CN102203060B - 3-(苄基氨基)-吡咯烷衍生物和它们作为nk-3 受体拮抗剂的应用 - Google Patents
3-(苄基氨基)-吡咯烷衍生物和它们作为nk-3 受体拮抗剂的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102203060B CN102203060B CN200980143589.8A CN200980143589A CN102203060B CN 102203060 B CN102203060 B CN 102203060B CN 200980143589 A CN200980143589 A CN 200980143589A CN 102203060 B CN102203060 B CN 102203060B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- chloro
- pyrrolidin
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 8
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title abstract description 8
- 108010040716 Neurokinin-3 Receptors Proteins 0.000 title abstract description 4
- 102000002003 Neurokinin-3 Receptors Human genes 0.000 title abstract description 4
- NFLXIAUKMQBTMN-UHFFFAOYSA-N n-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNC1CCNC1 NFLXIAUKMQBTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 469
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 496
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 183
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 98
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TWBQUTGEWRDEIT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical group CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)CC1 TWBQUTGEWRDEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 7
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 4
- PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N β-nitrostyrene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- KGKRVQRTUJPBLF-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methyl-4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C[C@@H]1CN(C(Cl)=O)CCN1S(C)(=O)=O KGKRVQRTUJPBLF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- KGKRVQRTUJPBLF-LURJTMIESA-N (3s)-3-methyl-4-methylsulfonylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C[C@H]1CN(C(Cl)=O)CCN1S(C)(=O)=O KGKRVQRTUJPBLF-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- IZNBRTPJECIWJA-UHFFFAOYSA-N CN(C=O)C.N1(CCNCC1)S(=O)(=O)O Chemical compound CN(C=O)C.N1(CCNCC1)S(=O)(=O)O IZNBRTPJECIWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 3
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 3
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- PSZFGHUEAYIHLB-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methyl-1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1S(C)(=O)=O PSZFGHUEAYIHLB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PSZFGHUEAYIHLB-LURJTMIESA-N (2s)-2-methyl-1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1S(C)(=O)=O PSZFGHUEAYIHLB-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNCC1 ZZAKLGGGMWORRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl carbonochloridate Chemical compound ClCCCOC(Cl)=O MTXMEFUEBCFWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCBr OKRUMSWHDWKGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- YQZDCTFEYUFUKT-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)N1CC(C(C1)C1=CC=CC=C1)N(C(O)=O)C Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)N1CC(C(C1)C1=CC=CC=C1)N(C(O)=O)C YQZDCTFEYUFUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000655188 Homo sapiens Tachykinin-3 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DIQOUXNTSMWQSA-UHNVWZDZSA-N (1s,4r)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@]2([H])CN[C@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N (3r)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N (3s)-n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGVGHYOIWIALFF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(F)(F)F BGVGHYOIWIALFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CNC2=C1 VSPBWOAEHQDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperazine Chemical compound CC1CNCC(C)N1 IFNWESYYDINUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006186 3,5-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)propanenitrile Chemical compound CNCCC#N UNIJBMUBHBAUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKHFIYNLRCVBG-KQQUZDAGSA-N C1=CC=C(C(=C1)/C=C/[N+](=O)[O-])/C=C/[N+](=O)[O-] Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)/C=C/[N+](=O)[O-])/C=C/[N+](=O)[O-] MKKHFIYNLRCVBG-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- LRDQNMNNUAQLIL-UHFFFAOYSA-N C=N.C=N.C=N.C=N.C(C)(=O)Br Chemical compound C=N.C=N.C=N.C=N.C(C)(=O)Br LRDQNMNNUAQLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001289721 Lethe Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940119555 Neurokinin 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N Phosphoramidon Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O ZPHBZEQOLSRPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000596297 Photis Species 0.000 description 1
- 206010036467 Poverty of speech Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- IWJSZNIFIDAYDY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCNCC1 IWJSZNIFIDAYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-ZCFIWIBFSA-N n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-LURJTMIESA-N n-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@H]1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UGQXPTUMTGDBJJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1CCNCC1 UGQXPTUMTGDBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002740 neurokinin 3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N phosphoramidon Chemical compound O([P@@](O)(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(O)=O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O BWSDNRQVTFZQQD-AYVHNPTNSA-N 0.000 description 1
- 108010072906 phosphoramidon Proteins 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N tert-butyl (3r)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (3s)-3-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及式I化合物，其中：Ar是芳基；R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、氨基、单或二-低级烷基氨基、C(O)-低级烷基，或者是芳基或杂芳基；R2是氢或卤素；R3是-(CH2)p-杂环基，其任选地被一个或两个R4取代基所取代；或者是低级烷基，低级烷氧基、-(CH2)p-O-低级烷基，-(CH2)p-CN，-O-(CH2)p-CN，-(CH2)p-杂芳基，-(CH2)p-C(O)-杂芳基，-O-(CH2)p-杂环基，-(CH2)p-芳基，其任选地被低级烷氧基或卤素所取代，-(CH2)p-O-芳基，其任选地被低级烷基所取代，-(CH2)p-NR’-杂环基，其任选地被低级烷基所取代，-CH2)p-NR’R”，-CH2)p-NR’-CH2)p’-NR’R”，-CH2)p-NR’-CH2)p’-CN，-CH2)p-C(O)-NR’R”或者是-O-(CH2)p-NR’R”；R4是羟基、低级烷基、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-NR’R”、-NR’-C(O)-低级烷基、-(CH2)p-CN、-S(O)2-低级烷基、-NR’-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-NR’R”、-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级环烷基，其中所述环烷基可被低级烷基取代，或者是-C(O)-NR’R”，杂环基，其任选地被＝O所取代，或者是杂芳基，其任选地被烷氧基或氰基所取代，或者是任选地被烷氧基、氰基所取代的芳基，或者是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基或-(CH2)p-OH；n是1或2；当n是1或2时，R1可以是相同的或不同的；o是1或2；当o是1或2时，R2可以是相同的或不同的；p、p’是相同的或不同的且是0、1、2、3或4；或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、旋光异构体或互变异构形式。已发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
Description
本发明涉及式I化合物：
其中：
Ar是芳基；
R1是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、氨基、单或二-低级烷基氨基、C(O)-低级烷基，或者是芳基或杂芳基；
R2是氢或卤素；
R3是-(CH2)p-杂环基，其任选地被一个或两个R4取代基所取代；或者是
低级烷基，
低级烷氧基、
-(CH2)p-O-低级烷基，
-(CH2)p-CN，
-O-(CH2)p-CN，
-(CH2)p-杂芳基，
-(CH2)p-C(O)-杂芳基，
-O-(CH2)p-杂环基，
-(CH2)p-芳基，其任选地被低级烷氧基或卤素所取代，
-(CH2)p-O-芳基，其任选地被低级烷基所取代，
-(CH2)p-NR’-杂环基，其任选地被低级烷基所取代，
-CH2)p-NR’R”，
-CH2)p-NR’-CH2)p’-NR’R”，
-CH2)p-NR’-CH2)p’-CN，
-CH2)p-C(O)-NR’R”或者是
-O-(CH2)p-NR’R”；
R4是羟基、低级烷基、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-NR’R”、-NR’-C(O)-低级烷基、-(CH2)p-CN、-S(O)2-低级烷基、-NR’-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-NR’R”、-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级环烷基，其中所述环烷基可被低级烷基取代，或者是
-C(O)-NR’R”，杂环基，其任选地被＝O所取代，或者是杂芳基，其任选地被烷氧基或氰基所取代，或者是
任选地被烷氧基、氰基所取代的芳基，或者是
2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；
R’和R”彼此独立地是氢、低级烷基或-(CH2)p-OH；
n 是1或2；当n是1或2时，R1可以是相同的或不同的；
o 是1或2；当o是1或2时，R2可以是相同的或不同的；
p、p’是相同的或不同的且是0、1、2、3或4；
或其药用活性盐、外消旋混合物、对映体、旋光异构体或互变异构形式。
本发明包括所有的立体异构形式，包括式(I)化合物的单独的非对映异构体和对映异构体，以及其外消旋混合物和非外消旋混合物。
已发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
三个主要的哺乳动物速激肽：P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，拥有共同的COOH-端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽通过被称为NK-1、NK-2和NK-3的三个不同的神经激肽(NK)受体发挥生物活性。SP优先结合于NK-1受体，NKA优先结合于NK-2而NKB优先结合于NK-3受体。
NK-3受体以在CNS中的优势表达为特征，且已显示它与中枢单胺能系统的调节有关。这些特性使NK-3受体成为中枢神经系统障碍的潜在标靶，如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin。Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要的神经精神障碍之一，以严重的和慢性的精神损害为特征。这一破坏性极大的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于成人早期且随后出现人际关系障碍和社会功能缺陷的时期。精神分裂症表现为幻听和幻视、偏执、妄想(阳性症状)、感情迟钝、抑郁、快感缺乏、言语贫乏、记忆缺失和注意力缺陷，以及回避社交(阴性症状)。
数十年来，科学家和临床医师努力致力于找到用于精神分裂症的药理学治疗的理想物质。然而，由于症状广泛，该疾病的复杂性阻碍了这些努力。对于精神分裂症的诊断没有特定的病灶特征，且没有一个单个的症状始终出现在所有的患者中。所以，精神分裂症作为单独的障碍或作为多种不同的障碍诊断已被论述但仍没有解决。精神分裂症新药研究中主要的困难是缺乏关于该疾病起因和本质的认识。在药理学研究的基础上提出了一些神经化学的假说使得相应的疗法开发合理化：多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，可能需要适合的多受体亲和性特性用于有效对抗阳性和阴性的体征和症状。此外，由于精神分裂症患者的低依从性，精神分裂症理想的药物优选地具有低剂量，可以日服一次药物的剂量。
近年来，文献中出现了对选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究，这些研究展现了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛和偏头痛(NK1)及哮喘(NK2和NK1)治疗的研究结果。最令人激动的数据来自使用NK1受体拮抗剂对化疗诱导的呕吐、恶心和抑郁的治疗中，以及使用NK2受体拮抗剂对哮喘的治疗中。与之相反，直至2000年，文献中尚无关于NK3受体拮抗剂的临床数据。Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(SR 142，801)是文献中所报道的，针对NK3速激肽受体而描述的首个确定的有效的和选择性的非肽拮抗剂，用于精神分裂症的潜在治疗(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4(精神病研究4)，Schizophrenia(精神分裂症)，2003年6月，Decision Recources，Inc.，沃尔瑟姆，麻萨诸塞州)。提及的药物SR 142，801已证实在II期试验中对精神分裂症的阳性症状有活性，如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、受刺激的运动能力和语无伦次，但是在阴性症状的治疗中无效，所述阴性症状为抑郁、快感缺乏、社会隔绝或记忆和注意力缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric DisordersStudy 4(精神病研究4)，Schizophrenia(精神分裂症)，2003年6月，DecisionRecources，Inc.，沃尔瑟姆，麻萨诸塞)。
本发明的目标是式I的新化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病中的应用，所述疾病如抑郁、疼痛、双相性精神障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
无论所讨论的术语单独出现或组合出现，用于本说明书的下列通用术语定义均适用。
