JP5665537B2 - ピラゾール3,5カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用 - Google Patents
ピラゾール3,5カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用 Download PDFInfo
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Description
式中、
R1は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基を表し、前記C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、C1−10アルキル基、アリール基、−NRaRb基を表し、前記C1−10アルキル基およびアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R1またはR2の少なくとも1つは水素原子とは異なるものと理解され、
または、R1およびR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−Cl−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基を表し、前記C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、RaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−Cl−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R3は、ピラゾリルの2つの窒素原子の1つによって分子の残りと結合しており、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリールから選択される基を表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−CN、−OR6、−NR6R7、−CONR6R7、−NR6COR7、または−COOR6から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子、またはC1−6アルキル基を表し、
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
または、R4およびR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3から6個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
または、R4およびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、3または5個の炭素原子および1つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は1つ以上のR基で置換されていてもよく、1つ以上のR基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基を表し、または同じ炭素原子に担持されている2つのR基が一緒になってオキソ基を形成し、
Qは、水素または、ハロゲン原子、CF3、OCHF2、OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたは−O−C3−6シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはOCF3基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、5または6個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、OCHF2、OCF3、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基から選択される基を表し、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、4または5個の炭素原子およびO、SまたはNなどの1つのヘテロ原子を有する飽和の環を形成し、前記環およびヘテロ原子Nは1つ以上のR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、OCHF2、OCF3、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基から選択される基を表し、または同じ炭素原子に担持されている2つのR基は、一緒になってオキソ基を形成しており、
XおよびYは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、−O−C2−6アルケニル、−O−アリール、−O−C1−6アルキルアリール、−CF3、−OCF3またはC1−6アルキル基を表し、
Vは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基を表し、
nは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
Wは、水素原子、ハロゲン原子、COOR6、CF3、OCHF2、OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル複素環、−O−C3−6シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、OCF3またはC1−6アルキル基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、nが2または3である場合、存在する2つまたは3つのW基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
−C1−6アルキル基:1から6個の炭素原子を含み得る飽和、直鎖または分岐鎖の一価の脂肪族基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル基を挙げることができる;この定義は例えばC1−3アルキル、C1−4アルキル、C1−10アルキル基についても有効であり、これらについては可能な炭素の数だけが変化する;
−C1−6アルキレン基:1から6個の炭素原子を有し得る飽和、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族基。例として、メチレニル(−CH2−)、エチレニル(−CH2CH2−)、1−メチルエチレニル(−CH(CH3)CH2−)、プロピレニル(−CH2CH2CH2−)基を挙げることができる;
−C1−6アルコキシ基:アルキル−O−基、ここでアルキル基は先に定義された通りである;同様にC1−3アルコキシ基については、可能な炭素の数だけが変化する;
−C2−6アルケニル基:2から6個の炭素原子および例えば1つまたは2つのエチレン性不飽和を有し得る直鎖または分岐鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族基。例えば、エチレニル基、プロペニル基を挙げることができる;
−複素環基:4から7個の環員を有し、窒素、酸素またはイオウ原子などの1つ以上のヘテロ原子を有する飽和の環状基。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、ホモモルホリニル、オキセタニル基を挙げることができる;
−アリール基は6から14個の炭素原子、好ましくは6から10個の炭素原子を有する単環状または多環状芳香族系である。系が多環状である場合、環の少なくとも1つが芳香族環である。例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル基を挙げることができる;
−ヘテロアリール基:1と6個の間の炭素原子および1と4個の間の窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含む環状芳香族基である。ヘテロ芳香族基の例としては、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、フラニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル基を挙げることができ、窒素原子は、状況に応じて、N−オキシドの形態であり得る;
