JP2010533685A - ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用 - Google Patents

ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）のピラゾール３，５−カルボキシレート；
Figure 2010533685

式中の、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、置換されていてもよい−ＮＲａＲｂ、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し、Ｒ３＝置換されていてもよいＣ１−６アルキル、アリール；Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＲ４およびＲ５は、一緒になってスピロ環を形成し、またはＲ４およびＲ５は一緒になって置換されていてもよい飽和の環を形成し、Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、またはＱおよびＲ５は一緒になって置換されていてもよい飽和の炭素環を形成し、またはＱおよびＲ５は一緒になって置換されていてもよい酸素原子を有する飽和の環を形成し、ＸおよびＹ＝Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル；ｎ＝０、１、２または３；Ｖ＝Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＷ＝ハロゲン、ＣＦ３、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルである、塩基または酸付加塩として、水和物または溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはこれらの混合物としての前記化合物に関する。本発明はさらに前記化合物の、β−セクレターゼ阻害剤としての神経変性障害の治療のための使用に関する。

Description

本発明は、ピラゾール３，５−カルボキシレートの誘導体、これらの調製およびこれらの治療における適用に関する。
ピラゾール３，５−カルボキシレートから誘導されるこれらの化合物は、β−セクレターゼＢＡＣＥ１（アミロイド前駆体タンパク質β−サイト切断酵素サブタイプ１）の阻害剤であることが見出されている。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2010533685
 に相当する化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基、−ＮＲａＲｂ基を表し、前記Ｃ１−１０アルキル基およびアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは水素原子とは異なるものと理解され、
または、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基を表し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃｌ−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、ピラゾリルの２つの窒素原子の１つによって分子の残りと結合しており、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリールから選択される基を表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、または−ＣＯＯＲ６から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から６個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
または、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、３または５個の炭素原子および１つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、１つ以上のＲ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基を表し、または同じ炭素原子に担持されている２つのＲ基が一緒になってオキソ基を形成し、
Ｑは、水素または、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＯＣＦ３基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、５または６個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基から選択される基を表し、
または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、４または５個の炭素原子およびＯ、ＳまたはＮなどの１つのヘテロ原子を有する飽和の環を形成し、前記環およびヘテロ原子Ｎは１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基から選択される基を表し、または同じ炭素原子に担持されている２つのＲ基は、一緒になってオキソ基を形成しており、
ＸおよびＹは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６アルキル基を表し、
Ｖは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
ｎは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＯＲ６、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル複素環、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ＯＣＦ３またはＣ１−６アルキル基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ｎが２または３である場合、存在する２つまたは３つのＷ基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の非対称炭素原子を有し得る。したがってこれらはエナンチオマーの形態またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含めて本発明の部分を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸への付加塩の形態であり得る。前記付加塩は本発明の部分を形成する。
これらの塩は好都合には薬剤として許容される酸を用いて調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために使用される他の酸の塩も本発明の部分を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形態で、すなわち水および／または溶媒の１つ以上の分子との会合または化合の形態でもあり得る。前記水和物および溶媒和物も本発明の部分を形成する。
次の定義が本発明の目的のために使用されている：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−Ｃ１−６アルキル基：１から６個の炭素原子を含み得る飽和、直鎖または分岐鎖の一価の脂肪族基。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル基を挙げることができる；この定義は例えばＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル基についても有効であり、これらについては可能な炭素の数だけが変化する；
−Ｃ１−６アルキレン基：１から６個の炭素原子を有し得る飽和、直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族基。例として、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、プロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基を挙げることができる；
−Ｃ１−６アルコキシ基：アルキル−Ｏ−基、ここでアルキル基は先に定義された通りである；同様にＣ１−３アルコキシ基については、可能な炭素の数だけが変化する；
−Ｃ２−６アルケニル基：２から６個の炭素原子および例えば１つまたは２つのエチレン性不飽和を有し得る直鎖または分岐鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族基。例えば、エチレニル基、プロペニル基を挙げることができる；
−複素環基：４から７個の環員を有し、窒素、酸素またはイオウ原子などの１つ以上のヘテロ原子を有する飽和の環状基。例として、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ホモモルホリニル、オキセタニル基を挙げることができる；
−アリール基は６から１４個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を有する単環状または多環状芳香族系である。系が多環状である場合、環の少なくとも１つが芳香族環である。例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル基を挙げることができる；
−ヘテロアリール基：１と６個の間の炭素原子および１と４個の間の窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子を含む環状芳香族基である。ヘテロ芳香族基の例としては、オキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、フラニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル基を挙げることができ、窒素原子は、状況に応じて、Ｎ−オキシドの形態であり得る；
−「同じ炭素原子によって担持されている２つのＲ基は、一緒になってオキソ基を形成し」、
Figure 2010533685
 のような基：
−芳香族基：
Figure 2010533685
 は芳香族環の炭素原子の１つが（置換基Ｗがない位置において）１つの窒素原子によって置き換わられることができるようなものであり；本明細書においてこの芳香族基または下記
Figure 2010533685
 は区別無く使用され、ここですべてのＡ原子は炭素原子であるが、Ａ原子の１つについては、もし置換基Ｗを担持していなければ窒素原子であることができる。
−「ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、５または６個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し」、例えば
Figure 2010533685