用于本文的术语“低级烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”指如以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素所替代，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4碳原子的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“芳基”指含有6-14个碳原子的由一个或多个稠合的环所组成的环状芳族烃基团，其中至少一个环是芳族环，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”指含有5-14个环原子、优选包含5-10个环原子的由一个或多个稠合的环所组成的环状芳族烃基团，其中至少一个环是芳族环，且含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如喹喔啉基、二氢异喹啉基、吡嗪-2-基、吡唑-1-基、2，4-二氢-吡唑-3-酮、吡啶基、异唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、吡啶基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、苯并三唑-5-基、苯并咪唑-5-基、[1，3，4]-二唑-2-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，6]二氮杂萘-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑-1-基、或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶-2，3或4-基。
术语杂环基是指5或6元的烷基环，其中一个或两个碳原子被N、S或O所替代，例如下列基团：吗啉基、[1，4]二氮杂环庚-1-基、哌嗪基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或1，1-二氧代-λ6-硫吗啉基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选其中Ar是苯基的式I化合物。
优选的式I化合物是其中的R3是未被取代的-(CH2)p-杂环基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-哌嗪-1-基-戊-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吡咯烷-1-基-戊-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-3-吗啉-4-基-丙-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-吗啉-4-基-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-哌嗪-1-基-乙酮或
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1，1-二氧代-λ6-硫吗啉-4-基)-乙酮。
优选的式I化合物还有其中的R3是被一个或两个R4取代基所取代的-(CH2)p-杂环基的化合物。
优选的式I化合物是其中的R4是-S(O)2-低级烷基的化合物，例如下列化合物：
{(3RS，4SR)-3-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS，4SR)-3-(联苯-4-基甲基-甲基-氨基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS，4SR)-3-[(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-氨基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS，4SR)-3-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS，4SR)-3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-苄腈
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氟-苄腈
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮或
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R4是低级烷基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-1-酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮或
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R4是-S(O)2-NR’R”的化合物，例如下列化合物：
4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
4-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺或
4-(5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。
优选的式I化合物是其中的R4是-NR’-S(O)2-低级烷基的化合物，例如下列化合物：
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺或
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺。
优选的式I化合物是其中的R4是-C(O)-低级烷基的化合物，例如下列化合物：
1-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮或
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R4是-NR’-C(O)-低级烷基的化合物，例如下列化合物：
N-[1-(5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺
N-[(S)-1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
N-[(R)-1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺或
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺。
优选的式I化合物是其中的R4是-(CH2)p-NR’R”-的化合物，例如下列化合物：
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮或
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R4是任选地被烷氧基或氰基所取代的杂芳基的化合物，例如下列化合物：
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮
2-(4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈
6-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈或
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
优选的式I化合物是其中的R4是任选地被烷氧基或氰基所取代的芳基的化合物，例如下列化合物：
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
2-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈或
4-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
优选的式I化合物是其中的R4是-(CH2)pOH-的化合物，例如下列化合物：
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮或
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-甲酮。
优选的式I化合物是其中的R4是-C(O)-NR’R”的化合物，例如下列化合物：
4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺。
优选的式I化合物是其中的R4是-(CH2)pCN-的化合物，例如下列化合物：
3-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-丙腈
3-[4-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-丙腈或
1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲腈。
优选的式I化合物是其中的R4是任选地被＝O所取代的杂环基的化合物，例如下列化合物：
4-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-吗啉-3-酮
1′-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-[1，4′]联哌啶-2-酮。
优选的式I化合物是其中的R4是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1S，4R)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R4是被低级烷基所取代的-C(O)-低级环烷基的化合物，例如下列化合物：
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)pNR’R”的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲基氨基-戊-1-酮或
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-二甲基氨基-戊-1-酮
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-杂芳基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-咪唑-1-基-戊-1-酮。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-C(O)-杂芳基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-吡啶-2-基-己-1，6-二酮。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-C(O)-NR’R”的化合物，例如下列化合物：
6-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰胺。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-O-低级烷基的化合物，例如下列化合物：
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲氧基-戊-1-酮。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-CN的化合物，例如下列化合物：
6-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己腈。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-NR’-(CH2)p’NR’R”的化合物，例如下列化合物：
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-乙酮
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-乙酮。
优选的式I化合物是其中的R3是-(CH2)p-NR’-(CH2)p’-CN的化合物，例如下列化合物：
3-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基)-丙腈或
3-[(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-甲基-氨基]-丙腈。
本发明式I化合物可以以序贯合成路线或汇聚合成路线进行制备。本发明化合物的合成在以下流程中显示。进行反应，并纯化所得产品所需的技术为本领域的那些技术人员所知。除非有相反的说明，否则在以下方法的阐述中所用的取代基和符号具有在上文所给出的含义。
式I化合物的制备可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或类似的方法进行。单个反应步骤的适合的反应条件为本领域技术人员所知。反应顺序不限于所述流程中所示的顺序，而是，依据原料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由的改变。原料可以商购或可以通过与以下给所给出方法类似的方法、通过说明书或实施例中所引用的文献中所述的方法、或通过本领域已知的方法来制备。
式I化合物和它们的可药用盐可通过本领域已知的方法、例如以下描述的方法变型而制备，所述方法包括：
a)将式VIII化合物
与下式的适合的酰基氯或者羧酸偶联，
R3-C(O)-OH或R3-C(O)-Cl
得到式I化合物：
其中基团Ar、R1、R2和R3及o和n的定义如上文所描述，或者
b)将式XII化合物
用下式的化合物烷基化
Hal-CH2-Ar-(R1)n
得到式I化合物
其中基团Ar、R1、R2和R3及o和n的定义如上文所描述，且，
如需要，则将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物的制备在通用流程1-4、通用步骤I-VIII和实施例1-149中进一步详细描述。
如上文所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有重要的药理学性质。已发现本发明化合物是神经激肽3(NK-3)受体的拮抗剂。所述的化合物依照下述实验进行了研究。
实验步骤
所述的化合物依照下述实验进行了研究。
通用流程1
通过使2-硝基苯乙烯衍生物II与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺III在原位生成的偶氮甲碱叶立德在催化量的酸例如TFA存在下进行立体特异性1，3-偶极环加成制备吡咯烷IV。使用标准条件例如SnCl2·H2O将硝基还原，生成V。随后分两个步骤将氨基甲基化，包括首先制备氨基甲酸乙酯，然后将其用硼烷还原，生成VI。使VI和醛进行还原性胺化反应，生成VII。或者，VII可以通过烷基化制备。然后使用与芳族环的取代模式相容的多种已知方法进行选择性N-去苄基化，生成VIII。最后，通过与相应的酰基氯或羧酸偶联制备衍生物I。
通用流程2
或者，吡咯烷衍生物I也通过流程2所示的途径而制备。仲胺中间体VI可以被BOC-保护，生成IX。然后使用与芳族环的取代模式相容的多种已知方法进行选择性N-去苄基化，生成X。与酰基氯或羧酸进行标准偶联反应，生成XI，然后用例如TFA可以使其脱保护，生成XII。然后通过标准还原性胺化反应或者通过使用烷基-卤化物的烷基化反应将所述仲胺烷基化，得到衍生物I。
通用流程3
或者，可分两个步骤将中间体VIII转化成最终化合物I-A或I-B。例如，在碱、优选吡啶存在下并且在低温下用三光气处理衍生物VIII，得到吡咯烷-1-羰基氯衍生物XIII。将化合物XIII与伯胺或仲胺偶联，生成式I-A的脲。在碱存在下用溴-乙酰氯处理衍生物VIII，生成中间体XIV。使XIV与伯胺或仲胺进行亲核取代反应，生成式I-B的酰胺。
通用流程4
或者，可分两个步骤将中间体VIII转化成最终化合物I-C或I-D。例如，用5-溴-戊酰氯处理衍生物VIII，得到通式XV的吡咯烷衍生物。进行亲核取代反应，生成I-C类型的最终衍生物。在碱存在下用氯甲酸3-氯丙基酯处理衍生物VIII，得到中间体XVI。进行亲核取代反应，生成I-D类型的吡咯烷衍生物。亲核物质可以是伯胺或仲胺。
实验部分
缩写：
CH2Cl2＝二氯甲烷；
DMAP＝二甲基氨基吡啶；
HOBt＝1-羟基-苯丙三唑水合物；
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
Et3N＝三乙胺；
EtOAc＝乙酸乙酯；
H＝己烷；
RT＝室温；
通用步骤I(酰胺偶联)
向羧酸衍生物(可商购或在文献中已知)(1mmol)在10mL CH2Cl2中的搅拌的溶液中加入EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)和Et3N(1.3mmol)。在室温1小时后，加入通式(VIII或X)的吡咯烷中间体。将该混合液在室温搅拌过夜，然后倾入水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱或制备HPLC，得到标题化合物。
通用步骤II(酰胺或脲制备)
在室温向吡咯烷中间体VIII(1mmol)在CH2Cl2(15ml)中的搅拌的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(2mmol)和式RCOCl的酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯衍生物(1.1mmol)。继续搅拌直至反应完成。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并经SiO2快速色谱或制备HPLC纯化。
通用步骤III(还原性胺化)
向吡咯烷中间体XII(1.00mmol)在MeOH(6ml)中的搅拌的溶液中加入醛(1.20mmol)。然后加入NaBH3CN(1.3mol)在MeOH(1.5ml)中的溶液和AcOH(0.01ml)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2)或制备HPLC纯化，得到所需化合物。
通用步骤IV(烷基化)
向吡咯烷中间体XII(1.00mmol)在CH2Cl2(6ml)中的搅拌的溶液中加入被取代的苄基溴衍生物(1.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.50mmol)。将该反应混合液在45℃搅拌过夜，用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2)或制备HPLC纯化，得到所需化合物。
通用步骤V：
在室温向吡咯烷羰基氯中间体XIII(1mmol)在CH2Cl2(15ml)中的搅拌的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和伯胺或仲胺(1.1mmol)。继续搅拌直至反应完成。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并经SiO2快速色谱或制备HPLC纯化，得到I-A。
通用步骤VI：
在室温向吡咯烷乙酰溴中间体XIV(1mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和伯胺或仲胺(4mmol)。继续搅拌直至反应完成。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并经SiO2快速色谱或制备HPLC纯化，得到I-B。
通用步骤VII：
在室温向吡咯烷中间体XV(1mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和伯胺或仲胺(4mmol)。继续搅拌直至反应完成。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并经SiO2快速色谱或制备HPLC纯化，得到I-C。
通用步骤VIII：
在室温向吡咯烷中间体XVI(1mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入乙基-二异丙基-胺(1.2mmol)和伯胺或仲胺(4mmol)。继续搅拌直至反应完成。然后将该反应混合液在真空下浓缩，并经SiO2快速色谱或制备HPLC纯化，得到I-D。
式VIII的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷VIII-1
[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺
a)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
在0℃历经30分钟的时间向1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(1.0g，4.58mmol)和三氟乙酸(52mg，4.45mmol)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中滴加N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺(1.96g，8.2mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。移去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌48小时。然后将其浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到1.00g(62％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：351.4(M+H+)。
