CN102686564B - 吡咯烷衍生物 - Google Patents

吡咯烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102686564B
CN102686564B CN201080057154.4A CN201080057154A CN102686564B CN 102686564 B CN102686564 B CN 102686564B CN 201080057154 A CN201080057154 A CN 201080057154A CN 102686564 B CN102686564 B CN 102686564B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
carbonyl
chloro
pyrrolidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080057154.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102686564A (zh
Inventor
亨纳·努斯特
安德烈亚斯·科布利特
马蒂亚斯·内特科文
哈萨内·拉特尼
克劳斯·里默尔
沃尔特·维凡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN102686564A publication Critical patent/CN102686564A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102686564B publication Critical patent/CN102686564B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药物活性盐。已经发现所述化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁症、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

Description

吡咯烷衍生物
本发明涉及下式化合物
Figure BDA00001770929900011
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R3是(CH2)r-C(O)NH2或(CH2)r-CN，其中r是1或2，或是非芳香杂环基
其中
X是N或CH；
Y是-C(R)(R7)-；-N(R7’)-，-S(O)2或O；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
p  是0，1或2；
R是氢，卤素，或低级烷基；
R7是氢，卤素，羟基，被羟基取代的低级烷基，氰基，或低级烷氧基；
R7’是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，
-C(O)CH2CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选地被下列各项取代：卤素，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，氰基，-CH2O-低级烷基，或低级烷基，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基或杂芳基，
其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被下列各项取代：卤素，低级烷基，＝O，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
Z  是-O-，-NH-或-N(低级烷基)-；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或者涉及其药物活性盐。
本发明包括所有立体异构形式，包括式(I)化合物的单独非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁症、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽：P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，其共享共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽经由三种不同的神经激肽(NK)受体发挥它们的生物学活性，所述三种不同的神经激肽受体称作NK-1、NK-2和NK-3。SP优先结合到NK-1受体，NKA优先结合到NK-2并且NKB优先结合到NK-3受体。
NK-3受体特征在于在CNS中的优势表达，并且已经表明其参与中枢单胺能系统的调节。这些性质使NK-3受体成为用于中枢神经系统疾病如焦虑、抑郁症、双相型障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters(神经科学通信)，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience(神经科学)，1996，74，403-414；Neuropeptides(神经肽)，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要神经精神疾病之一，特征在于严重和长期的精神损害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁症，快感缺乏，言语缺乏，记忆和注意缺陷以及回避社交(阴性症状)。
几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特定的病灶性特征，并且在所有患者中没有一致性地存在单一症状。因而，尽管精神分裂症作为单一疾病或作为各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神经化学假说：多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量，从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。
近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献中，表明用于治疗呕吐、抑郁症、焦虑、疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱发的呕吐、恶心和抑郁症和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘。相反，直到2000年，文献中都没有出现关于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(Osanetant)(SR 142，801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个鉴定的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报道于文献(Current Opinion in Investigational Drugs(研究药物当前观点)，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study(精神病症研究)4，Schizophrenia(精神分裂症)，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR 142，801已经于II期试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性运动活性和语无伦次的言语有活性，但是在治疗阴性症状中是无活性的，所述阴性症状是抑郁症、快感缺乏、社交隔离或记忆和注意缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及用于精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和CurrentOpinion in Investigational Drugs(研究药物当前观点)，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric Disorders Study(精神病症研究)4，Schizophrenia(精神分裂症)，Juune 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目的是新型式I化合物，它们的制备，基于根据本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁症、疼痛、双相型障碍、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是抑郁症、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在本说明书中使用的通用术语的下列定义与所述的术语是单独还是组合地出现无关地应用。
如本文所用的，术语“低级烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文所用的，术语“低级烷氧基”表示与氧原子连接的如上文定义的直链或支链烷基。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素代替，例如-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-C(CH3)2CF3，-CH(CH3)CH2CF3，-CH(CH3)CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2CH2CF3，-CH2CH2CF2CF3，-CH2CH2CH2CF2CF3，-CH2CF2CF3等。优选的被卤素基团取代的低级烷基是具有1-5个碳原子的基团。
术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上文定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基代替。
术语“卤素”表示氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
术语“芳基”表示由含有6-14个碳原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，例如苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基或茚满基。优选的是苯基。
术语“杂芳基”表示由含有5-14个环原子，优选含有5-10个环原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，并且其含有至少一个选自N，O或S中的杂原子，例如喹喔啉基，二氢异喹啉基，吡嗪基，吡唑基，2，4-二氢-吡唑-3-酮，吡啶基，异噁唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，[1.3.4]噻二唑，哒嗪基，嘧啶基，苯并三唑-5-基，苯并咪唑-5-基，[1，3，4]-噁二唑-2-基，[1，2.4]三唑-1-基，[1，6]萘啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，咪唑-1-基，或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶-2，3或4-基。
术语“杂环烷基”表示烷基环，其中一个或两个碳原子被N，S或O代替，例如下述基团：四氢吡喃基，1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩基，氧杂环丁烷基，吗啉基，[1，4]苯甲二氮
Figure BDA00001770929900051
-1-基，哌嗪基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，哌啶-4-基或1，1-二氧代-λ6-硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
术语“药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的式I包括下述结构：
式Ia化合物：
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R7’是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，
-C(O)CH2CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选地被下列各项取代：卤素，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，氰基，-CH2O-低级烷基，或低级烷基，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基或杂芳基，
其中所述杂环烷基或杂芳基任选地被下列各项取代：卤素，低级烷基，＝O，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
Z是-O-，-NH-或-N(低级烷基)-；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Ia化合物是下述：
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲氧基苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙-2-炔基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二甲基-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
外消旋-1-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-3-(2-环丙基-乙基)-1-甲基-脲
{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，和
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，和
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-[1，3，4]噻二唑-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，4，4，4-五氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯，和
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯，和
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，5，5，5-五氟-戊酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-甲基-环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苄酯
外消旋-1-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-3-(4-氟-苯基)-1-甲基-脲
外消旋-1-(2-环丙基-乙基)-3-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-1，3-二甲基-脲
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯
外消旋{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己基甲酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二氟-环戊基甲酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-溴-4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
3-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸仲丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸仲丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-丙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氯-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环戊酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，4-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，4-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，5-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，3-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氯-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氟-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲氧基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲磺酰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-1-氟甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸邻甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸间甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，1-二甲基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基-(4-氟-苯基)-甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-1-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环戊酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-3-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-4-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-4-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸5-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-2-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-5-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氰基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-6-甲基-吡啶-3-基酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯。
式Ib化合物：
Figure BDA00001770929900271
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R是氢，卤素，或低级烷基；
R7是氢，卤素，羟基，被羟基取代的低级烷基，氰基，或低级烷氧基；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Ib化合物是下述：
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-甲氧基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
式Ic化合物：
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
p  是0，1或2；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Ic化合物是下述：
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
式Id化合物：
Figure BDA00001770929900301
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Id化合物是下述：
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯。
式Ie化合物：
Figure BDA00001770929900311
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-
低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Ie化合物是下述：
外消旋-[(3R，4S)-1-(3-氨基甲酰基-丙酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
式If化合物：
Figure BDA00001770929900321
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式If化合物是下述：
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
式Ig化合物：
Figure BDA00001770929900331
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
式Ig化合物是下述：
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
本发明的另一个实施方案是下式化合物：
Figure BDA00001770929900341
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R3是(CH2)r-C(O)NH2，其中r是1或2或者
是非芳香杂环基
Figure BDA00001770929900342
其中
X是N或CH；
Y是-C(R)(R7)-；-N(R7’)-，-S(O)2或O；
R6是氢，二-低级烷基或＝O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
p是0，1或2；
R是氢，卤素，或低级烷基；
R7是氢，卤素，羟基，被羟基取代的低级烷基，氰基，或低级烷氧基；
R7’是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，或是环烷基，-CH2-环烷基或-C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选地被低级烷基取代，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基任选地被下列各项取代：卤素，低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
Z是-O-，-NH-或-N(低级烷基)-；
R4是低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被环烷基取代的低级烷基，(CH2)2，3-O-低级烷基，CH(CH3)CH2-O-低级烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：低级烷基，被卤素取代的低级烷基，低级烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(低级烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基；
q是0，1或2；
或其药物活性盐。
优选的式I化合物是其中R2是甲基的那些。
本发明的式I化合物
Figure BDA00001770929900351
及它们的药用盐可以通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式II化合物
Figure BDA00001770929900361
与适当的氨基甲酰氯、酰基氯或羧酸偶联，从而提供式I化合物
Figure BDA00001770929900362
其中取代基R1，R2，R3，R4和Z以及n如上文定义，
并且如果需要，将所得到的化合物转化为药用的酸加成盐；或者
b)将式III化合物
Figure BDA00001770929900363
与相应的氯甲酸酯、酸酐或与三光气和相应的醇或胺的混合物偶联，从而提供式I化合物
Figure BDA00001770929900364
其中取代基R1，R2，R3，R4和Z以及n如上文定义，
并且如果需要，将所得到的化合物转化为药用的酸加成盐。
下述方案1和2更详细描述制备式I化合物的方法。式II的起始物质是已知化合物，并且可以按照本领域已知的方法制备。
方案1
Figure BDA00001770929900371
其中取代基R1，R2，R3，R4和Z如上文定义。
按照方案1，3，4-二取代的吡咯烷VI经由2-硝基苯乙烯衍生物IV和偶氮甲碱内盐(azomethine ylide)之间的立体特异性1，3-偶极环加成而制备，所述偶氮甲碱内
Figure BDA00001770929900382
盐由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲代甲硅烷基)甲胺V在催化量的酸如TFA存在下原位产生。使用标准条件如SnCl2.H2O还原VI的硝基部分得到VII。随后将VII的氨基部分烷基化而产生VIII。在碱存在下，VIII与酸酐、氯甲酸酯或与三光气和醇或胺的混合物反应提供IX。然后使用与芳族环的取代模式相容的几种已知的程序，进行选择性N-脱苄基化，提供II。最后，衍生物I经由与适当的氨基甲酰氯、酰基氯或羧酸偶联而制备。备选地，吡咯烷II与相应的酸偶联提供式IA化合物，其可以脱保护而提供式IB的哌啶，其可以进一步衍生从而提供最终的式I化合物。
方案2
Figure BDA00001770929900383
其中取代基R1，R2，R3，R4和Z如上文定义。
按照方案2，中间体VII的仲胺可以进行保护，例如，用Boc基团保护，从而提供式X化合物，然后选择性脱苄基化而得到XI。然后，与适当的氨基甲酰氯、酰基氯或羧酸偶联而提供XII。用TFA脱保护提供游离胺XIII，其在碱存在下与酸酐、氯甲酸酯或三光气和醇或胺的混合物反应后提供式I衍生物。
实施例1
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
向处于0℃的1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(19.60g，0.09mol)和三氟乙酸(1.54mL，0.013mol)在CH2Cl2(160mL)中的搅拌的溶液中，在30分钟时间内逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲代甲硅烷基)甲胺(32.50g，0.135mol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液。移去冰浴，并且将溶液于25℃搅拌另外48小时。然后将其浓缩并且由急骤色谱(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化，提供25.0g(79％)作为黄色油状物的标题化合物。ES-MS m/e：351.0(M+H+)。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向外旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(11.60g，33.0mmol)在EtOAc(200mL)中的搅拌的溶液中，以一份加入SnCl2.2H2O(37.26g，0.165mol)。然后将反应混合物回流加热4小时，冷却至环境温度，并加入饱和的NaHCO3水溶液。过滤掉盐并且用EtOAc萃取产物。然后将有机相用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩，给出5.7g(54％)作为黄色油状物的外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺。然后无需进一步纯化将该产物用于下一步骤。ES-MS m/e：321.2(M+H+)。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(0.54g，1.68mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.46g，3.36mmol)在H2O(3mL)中的溶液。10分钟后，加入氯甲酸乙酯(0.18mL，1.85mmol)，并且在环境温度持续搅拌另外2小时。然后，用Et2O萃取中间体氨基甲酸酯，用Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩，得到粘性油状物。将该油状物放入THF(5mL)中，加入硼烷在THF中的溶液(1M)(6.7mL)。然后，将反应混合物在65℃加热过夜，冷却至环境温度，并且用浓HCl(5mL)小心猝灭。然后，将混合物在80℃加热2小时，冷却至环境温度，在真空下浓缩，用Et2O(20mL)稀释并且用NaHCO3水溶液中和。有机相用Na2SO4干燥，产物通过急骤色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，提供0.29g(51％)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺，其为无色油状物。ES-MS m/e：335.3(M+H+)。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯
在环境温度，向外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(2.85g，8.50mmol)在二氯甲烷(29mL)中的溶液中，加入三乙胺(2.4mL，17.0mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.85mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.04g，9.35mmol)。将溶液在环境温度搅拌2小时。用水(30mL)稀释该溶液。有机层用水(30mL)洗涤，水层用二氯甲烷(20mL)萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，提供作为浅棕色油状物的标题化合物(3.52g，95％)。MS m/e：435.2[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.50g，8.04mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.86mL，10.9mmol)。将烧瓶用水浴冷却，并且在2分钟内加入氯甲酸1-氯乙酯(1.14mL，10.5mmol)。在环境温度搅拌2小时后，将溶液在5℃静置过夜。将反应混合物在真空中浓缩。加入甲醇(50mL)后，将其在环境温度搅拌4小时。浓缩提供作为浅棕色油状物的标题化合物(2.95g，99％)。MS m/e：345.1[M+H]+。
f)外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.78g，7.56mmol)在DMF(28mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(8.26mL，48.2mmol)，1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(2.78g，8.04mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四甲基脲
Figure BDA00001770929900411
