JP5410536B2 - 3−(ベンジルアミノ)−ピロリジン誘導体及びnk−3受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
[式中、
Arは、アリールであり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、C(O)−低級アルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり;
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、
場合により1つもしくは2つの置換基R4で置換されている−(CH2)p−ヘテロシクリルであるか;又は
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−(CH2)p−O−低級アルキル、
−(CH2)p−CN、
−O−(CH2)p−CN、
−(CH2)p−ヘテロアリール、
−(CH2)p−C(O)−ヘテロアリール、
−O−(CH2)p−ヘテロシクリル、
場合により低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている−(CH2)p−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−(CH2)p−O−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−(CH2)p−NR’−ヘテロシクリル、
−(CH2)p−NR’R”、
−(CH2)p−NR’−CH2)p’−NR’R”、
−(CH2)p−NR’−CH2)p’−CN、
−(CH2)p−C(O)−NR’R”であるか、又は
−O−(CH2)p−NR’R”であり;
R4は、
ヒドロキシ、低級アルキル、−(CH2)p−OH、−(CH2)p−NR’R”、−NR’−C(O)−低級アルキル、−(CH2)p−CN、−S(O)2−低級アルキル、−NR’−S(O)2−低級アルキル、−S(O)2−NR’R”、−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級シクロアルキル(ここで、前記シクロアルキルは、低級アルキルで置換されていてもよい)であるか、又は
−C(O)−NR’R”、ヘテロシクリル(場合により=Oで置換されている)であるか、又はヘテロアリール(場合によりアルコキシ又はシアノで置換されている)であるか、又は
アリール(場合によりアルコキシ、シアノで置換されている)であるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R’及びR”は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は−(CH2)p−OHであり;
nは、1又は2であり;nが1又は2の場合、R1は同じであるか異なっていることができ;
oは、1又は2であり;oが1又は2の場合、R2は同じであるか異なっていることができ;
p、p’は、同じであるか又は異なっており、0、1、2、3又は4である]で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体に関する。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピロリジン−1−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−モルホリン−4−イル−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−ピペラジン−1−イル−エタノン、又は
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリン−4−イル)−エタノンである。
{(3RS,4SR)−3−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−(ビフェニル−4−イルメチル−メチル−アミノ)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリル、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((S)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エタノンである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エタノンである。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、
4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、又は
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミドである。
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−メタンスルホンアミド、又は
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミドである。
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン、又は
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノンである。
N−[1−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド、
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−アセトアミド、
N−[(S)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド、
N−[(R)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド、又は
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミドである。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノンである。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−メタノン、
2−(4−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル、
6−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル、又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンである。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
2−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル、又は
4−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルである。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノン、又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−イル)−メタノンである。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸ジエチルアミドである。
3−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオニトリル、
3−[4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニトリル、又は
1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニトリルである。
4−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−モルホリン−3−オン、
1’−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−[1,4’]ビピペリジニル−2−オンである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1S,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−エタノンである。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノンである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メチルアミノ−ペンタン−1−オン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ジメチルアミノ−ペンタン−1−オンである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−イミダゾール−1−イル−ペンタン−1−オンである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−ピリジン−2−イル−ヘキサン−1,6−ジオンである。
6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサン酸アミドである。
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メトキシ−ペンタン−1−オンである。
6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサンニトリルである。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−エタノンである。
3−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルアミノ)−プロピオニトリル、又は
3−[(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリルである。
a)式(VIII):
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
CH2Cl2=ジクロロメタン;
DMAP=ジメチルアミノピリジン;
HOBt=1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物;
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOAc=酢酸エチル;
H=ヘキサン;
RT=室温;
CH2Cl2 10mL中のカルボン酸誘導体(市販されているか又は文献で公知である)(1mmol)の撹拌した溶液に、EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)及びEt3N(1.3mmol)を加えた。室温にて1時間後、一般式(VIII又はX)のピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCで、標記化合物を得た。
CH2Cl2(15ml)中のピロリジン中間体VIII(1mmol)の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン(2mmol)及び式RCOCl(1.1mmol)の酸クロリド又はカルバモイルクロリド又はクロロギ酸誘導体を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製した。
MeOH(6ml)中のピロリジン中間体XII(1.00mmol)の撹拌した溶液に、アルデヒド(1.20mmol)を加えた。次にMeOH(1.5ml)中のNaBH3CN(1.3mol)の溶液及びAcOH(0.01ml)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)又は分取HPLCにより精製し、目的の化合物を得た。
CH2Cl2(6ml)中のピロリジン中間体XII(1.00mmol)の撹拌した溶液に、置換されているベンジルブロミド誘導体(1.20mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.50mmol)を加えた。反応混合物を45℃で一晩撹拌し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)又は分取HPLCにより精製し、目的の化合物を得た。
CH2Cl2(15ml)中のピロリジンカルボニルクロリド中間体XIII(1mmol)の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン(1.2mmol)及び第一級又は第二級アミン(1.1mmol)を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによる精製で、I-Aを得た。
THF(15ml)中のピロリジンアセチルブロミド中間体XIV(1mmol)の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン(1.2mmol)及び第一級又は第二級アミン(4mmol)を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによる精製で、I-Bを得た。
THF(15ml)中のピロリジン中間体XV(1mmol)の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン(1.2mmol)及び第一級又は第二級アミン(4mmol)を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによる精製で、I-Cを得た。
THF(15ml)中のピロリジン中間体XVI(1mmol)の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン(1.2mmol)及び第一級又は第二級アミン(4mmol)を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、SiO2でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによる精製で、I-Dを得た。
ピロリジンVIII−1
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a)(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(10ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.96g、8.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1,2−ジクロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(1.0g、4.58mmol)及びトリフルオロ酢酸(52mg、4.45mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)による精製で、標記化合物1.00g(62%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:351.4(M+H+)。
EtOAc(200ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(15.0g、0.0427mol)の撹拌した溶液に、SnCl2・2H2O(43.36g、0.192mol)を分割して滴下した。反応混合物を次に4時間加熱還流し、室温に冷却し、NaHCO3の飽和水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物9.30g(75%)を明黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製しない次の工程で用いた。ES−MS m/e:321.1(M+H+)。