 型の基を表す。
−「ＱおよびＲ５は、一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、４個または５個の炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和の環を形成し」、例えば
Figure 2010533685
 型の基を表す。
−「Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から６個の炭素原子を含有している１つのスピロ環を形成し」、例えば
Figure 2010533685
 型の基を表す。
−「Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、これらが結合している炭素原子と共に３または５個の炭素原子をおよび１つの酸素原子有する飽和の環を形成し、前記環は互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ基を表す１つ以上のＲ基で置換されていてもよく」、例えば
Figure 2010533685
 型の基を表す。
本明細書において以後は、化合物の命名法はＩＵＰＡＣ規則に従う。本発明による式（Ｉ）の化合物の内で、化合物の一群は式（Ｉ−ｂｉｓ）
Figure 2010533685
 の化合物によって構成され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。
本発明による式（Ｉ）の化合物の内で、化合物の一群は式（Ｉ−ｔｅｒ）
Figure 2010533685
 の化合物によって構成され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。
本発明による式（Ｉ）の化合物の内で、化合物の別の群は式（Ｉ−ｑｕａｔｅｒ）
Figure 2010533685
 の化合物によって構成され、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。
本発明による化合物の内で、化合物の他の群は式（Ｉ）、（Ｉ−ｂｉｓ）、（Ｉ−ｔｅｒ）または（Ｉ−ｑｕａｔｅｒ）の化合物によって構成され、これらについて、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、アリール、より特定的にはフェニルを表し、前記Ｃ１−１０アルキルおよびフェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは水素原子とは異なると理解され、
またはＲ２は、ＮＲａＲｂ基を表し、ここで、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基を表し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基、具体的にはピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し、前記複素環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、具体的にはエチルまたはブチルまたはベンジル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し、
または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から５個の炭素原子、特に３つの炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
Ｑは、水素原子、Ｃ１−３アルキル基を表し、
または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、５または６個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、１つ以上のＲ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシ基から選択され、
または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、４個または５個の炭素原子および１つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、これらの１つ以上のＲ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシ基から選択され、
ＸおよびＹは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｏ−ベンジル基を表し、
ｎは、１または２から選択される整数を表し、
Ｖは、水素原子を表し、
Ｗは、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
ｎが２または３である場合、２つまたは３つのＷ基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。本発明による化合物の内で、化合物の他の群は式（Ｉ）、（Ｉ−ｂｉｓ）、（Ｉ−ｔｅｒ）または（Ｉ−ｑｕａｔｅｒ）の化合物によって構成され、これらについてはＱおよびＲ５が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、環、例えば
Figure 2010533685
 を形成する場合、Ｒ４を担持している炭素は非対称であって上記の立体配置を有する。
本発明の群は、式（Ｉ）の化合物によっても構成され、式中のＸおよびＹ基は、好ましくはこれらが結合しているフェニル上のメタまたはパラ位置にある。
本発明による式（Ｉ）の化合物の内で、以下のものから選択される化合物を特に挙げることができる：
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（メトキシ）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１−エチル−Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−エチル−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５，Ｎ５−ジブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−（１−プロピルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−ブチル−Ｎ５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−ブチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−ペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−ＩＩ−エチル−Ｎ５−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘプチル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘキシル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘキシル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−（３−エトキシプロピル）−１−エチル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘプチル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−ヘプチル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−１−エチル−Ｎ５−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−１−エチル−Ｎ５−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−１−エチル−Ｎ５−（５−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ５−（３−エトキシプロピル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−（３−エトキシプロピル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−ブチル−１−エチル−Ｎ５−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−（モルホリン−４−イル−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−［（５−エチル−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−ブチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−｛［（２Ｓ）−２−プロピルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−｛［（２Ｒ）−２−プロピルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−ブロモベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−［（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝カルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル｝アミノ）メチル］安息香酸；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロピル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−［３−メトキシフェニル］プロピル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−［３−メトキシフェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（［（１Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（［（１Ｒ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−メトキシフェニル］エチル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−メトキシフェニル］プロピル｝アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（［（１Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（［（１Ｓ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ）プロピル｝−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−｛［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−｛［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−Ｎ５−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド；