六氟磷酸盐(3.67g，9.65mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌6小时。用EtOAc(50mL)稀释后，将该溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。水层用EtOAc(50mL)萃取，并且用硫酸钠干燥。浓缩并通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20∶0至0∶90∶10)纯化，提供作为浅棕色泡沫的标题化合物(3.06g，75％)。MS m/e：538.3[M+H]+。
实施例2
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900412
a)外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶 -1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
在氮气气氛下，在环境温度，向外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.02g，5.61mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4.3mL，56mmol)，并且在该温度搅拌20小时。将反应混合物缓慢添加到碳酸钠水溶液(1M，60mL)上。分离有机层，并且用盐水(50mL)洗涤。水层用二氯甲烷(30mL)萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶0至0∶90∶10)纯化，得到作为浅棕色油状物的标题化合物(1.79g，73％)。MS m/e：338.3[M+H]+。
b)外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
向外旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮(50mg，0.11mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(29μl，0.17mmol)，氯甲酸4-氟苯酯(19μl，0.15mmol)，并且将得到的混合物在环境温度搅拌18小时。将其用EtOAc(15mL)稀释，并且用碳酸钠水溶液(1M，10mL)洗涤。水层用二氯甲烷(30mL)萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10)纯化，得到供作为浅棕色油状物的标题化合物(45mg，68％)。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例3
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊酯
Figure BDA00001770929900431
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸环戊酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊酯，并且得到其为白色固体。MS m/e：550.3[M+H]+。
实施例4
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，使用1-(1-环丙基甲基)-哌啶-4-甲酸而不是1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并且得到其为棕色油状物，该棕色油状物无需纯化用在下一步骤中。
b)外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨 基-吡咯烷-1-基]-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，由外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：410.2[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯 烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，得到其为浅黄色油状物。MS m/e：548.2[M+H]+。
实施例5
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900451
和
实施例6
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900452
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，得到作为白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：576.2[M+H]+)和作为白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：576.2[M+H]+)。
实施例7
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
Figure BDA00001770929900461
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸苯酯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯，并且得到其为无色油状物。MSm/e：530.2[M]+。
实施例8
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
Figure BDA00001770929900462
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，l使用氯甲酸对甲苯酯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：544.2[M]+。
实施例9
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸4-甲氧基-苯酯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：560.2[M]+。
实施例10
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
Figure BDA00001770929900481
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸4-氯-苯酯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：564.2[M]+。
实施例11
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丁酯
Figure BDA00001770929900482
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸丁酯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丁酯，并且得到其为无色油状物。MSm/e：510.4[M]+。
实施例12
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
Figure BDA00001770929900491
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用4-氯苯基-氯甲酸酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：592.3[M]+。
实施例13
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸苯酯
Figure BDA00001770929900492
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸苯酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸苯酯，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：558.0[M]+。
实施例14
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
Figure BDA00001770929900501
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸对甲苯酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对苄基-苯酯，并且得到其为浅棕色泡沫。MSm/e：572.2[M]+。
实施例15
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲氧基苯酯
Figure BDA00001770929900511
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸对甲氧基苯酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲氧基-苯酯，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：588.2[M]+。
实施例16
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
Figure BDA00001770929900512
和
实施例17
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
Figure BDA00001770929900521
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯(MS(m/e)：572.3[M]+)和作为无色油状物的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯(MS(m/e)：572.3[M]+)。
实施例18
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
Figure BDA00001770929900522
和
实施例19
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
Figure BDA00001770929900531
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯(MS(m/e)：592.3[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯(MS(m/e)：592.3[M]+)。
实施例20
[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
Figure BDA00001770929900532
和
实施例21
[(3S，4R)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
将外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为无色油状物的[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯(MS(m/e)：560.2[M]+)和作为无色油状物的[(3S，4R)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯(MS(m/e)：560.2[M]+)。
实施例22
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
Figure BDA00001770929900542
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸新戊酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯，并且得到其为黄色泡沫。MSm/e：552.3[M]+。
实施例23
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙-2-炔基酯
Figure BDA00001770929900551
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸炔丙基酯而不是氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙-2-炔基酯，并且得到其为黄色泡沫。MS m/e：552.3[M]+。
实施例24
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
Figure BDA00001770929900561
向1，1′-羰基-二咪唑(102mg，0.627mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入羟甲基环丙烷(55μl，0.68mmol)。在环境温度搅拌15分钟后，加入外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮(50mg，0.11mmol)，并且将溶液在微波中在170℃辐照900秒和在200℃辐照1800秒。将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并且用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至85∶15)纯化得到作为浅棕色油状物的标题化合物(21mg，34％)。MSm/e：536.4[M]+。
实施例25
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
Figure BDA00001770929900562
向三光气(68mg，0.23mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中加入2-环丙基乙醇(69mg，0.80mmol)。将该溶液在环境温度搅拌45分钟后，加入N，N-二异丙基乙胺(156μl，0.912mmol)和外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮(50mg，0.11mmol)，并将该溶液在环境温度搅拌3天。将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并用碳酸钠水溶液(1M，15mL)和盐水(15mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至80∶20)纯化得到作为灰白色泡沫的标题化合物(59mg，94％)。MS m/e：550.3[M]+。
实施例26
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900571
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
与实施例1(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷由1-氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯而不是1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯制备，并且得到其为浅粉色油状物。MS m/e：317.1[M]+。
b)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与实施例1(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷而不是外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：287.1[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
与实施例1(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺而不是外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺制备，并且得到其为无色油状物。MS m/e：301.2[M+H]+。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
与实施例1(步骤d)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺制备，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：401.3[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：311.2[M+H]+。
f)外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]- 吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：504.3[M]+。
g)外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1- 基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮由外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：404.4[M+H]+。
h)外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：542.3[M]+。
实施例27
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丁酯
Figure BDA00001770929900601
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸丁酯而不是氯甲酸4-氟-苯酯，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丁酯，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：504.2[M]+。
实施例28
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929900602
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2-氯-5-羟基吡啶而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：593.2[M]+。
实施例29
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3，3，3-三氟-1-丙醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯，并且得到其为黄色泡沫。MSm/e：578.2[M]+。
实施例30
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二甲基-丁酯
Figure BDA00001770929900612
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3，3-二甲基-1-丁醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二甲基-丁酯，并且得到其为浅黄色泡沫。MSm/e：566.3[M]+。
实施例31
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
Figure BDA00001770929900621
与实施例25的合成所述的程序相似，使用四氢-2H-吡喃-4-基甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：580.2[M]+。
实施例32
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊基甲酯
Figure BDA00001770929900631
与实施例25的合成所述的程序相似，使用环戊烷甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊基甲酯，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：566.3[M]+。
实施例33
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：566.5[M]+。
实施例34
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929900641
与实施例25的合成所述的程序相似，使用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：627.2[M]+。
实施例35
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
Figure BDA00001770929900642
和
实施例36
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
将外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯进行手性相柱色谱，从而得到作为浅棕色油状物的[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯(MS(m/e)：550.3[M]+)和作为浅棕色油状物的[(3S，4R)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯(MS(m/e)：550.3[M]+)。
实施例37
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900661
a)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸 4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为无色油状物。MS m/e：473.1[MH]+。
b)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟- 苯酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：383.1[M]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷 -3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，使用反式-4-羟基环己烷甲酸而不是1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：509.3[M]+。
实施例38
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900671
和
实施例39
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为白色泡沫的{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：542.2[M]+)和作为白色泡沫的{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：542.2[M]+)。
实施例40
外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
与实施例1(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由外消旋-(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺而不是由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：335.2[M]+。
b)外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸叔丁酯
与实施例1(步骤d)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：435.2[M]+。
c)外消旋-[(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：345.1[M]+。
d)外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：538.3[M]+。
e)外消旋-{4-[(3R，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌 啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{4-[(3R，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮由外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色油状物。MSm/e：438.2[M]+。
f)外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-{4-[(3R，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例41
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929900701
和
实施例42
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929900702
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯(MS(m/e)：593.2[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯(MS(m/e)：593.2[M]+)。
实施例43
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900711
a)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁 酯
向外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(30.64g，0.095mo1)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(32.65mL，0.191mol)和4-二甲基氨基吡啶(1.17g，0.010mol)。将反应混合物冷却至0℃并且将二碳酸二叔丁酯(24.98g；0.114mol)以两部分加入。在该温度搅拌2小时后，将该溶液在环境温度搅拌18小时。将得到的混合物浓缩，并且通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25)纯化，得到作为浅黄色固体的标题化合物(5.82g，14％)。MS m/e：421.1[M]+。
b)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色固体。MS m/e：331.1[M+H]+。
c)外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：524.1[M]+。
d)外消旋-{4-[(3R，4S)-3-氨-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1- 基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{4-[(3R，4S)-3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：424.2[M+H]+。
e)外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4- 羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-{4-[(3R，4S)-3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：562.0[M]+。
实施例44
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900731
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸 4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为无色油状物。MS m/e：473.1[M]+。
b)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟- 苯酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：383.1[M]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]- 甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
向四氢吡喃-4-基-甲酸(51mg，0.39mmol)在DMF(1mL)中的溶液中环境温度加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BDA00001770929900741
四氟硼酸盐(114mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)。在该温度搅拌15分钟后，加入外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(124mg，0.32mol)在DMF(1mL)中的溶液并且在环境温度搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用碳酸钠水溶液(1M，10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2至85∶15)纯化，得到作为白色油状物的标题化合物(92mg，57％)。MS m/e：495.3[M]+。
实施例45
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900742
和
实施例46
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900751
将外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：509.3[M]+)和作为灰白色泡沫的[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：509.3[M]+)。
实施例47
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900752
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用顺式-4-羟基环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：509.2[M]+。
实施例48
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900761
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用吗啉-4-碳酰氯而不是氯甲酸氟苯酯，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：496.2[M]+。
实施例49
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-甲氧基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900771
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用顺式-4-甲氧基环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-甲氧基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：523.4[M]+。
实施例50
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900772
和
实施例51
