KR20210141930A

KR20210141930A - 염증성 질환의 치료를 위한 아미노산 유도체

Info

Publication number: KR20210141930A
Application number: KR1020217026302A
Authority: KR
Inventors: 차오 진; 다니엘 파리스; 미카엘 뮬란
Original assignee: 더 로스캠프 인스티튜트
Priority date: 2019-01-22
Filing date: 2020-01-22
Publication date: 2021-11-23
Also published as: US20220081415A1; WO2020154420A2; CN113614074A; MX2021008748A; BR112021014372A2; CA3127246A1; ECSP21062210A; JP2022524571A; WO2020154420A4; SG11202107977TA; CL2021001944A1; MA54940A; ZA202105229B; WO2020154420A3; EP3924349A2; AU2020211980A1; IL284980A; CO2021010931A2

Abstract

본 개시는 NF-kB 활성화를 억제하고, 그에 따라서, 염증성 질환의 치료에 유용한 특정의 아미노산 유도체를 제공한다. 또한, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그러한 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.

Description

염증성 질환의 치료를 위한 아미노산 유도체

본 개시는 염증성 자극에 의해서 유도된 핵 인자-카파 B(NF-kB) 활성화를 억제하는 특정의 아미노산 유도체를 제공한다. 따라서, 본 개시의 화합물은 염증성 장애, 예컨대, 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 천식(asthma), 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)의 치료에 유용하다. 또한, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 방법이 제공된다.

염증은 감염 또는 손상에 대한 중요한 숙주 반응이다. 그러나, 생성되는 지속적이거나 부적절한 염증에 의한 이러한 반응의 조절장애는 광범위한 범위의 병리학적 과정을 초래한다. 염증성 장애(inflammatory disorder)는 자가면역 질환(autoimmune disease), 알레르기(allergy), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 질병 및 사망의 주요 원인인 패혈증(sepsis)을 포함한다. 저등급의 만성 염증은 당뇨병, 암, 심혈관 질환 및 신경병성 장애를 포함한 많은 질환의 기저를 이룬다는 것이 또한 명백해지고 있다. 따라서, 염증을 억제할 새로운 약물을 확인하는 것은 큰 관심 분야이다.

NF-kB는 염증 및 통증과 연루된 유전자의 발현을 조절하는 보편적으로 발현되는 전사 인자이다. NF-kB의 활성화는 그 능력을 통해서 염증에서 중추적인 역할을 하여 전염증성 유전자의 전사를 유도한다(참조, Tak et al. NF-kB: a key role in inflammatory diseases. J Clin Inv 2001; 107:7-11; and Liu et al. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduct Target Ther. 2017;2. pii: 17023). 전염증성 시토카인, 예컨대, TNF-α, IL-1β, IL-6, 및 IL-8의 합성은, 사이클로옥시게나아제 2 (COX-2), 유도 산화 질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase: iNOS), 부착 분자(ICAM-1, E-셀렉틴, 및 VCAM-1), 케모카인(MCP-1, KC, MIP-1) 및 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase)의 발현과 마찬가지로, NF-kB에 의해서 매개된다. 상반되게, COX-2에 의해서 생산된 시토카인, 예컨대, TNF-α 및 IL-1β 또는 프로스타글란딘은 염증성 캐스케이드(inflammatory cascade)를 생성시키는 NF-kB 활성화를 촉발시킨다.

NF-kB는 류머티스성 관절염, 골관절염(osteoarthritis), 죽상경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증, 천식, 염증성 장 질환, 당뇨병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근육위축 가쪽 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 골다공증(osteoporosis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 만성 폐쇄성 폐 질환, 뇌졸중(stroke), 급성 신장 손상(acute kidney injury), 사구체 신염(glomerulonephritis), 건선(psoriasis), 아토피 피부염(atopic dermatitis) 등을 포함하는 다양한 질환에서의 염증 부위에서 활성화된다(Pai et al. Immune deficiency or hyperactivity-Nf-kappab illuminates autoimmunity . J Autoimmun 2008; 31:245-251; Zhang et al. NFkB in inflammation and renal diseases. Cell Biosci 2015; 5:63; Roman-Blas et al. NF-kB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. OsteoArthritis and Cartilage 2006; 14:839-848).

코르티코스테로이드는 염증성 병태를 치료하기 위해서 개발되었으며, 특히, 코르티코스테로이드가 연장된 기간 동안 사용되는 때에는, 가볍거나 심각할 수 있는 많은 부작용이 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 체중 증가, 부종(edema), 고혈압(high blood pressure), 녹내장(glaucoma), 저칼륨혈증(hypokalemia), 백내장(cataract), 정신 장애(psychiatric disturbance), 골다공증, 및 면역계의 약화를 유발시킬 수 있다. 사이클로옥시게나아제(COX) 동질효소의 억제를 통해서 작용하는 비-스테로이드성 항-염증성 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)은 광범위하게 처방되지만, NSAID의 만성 사용은 심혈관 사건(고혈압, 심근 경색증(myocardial infarction), 뇌졸중, 및 심장 기능상실(heart failure)), 치명적일 수 있는 위장 부작용(확산 위염(diffuse gastritis) 및 위 및 십이지장 둘 모두의 분리성 궤양(discrete ulcer)), 신장 부작용 (간질 신장염(interstitial nephritis)) 뿐만 아니라, 간 부작용(아미노기전이변증(transaminitis), 간염)을 포함한 일반적인 부작용과 연관된다. 염증성 시토카인을 표적하기 위한 생물 제제(biologics)가 개발되었다. 비록, 생물 제제는 염증성 질환 병리 및 진행을 개선시키는 것으로 밝혀졌지만, 이들의 사용은 심각한 부작용 및 이들이 감염에 대한 숙주 방어를 제거한다는 사실로 인해서 제한되었다(Rider et al. Biologics for Targeting Inflammatory Cytokines, Clinical Uses, and Limitations. Int J Cell Biol. 2016; 2016:9259646).

따라서, 만성 사용을 위한 적은 부작용을 갖는 다른 항-염증성 약물을 개발하는 것이 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구 및 관련된 요구를 충족시킨다.

일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

상기 식에서,

n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

파선은 임의의 결합이고;

Het는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 R^a, R^b, 및/또는 R^c로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;

R¹은 수소 또는 알킬이고;

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기에서, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴 그 자체는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환되고;

R⁴는 수소 또는 알킬이고;

R⁵는 -C(O)R⁶이고, 여기에서, R⁶은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기에서, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴 그 자체는 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환되거나;

R⁴와 R⁵는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클로아미노 고리를 형성한다.

제2 양태에서, 본 개시는 화합물 화학식(I)(또는 본원에 기재된 이의 구체예 중 어느 구체예), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

제3 양태에서, 본 개시는 화합물 화학식(I)(또는 본원에 기재된 이의 구체예 중 어느 구체예), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 중의 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, NF-kB 활성화를 억제함으로써 치료 가능한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 질환은 자가면역 질환, 통증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 패혈증을 포함하는 염증성 질환이다. 또 다른 구체예에서, 질환은 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장 질환, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축 가쪽 경화증, 골다공증, 전신 홍반 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 뇌졸중, 급성 신장 손상, 사구체 신염, 건선, 아토피 피부염, 베체트병(Behcet's disease), 폐결핵(tuberculosis), 크론병(Crohn's disease), 대장염(colitis), 페제트병(Pagett's disease), 췌장염(pancreatitis), 치근막염(periodonitis), 염증성 폐 질환, 및 루푸스 신장염(lupus nephritis)이다.

제4 양태에서, 본 개시는 약물로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 어떠한 구체예), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 일 구체예에서, 화학식(I)의 화합물(또는 본원에 기재된 이의 어떠한 구체예), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 자가면역 질환, 통증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 패혈증을 포함하는 염증성 질환의 치료에 유용하다. 또 다른 구체예에서, 질환은 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장 질환, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축 가쪽 경화증, 골다공증, 전신 홍반 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 신장 손상, 사구체 신염, 건선, 아토피 피부염, 베체트병, 폐결핵, 크론병, 대장염, 페제트병, 췌장염, 치근막염, 염증성 폐 질환, 및 루푸스 신장염이다.

제5 양태에서, NF-kB 활성화가 질환의 병리 및/또는 증상에 기여하는 환자에서의 질환을 치료하는데 있어서의 사용을 위한 화합물 화학식(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(및 본원에 개시된 이의 어떠한 구체예)이 제공된다. 일 구체예에서, 질환은 자가면역 질환, 통증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 패혈증을 포함하는 염증성 질환이다. 또 다른 구체예에서, 질환은 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장 질환, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축 가쪽 경화증, 골다공증, 전신 홍반 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 신장 손상, 사구체 신염, 건선, 아토피 피부염, 베체트병, 폐결핵, 크론병, 대장염, 페제트병, 췌장염, 치근막염, 염증성 폐 질환, 및 루푸스 신장염이다.

제6 양태에서, 화학식(II)의 중간체가 제공된다:

상기 식에서, 파선, n, Het, R¹, R², 및 R³은 상기 화학식(I)(본원에 개시된 이의 구체예를 포함함)에 대해서 정의된 바와 같다. 일 양태에서, 중간체는 구조(IIB)를 갖는다:

상기 식에서, n, Het, R¹, R², 및 R³은 화학식(I) (본원에 개시된 이의 구체예를 포함함)에 대해서 정의된 바와 같다. 또 다른 양태에서, 중간체는 구조(IIB')를 갖는다:

상기 식에서, R¹, R², 및 R³은 화학식(I)(본원에 개시된 이의 구체예를 포함함)에 대해서 정의된 바와 같고, 피리딜은 R^a, R^b, 및/또는 R^c로 임의로 치환된다.

제7 양태에서, 화학식(IIB)의 화합물을,

(i) R⁶이 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, LG가 아실화 반응 조건 하에 이탈기인 화학식 R⁶COLG의 화합물, 또는

(ii) 아미노산 커플링 반응 조건 하에 화학식 R⁶COOH의 화합물과 반응시키고;

(iii) 임의로 단계 (i) 또는 (ii)로부터 얻은 화학식(IB)의 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나;

(iv) 임의로 단계 (i) 또는 (ii)로부터 얻은 화학식(IB)의 화합물을 유리 염기로 전환시킴을 포함하여, 화학식(IB)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 화학식(IB)에서, n, Het, R¹, R², 및 R³은 상기 정의된 바와 같고, R⁴는 수소 또는 알킬이고, R⁵는 -COR⁶이고, 여기에서, R⁶은 상기 정의된 바와 같고,

상기 화학식(IIB)에서, 파선, n, Het, R¹, R², 및 R³은 상기 정의된 바와 같다.

정의:

달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 이하 용어들은 본 출원을 위해서 정의되며, 하기 의미를 갖는다:

"알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지되고 포화된 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 및 펜틸 등을 의미한다.

"알킬렌"은, 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자의 분지되고 포화된 이가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 및 펜틸렌 등을 의미한다.

"알킬티오"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SR 라디칼, 예를 들어, 메틸티오, 및 에틸티오 등을 의미한다.

"알킬설포닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -SO₂R 라디칼, 예를 들어, 메틸설포닐, 및 에틸설포닐 등을 의미한다.

"아미노"는 -NH₂를 의미한다.

"알킬아미노"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR 라디칼, 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 및 프로필아미노 또는 2-프로필아미노 등을 의미한다.