−「同じ炭素原子によって担持されている2つのR基は、一緒になってオキソ基を形成し」、
R1は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基を表し、前記C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、C1−10アルキル基、アリール、より特定的にはフェニルを表し、前記C1−10アルキルおよびフェニル基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R1またはR2の少なくとも1つは水素原子とは異なると理解され、
またはR2は、NRaRb基を表し、ここで、
RaおよびRbは、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基を表し、前記C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、RaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基、具体的にはピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し、前記複素環基は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R3は、C1−6アルキル基、具体的にはエチルまたはブチルまたはベンジル基を表し、
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基を表し、
または、R4およびR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3から5個の炭素原子、特に3つの炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
Qは、水素原子、C1−3アルキル基を表し、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、5または6個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、1つ以上のR基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキル、OCHF2、OCF3、CF3またはC1−3アルコキシ基から選択され、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、4個または5個の炭素原子および1つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、これらの1つ以上のR基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキル、OCHF2、OCF3、CF3またはC1−3アルコキシ基から選択され、
XおよびYは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、−O−C2−6アルケニルまたは−O−ベンジル基を表し、
nは、1または2から選択される整数を表し、
Vは、水素原子を表し、
Wは、ハロゲン原子、CF3、C1−6アルキル、−COOH、C1−6アルコキシ基を表し、
nが2または3である場合、2つまたは3つのW基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。本発明による化合物の内で、化合物の他の群は式(I)、(I−bis)、(I−ter)または(I−quater)の化合物によって構成され、これらについてはQおよびR5が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、環、例えば
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(メトキシ)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
1−エチル−N3−[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−[3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ベンジル]−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル]−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル]−1−エチル−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
1−ベンジル−N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5,N5−ジブチル−1−エチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−(1−プロピルブチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
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N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−ブチル−N5−シクロプロピル−1−エチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−ブチル−1−エチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−ヘキシル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
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N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−シクロプロピル−II−エチル−N5−ヘキシル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−ヘプチル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−ヘキシル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−ヘキシル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル]−N5−(3−エトキシプロピル)−1−エチル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド
N5−シクロプロピル−N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル]−1−エチル−N5−ヘキシル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル]−1−エチル−N5−ヘプチル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−ヘプチル−N5−メチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−シクロプロピル−1−エチル−N5−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−シクロプロピル−1−エチル−N5−(4−ヒドロキシブチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−シクロプロピル−1−エチル−N5−(5−ヒドロキシペンチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−シクロプロピル−N5−(3−エトキシプロピル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