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：495.2[M]+)和作为灰白色泡沫的[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：495.2[M]+)。
实施例52
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900782
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用反式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：523.3[M]+。
实施例53
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900791
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：523.3[M]+。
实施例54
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
与实施例25的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：516.3[M]+。
实施例55
外消旋-[(3R，4S)-1-(3-氨基甲酰基-丙酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900801
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用琥珀酰胺酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(3-氨基甲酰基-丙酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：465.1[M]+。
实施例56
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900811
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：522.2[M]+。
实施例57
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用反式-4-甲基环己醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：544.3[M]+。
实施例58
外消旋-1-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-3-(2-环丙基-乙基)-1-甲基-脲
Figure BDA00001770929900821
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2-环丙基乙胺而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-1-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-3-(2-环丙基-乙基)-1-甲基-脲，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：515.4[M]+。
实施例59
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900822
和
实施例60
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900831
将外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：509.3[M]+)和作为灰白色泡沫的[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：509.3[M]+)。
实施例61
{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900832
和
实施例62
{(3S，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900841
将外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为浅棕色油状物的{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：576.2[M]+)和作为浅棕色油状物的{(3S，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：576.2[M]+)。
实施例63
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
Figure BDA00001770929900851
和
实施例64
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
将外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯(MS(m/e)：516.3[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯(MS(m/e)：516.3[M]+)。
实施例65
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-乙酰基哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：536.1[M]+。
实施例66
外消旋-4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929900862
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且得到其为黄色泡沫。MS m/e：593.1[M]+。
实施例67
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929900871
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，4-三氟丁醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯，并且得到其为灰白色泡沫。MSm/e：592.3[M]+。
实施例68
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯和{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
Figure BDA00001770929900881
与实施例25的合成所述的程序相似，使用内-降冰片而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯和{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：576.3[M]+。
实施例69
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯和{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用外-降冰片而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯和{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：576.3[M]+。
实施例70
外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900891
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷
与实施例1(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷由2-氯-1-甲基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯而不是由1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯制备，并且得到其为浅绿色油状物。MS m/e：331.1[M]+。
b)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与实施例1(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷而不是由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷制备，并且得到其为浅棕色油状物。MSm/e：301.2[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
与实施例1(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺而不是由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺制备，并且得到其为无色油状物。MS m/e：315.1[M+H]+。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤d)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：415.3[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色泡沫。MS m/e：271.3[M+-tBu+H]+。
f)外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶 -4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为黄色油状物。MS m/e：518.3[M]+。
g)外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]- 哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮由外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：418.4[M+H]+。
h)外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶 -4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：566.2[M]+。
实施例71
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900921
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷
与实施例1(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷由1-氯-2-甲基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯而不是由1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯制备，并且得到其为浅绿色油状物。MS m/e：331.1[M]+。
b)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与实施例1(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-硝基-吡咯烷而不是由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷制备，并且得到其为深棕色油状物。MSm/e：301.2[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
与实施例1(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基胺而不是由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：315.1[M+H]+。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基 甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤d)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：415.3[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：271.3[M+-tBu+H]+。
f)外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶 -4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为黄色油状物。MS m/e：518.4[M]+。
g)外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]- 哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮由外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：418.2[M+H]+。
h)外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶 -4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：566.2[M]+。
实施例72
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900941
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：494.2[M]+。
实施例73
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
向外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(200mg，0.41mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(208μl，1.21mmol)。搅拌5分钟时间后，加入丙酰氯(53μl，0.61mmol)。在环境温度搅拌3小时后，将反应混合物用碳酸钠水溶液(1M，10mL)处理。将有机层分离并且用盐水(10mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至80∶20)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(88mg，40％)。MS m/e：550.3[M]+。
实施例74
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例73的合成所述的程序相似，使用环丙烷碳酰氯而不是丙酰氯，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：562.1[M]+。
实施例75
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900961
与实施例73的合成所述的程序相似，使用甲氧基乙酰氯而不是丙酰氯，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：566.3[M]+。
实施例76
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900971
与实施例73的合成所述的程序相似，使用四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯而不是丙酰氯，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：606.3[M]+。
实施例77
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900972
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：578.2[M]+。
实施例78
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-[1，3，4]噻二唑-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900981
向外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(100mg，0.20mmol)在N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)(1mL)中的溶液中加入2-溴-1，3，4-噻二唑(50mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(69μl，0.40mmol)。将该溶液在微波中在150℃辐照35分钟。反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用碳酸钠水溶液(1M，15mL)洗涤。将有机层分离并用盐水(15mL)洗涤，并且水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至80∶20)纯化，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(37mg，32％)。MS m/e：578.1[M]+。
实施例79
外消旋-[(3R，4S)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929900991
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：608.1[M+H]+。
实施例80
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(50mg，0.10mmol)，6-氯烟腈(21mg，0.15mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(52μl，0.30mmol)处理。将该溶液在环境温度搅拌6小时，然后将其用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用碳酸钠水溶液(1M，15mL)洗涤。将有机层分离并用盐水(15mL)洗涤，并且将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20∶0至0∶90∶10)纯化，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(52mg，86％)。MS m/e：596.2[M]+。
实施例81
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901001
和
实施例82
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901002
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：592.3[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：592.3[M]+)。
实施例83
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，4，4，4-五氟-丁酯
Figure BDA00001770929901011
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3，3，4，4，4-五氟丁-1-醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，4，4，4-五氟-丁酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：628.2[M]+。
实施例84
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯和外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯
Figure BDA00001770929901021
与实施例25的合成所述的程序相似，使用外消旋-四氢-3-呋喃甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯和外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：566.2[M]+。
实施例85
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯和外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用外消旋-四氢糠醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯和外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：566.2[M]+。
实施例86
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
Figure BDA00001770929901032
和
实施例87
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
Figure BDA00001770929901041
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯(MS(m/e)：578.3[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯(MS(m/e)：578.3[M]+)。
实施例88
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，5，5，5-五氟-戊酯
Figure BDA00001770929901042
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，5，5，5-五氟戊醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，5，5，5-五氟-戊酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：642.2[M]+。
实施例89
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901051
a)(4-氯-苯基)-丙炔酸乙酯
将1-氯-4-碘苯(120.4g，0.50mol)和碳酸铯(352.8g，1.0mol)在四氢呋喃(1.275L)中的混合物蒸发并用氩气冲洗。然后，加入碘化亚铜(3.81g，20.0mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(7.02g，10.0mmol)，然后，在20分钟的时间内逐滴加入丙炔酸乙酯(100g，1.01mol)。将得到的深棕色混悬液在35℃搅拌41小时，然后在
Figure BDA00001770929901052
上过滤，并用THF(5L)洗涤。将溶液浓缩并用甲苯/庚烷1∶2(1.5L)处理，并在减压(250毫巴)下在45℃搅拌1小时。将得到的混悬液过滤，并且用另外的甲苯/庚烷1∶2(1.5L)洗涤残留物。将固体干燥，得到181.64g(MS m/e：209.0/211.2[M+H]+)深棕色油状物作为不经进一步纯化而使用的粗制产物。
b)1-苄基-4-(4-氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸
向(4-氯-苯基)-丙炔酸乙酯(92.65g，444.1mmol)在二氯甲烷(425mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3.4，44.4mmol)。将反应混合物用水浴冷却，并且在1.5小时的时间内逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲代甲硅烷基甲基)苯甲胺(164.7g，666.1mmol)在二氯甲烷(325mL)中的溶液。将其在环境温度搅拌22小时。加入另外的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲代甲硅烷基甲基)苯甲胺(27.5g，111.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且在环境温度搅拌2小时。将溶剂蒸馏掉，并且将残留物放入二噁烷(950mL)中。加入水(475mL)和氢氧化钠(32％，114.3mL，1.23mol)后，将其在环境温度搅拌67小时。浓缩后，将残留物用水(400mL)稀释，并用叔丁基甲基醚(400mL)萃取。有机层用水(400mL)洗涤。将水层合并，冷却至5℃并用HCl水溶液(25％，172)调节至pH＝1.5。在5℃搅拌1小时后，将固体过滤并用水(1400mL)和乙醇(400mL)洗涤。干燥(50℃，25毫巴)得到作为灰白色固体的标题化合物(109.85g，79％)。MS m/e：312.2/314.1[M-H]-。
c)(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
将高压锅在手套箱(O2含量＜2ppm)中在氩气下装料：1-苄基-4-(4-氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(1.00g，3.19mmol)，[Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)](9.72mg，0.01mmol)(2-呋喃基-MeOBIPHEP＝(6，6’-二甲氧基联苯-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)和甲醇(30ml)。不对称的氢化作用在40巴氢气下在30℃进行20小时(＞95％转化，这通过NMR确定)。在压力解除后，将灰色混悬液蒸干，从而得到1.01g粗制标题化合物。将粗制产物溶解在甲醇(15mL)中并加热回流1小时。冷却至环境温度后，将其在0℃搅拌2小时。将得到的混悬液过滤并干燥(40℃，15毫巴)2小时，得到作为白色固体的标题化合物(0.984g，95％，e.e.99.8％R，R(手性HPLC))。MS m/e：316.1[M+H]+。
d)(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
向(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(72.31g，229mmol)在甲醇(725mL)中的白色混悬液中缓慢加入硫酸(25.8ml，457.9mmol)。将得到的深棕色溶液在60℃搅拌19小时。冷却至0℃后，加入叔丁基甲基醚(1.6L)，并且将溶液用碳酸钠水溶液(1M，480mL)调节至pH＝9。将水层分离，并用另外的叔丁基甲基醚(410mL)萃取。有机层用盐水(310mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。浓缩得到作为浅棕色油状物的标题化合物(74.18g，98％)。MS m/e：330.3/332.3[M+H]+。
e)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
向(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(72.74g，220.5mmol)在甲醇(730mL)中的溶液中加入甲醇钠溶液(5.4M甲醇，81.7mL，441.1mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌116小时(17.5小时后，加入另外的甲醇钠溶液(在甲醇中5.4M，20.4mL，110.3mmol))。通过加入硫酸(26.13mL，463.1mmol)将其调节至pH＝1，并且在60℃搅拌19小时。将得到的混悬液冷却至0℃，加入叔丁基甲基醚(1.6L)，并用碳酸钠水溶液(1M，440mL)将溶液调节至pH＝9。将水层分离并用另外的叔丁基甲基醚(410mL)萃取。有机层用盐水(310mL)洗涤，合并，并且用硫酸钠干燥。浓缩并在硅胶上过滤(庚烷∶乙酸乙酯＝80∶20)得到作为浅黄色油状物的标题化合物(62.82g，86％)。MS m/e：330.3/332.3[M+H]+。
f)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺
将(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(62.82g，190.5mmol)和甲酰胺(22.7mL，571.4mmol)在DMF(75mL)中的溶液加热至100℃。然后，在50分钟的时间内逐滴加入甲醇钠溶液(在甲醇中5.4M，17.6mL，95.2mmol)。将溶液在100℃搅拌3小时(1小时后，加入另外的甲酰胺(11.4mL，285.7mmol))。将反应混合物冷却至环境温度，并且得到的混悬液在乙酸乙酯(1500mL)和水(1000mL)之间分配。将有机层用盐水(500mL)洗涤，合并，并用硫酸钠干燥。浓缩并用叔丁基甲基醚(500mL)研磨，得到作为白色晶体的标题化合物(51.19g，85％)。MS m/e：315.2和317.3[M+H]+)。
g)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯
向氢氧化钾(25.09g，447.2mmol)在甲醇(520mL)中的溶液中加入(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺(51.19g，162.6mmol)在THF(260mL)中的溶液。冷却至0℃后，加入二乙酸基亚碘酰苯(57.61g，178.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟并在环境温度搅拌1.5小时，然后用水(1000mL)稀释。混合物在二氯甲烷(1500mL)和碳酸钠水溶液(1M，1000mL)之间分配。将有机层用盐水(750mL)洗涤，合并并且用硫酸钠干燥。浓缩并用叔丁基甲基醚(180mL)研磨，得到作为白色固体的标题化合物(49.22g，88％)。MS m/e：345.3和347.2[M+H]+)。
h)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
向[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯(49.22g，142.7mmol)在THF(520mL)中的混悬液中，在25分钟的时间内缓慢加入硼烷-四氢呋喃配合物溶液(在四氢呋喃中1M，571mL，571mmol)。将反应混合物在60℃搅拌19小时，然后用HCl水溶液(1N，570mL，在60分钟的时间内逐滴滴入)猝灭。将混合物在60℃搅拌另外21小时。冷却至环境温度后，将四氢呋喃蒸馏掉，并且残留物在叔丁基甲基醚(1500mL)和HCl水溶液(1N，1000mL)之间分配。将水层用碳酸钠水溶液(饱和的，2000mL)调节至pH＝10，然后用叔丁基甲基醚(两次1500mL)萃取。将有机层用盐水(750mL)洗涤，合并并且用硫酸钠干燥。浓缩并在硅胶上过滤(乙酸乙酯∶甲醇，三乙胺＝90∶5∶5)，得到作为浅黄色液体的标题化合物(34.38，80％)。MS m/e：301.4/303.4[M+H]+。
i)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸氟苯酯，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：439.2[M+H]+。
j)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：349.2[M+H]+。
k)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基 甲酸4-氟-苯酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用反式-4-羟基环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：475.2[M+H]+。
实施例90
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901101