THF(100ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(9.2g、0.028mol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(7.91g、0.057mol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.86ml、0.030mol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。中間体カルバメートを次にEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をTHF(100ml)に溶かし、THF中のボランの溶液(1M)(114.5ml)を加えた。反応混合物を次に65℃で一晩加熱し、室温に冷却し、注意深く濃HCl(100ml)でクエンチした。混合物を次に80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、Et2O(100ml)で希釈してNaHCO3水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製して、標記化合物7.31g(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.3(M+H+)。
MeOH(60ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(3.5g、0.010mol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(2.10g、0.0109mol)を加えた。次にMeOH(15ml)中のNaBH3CN(0.79g、0.012mol)の溶液及びAcOH(0.1ml)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)で精製し、標記化合物3.31g(62%)を無色の油状物として得た。
CH3CN(45ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(3.30g、6.45mmol)の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(1.30ml、9.67mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(10ml)に溶解し、亜鉛末(1.0g)を3時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物1.43g(53%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:421.0(M+H+)。
[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a)(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(5ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(1.00g、4.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(5ml)中の1−クロロ−2−フルオロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(30ul)の撹拌した溶液に、0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)による精製で、標記化合物0.78g(55%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:335.2(M+H+)。
EtOAc(15ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.78g、2.33mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2・2H2O(2.63g、11.6mmol)を分割して滴下した。反応混合物を次に4時間加熱還流し、室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物0.46g(65%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:305.1(M+H+)。
THF(5ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(0.46g、1.51mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(0.419g、3.0mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.3ml、3.0mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。中間体カルバメートを次にEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に溶かし、THF中のボランの溶液(1M)(6.0ml)を加えた。反応混合物を次に65℃で一晩加熱し、室温に冷却して濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。混合物を次に80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Et2O(10ml)で希釈し、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、標記化合物0.34g(70%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:319.1(M+H+)。
MeOH(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(340mg、1.06mmol)の撹拌した溶液に、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(230mg、1.20mmol)を加えた。次にMeOH(1.5ml)中のNaBH3CN(85mg、1.3mol)の溶液及びAcOH(0.01ml)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮しEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)で精製し、標記化合物145mg(28%)を無色の油状物として得た。
CH3CN(2ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(145mg、0.29mmol)の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.06ml、0.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(60mg)を3時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物80mg(67%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:405.3(M+H+)。
[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
a)[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
THF(6ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.35g、1.04mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.27g、1.15mmol)及びEt3N(0.148ml、1.45mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)で精製し、標記化合物130mg(29%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:492.9(M+H+)。
CH3CN(5ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(160mg、0.32mmol)の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.070ml、0.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(3ml)に溶解し、亜鉛末(80mg)を1時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH: 9/1)により精製して、標記化合物85mg(65%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:403.4(M+H+)。
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン
a)(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(40ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(9.69g、41mmol)の溶液を、CH2Cl2(40ml)中の1−クロロ−3−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.68g、3.37mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.21ml)の撹拌した溶液に0℃で30分かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)による精製で、標記化合物6.30g(73%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:317.1(M+H+)。
EtOAc(150ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(3−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(6.30g、19.8mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2・2H2O(22.43g、99mmol)を分割して滴下した。反応混合物を次に4時間加熱還流し、室温まで冷却し、NaHCO3の飽和水溶液(500ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)により、標記化合物4.47g(78%)を、明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:287.0(M+H+)。
THF(50ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(4.47g、16.0mmol)の溶液に、H2O(35ml)中のK2CO3(4.31g、31mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(2.97ml、31mmol)を加え、室温でさらに4時間撹拌を続けた。中間体カルバメートを次にEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をTHF(10ml)に溶かし、THF中のボランの溶液(1M)(62ml)を加えた。反応混合物を次に65℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。混合物を次に80℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Et2O(50ml)で希釈し、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、標記化合物2.68g(57%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:301.2(M+H+)。
THF(70ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.20g、7.31mmol)の撹拌した溶液に、4−ブロモメチル−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン(2.25g、8.75mmol)及びEt3N(1.21ml、8.75mmol)を加えた。反応混合物を一晩40℃で撹拌し、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:3)で精製し、標記化合物2.0g(57%)を無色の油状物として得た。
CH3CN(28ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(2.0g、4.19mmol)の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.85ml、6.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(25ml)に溶解し、亜鉛末(800mg)を3時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物0.90g(44%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:387.2(M+H+)。
[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
a)[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン
THF(15ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(0.46g、1.59mmol)の撹拌した溶液に、1−ブロモメチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.44g、1.86mmol)及びEt3N(0.155ml、1.59mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン 1:4)で精製し、標記化合物500mg(71%)を、無色の油状物として得た。ES−MS m/e:459.3(M+H+)。
CH3CN(7ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(500mg、1.09mmol)の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.22ml、1.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(200mg)を1時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH: 9/1)により精製して、標記化合物305mg(76%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:369.2(M+H+)。
ピロリジンXII-1
(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
a)(3RS,4SR)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニル−ピロリジン