"아미노알킬"은 R' 및 R"이 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬인 -NR'R"로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지된 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 아미노메틸, 아미노에틸, 및 메틸아미노메틸 등을 의미한다.

"알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 2-프로폭시, 및 n-, 이소-, 또는 3차-부톡시 등을 의미한다.

"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알콕시 기, 예컨대, 1 또는 2 개의 알콕시 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 1-, 2-, 또는 3-메톡시프로필, 및 2-에톡시에틸 등을 의미한다.

"알콕시알킬옥시"는 R은 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬인 -(O)R 라디칼, 예를 들어, 메톡시에톡시, 및 에톡시에톡시를 의미한다.

"아미노알킬옥시"는 R이 -NR'R"이고, R' 및 R"이 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬인 -O-알킬렌-R 라디칼, 예를 들어, 아미노에틸옥시, 메틸아미노에틸옥시, 디메틸아미노에틸옥시, 및 디에틸아미노에틸옥시를 의미한다.

"티오알킬"은 -SH 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 티오에틸, 및 1-, 2-, 또는 3-티오프로필을 의미한다.

"알킬티오알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬티오 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-메틸티오에틸, 및 1-, 2-, 또는 3-에틸티오프로필 등을 의미한다.

"알콕시카르보닐"은 R이 상기 정의된 바와 같은 -C(O)OR 라디칼, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 및 에톡시카르보닐 등을 의미한다.

"알콕시카르보닐알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알콕시카르보닐 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-메틸카르복시에틸, 메틸카르복시메틸, 및 1-, 2-, 또는 3-에틸카르복시프로필 등을 의미한다.

"아실"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -C(O)R 라디칼, 예를 들어, 메틸카르보닐, 및 에틸카르보닐 등을 의미한다.

"아실아미노"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NHC(O)R 라디칼, 예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 및 에틸카르보닐아미노 등을 의미하거나, R은 본원에서 개시된 바와 같은 치환체, 예를 들어, 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

"아실아미노알킬"은 상기 정의된 바와 같은 아실아미노 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-아세틸아미노에틸, 및 1-, 2-, 또는 3-에타노일아미노프로필 등을 의미한다.

"아미노카르보닐알킬"은, R이 수소 또는 알킬이고, R'이 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, R과 R'가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클로아미노를 형성하는 -CONRR' 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 아미노카르보닐에틸, 메틸아미노카르보닐에틸, 메틸아미노카르보닐메틸, 1-, 2-, 또는 3-에틸아미노카르보닐프로필, 피롤리디닐메틸, 및 피페리디닐에틸 등을 의미한다.

"아릴"은 6 내지 10 개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 등을 의미한다.

"아르알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어, 벤질 및 펜에틸 등을 의미한다.

"사이클로알킬"은 3 내지 10 개의 탄소 원자의 사이클릭 포화된 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 등을 의미한다.

"사이클로알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 -O-R, 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 및 사이클로펜틸옥시 등을 의미한다.

"사이클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 및 사이클로헥실메틸을 의미한다.

"사이클로알킬알킬옥시"는 상기 정의된 바와 같은 -O-사이클로알킬알킬 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필메틸옥시, 2-사이클로프로필에틸옥시, 및 1-, 2-, 3-사이클로부틸프로폭시 등을 의미한다.

"카르복시"는 -COOH를 의미한다.

"카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 카르복시 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형의 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-카르복시에틸, 및 1-, 2-, 또는 3-카르복시프로필 등을 의미한다.

"디알킬아미노"는 R 및 R'이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -NRR' 라디칼, 예를 들어, 디메틸아미노, 및 메틸에틸아미노 등을 의미한다.

"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.

"할로알킬"은 상이한 할로겐으로 치환된 것들을 포함한, 하나 이상의 할로겐 원자, 예컨대, 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 예컨대, 불소 또는 염소로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어, -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, 및 -CF(CH₃)₂ 등을 의미한다. 알킬이 단일의 플루오로로 치환되는 때에, 그것은 본 출원에서 플루오로알킬을 나타낼 수 있다.

"할로알콕시"은 R이 상기 정의된 바와 같은 -OR 라디칼, 예를 들어, -OCF₃, 및 -OCHF₂ 등을 의미한다. R이 알킬이 단지 플루오로로 치환된 알킬인 할로알킬인 경우에 그것은 본 출원에서 플루오로알콕시를 나타낼 수 있다.

"하이드록시알킬"은 하나 또는 두 개의 하이드록시 기로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자의 선형 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소의 분지형의 일가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 단, 두 개의 하이드록시 기가 존재하면, 이들은 둘 모두가 동일한 탄소 원자에 존재하지 않는다. 대표적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 포함한다.

"하이드록시알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 하이드록시알킬인 -O-R 라디칼, 예를 들어, 하이드록시메틸옥시, 2-하이드록시에틸옥시, 및 1-, 2-, 3-하이드록시프로폭시를 의미한다.

"헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 하나, 둘 또는 세 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)_n으로부터 선택된 헤테로원자이고, n이 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자가 C인 4 내지 8 개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 일가 모노사이클릭 기를 의미한다. 추가로, 헤테로사이클릴 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 임의로 -CO- 기에 의해서 대체될 수 있고, 헤테로사이클로알킬은 임의로 상기 정의된 바와 같은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 융합된다. 더욱 특히, 용어 헤테로사이클릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로-피라닐, 및 티오모르폴리노 등을 포함한다. 헤테로사이클릴 고리가 불포화되는 경우에, 그것은 하나 또는 두 개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있으며, 단, 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클릴 기가 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 경우에, 그것은 또한 본원에서 헤테로사이클로아미노로 일컬어질 수 있으며, 헤테로사이클릴 기의 서브셋(subset)이다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 알킬은 알킬, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된다.

"헤테로사이클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 고리인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어, 테트라하이드로푸라닐메틸, 피페라지닐메틸, 및 모르폴리닐에틸 등을 의미한다.

"헤테로사이클로아미노"는, 하나 또는 두 개의 고리 원자가 N, O, 또는 S(O)_n으로부터 선택된 헤테로원자이고, n이 0 내지 2의 정수이고, 나머지 고리 원자가 C인 4 내지 8 개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 일가 모노사이클릭 기를 의미하고, 단, 달리 언급되지 않는 한, 고리 원자 중 적어도 하나는 N이다. 추가로, 헤테로사이클로아미노 고리 내의 하나 또는 두 개의 고리 탄소 원자는 -CO- 기에 의해서 임의로 대체될 수 있다. 헤테로사이클로아미노는 상기 정의된 바와 같은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 임의로 융합된다. 더욱 구체적으로는, 용어 헤테로사이클릴은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 및 티오모르폴리노 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로아미노 고리는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 할로, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상(일 구체예에서, 하나, 둘, 또는 세 개)의 고리 원자가 N, O, 또는 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 10 개의 고리 원자의 일가 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴을 포함한다. 본원에서 정의된 용어 "헤테로아릴" 및 "아릴"은 상호 배타적인다. 헤테로아릴 고리는 5- 또는 6 고리 원자를 함유하는 경우에, 그것은 또한 본원에서 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 일컬어진다.

"헤테로아르알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 -(알킬렌)-R 라디칼, 예를 들어, 피리디닐메틸 등을 의미한다. 헤테로아르알킬 내의 헤테로아릴 고리가 5- 또는 6 고리 원자를 함유하는 경우에, 그것은 또한 본원에서 5- 또는 6-원 헤테로아르알킬로 일컬어진다.

"환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 개시는 또한 본 개시의 화합물(I)의 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 하이드록시, 카르복시, 티올 또는 질소 원자(들)를 함유하는 어떠한 기와 같은 기를 함유하는 경우에, 이들 기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)]에서 발견될 수 있으며, 이의 개시는 그 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다. 본 개시의 화하불의 보호된 유도체는 본 기술분야에서 잘 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

본 개시는 또한 본 개시의 화합물의 다형 형태 및 중수소화 형태 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되며 모 화합물의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 그러한 염은,

무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 유기산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로판산, 헥산산, 사이클로펜탄프로판산, 글리콜산, 피루브산, 락스산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로판산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실란, 스테아르산, 및 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는

모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 염기, 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 및 N-메틸글루카민 등과 배위되는 때에 형성되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에서 참고로 통합된다.

본 개시의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시의 화합물은 광학 활성 또는 세라미 형태로 분리될 수 있다. 예컨대, 재료의 분리에 의한, 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다. 달리 특정의 입체 화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 키랄 또는 부분입체이성질체 형태의 모든 혼합물, 및 라세미 형태가 본 개시의 범위 내에 있다. 또한, 화합물이 (R) 또는 (S) 입체이성질체로서 표시되는 때에, 그것은 불순물로서 상응하는 (S) 또는 (R) 입체이성질체, 바람직하게는 약 10%, 바람직하게는 5% w/w 미만으로 존재하는 원치않는 거울상이성질체를 함유할 수 있다는 것이 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다. 약은 초기 값의 + 또는 -10%를 의미한다.

본 개시의 특정의 화합물은 호변체(tautomer) 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 형태 및 이들의 혼합물로서, 모든 가능한 호변체 및 시스 및 트랜스 이성질체는 본 개시의 범위 내에 있다. 추가적으로, 본원에 기재된 용어 알킬은, 단지 몇 개의 예가 기재되어 있지만, 상기 알킬 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 유사하게, 사이클릭 기, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이 치환되는 때에, 추가로, 본 개시의 화하불의 모든 하이드레이트가 본 개시의 범위 내에 있다.

"옥소" 또는 "카르보닐"은 =(O) 기를 의미한다.

"임의로 치환된 알킬"은, 예를 들어, 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.

"임의로 치환된 아릴"은 알킬, 하이드록실, 사이클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴을 의미한다.

"임의로 치환된 아릴옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴인 -O-알킬렌-R 라디칼, 예를 들어, 벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 할로벤질옥시, 및 2-펜에틸옥시를 의미한다.

"임의로 치환된 아르알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴인 -알킬렌-R을 의미한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴인 -O-알킬렌-R 라디칼, 예를 들어, 벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 할로벤질옥시, 및 2-펜에틸옥시를 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 하이드록실, 사이클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로아릴옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴인 -O-R 라디칼, 예를 들어, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 및 티에닐옥시 등을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로아르알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴인 -O-알킬렌-R 라디칼을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알킬티오, 알킬설포닐, 하이드록실, 사이클로알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬"은 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 -알킬렌-R 라디칼, 예를 들어, 피페리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 및 피페라진-1-일에틸 등을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 -O-R 라디칼, 예를 들어, 피페리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 및 테트라하이드로푸라닐옥시 등을 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬인 -O-알킬렌-R 라디칼, 예를 들어, 피페리디닐메틸옥시, 피롤리디닐에틸옥시, 및 피페라진-1-일에틸옥시 등을 의미한다.

"임의의" 또는 "임의로"는 관련되어 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 발생할 필요는 없다는 것을 의미하고, 설명이 사건 또는 상황이 발생하는 예 그것이 발생하지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기"는, 알킬이 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없고, 설명은 헤테로사이클릴 기가 알킬 기로 치환되는 상황과 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되지 않는 상황을 포함함을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비-독성이며 생물학적으로나 달리 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 수의학적 사용 뿐만 아니라 인간 약제학적 사용에 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체/부형제"는 하나 또는 하나 초과의 그러한 부형제 둘 모두를 포함한다.