５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド。
先に定義された本発明による基の組合せも本発明の部分を形成する。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１によって例示される方法によって調製され得る。下記のスキームにおいて、出発化合物および反応試薬を調製する方法が記載されていない場合、これらは市販されているもしくは文献に記載されているか、または別法として文献に記載されているもしくは当業者に知られている方法によって調製され得る。
Figure 2010533685
上記スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のアミン（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｗおよびｎは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）の、式（ＩＩ）のピラゾール酸（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶは式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。）を用い、当業者に知られている条件による、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリルまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）などの不活性溶媒中０℃から室温にわたり得る温度における、アシル化によって得ることができる（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、６巻、１版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、３８１−４１７頁）。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは式（ＩＩＩ）のキラル（２Ｒ，３Ｓ）アミンから合成され、この場合は最終の式（Ｉ）の化合物の立体配置は（１Ｓ，２Ｒ）である。
Figure 2010533685
上記スキーム２に記載されている通り、前述の式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のジアルキルピラゾール３，５−ジカルボキシレートから出発する一連の反応によって得ることができ、式中のＲ’およびＲ”は、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル基、特にメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルを表すことができる。この式（ＶＩＩ）の二置換されたピラゾールは１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジエチルジカルボキシレートなどの市販されているまたは当業者に知られている方法によって合成される（Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ、Ｋ．Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、４版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、４４８頁）。
より正確には、スキーム２によって、式（ＶＩ）のＮ−置換ピラゾール誘導体が（式中、Ｒ３およびＶは式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ’およびＲ”はカルボン酸官能基の保護基、例えばエチル基を表す（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、３６９−４３１頁）。）、式（ＶＩＩ）のＮＨ−ピラゾールジエステル誘導体の（式中、Ｖ、Ｒ’、およびＲ”は式（ＶＩ）の化合物について定義された通りである。）、式Ｒ３−Ｚのアルキル化剤（式中、Ｚは当業者によって知られている離核性基、例えばハライド、メシレート、トシレートである。）による置換反応によって得られる。この反応はナトリウムハイドライドなどの塩基の存在下にＤＭＦなどの不活性溶媒中で行われる（Ｓ．Ｃ．Ｋｕｏ、Ｌ．Ｊ．Ｈｕａｎｇ、Ｈ．Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４年、４９巻、５３９頁）。
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリール基である式（ＶＩ）のピラゾール誘導体を得ることが望まれる場合、例えば式（ＶＩＩ）の化合物が、前述の通り、芳香族求核置換反応またはＵｌｌｍａｎｎ型の反応を受ける（Ｒ．Ｂｍｂａｌ、Ｒ．Ｂ．Ｈａｚｉｌｎｉｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、５９巻、７２９−７３２頁；Ｊ．Ｈａｓｓａｎ、Ｍ．Ｓｅｖｉｇｎｏｎ、Ｃ．Ｇｏｚｚｉ、Ｅ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｍ．Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２巻、１３５９−１４７０頁；Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ、Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａ；Ｘ．Ｈｕａｎｇ、Ｓ．Ｉ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３巻、７７２７−７７２９頁）。
Ｒ３、ＶおよびＲ”が式（ＶＩ）の化合物について定義された通りである式（Ｖ）の化合物は、あらかじめ得られた式（ＶＩ）の化合物の、当業者に知られている方法による５位置における選択的脱保護によって得られる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、３６９−４３１頁）。
この選択的脱保護の反応は、例えば水酸化リチウムの存在下にテトラヒドロフランおよび蒸留水の等体積混合物中において室温で、特にＲ’およびＲ”が両方ともエチル基である場合に行われ得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶが式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり、Ｒ”が式（Ｖ）の化合物について定義された通りである式（ＩＶａ）のモノエステル誘導体は、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）の化合物について定義された通りである式Ｒ１Ｒ２ＮＨの化合物の、前に定義された式（Ｖ）の酸誘導体との当業者に知られている条件による、例えばＨＯＢｔおよびＥＤＡＣの存在下におけるＤＭＦなどの不活性溶媒中でのアシル化の反応によって得られる（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、６巻、１版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｅｘｅｔｅｒ、３８１−４１７頁）。
最後にＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶが式（Ｉ）の化合物について定義された通りである式（ＩＩ）の化合物が、前に得られた式（ＩＶａ）の化合物の当業者に知られている方法による、例えば水酸化リチウムの存在下におけるＴＨＦおよび蒸留水の等体積混合物中での室温における、脱保護の反応によって、特にＲ”がエチル基を表す場合に、得られる。
または、Ｒ３がアルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３がベンジルであり他の基は前に定義された通りである式（ＩＶａ）の誘導体から得られる。
この場合、式（ＩＶａ）の誘導体は当業者に知られている脱保護の条件によって、例えばギ酸アンモニウムおよび無水エタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下において脱ベンジル化される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、５７８−５８０頁）。
こうして得られたＮ−脱ベンジル化されたアミドは、次いで式（ＶＩ）の化合物の合成のために使用される条件などの当業者に知られている条件に従ってアルキル化反応を施され、この反応は２つの可能な位置異性体を得ることができ、次いでこれらは酸の中で脱保護される。
または、式（ＩＶａ）の組成物を得ることができ、式（ＩＩ）の化合物を次のスキーム３によって得ることができるようになる。
Figure 2010533685
したがって、前に定義された式（ＩＶａ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、ＶおよびＲ”が式（ＩＶａ）の化合物について定義された通りである式（ＩＶｂ）の化合物に対する、当業者に知られている方法に従い（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１９９９年、２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７９−１９８０頁）、アルキル化剤、例えばＲ１が式（Ｉ）の化合物について定義された通りであり（水素を除く）Ｚが前に定義された通りである式Ｒ１−Ｚのアルキル化剤による、Ｎ−アルキル化の反応によって得られる。
式（ＩＶｂ）の化合物は、式Ｒ２−ＮＨ２の化合物の、前に定義された通りの式（Ｖ）の酸誘導体による、当業者に知られている条件による、例えばＨＯＢｔおよびＥＤＡＣの存在下におけるＤＭＦなどの不活性溶媒中での、アシル化反応によって得る（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅ．Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、６巻、１版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｅｘｅｔｅｒ、３８１−４１７頁）。
式（ＩＩＩ）のアミン誘導体は、下記のスキーム４によって得ることができる。
Figure 2010533685
Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｗおよびｎが式（Ｉ）の化合物について定義された通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｗおよびｎが式（Ｉ）の化合物について定義された通りでありＰＧが保護基を表す式（ＶＩＩＩ）のアミン誘導体の脱保護の反応によって得る（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、３６９−４３１頁）。
例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合には、式（ＶＩＩＩ）のアミン誘導体は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（等体積混合物）を用いて処理される。
前に定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＸおよびＹが式（Ｉ）の化合物について定義された通りでありＰＧが保護基を表す式（Ｘ）の化合物の、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｗおよびｎが式（Ｉ）の化合物について定義された通りである式（ＩＸ）の化合物との、当業者に知られている条件による、例えばイソプロパノール中の還流下における反応（Ａ．Ｋ．Ｇｏｓｈ、Ｓ．Ｌｅｓｈｃｈｅｎｋｏ、Ｍ．Ｎｏｅｔｚｅｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、６９巻、７８２２−７８２９頁）またはジクロロエタン（ＤＣＥ）中で４０℃と８５℃の間に加熱される、リチウムトリフルオロメタンスルホンイミドの触媒量の存在下における反応によって得る（Ｊ．Ｃｏｓｓｙ、Ｖ．Ｂｅｌｌｏｓｔａ、Ｃ．Ｈａｍｏｉｒ、Ｊ．−Ｒ．Ｄｅｓｍｕｒｓ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００２年、４３巻、７０８３−７０８６頁）。
式（ＩＸ）の化合物は、市販されているかまたは市販の化合物から当業者に知られている方法によって合成されるかのいずれかである（Ｅ．Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７巻、４５２１−４５２７頁；Ｐ．Ｂｅｒｔｕｓ、Ｊ．Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、６８巻、７１３３−７１３６頁；Ｔ．Ｔ．Ｃｏｌｙｅｒ、Ｎ．Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｅｎ、Ｊ．Ｓ．Ｔｅｄｒｏｗ、Ｔ．Ｓ．Ｓｏｕｋｕｐ、Ｍ．Ｍ．Ｆａｕｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００６年、７１巻、６８５９−６８６２頁）。
式（Ｘ）の化合物は、市販されているかまたは市販の化合物から当業者に知られている方法によって合成されるかのいずれかである（Ｒ．Ｌｕｌｙ、Ｊ．Ｆ．Ｄｅｌｌａｒｉａ、Ｊ．Ｊ．Ｐｌａｔｔｎｅｒ、Ｊ．Ｌ．Ｓｏｎｄｅｒｑｕｉｓｔ、Ｎ．Ｙｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、５２巻、１４８７頁）。
好ましくは、エナンチオマー形態（Ｓ，Ｒ）の式（ＩＩＩ）のアミン誘導体は、式（Ｘ）のキラル（Ｓ，Ｓ）化合物から得られる。
ある化合物のある官能基が反応性である場合、例えばＲ１がヒドロキシを有する場合、これは反応の前に保護を必要とすることがある。当業者は、事前の保護が必要であるかどうかを簡単に決定する能力がある（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９９年、３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、３６９−４３１頁）。
本発明の、他の態様による対象はまた、式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶが式（Ｉ）の化合物について定義された通りである、式（ＩＩ）の化合物であり、
− Ｒ１が水素であり、Ｒ３がメチル、およびＲ２がハロゲンで置換されたアリール、２つのＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたイソプロピルまたはアリールであり、および
− Ｒ１が水素であり、Ｒ３がヒドロキシで置換されたアリールであり、ならびにＲ２がアリールである
化合物は除く。
本発明の化合物を得るための様々な中間体の合成方法は、調製に記載されている。これらの合成が記載されていない場合、中間体は知られているかまたは当業者に周知の方法によって調製されるかのいずれかである。
合成手順を記載するためにおよび化合物を命名するために使用される省略形および記号は次の通りである：
−ＤＭＦ ジメチルホルムアミドの代わりに、
−ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシドの代わりに、
−ＴＨＦ テトラヒドロフランの代わりに、
−ＡｃＯＥｔ 酢酸エチルの代わりに、
−ＣＨ３ＣＮ アセトニトリルの代わりに、
−Ｅｔ２Ｏ エチルエーテルの代わりに、
−ＭｅＯＨ メタノールの代わりに、
−ＤＣＭ ジクロロメタンの代わりに、
−ＨＣｌ 塩酸の代わりに、
−ＬｉＯＨ 水酸化リチウムの代わりに、
−ＴＦＡ トリフルオロ酢酸の代わりに、
−ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の代わりに、
−ＥＤＡＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の代わりに、
−ＮａＨ ナトリウムハイドライドの代わりに、
−１０％Ｐｄ／Ｃ 木炭担持パラジウム１０％の代わりに、
−Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの代わりに、
−Ｅｔ エチルの代わりに、
−Ｍｅ メチルの代わりに。
キラル化合物３４および３５は、化合物３３の予備的なキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られる。この分離はＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ４０００でキラル固定相、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−ＣＳＰを用いて行われ、化合物は０．５％のイソプロピルアミンを含有しているイソヘキサンおよびイソプロパノールの混合物（９５／５、体積／体積）を用いて２５℃で溶離される。検出は２３０ｎｍで行われ、使用される流量は１２０ｍｌ／ｍｉｎである。それぞれのキラル化合物の異性体純度はＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣでＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ固定相（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）および溶離液として０．５％のイソプロピルアミンを含有している二酸化炭素およびイソプロパノールの混合物（８７／１３）を用いて決定される。化合物３４および３５のコニインアミドのレベルにおける正確な立体化学は決定されていない。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ装置で得られた。シグナルのキャラクタリゼーションのために使用される略号は次の通りである：ｓ＝シングレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クアドルプレット。
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）は、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５を備えたＷａｔｅｒｓ ＬＣ−ＭＳ ＺＭＤ装置およびＭａｓｓＬｙｎｘ Ｖ４．１ソフトウェアによって４０℃で操作されるＷａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイＵＶ検出器（２００から４００ｎｍ）を用いて行う。使用されるカラムはＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５０×２ｍｍ、３．５μｍ、１００Å ＡＩＴ）、およびＴＦＡ ０．０５％を含有する蒸留水とＴＦＡ ０．０３５％を含有するアセトニトリルとの混合物（（ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ ０．０３５％）２％から１００％、１０分間で）である。
塩および溶媒和物は、元素分析、カールフィッシャー技法による水の定量および１Ｈ ＮＭＲにおける溶媒の特性信号の積分によって定量化される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体の合成
式（ＩＩ）の中間体１：１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
Figure 2010533685
１．１／１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジエチルジカルボキシレート
水酸化ナトリウム３．１１ｇをペンタンで洗浄後、ＤＭＦ ５ｍｌを加える。あらかじめＤＭＦ １２０ｍｌ中に溶解させた１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジエチルジカルボキシレートを室温で滴加する。こうして得た反応混合物をこの温度で２時間３０分攪拌し、次いで予めＤＭＦ ６０ｍｌ中に溶解させたヨウ化エチルを加える。ヨウ化エチルを加えた後、１５時間攪拌を続け、この後で反応混合物を乾燥するまで蒸発させる。得られた残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いで有機相を蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥させ、真空下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＡｃＯＥｔおよび石油エーテルの１／９（体積／体積）混合物を用いて溶離し、標題生成物を黄色オイルの形態で得る（１４．４０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４０（ｍ，６Ｈ）、４．３６（ｑ，４Ｈ）、４．６５（ｑ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）。