CH2Cl2(15ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(0.50g、2.02mmol)の溶液を、CH2Cl2(10ml)中の((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(0.30g、2.02mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.17ml、0.2mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:6)による精製で、標記化合物0.38g(68%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:283(M+H+)。
EtOAc(50ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−3−ニトロ−4−フェニル−ピロリジン(1.0g、3.54mmol)の撹拌した溶液に、SnCl2・2H2O(3.99g、17.70mmol)を一度に加えた。反応混合物を次に2時間加熱還流し、室温まで冷却してNaHCO3の飽和水溶液(100ml)を加えた。塩を濾別し、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を次にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イルアミン0.72g(80%)を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製しないで次の工程に用いた。
THF(5ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イルアミン(0.25g、1.0mmol)の溶液に、H2O(2ml)中のK2CO3(0.25g、1.8mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.119g、1.1mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。中間体カルバメートを次にEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をTHF(5ml)に溶かし、THF中のボランの溶液(1M)(3.5ml)を加えた。反応混合物を次に65℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃HCl(0.5ml)で注意深くクエンチした。混合物を次に80℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Et2O(20ml)で希釈し、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製して、rac−((3S,4R)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン0.21g(82%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(20ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.00g、7.55mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(1.80ml、15.1mmol)、DMAP(81mg、0.66mmol)及び(Boc)2O(1.75g、8.02mmol)を加えた。室温で1時間の後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物2.04g(74%)を黄色の油状物として得た。
MeOH(20ml)中の((3RS,4SR)−1−ベンジル−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.03g、5.56mmol)の撹拌した溶液に、室温でギ酸アンモニウム(1.60g、25.4mmol)及びパラジウム担持炭(0.40g、10%)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、9/1)により精製して、標記生成物0.57g(41%)をロウ状の固体として得た。ES−MS m/e:277.1(M+H+)。
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、メチル−((3RS,4SR)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドから、標記化合物640mgを白色の固体として生成した。ES−MS m/e:467.3(M+H+)。
CH2Cl2(30mL)中の炭酸ジトリクロロメチルエステル(トリホスゲン)(1.81g、6.09mmol)の撹拌した溶液に、0℃でCH2Cl2(5mL)中の1−メタンスルホニル−ピペラジン(2.0g、12.2mmol)及びピリジン(1.08mL、13.4mmol)の溶液を30分間かけて加えた。温度を室温まで上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)による精製で、標記化合物2.20g(79%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニル−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(640mg、1.37mmol)の撹拌した溶液に、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、pH=8になるまでNaHCO3水溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物500mg(99%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e:367.1(M+H+)。
[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
a)(3SR,4SR)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン
CH2Cl2(100ml)中のN−(メトキシメチル)−N−(フェニルメチル)−N−(トリメチルシリル)メチルアミン(6.70g、28.2mmol)の溶液を、CH2Cl2(150ml)中の1−クロロ−4−((E)−2−ニトロ−ビニル)−ベンゼン(4.97g、27.1mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.31g、2.7mmol)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を25℃でさらに48時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/H 1:4)による精製で、標記化合物6.75g(79%)を無色の油状物として得た。
塩化チタン(IV)(0.36g、1.89mmol)を、THF(3ml)中の亜鉛粉末(0.25g、3.78mmol)の懸濁液に滴下した。この溶液を68℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、THF(2ml)中の(3SR,4RS)−1−ベンジル−3−(4−クロロ−フェニル)−4−ニトロ−ピロリジン(0.20g、0.63mmol)を加えた。反応混合物を次に還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、Et2O 300mlで希釈し、NaHCO3の水溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH、9:1)により(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン0.10g(57%)を明黄色の油状物として得た。
THF(20ml)中の(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミン(1.86g、6.51mmol)の溶液に、H2O(15ml)中のK2CO3(1.80g、13.02mmol)の溶液を加えた。10分後、クロロギ酸エチル(0.68ml、7.16mmol)を加え、撹拌を室温でさらに4時間続けた。中間体カルバメートを次にEt2Oで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をTHF(20ml)に溶かし、THF中のボランの溶液(1M)(26ml)を加えた。反応混合物を次に65℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濃HCl(5ml)で注意深くクエンチした。混合物を次に80℃で2時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Et2O(100ml)で希釈し、NaHCO3の水溶液で中和した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 9:1)で精製し、rac−[(3S,4R)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン1.51g(77%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(25ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(2.75g、9.14mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(2.50ml、18.2mmol)、DMAP(112mg、0.91mmol)及び(Boc)2O(2.39g、10.95mmol)を加えた。室温で1時間の後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物2.60g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:401.3(M+H+)。
トルエン(30ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.30g、3.20mmol)の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸1−クロロエチル(0.53ml、4.80mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(30ml)に溶解し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製しないで次の工程においてそのまま使用した。
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル765mg及び4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドから、標記化合物871mgを白色の固体として生成した。ES−MS m/e:501.43(M+H+)。
CH2Cl2(8ml)中の[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(860mg、1.72mmol)の撹拌した溶液に、TFA(2ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、pH=8になるまでNaHCO3水溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物680mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e:401.3(M+H+)。
[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
a)[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミン(1.00g、2.98mmol)の撹拌した溶液に、Et3N(0.83ml、5.96mmol)、DMAP(73mg、0.59mmol)及び(Boc)2O(1.43g、6.55mmol)を加えた。室温で1時間の後、有機相をH2Oで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc:3/1)により、標記化合物0.93g(71%)を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:435.3(M+H+)。
CH3CN(10ml)中の[(3RS,4SR)−1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(928mg、2.13mmol)の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(0.45ml、2.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をAcOH(5ml)に溶解し、亜鉛末(400mg)を1時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3の水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物415mg(98%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:345.2(M+H+)。
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドから、標記化合物133mgを白色の固体として生成した。ES−MS m/e:535.1(M+H+)。
CH2Cl2(5ml)中の[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.24mmol)の撹拌した溶液に、TFA(1ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、pH=8になるまでNaHCO3水溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物100mg(93%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:435.8(M+H+)。
[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
a){(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アミドの調製のための一般手順Iを用いて、[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸から、標記化合物3.06gを明褐色の泡状物として生成した。ES−MS m/e:538.3(M+H+)。
1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸:
第一工程:アミドの調製のための一般手順Iを用いて、1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル2.60gを、ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル1.89g及び1−メチル−シクロプロパンカルボン酸1.40gから、明黄色の油状物として調製した。ES−MS m/e:240.3(M+H+)。第二工程:THF、EtOH、H2O(50ml、1/1/1)中の1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.60g、0.011mmol)の撹拌した溶液に、LiOH・H2O(686mg、16.3mmol)を加えた。室温で2時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2で希釈し、pH=2になるまでHCl水溶液(1N)を加えた。有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物1.98g(86%)を白色の粉末として得た。ES−MS m/e:212.1(M+H+)。
