스-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4)으로 1:50배 희석하여 2%(v/v) DMSO를 함유하는 최종 작업 희석액을 생성한다.
15 μl의 억제제 작업 희석액을 96웰 미세역가 플레이트의 웰당 첨가한다. 대조군으로서, 상기 언급된 완충액을 사용하여 제조된 15 μl의 2%(v/v) DMSO 용액 를 웰당 첨가한다.
검정을 시작하기 직전에, 600 μl 트랜스글루타미나제 작업 용액을 11.4 ml 검정 완충액(50 mM 트리스-HCl, 10 mM CaCl2, 10 mM 글루타치온, 2.5% 글리세롤, 16.7 μM 단실카다베린, 4 μM N,N-디메틸카제인, 200 mM NaCl, pH = 8.0)에 첨가한다. 285 μl의 이 반응 혼합물을 억제제를 함유하는 웰당 첨가한다.
형광 증가는 37℃에서 30분 동안 λex = 330 nm 및 λem = 500 nm를 사용하여 측정된다. IC50 값(초기 활성의 50%가 차단되는 억제제 농도)을 결정하기 위해 20분 내지 30분의 형광 증가 기울기를 계산한다.
효소 활성의 분석은 형광 강도 증가 기울기를 계산하여 수행된다. IC50 값은 억제제 농도에 대한 효소 활성(억제제 대신 2% DMSO를 함유한 대조군의 백분율)을 플롯팅하여 계산된다. IC50은 초기 효소 활성의 50%를 차단하는 억제제 농도로서 정의된다.
조직 트랜스글루타미나제(TG2)에 관한 본 발명 화합물의 억제 활성은 IC50-값을 사용하여 하기 표 1에 나타낸다.
표 1. 비가역적 TG2 억제제의 효능
A: IC50 < 25 nM, B: 25 nM < IC50 < 250 nM, C: 250 nM ≤ IC50 < 1,500 nM,
D: 1,500 nM ≤ IC50 < 10,000 nM
참조 2 (ZED1227)
참조 3 (A8, ZED1047) 참조 5
실시예 B-2. 본 발명의 화합물의 logD 값
본 발명 화합물을 친유성에 따라 분류하기 위해, LogD 값(분포 계수)은 HPLC로 옥탄올과 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4) 사이의 화합물 분배를 측정하는 잘 확립된 진탕 플라스크 방법을 사용하여 결정하였다.
LogD는 pH에 따라 달라지며 생체내 특성에 대한 "예측 변수"이다. LogD는 친유성(분자의 고유한 구조적 특성, logP)과 이온화 가능성(pKa)을 결합한다.
적당한 친유성(0에서 3까지의 LogD 값)을 갖는 화합물은 일반적으로 용해도와 투과성 사이의 균형을 유지하면서 경구 흡수에 유리하다. 그러나, 화합물의 정교한 제형은 친유성이 높은 화합물에 대한 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
표 2. 비가역적 TG2 억제제의 logD 값
A: logD < 1, B: 1 ≤ logD < 3, C: 3 ≤ logD < 5
실시예 B-3. 본 발명의 화합물의 Caco-2 투과성 검정
투과성 계수(Papp 값)는 테스트된 화합물의 경구/장 생체이용률을 예측하는 Caco-2 장벽 연구로부터 얻었다. 검정은 제조업체 프로토콜에 따라 ReadyCell의 CacoReadyTM 즉시 사용 가능한 키트를 사용하여 수행되었다.
1×10-6 cm/s 초과의 Papp 값을 갖는 화합물은 투과성으로 분류되는 반면, 1×10-6 cm/s 미만의 Papp 값을 갖는 화합물은 투과성이 아닌 것으로 분류되는 것으로 간주된다.
표 3. 비가역적 TG2 억제제의 Caco2 투과성 검정
A: Papp < 1×10-6 cm/s, B: 1×10-6 cm/s ≤ Papp < 10×10-6 cm/s

Claims (15)

  1. 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
    L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
    L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
    R 1 은 또는 를 나타내고;
    R 2 는





    를 나타내고;
    여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 - R 14 , R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고;
    R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 헥사메틸렌테트라미닐을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
    R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3을 나타내고;
    R 4 는 -R 5 , -OR 5 또는 -NR 6 R 7 을 나타내고;
    R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OCH2CH3을 나타내고,
    R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2N(CH3)2를 나타내거나,
    -NR 6 R 7 은 를 나타내고;
    R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3), -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,

    를 나타내거나;
    R 8 과 R 9 또는 R 9 와 R 10 은 다음의 5원 또는 6원 고리:

    중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
    R 12 와 R 13 또는 R 13 과 R 14 는 다음의 5원 또는 6원 고리:

    중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
    R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7, -CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3), -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3을 나타내고;
    R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3을 나타냄.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물을 갖는 화합물 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    L은 -L 1 - 또는 -L 1 -L 2 -를 나타내고; 바람직하게는 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
    L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
    L 2 는 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
    R 1 은 를 나타내고;
    R 2 는





    를 나타내고;
    R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 또는 헥사메틸렌테트라미닐을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 선택적으로 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
    R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3을 나타내고;
    R 4 는 -R 5 , - OR 5 또는 -NR 6 R 7 을 나타내고;
    R 5 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH2OCH2CH3을 나타내고;
    R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH3), -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH=CHCH2CH3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -사이클로-C6H11, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, 또는 -CH2CH2N(CH3)2를 나타내거나,
    -NR 6 R 7 은 을 나타내고;
    R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
    Figure pct00385