"설포닐아미노"는, 상기 정의된 바와 같이, R이 수소 또는 알킬이고, R'가 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬인 -NRSO₂R' 라디칼을 의미한다.

질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는,

(1) 질환을 예방, 즉, 질환에 노출될 수 있거나 그러한 성향에 있을 수 있지만, 질환을 아직 앓고 있지 않거나 그 증상을 나타내지 않는 포유 동물에서 질환의 임상적 증상을 발생되지 않게 하거나;

(2) 질환을 억제, 즉, 질환의 또는 이의 임상적 증상의 발생을 억제하거거나 감소시키거나;

(3) 질환을 완화, 즉, 질환의 또는 이의 임상적 증상의 퇴행을 유발시킴을 포함한다.

"치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해서 환자에게 투여되는 때에, 질환의 그러한 치료를 수행하기에 충분한 본 개시의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료하고자 하는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라서 다양할 것이다.

구체예:

구체예 1:

구체예 1에서, 상기 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물.

구체예 2:

구체예 2에서, 화학식(I)의 화합물은 구조(IA)를 갖는다:

상기 식에서, Het, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 n은 발명의 내용에서 정의된 바와 같다.

구체예 3:

구체예 3에서, 화학식(I)의 화합물은 구조(IB)를 갖는다:

구체예 4:

구체예 4에서, 구체예 1, 2 및 3 중의 어느 한 구체예의 화합물은 n이 1, 2, 또는 3인 것들이다.

구체예 5:

구체예 5에서, 구체예 1, 2, 3 및 4 중의 어느 한 구체예의 화합물은 n이 1인 것들이다.

구체예 6:

구체예 6에서, 구체예 1, 2, 및 3 중의 어느 한 구체예의 화합물은 n이 0 또는 1인 것들이다. 구체예 6의 일 서브구체예(subembodiment)에서, 구체예 1, 2, 및 3 중의 어느 한 구체예의 화합물은 n이 0인 것들이다. 구체예 6의 제2 서브구체예에서, 구체예 1, 2, 및 3 중의 어느 한 구체예의 화합물은 n이 2인 것들이다.

구체예 7:

구체예 7에서, 구체예 1 내지 6 및 그에 함유된 서브구체예 중 어느 한 구체예의 화합물은, R⁴가 수소 또는 알킬기고, R⁵가 -C(O)R⁶이고, R⁶이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 아릴 또는 헤테로아릴이 그 자체로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환되는 것들이다. 구체예 7의 일 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물은 R⁶이 상기 정의된 바(여기에서 정의된 상기는 구체예 7을 의미한다)와 같은 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴(예, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 또는 인다졸릴)인 것들이다. 구체예 7의 제2 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물은 R⁶이 상기 정의된 바와 같은 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인 것들이다. 구체예 7의 제3 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물은 R⁶이 상기 정의된 바와 같은 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 페닐인 것들이다. 구체예 7의 제4 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물은 R⁶이 상기 정의된 바와 같은 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 헤테로아릴(예, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 또는 인다졸릴)인 것들이다. 구체예 7의 제5 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물 및 구체예 7 내의 서브구체예 1 내지 4 내의 화합물은 R^g가 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 또는 시아노이고, R^h와 Rⁱ이 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는 것들이다. 구체예 7의 제6 서브구체예에서, 구체예 1 내지 6의 어느 한 구체예의 화합물 및 구체예 7 내의 서브구체예 1 내지 5 내의 화합물은 R^g, R^h 및/또는 Rⁱ가 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아세틸아미노, 부타노일아미노, 및 펜타노일아미노로부터 독립적으로 선택되는 것들이다.

구체예 8:

구체예 8에서, 구체예 1 내지 6 및 그에 함유된 서브구체 중 어느 한 구체예의 화합물은 R⁴와 R⁵가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클로아미노 고리를 형성하는 것들이다. 구체예 8의 일 서브구체예에서, 헤테로사이클로아미노 고리는 알킬, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 임의로 치환되는 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 티오모르폴리노, 이소인돌리닐, 또는 1,3-디옥소이소인돌린-2-일이다.

구체예 9:

구체예 9에서, 구체예 1 내지 8 및 그에 함유된 서브구체예 중 어느 한 구체예의 화합물은 R¹과 R²이 독립적으로 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소인 것들이다.

구체예 10:

구체예 10에서, 구체예 1 내지 9 및 그에 함유된 서브구체예 중 어느 한 구체예의 화합물은 R¹과 R²의 둘 모두가 알킬이고, 이들이 동일한 고리 탄소에 결합되지 않는 것들이다.

구체예 11:

구체예 11에서, 구체예 1 내지 10 및 그에 함유된 서브구체예 중 어느 한 구체예의 화합물은 Het가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 또는 인돌릴이고, 각각의 고리가 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 R^a, R^b, 및/또는 R^c로; 바람직하게는, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 R^a, R^b, 및/또는 R^c로 임의로 치환되는 것들이다. 일 서브구체예에서, Het는 피리딘-2-일이다.

구체예 12:

구체예 12에서, 구체예 1 내지 11 및 그에 함유된 서브구체예 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기에서, 아릴 또는 헤테로아릴이 그 자체로 또는 아르알킬 및 헤테로아르알킬에서 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환되는 것들이다. 구체예 12의 일 서브구체예에서, 구체예 1 내지 11 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2차-프로필, n-, 2차, 이소, 또는 3차-부틸인 것들이다.

구체예 12의 제2 서브구체예에서, 구체예 1 내지 11 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 상기 정의된 바와 같은 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 아르알킬이고, 바람직하게는 R³이 벤질 또는 펜에틸, 더욱 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 벤질, 더욱 바람직하게는 벤질인 것들이다.

구체예 12의 제3 서브구체예에서, 구체예 1 내지 11 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 상기 정의된 바와 같은 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 사이클로헥실메틸인 것들이다.

구체예 12의 제4 서브구체예에서, 구체예 1 내지 11 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 상기 정의된 바와 같은 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 헤테로아르알킬(예, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 인돌릴메틸, 또는 인다졸릴메틸)인 것들이다.

구체예 12의 제5 서브구체예에서, 구체예 1 내지 11 중 어느 한 구체예의 화합물은 R³이 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 아미노알킬, 바람직하게는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 아미노메틸, 또는 아미노부틸인 것들이다.

일 구체예에서, R³이 결합되는 탄소에서의 입체화학은 (S)이다

또 다른 구체예에서, R³이 결합되는 탄소에서의 입체화학은 (R)이다.

R¹과 R²가 H이고, n이 1이고, 다른 기가 이하 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식(I)의 대표적인 화합물은 다음과 같다:

표 1

화학식(I)의 추가로 고려되는 화합물이 이하 표 2에 제공된다:

표 2

일반적인 합성 도식

본 개시의 화합물은 이하 기재된 반응 도식에서 도시된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급원, 예컨대, Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.), Bachem(Torrance, Calif.), 또는 Sigma(St. Louis, Mo.)로부터 구입 가능하거나, 참고문헌, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 하기 절차에 따라서 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 방법에 의해서 제조된다. 이들 도식은 본 개시의 화합물이 합성된 수 있는 일부 방법을 단지 예시하며, 이들 도식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 이들 개시를 읽은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게 제안될 것이다. 반응의 출발 물질 및 중간체, 및 최종 생성물은, 요구되는 경우에, 이로 한정되는 것은 아니지만, 여과, 증류, 결정화, 및 크로마토그래피 등을 포함하는 통상의 기술을 이용하여 분리되고 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 기재된 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 150 ℃, 예컨대, 약 0 ℃ 내지 약 125 ℃의 온도 범위 및 추가로 예컨대, 대략 실온(또는 주위 온도), 예를 들어, 약 20 ℃에서 대기압 하에 수행된다.

R¹, R², R³, Het이 발명의 내용에 정의된 바와 같고, R⁴가 수소 또는 알킬이고, R⁵가 -COR⁶이고, R⁶이 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식(IA) 및 (IB)의 화합물이 이하 도식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

도식 1

하이드라진 수용액에 의한, 하기 도식 2에서 기재된 바와 같이 제조된, R⁴와 R⁵가 질소 원자와 함께 프탈이미도 고리를 형성하는 화합물(I')의 처리는 화학식 1의 아미노 화합물을 제공한다. 반응은 알코올 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알코올 등에서 수행될 수 있다.

실온에서 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 및 클로로포름 중의 커플링제, 예컨대, HOBt, 및 EDC 등 및 비-친핵성 베이스, 예컨대, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 및 i-Pr₂NEt 등의 존재 하에, R⁶이 발명의 내용에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 산과의 화학식 1의 화합물의 커플링은 화합물(I")을 제공한다.

대안적으로는, 화학식(I)의 화합물은, 아실화 반응 조건 하에, LG이 할로, 바람직하게는 클로로인 화학식 R⁶CO(LG)의 아세틸과의 화학식 1의 화합물의 반응에 의해서 제조될 수 있다.

화학식 2의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 이들은 용이하게 구입 가능한 출발 물질로부터 본 기술분야에서 잘 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 벤조산, o-, m-, 및 p-니트로벤조산, 페닐아세트산, 트리플루오로벤조산, 피콜린산, 니코틴산, 메톡시벤조산, 플루오로벤조산, 클로로벤조산, 하이드록시벤조산, 3-플루오로-5-메톡시벤조산, 3-아미노벤조산, 아세트산, 프로판산, 사이클로프로판카르복실산, 사이클로펜탄카르복실산이 상업적으로 구입 가능하다. 화학식 2의 화합물은 또한 상업적으로 구입 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, R⁶이 하이드록시로 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬인 화학식 2의 화합물은, 알킬화 반응 조건 하에, 임의로 치환된 아르알킬 할라이드, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 할라이드, 및 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 할라이드와 반응하여, R⁶이 각각 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시로 치환되는 화학식 2의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다. 유사하게, R⁶이 아미노 기로 치환되는 화학식 2의 화합물은, 아실화 및 설포닐화 반응 조건 하에, 산 할라이드 또는 설포닐 할라이드와 반응하여, R⁶이 각각 아실아미노 또는 설포닐아미노 기로 치환된 화학식 2의 상응하는 화합물을 생성시킬 수 있다.

대안적으로는, 상기 변형은 또한 R⁶이 하이드록시 또는 아미노 기로 치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬인 화학식(I'') 또는 (I''')의 화합물에 대해서 수행될 수 있다.

파선, R¹, R², R³, Het가 발명의 내용에서 정의된 바와 같고, R⁴와 R⁵가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 프탈이미도 고리를 형성하는 화학식(IA) 및 (IB)의 화합물이 이하 도식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

도식 2

R³이 발명의 내용에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물은, 상승된 온도에서 염기성 조건(참조, J. C. Sheehan, D. W. Chapman, and R. W. Roth, J. Am. Chem. Soc., 74, 3822 (1952)), 또는 산성 조건(참조, R. Mahboub, int. J. Chem. Sci, 7(1), 2009, 28-36) 하에, 화학식 3의 화합물을 프탈산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기성 조건이 이용되는 경우에, 반응은 방향족 유기 용매, 예컨대, 벤젠, 및 톨루엔 등 중에서 유기 염기, 예컨대, Et₃N, 및 iPr₂Net 등의 존재 하에 수행된다. 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입 가능하거나, 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 용이하게 제조된다.