CH2Cl2(30ml)中の{(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボニル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.02g、5.61mmol)の撹拌した溶液に、TFA(4.3ml)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、pH=8になるまでNaHCO3水溶液を加え、生成物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、H/EtOAc/MeOH、50:50:0〜0:90:10)により精製し、標記生成物1.79g(73%)を明褐色の油状物として得た。ES−MS m/e:338.3(M+H+)。
ピロリジンXIII−1
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド
CH2Cl2(10ml)中の炭酸ジトリクロロメチルエステル(トリホスゲン)(37mg、0.125mmol)の撹拌した溶液に、−78℃でCH2Cl2(5ml)中の[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(中間体VIII−1)(130mg、0.31mmol)及びピリジン(0.05ml、0.68mmol)の溶液を30分間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を2時間続けた。有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hx 1:2)による精製で、標記化合物83mg(55%)を明黄色の油状物として得た。ES−MS m/e:483.0(M+H+)。
ピロリジンXIV−1
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン
THF(15ml)中のブロモ−アセチルクロリド(0.146ml、1.75mmol)の撹拌した溶液に、室温でTHF(10mL)中の[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(中間体VIII−1、0.70g、1.66mmol)及びトリエチルアミン(0.25ml、1.83mmol)の溶液を1時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、NaHCO3の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hx 1:1)による精製で、標記化合物0.63g(70%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e:542.6(M+H+)。
ピロリジンXV−1
5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン
THF(10ml)中の5−ブロモ−ペンタノイルクロリド(0.167ml、1.25mmol)の撹拌した溶液に、室温でTHF(5mL)中の[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(中間体VIII−1、0.50g、1.19mmol)及びトリエチルアミン(0.18ml、1.30mmol)の溶液を1時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、NaHCO3の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hx 1:1)による精製で、標記化合物0.58g(83%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e:584.4(M+H+)。
ピロリジンXVI−1
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−クロロ−プロピルエステル
THF(5ml)中のクロロギ酸3−クロロプロピル(0.058ml、0.47mmol)の撹拌した溶液に、室温でTHF(2mL)中の[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(中間体VIII−1、0.187g、0.44mmol)及びトリエチルアミン(0.068ml、0.48mmol)の溶液を1時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、NaHCO3の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、標記化合物0.25g(99%)を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程において用いた。ES−MS m/e:542.7(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IVにしたがうアルキル化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−求電子試薬:1−ブロモメチル−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(市販されている)、
ES−MS m/e:593.4(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IVにしたがうアルキル化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−求電子試薬:1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(市販されている)、
ES−MS m/e:491.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3,5−ジメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IVにしたがうアルキル化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−求電子試薬:1−ブロモメチル−3,5−ジメチル−ベンゼン(市販されている)、
ES−MS m/e:485.4(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IVにしたがうアルキル化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−求電子試薬:1−ブロモメチル−3,5−ジフルオロ−ベンゼン(市販されている)、
ES−MS m/e:493.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.4(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:525.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:593.4(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:5−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.3(M+H+)。
(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−{(3RS,4SR)−3−[(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:571.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:559.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(4−フルオロ−3−メトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII-1)、
−アルデヒド:4−フルオロ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:505.3(M+H+)。
(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−{(3RS,4SR)−3−[メチル−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:3−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:541.4(M+H+)。
(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−{(3RS,4SR)−3−[メチル−(4−チオフェン−2−イル−ベンジル)−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:4−チオフェン−2−イル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:539.4(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(4−イミダゾール−1−イル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:4−イミダゾール−1−イル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:523.5(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.3(M+H+)。
{(3RS,4SR)−3−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.5(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−(ベンジル−メチル−アミノ)−4−フェニル−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−((3RS,4SR)−3−メチルアミノ−4−フェニル−ピロリジン−1−イル)−メタノン(XII−1)、
−アルデヒド:ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:457.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−クロロ−3−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:593.81(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:559.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−フルオロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:509.2(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−クロロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:525.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:575.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:557.1(M+H+)。
4−({[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリル
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−ホルミル−ベンゾニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:516.3(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−(ビフェニル−4−イルメチル−メチル−アミノ)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:ビフェニル−4−カルバルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:567.4(M+H+)。
((3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−{メチル−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンジル]−アミノ}−ピロリジン−1−イル)−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:607.3(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:4−クロロ−3−フルオロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:543.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−2)、
−アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:577.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:595.2(M+H+)。
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−クロロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリル
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−ホルミル−ベンゾニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
1−[4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェニル]−エタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−アセチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:567.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3,4−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:561.3(M+H+)。