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N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−ブチル−1−エチル−N5−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−[(5−エチル−2−メチルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−ブチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−{[(2S)−2−プロピルピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−{[(2R)−2−プロピルピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−(ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3,5−ジフルオロベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−ブロモベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メチルベンジル)アミノ]プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−[({(2R,3S)−3−[({1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−イル}カルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル}アミノ)メチル]安息香酸;
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1−メチル−1−フェニルエチル)アミノ]プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−({1−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−[3−(プロプ−2−エン−1−イルオキシ)ベンジル]−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1R)−1−[3−メトキシフェニル]プロピル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1R)−1−[3−メトキシフェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1R)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−([(1R)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−([(1R)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1S)−1−[3−メトキシフェニル]エチル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−({(1S)−1−[3−メトキシフェニル]プロピル}アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−([(1S)−6−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−([(1S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−([(1S)−7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ)プロピル}−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−{[2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−{[2−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−N5−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−1−エチル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
5−[(2−ベンジル−2−エチルヒドラジノ)カルボニル]−N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド;
5−[(2−ベンジル−2−エチルヒドラジノ)カルボニル]−N−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5−[2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド。
− R1が水素であり、R3がメチル、およびR2がハロゲンで置換されたアリール、イソプロピル、または2つのC1−C6アルコキシ基で置換されたアリールであり、および
− R1が水素であり、R3がヒドロキシで置換されたアリールであり、ならびにR2がアリールである
化合物は除く。
−DMF ジメチルホルムアミドの代わりに、
−DMSO ジメチルスルホキシドの代わりに、
−THF テトラヒドロフランの代わりに、
−AcOEt 酢酸エチルの代わりに、
−CH3CN アセトニトリルの代わりに、
−Et2O エチルエーテルの代わりに、
−MeOH メタノールの代わりに、
−DCM ジクロロメタンの代わりに、
−HCl 塩酸の代わりに、
−LiOH 水酸化リチウムの代わりに、
−TFA トリフルオロ酢酸の代わりに、
−HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の代わりに、
−EDAC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の代わりに、
−NaH ナトリウムハイドライドの代わりに、
−10%Pd/C 木炭担持パラジウム10%の代わりに、
−Boc tert−ブトキシカルボニルの代わりに、
−Et エチルの代わりに、
−Me メチルの代わりに。
式(II)の中間体1:1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
水酸化ナトリウム3.11gをペンタンで洗浄後、DMF 5mlを加える。あらかじめDMF 120ml中に溶解させた1H−ピラゾール−3,5−ジエチルジカルボキシレートを室温で滴加する。こうして得た反応混合物をこの温度で2時間30分攪拌し、次いで予めDMF 60ml中に溶解させたヨウ化エチルを加える。ヨウ化エチルを加えた後、15時間攪拌を続け、この後で反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をAcOEt中に溶解させ、次いで有機相を蒸留水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、AcOEtおよび石油エーテルの1/9(体積/体積)混合物を用いて溶離し、標題生成物を黄色オイルの形態で得る(14.40g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.40(m,6H)、4.36(q,4H)、4.65(q,2H)、7.31(s,1H)。
水酸化リチウム1.24gを、あらかじめ調製したジエステル1.1(7.46g)のTHFおよび蒸留水の1/1(体積/体積)混合物350ml中溶液に室温で加える。1時間攪拌後、pHを2に調節し、反応混合物をAcOEtを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよび10体積%の酢酸を含有しているイソプロパノールの勾配(イソプロパノール0から5%+10%AcOHの勾配)を用いて溶離し、標題生成物を白色固体の形態で単離する(4.69g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.42(t,3H)、1.51(t,3H)、4.45(q,2H)、4.72(q,2H)、7.50(s,1H)、10.15(bs,1H)。