화합물(I)은 아실화 반응 조건 하에 화학식 6의 화합물의 용액을 화학식 5의 산 클로라이드와 함께 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매는 방향족 또는 할로겐화된 유기 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 또는 DCM을 이들의 무수 형태로 포함한다.

화학식 5의 화합물은 본 기술분야에서 잘 공지된 조건 하에, 화학식 4의 화합물을 염소화제, 예컨대, SOCl₂, (COCl)₂, 또는 PCl₅와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 6의 화합물, 예컨대, (R)-2-(피페리딘-2-일)피리딘 및 S-2-(피페리딘-2-일)피리딘은 상업적으로 구입 가능하거나, 이들은 본 기술분야에서 잘 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

파선, R¹, R², R³, Het가 발명의 내용에서 정의된 바와 같고, R⁴와 R⁵가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 호모피페리디닐을 형성하는 화학식(IA) 및 (IB)의 화합물은 이하 도식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

도식 3

적합한 아미노 보호기, 예컨대, Boc, 벤질, 또는 Ns에 의한 화학식 1의 화합물에서의 아미노 기의 보호 후, 각각의 X가 이탈기, 예컨대, 할로(예컨대, 클로로 또는 브로모), 토실레이트, 또는 메실레이트이고, m이 0 내지 2인 화학식 8의 화합물에 의한 상기 생성되는 화학식 7의 화합물의 처리는 화학식 9의 화합물을 제공한다. 반응은 THF 중의 NaH의 존재하에 수행된다. 아미노 보호기의 제거 후, 적합한 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중의 염기, 예컨대, 칼륨 하이드록사이드, 또는 나트륨 하이드록사이드 등의 존재 하에 생성되는 아민의 결정화는 화학식(I)의 화합물을 제공한다.

상기 기재된 바와 같이 진행하지만 화합물 8을 다른 출발 물질, 예컨대, 비스(2-클로로에틸)아민, 옥시비스(에탄-2,1-디일) 비스(4-메틸벤젠설포네이트), (Z)-1,4-디클로로부트-2-엔, 2-(브로모메틸)벤조산, 2-(2-브로모에틸)벤조산, 2-(브로모메틸)-5-메톡시벤조산 및 2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조산으로 대체함으로써, NR⁴R⁵가 다른 헤테로사이클로아미노 고리를 형성하는 화학식(I)의 화합물이 합성될 수 있다는 것이 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 인식될 것이다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본 개시의 화합물은 유사한 이용성을 제공하는 작용제에 대한 허용되는 투여 방식 중 어느 방식에 의해서 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물의 치료 유효량은 단일 또는 다수 투여량으로 투여될 수 있는 일일 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 일일 약 0.1 내지 약 250 mg/kg; 또는 일일 약 0.5 내지 약 100 mg/kg일 수 있다. 적합한 투여량 수준은 일일 약 0.01 내지 약 250 mg/kg, 일일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 일일 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우에, 조성물은 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 본 개시의 화합물, 즉, 활성 성분의 실질적인 양은 많은 인자, 예컨대, 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자에 좌우될 것이다.

일반적으로, 본 개시의 화합물은 다음 경로, 경구, 전신(에, 경피, 비내 또는 좌제에 의해서), 또는 비경구(예, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여 중 어느 하나에 의해서 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은, 고통의 정도에 따라서 조절될 수 있는, 통상적인 일일 투여 요법을 이용한 경구 투여이다. 조성물은 정제, 환제(pill), 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형(sustained release formulation), 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixir), 에어로졸, 또는 어떠한 다른 적절한 조성물의 형태일 수 있다.

제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대, 약물 투여 방식(예, 경구 투여의 경우에, 장용피 또는 서방형 정제(enteric coated or delayed release tablet), 환제 또는 캡슐을 포함한, 정제, 환제 또는 캡슐의 형태의 제형이 바람직하다) 및 약물의 생체 이용률에 좌우된다. 최근에, 약제학적 제형은, 생체 이용률이 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가될 수 있다는 원리를 기준으로 하여, 특히 불량한 생체 이용률을 나타내는 약물을 위해서 개발되었다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 활성 물질이 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위의 입자를 갖는 약제학적 제형을 기재하고 있다. 미국특허 제5,145,684호는, 약물이 표면 개질제의 존재 하에 나노입자(400 nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고, 이어서, 액체 매질에 분산되어 두드러지게 높은 생체 이용률을 나타내는 약제학적 제형을 생성시키는, 약제학적 제형의 생산을 기재하고 있다.

조성물은, 일반적으로는, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 조합으로 본 개시의 화합물로 구성된다. 허용 가능한 부형제는 비독성의 투여 보조제이고, 본 개시의 화합물의 치료 이익에 역으로 영향을 주지 않는다. 그러한 부형제는 어떠한 고체, 액체, 반고체일 일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우에는, 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 일반적으로 이용 가능한 기체 부형제일 수 있다.

고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탈크(talc), 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아(malt), 쌀(rice), 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카게겔, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 및 탈지 분유(dried skim milk) 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 페트롤륨(petroleum) 또는 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함한 다양한 오일, 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 미네랄 오일(mineral oil), 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 특히, 주사 가능한 용액을 위한, 바람직한 액체 담체는 물, 염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.

압축된 가스를 사용하여 본 개시의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.

다른 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 기재되어 있다.

제형 내의 화합물의 수준은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 사용되는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로는, 제형은, 중량 백분율(중량%) 기준으로, 전체 제형을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 99.99 중량%의 본 개시의 화합물을 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다. 예를 들어, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 수준으로 존재한다.

본 개시의 화합물은 본 개시의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 병용될 수 있다. 그러한 다른 약물(들)은 본 개시의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 일반적으로 사용되는 경로에 의해서 그리고 그러한 양으로 투여될 수 있다. 본 개시의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 그러한 다른 약물 및 본 개시의 화합물을 함유하는 단위 투여량 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 개시의 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케쥴로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 병용되는 경우에, 본 개시의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 때보다 저 낮은 용량으로 사용될 수 있다.

실시예

화학식(I)의 화합물의 하기 제조법들은 본 기술분야에서의 통상의 기술자가 본 개시를 더욱 명확히 이해하고 실행할 수 있게 하기 위해서 주어진다. 이들은 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 여겨지지 않아야 하며, 단지 예시하거나 이의 대표적인 제조법인 것으로 여겨져야 한다.

합성 실시예

실시예 1

2-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 1)의 합성

단계 1

응축기 및 Dean-Stark 장치를 구비한 1-목 둥근바닥 플라스크(1 L)에, L-알라닌(17.9 g, 0.2 mole), 프탈산 무수물(29.6 g, 0.2 mole), 톨루엔(300 mL) 및 Et₃N(2.6 mL)을 이 순서로 충전시켰다. H₂O가 더 이상 생성되지 않을 때까지, 생성되는 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. H₂O(300 mL)를 냉각된 용액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헥산(80 mL/200 mL)으로부터 결정화시켜 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산(34.5 g, 79%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

헥산/벤젠(20 mL/20 mL)의 혼합물 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산(2.3 g, 10 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(1.7 mL, 20 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, DMF(0.01 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 미정제 물질로서의 생성되는 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 DCM (60 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(~ 10 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(1.4 g, 9 mmol) 및 Et₃N(1.7 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, H₂O(60 mL)로 켄칭(quenching)시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 2N HCl, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 정상 상 컬럼(헥산/EtOAc = 50/50)에 의한 플래시 크로마토그래피는 표제 화합물(1.0 g, 31%)을 백색 포말로서 생성시켰다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.1 (M+1).

실시예 2

2-((S)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 2)의 합성

무수 벤젠(120 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드 (4.5 g, 20 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(3.0 g, 19 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질 2-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(4.7 g, 68%)을 두 가지의 부분입체이성질체: (A) 2-((S)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온; (B) 2-((S)-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온의 혼합물로 옅은 황색 포말로서 수득하였고, 이를 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용하는 CombiFlash®로 분리하였다. 지정은 가수분해 실험을 기반으로 하였다. A 부분입체이성질체는 S-아나타빈을 생성시키고, B 부분입체이성질체는 R-아나타빈을 생성시킨다.

실시예 3

2-((S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 3) 및 2-((S)-3-메틸-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 4)의 합성

단계 1

응축기 및 Dean-Stark 장치를 구비한 1-목 둥근바닥 플라스크(1 L)에, L-발린(23.4 g, 0.2 mole), 프탈산 무수물(29.6 g, 0.2 mole), 톨루엔(300 mL) 및 Et₃N(2.6 mL)을 이 순서로 충전시켰다. H₂O가 더 이상 생성되지 않을 때까지, 생성되는 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. H₂O(300 mL)를 냉각된 용액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헥산(80 mL/200 mL)으로부터 결정화하여, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산(39.0 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

헥산/벤젠(40 mL/40 mL)의 혼합물 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산(5.0 g, 20 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(3.5 mL, 40 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, DMF(0.02 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 미정제 물질로서의 생성되는 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(120 mL) 중의 ((S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일 클로라이드(20 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(3.0 g, 19 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용하여 CombiFlash®으로 정제하였다. (A): 제1 피크, 2-((S)-3-메틸-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.2 g, 15%), 백색 포말. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M+1); (B): 제2 피크, 2-((S)-3-메틸-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.0 g, 12%), 백색 포말. MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 (M+1).

실시예 4

2-((S)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-((R)-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 5)의 혼합물 및 2-((S)-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-((R)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 6)의 혼합물의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(200 mL)에, DL-2-아미노부탄산(3.5 g, 34 mmol), 프탈산 무수물(5.0 g, 33.8 mmol), 및 빙초산(75 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 완전히 제거하여, 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산(7.3 g, 92%)을 투명한 오일로서 수득하였다.

단계 2

헥산/벤젠(100 mL/100 mL)의 혼합물 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산(7.0 g, 29.3 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(5.1 mL, 58.6 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, DMF(0.02 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 미정제 물질로서의 생성되는 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(120 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노일 클로라이드(29 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(4.2 g, 27 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-(1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 미정제 물질(5.5 g, 54%)로서 수득하였다. 라세미 부분입체이성질체를 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용하여 CombiFlash®로 분리하였다. (A): 제1 피크, 2-((S)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-((R)-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온, 백색 포말. MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.1 (M+1); (B): 제2 피크, 2-((S)-1-옥소-1-((R)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온과 2-((R)-1-옥소-1-((S)-6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)부탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온, 백색 포말. MS (ESI, pos. ion) m/z: 376.1 (M+1).

실시예 5

2-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 7)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(200 mL)에, DL-페닐알라닌(5.6 g, 34 mmol), 프탈산 무수물(5.0 g, 33.8 mmol), 및 빙초산(100 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(7.0 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

헥산/벤젠(100 mL/100 mL)의 혼합물 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(5.0 g, 16.9 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(3.5 mL, 40.2 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, DMF(0.02 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 미정제 물질로서의 생성되는 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(100 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(16.9 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(2.4 g, 15.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의한 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에, 2-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(4.5 g, 65%)을 백색 포말로 2 가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 438.1 (M+1).