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−カルバルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:567.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:561.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−エチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−エチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:553.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:3,4−ジメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:553.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−イソプロピル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−イソプロピル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:567.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−フルオロ−3−メチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:557.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−エトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−エトキシ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:559.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:568.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−5−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:1H−インドール−5−カルバルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:564.4(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:1H−インドール−6−カルバルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:564.4(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2−アミノ−エタノール(市販されている)、
ES−MS m/e:508.2(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸(3−ヒドロキシ−プロピル)−アミド
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:3−アミノ−プロパン−1−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:522.3(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2−メチルアミノ−エタノール(市販されている)、
ES−MS m/e:522.3(M+H+)。
1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:1−ピペラジン−1−イル−エタノン(市販されている)、
ES−MS m/e:575.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:モルホリン(市販されている)、
ES−MS m/e:534.2(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルバモイルクロリド:N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(市販されている)、
ES−MS m/e:492.3(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−酸クロリド:アセチルクロリド(市販されている)、
ES−MS m/e:463.2(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸エチルエステル
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−クロロギ酸エステル:クロロギ酸エチル(市販されている)、
ES−MS m/e:493.2(M+H+)。
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:2−フルオロ−4−ホルミル−ベンゾニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:568.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ジメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:561.1(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ジメチル−(S)−ピロリジン−3−イル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:561.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((S)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルバモイルクロリド:(S)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド、
ES−MS m/e:625.2(M+H+)。
第一工程:CH2Cl2(25mL)中の、市販の(S)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.38g、12mmol)の撹拌した溶液に0℃でピリジン(1.91mL、24mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.92mL、12mmol)を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(20mL)に溶解し、TFA(4mL)を加えた。室温で2時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をCH2Cl2に溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した(pH=8まで)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(s)−1−メタンスルホニル−2−メチル−ピペラジン0.83g(39%)を明黄色の油状物として得た。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルバモイルクロリド:(R)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド、
ES−MS m/e:625.2(M+H+)。
第一工程:CH2Cl2(80mL)中の、市販の(R)−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.78g、44mmol)の0℃で撹拌した溶液に、Et3N(12.15mL、88mmol)及びメタンスルホニルクロリド(5.09mL、66mmol)を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(50mL)に溶解し、TFA(15mL)を加えた。室温で2時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をCH2Cl2に溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した(pH=8まで)。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、(R)−1−メタンスルホニル−2−メチル−ピペラジン2.63g(34%)を明黄色の油状物として得た。
2−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:(4−tert−ブチル−フェノキシ)−酢酸(市販されている)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている)、
ES−MS m/e:590.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(市販されている)、
ES−MS m/e:611.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:1−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:639.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:1−ピリジン−2−イル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:610.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:3−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:591.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:3−ピペラジン−1−イル−エタン−1−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:577.4(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:1−ピリジン−4−イル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:610.5(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピラジニル(市販されている)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
2−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:634.2(M+H+)。
2−(4−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2−ピペラジン−1−イル−ニコチノニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:635.2(M+H+)。
4−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:4−ピペラジン−1−イル−ベンゾニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:634.2(M+H+)。
6−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:6−ピペラジン−1−イル−ニコチノニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:635.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ジメチル−(3−ピペラジン−1−イル−プロピル)−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:618.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ジメチル−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:604.2(M+H+)。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:642.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:1−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:640.2(M+H+)。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:ピペラジン−1−カルボン酸ジエチルアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:632.2(M+H+)。
3−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオニトリル
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:3−ピペラジン−1−イル−プロピオニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:580.3(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−イル)−メタノン
一般手順Vにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニルクロリド(XIII−1)、
−アミン:2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[4,4’]ビピリジニル−4−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:625.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−2)、
−カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書中、上記中間体の部において記載されている)、
ES−MS m/e:594.7(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−2)、
−カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニルクロリド(この化合物は、1−メタンスルホニル−[1,4]ジアゼパンから、4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリドの調製と同様の手順を用いて調製した)、
ES−MS m/e:625.2(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(XII−3)、
−アルデヒド:4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:592.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII−3)、
−カルボン酸:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている)、
ES−MS m/e:573.7(M+H+)。
5−アミノ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:アンモニア水(市販されている)、
ES−MS m/e:519.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メチルアミノ−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:メチルアミン(THF溶液)(市販されている)、
ES−MS m/e:533.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ジメチルアミノ−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:ジメチル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:547.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:588.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:1−メチル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:602.8(M+H+)。