HOBt水和物5.56gおよびEDAC 6.96gを、先に調製されたモノ酸1.2(7.00g)のDMF 140ml中溶液に室温で加え、得られた溶液の攪拌を10分間続ける。次いでラセミ体のコニイン3.99gを加えて、反応混合物を15時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させて残留物をAcOEt中に溶解させ、次いでこれを重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて2回および蒸留水を用いて1回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、石油エーテルおよびAcOEtの勾配(0から20%AcOEtの勾配)を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る(5.63g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.7−0.9(m,3H)、1.05−1.9(m,16H)、2.8−3.2(m,1H)、3.6−4.1(m,1H)、4.35(m,4H)、4.40−4.90(m,1H)、6.74(s,1H)。
水酸化リチウム0.57gを先に調製したエステル1.3(2.21g)のTHFおよび蒸留水の1/1(体積/体積)混合物50ml中溶液に室温で加える。4時間30分攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留水およびAcOEt中に溶解させる。pHを2に調節し、次いで反応混合物をAcOEtを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮して標題生成物を無色のオイルの形態で単離する(1.91g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.75−1.05(m,3H)、1.05−1.9(m,13H)、2.7−3.2(m,1H)、3.6−4.1(m,1H)、4.35(m,2H)、4.45−4.95(m,1H)、6.80(s,1H)。
HOBt 11.04gおよびEDAC 13.64gを、モノ酸1.2(15.00g)のDMF300ml中溶液に室温で加え、得られた溶液を10分間攪拌する。次いでジプロピルアミン2.30gを加え、反応混合物を15時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をAcOEt中に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて2回および蒸留水を用いて1回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し真空濃縮する。標題生成物を無色のオイルの形態で単離する(19.00g)。
LCMS:MH+=296
水酸化リチウム1.52gを、エステル2.1(7.00g)のTHFおよび蒸留水の7/3(体積/体積)混合物300ml中溶液に室温で加え、反応混合物を60℃で1時間30分加熱する。pHを2に調節し、反応混合物をAcOEtを用いて抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮して標題生成物を白色固体の形態で得る(5.2g)。
LCMS:MH+=268
HOBt 0.79gおよびEDAC 0.99gを、モノ酸1.2(1.00g)のDMF 20ml中溶液に室温で加え、得られた溶液を10分間攪拌する。次いでN−ベンジル−N−エチル−ヒドラジン0.78gを加え、反応混合物を15時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をAcOEt中に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて2回および蒸留水を用いて1回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、石油エーテルおよびAcOEtの勾配(AcOEt 0から25%の勾配)を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る(1.53g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.8(m,3H)、1.08−1.38(m,6H)、2.91(m,2H)、4.03(m,2H)、4.32(m,2H)、4.48(m,2H)、6.80(s,1H)、7.25(m,5H)。
LiOH 0.37gを、エステル3.1(1.53g)のTHFおよび蒸留水1/1(体積/体積)混合物40ml中溶液に室温で加える。3時間30分攪拌後、pHを6から7の範囲内の値に調節し、反応混合物をAcOEtを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。標題生成物を白色固体の形態で得る(0.59g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm:0.82(m,3H)、1.45(t,3H)、3.39(m,2H)、4.37(m,2H)、4.69(q,2H)、7.09(s,1H)、7.22(m,5H)。
エポキシド(S,S)3.97gおよび3−トリフルオロメチルベンジルアミン3.43gをイソプロパノール151ml中に室温で溶解させる。次いで反応混合物を還流下で15時間加熱する。室温になると、沈殿が形成されるのでろ過する。こうして標題生成物が白色固体の形態で単離される(2.69g)。
LCMS:MH+=439
先に得られた保護されたアミン4.1の2.50gをDCM7ml中に溶解させ、TFA7mlを加える。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性にする。この2相混合物をDCMを用いて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよびメタノールの勾配(MeOH 0から5%の勾配)を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る(1.74g)。
LCMS:MH+=339
エポキシド(S,S)2.00gおよび3−トリフルオロメチルベンジルアミン1.41gをジクロロエタン(DCE)50ml中に室温で溶解させ、次いでリチウムトリフルオロメタンスルホンイミド0.19gを加える。次いで反応混合物を50℃において64時間加熱する。室温になれば、溶液を蒸留水を用いて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよびメタノールの勾配(MeOH 0から5%の勾配)を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る(2.39g)。
NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.38(s,9H)、1.80(bs,1H)、2.79(m,3H)、3.00(dd,1H)、3.49(m,1H)、3.87(m,3H)、4.61(d,1H)、6.71(m,3H)、7.52(m,4H)。
先に得られた保護されたアミン5.1の2.39gをDCM15ml中に溶解させ、TFA15mlを加える。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。残留物をAcOEtを用いて溶解させ、得られた溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて洗浄し、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよび10体積%の水酸化アンモニウムを含有しているメタノール勾配(MeOH 0から5%+10%NH4OHの勾配)を用いて溶離し、標的生成物を無色のオイルの形態で得る(1.66g)。
NMR(300MHz,CDCl3)δppm:2.51(m,1H)、2.77(m,1H)、2.92(m,2H)、3.13(m,1H)、3.60(m,1H)、3.91(d,2H)、6.73(m,3H)、7.53(m,4H)。