    을 나타내거나;
    R 8 과 R 9 또는 R 9 와 R 10 은 다음의 5원 또는 6원 고리:

    중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
    R 12 와 R 13 또는 R 13 과 R 14 는 다음의 5원 또는 6원 고리:

    중 하나를 함께 형성할 수 있거나:
    R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2C(CH3)3을 나타내고;
    R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3을 나타냄.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R 1 이
    을 나타내고;
    R 2 가


    을 나타내고;
    여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 - R 14 , 및 R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고, R 5 - R 14 및 R N 은 청구항 1에 정의된 의미를 갖는, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R 2 는





    를 나타내고;
    여기서 비치환된 바이사이클릭 잔기는 1 내지 5개의 치환기 R 9 - R 14 , R N 으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기 R 11 - R 13 으로 치환될 수 있고, 치환기 R 9 -R 14 , 및 R N 은 청구항 1에 정의된 의미를 갖는, 화합물.
  5. 청구항 1, 3 및 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 이
    를 나타내고;
    L 1 이 -CH2-, 또는 -CH2CO-를 나타내고;
    L 2 가 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, 또는 -NR N1 CH(CH3)-을 나타내고;
    R 3 이 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 또는 디아만틸을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 함유하고/하거나 R a , R b , R c , R d , 및 R e 중 하나 이상으로 치환되고;
    R 5 , R 6 , R 7 , R a , R b , R c , R d , R e 및 R N1 은 청구항 1에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는, 화합물.
  6. 청구항 1 및 3 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VI-a) - (Vl-l), (VII-a) - (VII-l), (VIII-a) - (VIIl-l), (IX-a) - (IX-d), (X-a) - (X-d), 및 (XI-a) - (XI-d) 중 어느 하나를 갖고, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R a , R b , R c , R d 및 L 2 는 청구항 1에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는, 화합물:




    .
  7. 청구항 1, 3 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R 2 가


    를 나타내는, 화합물.
  8. 청구항 1, 3 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이


    를 나타내는, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:














    .
  10. 약제학적 조성물로서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및/또는 희석제와, 활성 성분으로서의 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항의 화합물을 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 의약에 사용하기 위한 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 자가면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경퇴행성 질환, 안구 질환, 및 피부 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 청구항 10에 따른 약제학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 자가면역 및 염증성 질환이 다발성 경화증, 셀리악병, 뒤링-브로크병(Duhring-Brocq-disease)(포진성 피부염), 글루텐 운동실조증, 글루텐 신경병증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 그레이브스병, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스 건선, 및 치은염을 포함하고; 상기 혈관 질환이 죽상동맥경화증, 혈전증, 혈관 경직을 포함하고; 상기 섬유성 질환이 낭포성 섬유증, 콩팥 섬유증 및 당뇨병성 신증, 장 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증과 같이 폐, 신장, 간, 피부 또는 장에 영향을 미치고; 상기 간 질환이 알코올성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 간경변증, 자가면역성 간염 또는 간 염증을 포함하고; 상기 담즙정체성 간 질환이 원발성 담즙성 담관염 및 원발성 경화성 담관염을 포함하고; 상기 암이 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 신장 세포 암종, 수막종 및 유방암을 포함하고, 상기 신경퇴행성 질환이 파킨슨병, 헌팅턴병 또는 알츠하이머병을 포함하고, 상기 안구 질환이 녹내장, 백내장, 황반변성, 또는 포도막염을 포함하고; 상기 피부 장애가 여드름, 건선, 흉터 및 피부 노화를 포함하는, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  14. 청구항 12 또는 13에 있어서, 셀리악병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1에 따른 화학식 Ic의 화합물을 생산하기 위한 방법으로서,
    단계 1C: 화합물 4c를 제공하는 단계
    ;
    단계 2C: 상기 화합물 4c와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여

    화합물 6c를 수득하는 단계
    ;
    단계 3C: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7c를 수득하는 단계
    ;
    단계 4C: 상기 화합물 7c와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 (Ic)의 화합물을 생성하는 단계로서,
    ;
    상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 청구항 1에 정의된 것과 동일한 의미를 가지며,
    PG3은 아미노 보호기인, 단계를 포함하는, 방법
    또는
    청구항 1에 따른 화학식 (Id)의 화합물을 생산하는 방법으로서,
    단계 1D: 화합물 4d를 제공하는 단계
    ;
    단계 2D: 상기 화합물 4d와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여

    화합물 6d를 수득하는 단계
    ;
    단계 3D: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7d를 수득하는 단계
    ;
    단계 4D: 상기 화합물 7d와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 Id의 화합물을 생성하는 단계로서,
    ;
    상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 6 , R 7 은 화학식 Id에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, PG3은 아미노 보호기인, 단계를 포함하는, 방법
    또는
    청구항 1에 따른 화학식 (Ie)의 화합물을 생산하기 위한 방법으로서,
    단계 1E: 화합물 4e를 제공하는 단계
    ;
    단계 2E: 상기 화합물 4e와 화합물 5의 커플링 반응을 수행하여

    화합물 6e를 수득하는 단계
    ;
    단계 3E: 아미노 보호기 PG3을 탈보호하여 화합물 7e를 수득하는 단계
    ;
    단계 4E: 상기 화합물 7e와 카복실산(R 2 -CO2H 8)의 커플링 반응을 수행하여 화학식 Ie의 화합물을 생성하는 단계로서,

    상기 식에서, L, R 2 , R 3 , R 5 는 화학식 (Ie)에서 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지며, PG3은 아미노 보호기인, 단계
    를 포함하는, 방법.
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