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:695.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−イミダゾール−1−イル−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:1H−イミダゾール(市販されている)、
ES−MS m/e:570.6(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピロリジン−1−イル−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:ピロリジン(市販されている)、
ES−MS m/e:573.7(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−ジメチルアミノ−プロピルエステル
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−クロロ−プロピルエステル(XVI−1)、
−アミン:ジメチル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:550.3(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−モルホリン−4−イル−プロピルエステル
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−クロロ−プロピルエステル(XVI−1)、
−アミン:モルホリン(市販されている)、
ES−MS m/e:591.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−ピリジン−2−イル−ヘキサン−1,6−ジオン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:6−オキソ−6−ピリジン−2−イル−ヘキサン酸(Journal fuer Praktisher Chemie, 1966, 34, 272)、
ES−MS m/e:610.1(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−(4−メトキシ−フェニル)−ヘキサン−1,6−ジオン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:6−(4−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−ヘキサン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:611.2(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−チオフェン−2−イル−ヘキサン−1,6−ジオン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:6−オキソ−6−チオフェン−2−イル−ヘキサン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:587.1(M+H+)。
6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサン酸アミド
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:5−カルバモイル−ペンタン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:548.2(M+H+)。
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メトキシ−ペンタン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:5−メトキシ−ペンタン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:535.1(M+H+)。
5−(4−クロロ−フェニル)−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:5−(4−クロロ−フェニル)−ペンタン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:615.1(M+H+)。
4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−N,N−ジメチル−4−オキソ−ブチルアミド
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:N,N−ジメチル−スクシンアミド酸(市販されている)、
ES−MS m/e:548.2(M+H+)。
6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサンニトリル
DMF(2ml)中の5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)(40mg、0.068mmol)の撹拌した溶液に、シアン化カリウム(5.0mg、0.077mmol)及び18クラウン6−エーテル(18mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLCにより精製し、標記生成物3.2mg(9%)を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:530.1(M+H+)。
(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−シアノ−プロピルエステル
DMF(2ml)中の(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸3−クロロ−プロピルエステル(XVI−1)(40mg、0.068mmol)の撹拌した溶液に、シアン化カリウム(5.0mg、0.077mmol)及び18クラウン6−エーテル(18mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物を40℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取HPLCにより精製し、18mg(45%)の標記生成物を無色の油状物として得た。ES−MS m/e:532.1(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ペンタン−1−オン
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:1−メチル−ピペリジン−4−イルアミン(市販されている)、
ES−MS m/e:617.3(M+H+)。
N−[1−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド
一般手順VIIにしたがう求核置換反応:
−ピロリジン中間体:5−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ペンタン−1−オン(XV−1)、
−アミン:N−ピペリジン−4−イル−アセトアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:645.4(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−4)、
−カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書上記において記載されている)、
ES−MS m/e:576.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−4)、
−カルボン酸:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている)、
ES−MS m/e:555.8(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII−5)、
−カルバモイルクロリド:4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニルクロリド(本明細書上記において記載されている)、
ES−MS m/e:558.6(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン
一般手順IIにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII−5)、
−カルボン酸:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている)、
ES−MS m/e:537.9(M+H+)。
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−1)、
−カルボン酸:3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:561.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン(VIII−5)、
−カルボン酸:3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:510.1(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン
一般手順Iにしたがうカップリング反応:
−ピロリジン中間体:[(3RS,4SR)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミン(VIII−4)、
−カルボン酸:3−モルホリン−4−イル−プロピオン酸(市販されている)、
ES−MS m/e:527.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−モルホリン−4−イル−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)
−アミン:モルホリン(市販されている)、
ES−MS m/e:547.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)
−アミン:1−メチル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:560.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)
−アミン:1−メタンスルホニル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:624.5(M+H+)。
4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:653.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ジメチル−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:617.8(M+H+)。
3−[4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニトリル
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:3−ピペラジン−1−イル−プロピオニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:599.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:2−アミノ−エタノール(市販されている)、
ES−MS m/e:521.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:3−アミノ−プロパン−1−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:535.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:2−メチルアミノ−エタノール(市販されている)、
ES−MS m/e:535.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−ジメチルアミノ−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ジメチル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:505.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[(2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N,N,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(市販されている)、
ES−MS m/e:562.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(市販されている)、
ES−MS m/e:549.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミン(市販されている)、
ES−MS m/e:563.2(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N,N,N’−トリメチル−プロパン−1,3−ジアミン(市販されている)、
ES−MS m/e:576.8(M+H+)。
3−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルアミノ)−プロピオニトリル
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:3−アミノ−プロピオニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:530.8(M+H+)。
3−[(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリル
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:3−メチルアミノ−プロピオニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:544.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:3−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:605.3(M+H+)。
1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニトリル
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ピペリジン−4−カルボニトリル(市販されている)、
ES−MS m/e:570.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−ピペラジン−1−イル−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:546.7(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ピペリジン−4−オール(市販されている)、
ES−MS m/e:561.8(M+H+)。