１．２／３−（エトキシカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水酸化リチウム１．２４ｇを、あらかじめ調製したジエステル１．１（７．４６ｇ）のＴＨＦおよび蒸留水の１／１（体積／体積）混合物３５０ｍｌ中溶液に室温で加える。１時間攪拌後、ｐＨを２に調節し、反応混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水を用いて洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよび１０体積％の酢酸を含有しているイソプロパノールの勾配（イソプロパノール０から５％＋１０％ＡｃＯＨの勾配）を用いて溶離し、標題生成物を白色固体の形態で単離する（４．６９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４２（ｔ，３Ｈ）、１．５１（ｔ，３Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、４．７２（ｑ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
１．３／１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−エチルカルボキシレート
ＨＯＢｔ水和物５．５６ｇおよびＥＤＡＣ ６．９６ｇを、先に調製されたモノ酸１．２（７．００ｇ）のＤＭＦ １４０ｍｌ中溶液に室温で加え、得られた溶液の攪拌を１０分間続ける。次いでラセミ体のコニイン３．９９ｇを加えて、反応混合物を１５時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させて残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いでこれを重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて２回および蒸留水を用いて１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、石油エーテルおよびＡｃＯＥｔの勾配（０から２０％ＡｃＯＥｔの勾配）を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る（５．６３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７−０．９（ｍ，３Ｈ）、１．０５−１．９（ｍ，１６Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．６−４．１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．４０−４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）。
１．４／１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水酸化リチウム０．５７ｇを先に調製したエステル１．３（２．２１ｇ）のＴＨＦおよび蒸留水の１／１（体積／体積）混合物５０ｍｌ中溶液に室温で加える。４時間３０分攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を蒸留水およびＡｃＯＥｔ中に溶解させる。ｐＨを２に調節し、次いで反応混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮して標題生成物を無色のオイルの形態で単離する（１．９１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７５−１．０５（ｍ，３Ｈ）、１．０５−１．９（ｍ，１３Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．６−４．１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４５−４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）。
式（ＩＩ）の中間体２：５−（ジプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
Figure 2010533685
２．１／５−（ジプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチルカルボキシレート
ＨＯＢｔ １１．０４ｇおよびＥＤＡＣ １３．６４ｇを、モノ酸１．２（１５．００ｇ）のＤＭＦ３００ｍｌ中溶液に室温で加え、得られた溶液を１０分間攪拌する。次いでジプロピルアミン２．３０ｇを加え、反応混合物を１５時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて２回および蒸留水を用いて１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し真空濃縮する。標題生成物を無色のオイルの形態で単離する（１９．００ｇ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２９６
２．２／５−（ジプロピルカルバモイル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
水酸化リチウム１．５２ｇを、エステル２．１（７．００ｇ）のＴＨＦおよび蒸留水の７／３（体積／体積）混合物３００ｍｌ中溶液に室温で加え、反応混合物を６０℃で１時間３０分加熱する。ｐＨを２に調節し、反応混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮して標題生成物を白色固体の形態で得る（５．２ｇ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６８
式（ＩＩ）の中間体３：５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
Figure 2010533685
３．１／５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチルカルボキシレート
ＨＯＢｔ ０．７９ｇおよびＥＤＡＣ ０．９９ｇを、モノ酸１．２（１．００ｇ）のＤＭＦ ２０ｍｌ中溶液に室温で加え、得られた溶液を１０分間攪拌する。次いでＮ−ベンジル−Ｎ−エチル−ヒドラジン０．７８ｇを加え、反応混合物を１５時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて２回および蒸留水を用いて１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、石油エーテルおよびＡｃＯＥｔの勾配（ＡｃＯＥｔ ０から２５％の勾配）を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る（１．５３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８（ｍ，３Ｈ）、１．０８−１．３８（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）。
３．２／５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ ０．３７ｇを、エステル３．１（１．５３ｇ）のＴＨＦおよび蒸留水１／１（体積／体積）混合物４０ｍｌ中溶液に室温で加える。３時間３０分攪拌後、ｐＨを６から７の範囲内の値に調節し、反応混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出する。合わせた有機相を蒸留水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。標題生成物を白色固体の形態で得る（０．５９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８２（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｑ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）。
式（ＩＩＩ）の中間体４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−アミノ｝ブタン−２−オールの合成
Figure 2010533685
４．１／［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
エポキシド（Ｓ，Ｓ）３．９７ｇおよび３−トリフルオロメチルベンジルアミン３．４３ｇをイソプロパノール１５１ｍｌ中に室温で溶解させる。次いで反応混合物を還流下で１５時間加熱する。室温になると、沈殿が形成されるのでろ過する。こうして標題生成物が白色固体の形態で単離される（２．６９ｇ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４３９
４．２／（２Ｒ，２Ｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール
先に得られた保護されたアミン４．１の２．５０ｇをＤＣＭ７ｍｌ中に溶解させ、ＴＦＡ７ｍｌを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて塩基性にする。この２相混合物をＤＣＭを用いて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよびメタノールの勾配（ＭｅＯＨ ０から５％の勾配）を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る（１．７４ｇ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３９
式（ＩＩＩ）の中間体５：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オールの合成
Figure 2010533685
５．１／［（１Ｓ，２Ｒ）−１（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トルフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
エポキシド（Ｓ，Ｓ）２．００ｇおよび３−トリフルオロメチルベンジルアミン１．４１ｇをジクロロエタン（ＤＣＥ）５０ｍｌ中に室温で溶解させ、次いでリチウムトリフルオロメタンスルホンイミド０．１９ｇを加える。次いで反応混合物を５０℃において６４時間加熱する。室温になれば、溶液を蒸留水を用いて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよびメタノールの勾配（ＭｅＯＨ ０から５％の勾配）を用いて溶離して標題生成物を無色のオイルの形態で得る（２．３９ｇ）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．８０（ｂｓ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，４Ｈ）。
５．２／（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝ブタン−２−オール
先に得られた保護されたアミン５．１の２．３９ｇをＤＣＭ１５ｍｌ中に溶解させ、ＴＦＡ１５ｍｌを加える。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔを用いて溶解させ、得られた溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて洗浄し、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を、無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよび１０体積％の水酸化アンモニウムを含有しているメタノール勾配（ＭｅＯＨ ０から５％＋１０％ＮＨ４ＯＨの勾配）を用いて溶離し、標的生成物を無色のオイルの形態で得る（１．６６ｇ）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｍ，４Ｈ）。
式（ＩＩＩ）の中間体６：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オールの合成
Figure 2010533685
６．１／［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
エポキシド（Ｓ，Ｓ）０．４０ｇおよび７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミン塩酸塩０．３４ｇを、ＤＣＥ１０ｍｌに室温で溶解させ、次いでＬｉＮＴｆ２ ０．０４ｇを加える。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで５０℃で３９時間３０分加熱する。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥して真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよびメタノールの勾配（ＭｅＯＨ ０から３％の勾配）を用いて溶離し、標題生成物を白色固体の形態で得る（０．４９ｇ）。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７７
６．２／（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛［（１Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ブタン−２−オール
先に得られた保護されたアミン６．１の２．１５ｇをＤＣＭ１０ｍｌ中に溶解させ、ＴＦＡ１０ｍｌを加える。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔを用いて溶解させ、得られた溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて洗浄し、次いで蒸留水を用いて洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよび１０容量％の水酸化アンモニウムを含有しているメタノールの勾配（ＭｅＯＨ ０から６％＋１０％ＮＨ４ＯＨの勾配）を用いて溶離し、標題生成物を無色のオイルの形態で得る（１．４４ｇ）。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６７−６．８０（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）
以下の実施例は、一部の本発明による化合物の調製を記載している。これらの実施例は、非限定的であり、本発明を例示する役割だけを果たす。
実施例における化合物の番号は、後で示す表において付けられている番号である。元素のマイクロ分析およびＮＭＲ、ＩＲまたはＬＣ−ＭＳ（質量分析と組合せられた液体クロマトグラフィー）分析は、得られた化合物の構造を確認する。
一般式（Ｉ）の化合物を調製する実施例
Figure 2010533685
（実施例１）
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−Ｎ５，Ｎ５−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（化合物５、表Ｉ）
Figure 2010533685
 ＨＯＢｔ０．０９ｇおよびＥＤＡＣ０．１２ｇを、式（ＩＩ）２．２の酸０．１５ｇのＤＭＦ８ｍｌ中溶液に室温で加える。得られた溶液を１０分間攪拌し、次いで式（ＩＩＩ）５．２のアミン０．２３ｇを加える。反応混合物を７２時間攪拌する。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて２回および蒸留水を用いて１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、真空濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフに掛け、ＤＣＭおよびメタノールの勾配（ＭｅＯＨ ０から５％）を用いて溶離し、アミノアルコールを塩基の形態で単離する。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）中に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｎ塩酸溶液をアミンの塩酸塩を形成させるために加える。この塩は最終的にＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏおよびペンタンの混合物から再結晶化させ、こうして生成物１の塩酸塩０．２６ｇを単離する。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６２４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：表Ｉ参照。
（実施例２）
５−［（２−ベンジル−２−エチルヒドラジノ）カルボニル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物６９、表ＩＩ）
Figure 2010533685
 生成物１のための手順と同じ手順に従って、ＤＭＦ ７ｍｌ中の式（ＩＩ）３．２の酸０．１８ｇ、ＨＯＢｔ ０．１０ｇ、ＥＤＡＣ ０．１２ｇおよび式（ＩＩＩ）４．２のアミン０．２１ｇを使用して、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０から４％の勾配を用いるクロマトグラフィーに続く塩化の後で生成物２の塩酸塩０．２３ｇを単離する。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６３７
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＳＭＯ−ｄ６）δｐｐｍ：表ＩＩ参照
（実施例３）
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛［（１Ｓ）−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝プロピル］−１−エチル−５−［（２−プロピルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物６４、表Ｉ）
Figure 2010533685
 生成物１のための手順と同じ手順に従って、ＤＭＦ ７ｍｌ中の式（ＩＩ）１．４の酸０．１３ｇ、ＨＯＢｔ ０．０７ｇ、ＥＤＡＣ ０．０９ｇおよび式（ＩＩＩ）６．２のアミン０．１８ｇを使用して、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０から３％の勾配を用いるクロマトグラフィーに続く塩化の後で生成物３の塩酸塩０．１７ｇを単離する。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６５２
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：表Ｉ参照。
表Ｉにおいては次のとおりである：
Ｍｅ＝メチル
Ｐｈ＝フェニル
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
Figure 2010533685
本発明の化合物の薬理学的試験を行い、この試験は治療における有効物質としてのこれらの有用性を実証した。
これらは特にβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）生成の阻害におけるこれらの効果に関して試験された。
β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）は、ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）と呼ばれるより重要な前駆体タンパク質の断片である。ＡＰＰは動物およびヒトの組織の様々な細胞中において生成され、また存在する。しかし、脳組織におけるプロテアーゼタイプの酵素によるこれの切断はβ−Ａ４ペプチドの形成に導き、このペプチドはアミロイドプラークの形態で蓄積する。アミロイドペプチドの生成の原因となる２つのプロテアーゼは、βおよびγ−セクレターゼとして知られている（Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、４４巻、２０３９−６０頁）。
この進行性のβ−Ａ４ペプチドの堆積は神経毒性であり、またアルツハイマー病において重要な役割を演じる可能性があることが示されている（Ｃ．Ｈｏｌｓｃｈｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００５年、１６巻、１８１−２１２頁）。
したがって、本発明の化合物は、β−セクレターゼＢＡＣＥ１（ＡＰＰβ−サイト切断酵素サブタイプ１）の阻害によるβ−アミロイドペプチド（β−Ａ４）生成の阻害剤として、老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害および／または神経変性疾患などの病状の治療において使用され得る（Ｆ．Ｃｏｒｉａら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９６年、２２巻、２１６−２２７頁）。
ＢＡＣＥ１の酵素活性およびβ−Ａ４ペプチドの生成は、インビトロおよびインビボにおいて解析され得る。
様々な試験が、化合物のＢＡＣＥ１に対する阻害活性を実証するために使用され得る。これらの試験は、状況に応じて、可溶性ＢＡＣＥ１および合成基質を用い、基質ＡＰＰおよびＢＡＣＥ１を発現する細胞を用いて、ならびに／またはＡＰＰおよびＢＡＣＥ１を発現する野生型またはトランスジェニック動物モデルを用いて、行うことができる。細胞は様々なタイプのもの、野生型または突然変異型ＡＰＰ遺伝子（ＣＨＯ、ＨＥＫ２９３、ＳＨＳＹ５Ｙ、Ｈ４など）によってトランスフェクトされた細胞または天然細胞（ＩＭＲ３２、マウスニューロンの一次培養物など）のいずれかであり得る。同様に、特にカテプシンＤおよびα−セクレターゼへの選択性の試験を行うこともできる（Ｉ．Ｈｕｓｓａｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７年、１００巻、８０２−８０９頁）。