エポキシド(S,S)0.40gおよび7−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフチルアミン塩酸塩0.34gを、DCE10mlに室温で溶解させ、次いでLiNTf2 0.04gを加える。反応混合物を室温で15時間攪拌し、次いで50℃で39時間30分加熱する。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をAcOEt中に溶解させ、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥して真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよびメタノールの勾配(MeOH 0から3%の勾配)を用いて溶離し、標題生成物を白色固体の形態で得る(0.49g)。
LCMS:MH+=477
先に得られた保護されたアミン6.1の2.15gをDCM10ml中に溶解させ、TFA10mlを加える。反応混合物を室温で40分間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。残留物をAcOEtを用いて溶解させ、得られた溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて洗浄し、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、DCMおよび10容量%の水酸化アンモニウムを含有しているメタノールの勾配(MeOH 0から6%+10%NH4OHの勾配)を用いて溶離し、標題生成物を無色のオイルの形態で得る(1.44g)。
NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.92(m,3H)、2.17(m,3H)、2.52(m,1H)、2.73(m,1H)、2.84(m,1H)、2.95−3.15(m,3H)、3.56(m,1H)、3.82(s,3H)、6.67−6.80(m,4H)、6.94(d,1H)、7.04(d,1H)
N3−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)−ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−N5,N5−ジプロピル−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキサミド(化合物5、表I)
LCMS:MH+=624
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)δppm:表I参照。
5−[(2−ベンジル−2−エチルヒドラジノ)カルボニル]−N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}プロピル]−1−エチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物69、表II)
LCMS:MH+=637
1H NMR(500MHz、DSMO−d6)δppm:表II参照
N−[(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−{[(1S)−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル]アミノ}プロピル]−1−エチル−5−[(2−プロピルピペリジン−1−イル)カルボニル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物64、表I)
LCMS:MH+=652
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm:表I参照。
Me=メチル
Ph=フェニル
−DMSO=ジメチルスルホキシド
−DMEM/F12=ダルベッコ改変イーグル培地/Ham栄養素混合物F12
試験1:可溶性BACE1の阻害
この試験は可溶性BACE1およびBACE1の合成基質を使用する。
この試験は基質APPおよびBACE1を発現する細胞を使用する。
試験2と同じタイプの試験を使用する。
市販のヒト神経芽細胞種系(ATTC No.CCL−127)、IMR32が使用され、これらは基質APPおよびBACE1を自然に発現する。細胞は、1ウェル当り80000個の細胞の密度で96ウェルのプレート中に分配し、10%の不活性化されたウシ胎児血清を含有しているDMEM/Ham F12培地中で24時間培養する。培地を交換した後、試験化合物を様々な濃度で(1nMから10μM)加え;試験される阻害剤の濃度を10μMから1000分の1までの希釈によって試験する。DMSOの最終濃度は1%である。細胞を試験化合物の存在下で48時間培養する。細胞の生存能力をPromega(G3581)のMTSキットを用いてモニターする。上澄み液を集め、アミロイドβ−A4 40の濃度をMSDから入手可能な市販のアッセイキット(参照番号K11FTE−2)を使用して決定する。試験化合物の阻害活性は、試験化合物の濃度との関連でペプチドの分泌の阻害パーセンテージから計算する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
所望の予防上のまたは治療上の効果を得るための、1日当り体重1kg当りの有効主剤の投与量は0.1mgと200mgの間で変わり得る。これらの投与量は平均的な状況の例であるが、もっと高いまたはもっと低い投与量が適切である特別な事例もあり得るので、このような投与量も本発明の範囲内に入る。通常の慣行によれば、それぞれの患者にとって適切な投与量は、投与の方法および前記患者の体重および応答に応じて医師によって決定される。
Claims (10)
- 以下の式(I)
R1は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基を表し、前記C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R2は、水素原子、C1−10アルキル基、アリール基、−NRaRb基を表し、前記C1−10アルキル基およびアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R1またはR2の少なくとも1つは水素原子とは異なるものと理解され、
または、R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−Cl−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
RaおよびRbは、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基を表し、前記C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、RaおよびRbは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−Cl−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R3は、ピラゾリルの2つの窒素原子の1つによって分子の残りと結合しており、C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリールから選択される基を表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−CN、−OR6、−NR6R7、−CONR6R7、−NR6COR7、または−COOR6から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、
R6およびR7は、互いに独立に、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
R4およびR5は、互いに独立に、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
または、R4およびR5は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3から6個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