N−[(S)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:(S)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:588.8(M+H+)。
N−[(R)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:(R)−N−ピロリジン−3−イル−アセトアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:588.8(M+H+)。
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリン−4−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:チオモルホリン1,1−ジオキシド(市販されている)、
ES−MS m/e:595.6(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(市販されている)、
ES−MS m/e:588.8(M+H+)。
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N−ピペリジン−4−イル−アセトアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:602.8(M+H+)。
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:1−ピペラジン−1−イル−エタノン(市販されている)、
ES−MS m/e:588.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:2,6−ジメチル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:574.9(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:(S)−2−メチル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:560.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:(R)−2−メチル−ピペラジン(市販されている)、
ES−MS m/e:560.8(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:2,6−ジメチル−モルホリン(市販されている)、
ES−MS m/e:575.8(M+H+)。
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−メタンスルホンアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N−ピペリジン−4−イル−メタンスルホンアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:638.9(M+H+)。
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−メタンスルホンアミド(WO20080707740に記載されている)、
ES−MS m/e:652.7(M+H+)。
4−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−モルホリン−3−オン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:4−ピペリジン−4−イル−モルホリン−3−オン(WO2006/055951に記載されている)、
ES−MS m/e:644.8(M+H+)。
1’−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−[1,4’]ビピペリジニル−2−オン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:[1,4’]ビピペリジニル−2−オン(WO2006/055951に記載されている)、
ES−MS m/e:642.8(M+H+)。
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−アセトアミド
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)、
−アミン:N−メチル−N−ピペリジン−4−イル−アセトアミド(市販されている)、
ES−MS m/e:617.2(M+H+)。
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1S,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−エタノン
一般手順VIにしたがうカップリング反応:
2−ブロモ−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノン(XIV−1)
−アミン:(1S,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(市販されている)、
ES−MS m/e:561.8(M+H+)。
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化:
−ピロリジン中間体:[(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル]−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノン
(XII−4)、
−アルデヒド:3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(市販されている)、
ES−MS m/e:614.3(M+H+)
先に言及したように、式(I)の化合物及びそれらの薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン3(NK−3)受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
hNK3受容体結合実験は、[3H]SR142801(カタログ番号TRK1035、比活性:74.0 Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及び組み換えヒトNK3受容体を一過性に発現するHEK293細胞から単離した膜を用いて実施した。解凍後、膜ホモジネートを4℃で10分間48,000×gで遠心分離して、ペレットを50mMトリス−HCl、4mM MnCl2、1μMホスホラミドン、0.1%BSA結合緩衝液(pH7.4)に再懸濁して、5μgタンパク質/ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を[3H]SR142801(放射性リガンドのKD値に等しい濃度)及び10種類の濃度の阻害化合物(0.0003−10μM)と共に(500μlの総反応容量として)室温(RT)で75分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター(0.3%PEI+0.3%BSA中で1時間プレインキュベートしたGF/Cフィルターを内蔵した96−ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT)上でFiltermate 196ハーベスター(Packard BioScience)により濾過し、氷冷50mMトリス−HCl(pH7.4)緩衝液で4回洗浄した。非特異的な結合は、両方の放射性リガンドについて10μM SB222200の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、45μlのmicroscint 40(Canberra Packard S.A., Zurrich, Switzerland)の添加及び1時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った(5分間)。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア(Microsoft)を用いて、Hillの式:y=100/(1+(x/IC50)nH)(ここでnH=傾きである)により当てはめた。IC50値は、阻害曲線から導出し、親和定数(Ki)値は、Cheng-Prussoff式:Ki=IC50/(1+[L]/KD)(ここで、[L]は放射性リガンドの濃度であり、KDは、飽和等温線から導き出された受容体でのその解離定数である)を用いて算出した。全ての実験は、二連で実施し、個々のKi値の平均±標準誤差(SEM)を算出した。
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
以下の組成のカプセル剤を製造する:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成の坐剤を製造する:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
Claims (56)
- 一般式(I):
[式中、
Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はインダニルからなる群から選択されるアリールであり;
R1は、水素、ハロゲン、C1-8−アルキル、C1-8−アルコキシ、ハロゲンで置換されているC1-8−アルキル、ハロゲンで置換されているC1-8−アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1-8−アルキルアミノ、C(O)−C1-8−アルキルであるか、あるいはArについて定義されたとおりのアリールであるか、あるいはキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾール−1−イル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり;
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、場合により1つもしく2つの置換基R4で置換されているモルホリニル、[1,4]ジアゼパム−1−イル、ピペラジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル又は1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリニルからなる群から選択される−(CH2)p−ヘテロシクリルであるか;又は
C1-8−アルキル、
C1-8−アルコキシ、
−(CH2)p−O−C1-8−アルキル、
−(CH2)p−CN、
−O−(CH2)p−CN、
R1について定義されたとおりの−(CH2)p−ヘテロアリール、
R1について定義されたとおりの−(CH2)p−C(O)−ヘテロアリール、
上記で定義されたとおりの−O−(CH2)p−ヘテロシクリル、
場合によりC1-8−アルコキシもしくはハロゲンで置換されている、Arについて定義されたとおりの−(CH2)p−アリール、
場合によりC1-8−アルキルで置換されている、Arについて定義されたとおりの−(CH2)p−O−アリール、
場合によりC1-8−アルキルで置換されている、上記で定義されたとおりの−(CH2)p−NR’−ヘテロシクリル、
−(CH2)p−NR’R”、
−(CH2)p−NR’−CH2)p’−NR’R”、
−(CH2)p−NR’−CH2)p’−CN、
−(CH2)p−C(O)−NR’R”であるか、又は
−O−(CH2)p−NR’R”であり;
R4は、ヒドロキシ、C1-8−アルキル、−(CH2)p−OH、−(CH2)p−NR’R”、−NR’−C(O)−C1-8−アルキル、−(CH2)p−CN、−S(O)2−C1-8−アルキル、−NR’−S(O)2−C1-8−アルキル、−S(O)2−NR’R”、−C(O)−C1-8−アルキル、−C(O)−C3-7−シクロアルキル(ここで、前記シクロアルキルは、C1-8−アルキルで置換されていてもよい)であるか、又は
−C(O)−NR’R”、R3について定義されたとおりのヘテロシクリル(場合により=Oで置換されている)であるか、又はR1について定義されたとおりのヘテロアリール(場合によりC1-8−アルコキシ又はシアノで置換されている)であるか、又は
Arについて定義されたとおりのアリール(場合によりC1-8−アルコキシ、シアノで置換されている)であるか、又は
2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルであり;
R’及びR”は、互いに独立して、水素、C1-8−アルキル又は−(CH2)p−OHであり、
nは、1又は2であり;nが1又は2の場合、R1は同じであるか異なっていることができ;
oは、1又は2であり;oが1又は2の場合、R2は同じであるか異なっていることができ;
p、p’は、同じであるか又は異なっており、0、1、2、3又は4である]で示される化合物、あるいは、それらの薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体又は互変異性体。 - Arが、フェニルである、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、モルホリニル、[1,4]ジアゼパム−1−イル、ピペラジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル又は1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリニルからなる群から選択される非置換の−(CH2)p−ヘテロシクリルである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピペラジン−1−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ピロリジン−1−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−モルホリン−4−イル−ペンタン−1−オン、
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−モルホリン−4−イル−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−ピペラジン−1−イル−エタノン、又は
1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリン−4−イル)−エタノンである、請求項3記載の式(I)で示される化合物。 - R3が、1つ又は2つの置換基R4で置換されている、モルホリニル、[1,4]ジアゼパム−1−イル、ピペラジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル又は1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリニルからなる群から選択される−(CH2)p−ヘテロシクリルである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、−S(O)2−C1-8−アルキルである、請求項5記載で示される式(I)の化合物。
- {(3RS,4SR)−3−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フェニル−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−(ビフェニル−4−イルメチル−メチル−アミノ)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(4−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(3,4−ジクロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