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用四氢吡喃-4-基-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：461.2[M+H]+。
实施例91
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
Figure BDA00001770929901102
与实施例25的合成所述的程序相似，使用1-甲基环丙烷甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：550.2[M]+。
实施例92
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-甲基-环丙基甲酯
Figure BDA00001770929901111
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2-甲基环丙烷甲醇(顺式/反式混合物)而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-甲基-环丙基甲酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：550.2[M]+。
实施例93
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901121
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：509.1[M]+。
实施例94
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901122
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：562.1[M]+。
实施例95
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苄酯
Figure BDA00001770929901131
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4-氟苯甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苄酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：590.2[M]+。
实施例96
外消旋-1-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-3-(4-氟-苯基)-1-甲基-脲
Figure BDA00001770929901141
在0℃，向三光气(110mg，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中非常小心地加入4-氟苯胺(178μl，1.86mmol)。将得到的混悬液搅拌15分钟后，逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(381μl，2.23mmol)。将溶液在环境温度搅拌4小时，然后将其加入到外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮(150mg，0.37mmol)中。将得到的溶液在微波中在80℃辐照30分钟，然后将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(1M，15mL)洗涤。将有机层分离并且用盐水(15mL)洗涤，并且将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶20∶0至0∶90∶10)纯化，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(190mg，95％)。MS m/e：541.3[M]+。
实施例97
外消旋-1-(2-环丙基-乙基)-3-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-1，3-二甲基-脲
向外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酰氯(250mg，0.50mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入(2-环丙基-乙基)-甲基-胺(99mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(256，1.50mmol)。将溶液在微波中在130℃辐照900秒，然后将其用乙酸乙酯(15mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(1M，15mL)洗涤。将有机层分离并且用盐水(15mL)洗涤，并且将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩。通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至85∶15)纯化，得到作为白色泡沫的标题化合物(202mg，72％)。MS m/e：563.4[M]+。
实施例98
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯
Figure BDA00001770929901151
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3-甲基-1，3-丁二醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：568.2[M]+。
实施例99
外消旋{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己基甲酯
Figure BDA00001770929901161
与实施例25的合成所述的程序相似，使用(4，4-二氟-环己基)-甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己基甲酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：614.2[M]+。
实施例100
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901162
和
实施例101
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901171
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯制备标题化合物{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯和{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯，并且得到其为浅棕色胶状物。MS m/e：558.1[M]+。将该消旋物进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：558.1[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：558.1[M]+)。
实施例102
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯
Figure BDA00001770929901181
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4-二氟-环己醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MSm/e：600.2[M]+。
实施例103
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901182
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4-三氟甲基)环己醇(顺式/反式混合物)而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：632.2[M]+。
实施例104
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901191
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用4-氰基-环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：484.2[M+H]+。
实施例105
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
Figure BDA00001770929901201
和
实施例106
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
Figure BDA00001770929901202
将外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯进行手性相柱色谱，从而得到作为白色泡沫的-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯(MS(m/e)：550.4[M]+)和作为白色泡沫的-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯(MS(m/e)：550.4[M]+)。
实施例107
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901211
和
实施例108
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
将外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯(MS(m/e)：632.2[M]+)和作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯(MS(m/e)：632.2[M]+)。
实施例109
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：592.2[M]+。
实施例110
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901231
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-哌啶甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：572.2[M]+。
实施例111
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二氟-环戊基甲酯
Figure BDA00001770929901232
与实施例25的合成所述的程序相似，使用(3，3-二氟-环戊基)-甲醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二氟-环戊基甲酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：600.2[M]+。
实施例112
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901241
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色固体。MS m/e：544.2[M]+。
实施例113
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-溴-4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901251
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3-溴-4-氟苯酚而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-溴-4-氟-苯酯，并且得到其为无色油状物。MSm/e：656.2[M+H]+，将其进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-溴-4-氟-苯酯(MS(m/e)：656.1[M+H]+)。
实施例114
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901252
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用3-吗啉-4-基-丙酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色固体。MS m/e：490.2[M+H]+。
实施例115
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用外消旋-1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌啶-4-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅黄色固体。MS m/e：578.2[M]+。
实施例116
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901271
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用4-羟甲基-1-环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色固体。MS m/e：489.2[M+H]+。
实施例117
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901272
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用4，4-二氟-环己烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色固体。MS m/e：494.2[M]+。
实施例118
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901281
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色固体。MS m/e：552.1[M]+。
实施例119
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929901291
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在环境温度，向[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(4.42g，13mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(5.72mL，41mmol)，4-二甲基氨基吡啶(251mg，2mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.92g，23mmol)。将得到的溶液在环境温度搅拌20小时，然后将其用水(30mL)稀释。将有机层用水(30mL)洗涤，并且将合并的水层用二氯甲烷(60mL)萃取。用硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为棕色油状物的标题化合物(7.94g，96％)。MS m/e：345.3[M-叔丁基)+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为橙棕色油状物。MS m/e：311.4[M+H]+。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并且得到其为橙色油状物。MS m/e：524.3[M]+。
实施例120
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901301
a)外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并且得到其为橙色油状物。MS m/e：524.3[M]+。
b)外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅黄色固体。MS m/e：424.3[M+H]+。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，使用氯甲酸4-氟苯酯，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且以副产物得到其为白色固体。MS m/e：635.2[M-H]-。
实施例121
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901311
a)外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并且得到其为橙色油状物。MS m/e：524.3[M]+。
b)外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四 氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅黄色固体。MS m/e：424.3[M+H]+。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4-三氟甲基-环己醇(顺式/反式混合物)而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且以副产物得到其为灰白色泡沫。MS m/e：692.3[M]+。
实施例122
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901331
将外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为灰白色泡沫的[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：562.2[M]+)。
实施例123
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901332
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：634.2[M]+。
实施例124
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901341
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，4-三氟-1-丁醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯，并且以副产物得到其为棕色油状物。MS m/e：651.2[M-H]-。
实施例125
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901351
和
实施例126
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901352
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4-三氟甲基-环己醇(顺式/反式混合物)而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：618.2[M]+。将其进行手性相柱色谱，从而得到作为黄色固体的[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯(MS(m/e)：617.4[M]+)和作为黄色固体的[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯(MS(m/e)：617.4[M]+)。
实施例127
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901361
和
实施例128
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
Figure BDA00001770929901371
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，4-三氟-1-丁醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯，并且得到其为黄色固体。MS m/e：578.4[M+H]+。将其进行手性相柱色谱，从而得到作为黄色泡沫的[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：577.2[M]+)和作为黄色泡沫的[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯(MS(m/e)：577.2[M]+)。
实施例129
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷
与实施例1(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷由1-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯而不是1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：301.2[M+H]+。
b)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与实施例1(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4-硝基-吡咯烷而不是由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷制备，并且得到其为深棕色油状物。MS m/e：271.3[M+H]+。
c)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺
与实施例1(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺而不是由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：285.2[M+H]+。
d)外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与实施例2(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备，并且得到其为黄色油状物。MS m/e：423.2[M+H]+。
e)外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为深棕色油状物，其无需进一步纯化进行使用。
f)外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]- 吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例1(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色半固体。MS m/e：526.4[M+H]+。
g){(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷 -3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为白色泡沫的{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：526.4[M+H]+)。
实施例130
{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901401
将外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行手性相柱色谱，从而得到作为无色蜡状固体的{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：526.4[M+H]+)。
实施例131
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
和
实施例132
[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901411
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为棕色半固体。MS m/e：562.1[M]+。然后，将该消旋物进行手性相柱色谱，从而得到作为黄色蜡状固体的-[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：546.3[M+H]+)和作为黄色蜡状固体的-[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：546.3[M+H]+)。
实施例133
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929901421
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且得到其为浅棕色胶状物。MS m/e：560.3[M]+。
实施例134
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901422
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：542.3[M]+。
实施例135
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901431
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色泡沫。MS m/e：460.4[M+H]+。
实施例136
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸乙酯
Figure BDA00001770929901441
a)4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢 -2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈
在环境温度，向[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.20g，6.12mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入三氟乙酸(4.7mL，61.2mmol)，并且将反应混合物在该温度搅拌4小时。浓缩后，将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用碳酸钠水溶液(20％)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，得到作为浅黄色泡沫的标题化合物(1.90g，73％)。MS m/e：424.2[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸乙酯
向4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈(30mg，0.07mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三乙胺(13uL，0.09mmol)和氯甲酸乙酯(9uL，0.09mmol)，并且将反应混合物在环境温度搅拌3小时。浓缩后，将其通过色谱纯化，得到作为无色泡沫的标题化合物(20mg，57％)。MS m/e：496.4[M]+。
实施例137
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙酯
Figure BDA00001770929901451
与实施例136的合成所述的程序相似，使用氯甲酸异丙酯而不是氯甲酸乙酯，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：510.4[M]+。
实施例138
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丙酯
Figure BDA00001770929901452
与实施例136的合成所述的程序相似，使用氯甲酸丙酯而不是氯甲酸乙酯，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：510.4[M]+。
实施例139
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丁酯
Figure BDA00001770929901461
与实施例136的合成所述的程序相似，使用氯甲酸异丁酯而不是氯甲酸乙酯，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：524.5[M]+。
实施例140
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901471
向[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(186mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入6-氯-3-哒嗪腈(pyridazinecarbonitrile)(67mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(208，1.21mmol)。将得到的深棕色溶液在80℃搅拌3小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并且用碳酸钠水溶液(1M，15mL)、水(15mL)和盐水(15mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(15mL)萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩并且通过色谱(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)纯化，得到作为白色泡沫的标题化合物(167mg，73％)。MS m/e：563.3[M]+。
实施例141
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丁酯
Figure BDA00001770929901472
a){(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯 烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：504.2[M]+。
b)[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰 基)-哌啶-4-基]-甲酮
与实施例2(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮由{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯而不是由外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅黄色泡沫。MS m/e：403.9[M]+。
c){(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷 -3-基}-甲基-氨基甲酸异丁酯
与实施例136的合成所述的程序相似，使用氯甲酸异丁酯而不是氯甲酸乙酯，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：504.2[M]+。
实施例142
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙酯
Figure BDA00001770929901491
与实施例136的合成所述的程序相似，使用氯甲酸丙酯而不是氯甲酸乙酯，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：490.4[M]+。
实施例143
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环己酯
Figure BDA00001770929901492