실시예 6

2-(2-옥소-2-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(화합물 8)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(200 mL)에, 글리신(5.1 g, 68 mmol), 프탈산 무수물(10.0 g, 67.5 mmol), 및 빙초산(120 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트과 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(10.8 g, 80%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

헥산/벤젠(40 mL/40 mL)의 혼합물 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산(4.1 g, 20 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드(3.5 mL, 40 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, DMF(0.02 mL)를 첨가하였다. 4 시간 후에, 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 미정제 물질로서의 생성되는 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(120 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세틸 클로라이드 (20 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(2.9 g, 19.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의한 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에, 2-(2-옥소-2-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(3.8 g, 58%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 348.1 (M+1).

실시예 7

2-((2R)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(화합물 17)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(200 mL)에, D-알라닌(5.0 g, 56.2 mmol), 프탈산 무수물(18.2 g, 56.2 mmol), 및 빙초산(100 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산(8.0 g, 64%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

무수 DCM (120 mL) 중의 (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산(7.5 g, 33.3 mmol)의 용액에, PCl₅(7.6 g, 36.5 mmol)를 조금씩(in portions) 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 투명한 오일로서의 잔류물 (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(120 mL) 중의 (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(33 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(5.3 g, 34.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-((2R)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(9.7 g, 81%)을 포말로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.1 (M+1).

실시예 8

3-니트로-N-((2S)-(1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 9)의 합성

단계 1

무수 DCM(150 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산 (11.2 g, 50.0 mmol)의 용액에, PCl₅(11.4 g, 55 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하였다. 투명한 오일로서의 잔류물 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

무수 벤젠(120 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일 클로라이드(~50 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(7.6 g, 50 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(100 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, (S)-2-(1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(13.5 g, 74%)을 미정제 물질로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 362.4 (M+1).

단계 3

EtOH(200 mL) 중의 (S)-2-(1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(13.5 g, 37 mmol)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(3.6 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 (S)-2-아미노-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(9.0 g, 단계 2로부터 77%)을 미정제 물질로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 4

3-니트로벤조산(0.50 g, 3.0 mmol)과 (S)-2-아미노-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.7 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-니트로-N-(1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.2 g, 17%)를, 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는, 플라스크 내의 필름으로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.3 (M+1).

실시예 9 내지 13의 화합물을 상응하는 벤조산으로 출발하는 실시예 8과 유사한 과정을 통해서 제조하였다.

실시예 9: 3-메톡시-N-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.5 g, 46%). (화합물 10)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 366.1 (M+1).

실시예 10: 3,4-디에톡시-N-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.6 g, 47%). (화합물 11)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 424.2 (M+1).

실시예 11: 3,4-디메톡시-N-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.7 g, 59%). (화합물 12)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 396.1 (M+1).

실시예 12: 4-니트로-N-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.1 g, 8%), 이는 MeCN로부터 결정화됨. (화합물 13)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 381.1 (M+1).

실시예 13. 4-클로로-N-((2S)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(150 mg, 13%), 이는 MeCN로부터 결정화됨. (화합물 14)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 370.1 (M+1).

실시예 14

3-니트로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 (화합물 15)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(200 mL)에, DL-페닐알라닌(11.2 g, 68 mmol), 프탈산 무수물(10.0 g, 67.6 mmol), 및 빙초산(200 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(18.1 g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

무수 DCM(300 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산 (19.8 g, 67.1 mmol)의 용액에, PCl₅(15,3 g, 73.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하여, 미정제 물질로서 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(300 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(67 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈 (12.0 g, 75.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO₃(300 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(25.0 g, 86%)을 추가의 정제 없이 2 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 포말로 수득하였다.

단계 4

EtOH(300 mL) 중의 2-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(25.0 g)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(5.0 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 EtOAc와 헥산의 혼합물에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜, 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(16.7 g, 54%)을 미정제 물질로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 5

3-니트로벤조산(0.5 g, 3.0 mmol)과 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.9 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.7 g, 3.8 mmol)와 i-Pr₂NEt(0.7 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O (10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-니트로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.6 g, 43%)를 플라스크내의 필름으로서 수득하였으며, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.1 (M+1).

대안적 단계 5

DCM(20 mL) 중의 3-니트로벤조산(0.8 g, 5 mmol)의 용액에, PCl₅(1.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 무수 DCM으로 희석시키고, 이를 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(1.5 g, 5 mmol) 및 Et₃N(7.5 mmol)의 용액에 전달하였다. 후처리 및 정제는 상기 단계 5에서 기재된 바와 같은 표제 생성물을 제공한다.

실시예 15

3-메톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 16)의 합성

3-메톡시벤조산(0.46 g, 3.0 mmol) 및 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온 (0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-메톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.60 g, 45%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서EtOAc 및 헥산에 의해서 정상 상 실시카겔 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 (M+1).

실시예 16

3-클로로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 18)의 합성

단계 1

H₂O(100 mL) 중의 KMnO₄(4.0 g, 25.0 mmol) 및 Na₂HPO₄(6.7 g, 25 mmol)의 자주색 용액에, MeOH(100 mL) 중의 3-클로로벤즈알데하이드(3.5 g, 25 mmol)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 첨가하였다. 갈색 현탁액이 형성될 때까지, 반응 혼합물을 약 30분 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 Celite®의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 회전 증발기를 통해서 농축시키고, H₂O(100 mL)로 희석시켰다. pH가 3 내지 4에 도달할 때까지, 희석된 여액을 1N HCl로 산화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고, 76 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 3-클로로벤조산(3.5 g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

3-클로로벤조산(0.47 g, 3.0 mmol) 및 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드레이트(0.75 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.72 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-클로로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.30 g, 20%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 446.1 (M+1).

실시예 17

3-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 19)의 합성

단계 1

H₂O(100 mL) 중의 KMnO₄(4.0 g, 25.0 mmol) 및 Na₂HPO₄(6.7 g, 25 mmol)의 자주색 용액에, MeOH(100 mL) 중의 3-플루오로벤즈알데하이드(3.1 g, 25 mmol)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 첨가하였다. 갈색 현탁액이 형성될 때까지, 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 Celite®의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 회전 증발기를 통해서 농축시키고, H₂O(100 mL)로 희석시켰다. pH가 3 내지 4에 도달할 때까지, 희석된 여액을 1N HCl로 산화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고, 76 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 3-플루오로벤조산(2.0 g, 57%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

3-플루오로벤조산(0.46 g, 3.0 mmol) 및 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM (10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-플루오로-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.50 g, 39%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 430.1 (M+1).

실시예 18

3-에톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 20)의 합성

단계 1

DMF(200 mL) 중의 3-하이드록시벤즈알데하이드(6.1 g, 50 mmol)의 용액에, 에틸 아이오다이드(9.4 g, 60 mmol) 및 K₂CO₃(10.3 g, 75 mmol)를 그 순서로 첨가하였다. 생성 현탁액을 120℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 H₂O(200 mL)에 의해서 켄칭시키고, 에테르(200 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 H₂O(200 mL x3)로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-에톡시벤즈알데하이드(6.2 g, 83%)를 투명한 오일로서 수득하였다.

단계 2

H₂O(150 mL) 중의 KMnO₄(6.2 g, 39.0 mmol) 및 Na₂HPO₄(10.5 g, 39 mmol)의 자주색 용액에, MeOH(150 mL) 중의 3-에톡시벤즈알데하이드(5.8 g)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 첨가하였다. 갈색 현탁액이 형성될 때까지, 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 Celite®의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 회전 증발기를 통해서 농축시키고, H₂O(100 mL)로 희석시켰다. pH가 3 내지 4에 도달할 때까지, 희석된 여액을 1N HCl로 산화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고, 76 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 3-에톡시벤조산(2.9 g, 50%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 3

3-에톡시벤조산(0.55 g, 3.0 mmol) 및 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-에톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.66 g, 48%)를 플라스크내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 (M+1).

상기 실시예 18에서와 유사하게 진행하여, 실시예 19 내지 22에서의 화합물을 상응하게 제조되거나 상업적인 벤조산을 사용하여 합성하였다.

실시예 19: 3,4-디메톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.35 g, 25%). (화합물 21)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 (M+1).

실시예 21: N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(0.55 g, 38%). (화합물 23)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.1 (M+1).

실시예 22: 3-플루오로-5-메톡시-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.57 g, 41%). (화합물 24)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.2 (M+1).

실시예 23

3-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 25)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(500 mL)에, D-페닐알라닌(25.0 g, 151.3 mmol), 프탈산 무수물(22.2 g, 151.3 mmol), 및 빙초산(300 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(38.4 g, 86%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

무수 DCM (500 mL) 중의 (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산 (37.9 g, 128.0 mmol)의 용액에, PCl₅(29.4 g, 141.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하여, (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드를 미정제 물질로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠 (500 mL) 중의 (R)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(128 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(20.6 g, 128.7 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO₃(500 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(43.3 g, 79%)을 추가의 정제 없이 포말로 2 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

단계 4

EtOH(500 mL) 중의 2-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(43.3 g)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(8.7 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 EtOAc과 헥산의 혼합물에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜 (2R)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(32.3 g, 82%)을 미정제 물질로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 5

3-메톡시벤조산(0.46 g, 3.0 mmol) 및 (2R)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.73 g, 55%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 (M+1).

실시예 24

3-에톡시-4-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 26)의 합성

단계 1

DMF(200 mL) 중의 3-에톡시-4-하이드록시벤즈알데하이드(8.6 g, 50 mmol)의 용액에, NaH(3.0 g, 75 mmol, 60 중량%)를 0℃에서 조금씩 첨가한 후, MeI(3.35 mL, 60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 켄칭시켰다. 에테르(100 mL x3)에 의한 추출을 수행하였다. 에테르 층을 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(5.9 g, 66%)를 미정제 물질로서 수득하였다.

단계 2

H₂O(120 mL) 중의 KMnO₄(5.1 g, 32.0 mmol) 및 Na₂HPO₄(8.4 g, 32 mmol)의 자주색 용액에, MeOH(120 mL) 중의 3-에톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(5.6 g)의 용액을 실온에서 적가 방식으로 첨가하였다. 갈색 현탁액이 형성될 때까지, 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 Celite®의 패드를 통해서 여과하고, 여액을 회전 증발기를 통해서 농축시키고, H₂O(100 mL)로 희석시켰다. pH가 3 내지 4에 도달할 때까지, 희석된 여액을 1N HCl로 산화시켰다. 생성되는 침전물을 여과하고, 76 ℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 3-에톡시-4-메톡시벤조산(4.0 g, 66%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 3

3-에톡시-4-메톡시벤조산(0.59 g, 3.0 mmol) 및 (2R)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM (10 mL) 증의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-에톡시-4-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.2 (M+1).

상기 실시예 24에서 기재된 바와 유사하게 진행하여, 실시예 25 내지 30에서의 화합물을 합성되거나 상업적으로 구입 가능 벤조산을 대체함으로써 제조하였다.

실시예 25: 2-클로로-5-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.76 g, 53%). (화합물 27)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.1 (M+1).

실시예 26: 3,5-디메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.86 g, 61%). (화합물 28)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 (M+1).

실시예 27: 5-메톡시-2-메틸-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.76 g, 56%). (화합물 29)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 (M+1).

실시예 28: 4-클로로-2-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.56 g, 41%). (화합물 30)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 476.1 (M+1).

실시예 29: 4-플루오로-3-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.65 g, 47%). (화합물 31)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.2 (M+1).