これらの試験は、下記の手順書によって記載されている。
本明細書において以後以下の通りである、
−ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
−ＤＭＥＭ／Ｆ１２＝ダルベッコ改変イーグル培地／Ｈａｍ栄養素混合物Ｆ１２
試験１：可溶性ＢＡＣＥ１の阻害
この試験は可溶性ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ１の合成基質を使用する。
ヒト組換え可溶性酵素ＢＡＣＥ１は、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（参照番号９３１−ＡＳ）から入手可能である。
アミノ酸配列Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇから成る合成ペプチド（ＮｅｏＭＰＳから入手可能なＳ−１０−Ｒ、参照番号ＳＰ０００１２２）がＢＡＣＥ１の合成基質として使用される。
この合成基質は、切断されると切断生成物が、ＨＰＬＣによる分離後にＵＶを用いてまたは蛍光もしくは光学濃度の測定によってのいずれかで検出され得るように、ＢＡＣＥ１の切断サイトおよび蛍光性または発色性の基を含んでいる。本事例においては、ＢＡＣＥ１によるＳ−１０−Ｒの加水分解の間に放出される切断生成物Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇは、アセトニトリル２％から１００％の勾配を用いるＨＰＬＣ［ＨＰ１１００，Ａｇｉｌｅｎｔ；Ｃｏｌｕｍｎ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（５ｍｍ×２．１ｍｍ；３μｍ）］による分離後にＵＶ検出［１９５ｎｍ］によって定量化される。
合成基質Ｓ−１０−Ｒは、Ｋｍよりもずっと低い３５０μＭの最終濃度で存在する。
ＢＡＣＥ１は、１ｎＭから１００μＭ（阻害剤の濃度は１００μＭから出発して１０００分の１までの希釈によって試験する）の様々な濃度の試験化合物の存在下において、３７℃で１時間、１００ｍＭ、ｐＨ４．５の酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液中で２０ｎＭでインキュベートされる。試験におけるＤＭＳＯの最終濃度は１０％である。
本発明の化合物によるＢＡＣＥ１の活性の阻害パーセンテージは、ＨＰＬＣによって検出された切断生成物の量の関数として決定され：検出された切断生成物の量が少ないほど化合物の阻害活性が高い。
次いでＩＣ５０の値が、先に決定された阻害パーセンテージから、試験化合物の濃度との関係で計算される。
本発明による式（Ｉ）の最も活性な化合物は、５０μＭ未満の、好ましくは１０μＭ未満の、好ましくは１μＭ未満の、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示した。例えば、表中の化合物６９は、２μＭのＩＣ５０を有し、表中の化合物５３は７３ｎＭのＩＣ５０を有していた。
試験２：トランスフェクトされた細胞系を用いるβ−Ａ４ ４０および可溶性ＡＰＰβの細胞分泌の阻害
この試験は基質ＡＰＰおよびＢＡＣＥ１を発現する細胞を使用する。
スウェーデン型二重変異（Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２中のＬｙｓ６５１Ｍｅｔ６５２；ＡＰＰ７５１の番号付け）を含むＡＰＰ７５１遺伝子を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞の安定株［Ｍ．Ｃｉｔｒｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９２年、３６０巻、６７２−６７４頁］を使用する。細胞は１ウェル当り１５０００個の細胞の密度で９６ウェルのプレート中に分配し、不活性化されたウシ胎児血清１０％を含有しているＤＭＥＭ／Ｈａｍ Ｆ１２培地中で７２時間培養する。培地を交換した後、試験化合物を様々な濃度（１ｎＭから１０μＭ）で加え；阻害剤の濃度を１０μＭから１０００分の１までの希釈によって試験する。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。細胞の生存能力をＰｒｏｍｅｇａ（Ｇ３５８１）のＭＴＳキットを用いてモニターする。上澄み液を集め、アミロイドβ−Ａ４ ４０およびスウェーデン型可溶性ＡＰＰβペプチドの濃度をＭＳＤから入手可能な市販のアッセイキット（参照番号Ｋ１１ＦＴＥ−２およびＫ１１１ＢＵＥ−２）を使用して決定する。試験化合物の阻害活性は、試験化合物の濃度に対するペプチドの分泌の阻害パーセンテージから計算する。
試験３：トランスフェクトされた細胞系を用いる可溶性ＡＰＰαの細胞分泌に関する選択性
試験２と同じタイプの試験を使用する。
試験４：天然細胞系を用いるβ−Ａ４ ４０の細胞分泌の阻害
市販のヒト神経芽細胞種系（ＡＴＴＣ Ｎｏ．ＣＣＬ−１２７）、ＩＭＲ３２が使用され、これらは基質ＡＰＰおよびＢＡＣＥ１を自然に発現する。細胞は、１ウェル当り８００００個の細胞の密度で９６ウェルのプレート中に分配し、１０％の不活性化されたウシ胎児血清を含有しているＤＭＥＭ／Ｈａｍ Ｆ１２培地中で２４時間培養する。培地を交換した後、試験化合物を様々な濃度で（１ｎＭから１０μＭ）加え；試験される阻害剤の濃度を１０μＭから１０００分の１までの希釈によって試験する。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。細胞を試験化合物の存在下で４８時間培養する。細胞の生存能力をＰｒｏｍｅｇａ（Ｇ３５８１）のＭＴＳキットを用いてモニターする。上澄み液を集め、アミロイドβ−Ａ４ ４０の濃度をＭＳＤから入手可能な市販のアッセイキット（参照番号Ｋ１１ＦＴＥ−２）を使用して決定する。試験化合物の阻害活性は、試験化合物の濃度との関連でペプチドの分泌の阻害パーセンテージから計算する。
生物学的試験の結果は、これらの化合物がアミロイドペプチド（β−Ａ４）の形成の阻害剤であることを示している。
したがって、これらの化合物は、β−アミロイドペプチド（β−Ａ４）の形成の阻害剤が治療上の利益を提供する病状の治療において使用され得る。かかる病状は、特に老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害および／または神経変性疾患である（Ｆ．Ｃｏｒｉａら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９６年、２２巻、２１６−２２７頁）。
本発明による化合物の、上述の病状を治療することを目的とする医薬製品を調製するための使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される酸への付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含む医薬製品にも関する。これらの医薬製品には、治療における、特に上述の病状の治療における用途がある。
本発明のもう１つの態様によれば、本発明は有効主剤として少なくとも１つの本発明による化合物を含有している薬剤組成物に関する。前記薬剤組成物は本発明による化合物のまたは前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効な投与量を含有し、１つ以上の薬剤として許容される賦形剤を必要に応じて含有する。
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与方法に応じて、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所的、部位的、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記の式（Ｉ）の有効主剤または場合によりこの塩またはこの溶媒和物またはこの水和物は、従来の薬剤賦形剤と混合された単位投与形態において、上述の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与され得る。
適当な単位投与形態は、経口経路による投与のための形態、錠剤、ソフトまたはハードカプセル、粉末、顆粒、チューインカムおよび経口溶液または懸濁液など、舌下用、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与、吸入による投与のための形態、皮下、筋肉内または静脈内投与のための形態、直腸内または膣内投与のための形態を含む。局所的塗布のためには、本発明による化合物は、クリーム、軟膏またはローションで使用され得る。
一例として、錠剤の形態における本発明による化合物の単位投与形態は次の成分を含み得る：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
所望の予防上のまたは治療上の効果を得るための、１日当り体重１ｋｇ当りの有効主剤の投与量は０．１ｍｇと２００ｍｇの間で変わり得る。これらの投与量は平均的な状況の例であるが、もっと高いまたはもっと低い投与量が適切である特別な事例もあり得るので、このような投与量も本発明の範囲内に入る。通常の慣行によれば、それぞれの患者にとって適切な投与量は、投与の方法および前記患者の体重および応答に応じて医師によって決定される。
それぞれの単位投与量は、０．１から１０００ｍｇ、好ましくは０．１から５００ｍｇの有効主剤を１つ以上の薬剤賦形剤との組合せで含有することができる。この単位投与量は、１日当りに０．５から５０００ｍｇ、好ましくは０．５から２５００ｍｇの投与量を投与するように１日に１から５回投与され得る。
その態様のもう１つによれば、本発明は、本発明による化合物、前記化合物の薬剤として許容される塩または水和物の投与を含む、上述の病状の治療の方法にも関する。

Claims (11)

  1. 以下の式（Ｉ）
    Figure 2010533685
     ［式中、
    Ｒ１は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基、−ＮＲａＲｂ基を表し、前記Ｃ１−１０アルキル基およびアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは水素原子とは異なるものと理解され、
    または、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基を表し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    または、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃｌ−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、ピラゾリルの２つの窒素原子の１つによって分子の残りと結合しており、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリールから選択される基を表し、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、または−ＣＯＯＲ６から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ここで、
    Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、
    または、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から６個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
    または、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、３または５個の炭素原子および１つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基を表し、または同じ炭素原子に担持されている２つのＲ基が一緒になってオキソ基を形成し、
    Ｑは、水素または、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシまたはＯＣＦ３基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、５または６個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基から選択される基を表し、
    または、ＱおよびＲ５は一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、４または５個の炭素原子、Ｏ、ＳまたはＮなどの１つのヘテロ原子を有する飽和の環を形成し、前記環およびヘテロ原子Ｎは１つ以上のＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基から選択される基を表し、または同じ炭素原子に担持されている２つのＲ基は一緒になってオキソ基を形成しており、
    ＸおよびＹは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアリール、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはＣ１−６アルキル基を表し、
    Ｖは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル基を表し、
    ｎは、０、１、２または３から選択される整数を表し、
    すべてのＡは炭素原子を表し、これらの任意の１つについては、置換基Ｗが存在しない位置において窒素であることが可能であり、
    Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＯＯＲ６、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル複素環、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル基を表し、前記基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ＯＣＦ３またはＣ１−６アルキル基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、ｎが２または３である場合、２つまたは３つのＷ基は、互いに独立に、上記で与えられた定義を表すと理解される。］
    に相当する、塩基または酸への付加塩の形態の、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、ならびにこれらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物の形態の化合物。
  2. 塩基または酸への付加塩の形態の、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、ならびにこのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ−ｂｉｓ）の化合物
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］。
  3. 塩基または酸への付加塩の形態の、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、ならびにこのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ−ｔｅｒ）の化合物
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］。
  4. 塩基または酸への付加塩の形態の、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、ならびにこのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１に記載の式（Ｉ−ｑｕａｔｅｒ）の化合物
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｑ、ＶおよびＷは、式（Ｉ）の化合物と同じ定義を有する。］。
  5. Ｒ１が、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基を表し、前記Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、アリール基を表し、前記Ｃ１−１０アルキル基およびフェニル基が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つが水素原子とは異なるものと理解され、
    またはＲ２が、ＮＲａＲｂ基を表し、ここで、
    ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基を表し、前記Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−６アルキレンアリールまたはＣ１−６アルキレンヘテロアリール基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    または、ＲａおよびＲｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    または、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成し、前記複素環基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５が、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し、
    または、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から５個の炭素原子を含有しているスピロ環を形成し、
    Ｑが、水素原子、Ｃ１−３アルキル基を表し、
    または、ＱおよびＲ５が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、５または６個の炭素原子を有する飽和の炭素環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシ基から選択され、
    または、ＱおよびＲ５が一緒になって、これらが結合している炭素鎖と共に、４個または５個の炭素原子および１つの酸素原子を有する飽和の環を形成し、前記環は１つまたは２つのＲ基で置換されていてもよく、Ｒ基は、互いに独立に、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＦ３またはＣ１−３アルコキシ基から選択され、
    ＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルまたは−Ｏ−ベンジル基を表し、
    ｎが、１または２から選択される整数を表し、
    Ｖが、水素原子を表し、ならびに
    Ｗが、ハロゲン原子、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基を表し、
    ｎが２または３である場合、２つまたは３つのＷ基は、互いに独立に、上に与えられた定義を表すと理解される
    ことを特徴とする、塩基または酸への付加塩の形態の、ならびに水和物または溶媒和物の形態の、ならびにこのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物の形態の、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。］の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｗおよびｎは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。］の化合物と不活性溶媒中、０℃から室温で変化し得る温度において反応させて請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、方法。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される酸への付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする医薬製品。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物、または溶媒和物、ならびに少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
  9. β−アミロイドペプチドβ−Ａ４の形成の阻害剤が治療上の利益を提供する病状の治療を目的とする医薬製品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 老人性認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、アミロイド血管症、脳血管障害および／または神経変性疾患の治療を目的とする医薬製品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 式（ＩＩ）の化合物
    Figure 2010533685
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＶは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について定義された通りである。］
    であって、
    − Ｒ１が水素であり、Ｒ３がメチル、およびＲ２がハロゲンで置換されたアリール、２つのＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたイソプロピルまたはアリールであり、および
    − Ｒ１が水素であり、Ｒ３がヒドロキシで置換されたアリールであり、ならびにＲ２がアリールである
    化合物は除く、化合物。
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