b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(15.0g，0.0427mol)在EtOAc(200ml)中的搅拌的溶液中分批加入SnCl2.2H2O(43.36g，0.192mol)。然后将该反应混合液在回流下加热4小时，冷却至室温，并加入NaHCO3(500ml)饱和水溶液。将盐过滤，并用EtOAc萃取产物。然后将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到9.30g(75％)标题化合物，为淡黄色油状物。然后将该产物未经进一步纯化地用于下一步骤。ES-MSm/e：321.1(M+H+)。
c)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(9.2g，0.028mol)在THF(100ml)中的溶液中加入K2CO3(7.91g，0.057mol)在H2O(35ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(2.86ml，0.030mol)，并在室温继续搅拌4小时。然后将氨基甲酸酯中间体用Et2O萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于THF(100ml)中，并加入(1M)硼烷在THF中的溶液(114.5ml)。然后将该反应混合液在65℃加热过夜，冷却至室温，并用浓HCl(100ml)小心地淬灭。然后将该混合液在80℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，用Et2O(100ml)稀释，并用NaHCO3水溶液中和。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到7.31g(76％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：335.3(M+H+)。
d)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲
基-苄基)-甲基-胺
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(3.5g，0.010mol)在MeOH(60ml)中的搅拌的溶液中加入3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(2.10g，0.0109mol)。然后加入NaBH3CN(0.79g，0.012mol)在MeOH(15ml)中的溶液和AcOH(0.1ml)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4)纯化，得到3.31g(62％)标题化合物，为无色油状物。
e)[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-
甲基-胺
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4三氟甲基-苄基)-甲基-胺(3.30g，6.45mmol)在CH3CN(45ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(1.30ml，9.67mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(10ml)中，并历经3小时分批加入锌粉(1.0g)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到1.43g(53％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：421.0(M+H+)。
吡咯烷VIII-2
[(3RS，4SR)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺
a)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷
在0℃历经30分钟的时间向1-氯-2-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(0.68g，3.37mmol)和三氟乙酸(30ul)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中滴加N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺(1.00g，4.2mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液。移去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌48小时。然后将其浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到0.78g(55％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：335.2(M+H+)。
b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷(0.78g，2.33mmol)在EtOAc(15ml)中的搅拌的溶液中分批加入SnCl2.2H2O(2.63g，11.6mmol)。然后将该反应混合液在回流下加热4小时，冷却至室温，并加入NaHCO3(500ml)饱和水溶液。将盐过滤，并用EtOAc萃取产物。然后将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱(CH2Cl2/MeOH95/5)得到0.46g(65％)标题化合物，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：305.1(M+H+)。
c)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺(0.46g，1.51mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.419g，3.0mmol)在H2O(2ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.3ml，3.0mmol)，并在室温继续搅拌4小时。然后将氨基甲酸酯中间体用Et2O萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于THF(10ml)中，并加入(1M)硼烷在THF中的溶液(6.0ml)。然后将该反应混合液在65℃加热过夜，冷却至室温，并用浓HCl(5ml)小心地淬灭。然后将该混合液在80℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，用Et2O(10ml)稀释，并用NaHCO3水溶液中和。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到0.34g(70％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：319.1(M+H+)。
d)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲
基-苄基)-甲基-胺
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(340mg，1.06mmol)在MeOH(6ml)中的搅拌的溶液中加入3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(230mg，1.20mmol)。然后加入NaBH3CN(85mg，1.3mol)在MeOH(1.5ml)中的溶液和AcOH(0.01ml)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4)纯化，得到145mg(28％)标题化合物，为无色油状物。
e)[(3RS，4SR)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄 基)-甲基-胺
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(145mg，0.29mmol)在CH3CN(2ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.06ml，0.44mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(3ml)中，并历经3小时分批加入锌粉(60mg)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到80mg(67％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：405.3(M+H+)。
吡咯烷VIII-3
[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺
a)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲
基-苄基)-胺
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(0.35g，1.04mmol)在THF(6ml)中的搅拌的溶液中加入1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(0.27g，1.15mmol)和Et3N(0.148ml，1.45mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并在真空下浓缩。产物经快速色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4)纯化，得到130mg(29％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：492.9(M+H+)。
b)[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄
基)-胺
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(160mg，0.32mmol)在CH3CN(5ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.070ml，0.48mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(3ml)中，并历经1小时分批加入锌粉(80mg)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将产物经柱色谱(CH2Cl2/MeOH：9/1)纯化，得到85mg(65％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：403.4(M+H+)。
吡咯烷VIII-4
[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺
a)(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
在0℃历经30分钟的时间向1-氯-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(0.68g，3.37mmol)和三氟乙酸(0.21ml)在CH2Cl2(40ml)中的搅拌的溶液中滴加N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺(9.69g，41mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液。移去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌48小时。然后将其浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到6.30g(73％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：317.1(M+H+)。
b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向(3SR，4RS)-1-苄基-3-(3-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(6.30g，19.8mmol)在EtOAc(150ml)中的搅拌的溶液中分批加入SnCl2.2H2O(22.43g，99mmol)。然后将该反应混合液在回流下加热4小时，冷却至室温，并加入NaHCO3(500ml)饱和水溶液。将盐过滤，并用EtOAc萃取产物。然后将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经柱色谱(CH2Cl2/MeOH 95/5)得到4.47g(78％)标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：287.0(M+H+)。
c)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(4.47g，16.0mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入K2CO3(4.31g，31mmol)在H2O(35ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(2.97ml，31mmol)，并在室温继续搅拌4小时。然后将氨基甲酸酯中间体用Et2O萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于THF(10ml)中，并加入(1M)硼烷在THF中的溶液(62ml)。然后将该反应混合液在65℃加热过夜，冷却至室温，并用浓HCl(5ml)小心地淬灭。然后将该混合液在80℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，用Et2O(50ml)稀释，并用NaHCO3水溶液中和。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到2.68g(57％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：301.2(M+H+)。
d)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄
基)-甲基-胺
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(2.20g，7.31mmol)在THF(70ml)中的搅拌的溶液中加入4-溴甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯(2.25g，8.75mmol)和Et3N(1.21ml，8.75mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌过夜，在真空下浓缩，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶3)纯化，得到2.0g(57％)标题化合物，为无色油状物。
e)[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲
基-胺
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(2.0g，4.19mmol)在CH3CN(28ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.85ml，6.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(25ml)中，并历经3小时分批加入锌粉(800mg)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到0.90g(44％)标题化合物，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：387.2(M+H+)。
吡咯烷VIII-5
[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺
a)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄
基)-胺
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(0.46g，1.59mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(0.44g，1.86mmol)和Et3N(0.155ml，1.59mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并在真空下浓缩。产物经快速色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶4)纯化，得到500mg(71％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：459.3(M+H+)。
b)[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(500mg，1.09mmol)在CH3CN(7ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.22ml，1.63mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(5ml)中，历经1小时并分批加入锌粉(200mg)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将产物经柱色谱(CH2Cl2/MeOH：9/1)纯化，得到305mg(76％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：369.2(M+H+)。
式XII的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷XII-1
(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮
a)(3RS，4SR)-1-苄基-3-硝基-4-苯基-吡咯烷
在0℃历经30分钟的时间向((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(0.30g，2.02mmol)和三氟乙酸(0.17ml，0.2mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中滴加N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺(0.50g，2.02mmol)在CH2Cl2(15ml)中的溶液。移去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌48小时。然后将其浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化，得到0.38g(68％)标题化合物，为无色油状物。ES-MS m/e：283(M+H+)。
b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-3-硝基-4-苯基-吡咯烷(1.0g，3.54mmol)在EtOAc(50ml)中的搅拌的溶液中一次性加入SnCl2.2H2O(3.99g，17.70mmol)。然后将该反应混合液在回流下加热2小时，冷却至室温，并加入NaHCO3饱和水溶液(100ml)。将盐过滤，并用EtOAc萃取产物。然后将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到0.72g(80％)的(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。然后将该产物未经进一步纯化地用于下一步骤。
c)((3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基胺(0.25g，1.0mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.25g，1.8mmol)在H2O(2ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.119g，1.1mmol)，并在室温继续搅拌4小时。然后将氨基甲酸酯中间体用Et2O萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于THF(5ml)中，并加入(1M)硼烷在THF中的溶液(3.5ml)。然后将该反应混合液在65℃加热过夜，冷却至室温，并用浓HCl(0.5ml)小心地淬灭。然后将该混合液在80℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，用Et2O(20ml)稀释，并用NaHCO3水溶液中和。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到0.21g(82％)的外消旋-((3S，4R)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺，为无色油状物。
d)((3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(2.00g，7.55mmol)在CH2Cl2(20ml)中的搅拌的溶液中加入Et3N(1.80ml，15.1mmol)、DMAP(81mg，0.66mmol)和(Boc)2O(1.75g，8.02mmol)。在室温1小时后，将有机相用H2O洗涤，然后经Na2SO4干燥。经柱色谱(庚烷/EtOAc：3/1)得到2.04g(74％)标题化合物，为黄色油状物。