与实施例25的合成所述的程序相似，使用环己醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环己酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：550.4[M]+。
实施例144
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
Figure BDA00001770929901501
和
实施例145
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
Figure BDA00001770929901502
与实施例25的合成所述的程序相似，使用3，3，3-三氟-1-丙醇而不是2-环丙基乙醇，由外消旋-4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物外消旋-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：563.2[M]+。将其进行手性相柱色谱，从而得到作为黄色固体的[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯(MS(m/e)：563.2[M]+)和作为黄色泡沫的[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯(MS(m/e)：563.2[M]+)。
实施例146
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901511
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用2，2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：489.3[M+H]+。
实施例147
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901521
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用外消旋-四氢-吡喃-3-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：461.2[M+H]+。
实施例148
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901522
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用外消旋-四氢-3-糠酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：447.2[M+H]+。
实施例149
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901531
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用3-甲氧基环丁烷甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：461.2[M+H]+。
实施例150
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-环丙基-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：500.3[M]+。
实施例151
3-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929901542
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用外消旋-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物3-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：546.2[M]+。
实施例152
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环己酯
Figure BDA00001770929901551
与实施例25的合成所述的程序相似，使用环己醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环己酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：530.2[M]+。
实施例153
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
Figure BDA00001770929901561
与实施例25的合成所述的程序相似，使用1-环丙基乙醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯，并且得到其为无色泡沫。MSm/e：536.3[M]+。
实施例154
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用1-环丙基乙醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：516.5[M]+。
实施例155
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
Figure BDA00001770929901571
与实施例25的合成所述的程序相似，使用氧杂环丁烷-3-醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：524.4[M]+。
实施例156
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure BDA00001770929901581
与实施例25的合成所述的程序相似，使用四氢吡喃-4-醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：552.4[M]+。
实施例157
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸仲丁酯
Figure BDA00001770929901582
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2-丁醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸仲丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：524.4[M]+。
实施例158
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯
Figure BDA00001770929901591
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2，2，2-三氟乙醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：550.4[M]+。
实施例159
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901601
a)(3，4-二氯-苯基)-丙炔酸乙酯
与实施例89(步骤a)的合成所述的程序相似，标题化合物(3，4-二氯-苯基)-丙炔酸乙酯由3，4-二氯碘苯而不是由1-氯-4-碘苯制备，并且得到其为棕色固体。MS m/e：244.0[M+H]+。
b)1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸
与实施例89(步骤b)的合成所述的程序相似，标题化合物1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸由(3，4-二氯-苯基)-丙炔酸乙酯而不是由(4-氯-苯基)-丙炔酸乙酯制备，并且得到其为灰白色固体。MSm/e：347.9[M-H]-。
c)(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
与实施例89(步骤c)的合成所述的程序相似，标题化合物(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸由1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸而不是由1-苄基-4-(4-氯-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸制备，并且得到其为浅灰色晶体(e.e.＞99.9％R，R(手性HPLC))。MSm/e：350.2[M]+。
d)(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
与实施例89(步骤d)的合成所述的程序相似，标题化合物(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯由(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸而不是由(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸制备，并且得到其为棕色油状物。MS m/e：366.2[M+H]+。
e)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
与实施例89(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯由(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯而不是由(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯制备，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：366.2[M+H]+。
f)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺
与实施例89(步骤f)的合成所述的程序相似，标题化合物(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺由(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯而不是由(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯制备，并且得到其为白色固体。MS m/e：351.3[M+H]+。
g)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯
与实施例89(步骤g)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯由(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺而不是(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-羧酸酰胺制备，并且得到其为白色固体。MS m/e：381.3[M+H]+。
h)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-N-甲基吡咯烷-3-胺
与实施例89(步骤h)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯而不是由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸甲酯制备，并且得到其为浅黄色液体。MS m/e：337.4[M+H]+。
i)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟 甲基-环己酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4-(三氟甲基)环己醇(顺/反1∶3)而不是2-环丙基乙醇，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为白色泡沫。MS m/e：529.2[M]+。
j)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环 己酯
与实施例1(步骤e)的合成所述的程序相似，标题化合物[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯制备，并且得到其为浅棕色油状物。MS m/e：439.1[M]+。
k)[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯 基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：652.3[M]+。
实施例160
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901631
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：642.4[M]+。
实施例161
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929901641
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用四氢吡喃-4-基-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯而不是[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯，并且得到其为灰白色泡沫。MS m/e：551.4[M]+。
实施例162
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
Figure BDA00001770929901642
与实施例25的合成所述的程序相似，使用四氢吡喃-4-醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢吡喃-4-基酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：532.4[M]+。
实施例163
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸仲丁酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2-丁醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸仲丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：504.2[M]+。
实施例164
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯
Figure BDA00001770929901661
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2，2，2-三氟乙醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：530.1[M]+。
实施例165
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
Figure BDA00001770929901662
与实施例25的合成所述的程序相似，使用1，1，1-三氟-异丙醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：544.2[M]+。
实施例166
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用1，1，1-三氟-异丙醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：564.3[M]+。
实施例167
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901681
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为黄色泡沫。MS m/e：552.4[M]+。
实施例168
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
在环境温度，向3-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.17g，2.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.64mL，21.4mmol)，并且将反应混合物搅拌3小时。将其用碳酸钠水溶液(1M，50mL)处理，将有机层分离并且用盐水(40mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(40mL)萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥。浓缩得到作为白色半固体的标题化合物(760mg，79％)。MS m/e：446.1[M+H]+。
实施例169
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901691
与实施例44(步骤c)的合成所述的程序相似，使用1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸而不是1-甲基环丙烷-1-甲酸，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为黄色泡沫。MS m/e：556.2[M]+。
实施例170
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-丙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901701
与实施例73的合成所述的程序相似，使用丙酰氯，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-丙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：502.2[M+H]+。
实施例171
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与实施例73的合成所述的程序相似，使用环丙烷碳酰氯而不是丙酰氯，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为无色油状物。MS m/e：514.4[M]+。
实施例172
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901711
与实施例73的合成所述的程序相似，使用甲氧基乙酰氯而不是丙酰氯，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯而不是由外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，并且得到其为浅黄色油状物。MS m/e：518.3[M+H]+。
实施例173
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丁酯
与实施例25的合成所述的程序相似，使用环丁醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：522.4[M]+。
实施例174
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丁酯
Figure BDA00001770929901722
与实施例25的合成所述的程序相似，使用环丁醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：502.3[M]+。
实施例175
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
Figure BDA00001770929901731
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2，2，3，3-四氟环丁醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯，并且得到其为无色泡沫MS m/e：574.5[M]+。
实施例176
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
Figure BDA00001770929901741
与实施例25的合成所述的程序相似，使用2，2，3，3-四氟环丁醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：594.4[M]+。
实施例177
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
Figure BDA00001770929901742
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，4-三氟丁-2-醇而不是2-环丙基乙醇，由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：578.4[M]+。
实施例178
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
Figure BDA00001770929901751
与实施例25的合成所述的程序相似，使用4，4，4-三氟丁-2-醇而不是2-环丙基乙醇，由[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是由外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮制备标题化合物{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯，并且得到其为无色泡沫。MS m/e：558.4[M]+。
实施例179
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901761
在氮气气氛下，向[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(408mg，0.92mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(25mg，0.25mmol)。在环境温度搅拌15分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(252mg，1.19mmol)，并且在环境温度搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用碳酸钠水溶液(10mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，并且将合并的有机层进行硫酸钠干燥。浓缩并且通过色谱(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至80∶20)纯化，得到作为浅黄色油状物的标题化合物(115mg，24％)。MS m/e：530.3[M]+。
实施例180
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901762
将20mg(0.043mmol)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯、11.2uL(0.065mmol)DIPEA和12.8mg(0.054mmol)2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶在1mL DMF中的混合物加热至60℃过夜。将该混合物通过用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC进行纯化，从而在蒸发包含产物的级分后得到作为浅黄色粘性油状物的标题化合物。MS m/e：615.3[M]+。
实施例181
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901771
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-(三氟甲基)吡啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：605.4[M]+。
实施例182
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901781
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-(三氟甲基)吡啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：579.4[M]+。
实施例183
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-嘧啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：538.4[M]+。
实施例184
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901791
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3，6-二氯嘧啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：572.2[M]+。
实施例185
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901792
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯-5氰基-吡啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：562.4[M]+。
实施例186
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901801
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯烟腈(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：562.3[M]+。
实施例187
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901802
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氰基-2-氯吡嗪(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：563.3[M]+。
实施例188
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氯-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901811
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，3，-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：639.3[M]+。
实施例189
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901821
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯-6-氰基吡啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：562.3[M]+。
实施例190
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901822
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯-5-甲氧基-嘧啶(可商购)制备，为浅棕色粘性油状物。MS m/e：568.4[M]+。
实施例191
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯-嘧啶(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：538.4[M]+。
实施例192
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氯嘧啶-5-腈(可商购)制备，为浅黄色蜡状固体。MS m/e：563.4[M]+。
实施例193
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901841
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例180)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-溴吡嗪-2-腈(可商购)制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：563.3[M]+。
实施例194
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将26.7mg(0.085mmol)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯、15mg(0.068mmol)1-(5-甲基-2-吡啶基)-4-哌啶甲酸(可商购)、31mg(0.082mmol)HATU和70uL(0.409mmol)DIPEA在2mLDMF中的混合物在室温摇动1小时。将该混合物通过用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC进行纯化，从而在蒸发包含产物的级分后得到作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：551.4[M]+。
实施例195
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901851
a)5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯
将3.4g(20mmol)2-溴-5-氟吡啶、4.61g(29mmol)异哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)和3.79g(29mmol)DIPEA在5mL NMP中的混合物加热15分钟至170℃和加热60分钟至200℃。冷却至室温后，加入水，并且将该混合物用乙酸乙酯和庚烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将残留物通过在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱的柱色谱纯化。蒸发包含产物的级分，从而得到1.5g(30％)作为浅黄色油状物的标题化合物。MS m/e：253.3[M]+。
b)5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸
Figure BDA00001770929901861
将4g(16mmol)5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸乙酯和0.832g(20mmol)LiOH·H2O在50mL THF、50mL水和5mL甲醇中的混合物在20℃搅拌2小时。加入乙酸至pH 6以及水和乙酸乙酯。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将残留物通过在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱的柱色谱纯化。蒸发包含产物的级分，从而得到3.1g(87％)作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：223.1[M-H]。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例194)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸制备，为灰白色固体。MS m/e：555.2[M]+。
实施例196
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901871