실시예 30: 2-메톡시-N-((2R)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드. (화합물 32)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.3 (M+1).

실시예 31

3-에톡시-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 33)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(500 mL)에, L-페닐알라닌(25.0 g, 151.3 mmol), 프탈산 무수물(22.2 g, 151.3 mmol), 및 빙초산(300 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(42.8 g, 96%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

무수 DCM(550 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산 (42.3 g, 142.0 mmol)의 용액에, PCl₅(32.8 g, 157.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하여, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드를 미정제 물질로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(550 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(142 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈(23.0 g, 142.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO₃(550 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(57.7 g, 100%)을 추가의 정제 없이 포말로 2 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

단계 4

EtOH(500 mL) 중의 2-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(57.7 g)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(11.6 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 EtOAc와 헥산의 혼합물에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜 (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(39.0 g, 99%)을 미정제 물질로서 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.

단계 5

3-에톡시벤조산(0.83 g, 5.0 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(1.5 g, 5.0 mmol)의 용액에, DCM (30 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(1.2 g, 6.3 mmol) 및 i-Pr₂NEt(1.1 mL, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(30 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-에톡시-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(1.3 g, 63%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.2 (M+1).

상기 실시예 31에서 기재된 바와 유사하게 진행하여, 실시예 32 내지 33에서의 화합물을 합성되거나 상업적으로 구입 가능 벤조산을 대체함으로써 제조하였다.

실시예 32: 4-플루오로-3-메톡시-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.4 g, 29%). (화합물 34)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 460.2 (M+1).

실시예 33: 3-메톡시-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(0.8 g, 36%). (화합물 35)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 442.2 (M+1).

상기 실시예 31에서 기재된 바와 유사하게 진행하여, 실시예 40 내지 56에서의 화합물을, 상업적으로 구입 가능한 카르복실산 또는 커플링 반응을 이용하여 아미노 벤조산과 상응하는 산 클로라이드로부터 용이하게 제조될 수 있는 카르복실산을 대체함으로써 제조하였다.

실시예 40: 3-(3-메틸부탄아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 황갈색 고형물(0.90 g, 60%). (화합물 42)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.2 (M+1).

실시예 41: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-3-피발아미도벤즈아미드, 회색 고형물(0.93 g, 62%). (화합물 43)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.2 (M+1).

실시예 42: 3-(사이클로프로판카르복스아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 백색 고형물(1.01 g, 69%). (화합물 44)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 495.2 (M+1).

실시예 43: 3-(사이클로부탄카르복스아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 오랜지색 고형물(1.05 g, 69%). (화합물 45)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 509.2 (M+1).

실시예 44: 3-(사이클로펜탄카르복스아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 백색 고형물(0.69 g, 64%). (화합물 46)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 523.2 (M+1).

실시예 45: 2-부티르아미도-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 백색 고형물(0.12 g, 12%). (화합물 47)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 497.2 (M+1).

실시예 46: 4-부티르아미도-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 백색 고형물(0.45 g, 45%). (화합물 48)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 497.2 (M+1).

실시예 47: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)퀴놀린-2-카르복스아미드, 백색 고형물(0.50 g, 53%). (화합물 49)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 463.2 (M+1).

실시예 48: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)피라진-2-카르복스아미드, 황색 고형물(0.50 g, 61%). (화합물 50)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 414.1 (M+1).

실시예 49: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)니코틴아미드, 백색 고형물(0.41 g, 50%). (화합물 51)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 413.1 (M+1).

실시예 50: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)푸란-2-카르복스아미드, 백색 고형물(0.50 g, 63%). (화합물 52)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 402.1 (M+1).

실시예 51: N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드, 담황색 고형물(0.20 g, 25%). (화합물 56)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 401.1 (M+1).

실시예 52: 3-((S)-2-메틸부탄아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 담황색 고형물(0.60 g, 56%). (화합물 57)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.2 (M+1).

실시예 53: 3-((R)-2-메틸부탄아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 담황색 고형물(0.67 g, 65%). (화합물 58)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.2 (M+1).

실시예 54: 3-(N-메틸부티르아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 담황색 고형물(0.80 g, 78%). (화합물 59)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 511.2 (M+1).

실시예 55: 3-(부틸아미노)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 담황색 고형물(0.82 g, 85%). (화합물 60)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 483.2 (M+1).

실시예 56: 1-부틸-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드, 황색 오일(0.21 g, 23%). (화합물 61)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 457.2 (M+1).

실시예 34

N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-3-펜타아미도벤즈아미드(화합물 36)의 합성

단계 1

DCM(120 mL) 중의 3-아미노벤조산(5.0 g, 36.5 mmol)의 현탁액에, 피리딘(6.5 mL) 및 발레로일 클로라이드(5.5 mL, 45.6 mmol)를 0℃에서 그 순서로 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 물로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-펜타아미도벤조산(7.2 g, 90%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

3-펜타아미도벤조산(0.66 g, 3.0 mmol) 및 2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.92 g, 3.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.72 g, 3.8 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.70 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)-3-펜타아미도벤즈아미드(0.81 g, 59%)를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 511.2 (M+1).

상기 실시예 34에서 기재된 바와 유사하게 진행하여, 실시예 35 내지 37에서의 화합물을 합성되거나 상업적으로 구입 가능한 벤조산을 대체함으로써 제조하였다.

실시예 35: 3-부티르아미도-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드. (화합물 37)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 (M+1).

실시예 36: 3-아미노-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드. (화합물 38)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 427.2 (M+1).

실시예 37: 3-아세트아미도-N-(1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(169 mg, 12%). (화합물 39)

MS (ESI, pos. ion) m/z: 469.2 (M+1).

실시예 38

3-부티르아미도-N-(1-옥소-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 40)의 합성

3-부티르아미도-N-(1-옥소-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(1,2-콤보 화합물)에 대한 합성 도식:

단계 1

N-페닐아세트아미드의 합성

2N NaOH(40.3 mL) 중의 아닐린(5g, 53.7 mmol)의 현탁액에, 40.3 mL의 디클로로메탄 중의 아세틸 클로라이드(4.63 g, 59.07 mmol, 1.1 당량)를 얼음조(ice-bath)에서 1 시간 내에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 묽은 얼음, NaHCO₃및 염수로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 요망되는 생성물을 미정제 아세트아닐라이드로서 수득하였다. 미정제 아세트아닐라이드를 증류수에 의한 용해에 대해서 재결정하여, 순수하고 건조한 아세트아닐라이드를 백색 결정상 고형물(6.3 g, 87% 분리된 수율)로서 수득하였다.

단계 2

2-클로로퀴놀린-3-카르브알데하이드의 합성

DMF(10.82 g, 148 mmol, 2.5 당량)에, 인 옥시클로라이드(63.5 g, 414.13 mmol, 7 당량)를 적가하고, 얼음조에 의해서 냉각(30 분)시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 또 다른 30 분 동안 교반시키고, 이어서, 아세트아닐라이드(8 g, 59.18 mmol, 1 당량)를 한번에 첨가하였다. 백색 현탁액이 녹색빛 용액으로 변하였고, 이를 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 건조시켜 황색빛 오랜지색 고형물(6.8 g, 60% 분리된 수율)을 수득하였다.

단계 3

퀴놀린-3-카르브알데하이드의 합성

23 ℃에서 질소 대기 하에 DMF(18 mL) 중의 2-클로로퀴놀린-3-카르브알데하이드 (3g, 15.69 mmol, 1 당량)에, 트리에틸아민 19.05 g, 188.28 mmol, 12 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9 g, 0.78 mmol, 5 mol%) 및 포름산(3.9 g, 84.72 mmol, 5.4 당량)을 첨가하였다. 110 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각하고, 물(90 mL) 및 에틸 아세테이트(3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 50% EtOAc/헥산을 사용한 플래시 크로마토그래피 상에서 정제하여 요망되는 생성물을 적색빛 갈색 고형물(1.5 g, 60.8% 분리된 수율)로서 수득하였다.

단계 4

(E)-N-알릴-1-(퀴놀린-3-일)메탄이민의 합성

250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 알릴 아민(1.3 g, 22.92 mmol, 1.2 당량)을 활성화된 4 ^oA MS(5 g)를 함유하는 무수 디클로로메탄(96 mL) 중의 퀴놀린-3-카르브알데하이드(3 g, 19.1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 연속하여, 분자체(molecular sieve)로 여과하고, DCM으로 세척하고, 용매 증발 후에, 이민 생성물을 갈색 고형물(4.3 g, 95% 분리된 수율)로서 얻었다.

단계 5

(N-알릴-1-(퀴놀린-3-일)부트-3-엔-1-아민의 합성

250 mL 2-목 플라스크에서, 알릴 브로마이드(3.95 g, 32.63 mmol, 2 당량)를 (E)-N-알릴-1-(퀴놀린-3-일)메탄이민(3.2 g, 16.31 mmol, 1 당량) 및 인듐 분말(2.79 g, 24.46 mmol, 1.5 당량)의 차가운(0 ℃) 무수 에탄올(83 mL) 용액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반시켰다. 그 후에, 온도를 실온에 실온에 도달되게 방치하고, 시스템을 추가의 3.5 시간 동안 교반시켰다. 연속하여, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(60 mL)에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO₃(40 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성되는 미정제 생성물을 용리제로서 50% EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 순수한 생성물을 황갈색 오일(3.4 g, 88% 분리된 수율)을 수득하였다.

단계 6

3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)퀴놀린의 합성

자성 막대가 구비된 100 mL 2-목 배(pear) 모양 플라스크에서, N-알릴-1-(퀴놀린-3-일)부트-3-엔-1-아민(1.56 g, 6.55 mmol, 1 당량)을 무수 디클로로메탄( 64 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.74 g, 14.41 mmol, 2.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반시켰다. 용액 pH가 9-10인 것으로 발견될 때까지 그럽스 촉매(Grubb's)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성되는 미정제 생성물을 정제하고, 제2 세대 촉매(0.555 g, 0.65 mmol, 10 mol%)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50 mL의 2N NaOH를 사용하여 중화시키고, 20 분 동안 교반시켰다. 유기 층을 수거하고, 물(3x50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 EtOAc에 용해시키고, 이어서, 30 mL의 6N HCl, 70 mL의 탈이온수, 20 mL의 염수 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반시켰다. 수성 층을 수거하고, 수성 층을 (3x 50 mL)의 EtOAc로 추가로 추출하였다. 수성 층을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 0 ℃에서 냉각시켰다. 120 mL의 메틸 3차-부틸 에테르를 수성 층에 첨가하고, 무수 포타슘 카르보네이트를 20:1의 비율의 헥산과 암모늄 하이드록사이드의 혼합물과 함께 컬럼 크로마토그래피에 충전시키고, 용리제로서 4% 메탄올/클로로포름을 사용하여, 순수한 생성물을 적갈색 오일(0.325 g, 28% 분리된 수율)로서 수득하였다.