[(3RS,4SR)−3−[(4−クロロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−ベンゾニトリル、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(4−フルオロ−3−メチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
4−({[(3RS,4SR)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−アミノ}−メチル)−2−フルオロ−ベンゾニトリル、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((S)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−4−メタンスルホニル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[メチル−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エタノンである、請求項6記載の式(I)で示される化合物。 - {(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(1H−インドール−6−イルメチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノンである、化合物。 - R4が、C1-8−アルキルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ペンタン−1−オン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エタノンである、請求項9記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−S(O)2−NR’R”である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、
4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド、又は
4−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミドである、請求項11記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−NR’−S(O)2−C1-8−アルキルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−メタンスルホンアミド、又は
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミドである、請求項13記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−C(O)−C1-8−アルキルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 1−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン、又は
2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−エタノンである、請求項15記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−NR’−C(O)−C1-8−アルキルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- N−[1−(5−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−オキソ−ペンチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミド、
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−N−メチル−アセトアミド、
N−[(S)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド、
N−[(R)−1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピロリジン−3−イル]−アセトアミド、又は
N−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−アセトアミドである、請求項17記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−(CH2)p−NR’R”−である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノンである、請求項19記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、場合によりC1-8−アルコキシ又はシアノで置換されている、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾール−1−イル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−メタノン、
2−(4−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル、
6−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ニコチノニトリル、又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンである、請求項21記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、場合によりC1-8−アルコキシ又はシアノで置換されているアリールである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- {(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
2−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリル又は
4−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−ベンゾニトリルである、請求項23記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−(CH2)pOH−である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- {(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エタノン、又は
{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−(4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−イル)−メタノンである、請求項25記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、−C(O)−NR’R”である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸ジエチルアミドである、請求項27記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、−(CH2)pCN−である、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 化合物が、下記:
3−(4−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオニトリル、
3−[4−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−プロピオニトリル又は
1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−カルボニトリルである、請求項29記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、場合により=Oで置換されている、モルホリニル、[1,4]ジアゼパム−1−イル、ピペラジニル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル又は1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 4−[1−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−モルホリン−3−オン、
1’−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−[1,4’]ビピペリジニル−2−オンである、請求項31記載の式(I)で示される化合物。 - R4が、2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(1S,4R)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−エタノンである、請求項33記載の式(I)で示される化合物。
- R4が、C1-8−アルキルで置換されている−C(O)−C3-7−シクロアルキルである、請求項5記載の式(I)で示される化合物。
- (3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−[1−(1−メチル−シクロプロパンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メタノンである、請求項35記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、−(CH2)pNR’R”である、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メチルアミノ−ペンタン−1−オン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−ジメチルアミノ−ペンタン−1−オンである、請求項37記載の式(I)で示される化合物。 - R3が、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾール−1−イル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択される−(CH2)p−ヘテロアリールである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−イミダゾール−1−イル−ペンタン−1−オンである、請求項39記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−2−イル、ピラゾール−1−イル、2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ベンゾトリアゾール−5−イル、ベンゾイミダゾール−5−イル、[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル、[1,2,4]トリアゾール−1−イル、[1,6]ナフチリジン−2−イル、イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−1−イル、又はベンゾフラニルからなる群から選択される−(CH2)p−C(O)−ヘテロアリールである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−ピリジン−2−イル−ヘキサン−1,6−ジオンである、請求項41記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、−(CH2)p−C(O)−NR’R”である、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサン酸アミドである、請求項43記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、−(CH2)p−O−C1-8−アルキルである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3S,4R)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−5−メトキシ−ペンタン−1−オンである、請求項45記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、−(CH2)p−CNである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 6−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−6−オキソ−ヘキサンニトリルである、請求項47記載の式(I)で示される化合物。
- R3が、−(CH2)p−NR’−(CH2)p’NR’R”である、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エタノン、
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−エタノン、又は
1−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−[(3−ジメチルアミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−エタノンである、請求項49記載の式(I)で示される化合物。 - R3が、−(CH2)p−NR’−(CH2)p’−CNである、請求項2記載の式(I)で示される化合物。
- 3−(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチルアミノ)−プロピオニトリル、又は
3−[(2−{(3SR,4RS)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−メチル−アミノ]−プロピオニトリルである、請求項51記載の式(I)で示される化合物。 - 請求項1で定義されている式(I)で示される化合物を調製するための方法であって、
a)式(VIII):
で示される化合物を、式
R3−C(O)−OH又はR3−C(O)−Cl
で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式(I):
[式中、基Ar、R1、R2及びR3ならびにo及びnの定義は、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物にすること、又は
b)式(XII):
で示される化合物を、式
Hal−CH2−Ar−(R1)n
で示される化合物を用いてアルキル化して、式(I):
[式中、基Ar、R1、R2及びR3ならびにo及びnの定義は、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。 - 請求項1〜52のいずれか一項記載の1種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
- うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための、請求項54記載の医薬。
- うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害(ADHD)の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜52のいずれか一項記載の化合物の使用。
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