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例194)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸制备，为浅棕色粘性油状物。MS m/e：580.4[M]+。
实施例197
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901872
a)1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯
将4.33g(30mmol)3-氯-6-甲氧基哒嗪、5.66g(36mmol)异哌啶甲酸乙酯、3.46g(36mmol)叔丁醇钠、0.56g(0.9mmol)BINAP和0.55g(0.5mmol)Pd2dba3在60mL甲苯中的混合物加热至100℃历时90分钟。冷却至室温后，加入水，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸干。将残留物通过在二氧化硅上用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度洗脱的柱色谱纯化。蒸发包含产物的级分，从而得到3.2g(34％)作为橙色固体的标题化合物。MS m/e：266.3[M+H]+。
b)1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA00001770929901881
与5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸的合成所述的程序相似，标题化合物由1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯通过用LiOH·H2O皂化制备。标题化合物分离为橙色固体。MS m/e：236.2[M-H]。
c){(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷 -3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例194)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：568.5[M+H]+。
实施例198
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901891
a)6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA00001770929901892
与1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-甲酸乙酯的合成所述的程序相似，标题化合物由5-溴-氰基吡啶和异哌啶甲酸乙酯制备，为黄色粘性油状物。MS m/e：260.3[M+H]+。
b)6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸
Figure BDA00001770929901893
与5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸的合成所述的程序相似，标题化合物由6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸乙酯通过用LiOH·H2O皂化制备。标题化合物分离为黄色固体。MS m/e：230[M-H]。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例194)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-甲酸制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：562.3[M+H]+。
实施例199
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901901
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例194)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：571.3[M+H]+。
实施例200
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
Figure BDA00001770929901902
将25mg(0.059mmol)4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈、11.5mg(0.074mmol)氯甲酸苯酯和11.4mg(0.088mmol)DIPEA在2mL DCM中的混合物在5℃搅拌15分钟，并且在室温搅拌过夜。加入Isolute并且将该混合物蒸干，并且将残留物进行在二氧化硅上用由DCM、甲醇和NH3形成的梯度洗脱的柱色谱。将包含产物的级分蒸发，从而得到27mg(84％)作为浅黄色粘性油状物的标题化合物。MS m/e：544.4[M+H]+。
实施例201
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
Figure BDA00001770929901911
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸4-甲氧基苯基酯制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：574.5[M+H]+。
实施例202
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
Figure BDA00001770929901921
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸对甲苯酯制备，为浅黄色粘性油状物。MSm/e：558.4[M+H]+。
实施例203
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
Figure BDA00001770929901922
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸4-氯苯基酯制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：578.4[M+H]+。
实施例204
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环戊酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸环戊酯制备，为无色粘性油状物。MS m/e：536.3[M+H]+。
实施例205
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
Figure BDA00001770929901932
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸新戊酯制备，为无色粘性油状物。MS m/e：538.4[M+H]+。
实施例206
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
Figure BDA00001770929901941
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和氯甲酸2-甲氧基乙酯制备，为无色粘性油状物。MS m/e：526.4[M+H]+。
实施例207
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯
Figure BDA00001770929901942
将243mg(1.5mmol)4-羟基三氟甲苯在3mL THF中的溶液在-70℃用1mL(1.6mmol)n-Buli(在己烷中1.6M)处理并且搅拌15分钟。缓慢加入在3mL THF中的156mg(0.526mmol)三光气，并且使其温热至室温。将该混合物加入到处于0℃的60mg(0.142mmol)4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和22.8mg(0.177mmol)DIPEA在2mL THF中的溶液中并且搅拌15分钟。加入Isolute并且将该混合物蒸干，且将残留物进行在二氧化硅上用由DCM、甲醇和NH3形成的梯度洗脱的柱色谱，随后进行通过反相制备型HPLC的纯化。将包含产物的级分蒸发，从而得到30mg(35％)作为浅黄色粘性油状物的标题化合物。MS m/e：612.3[M+H]+。
实施例208
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，4-二氟-苯酯
Figure BDA00001770929901951
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2，4-二氟苯酚制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：580.4[M+H]+。
实施例209
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，4-二氟-苯酯
Figure BDA00001770929901961
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3，4-二氟苯酚制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：580.3[M+H]+。
实施例210
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，5-二氟-苯酯
Figure BDA00001770929901962
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3，5-二氟苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：580.3[M+H]+。
实施例211
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，3-二氟-苯酯
Figure BDA00001770929901971
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2，4-二氟苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：580.4[M+H]+。
实施例212
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-苯酯
Figure BDA00001770929901972
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-氟苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：562.3[M+H]+。
实施例213
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氯-苯酯
Figure BDA00001770929901981
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-氯苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：578.3[M+H]+。
实施例214
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氟-丙酯
Figure BDA00001770929901991
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3-氟丙-1醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：528.3[M+H]+。
实施例215
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和环丙基-甲醇制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：522.4[M+H]+。
实施例216
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲氧基-丙酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3-甲氧基-丙-1-醇制备，为无色黄色粘性油状物。MS m/e：540.4[M+H]+。
实施例217
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
Figure BDA00001770929902002
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和(1-甲基-环丙基)-甲醇制备，为无色黄色粘性油状物。MS m/e：536.4[M+H]+。
实施例218
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
Figure BDA00001770929902011
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇制备，为无色黄色粘性油状物。MS m/e：552.5[M+H]+。
实施例219
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
Figure BDA00001770929902012
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-环丙基-乙醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：536.4[M+H]+。
实施例220
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-甲基环己醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：564.5[M+H]+。
实施例221
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
Figure BDA00001770929902031
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-甲基环己醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：564.4[M+H]+。
实施例222
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1-甲氧基-丙-2-醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：540.4[M+H]+。
实施例223
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-乙酯
Figure BDA00001770929902041
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-氟-乙醇制备，为黄色粘性油状物。MS m/e：514.4[M+H]+。
实施例224
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲磺酰基-苯酯
Figure BDA00001770929902042
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-甲磺酰基-苯酚制备，为黄色粘性油状物。MS m/e：622.4[M+H]+。
实施例225
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氰基-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3-羟基-苯甲腈制备，为无色粘性油状物。MS m/e：569.4[M+H]+。
实施例226
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-乙酯
Figure BDA00001770929902052
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1-(4-氟-苯基)-乙醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：590.4[M+H]+。
实施例227
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-1-氟甲基-乙酯
Figure BDA00001770929902061
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1，3-二氟-丙-2-醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：546.3[M+H]+。
实施例228
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-苯酯
Figure BDA00001770929902071
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-羟基-苯甲腈制备，为无色粘性油状物。MS m/e：569.4[M+H]+。
实施例229
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸邻甲苯酯
Figure BDA00001770929902072
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-甲基-苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：558.4[M+H]+。
实施例230
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸间甲苯酯
Figure BDA00001770929902081
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3-甲基-苯酚制备，为无色粘性油状物。MS m/e：558.4[M+H]+。
实施例231
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和(四氢-吡喃-4-基)-甲醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：566.5[M+H]+。
实施例232
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯
Figure BDA00001770929902091
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和(四氢-呋喃-2-基)-甲醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：552.5[M+H]+。
实施例233
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯
Figure BDA00001770929902101
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和(四氢-呋喃-3-基)-甲醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：552.5[M+H]+。
实施例234
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，1-二甲基-丙酯
Figure BDA00001770929902102
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-甲基-丁-2-醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：538.4[M+H]+。
实施例235
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯
Figure BDA00001770929902111
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：578.4[M+H]+。
实施例236
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-丙酯
Figure BDA00001770929902112
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1-(4-氟-苯基)-丙-1-醇制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：604.4[M+H]+。
实施例237
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-2-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902121
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和3-氟-4-羟基-苯甲腈制备，为无色粘性油状物。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例238
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-环己酯
Figure BDA00001770929902122
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-甲氧基-环己醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：580.4[M+H]+。
实施例239
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基-(4-氟-苯基)-甲酯
Figure BDA00001770929902131
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和环丙基-(4-氟-苯基)-甲醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：616.4[M+H]+。
实施例240
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-1-三氟甲基-环己酯
Figure BDA00001770929902141
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和4-甲基-1-三氟甲基-环己醇制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：632.5[M+H]+。
实施例241
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
Figure BDA00001770929902142
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1，4-二甲基-环己醇制备，为浅黄色粘性油状物。MS m/e：578.4[M+H]+。
实施例242
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1，4-二甲基-环己醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：578.4[M+H]+。
实施例243
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环戊酯
Figure BDA00001770929902152
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和1-甲基-环戊醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：550.4[M+H]+。
实施例244
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯
Figure BDA00001770929902161
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和5-氯-吡啶-2-醇制备，为无色粘性油状物。MS m/e：579.3[M+H]+。
实施例245
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-3-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯(实施例207)的合成所述的程序相似，标题化合物由4-[(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-腈和2-氟-4-羟基-苯甲腈制备，为无色粘性油状物。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例246
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将94mg(0.204mmol)(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和132mg(1.02mmol)DIPEA在5mL DCM中的混合物加入24.1mg(0.3mmol)乙酰氯并且搅拌5小时。加入甲醇并且搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO3萃取，并且将水层用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残留物通过在二氧化硅上用由DCM、甲醇和NH3水溶液形成的梯度洗脱的柱色谱而进行纯化。将包含产物的级分蒸发，从而得到53mg(52％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：502.2[M+H]+。
实施例247
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将27.6mg(0.06mmol)(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯、0.52mL(0.072mmol)HATU(在DMF中0.136M)、12mg(0.072mmol)环丁烷甲酸和46.5mg(0.36mmol)DIPEA在1.5mL DMF中的混合物在室温摇动过夜。将该混合物进行用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC色谱。将包含产物的级分蒸发，从而得到12.5mg(39％)作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：542.3[M+H]+。
实施例248
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902182
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸制备。MS m/e：558.3[M+H]+。
实施例249
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902191
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和3-氟环丁烷甲酸制备。MS m/e：560.2[M+H]+。
实施例250
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902192
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和3，3-二氟环丁烷甲酸制备。MS m/e：578.3[M+H]+。
实施例251
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902201
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和3-甲氧基环丁烷甲酸制备。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例252
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902202
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(三氟甲基)环丁烷甲酸制备。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例253
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902211
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和2-氰基乙酸制备。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例254
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-氰基环丙烷甲酸制备。MS m/e：553.3[M+H]+。
实施例255
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902221
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸制备。MS m/e：596.3[M+H]+。
实施例256
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902222
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和2，2-二氟环丙烷甲酸制备。MS m/e：564.3[M+H]+。
实施例257
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902231
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例258
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902232
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备。MS m/e：600.3[M+H]+。
实施例259
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902241
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-(甲氧基甲基)环丙烷甲酸制备。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例260
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902242
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和2，2-二甲基环丙烷甲酸制备。MS m/e：556.2[M+H]+。
实施例261
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902251
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸制备。MS m/e：633.4[M+H]+。
实施例262
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902252
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和5-氟吡啶甲酸制备。MS m/e：583.2[M+H]+。
实施例263
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902261
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和6-氧代哌啶-3-甲酸制备。MS m/e：585.3[M+H]+。
实施例264
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902262