단계 7

2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드의 합성

단계 7(i)

응축기와 Dean-Stark 장치가 구비된 오븐 건조된 1-목 둥근바닥 플라스크 (500 mL)에 DL-페닐알라닌(20 g, 121 mmole, 1 당량), 프탈산 무수물(17.9 g, 121 mmole, 1 당량), 톨루엔(180 mL) 및 Et₃N(1.6 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 물이 더 이상 생성되지 않을 때까지, 생성되는 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. H₂O(180 mL)를 냉각된 용액에 첨가하고, 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 건조된 생성물 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산을 백색 고형물(29.5 g, 82.6% 분리된 수율)로서 수거하였다. ¹H NMR (CDCl₃): 7.80-7.78 (m, 2H), 7.70 -7.69(m, 2H), 7.27-7.13 (m, 5H), 5.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃): 174.1, 167.3, 136.4, 134.1, 131.4, 128.8, 128.5, 126.9, 123.5, 53.0, 34.4.

단계 7(ii)

무수 DCM(32 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산 (2.5 g, 8.47 mmol, 1 당량)의 용액에, PCl₅(1.93 g, 9.28 mmol, 1.09 당량)를 조금씩 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 감압 하에 완전히 제거하였다. 백색 고형물로서의 잔류물 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(2.12 g)를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 8

2-(1-옥소-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성

무수 벤젠(25 mL) 중의 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(6.78 mmol)의 용액에, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)퀴놀린(1.5 g, 7.13 mmo,1.05 당량)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃(20 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-2-일)퀴놀린을 미정제 생성물로서 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로서 50% EtOAc/헥산 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 요망되는 생성물을 백색 고형물(1.4 g, 42.3%)로서 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.2 (M+1).

단계 9

2-아미노-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온의 합성

EtOH(20 mL) 중의 2-(1-옥소-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.4. g, 2.9 mmol)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(0.45 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 85 ℃에서 밤새 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 추가로 EtOAc/헥산의 20 mL 1: 1 혼합물로 용해시키고, 0 ℃에서 밤새 유지시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 2-아미노-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.8 g, 77%)을 갈색 오일로서 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 358.19 (M+1).

단계 10

3-부티르아미도벤조산(0.47 g, 2.15 mmol, 1 당량) 및 2-아미노-3-페닐-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온 (0.47 g, 2.15 mmol, 1 당량)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.56 g, 2.8 mmol, 1.3 당량) 및 i-Pr₂NEt(0.5 mL, 2.80 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하고, 미정제 생성물을 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 결정화시켰다. 결정을 여과하고, 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는 백색 수거물(0.45 g, 38.3%)로서 수거하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 547.5 (M+1).

상기 실시예 38에 기재된 바와 유사하게 진행하여, 실시예 65 내지 66에서의 화합물을 상응하는 아미노산으로 출발하여 제조하였다.

실시예 65: 3-부티르아미도-N-(1-(2-(2-클로로퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)벤즈아미드, 담황색 고형물(0.05 g, 17.2%). (화합물 67)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 581.3(M+1).

실시예 66: 3-부티르아미도-N-(1-옥소-1-(2-(퀴놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 아이보리 화이트(creamy-white) 고형물 (0.13 g, 38.6%). (화합물 68)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 471.4 (M+1).

실시예 39

3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일]펜타아미도}-N-[(2S)-1-옥소-3-페닐-1-{1,2,3,6-테트라하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1-일}프로판-2-일]벤즈아미드(화합물 41)의 합성

단계 1

MeOH(150 mL) 중의 3-니트로벤조산(8.4 g, 50 mmol)의 용액에, SOCl₂(7.1 mL, 100 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 모든 용매를 제거하여 메틸 3-니트로벤조에이트(9.1 g, 100%)를 미정제 물질로서 수득하였다.

단계 2

EtOH(150 mL) 중의 메틸 3-니트로벤조에이트(9.1 g, 50 mmol)의 용액에, SnCl₂·2H₂O(22.5 g, 100 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 메틸 3-아미노벤조에이트(8.4 g, 100%)를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 3

DCM(15 mL) 중의 메틸 3-아미노벤조에이트(0.87 g, 5.7 mmol) 및 비오틴(1.4 g, 5.7 mmol)의 용액에, EDC(1.3 g, 7.0 mmol) 및 i-Pr₂NEt(1.2 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 메틸 3-(5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타아미도)벤조에이트(1.13 g, 52%)를 수득하였다.

단계 4

THF(15 mL) 및 H₂O(15 mL)의 혼합물 중의 메틸 3-(5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타아미도)벤조에이트(1.13 g, 2.9 mmol)의 용액에, LiOH(0.36 g, 14 mmol)를 한번에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 1N NaOH로 추가로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 1N HCl로 중화시켰다. 생성되는 고형물을 수거하여, 3-(5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타아미도)벤조산(0.7 g, 83%)을 미정제 물질로서 수득하였다.

단계 5

3-(5-(2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타아미도)벤조산(0.7 g, 1.9 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.6 g, 1.9 mmol)의 용액에, DCM(20 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.5 g, 2.4 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.4 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(30 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-옥소-헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일]펜타아미도}-N-[(2S)-1-옥소-3-페닐-1-{1,2,3,6-테트라하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1-일}프로판-2-일]벤즈아미드(80 mg, 7%)를, 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용하여 CombiFlash®으로 정제 후에, 분말로서 수득하였다. MS (ESI, pos. ion) m/z: 653.5 (M+1).

실시예 57

3-(3-아미노프로판아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(화합물 54)의 합성

3-(3-아미노프로판아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드에 대한 합성 도식:

3-(3-((3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판아미도)벤조산(0.62 g, 2.0 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-1-온(0.62 g, 2.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.57 g, 2.9 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.47 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-(3-아미노프로판아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드를 플라스크 내의 필름으로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다. 벤즈아미드를 5 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 1,4-디옥산 중의 2 당량의 4N HCl과 함께 교반시킴으로써 벤즈아미드 하이드로클로라이드로 전환시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 3-(3-아미노프로판아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드를 갈색 고형물(0.89 g, 84%)로서 수득하였다. MS (ESI, pos, ion) m/z: 498.2 (M+1).

상기 실시예 57에서와 유사하게 진행하여, 실시예 58 및 59에서의 화합물을 상응하는 벤조산으로 출발하여 제조하였다.

실시예 58: 3-(2-아미노아세트아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 베이지색 고형물(0.83 g, 83%). (화합물 53)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 484.2 (M+1).

실시예 59: 3-(4-아미노부탄아미도)-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드, 베이지색 고형물(0.40 g, 36%). (화합물 55)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 512.2 (M+1).

실시예 61

3-부티르아미도-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 63)의 합성

3-부티르아미도-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드에 대한 합성 도식:

단계 1

무수 DCM(20 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로판산(1.3 g, 4.4 mmol)의 용액에, PCl₅(1.0 g, 4.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하여, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 2

무수 벤젠(20 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐프로파노일 클로라이드(4.8 mmol)의 용액에, (+/-)-아나바신(0.8 g, 4.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO₃(20 mL)켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)-피페리딘-1-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온을 두 가지의 부분입체이성질체 혼합물로서 존재하는 포말(1.5 g)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

EtOH(30 mL) 중의 2-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)-피페리딘-1-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온(1.5 g)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 EtOAc과 헥산의 혼합물에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜, (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.82 g)을 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4

3-부티르아미도벤조산 (0.56 g, 2.7 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온(0.82 g, 2.7 mmol)의 용액에, DCM(20 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.78 g, 4.0 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.65 mL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(20 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-부티르아미도-N-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)벤즈아미드를 담황색 고형물(0.64 g, 32%) MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.2 (M+1)로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다.

실시예 62

3-부티르아미도-N-((2S)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 64)의 합성

단계 1

응축기가 구비된 1-목 둥근바닥 플라스크(100 mL)에, 3-(1-나프틸)-L-알라닌(1.0 g, 4.6 mmol), 프탈산 무수물 (0.7 g, 4.6 mmol), 및 빙초산(10 mL)을 그 순서로 충전시켰다. 생성되는 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 완전히 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 침전시켜, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로판산(0.52 g)을 베이지색 고형물로서 수득하였다.

단계 2

무수 DCM(10 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로판산(0.52 g, 1.4 mmol)의 용액에, PCl₅(0.32 g, 1.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 모든 휘발물을 회전 증발기를 통해서 완전히 제거하여, (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일 클로라이드를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 3

무수 벤젠(10 mL) 중의 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로파노일 클로라이드(0.5 g, 1.3 mmol)의 용액에, (+/-)-아나타빈 (0.2 g, 1.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 포화 NaHCO₃(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 벤젠 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 2-((2S)-1-옥소-3-페닐-1-(2-(피리딘-3-일)-피페리딘-1-일)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온을, 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는, 갈색 고형물(0.33 g)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 4

EtOH(10 mL) 중의 2-((2S)-1-(3,6-디하이드로-[2.3'-바이피리딘]-1(2H)-일)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일) 이소인돌린-1,3-디온(0.33g)의 용액에, 하이드라진 모노하이드레이트(0.1 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 생성 현탁액을 실온에서 여과하였다. 여액을 EtOAc와 헥산의 혼합물에 용해시키고, 밤새 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과해 내고, 여액을 농축시켜 (2S)-2-아미노-1-(3,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1(2H)-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로판-1-온을, 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하는, 갈색 오일 (0.38 g)로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 5

3-부티르아미도벤조산(0.21 g, 1.0 mmol) 및 (2S)-2-아미노-1-(3,6-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1(2H)-일)-3-(나프탈렌-1-일)프로판-1-온(0.36 g, 1.0 mmol)의 용액에, DCM(10 mL) 중의 EDC 하이드로클로라이드(0.28 g, 1.4 mmol) 및 i-Pr₂NEt(0.23 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, H₂O(10 mL)로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 농축시켜, 3-부티르아미도-N-((2S)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드를 황색 고형물(0.19 g) MS (ESI, pos. ion) m/z: 547.2 (M+1)로서 수득하였고, 이는 용리 이동상으로서 MeCN/완충된 H₂O에 의해서 HP C18 Aq GOLD 컬럼을 사용한 CombiFlash®로의 정제 후에 두 가지의 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재하였다.

상기 실시예 62에서와 유사하게 진행하여, 실시예 63 및 64에서의 화합물을 상응하는 벤조산으로 출발하여 제조하였다.

실시예 63: 3-부티르아미도-N-((2S)-3-(나프탈렌-2-일)-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 황색 고형물(0.35 g). (화합물 65)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 547.2 (M+1).

실시예 64: 3-부티르아미도-N-((2S)-3-사이클로헥실-1-옥소-1-(6-(피리딘-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)프로판-2-일)벤즈아미드, 황색 고형물(0.06 g). (화합물 66)

MS (ESI, pos, ion) m/z: 503.3 (M+1).

생물학적 실시예

실시예 1

TNFα에 의해서 유도된 NF-kB 활성화의 억제의 측정...시험관내 분석

TNFα에 의해서 유도된 NFkB 활성화를 억제하는 본원에 개시된 화합물의 특성을 TNFα 루시페라제 분석을 이용하여 측정하였다. HEK293/NF-kB 루시페라제 세포주를 pHyg(Panomics, CA, USA)에 의한 pNFkB-luc 벡터의 공동 형질감염 후, 하이그로마이신(hygromycin) 선택에 의해서 얻었다. HEK293/NFkB 루시페라제 세포를, 10% 소 태아 혈청, 100U/mL의 페니실린, 100 μg/mL의 스트렙토마이신/펀지온(Fungizone), 및 선택제(selecting agent)로서의 100μg/mL의 하이그로마이신 B로 보충된 DMEM 배지에서 성장시켰다. HEK293 NFkB 루시페라제 세포를 37℃ 및 5% CO₂의 세포 배양 인큐베이터 내의 T75 플라스크(Nunc™ Cell Culture Treated EasYFlasks™)에서 성장시켰다. 컨플루언트 T75 세포 배양 플라스크(플라스크당 대략 8 백만 내지 1천만 개의 세포)를 생물 안전 작업대(biosafety cabinet) 하에 10 mL의 무균 PBS(칼슘 및 마그네슘 없이)로 세척하였다. 무균 유리 피펫으로 PBS를 흡출시킨 후에, 세포들의 층(각각의 T75 플라스크에 대해)을 실온에서 페놀 레드(phenol red)(Gibco) 없이 1 mL의 TrypLE™ Express로 덮었다. 1분 인큐베이션 후에, HEK293을 플라스크의 측면을 태핑(tapping)함으로써 TrypLE에 기계적으로 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 10 mL의 사전-가온된 완전 배양 배지로 재현탁시키고, 원뿔모양 튜브에 옮겼다. 세포를 실온에서 4000 rpm(1000g)에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠릿을 24 mL의 사전-가온된 세포 배양 배지로 재현탁시키고, 200 mL의 세포 현탁액(웰당 대략 80,000 개의 세포)을 복수 채널 피펫을 사용하여 96-웰 세포 배양 플레이트(Costar #3599, Corning, NY, USA)에 웰 당 플레이팅하였고, 피펫팅을 역전시켜 기포 형성을 억제하였다. 플레이팅 후에, 세포를 처리 전에 세포 배양 인큐베이터에서 밤새 유지시켰다. 각각의 96웰 세포 배양 플레이트에 대해서, 8 개의 웰을 "대조 웰"(배양 배지만 첨가됨)로서 사용하였고, 8 개의 웰에 TNFα만 첨가하였다. NF-kB 루시페라제 수용체 세포주를 투여량 범위의 시험되는 상이한 화합물의 존재 및 부재(대조 조건) 하에 4 시간 동안 25 ng/mL의 TNF-α로 도전시켰다. 각각의 화합물에 대해서 투여량 범위의 농도는 IC₅₀을 측정하기 위해서 4 중으로 시험되어 이용되었다.

루시페라제 활성을 제조사(Invitrogen)의 지시에 따른 화학발광에 의한 Luc-Screen® Extended-Glow Luciferase Reporter Gene Assay System 및 BioTek Synergy HT 플레이트 리더(BioTek Instruments, VT, USA)를 사용하여 모니터링하였다. IC₅₀, 즉, 대표적인 수의 화합물에 대해서, NF-kB 활성화가 50%까지 감소하는 농도가 이하 표 3에 제공된다.

표 3

실시예 2

마우스에서의 염증의 급성 LPS 모델을 사용한 항-염증 활성의 측정... 생체내 모델

염증을 감소시키는 본원에 개시된 화합물의 특성을 상기 마우스 모델을 사용함으로써 생체내에서 측정하였다. LPS에 의해서 유도된 전염증성 시토카인의 생성에 대한 화합물의 영향을 다양한 조직(예, 혈장, 뇌, 장(intestine), 비장, 폐 등)에서 평가될 수 있다. 성숙한 C57Bl6/J 야생형 마우스를 사용하여, LPS(리포폴리사카라이드) [Escherichia coli O111:B4로부터의 LPS, Sigma-Aldrich # L4391]의 복강내 주사에 의해서 유도된 시토카인 생성에 대한 본원에서 개시된 화합물("시험" 화합물)의 영향을 평가하였다. LPS(무균의 PBS에 용해된 1mg/Kg (복강내 주사))에 의한 처리 전에, 마우스를 시험 화합물(50% PEG4000/50% DMSO)을 용해시키기 위해서 사용되는 비히클의 복강내(IP) 주사를 받는 플라세보/대조 그룹과 처리 그룹(20 mg/Kg의 시험 화합물 투여 IP)으로 무작위로 나누었다. 마우스에게 시험 화합물 또는 비히클릉ㄹ LPS 주사 15분 전에 주사하였다.

이어서, 마우스를 LPS의 복강내 주사 4 시간 후에 인간적으로 안락사시켰다. 안락사 후에, 혈액을 항응고제로서 EDTA를 사용하여 심장내 천자(intracardiac puncture)에 의해서 수거하였다. 혈액을 즉각적으로 1500g에서 4 시간 동안 원심분리하고, 혈장을 수거하고, 액체 질소에서 순간 동결시켰다. 모든 다른 조직을 신속하게 해부하여 액체 질소에서 순간 동결시켰다. 샘플을 -80℃에서 저장하였다.

조직 균질액을 1mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드, 1X의 프로테아제 칵테일 억제제(protease cocktail inhibitor)(Roche, Inc., USA) 및 1mM 소듐 오르토바나데이트(Sigma-Aldrich, MO, USA)를 함유하는 빙냉 M-PER 시약(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)에서의 음파처리에 의해서 제조하였다. 시토카인을 V-Plex 검정 키트 전염-염증성 패널 1(마우스) 키트(Mesoscale discovery, USA)로부터의 MULTI-SPOT 플레이트를 사용하여 전기화학 발광에 의해서 정량화하였다. 모든 LPS 처리된 샘플을 키트로부터의 희석제 41로 10X 희석시키고, 대조 샘플은 희석 없이 분석하였다. 생성된 전염증성 시토카인 인터페론-감마, IL-1β 및 TNFα의 양은 대조 그룹에 비해서 처리 그룹에서 적었다.

제형 실시예

이하 본 개시의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형을 나타낸다.

정제 제형

하기 성분을 긴밀하게 혼합하고 단일 새김된 정제로 타정하였다.

성분 정제 당 양

mg

본 개시의 화합물 400

옥수수 전분 50

크로스카르멜로오스 소듐 25

락토오스 120

마그네슘 스테아레이트 5

캡슐 제형

하기 성분을 긴밀하게 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 넣었다.

성분 캡슐 당 양

mg

본 개시의 화합물 200

스프레이 건조된 락토오스 148

마그네슘 스테아레이트 2

주사 가능한 제형

2% HPMC 중의 본 개시의 화합물(예, 화합물 1), DI 물 중의 1% Tween 80, MSA에 의한 pH 2.2, 적어로 20 mg/mL까지의 적당량.

흡입 조성물

흡입 전달을 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 20 mg의 본원에 개시된 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 mL의 0.9% 소듐 클로라이드 용액과 혼하한다. 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 장치, 예컨대, 분무기 내로 통합시킨다.

국소 겔 조성물

약제학적 국소 겔 조성물을 제조하기 위해서, 100 mg의 본원에서 개시된 화합물을 1.75 g의 하이드록시프로필 셀룰로오스, 10 mL의 프로필렌 글리콜, 10 mL의 이소프로필 미리스테이트 및 100 mL의 정제된 알코올 USP와 혼합한다. 이어서, 생성되는 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대, 튜브 내로 통합시킨다.

안과 용액 조성물

약제학적 안과 용액 조성물을 제조하기 위해서, 100 mg의 본원에 개시된 화합물을 100 mL의 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고 0.2 마이크론 필터를 사용하여 여과하였다. 이어서, 생성되는 등장성 용액을 안과 투여에 적합한 안과 전달 장치, 예컨대, 점안 용기 내로 통합시킨다.

비강 스프레이 용액

약제학적 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해서, 10 g의 본원에서 개시된 화합물을 30 mL의 0.05M 포스페이트 완충 용액(pH 4.4)과 혼합한다. 용액을 각각의 적용을 위한 100 ul의 스프레이를 전달하도록 설계된 비강 투여기에 넣는다.

Claims

화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
파선은 임의의 결합이고;
Het는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 R^a, R^b, 및/또는 R^c로 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
R¹은 수소 또는 알킬이고;
R²는 수소 또는 알킬이고;
R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기에서, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴 그 자체는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환되고;
R⁴는 수소 또는 알킬이고;
R⁵는 -C(O)R⁶이고, 여기에서, R⁶은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기에서, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 아릴 또는 헤테로아릴 그 자체는 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환되거나;
R⁴와 R⁵는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클로아미노 고리를 형성한다.
청구항 1에 있어서,
화합물이 구조(IA)를 갖는 화합물:

.
청구항 1에 있어서,
화합물이 구조(IB)를 갖는 화합물:

.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1, 2, 또는 3인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
n이 1인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0 또는 2인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
n이 2인 화합물.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소 또는 알킬기고, R⁵가 -C(O)R⁶이고, R⁶이 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기에서, 아릴 또는 헤테로아릴은 그 자체로 또는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬의 일부로서 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 및 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택된 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환되는, 화합물.
청구항 9에 있어서,
R⁵가 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
청구항 9에 있어서,
R⁵가 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인, 화합물.
청구항 9에 있어서,
R⁵가 R^g, R^h, 및/또는 Rⁱ로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
R^g가 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 또는 시아노이고, R^h 및 Rⁱ가 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 하이드록시알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 임의로 치환된 아르알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬옥시, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬옥시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 설포닐아미노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
R^g, R^h 및 Rⁱ가 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 아세틸아미노, 부타노일아미노, 및 펜타노일아미노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴와 R⁵가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 7 원 헤테로사이클로아미노 고리를 형성하는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 R²가 독립적으로 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 R²가 모두 알킬이고, 이들이 동일한 고리 탄소에 결합되지 않는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
Het가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 또는 인돌릴이고, 이들 각각의 고리는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 및 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 R^a, R^b, 및 R^c로 임의로 치환되는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
R^a, R^b, 및 R^c가 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
Het가 피리딘-3-일인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬이고, 여기에서, 아릴 또는 헤테로아릴 자체 또는 아르알킬 및 헤테로아르알킬 내에서의 아릴 또는 헤테로아릴이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환되는, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2차-프로필, n-, 2차, 이소, 3차-부틸인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 아르알킬이고, 바람직하게는 R³이 벤질 또는 펜에틸, 더욱 바람직하게는 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 벤질이고, 더욱 바람직하게는 R³이 벤질인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 사이클로알킬알킬이고, 바람직하게는 R³이 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 또는 사이클로헥실메틸인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 R^d, R^e, 및/또는 R^f로 임의로 치환된 헤테로아르알킬(예, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 인돌릴메틸, 또는 인다졸릴메틸)인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬이고, 바람직하게는 R³이 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 아미노메틸, 또는 아미노부틸인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 결합되는 입체화학이 (S)인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
R³이 결합되는 입체화학이 (R)인, 화합물.
청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
NF-kB 활성화를 억제함으로써 치료 가능한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 청구항 29의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, NF-kB 활성화를 억제함으로써 치료 가능한 질환을 치료하는 방법.
청구항 30에 있어서,
질환이 염증성 질환인, 방법.
청구항 31에 있어서,
질환이 자가면역 질환, 통증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
청구항 30에 있어서,
질환이 류머티스성 관절염, 골관절염, 죽상경화증, 다발성 경화증, 천식, 염증성 장 질환, 당뇨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근육위축 가쪽 경화증, 골다공증, 전신 홍반 루푸스, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 신장 손상, 사구체 신염, 건선, 아토피 피부염, 베체트병, 폐결핵, 크론병, 대장염, 페제트병, 췌장염, 치근막염, 염증성 폐 질환, 및 루푸스 신장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.