または、R4およびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、3または5個の炭素原子および1つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は1つ以上のR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基を表し、または同じ炭素原子に担持されている2つのR基が一緒になってオキソ基を形成し、
Qは、水素または、ハロゲン原子、CF3、OCHF2、OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルまたは−O−C3−6シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはOCF3基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、5または6個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、OCHF2、OCF3、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基から選択される基を表し、
または、QおよびR5は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、4または5個の炭素原子、O、SおよびNから選択される1つのヘテロ原子を有する飽和の環を形成し、前記環およびヘテロ原子Nは1つ以上のR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、OCHF2、OCF3、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシ基から選択される基を表し、または同じ炭素原子に担持されている2つのR基は一緒になってオキソ基を形成しており、
XおよびYは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ、−O−C2−6アルケニル、−O−アリール、−O−C1−6アルキルアリール、−CF3、−OCF3またはC1−6アルキル基を表し、
Vは、水素原子、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基を表し、
nは、0、1、2または3から選択される整数を表し、
すべてのAは炭素原子を表し、これらの任意の1つについては、置換基Wが存在しない位置において窒素であることが可能であり、
Wは、水素原子、ハロゲン原子、COOR6、CF3、OCHF2、OCF3、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ基、C3−6シクロアルキル複素環、−O−C3−6シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、OCF3またはC1−6アルキル基から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、nが2または3である場合、2つまたは3つのW基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。]
に相当する化合物、または塩基もしくは酸への付加塩の形態の、または水和物もしくは溶媒和物の形態の式(I)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体。 - R1が、水素原子、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基を表し、前記C1−6アルキルは、ヒドロキシ、C1−6アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R2が、水素原子、C1−10アルキル基、フェニル基を表し、前記C1−10アルキル基およびフェニル基が、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R1またはR2の少なくとも1つが水素原子とは異なるものと理解され、
またはR2が、NRaRb基を表し、ここで、
RaおよびRbが、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基を表し、前記C1−6アルキル、アリール、C1−6アルキレンアリールまたはC1−6アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、RaおよびRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、C1−6アルキル、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシ、ハロゲン、CF3またはOCF3から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
または、R1およびR2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
R3が、C1−6アルキル基またはベンジル基を表し、
R4およびR5が、互いに独立に、水素原子、C1−6アルキル基を表し、
または、R4およびR5が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3から5個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
Qが、水素原子、C1−3アルキル基を表し、
または、QおよびR5が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、5または6個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキル、OCHF2、OCF 3 またはC1−3アルコキシ基から選択され、
または、QおよびR5が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、4個または5個の炭素原子および1つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は1つまたは2つのR基で置換されていてもよく、R基は、互いに独立に、ハロゲン原子、C1−3アルキル、OCHF2、OCF3またはC1−3アルコキシ基から選択され、
XおよびYが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、−O−C2−6アルケニルまたは−O−ベンジル基を表し、
nが、1または2から選択される整数を表し、
Vが、水素原子を表し、ならびに
Wが、ハロゲン原子、CF3、C1−6アルキル、−COOH、C1−6アルコキシ基を表し、
nが2である場合、2つのW基は、互いに独立に、上に与えられた定義を表すと理解されることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、または塩基もしくは酸への付加塩の形態の、または水和物もしくは溶媒和物の形態の式(I)の化合物、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される酸への付加塩、または式(I)の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬製品。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物、ならびに少なくとも1つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
- β−アミロイドペプチドβ−A4の形成の阻害剤が治療上の利益を提供する病状の治療であって、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害および/または神経変性疾患の治療を目的とする医薬製品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 式(II)の化合物
であって、
− R1が水素であり、R3がメチル、およびR2がハロゲンで置換されたアリール、イソプロピル、または2つのC1−C6アルコキシ基で置換されたアリールである化合物は除く、化合物。
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