e)甲基-((3RS，4SR)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温向((3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(2.03g，5.56mmol)在MeOH(20ml)中的搅拌的溶液中加入甲酸铵(1.60g，25.4mmol)和钯碳(0.40g，10％)。将该反应混合液搅拌2小时，经硅藻土过滤。并在真空下浓缩。将残余物经柱色谱(CH2Cl2/MeOH，9/1)纯化，得到0.57g(41％)标题产物，为蜡状固体。ES-MS m/e：277.1(M+H+)。
e)[(3RS，4SR)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-甲基-
氨基甲酸叔丁基酯
使用用于制备脲的通用步骤II，由甲基-((3RS，4SR)-4-苯基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯和4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯制备640mg标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：467.3(M+H+)。
4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯：
在0℃历经30分钟向碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(1.81g，6.09mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌的溶液中加入1-甲磺酰基-哌嗪(2.0g，12.2mmol)和吡啶(1.08mL，13.4mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。将温度升至室温，并继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥。经快速色谱(SiO2，EtOAc)纯化，得到2.20g(79％)标题化合物，为白色固体。
f)(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-
基)-甲酮
向[(3RS，4SR)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-4-苯基-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(640mg，1.37mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(2ml)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，加入NaHCO3水溶液直至pH＝8，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空下浓缩，得到500mg(99％)标题产物，为白色固体。ES-MS m/e：367.1(M+H+)。
吡咯烷XII-2
[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
a)(3SR，4SR)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
在0℃历经30分钟的时间向1-氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.97g，27.1mmol)和三氟乙酸(0.31g，2.7mmol)在CH2Cl2(150ml)中的搅拌的溶液中滴加N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基硅烷基)甲胺(6.70g，28.2mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液。移去冰浴，并将该溶液在25℃再搅拌48小时。然后将其浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶4)纯化，得到6.75g(79％)标题化合物，为无色油状物。
b)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向锌粉(0.25g，3.78mmol)在THF(3ml)中的混悬液中滴加氯化钛(IV)(0.36g，1.89mmol)。将该溶液在68℃加热1小时，然后冷却至室温，随后加入在THF(2ml)中的(3SR，4RS)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(0.20g，0.63mmol)。然后将该反应混合液在回流下搅拌过夜。将该反应冷却至室温，用300ml Et2O稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，并将有机相经Na2SO4干燥。经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到0.10g(57％)(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺，为淡黄色油状物。
c)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(1.86g，6.51mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入K2CO3(1.80g，13.02mmol)在H2O(15ml)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.68ml，7.16mmol)，并在室温继续搅拌4小时。然后将氨基甲酸酯中间体用Et2O萃取，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于THF(20ml)中，并加入(1M)硼烷在THF中的溶液(26ml)。然后将该反应混合液在65℃加热过夜，冷却至室温，并用浓HCl(5ml)小心地淬灭。然后将该混合液在80℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，用Et2O(100ml)稀释，并用NaHCO3水溶液中和。将有机相经Na2SO4干燥，并将产物经快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到1.51g(77％)的外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺，为无色油状物。
d)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁
基酯
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(2.75g，9.14mmol)在CH2Cl2(25ml)中的搅拌的溶液中加入Et3N(2.50ml，18.2mmol)、DMAP(112mg，0.91mmol)和(Boc)2O(2.39g，10.95mmol)。在室温1小时后，将有机相用H2O洗涤，然后经Na2SO4干燥。经柱色谱(庚烷/EtOAc：3/1)得到2.60g(71％)标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：401.3(M+H+)。
e)[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.30g，3.20mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.53ml，4.80mmol)。将该反应混合液在90℃搅拌过夜，并在真空下浓缩。将残余物溶于MeOH(30ml)中，并将该反应混合液在80℃加热2小时。将溶剂蒸发，并将粗制产物未经进一步纯化地直接用于下一步骤。
e)[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-
基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
使用用于制备脲的通用步骤II，由765mg[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯和4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯制备871mg标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：501.43(M+H+)。
f)[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌 嗪-1-基)-甲酮
向[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(860mg，1.72mmol)在CH2Cl2(8ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(2ml)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，加入NaHCO3水溶液直至pH＝8，并用CH2Cl2萃取产物。将合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空下浓缩，得到680mg(98％)标题产物，为白色固体。ES-MS m/e：401.3(M+H+)。
吡咯烷XII-3
[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
a)[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸
叔丁基酯
向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(1.00g，2.98mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中加入Et3N(0.83ml，5.96mmol)、DMAP(73mg，0.59mmol)和(Boc)2O(1.43g，6.55mmol)。在室温1小时后，将有机相用H2O洗涤，然后经Na2SO4干燥。经柱色谱(庚烷/EtOAc：3/1)，得到0.93g(71％)标题化合物，为黄色油状物。ES-MS m/e：435.3(M+H+)。
b)[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基
酯
在室温向[(3RS，4SR)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(928mg，2.13mmol)在CH3CN(10ml)中的搅拌的溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.45ml，2.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在真空下浓缩。将残余物溶于AcOH(5ml)中，并历经1小时分批加入锌粉(400mg)。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc中稀释，并将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到415mg(98％)标题化合物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：345.2(M+H+)。
c)[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷
-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
使用用于制备脲的通用步骤II，由[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯和4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯制备133mg标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：535.1(M+H+)。
d)[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰
基-哌嗪-1-基)-甲酮
向[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(130mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(1ml)。将该反应混合液在室温搅拌2小时，加入NaHCO3水溶液直至pH＝8，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。在真空下浓缩，得到100mg(93％)标题产物，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：435.8(M+H+)。
吡咯烷XII-4
[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
a){(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰
基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
使用用于制备酰胺的通用步骤I，由[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备3.06g标题化合物，为淡棕色泡沫。ES-MS m/e：538.3(M+H+)。
1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸：
第一个步骤：使用用于制备酰胺的通用步骤I，由1.89g哌啶-4-甲酸乙酯和1.40g 1-甲基-环丙烷甲酸制备2.60g 1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯，为淡黄色油状物。ES-MS m/e：240.3(M+H+)。第二个步骤：向1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.60g，0.011mmol)在THF、EtOH、H2O(50ml，1/1/1)中的搅拌的溶液中加入LiOH.H2O(686mg，16.3mmol)。在室温2小时后，将该反应混合液在真空下浓缩。将粗制产物在CH2Cl2中稀释，并加入HCl水溶液(1N)直至pH＝2。将有机相收集，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到1.98g(86％)标题产物，为白色粉末。ES-MS m/e：212.1(M+H+)。
b)[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-
环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向{(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(3.02g，5.61mmol)在CH2Cl2(30ml)中的搅拌的溶液中加入TFA(4.3ml)。将该反应混合液在室温搅拌20小时，加入NaHCO3水溶液直至pH＝8，并将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥。将产物经柱色谱(SiO2，H/EtOAc/MeOH，50∶50∶0至0∶90∶10)纯化，得到1.79g(73％)标题产物，为淡棕色油状物。ES-MS m/e：338.3(M+H+)。
式XIII的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷XIII-1
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯
在-78℃历经30分钟向碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(37mg，0.125mmol)在CH2Cl2(10ml)中的搅拌的溶液中加入[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(中间体VIII-1)(130mg，0.31mmol)和吡啶(0.05ml，0.68mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液。将温度升至室温，并继续搅拌2小时。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥。经快速色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶2)纯化，得到83mg(55％)标题化合物，为淡黄色油状物。
ES-MS m/e：483.0(M+H+)。
式XIV的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷XIV-1
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
在室温历经1小时向溴-乙酰氯(0.146ml，1.75mmol)在THF(15ml)中的搅拌的溶液中加入[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(中间体VIII-1，0.70g，1.66mmol)和三乙基胺(0.25ml，1.83mmol)在THF(10mL)中的溶液。将该反应混合液搅拌过夜，通过加入NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用EtOAC萃取产物。经快速色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到0.63g(70％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：542.6(M+H+)。
式XV的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷XV-1
5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮
在室温历经1小时向5-溴-戊酰氯(0.167ml，1.25mmol)在THF(10ml)中的搅拌的溶液中加入[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(中间体VIII-1，0.50g，1.19mmol)和三乙基胺(0.18ml，1.30mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该反应混合液搅拌过夜，通过加入NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用EtOAC萃取产物。经快速色谱(SiO2，EtOAc/Hx 1∶1)纯化，得到0.58g(83％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e：584.4(M+H+)。
式XVI的吡咯烷中间体的制备方法
吡咯烷XVI-1
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-氯-丙基酯
在室温历经1小时向氯甲酸3-氯丙基酯(0.058ml，0.47mmol)在THF(5ml)中的搅拌的溶液中加入[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(中间体VIII-1，0.187g，0.44mmol)和三乙基胺(0.068ml，0.48mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该反应混合液搅拌过夜，通过加入NaHCO3水溶液淬灭该反应，并用EtOAc萃取产物。将有机相在真空下浓缩，得到0.25g(99％)标题化合物，为淡黄色油状物。将产物未经进一步纯化地用于下一步骤中。ES-MS m/e：542.7(M+H+)。
实施例1
{(3RS，4SR)-3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤IV烷基化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-亲电子试剂：1-溴甲基-3，5-双-三氟甲基-苯(可商购)，
ES-MS m/e：593.4(M+H+)。
实施例2
{(3RS，4SR)-3-[(3-氯-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤IV烷基化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-亲电子试剂：1-溴甲基-3-氯-苯(可商购)，
ES-MS m/e：491.3(M+H+)。
实施例3
{(3RS，4SR)-3-[(3，5-二甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤IV烷基化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-亲电子试剂：1-溴甲基-3，5-二甲基-苯(可商购)，
ES-MS m/e：485.4(M+H+)。
实施例4
{(3RS，4SR)-3-[(3，5-二氟-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤IV烷基化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-亲电子试剂：1-溴甲基-3，5-二氟-苯(可商购)，
ES-MS m/e：493.3(M+H+)。
实施例5
{(3RS，4SR)-3-[(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.4(M+H+)。
实施例6
{(3RS，4SR)-3-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：3，4-二氯-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：525.3(M+H+)。
实施例7
{(3RS，4SR)-3-[(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：593.4(M+H+)。
实施例8
{(3RS，4SR)-3-[(5-氯-2-氟-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：5-氯-2-氟-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.3(M+H+)。
实施例9
(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{(3RS，4SR)-3-[(2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：2-甲氧基-5-三氟甲氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：571.3(M+H+)。
实施例10
{(3RS，4SR)-3-[(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.3(M+H+)。
实施例11
{(3RS，4SR)-3-[(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：2-氯-5-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：559.3(M+H+)。
实施例12
{(3RS，4SR)-3-[(4-氟-3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：4-氟-3-甲氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：505.3(M+H+)。
实施例13
(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{(3RS，4SR)-3-[甲基-(3-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：3-三氟甲氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：541.4(M+H+)。
实施例14
(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-{(3RS，4SR)-3-[甲基-(4-噻吩-2-基-苄基)-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：4-噻吩-2-基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：539.4(M+H+)。
实施例15
{(3RS，4SR)-3-[(4-咪唑-1-基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：4-咪唑-1-基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：523.5(M+H+)。
实施例16
{(3RS，4SR)-3-[(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.3(M+H+)。
实施例17
{(3RS，4SR)-3-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.5(M+H+)。
实施例18
[(3RS，4SR)-3-(苄基-甲基-氨基)-4-苯基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-((3RS，4SR)-3-甲基氨基-4-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮(XII-1)，
-醛：苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：457.5(M+H+)。
实施例19
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：3，4-二氯-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：561.1(M+H+)。
实施例20
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：593.81(M+H+)。
实施例21
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：559.3(M+H+)。
实施例22
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-氟-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：509.2(M+H+)。
实施例23
[(3RS，4SR)-3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-氯-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：525.3(M+H+)。
实施例24
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-三氟甲氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：575.3(M+H+)。
实施例25
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-二氟甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-二氟甲氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：557.1(M+H+)。
实施例26
4-({[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-苄腈
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-甲酰基-苄腈(可商购)，
ES-MS m/e：516.3(M+H+)。
实施例27
[(3RS，4SR)-3-(联苯-4-基甲基-甲基-氨基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：联苯-4-甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：567.4(M+H+)。
实施例28
((3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-{甲基-[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-氨基}-吡咯烷-1-基)-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：607.3(M+H+)。
实施例29
[(3RS，4SR)-3-[(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-氨基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：4-氯-3-氟-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：543.2(M+H+)。
实施例30
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-2)，
-醛：3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：577.3(M+H+)。
实施例31
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基卜吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：611.2(M+H+)。
实施例32
[(3RS，4SR)-3-[(3，4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3，4-二氯-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：595.2(M+H+)。
实施例33
[(3RS，4SR)-3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-氯-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：561.1(M+H+)。
实施例34
4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-苄腈
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-甲酰基-苄腈(可商购)，
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
实施例35
1-[4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-乙酰基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：567.3(M+H+)。
实施例36
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3，4-二氟-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：561.3(M+H+)。
实施例37
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：2，3-二氢-苯并呋喃-6-甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：567.3(M+H+)。
实施例38
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：611.2(M+H+)。
实施例39
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，5-二氟-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3，5-二氟-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：561.2(M+H+)。
实施例40
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-乙基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-乙基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：553.2(M+H+)。
实施例41
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：3，4-二甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：553.2(M+H+)。
实施例42
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-异丙基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-异丙基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：567.3(M+H+)。
实施例43
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-氟-3-甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：557.2(M+H+)。
实施例44
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-乙氧基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-乙氧基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：559.2(M+H+)。
实施例45
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-二甲基氨基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-二甲基氨基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：568.2(M+H+)。
实施例46
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-5-基甲基)-甲基-氨基卜吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：1H-吲哚-5-甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：564.4(M+H+)。
实施例47
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：1H-吲哚-6-甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：564.4(M+H+)。
实施例48
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2-氨基-乙醇(可商购)，
ES-MS m/e：508.2(M+H+)。
实施例49
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸(3-羟基-丙基)-酰胺
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：3-氨基-丙-1-醇(可商购)，
ES-MS m/e：522.3(M+H+)。
实施例50
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2-甲基氨基-乙醇(可商购)，
ES-MS m/e：522.3(M+H+)。
实施例51
1-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：1-哌嗪-1-基-乙酮(可商购)，
ES-MS m/e：575.3(M+H+)。
实施例52
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-吗啉-4-基-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：吗啉(可商购)，
ES-MS m/e：534.2(M+H+)。
实施例53
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-氨基甲酰氯：N，N-二甲基氨基甲酰氯(可商购)，
ES-MS m/e：492.3(M+H+)。
实施例54
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-酰基氯：乙酰氯(可商购)，
ES-MS m/e：463.2(M+H+)。
实施例55
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸乙酯
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-氯甲酸酯：氯甲酸乙酯(可商购)，
ES-MS m/e：493.2(M+H+)。
实施例56
4-({[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氟-苄腈
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：2-氟-4-甲酰基-苄腈(可商购)，
ES-MS m/e：568.2(M+H+)。
实施例57
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：561.1(M+H+)。
实施例58
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：二甲基-(S)-吡咯烷-3-基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：561.2(M+H+)。
实施例59
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-氨基甲酰氯：(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，
ES-MS m/e：625.2(M+H+)。
(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯：
第一个步骤：在0℃向可商购的(S)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.38g，12mmol)在CH2Cl2(25mL)中的搅拌的溶液中加入吡啶(1.91mL，24mmol)和甲磺酰氯(0.92mL，12mmol)。在室温继续搅拌过夜，将该反应倾入水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物溶于CH2Cl2(20mL)中，并加入TFA(4mL)。在室温2小时后，在真空下除去挥发物，将粗品溶于CH2Cl2中，并用NaHCO3水溶液洗涤(直至pH＝8)。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到0.83g(39％)(s)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪，为淡黄色油状物。
第二个步骤：在-78℃历经1小时向碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(560mg，1.88mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的溶液中加入(S)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪(838mg，4.70mmol)和吡啶(0.74mL，9.4mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。将温度升至室温，并继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥。在真空下浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶1)，得到0.70g(62％)(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，为淡黄色固体。
实施例60
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-氨基甲酰氯：(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，
ES-MS m/e：625.2(M+H+)。
(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯：
第一个步骤：在0℃向可商购的(R)-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.78g，44mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌的溶液中加入Et3N(12.15mL，88mmol)和甲磺酰氯(5.09mL，66mmol)。在室温继续搅拌过夜，将该反应倾入水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物溶于CH2Cl2(50mL)中，并加入TFA(15mL)。在室温2小时后，在真空下除去挥发物，将粗品溶于CH2Cl2中，并用NaHCO3水溶液洗涤(直至pH＝8)。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到2.63g(34％)(R)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪，为淡黄色油状物。
第二个步骤：在-78℃历经1小时向碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(1.17g，3.95mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌的溶液中加入(R)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪(1.76g，9.9mmol)和吡啶(1.60mL，20mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。将温度升至室温，并继续搅拌过夜。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥。在真空下浓缩，并经快速色谱(SiO2，EtOAc/H，1∶1)，得到1.70g(71％)(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯，为淡黄色固体。
实施例61
2-(4-叔丁基-苯氧基)-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：(4-叔丁基-苯氧基)-乙酸(可商购)，
ES-MS m/e：611.2(M+H+)。
实施例62
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：5-吗啉-4-基-戊酸(在J.Molecular Structure 2001，560，第261页中述及)，
ES-MS m/e：590.5(M+H+)。
实施例63
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2-哌嗪-1-基-嘧啶(可商购)，
ES-MS m/e：611.5(M+H+)。
实施例64
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：639.5(M+H+)。
实施例65
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：1-吡啶-2-基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：610.5(M+H+)。
实施例66
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：3-哌嗪-1-基-丙-1-醇(可商购)，
ES-MS m/e：591.5(M+H+)。
实施例67
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：3-哌嗪-1-基-乙-1-醇(可商购)，
ES-MS m/e：577.4(M+H+)。
实施例68
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：1-吡啶-4-基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：610.5(M+H+)。
实施例69
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪-4-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪(可商购)，
ES-MS m/e：611.2(M+H+)。
实施例70
2-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2-哌嗪-1-基-苄腈(可商购)，
ES-MS m/e：634.2(M+H+)。
实施例71
2-(4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2-哌嗪-1-基-烟腈(可商购)，
ES-MS m/e：635.2(M+H+)。
实施例72
4-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：4-哌嗪-1-基-苄腈(可商购)，
ES-MS m/e：634.2(M+H+)。
实施例73
6-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：6-哌嗪-1-基-烟腈(可商购)，
ES-MS m/e：635.2(M+H+)。
实施例74
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：二甲基-(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺(可商购)，
ES-MS m/e：618.2(M+H+)。
实施例75
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(可商购)，
ES-MS m/e：604.2(M+H+)。
实施例76
4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：642.2(M+H+)。
实施例77
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：640.2(M+H+)。
实施例78
4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：632.2(M+H+)。
实施例79
3-(4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-丙腈
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：3-哌嗪-1-基-丙腈(可商购)，
ES-MS m/e：580.3(M+H+)。
实施例80
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4′]联吡啶-1-基)-甲酮
依据通用步骤V进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基氯(XIII-1)，
-胺：2，3，5，6-四氢-1H-[4，4′]联吡啶-4-醇(可商购)，
ES-MS m/e：625.2(M+H+)。
实施例81
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-2)，
-氨基甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(在上文的中间体部分中描述)，
ES-MS m/e：594.7(M+H+)。
实施例82
{(3SR，4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-2)，
-氨基甲酰氯：4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基氯(该化合物由1-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷使用与制备4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯相同的方法制备)，
ES-MS m/e：625.2(M+H+)。
实施例83
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮(XII-3)，
-醛：4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：592.8(M+H+)。
实施例84
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(VIII-3)，
-羧酸：5-吗啉-4-基-戊酸(在J.Molecular Structure 2001，560，第261页中描述)，
ES-MS m/e：573.7(M+H+)。
实施例85
5-氨基-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：氨水(可商购)，
ES-MS m/e：519.9(M+H+)。
实施例86
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲基氨基-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：甲胺(THF溶液)(可商购)，
ES-MS m/e：533.8(M+H+)。
实施例87
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-二甲基氨基-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：二甲基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：547.9(M+H+)。
实施例88
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-哌嗪-1-基-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：588.8(M+H+)。
实施例89
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：1-甲基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：602.8(M+H+)。
实施例90
4-(5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：695.8(M+H+)。
实施例91
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-咪唑-1-基-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：1H-咪唑(可商购)，
ES-MS m/e：570.6(M+H+)。
实施例92
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吡咯烷-1-基-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：吡咯烷(可商购)，
ES-MS m/e：573.7(M+H+)。
实施例93
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-二甲基氨基-丙基酯
依据通用步骤VIII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-氯-丙基酯(XVI-1)，
-胺：二甲基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：550.3(M+H+)。
实施例94
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-吗啉-4-基-丙基酯
依据通用步骤VIII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-氯-丙基酯(XVI-1)，
-胺：吗啉(可商购)，
ES-MS m/e：591.8(M+H+)。
实施例95
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-吡啶-2-基-己-1，6-二酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：6-氧代-6-吡啶-2-基-己酸(Journal fuer Praktisher Chemie，1966，34，272)，
ES-MS m/e：610.1(M+H+)。
实施例96
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(4-甲氧基-苯基)-己-1，6-二酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：6-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-己酸(可商购)，
ES-MS m/e：611.2(M+H+)。
实施例97
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-噻吩-2-基-己-1，6-二酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：6-氧代-6-噻吩-2-基-己酸(可商购)，
ES-MS m/e：587.1(M+H+)。
实施例98
6-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰胺
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：5-氨基甲酰基-戊酸(可商购)，
ES-MS m/e：548.2(M+H+)。
实施例99
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲氧基-戊-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：5-甲氧基-戊酸(可商购)，
ES-MS m/e：535.1(M+H+)。
实施例100
5-(4-氯-苯基)-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：5-(4-氯-苯基)-戊酸(可商购)，
ES-MS m/e：615.1(M+H+)。
实施例101
4-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-N，N-二甲基-4-氧代-丁酰胺
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：N，N-二甲基-琥珀酰胺酸(可商购)，
ES-MS m/e：548.2(M+H+)。
实施例102
6-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己腈
向5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)(40mg，0.068mmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液中加入氰化钾(5.0mg，0.077mmol)和18冠6(18mg，0.068mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌过夜，在真空下浓缩。将产物经制备HPLC纯化，得到3.2mg(9％)标题产物，为无色油状物。ES-MS m/e：530.1(M+H+)。
实施例103
(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-氰基-丙基酯
向(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-甲酸3-氯-丙基酯(XVI-1)(40mg，0.068mmol)在DMF(2ml)中的搅拌的溶液中加入氰化钾(5.0mg，0.077mmol)和18冠6(18mg，0.068mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌过夜，在真空下浓缩。将产物经制备HPLC纯化，得到18mg(45％)标题产物，为无色油状物。ES-MS m/e：532.1(M+H+)。
实施例104
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-戊-1-酮
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：1-甲基-哌啶-4-基胺(可商购)，
ES-MS m/e：617.3(M+H+)。
实施例105
N-[1-(5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
依据通用步骤VII进行亲核取代反应：
-吡咯烷中间体：5-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-戊-1-酮(XV-1)，
-胺：N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：645.4(M+H+)。
实施例106
{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-4)，
-氨基甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(在上文描述)，
ES-MS m/e：576.8(M+H+)。
实施例107
1-{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-4)，
-羧酸：5-吗啉-4-基-戊酸(在J.Molecular Structure 2001，560，第261页中描述)，
ES-MS m/e：555.8(M+H+)。
实施例108
{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(VIII-5)，
-氨基甲酰氯：4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基氯(在上文描述)，
ES-MS m/e：558.6(M+H+)。
实施例109
1-{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
依据通用步骤II进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(VIII-5)，
-羧酸：5-吗啉-4-基-戊酸(在J.Molecular Structure 2001，560，第261页中描述)，
ES-MS m/e：537.9(M+H+)。
实施例110
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-3-吗啉-4-基-丙-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-1)，
-羧酸：3-吗啉-4-基-丙酸(可商购)，
ES-MS m/e：561.8(M+H+)。
实施例111
1-{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-3-吗啉-4-基-丙-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-(4-三氟甲基-苄基)-胺(VIII-5)，
-羧酸：3-吗啉-4-基-丙酸(可商购)，
ES-MS m/e：510.1(M+H+)。
实施例112
1-{(3SR，4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-3-吗啉-4-基-丙-1-酮
依据通用步骤I进行偶联反应：
-吡咯烷中间体：[(3RS，4SR)-4-(3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-胺(VIII-4)，
-羧酸：3-吗啉-4-基-丙酸(可商购)，
ES-MS m/e：527.7(M+H+)。
实施例113
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-吗啉-4-基-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：吗啉(可商购)，
ES-MS m/e：547.8(M+H+)。
实施例114
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：1-甲基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：560.7(M+H+)。
实施例115
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：1-甲磺酰基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：624.5(M+H+)。
实施例116
4-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：653.7(M+H+)。
实施例117
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：二甲基-(2-哌嗪-1-基-乙基)-胺(可商购)，
ES-MS m/e：617.8(M+H+)。
实施例118
3-[4-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-丙腈
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：3-哌嗪-1-基-丙腈(可商购)，
ES-MS m/e：599.7(M+H+)。
实施例119
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：2-氨基-乙醇(可商购)，
ES-MS m/e：521.9(M+H+)。
实施例120
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3-羟基-丙基氨基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：3-氨基-丙-1-醇(可商购)，
ES-MS m/e：535.8(M+H+)。
实施例121
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：2-甲基氨基-乙醇(可商购)，
ES-MS m/e：535.8(M+H+)。
实施例122
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-二甲基氨基-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：二甲基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：505.9(M+H+)。
实施例123
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N，N，N′-三甲基-乙-1，2-二胺(可商购)，
ES-MS m/e：562.9(M+H+)。
实施例124
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(可商购)，
ES-MS m/e：549.7(M+H+)。
实施例125
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(可商购)，
ES-MS m/e：563.2(M+H+)。
实施例126
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N，N，N′-三甲基-丙-1，3-二胺(可商购)，
ES-MS m/e：576.8(M+H+)。
实施例127
3-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基)-丙腈
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：3-氨基-丙腈(可商购)，
ES-MS m/e：530.8(M+H+)。
实施例128
3-[(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-甲基-氨基]-丙腈
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：3-甲基氨基-丙腈(可商购)，
ES-MS m/e：544.9(M+H+)。
实施例129
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：3-哌嗪-1-基-丙-1-醇(可商购)，
ES-MS m/e：605.3(M+H+)。
实施例130
1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲腈
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：哌啶-4-甲腈(可商购)，
ES-MS m/e：570.7(M+H+)。
实施例131
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-哌嗪-1-基-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：546.7(M+H+)。
实施例132
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：哌啶-4-醇(可商购)，
ES-MS m/e：561.8(M+H+)。
实施例133
N-[(S)-1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：(S)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：588.8(M+H+)。
实施例134
N-[(R)-1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：(R)-N-吡咯烷-3-基-乙酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：588.8(M+H+)。
实施例135
1-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1，1-二氧代-λ6-硫吗啉-4-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：硫吗啉1，1-二氧化物(可商购)，
ES-MS m/e：595.6(M+H+)。
实施例136
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：二甲基-哌啶-4-基-胺(可商购)，
ES-MS m/e：588.8(M+H+)。
实施例137
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：602.8(M+H+)。
实施例138
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：1-哌嗪-1-基-乙酮(可商购)，
ES-MS m/e：588.8(M+H+)。
实施例139
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：2，6-二甲基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：574.9(M+H+)。
实施例140
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：(S)-2-甲基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：560.8(M+H+)。
实施例141
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：(R)-2-甲基-哌嗪(可商购)，
ES-MS m/e：560.8(M+H+)。
实施例142
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：2，6-二甲基-吗啉(可商购)，
ES-MS m/e：575.8(M+H+)。
实施例143
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：638.9(M+H+)。
实施例144
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺(在WO20080707740中描述)，
ES-MS m/e：652.7(M+H+)。
实施例145
4-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-吗啉-3-酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：4-哌啶-4-基-吗啉-3-酮(在WO2006/055951中描述)，
ES-MS m/e：644.8(M+H+)。
实施例146
1′-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-[1，4′]联哌啶-2-酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：[1，4′]联哌啶-2-酮(在WO2006/055951中描述)，
ES-MS m/e：642.8(M+H+)。
实施例147
N-[1-(2-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：N-甲基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(可商购)，
ES-MS m/e：617.2(M+H+)。
实施例148
1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1S，4R)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-乙酮
依据通用步骤VI进行偶联反应：
2-溴-1-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮(XIV-1)
-胺：(1S，4R)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚烷(可商购)，
ES-MS m/e：561.8(M+H+)。
实施例149
{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
依据通用步骤III还原性胺化：
-吡咯烷中间体：[(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(XII-4)，
-醛：3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(可商购)，
ES-MS m/e：614.3(M+H+)
实验步骤
如上文所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有重要的药理学性质。已发现本发明化合物是神经激肽3(NK-3)受体的拮抗剂。所述的化合物依照下述试验进行了研究。
实验步骤
所述的化合物依照下述试验进行了研究。
[3H]SR142801竞争性结合试验
hNK3受体结合试验使用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，白金汉郡，UK)和分离自短暂表达重组体人类NK3受体的HEK293细胞的膜来进行。融解后，在4℃将膜匀浆液在48,000X g离心10分钟，将沉积物重新混悬于50mMTris-HCl、4mM MnCl2、1μM膦酰二肽、pH 7.4的0.1％BSA结合缓冲液中至最终试验浓度5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，在室温下(RT)将膜与等于放射性配体KD值的浓度的[3H]SR142801及10种浓度的抑制化合物(0.0003-10μM)(总反应容积500μl)孵育75分钟。在孵育的最后，用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)将膜过滤到单位滤床(unitfilter)(带有GF/C过滤器的96-孔白色微孔板，在0.3％PEI+0.3％BSA中预孵育1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)，并用冰冷的50mMTris-HCl、pH 7.4缓冲液洗涤4次。在10μM SB222200的存在下测定两个放射性配体的非特异性结合。在加入45μl Microscint 40(CanberraPackard S.A.，苏黎世，瑞士)并振荡1小时后，在带有淬灭校正的PackardTop-count微孔板闪烁计数器上对过滤器上的放射性进行计数(5分钟)。使用Excel-fit 4软件(微软)，依据Hill方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝坡度因子。由抑制曲线推导IC50值且亲和常数(Ki)值使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算，其中[L]是放射性配体的浓度，且KD是其在受体的离解常数，其源自饱和等温线。所有的试验都进行两次且计算了各个Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
hNK-3受体亲和性＜0.10μM的优选化合物的一些结果如下表1所示。
表1
式I化合物以及它们的可药用酸加成盐可以被用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服施用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，施用还可以经直肠进行，例如以栓剂的形式，或经胃肠外，例如以注射用溶液的形式。
式I化合物和它们的可药用酸加成盐可以与制药上惰性的、无机的或有机的赋形剂一起加工用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的制备。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或它们的盐等可以被用作此类赋形剂，例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
用于软明胶胶囊的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制造溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射用溶液的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其它的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽的范围内变化，且当然要针对各特定情况中的个体需要而调整。通常，口服使用的情况下，每人约10mg至1000mg通式I化合物的每日剂量应当是适合的，尽管当需要时也可以超出上述的上限。
实施例A
以常规方式制备具有下列组分的片剂：
实施例B
制备具有下列组分的胶囊剂：
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后放入粉碎机。将混合物放回混合器，向其中加入滑石粉并充分混合。通过机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制备具有下列组分的栓剂：
将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即向其中加入细粉化的活性物质，并搅拌直至其完全消失。将该混合物倒入适合尺寸的栓剂模型，防止冷却，然后从模型取出栓剂并分别包装于蜡纸或金属箔中。
Claims (54)
1.通式I的化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体：
其中：
Ar是苯基；
R1是氢、卤素、C1-8-烷基、被卤素取代的C1-8-烷基、氰基或者苯基；
R2是氢或卤素；
R3是–(CH2)p-杂环基，其任选地被一个或两个R4取代基所取代，所述杂环基选自吗啉基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、哌嗪基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代-λ6-硫吗啉基；或者是
–(CH2)p-O-C1-8-烷基，
–(CH2)p-CN，
–(CH2)p-杂芳基，所述杂芳基是咪唑-1-基，
–(CH2)p-C(O)-杂芳基，所述杂芳基是吡啶基，
-(CH2)p-NR’R’’，
-(CH2)p-NR’-(CH2)p’-NR’R’’，
-(CH2)p-NR’-(CH2)p’-CN，或者是
-(CH2)p-C(O)-NR’R’’；
R4是羟基、C1-8-烷基、–(CH2)p-OH、–(CH2)p-NR’R’’、-NR’-C(O)-C1-8-烷基、–(CH2)p-CN、-S(O)2-C1-8-烷基、-NR’-S(O)2-C1-8-烷基、-S(O)2-NR’R’’、-C(O)-C1-8-烷基、-C(O)-C3-7-环烷基，其中所述环烷基可被C1-8-烷基取代，或者是
-C(O)-NR’R’’，
吗啉基、哌啶-1-基或哌啶-4-基，其任选地被=O所取代，
或者是杂芳基，其任选地被氰基所取代，所述杂芳基是含有6个环原子的由一个环所组成的环状芳族烃基团，其中含有至少一个选自N的杂原子，
或者是苯基，其任选地被氰基所取代
或者是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基；
R’和R’’彼此独立地是氢或C1-8-烷基；
n是1或2；当n是2时，R1可以是相同的或不同的；
o是1或2；当o是2时，R2可以是相同的或不同的；
p是相同的或不同的且是0、1、2、3或4；
p’是相同的或不同的且是1、2、3或4。
2.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是吡嗪-2-基、吡啶基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基。
3.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是未被取代的–(CH2)p-杂环基，所述杂环基选自吗啉基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、哌嗪基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代-λ6-硫吗啉基。
4.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是：
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-哌嗪-1-基-戊-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吡咯烷-1-基-戊-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-吗啉-4-基-戊-1-酮
1-{(3S,4R)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-3-吗啉-4-基-丙-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-吗啉-4-基-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-哌嗪-1-基-乙酮或
1-{(3S,4R)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1,1-二氧代-λ6-硫吗啉-4-基)-乙酮。
5.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是被一个或两个R4取代基所取代的–(CH2)p-杂环基，所述杂环基选自吗啉基、[1,4]二氮杂环庚-1-基、哌嗪基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基或1,1-二氧代-λ6-硫吗啉基。
6.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–S(O)2-C1-8-烷基。
7.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
{(3RS,4SR)-3-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-4-苯基-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3,4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS,4SR)-3-(联苯-4-基甲基-甲基-氨基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS,4SR)-3-[(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-氨基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(4-氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS,4SR)-3-[(3,4-二氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
[(3RS,4SR)-3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基]-4-(3,4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-苄腈
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3,4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(2,3-二氢-苯并呋喃-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(1H-吲哚-6-基甲基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}-甲基)-2-氟-苄腈
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-苄基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-甲酮或
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙酮。
8.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是C1-8-烷基。
9.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊-1-酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮或
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-乙酮。
10.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–S(O)2-NR’R’’。
11.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是：
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺
4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺或
4-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺。
12.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–NR’–S(O)2-C1-8-烷基。
13.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺或
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺。
14.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–C(O)-C1-8-烷基。
15.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮或
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酮。
16.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是-NR’–C(O)-C1-8-烷基。
17.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是：
N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-氧代-戊基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-N-甲基-乙酰胺
N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺或
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺。
18.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–(CH2)p-NR’R’’。
19.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮或
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。
20.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是任选地被氰基所取代的杂芳基，所述杂芳基选自吡嗪-2-基、吡啶基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基。
21.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(2,3,5,6-四氢-[1,2']联吡嗪-4-基)-甲酮
2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈
6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-烟腈或
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
22.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是任选地被氰基所取代的苯基。
23.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈或
4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-苄腈。
24.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–(CH2)pOH。
25.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮或
{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶-1-基)-甲酮。
26.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–C(O)-NR’R’’。
27.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-甲酸二乙基酰胺。
28.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是–(CH2)pCN。
29.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌嗪-1-基)-丙腈
3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-丙腈或
1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-甲腈。
30.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是选自吗啉基、哌啶-1-基或哌啶-4-基的杂环基，其任选地被=O所取代。
31.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-哌啶-4-基]-吗啉-3-酮
1'-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-[1,4']联哌啶-2-酮。
32.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基。
33.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(1S,4R)-2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基-乙酮。
34.依据权利要求5的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R4是被C1-8-烷基所取代的–C(O)-C3-7-环烷基。
35.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮。
36.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)pNR’R’’。
37.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲基氨基-戊-1-酮或
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-二甲基氨基-戊-1-酮。
38.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-杂芳基，所述杂芳基是咪唑-1-基。
39.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-咪唑-1-基-戊-1-酮。
40.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-C(O)-杂芳基，所述杂芳基是咪唑-1-基。
41.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-吡啶-2-基-己-1,6-二酮。
42.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-C(O)-NR’R’’。
43.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰胺。
44.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-O-C1-8-烷基。
45.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3S,4R)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-5-甲氧基-戊-1-酮。
46.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-CN。
47.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己腈。
48.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-NR’-(CH2)p’-NR’R’’。
49.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-乙酮
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-乙酮。
50.依据权利要求1的式I化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中R3是–(CH2)p-NR’-(CH2)p’-CN。
51.化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体，其中所述化合物是
3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基氨基)-丙腈或
3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-甲基-氨基]-丙腈。
52.用于制备如权利要求1中所定义的式I化合物的方法，所述方法包括
a)将式VIII化合物
与下式的适合的酰基氯或者羧酸偶联，
R3-C(O)-OH或R3-C(O)-Cl
得到式I化合物：
其中基团Ar、R1、R2和R3及o和n的定义如权利要求1所描述，或者
b)将XII化合物
用下式的化合物烷基化，其中Hal是卤代基
Hal-CH2-Ar-(R1)n
得到式I化合物
其中基团Ar、R1、R2和R3及o和n的定义如权利要求1所描述，且，
如需要，则将所得到的化合物转化为可药用酸加成盐。
53.包含一种或多种如权利要求1-51中任意一项所要求的化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体以及可药用赋形剂的药物。
54.如权利要求1-51中任意一项所要求的化合物或其药用活性盐、外消旋混合物或对映体在制备用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08168213.0 | 2008-11-03 | ||
| EP08168213 | 2008-11-03 | ||
| PCT/EP2009/064031 WO2010060703A1 (en) | 2008-11-03 | 2009-10-26 | 3-(benzylamino)-pyrrolidine derivatives and their use as nk-3 receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102203060A CN102203060A (zh) | 2011-09-28 |
| CN102203060B true CN102203060B (zh) | 2014-09-24 |
Family
ID=41466657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200980143589.8A Expired - Fee Related CN102203060B (zh) | 2008-11-03 | 2009-10-26 | 3-(苄基氨基)-吡咯烷衍生物和它们作为nk-3 受体拮抗剂的应用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8022099B2 (zh) |
| EP (1) | EP2364295B1 (zh) |
| JP (1) | JP5410536B2 (zh) |
| KR (1) | KR101304802B1 (zh) |
| CN (1) | CN102203060B (zh) |
| AU (1) | AU2009319238A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0921788A2 (zh) |
| CA (1) | CA2742463C (zh) |
| ES (1) | ES2403737T3 (zh) |
| IL (1) | IL212370A0 (zh) |
| MX (1) | MX2011004431A (zh) |
| WO (1) | WO2010060703A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110063862A (ko) * | 2008-10-09 | 2011-06-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤리딘 ｎ-벤질 유도체 |
| US8318759B2 (en) * | 2009-02-18 | 2012-11-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists |
| US20110144081A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-16 | Henner Knust | Pyrrolidine derivatives |
| US20110152233A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Henner Knust | Pyrrolidine compounds |
| US8618303B2 (en) * | 2011-01-07 | 2013-12-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidine derivatives |
| CN108329246B (zh) * | 2011-05-13 | 2021-02-26 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1553084A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivative, process for producing the same, and use |
| WO2008128891A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists |
| WO2009072643A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof |
| WO2011073160A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as nk - 3 receptor antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003902882A0 (en) * | 2003-06-10 | 2003-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidyl derivatives |
| JP2007277231A (ja) * | 2006-03-16 | 2007-10-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
-
2009
- 2009-10-23 US US12/604,429 patent/US8022099B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 EP EP09737458A patent/EP2364295B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-26 MX MX2011004431A patent/MX2011004431A/es active IP Right Grant
- 2009-10-26 AU AU2009319238A patent/AU2009319238A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-26 CA CA2742463A patent/CA2742463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 KR KR1020117012672A patent/KR101304802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-10-26 ES ES09737458T patent/ES2403737T3/es active Active
- 2009-10-26 CN CN200980143589.8A patent/CN102203060B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 JP JP2011533693A patent/JP5410536B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-26 WO PCT/EP2009/064031 patent/WO2010060703A1/en active Application Filing
- 2009-10-26 BR BRPI0921788A patent/BRPI0921788A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-14 IL IL212370A patent/IL212370A0/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1553084A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidine derivative, process for producing the same, and use |
| WO2008128891A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists |
| WO2009072643A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof |
| WO2011073160A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as nk - 3 receptor antagonists |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2011004431A (es) | 2011-05-31 |
| KR20110080181A (ko) | 2011-07-12 |
| EP2364295A1 (en) | 2011-09-14 |
| EP2364295B1 (en) | 2013-02-27 |
| CN102203060A (zh) | 2011-09-28 |
| AU2009319238A1 (en) | 2010-06-03 |
| BRPI0921788A2 (pt) | 2018-10-09 |
| WO2010060703A1 (en) | 2010-06-03 |
| IL212370A0 (en) | 2011-06-30 |
| CA2742463C (en) | 2016-12-13 |
| JP2012507485A (ja) | 2012-03-29 |
| KR101304802B1 (ko) | 2013-09-05 |
| US20100113424A1 (en) | 2010-05-06 |
| US8022099B2 (en) | 2011-09-20 |
| CA2742463A1 (en) | 2010-06-03 |
| JP5410536B2 (ja) | 2014-02-05 |
| ES2403737T3 (es) | 2013-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8293770B2 (en) | Pyrrolidine derivatives as NK-3 receptor antagonists | |
| CN102203060B (zh) | 3-(苄基氨基)-吡咯烷衍生物和它们作为nk-3 受体拮抗剂的应用 | |
| JP2007514690A (ja) | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしてのベンズアゼピン誘導体 | |
| SG176014A1 (en) | 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof | |
| CN102482259B (zh) | 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 | |
| CN102686564B (zh) | 吡咯烷衍生物 | |
| JP2011522855A (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンエーテル誘導体 | |
| CN101778838A (zh) | 作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物 | |
| CN102656157A (zh) | 作为nk-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 | |
| KR101304130B1 (ko) | Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 | |
| JP5771531B2 (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン | |
| CN101679457B (zh) | 作为nk拮抗剂的哌嗪和[1,4]二氮杂环庚烷衍生物 | |
| CN106459030B (zh) | 取代托品烷衍生物 | |
| EP2200982A1 (en) | Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists | |
| JP2010529068A (ja) | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのプロリンアミド−テトラゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140924 Termination date: 20171026 |