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和1-异丙基-6-氧代哌啶-3-甲酸制备。MS m/e：627.4[M+H]+。
实施例265
[(3S，4R)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯 酯
Figure BDA00001770929902272
将处于0-5℃的3.35g(10mmol)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(实施例159，h)、1.61g(12.5mmol)DIPEA和1.92g(11mmol)氯甲酸4-氟苯酯在50mL DCM中的混合物在0℃搅拌1小时，并且蒸干。将残留物进行在二氧化硅上用由庚烷和叔丁基甲基醚形成的梯度洗脱的柱色谱，从而在蒸发包含产物的级分后得到3.07g(65％)作为无色粘性油状物的标题化合物。MS m/e：473.1[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，e)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯制备，并且分离为棕色泡沫。MS m/e：383.2[M+H]+。
c)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲 酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902281
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，Boc-保护的标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和N-Boc-异哌啶甲酸制备。随后，在用TFA进行Boc基团的酸裂解后，分离出标题化合物。MS m/e：494.2[M+H]+。
d)[(3S，4R)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3- 基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和环丁烷甲酸制备。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例266
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902282
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸制备。MS m/e：592.3[M+H]+。
实施例267
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-氟环丁烷甲酸制备。MS m/e：594.3[M+H]+。
实施例268
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902292
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3，3-二氟环丁烷甲酸制备。MS m/e：612.2[M+H]+。
实施例269
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902301
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲氧基环丁烷甲酸制备。MS m/e：606.3[M+H]+。
实施例270
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902302
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丁烷甲酸制备。MS m/e：644.2[M+H]+。
实施例271
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902311
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氰基乙酸制备。MS m/e：561.1[M+H]+。
实施例272
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-氰基环丙烷甲酸制备。MS m/e：587.1[M+H]+。
实施例273
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902321
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸制备。MS m/e：630.4[M+H]+。
实施例274
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902322
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二氟环丙烷甲酸制备。MS m/e：598.1[M+H]+。
实施例275
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902331
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备。MS m/e：606.2[M+H]+。
实施例276
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902332
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备。MS m/e：634.2[M+H]+。
实施例277
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902341
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(甲氧基甲基)环丙烷甲酸制备。MS m/e：606.3[M+H]+。
实施例278
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902342
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二甲基环丙烷甲酸制备。MS m/e：590.2[M+H]+。
实施例279
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902351
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸制备。MS m/e：667.2[M+H]+。
实施例280
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902352
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-氟吡啶甲酸制备。MS m/e：617.3[M+H]+。
实施例281
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氧代哌啶-3-甲酸制备。MS m/e：619.4[M+H]+。
实施例282
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902362
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-异丙基-6-氧代哌啶-3-甲酸制备。MS m/e：661.3[M+H]+。
实施例283
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902371
与[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例246)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和乙酰氯制备。MS m/e：536.1[M+H]+。
实施例284
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902372
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902373
与[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例265，a)的合成所述的程序相似，标题化合物由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺(WO2008128891)和氯甲酸4-氟苯酯制备。MS m/e：423.3[M+H]+。这之后是在Chiralpak AD上用由乙醇和庚烷形成的梯度洗脱的柱色谱。将包含产物的级分蒸发，从而得到作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：423.3[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，e)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯通过裂解苄基而制备。并且，与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，Boc-保护的标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和N-Boc-异哌啶甲酸制备。随后，在用TFA进行Boc基团的酸裂解后，分离出标题化合物。MS m/e：444.3[M+H]+。
c)[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3- 基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氰基乙酸制备。MS m/e：511.4[M+H]+。
实施例285
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902391
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和乙酸制备。MS m/e：486.4[M+H]+。
实施例286
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902392
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸制备。MS m/e：542.3[M+H]+。
实施例287
[(3S，4R)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902401
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-氟环丁烷甲酸制备。MS m/e：544.4[M+H]+。
实施例288
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902402
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-氰基环丙烷甲酸制备。MS m/e：537.3[M+H]+。
实施例289
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902411
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丁烷甲酸制备。MS m/e：594.3[M+H]+。
实施例290
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902412
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸制备。MS m/e：617.4[M+H]+。
实施例291
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902421
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氧代哌啶-3-甲酸制备。MS m/e：569.3[M+H]+。
实施例292
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902422
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸制备。MS m/e：591.3[M+H]+。
实施例293
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902431
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929902432
将5.96g(17.8 mmo1)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(实施例159，h)、4.27g(19.6 mmo1)二叔丁氧羰基(di-tert.-butyloxycarbonyl)和21.7mg(0.17 mmo1)DMAP在THF中的混合物在室温搅拌45分钟并且蒸干。将残留物进行在二氧化硅上用由庚烷和异丙醇形成的梯度洗脱的柱色谱，从而在蒸发包含产物的级分后得到5.22g(67％)作为黄色油状物的标题化合物。MS m/e：435.1[M+H]+。
b)[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷 羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
Figure BDA00001770929902433
与外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，e)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯通过裂解苄基而制备。并且，与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，Boc-保护的标题化合物由中间生成的[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸制备。随后，在用TFA进行Boc基团的酸裂解后，分离出标题化合物。MS m/e：438.1[M+H]+。
c){（3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡 咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯
使处于-78℃的50mg(0.11mmol)[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、16.2mg(0.12mmol)DIPEA和11.8mg(0.04mmol)三光气在5mL THF中的混合物在2小时的过程中变至0-5℃，在真空下浓缩，并且溶解在1mL DMF中。将65.5mg (0.57mmol)2-氟吡啶-3-醇在1mL DMF中的溶液用在矿物油中的18.2mg(0.45mmol)NaH 55％处理，并且加热至45℃历时1小时。将该溶液加入到在DMF中的活化胺中，并且将该混合物在80℃摇动90分钟。将该混合物过滤，并且将滤出物进行用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC。将包含产物的级分蒸发，从而产生42mg(64％)作为灰白色泡沫的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例294
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-4-基酯
Figure BDA00001770929902451
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合适所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和2，6-二甲基吡啶-4-醇制备。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例295
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902452
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和吡啶-3-醇制备。MS m/e：559.3[M+H]+。
实施例296
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902461
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和6-甲基吡啶-3-醇制备。MS m/e：573.2[M+H]+。
实施例297
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-4-基酯
Figure BDA00001770929902462
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和吡啶-4-醇制备。MS m/e：559.3[M+H]+。
实施例298
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-3-基酯
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和2，6-二甲基吡啶-3-醇制备。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例299
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸5-氟-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902472
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和5-氟吡啶-3-醇制备。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例300
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-2-基酯
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和6-氯吡啶-2-醇制备。MS m/e：595.2[M+H]+。
实施例301
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-5-氟-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902482
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和2-氯-5-氟吡啶-3-醇制备。MS m/e：613.1[M+H]+。
实施例302
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902491
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和2-氯吡啶-3-醇制备。MS m/e：595.2[M+H]+。
实施例303
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902492
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇制备。MS m/e：627.2[M+H]+。
实施例304
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氰基-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902501
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和3-羟基-吡啶甲腈(hydroxypicolinonitrile)制备。MS m/e：584.2[M+H]+。
实施例305
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-6-甲基-吡啶-3-基酯
Figure BDA00001770929902511
与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮、三光气和2-氟-6-甲基吡啶-3-醇制备。MS m/e：591.3[M+H]+。
实施例306
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902512
将100mg(0.2mmol)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例265，c)、68mg(0.3mmol)2-溴-5-(三氟甲基)吡啶和131mg(1mmol)DIPEA在8mL乙腈中的混合物加热至80℃历时18小时。将该混合物蒸发，并且将残留物进行在二氧化硅上用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱的柱色谱，从而在蒸发包含产物的级分后得到70mg(54％)作为白色泡沫的标题化合物。MS m/e：639.1[M+H]+。
实施例307
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例306)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例265，c)和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮制备。MS m/e：613.2[M+H]+。
实施例308
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：605.2[M+H]+。
实施例309
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902531
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸制备。MS m/e：589.1[M+H]+。
实施例310
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902532
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸制备。MS m/e：614.1[M+H]+。
实施例311
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902541
a)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA00001770929902542
与(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(实施例89，e)的合成所述的程序相似，标题化合物按步骤a)至e)制备。MS m/e：348.2[M+H]+。
b)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
Figure BDA00001770929902543
将19.5g(56mmol)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和14.1g(337mmol)LiOH·H2O在水(100mL)和甲醇(10mL)中的混合物加热至80℃历时45分钟。在真空下去除有机溶剂，并且将水相用2N HCl酸化至pH＝1-2。将沉淀物过滤，用乙腈洗涤并且干燥，从而得到15.1g(73％)作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：334.1[M+H]+。
c)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001770929902551
将15.1g(41mmol)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸和11.6g(90mmol)DIPEA在100mL叔丁醇中的混合物加热至55℃，并且加入12.4g(45mmol)叠氮化磷酸二苯酯。将该混合物加热至80℃历时3小时并且蒸发。将残留物进行在二氧化硅上用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱的柱色谱，从而在蒸发包含产物的级分后得到5.7g(34％)作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：405.3[M+H]+。
d)
Figure BDA00001770929902552
将5.7g(14.1mmol)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯、676mg(17mmol)NaH(55％)在DMF中的混合物在室温搅拌20分钟并且在60℃搅拌1小时。加入在DMF中的3g(21mmol)碘甲烷，并且将该混合物在60℃搅拌1小时并蒸发。将残留物放入乙酸乙酯和水中，有机层用盐水洗涤并且用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物放在isolute上，并且进行在二氧化硅上用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱的柱色谱，从而在蒸发包含产物的级分后得到2.67g(45％)作为浅黄色油状物的标题化合物。MS m/e：419.2[M+H]+。
e)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902561
在从[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯酸裂解Boc-保护基后，中间生成的氨基甲酸酯与{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯(实施例293，c)的合成所述的程序相似用4-氟苯酚制备。与外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，e)的合成所述的程序相似，标题化合物由中间生成的[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯通过裂解苄基而制备。MS m/e：367.0[M+H]+。
f)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：573.1[M+H]+。
实施例312
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902571
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：589.2[M+H]+。
实施例313
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MSm/e：623.2[M+H]+。
实施例314
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902581
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-乙酰吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：597.2[M+H]+。
实施例315
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902582
a)[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例311，e)所述的合成顺序相似，制备标题化合物，为无定形的棕色固体。
b)[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：573.2[M+H]+。
实施例316
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902592
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：589.2[M+H]+。
实施例317
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902601
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MSm/e：623.3[M+H]+。
实施例318
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902602
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-乙酰吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：597.3[M+H]+。
实施例319
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902611
与[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例247)的合成所述的程序相似，标题化合物由(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(哌啶-4-羰基)吡咯烷-3-基(甲基)氨基甲酸4-氟苯酯和(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸制备。MS m/e：557.0[M+H]+。
实施例320
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
Figure BDA00001770929902612
与外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实施例1，f)的合成所述的程序相似，标题化合物由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸制备。MS m/e：553.2[M+H]+。
实施例321
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯
将[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例320，粗制物)的混合物用乙酰氯处理，并且将该混合物通过用由乙腈、水和NEt3形成的梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，从而在蒸发包含产物的级分后得到作为浅黄色固体的标题化合物。MS m/e：595.4[M+H]+。
如前文提及，式I化合物及其药学上有用的加成盐具有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物是神经激肽3(NK-3)受体的拮抗剂。所述化合物按照下文提供的测试进行研究。
实验程序
所述化合物按照下文提供的测试进行研究。
[3H]SR142801竞争结合测定
hNK3受体结合实验使用[3H]SR142801(目录号TRK1035，特异性活性：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和分离自瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞的膜进行。解冻后，将膜匀浆物在4℃以48,000X g离心10分钟，将粒状沉淀重悬浮在pH 7.4的50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM磷阿米酮，0.1％BSA结合缓冲液中至5μg蛋白/孔的最终测定浓度。对于抑制实验，将膜用浓度等于放射性配体的KD值的[3H]SR142801和10种浓度的抑制性化合物(0.0003-10μM)(总反应体积为500μl)在室温(RT)下温育75分钟。温育结束时，将膜用Filtermate 196采集器(Packard BioScience)过滤到单位滤器(具有连接的GF/C滤器的96-孔白色微量平板，在0.3％PEI+0.3％BSA中预先温育1小时，Packard BioScience，Meriden，CT)上，并且用冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4的缓冲液洗涤4次。对于两种放射性配体，非特异性结合在10μM SB222200存在下测量。在加入45μl microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)并且摇动1小时后，滤器上的放射性在具有猝灭校正的Packard Top-count微量平板闪烁计数器上(PackardTop-count microplate scintillation counter)计数(5分钟)。按照Hill等式拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中，nH＝使用Excel-fit 4软件(Microsoft)的斜率因子。IC50值来源于该抑制曲线，并且亲和性常数(Ki)值使用Cheng-Prussoff等式计算：
Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是放射性配体的浓度，并且KD是来源于饱和等温线的其在该受体下的解离常数。所有的实验一式两份进行，并且计算单个Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
下表1显示具有hNK-3受体亲和性＜0.10μM的优选化合物的一些结果。
表1
Figure BDA00001770929902631
Figure BDA00001770929902651
式I化合物及其药学上有用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服给药，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以注射液的形式。
可以将式I化合物及它们的药学上有用的酸加成盐与药学惰性的、无机或有机的赋形剂加工，用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
对于软明胶胶囊的适合赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适合赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
对于注射液的适合赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
对于栓剂的适合赋形剂是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然，在每个具体病例中适合个体需求。通常，在口服给药的情形中，每人约10至1000mg的通式I化合物的日常剂量应该是合适的，但是，当需要时，也可以超过上述的上限。
实施例A
以通常方式制造以下组成的片剂：
Figure BDA00001770929902691
Figure BDA00001770929902701
实施例B
制备以下组成的胶囊：
Figure BDA00001770929902702
将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将该混合物送回混合机，将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
Figure BDA00001770929902703
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的活性物质加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却，之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。

Claims (19)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0000408128110000011
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R3是(CH2)r-C(O)NH2或(CH2)r-CN，其中r是1或2，或是非芳香杂环基
其中
X是N或CH；
Y是-C(R)(R7)-；-N(R7’)-，-S(O)2或O；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
p是0，1或2；
R是氢，卤素，或C1-8烷基；
R7是氢，卤素，羟基，被羟基取代的C1-8烷基，氰基，或C1-8烷氧基；
R7’是氢，-C(O)-C1-8烷基，-C(O)O-C1-8烷基，-C(O)CH2O-C1-8烷基，
-C(O)CH2CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选地被下列各项取代：卤素，C1-8烷氧基，被卤素取代的C1-8烷基，氰基，-CH2O-C1-8烷基，或C1-8烷基，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基或杂芳基，
所述杂环烷基或杂芳基任选地被下列各项取代：卤素，C1-8烷基，=O，C1-8烷氧基，被卤素取代的C1-8烷基，C(O)NH-C1-8烷基，C(O)NH2，C(O)-C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基或氰基；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，
“杂环烷基”表示烷基环，其中一个或两个碳原子被N，S或O代替，“芳基”表示由含有6-14个碳原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，
“杂芳基”表示由含有5-10个环原子的一个或多个稠合环组成的环状芳族烃基，其中至少一个环在性质上是芳族的，并且其含有至少一个选自N，O或S中的杂原子，
或其药物活性盐。
2.权利要求1中式I所包括的式Ia化合物，
Figure FDA0000408128110000031
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R7’是氢，-C(O)-C1-8烷基，-C(O)O-C1-8烷基，-C(O)CH2O-C1-8烷基，
-C(O)CH2CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选地被下列各项取代：卤素，C1-8烷氧基，被卤素取代的C1-8烷基，氰基，-CH2O-C1-8烷基，或C1-8烷基，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基或杂芳基，
所述杂环烷基或杂芳基任选地被下列各项取代：卤素，C1-8烷基，=O，C1-8烷氧基，被卤素取代的C1-8烷基，C(O)NH-C1-8烷基，C(O)NH2，C(O)-C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基或氰基；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
3.根据权利要求2所述的式Ia化合物，其中所述化合物是
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲氧基苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氯苯酯
[(3R，4S)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-环丙基甲基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙-2-炔基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二甲基-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环戊基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-3-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
{(3R，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-4-{(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，和
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2S，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯，和
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(1R，2R，4S)-二环[2.2.1]庚-2-基酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-丙酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(1-[1，3，4]噻二唑-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，4，4，4-五氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯，和
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(S)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯，和
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸(R)-1-(四氢-呋喃-3-基)甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，5，5，5-五氟-戊酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-甲基-环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苄酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯
外消旋{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己基甲酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4，4-二氟-环己酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3-二氟-环戊基甲酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3-溴-4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
外消旋-[(3S，4R)-1-(5′-叔丁基氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4，4，4-三氟-丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸异丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸异丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
3-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸1-环丙基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸仲丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-乙酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-甲基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸仲丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(4-甲基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-丙酰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸环丁酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，3，3-四氟环丁酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸3，3，3-三氟-1-甲基-丙酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3′-氯-5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸对甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氯-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环戊酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2-二甲基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，4-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，4-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3，5-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，3-二氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氯-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氟-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲氧基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环丙基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-环丙基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-1-甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲磺酰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸3-氰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2-氟-1-氟甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸邻甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸间甲苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-吡喃-4-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，1-二甲基-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-(4-氟-苯基)-丙酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲氧基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸环丙基-(4-氟-苯基)-甲酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-甲基-1-三氟甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1，4-二甲基-环己酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸1-甲基-环戊酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸5-氯-吡啶-2-基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氰基-3-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-4-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸吡啶-4-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2，6-二甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸5-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-氯-吡啶-2-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-5-氟-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氯-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸6-三氟甲基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氰基-吡啶-3-基酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸2-氟-6-甲基-吡啶-3-基酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯。
4.权利要求1中式I所包括的式Ib化合物，
Figure FDA0000408128110000241
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R是氢，卤素，或C1-8烷基；
R7是氢，卤素，羟基，被羟基取代的C1-8烷基，氰基，或C1-8烷氧基；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
5.根据权利要求4所述的式Ib化合物，所述化合物为
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-甲氧基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(反式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-4-甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-氰基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4-羟甲基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
6.权利要求1中式I所包括的式Ic化合物，
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
p是0，1或2；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
7.根据权利要求6所述的式Ic化合物，所述化合物为
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(吗啉-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(3-吗啉-4-基-丙酰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
8.权利要求1中式I所包括的式Id化合物，
Figure FDA0000408128110000261
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
9.根据权利要求8的式Id化合物，所述化合物为
外消旋-[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-三氟甲基-环己酯。
10.权利要求1中式I所包括的式Ie化合物，
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
11.根据权利要求10所述的式Ie化合物，所述化合物为
外消旋-[(3R，4S)-1-(3-氨基甲酰基-丙酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
12.权利要求1中式I所包括的式If化合物，
Figure FDA0000408128110000291
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
13.根据权利要求12的化合物，所述化合物为
[(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(顺式-4-羟基-环己烷羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
14.权利要求1中式I所包括的式Ig化合物，
Figure FDA0000408128110000301
其中
R1是氢，卤素，氰基，C1-8烷基或被卤素取代的C1-8烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以不同；
R2是氢或甲基；
R6是氢，二-C1-8烷基或=O；
o和m可以彼此独立地是0，1或2；
R4是C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，被羟基取代的C1-8烷基，被环烷基取代的C1-8烷基，(CH2)2，3-O-C1-8烷基，CH(CH3)CH2-O-C1-8烷基，(CH2)qCN，二环[2.2.1]庚基，
任选地被下列各项取代的(CH2)q-环烷基：C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基或卤素，或是
(CH2)q-杂环烷基，或是(CH2)q-芳基，CH(C1-8烷基)-芳基，CH(环烷基)-芳基，或是(CH2)q-杂芳基，所述杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被下列各项取代：卤素，羟基，C1-8烷基，被卤素取代的C1-8烷基，S(O)2-C1-8烷基，氰基或C1-8烷氧基；
q是0，1或2；
其中“环烷基”，“杂环烷基”，“杂芳基”和“芳基”如权利要求1所定义，或其药物活性盐。
15.根据权利要求14所述的式Ig化合物，所述化合物为
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸4-氟-苯酯。
16.一种用于制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)将式II化合物
Figure FDA0000408128110000311
与适当的氨基甲酰氯、酰基氯或羧酸偶联，从而提供式I化合物
Figure FDA0000408128110000312
其中取代基R1，R2，R3，R4以及n如权利要求1中定义，
并且如果需要，将所得到的化合物转化为药用的酸加成盐；
或者
b)将式III化合物
Figure FDA0000408128110000313
与相应的氯甲酸酯、酸酐或与三光气和相应的醇的混合物偶联，从而提供式I化合物
其中取代基R1，R2，R3，R4以及n如权利要求1中定义，
并且如果需要，将所得到的化合物转化为药用的酸加成盐。
17.一种药物，其包含一种或多种权利要求1-15中任一项所述的化合物和药用赋形剂。
18.根据权利要求17所述的药物，所述药物用于治疗抑郁症、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
19.权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制备用于治疗抑郁症、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)的药物的应用。
CN201080057154.4A 2009-12-15 2010-12-13 吡咯烷衍生物 Expired - Fee Related CN102686564B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09179228 2009-12-15
EP09179228.3 2009-12-15
PCT/EP2010/069434 WO2011085886A1 (en) 2009-12-15 2010-12-13 Pyrrolidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102686564A CN102686564A (zh) 2012-09-19
CN102686564B true CN102686564B (zh) 2014-06-25

Family

ID=43467433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080057154.4A Expired - Fee Related CN102686564B (zh) 2009-12-15 2010-12-13 吡咯烷衍生物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20110144081A1 (zh)
EP (1) EP2513052B1 (zh)
JP (1) JP5677457B2 (zh)
KR (1) KR101490003B1 (zh)
CN (1) CN102686564B (zh)
BR (1) BR112012014459A2 (zh)
CA (1) CA2784007C (zh)
ES (1) ES2494065T3 (zh)
HK (1) HK1171227A1 (zh)
MX (1) MX2012006350A (zh)
RU (1) RU2562605C2 (zh)
WO (1) WO2011085886A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
KR101960555B1 (ko) * 2011-05-13 2019-03-20 어레이 바이오파마 인크. Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물
CN110372636B (zh) * 2013-09-20 2023-03-28 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
JP6466465B2 (ja) * 2014-02-20 2019-02-06 武田薬品工業株式会社 オレキシン受容体拮抗薬としての置換シクロペンタン、テトラヒドロフラン、及びピロリジン
KR20200061381A (ko) * 2017-10-05 2020-06-02 바이오젠 인크. 알파-카르복스아미드 피롤리딘 유도체를 제조하기 위한 공정

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1643998B1 (en) * 2003-07-03 2007-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual nk1/nk3 antagonists for treating schizophrenia
MXPA06001738A (es) 2003-08-15 2006-05-12 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3.
ATE528291T1 (de) * 2003-08-15 2011-10-15 Lundbeck & Co As H Cyclopropylderivate als nk3 rezeptor-antagonisten
US20050192286A1 (en) * 2003-10-22 2005-09-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
JP2007277231A (ja) * 2006-03-16 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE602008001983D1 (de) * 2007-04-20 2010-09-09 Hoffmann La Roche Pyrrolidinderivate als doppelte nk1/nk3-rezeptorenantagonisten
CN101861302A (zh) * 2007-08-22 2010-10-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚
CN102066321A (zh) * 2008-06-16 2011-05-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为nk2受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
EP2336105B9 (en) * 2008-09-19 2014-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
AU2009301212A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine n-benzyl derivatives
US8022099B2 (en) * 2008-11-03 2011-09-20 Hoffmann-La Roche Inc. N-benzyl pyrrolidine derivatives
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120101543A (ko) 2012-09-13
RU2012127272A (ru) 2014-01-27
EP2513052B1 (en) 2014-06-04
WO2011085886A1 (en) 2011-07-21
HK1171227A1 (zh) 2013-03-22
CA2784007C (en) 2018-02-13
US20110144081A1 (en) 2011-06-16
MX2012006350A (es) 2012-06-19
EP2513052A1 (en) 2012-10-24
CA2784007A1 (en) 2011-07-21
US20130184249A1 (en) 2013-07-18
CN102686564A (zh) 2012-09-19
BR112012014459A2 (pt) 2017-03-07
JP5677457B2 (ja) 2015-02-25
RU2562605C2 (ru) 2015-09-10
JP2013513636A (ja) 2013-04-22
KR101490003B1 (ko) 2015-02-04
US9226916B2 (en) 2016-01-05
ES2494065T3 (es) 2014-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102686564B (zh) 吡咯烷衍生物
CN102177136A (zh) 吡咯烷n-苄基衍生物
CN101861302A (zh) 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚
CN102482259B (zh) 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN102971310B (zh) (3-甲基-吡咯烷-3-基)甲基-吡啶基醚衍生物及它们作为nk-3受体拮抗剂的用途
CN102656157B (zh) 作为nk-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN102203060B (zh) 3-(苄基氨基)-吡咯烷衍生物和它们作为nk-3 受体拮抗剂的应用
JP2011522855A (ja) Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンエーテル誘導体
CN102307853B (zh) 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN102282139B (zh) 作为nk3受体拮抗剂的哌啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1171227

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1171227

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140625

Termination date: 20181213

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee