CN102656157B - 作为nk-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及式(I)的化合物，在式(I)中，R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或卤素取代的低级烷基；n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以是不同的；R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；R3是基团(II)，其中X是CH或N；R5是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，S(O)2-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，-C(O)-CH2-CN，或是-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基，-CH2-O-低级烷基，低级烷氧基，CF3，卤素或氰基取代，或是-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是-C(O)-杂芳基或是杂芳基或是-C(O)-芳基或芳基，所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，低级烷基，＝O，低级烷氧基，卤素取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，-C(O)-CH2-N(二-低级烷基)，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，-O-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；R4是芳基，其任选被卤素，羟基，低级烷基，卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基取代；或其药物活性盐。已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。

Description

作为NK-3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物
本申请涉及下式的化合物
其中
R1是氢，卤素，氰基，低级烷基或卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以是不同的；
R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；
R3是以下基团
其中
X是CH或N；
R5是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，S(O)2-低级烷基，
-C(O)CH2O-低级烷基，-C(O)-CH2-CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选被低级烷基，-CH2-O-低级烷基，低级烷氧基，CF3，卤素或氰基取代，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基，或是杂芳基，或是
-C(O)-芳基或芳基，
所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，低级烷基，＝O，低级烷氧基，卤素取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，-C(O)-CH2-N(二-低级烷基)，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，-O-C(O)-低级烷基，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
R4是芳基，其任选被卤素，羟基，低级烷基，卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基取代；
或其药物活性盐。
本发明包括所有立体异构形式，包括式(I)化合物的单独非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现本发明化合物是高潜力的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
三种主要的哺乳动物速激肽，P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽家族，其共享Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2的共同COOH-末端五肽序列。作为神经递质，这些肽经由三种不同的神经激肽(NK)受体发挥它们的生物活性，所述三种不同的神经激肽受体称作NK-1，NK-2和NK-3。SP优先结合到NK-1受体上，NKA优先结合到NK-2并且NKB优先结合到NK-3受体。
NK-3受体特征在于在CNS中的优势表达，并且已经表明其参与在中枢单胺能系统的调节中。这些性质使NK-3受体成为用于中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁，双相型障碍，帕金森病，精神分裂症和疼痛的潜在靶(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
精神分裂症是主要神经精神病之一，特征在于严重和慢性的精神损害。此破坏性的疾病影响约1％的世界人口。症状开始于早期成年期，并且随后是一段时期的人际关系和社交的机能障碍。精神分裂症表现为：听觉和视觉幻觉，偏执狂，妄想(阳性症状)，迟钝性情感，抑郁，快感缺乏，言语缺乏，记忆和注意缺陷以及社交病理性退隐(阴性症状)。
几十年来，科学家和临床医生进行了努力，目的在于发现用于药理治疗精神分裂症的理想药物。但是，由于大量症状的疾病复杂性已经阻碍了那些努力。对于精神分裂症的诊断没有特异的病灶性特征，并且在所有患者中没有一致性地存在单一症状。因而，精神分裂症作为单一疾病或作为各种不同的疾病的诊断已经进行了讨论，但是还没有得到解决。开发用于精神分裂症的新药的主要困难在于缺乏关于此疾病的成因和性质的知识。在药理学研究的基础上，为了使相应治疗的开发合理化，已经提出一些神经化学假说：多巴胺，5-羟色胺和谷氨酸盐或酯假说。但是，考虑到精神分裂症的复杂性，对于抗阳性和阴性征兆和症状的功效，可能需要适宜的多受体亲和性分布图。此外，抗精神分裂症的理想药物将优选具有低剂量，从而允许一日一次剂量，原因在于精神分裂症患者的低坚持性。
近年来，采用选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究出现在文献中，表明用于治疗呕吐，抑郁，焦虑，疼痛和偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的结果。最令人激动的数据产生于用NK1治疗化疗诱导的呕吐，恶心和抑郁中和用NK2-受体拮抗剂治疗哮喘中。相反，直到2000年，文献中都没有出现对于NK3受体拮抗剂的临床数据。来自Sanofi-Synthelabo的奥沙奈坦(Osanetant)(SR 142，801)是描述用于NK3速激肽受体的第一个找出的有效和选择性的非肽拮抗剂，用于潜在治疗精神分裂症，其报告于文献(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)中。所提出的药物SR 142，801已经于II期试验中显示为针对精神分裂症的阳性症状如行为变化，妄想，幻觉，极端情绪，兴奋性运动活性和语无伦次的言语有活性，但是在治疗阴性症状中是非活性的，所述阴性症状是抑郁，快感缺乏，社交隔离或记忆和注意缺陷。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症，以及用于精神分裂症，Exp.Opinion.Ther.Patents (2000)，10(6)，939-960和Current Opinionin Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956956和Psychiatric DisordersStudy 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
本发明的目的是新型式I化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁，疼痛，双相型障碍，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)中的应用。
使用本发明化合物的优选适应证是抑郁，精神病，帕金森病，精神分裂症，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
在本说明书中使用的通用术语的下列定义与所述的术语是单独还是组合地出现无关地应用。
如本文所用的，术语“C2-7-烷基”指含2-7个碳原子的直链或支链烷基，例如，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。优选的低级烷基是具有2-4个碳原子的基团。
如本文所用的，术语“低级烷氧基”指与氧原子相连的如上所述的直链或支链烷基。
术语“卤素取代的低级烷基”指如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被以下基团取代：卤素，例如-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2CF3，-C(CH3)2CF3，-CH(CH3)CH2CF3，-CH(CH3)CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2CH2CF3，-CH2CH2CF2CF3，-CH2CH2CH2CF2CF3，-CH2CF2CF3等。优选的卤素取代的低级烷基是具有1-5个碳原子的基团。
术语“卤素”指氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”指包含3-6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。
术语“芳基”指由一个或多个稠环组成的环状芳族烃基，其包含6-14个碳原子，其中至少一个环本质上是芳族的，例如苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘基或茚满基。优选的是苯基。
术语“杂芳基”指由一个或多个稠环组成的环状芳族烃基，其包含5-14个环原子，优选包含5-10个环原子，其中至少一个环本质上是芳族的，并且其包含至少一个选自N，O或S的杂原子，例如喹喔啉基，二氢异喹啉基，吡嗪基，吡唑基，2，4-二氢-吡唑-3-酮，吡啶基，异 唑基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，[1.3.4]噻二唑，哒嗪基，嘧啶基，苯并三唑-5-基，苯并咪唑-5-基，[1，3，4]- 二唑-2-基，[1，2.4]三唑-1-基，[1，6]萘啶-2-基，咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，咪唑-1-基或苯并呋喃基。优选的杂芳基是吡啶-2，3或4-基。
术语“杂环烷基”指烷基环，其中一个或两个碳原子被N，S或O替代，例如以下基团：四氢吡喃基，1，1-二氧代-六氢-1λ6-硫代吡喃基，1，1-二氧代-四氢-1λ6-苯硫基，氧杂环丁烷基，吗啉基，[1，4]地西泮-1-基，哌嗪基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基，四氢苯硫基，哌啶-4-基或1，1-二氧代-λ6-硫代吗啉基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机和有机酸的盐，所述无机和有机酸如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
本发明的一个实施方案是式Ia的化合物
其中
R1是卤素；
n是1，2或3，如果n是2或3，卤素可以是不同的；
R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；
R3是以下基团
其中
R5是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，S(O)2-低级烷基，
-C(O)-CH2-CN，或是
-C(O)-环烷基，
其中所述环烷基任选被低级烷基，-CH2-O-低级烷基，低级烷氧基，CF3，卤素或氰基取代，或是
-C(O)-杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基，或是杂芳基，或是
-C(O)-芳基，
所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团所取代：卤素，
低级烷基，＝O，卤素取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基，
-C(O)-CH2-N(二-低级烷基)，C(O)NH2，-O-C(O)-低级烷基，C(O)-
低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
R4是芳基，其任选被卤素取代，
或其药物活性盐。
优选的芳基是苯基。
本发明包括以下化合物：
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[5′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[5′-(1-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[5′-(2-二乙基氨基-乙酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯。
本发明的特别实施方案为以下化合物：
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[5′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[5′-(1-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯。
本发明的一个实施方案为下式的化合物：
其中
R1 是氢，卤素，氰基，低级烷基或卤素取代的低级烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以是不同的；
R2 是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；
R3 是非芳族杂环基团
其中
X 是CH；
Y 是-N(R7’)-；
R6 是氢；
o和m可以是彼此无关的0，1或2；
p 是0或1；
R7’是氢，-C(O)-低级烷基，-C(O)O-低级烷基，S(O)2-低级烷基，-C(O)CH2O-低级烷基，或是
环烷基，-CH2-环烷基或-C(O)-环烷基，其中所述环烷基任选被低级烷基，CF3，卤素或氰基取代，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是杂芳基或-C(O)-杂芳基，或是-C(O)-芳基或芳基，所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤素取代的低级烷基，C(O)NH-低级烷基，C(O)NH2，C(O)-低级烷基，S(O)2-低级烷基或氰基；
Z 是-O-；
R4 是(CH2)q-芳基或是(CH2)q-杂芳基，所述芳基或杂芳基环任选被卤素，羟基，低级烷基，卤素取代的低级烷基，S(O)2-低级烷基，氰基或低级烷氧基取代；
q是0或1；
或是其药物活性盐。
可以通过下述方法制备本发明的式I的化合物及它们的药用盐，所述方法包括：
a)将式II的化合物
与合适的氨基甲酰氯，酰基氯或羧酸偶联以提供式I的化合物，
其中取代基R1，R2，R3和R4如上所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)将式III的化合物
与相应的氯甲酸酯，酸酐或三光气和相应的醇或胺的混合物偶联以提供式I的化合物，
其中取代基R1，R2，R3和R4如上所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
以下方案1和2更详细地描述制备式I的化合物的方法。式II的起始材料是已知的化合物并且可以根据本领域中已知的方法制备。
方案1
其中取代基R1，R2，R3和R4以及X如上所定义。
根据方案1，在催化量的酸如TFA的存在下，通过2-硝基苯乙烯衍生物IV与由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺V原位产生的偶氮甲碱内 盐之间的立体特异性1，3-偶极环加成来制备3，4-双取代的吡咯烷VI。使用标准条件例如SnCl2.H2O还原VI的硝基部分产生VII。随后VII的氨基部分被烷基化从而产生VIII。在碱存在下，VIII与酸酐，氯甲酸酯或三光气与醇或胺的混合物的反应产生IX。然后使用与芳环的取代模式相适合的若干已知方法来进行选择性的N-去苄基化从而产生II。最后，经由合适的氨基甲酰氯，酰基氯或羧酸的偶联来制备衍生物I。备选地，将吡咯烷II与相应的酸偶联以形成式IA的化合物，其可以被去保护以产生式IB的哌啶，式IB的哌啶可以被进一步衍生以获得最终的式I的化合物。
方案2
其中取代基R1，R2，R3和R4如上所定义。
根据方案2，可以例如使用Boc基团来保护中间体VII的仲胺以产生式X的化合物，随后进行选择性的去苄基化以产生XI。之后，与合适的氨基甲酰氯，酰基氯或羧酸的偶联产生XII。使用TFA的去保护产生游离胺XIII，在其在碱的存在下与酸酐，氯甲酸酯或三光气和醇或胺的混合物的反应后产生式I的衍生物。
实施例1
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
在0℃，在30分钟的时间里将在CH2Cl2(70mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺(32.50g，0.135mol)的溶液逐滴加入到在CH2Cl2(160mL)中的1，2-二氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(19.60g，0.09mol)和三氟乙酸(1.54mL，0.013mol)的经搅拌的溶液中。移走冰浴，并且将溶液在25℃再搅拌48h。然后将其浓缩并且通过急骤层析(SiO2，EtOAc/H 1∶6)纯化产生25.0g(79％)的作为黄色油的标题化合物。MS m/e：351.0(M+H+)。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
向在EtOAc(200mL)中的外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(11.60g，33.0mmol)的经搅拌的溶液中一次性加入SnCl2.2H2O(37.26g，0.165mol)。然后将反应混合物在回流加热4小时，冷却至环境温度并且加入NaHCO3的饱和水溶液。将盐滤去并且用EtOAc萃取产物。然后通过Na2SO4干燥有机相，并且在真空下浓缩，产生5.7g(54％)的作为黄色油的外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺。然后将产物用于下一步而不进行进一步的纯化。ES-MS m/e：321.2(M+H+)。
c)外消旋-(3S，4R)-[1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基 酯
向在二氯甲烷(300mL)中的外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(30.64g，0.095mol)的溶液中加入N，N-二异丙基胺(32.65mL，0.191mol)和4-二甲基氨基吡啶(1.17g，0.01mol)。将反应混合物冷却至0℃并且加入二碳酸二叔丁基酯(24.98g，0.114mol)。在0℃搅拌2h并在环境温度搅拌18h后将其浓缩。通过急骤层析(SiO2，EtOAc/庚烷1∶3)的纯化产生5.82g(14％)的作为黄色油的标题化合物。ES-MS m/e：421.1(M+H+)。
d)外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
在环境温度，向在甲苯(60mL)中的外消旋-(3S，4R)-[1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(5.59g，0.013mol)和N，N-二异丙基胺(6.81mL，0.017mol)的溶液加入甲酸1-氯乙基酯(1.88mL，0.017mol)并且将反应混合物搅拌24h。将其浓缩将所得的残余物稀释在甲醇(60mL)中并且在环境温度搅拌3h。浓缩产生作为浅棕色固体的粗的标题化合物(6.59g，67％纯度)，将其直接使用而不进行进一步的纯化。
e)外消旋-(3S，4R)-{4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯
向在DMF(40ml)中的1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-甲酸(4.48g，0.02mol)的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(9.54g，0.03mol)。在环境温度搅拌10min后加入N，N-二异丙基乙基胺(19.82ml，0.116mol)以及在DMF(45ml)中的外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(6.39g，67％纯度，0.013mol)的溶液并且将反应混合物在此温度搅拌19h。用乙酸乙酯(80mL)将其稀释并且用水(80mL)，碳酸钠水溶液(1M，40mL)和盐水(40mL)来洗涤有机层。用乙酸乙酯(160mL)来萃取水层。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并且浓缩。通过急骤层析(SiO2，EtOAc/甲醇100∶0至80∶20)的纯化产生5.84g(87％)的作为浅棕色泡沫的标题化合物。ES-MS m/e：524.1(M+H+)。
f)外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙 烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向在二氯甲烷(55mL)中的外消旋-(3S，4R)-{4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(5.747g，0.011mol)的溶液加入三氟乙酸(8.39mL，0.110mol)并且将反应混合物在环境温度搅拌4h。通过加入碳酸钠水溶液(1M，10mL)使反应混合物碱性化。用水(8mL)洗涤有机层并且用二氯甲烷(10mL)萃取水层。将合并的有机层通过硫酸钠干燥并且浓缩产生4.30g(92％)的作为浅棕色泡沫的标题化合物。ES-MS m/e：524.2(M+H+)。
g)外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基- 环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向在乙醇(0.3mL)中的外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(50mg，0.12mmol)的溶液中加入乙醛(10uL，0.18mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌3h。将其浓缩并且残余物在水和乙酸乙酯之间分离。通过硫酸钠干燥有机层并且浓缩。通过层析(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)的纯化产生作为浅黄色油的状标题化合物(30mg，56％)。MS m/e：452.3[M]+。
h)外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
向在二氯甲烷(1mL)中的外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(25mg，0.06mmol)的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(10uL，0.06mmol)。将其冷却至0℃并且加入氯甲酸4-氟苯基酯(8uL，0.06mmol)并且将反应混合物在此温度搅拌30min然后在环境温度搅拌2h。浓缩和通过层析(SiO2，乙酸乙酯)产生作为无色泡沫的标题化合物(17mg，52％)。MS m/e：590.4[M]+。
实施例2
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-异丙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲 基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向在二氯甲烷(1mL)中的外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(120mg，0.28mmol)的溶液中加入丙酮(21uL，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(72mg，0.34mmol)和乙酸(16uL，0.28mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌3h。用二氯甲烷将其稀释并用碳酸氢钠水溶液(1M)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥并且浓缩，产生作为浅黄色泡沫的状标题化合物(95mg，72％)。MS m/e：466.3[M]+。
b)外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成实施例1(步骤h)的程序类似，由外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-异丙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，使用氯甲酸4-氟苯基酯来制备并获得作为无色泡沫的标题化合物外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯。MS m/e：604.3[M]+。
实施例3
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-异丁基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲 基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向在二氯甲烷(1mL)中的外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(150mg，0.35mmol)的溶液中加入异丁醛(39uL，0.42mmol)和氰基硼氢化钠(27mg，0.42mmol)以及乙酸(51uL，0.88mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌3h。用二氯甲烷将其稀释并用碳酸氢钠水溶液(1M)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥并且浓缩，产生作为浅黄色油的标题化合物(140mg，82％)。MS m/e：480.3[M]+。
b)外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成实施例1(步骤h)的程序类似，由外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-异丁基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，使用氯甲酸4-氟苯基酯来制备并获得作为无色泡沫的标题化合物外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯。MS m/e：618.5[M]+。
实施例4
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-环丙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲 基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮
向在二氯甲烷(1mL)中的外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(150mg，0.35mmol)的溶液中加入((1-乙氧基环丙基)氧)三甲基硅烷(62uL，0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(90mg，0.42mmol)以及乙酸(20uL，0.35mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌20h。用二氯甲烷将其稀释并用碳酸氢钠水溶液(1M)洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥并且浓缩。通过层析(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0至95∶5)的纯化产生作为浅黄色油的标题化合物(30mg，18％)。MS m/e：464.3[M]+。
b)外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰 基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成实施例1(步骤h)的程序类似，由外消旋-[(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-环丙基氨基-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮而不是外消旋-{4-[(3S，4R)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-环丙基)-甲酮，使用氯甲酸4-氟苯基酯来制备并获得作为无色泡沫的标题化合物外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯。MS m/e：602.3[M]+。
实施例5
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
以及
实施例6
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
使外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯对手性相进行柱层析以产生作为无色泡沫的{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：590.3[M]+)，和作为无色泡沫的{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(MS(m/e)：590.3[M]+)。
实施例7
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷
与所述的用于合成外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷(实施例1，步骤a)的程序类似，由(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯和N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺来制备作为浅黄色粘性油的标题化合物。MS m/e：317.1[M+H]+。
b)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与所述的用于合成外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(实施例1，步骤b)的程序类似，由外消旋-(3R，4S)-1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4-硝基-吡咯烷，通过使用SnCl2还原来制备作为棕色油的标题化合物。MS m/e：287.1[M+H]+。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟- 苯酯
将2.14g(7.09mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯苯基)-吡咯烷-3-胺，540uL(9.5mmol)乙醛，609uL(10.6mmol)乙酸和2.25g(10.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物在20℃搅拌过夜。加入水和Na2CO3水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4来干燥并且蒸发至干燥。将残余物溶于60mL DCM。加入1.15g DIPEA(8.86mmol)和43.3mgDMAP(354μmol)。用冰浴使带棕色的溶液冷却。将在15mL DCM中的1.48g(8.51mmol)氯甲酸4-氟苯基酯的溶液逐滴加入并且将混合物在0-5℃搅拌1h。加入Na2CO3水溶液并用DCM萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发至干燥。通过急骤柱层析在二氧化硅上纯化残余物，用TBDME和庚烷形成的梯度洗脱，从而在包含馏分的产物的蒸发后产生1.62g(50％)的作为黄色油的标题化合物。MS m/e：453.3[M+H]+。
d)外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯 烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将在25mL甲苯中的1.62g(3.58mmol)外消旋-4-氟苯基(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基(乙基)氨基甲酸酯和624mg(4.83mmol)DIPEA的混合物冷却至0-5℃。加入690mg(4.83mmol)氯甲酸1-氯乙基酯并将混合物在环境温度搅拌过夜并蒸发至干燥。在高度真空下在60-70℃干燥残余物从而产生外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯。将残余物溶解在25mL甲醇中，搅拌90min并蒸发至干燥。将残余物溶于25mL DMF并加入2.5g(19.3mmol)DIPEA。加入在25mLDMF中的738mg(3.22mmol)1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸和1.35g(3.54mmol)HATU的溶液并将混合物在室温搅拌30min并在高度真空下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用10％的Na2CO3水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯来萃取水层并通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。通过柱层析在二氧化硅上纯化残余物，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱，从而在包含馏分的产物的蒸发后产生1.8g(97％)的作为浅棕色泡沫的标题化合物。MS m/e：574.2[M+H]+。
e)4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰 基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
通过手性HPLC用异丙醇/庚烷洗脱来对外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯进行分离。在包含馏分的产物蒸发后，获得作为黄色粘性油的标题化合物。MS m/e：474.3[M-Boc]+。
以及
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰 基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
通过手性HPLC用异丙醇/庚烷洗脱来对外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯进行分离。在包含馏分的产物蒸发后，获得作为黄色粘性油的标题化合物。MS m/e：474.3[M-Boc]+。
f)(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟 -苯酯
将在25mL DCM中的804mg(1.4mmol)4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和1.6g(14mmol)TFA的混合物在室温搅拌5h。加入水和2N NaOH水溶液并且用DCM萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发从而产生577mg(87％)的作为黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：474.3[M+H]+。
g){(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3- 基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在2.5mL DMF中的94.7mg(0.2mmol)[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，83.7mg(0.3mmol)2-氯嘧啶-5-腈和129mg(1mmol)DIPEA的混合物在65℃摇动22h。使混合物经历制备型HPLC纯化，在反相上用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生58mg(51％)作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例8
[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮来制备作为灰白色固体的标题化合物。MSm/e：593.4[M+H]+。
实施例9
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴异烟腈(2-bromoisonicotinonitrile)来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例10
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶来制备作为灰白色固体的标题化合物。MSm/e：629.3[M+H]+。
实施例11
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-溴吡嗪-2-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例12
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例13
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟 -苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过使用TFA切割保护基团来制备标题化合物。获得作为黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：474.3[M+H]+。
b){(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3- 基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例14
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮来制备作为灰白色固体的标题化合物。MSm/e：593.4[M+H]+。
实施例15
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴异烟腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例16
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶来制备作为灰白色固体的标题化合物。MSm/e：629.3[M+H]+。
实施例17
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-溴吡嗪-2-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例18
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例19
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
以及
实施例20
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡 啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在10mL DMF中的125mg(0.456mmol)外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，198mg(0.547mmol)1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，208mg(0.547mmol)HATU和353mg(2.73mmol)DIPEA的混合物在室温搅拌1h。浓缩混合物并加入DMF和DIPEA并使其经历通过制备型HPLC的纯化，在反相上使用由乙腈，水和NEt3形成的梯度。使包含馏分的产物蒸发从而产生187mg(66％)的作为浅棕色粘性油的标题化合物。MS m/e：619.4[M+H]+。
在CHIRALPAK AD上使用异丙醇/庚烷洗脱来对外消旋物质进行分离。获得作为浅黄色固体的[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯。MS m/e：619.4[M+H]+，并获得作为浅黄色固体的[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯。MS m/e：619.4[M+H]+。
实施例21
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，之后经由在Chiralpak AD上的手性层析进行分离来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例22
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由外消旋-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸，之后经由在Chiralpak AD上的手性层析进行分离来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：576.3[M+H]+。
实施例23
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
将在50mL THF中的3.1g(10.8mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-胺，785mg(13.5mmol)丙酮，974mg(16.2mmol)乙酸和3.44g(16.2mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物在室温搅拌4h。加入水和Na2CO3水溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物溶解在50mL DCM中并加入1.75g(13.5mmol)DIPEA和13.2mg(0.1mmol)DMAP。将混合物冷却至0-5℃并加入在20mL DCM中的2.08g(11.9mmol)氯甲酸4-氟苯基酯。将混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干燥。通过急骤柱层析在二氧化硅上纯化残余物，用由TBME和庚烷形成的梯度洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生3.1g(61％)作为浅黄色粘性油的标题化合物。MS m/e：467.2[M+H]+。
b)4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1- 羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
以及
4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰 基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的程序类似，由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，通过切割苄基及随后的与1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸的偶联来制备标题化合物。通过手性HPLC在CHIRALPAK AD上用异丙醇/庚烷洗脱来对所得的外消旋-4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯进行分离。在包含馏分的产物蒸发后获得作为黄色粘性油的4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS m/e：588.3[M+H]+。获得作为黄色粘性油的4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS m/e：588.3[M+H]+。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割保护基团来制备标题化合物。获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS m/e：488.3[M+H]+。
d)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-溴烟腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：590.4[M+H]+。
实施例24
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：607.3[M+H]+。
实施例25
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：633.4[M+H]+。
实施例26
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈来制备作为浅棕色固体的标题化合物。MS m/e：591.3[M+H]+。
实施例27
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-氯吡嗪-2-腈来制备作为浅棕色固体的标题化合物。MS m/e：591.3[M+H]+。
实施例28
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(4-氟-苯氧基羰基)-异丙基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割保护基团来制备标题化合物。获得作为灰白色泡沫的标题化合物。MS m/e：488.3[M+H]+。
b)[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-溴烟腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：590.2[M+H]+。
实施例29
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-胺
将在15mL甲醇中的3.75g(13.1mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-胺，3.14g(52mmol)乙酸和2.62g(15mmol)(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷的混合物在室温搅拌1h并在回流搅拌3h并蒸发至干燥。将残余物溶于35mL THF并将其加入到由在15mL THF中的989mg(26mmol)硼氢化钠形成的混合物中，在0-5℃用3.7g(26mmol)醚合三氟化硼对该混合物进行处理并搅拌1h。将混合物在室温搅拌过夜，加入水和4NNaOH水溶液并用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。使用急骤柱层析在二氧化硅上对残余物进行纯化，用由DCM，甲醇和NEt3形成的梯度洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生2.27g(53％)的作为浅棕色油的标题化合物。MS m/e：327.1[M+H]+。
b)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
将在0℃在40mL DCM中的2.27g(6.94mmol)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-胺，987mg(7.64mmol)DIPEA，8.48mg(0.07mmol)DMAP和1.27g(7.29mmol)氯甲酸4-氟苯基酯的混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干燥。通过柱层析在二氧化硅上对残余物进行纯化，用由TBME和庚烷形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生1.64g(51％)的作为无色粘性油的标题化合物。MS m/e：465.1[M+H]+。
c)4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1- 羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
以及
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰 基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的程序类似，由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，通过切割苄基及随后的与1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸的偶联来制备标题化合物。通过手性HPLC在CHIRALPAK AD上用异丙醇/庚烷洗脱来对所得的外消旋-4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯进行分离。在包含馏分的产物蒸发后获得作为浅棕色泡沫的4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS m/e：586.3[M+H]+。获得作为黄色粘性油的4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。MS m/e：586.3[M+H]+。
d)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割保护基团来制备标题化合物。获得作为浅黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：486.4[M+H]+。
e)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-溴烟腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：588.2[M+H]+。
实施例30
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：605.3[M+H]+。
实施例31
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：631.4[M+H]+。
实施例32
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：589.3[M+H]+。
实施例33
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-氯吡嗪-2-腈来制备作为粉色固体的标题化合物。MS m/e：589.3[M+H]+。
实施例34
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4- 氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由4-{(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[环丙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割保护基团来制备标题化合物。获得作为浅黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：486.4[M+H]+。
b)[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)- 吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯的程序类似，由[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-溴烟腈来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：588.2[M+H]+。
实施例35
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与所述的用于合成外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺(实施例1，步骤a&b)的程序类似，由N-(甲氧基甲基)-N-(苯基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)甲基胺和1-氟-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯，并且随后通过使用氯化锡来减弱NO2功能来制备标题化合物。MS m/e：271.4[M+H]+。
b)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-胺
将在400mL THF中的38g(141mmol)外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺，7.12g(162mmol)乙醛，12.1mL乙酸和44.7g(211mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物在0℃搅拌3h然后加热至室温。加入水，Na2CO3水溶液以及乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过柱层析在二氧化硅上对残余物进行纯化，用由乙酸乙酯，庚烷和NEt3形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生18.5g(44％)的作为棕色油的标题化合物。MS m/e：299.4[M+H]+。
c)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟- 苯酯
与所述用于合成外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例1，步骤h)的程序类似，由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-胺和氯甲酸4-氟苯基酯来制备作为浅棕色粘性油的标题化合物。MSm/e：437.3[M+H]+。
d)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
通过柱层析在Chiralpak AD上用己烷和异丙醇洗脱来对外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行分离。使包含馏分的产物蒸发从而产生作为浅棕色粘性油的标题化合物。MS m/e：437.3[M+H]+。
以及
[(3R，4S)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
通过柱层析在Chiralpak AD上用己烷和异丙醇洗脱来对外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯进行分离。使包含馏分的产物蒸发从而产生作为浅棕色粘性油的标题化合物。MS m/e：437.3[M+H]+。
e)乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1，步骤d)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，通过切割苄基保护基团来制备作为棕色泡沫的标题化合物。MS m/e：347.1[M+H]+。
f)(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)- 吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在4mL DMF中的125mg(0.36mmol)乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯，137mg(0.36mmol)HATU，63uL(0.36mmol)DIPEA和69.4mg(0.3mmol)5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-甲酸的混合物在室温摇动2h。通过制备型HPLC在反相上对混合物进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生106mg(63％)的作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：560.2[M+H]+。
实施例36
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35)的程序类似，由乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：569.3[M+H]+。
实施例37
乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)4-[(3S，4R)-3-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰 基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35)的程序类似，由乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：558.4[M+H]+。
b)乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟 -苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤f)的程序类似，由4-[(3S，4R)-3-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过利用TFA切割Boc基团来制备标题化合物。MS m/e：458.4[M+H]+。
c)乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶 -4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶来制备标题化合物。MS m/e：613.2[M+H]+。
实施例38
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮来制备标题化合物。MS m/e：577.3[M+H]+。
实施例39
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
a)(4-氯-3-氟-苯基)-丙炔酸乙基酯
在氩气氛下向在四氢呋喃(730mL)中的4-氯-3-氟碘苯(74.27g，284mmol)和碳酸铯(185.0g，568mmol)的混合物加入碘化亚铜(2.16g，11.4mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.98g，5.7mmol)。在20min的时间内逐滴加入丙炔酸乙酯(57.0g，575mmol)。将所得的深棕色悬浮液在35℃搅拌38h，然后在 上过滤并用四氢呋喃(285ml)洗涤残余物。将滤液蒸发并且通过层析(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10)对残余物进行纯化，产生作为黄色液体的标题化合物(57.1g，89％)。MS m/e：226.0[M]+。
b)1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸
向在二氯甲烷(240mL)中的(4-氯-3-氟-苯基)-丙炔酸乙基酯(57.08g，252mmol)的溶液中加入三氟乙酸(1.9mL，25.2mmol)。在环境温度用水浴冷却反应混合物并且在3h的时间内逐滴加入在二氯甲烷(185mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(93.43g，378mmol)的溶液。在环境温度搅拌20h后再次加入在二氯甲烷(30mL)中的N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺(15.6g，63.0mmol)并且继续再搅拌4h。除去溶剂并将残余物溶解在二 烷(540mL)中。在加入水(270mL)和氢氧化钠水溶液(32％，64.8ml，700mmol)后，将其在环境温度搅拌44h。在浓缩后，用水(225mL)稀释所得的残余物并且用叔丁基甲基醚(225mL)萃取。用水(225mL)洗涤有机层并将水层冷却至5℃并用盐酸水溶液(25％，112mL)将其调至pH＝1.5。在5℃搅拌1h后，过滤所得的固体并用水(795mL)和乙醇(225mL)洗涤。干燥产生浅黄色固体，将其与乙醇(4L)在85℃搅拌1h。过滤所得的悬浮液并浓缩滤液。利用叔丁基甲基醚(2L)的研制产生作为灰白色固体的标题化合物(62.34g，67％)。MS m/e：330.1[M-H]-。
c)(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
在手套箱中在氩气下(O2含量＜2ppm)将1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(1.00g，3.01mmol)，[Ru(OAc)2((S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP)](9.18mg，0.012mmol)(2-呋喃基-MeOBIPHEP＝(6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基)双(二-2-呋喃基膦)和甲醇(30mL)装入高压釜中。在30℃在40bar的氢气下进行不对称氢化20h。在压力释放后，将灰色悬浮液蒸发至干燥从而产生粗的标题化合物。MS m/e：332.1[M-H]。
d)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
将在400mL甲醇中的48.8g(146mmol)(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸和15.6mL硫酸的混合物加热至回流达21h并且蒸发。用冰水稀释残余物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过柱层析在二氧化硅上对残余物进行纯化，用乙酸乙酯和庚烷洗脱。将中间产物溶解在500mL甲醇中并加入4.06mL甲醇钠(5.4N，在甲醇中)并且在室温搅拌过夜。再加入31.3mL甲醇钠(5.4N，在甲醇中)并在室温搅拌1h。加入水并将混合物在室温搅拌2h。在甲醇蒸发后，加入水并用乙酸将pH调至6-7。沉淀产物并倾析混合物。用盐水洗涤来自用THF和乙酸乙酯萃取的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。用己烷和二乙醚洗涤残余物并过滤从而在干燥后产生44g(49％)作为无色固体的标题化合物。MS m/e：334.3[M+H]+。
e)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
将在600mL叔丁醇中的44g(132mmol)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸，25.3mL(145mmol)DIPEA和45.3g(165mmol)叠氮化磷酸二苯酯的混合物加热至回流达16h。在冷却至室温后，将混合物蒸发至干燥。将残余物吸附在isolute HM-N上并通过柱层析在二氧化硅上对其进行纯化，用由庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生25g(47％)的作为浅棕色固体的标题化合物。MS m/e：405.4[M+H]+。
f)(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与所述的用于合成外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(实施例1，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯通过用TFA切割Boc基团来制备标题化合物。MS m/e：305.2[M+H]+。
g)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯 酯
与所述的用于合成外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例1，步骤g&h)的程序类似，由(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺，通过用乙醛进行还原胺化，继之以与氯甲酸4-氟苯基酯反应来制备标题化合物，从而产生作为浅棕色油的标题化合物。MS m/e：471.2[M+H]+。
h)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1，步骤d)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，通过切割苄基来制备作为棕色泡沫的标题化合物，其被用于相继的步骤而不进行进一步的纯化。MS m/e：381.3[M+H]+。
i)4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷 -1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：592.4[M+H]+。
实施例40
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲 酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤f)的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割Boc基团来制备标题化合物。MS m/e：492.2[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：594.3[M+H]+。
实施例41
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：603.2[M+H]+。
实施例42
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：637.3[M+H]+。
实施例43
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：594.3[M+H]+。
实施例44
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：574.5[M+H]+。
实施例45
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：594.3[M+H]+。
实施例46
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例47
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：583.2[M+H]+。
实施例48
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)(3，4-二氟-苯基)-丙炔酸乙基酯
与所述的用于合成(4-氯-3-氟-苯基)-丙炔酸乙酯(实施例39，步骤a)的程序类似，由3，4-二氟碘苯和丙炔酸乙酯来制备作为黄色液体的标题化合物。MS m/e：210[M+H]+。
b)1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸
与所述的用于合成1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸(实施例39，步骤b)的程序类似，由(3，4-二氟-苯基)-丙炔酸乙基酯和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺来制备标题化合物。MS m/e：314.1[M-H]-。
c)(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
与所述的用于合成(3R，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(实施例39，步骤c)的程序类似，由1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸通过不对称氢化来制备标题化合物。
d)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸
与所述的用于合成(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(实施例39，步骤d)的程序类似，由(3R，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸来制备作为白色固体的标题化合物。MS m/e：318.1[M+H]+。
e)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例39，步骤e)的程序类似，由(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-甲酸来制备作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：389.3[M+H]+。
f)(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺
与所述的用于合成(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺(实施例39，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯来制备作为棕色油的标题化合物。MS m/e：289.2[M+H]+。
g)[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯 酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例39，步骤g)的程序类似，由(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基胺来制备作为浅黄色油的标题化合物。MS m/e：455.3[M+H]+。
h)[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例39，步骤h)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯来制备作为棕色泡沫的标题化合物。MS m/e：365.3[M+H]+。
i)[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯 基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：578.3[M+H]+。
实施例49
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：587.2[M+H]+。
实施例50
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：612.4[M+H]+。
实施例51
[(3S，4R)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：578.3[M+H]+。
实施例52
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：558.3[M+H]+。
实施例53
[(3S，4R)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：578.4[M+H]+。
实施例54
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：571.4[M+H]+。
实施例55
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：567.4[M+H]+。
实施例56
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷 -1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：592..4[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲 酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤f)的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，通过用TFA切割Boc基团来制备标题化合物。MS m/e：492.2[M+H]+。
实施例57
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：595.4[M+H]+。
实施例58
[(3S，4R)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)4-{(3R，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷 -1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：576.3[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸 4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤f)的程序类似，由4-{(3R，4S)-3-(3，4-二氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯通过用TFA切割Boc基团来制备标题化合物。MS m/e：492.2[M+H]+。
c)[(3S，4R)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷 -3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氯哒嗪-3-腈在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：579.4[M+H]+。
实施例59
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：611.3[M+H]+。
实施例60
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：595.4[M+H]+。
实施例61
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-溴吡嗪-2-腈在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为深棕色固体的标题化合物。MS m/e：595.4[M+H]+。
实施例62
[(3S，4R)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-溴吡嗪-2-腈在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为深棕色固体的标题化合物。MS m/e：579.4[M+H]+。
实施例63
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：647.4[M+H]+。
实施例64
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，步骤g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶在乙腈中在二氧化硅上纯化后制得作为深棕色固体的标题化合物。MS m/e：631.4[M+H]+。
实施例65
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：590.3[M+H]+。
实施例66
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3，3-二氟环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：610.2[M+H]+。
实施例67
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：574.5[M+H]+。
实施例68
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：642.3[M+H]+。
实施例69
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-氟环丁烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：592.4[M+H]+。
实施例70
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二氟环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：596.3[M+H]+。
实施例71
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：628.4[M+H]+。
实施例72
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-氰基环丙烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：585.3[M+H]+。
实施例73
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：632.5[M+H]+。
实施例74
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸来制备标题化合物。MS m/e：665.2[M+H]+。
实施例75
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-氟吡啶甲酸来制备标题化合物。MS m/e：615.2[M+H]+。
实施例76
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和4-氰基苯甲酸来制备标题化合物。MS m/e：621.4[M+H]+。
实施例77
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和4-氟苯甲酸来制备标题化合物。MS m/e：614.2[M+H]+。
实施例78
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：666.2[M+H]+。
实施例79
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氰基烟酸来制备标题化合物。MS m/e：622.4[M+H]+。
实施例80
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和乙酸来制备标题化合物。MS m/e：534.2[M+H]+。
实施例81
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在1.5mL DMF中的32mg(0.065mmol)[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，57uL(0.325mmol)DIPEA和11.2mg(0.097mmol)甲磺酰氯的混合物在室温摇动90min。通过制备型HPLC在反相上对混合物进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生16mg(43％)的作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：570.4[M+H]+。
实施例82
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，c)通过手性柱层析在Chiralpak AD上制备标题化合物。MS m/e：453.3[M+H]+。
b)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成d)外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1，d)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯来制备作为浅棕色泡沫的标题化合物，其未被加工而用于随后的步骤。MS m/e：363.2[M+H]+。
c)[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨 基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例20)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-乙酰哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：516.2[M+H]+。
实施例83
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[5′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将142mg(0.23mmol)[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例59)和0.097mL(0.29mmol)甲基碘化镁(3M)的5mL混合物在90min的时间内从0°至15℃搅拌并用NH4Cl(水溶液)在0℃急冷。用乙酸乙酯萃取该混合物并用Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发。通过制备型HPLC在反相上对残余物进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生19mg(13％)的作为白色固体的标题化合物。MS m/e：627.2[M+H]+。
实施例84
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
a)外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟 -苯酯
与所述的用于合成外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，c)的程序类似，由外消旋-(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基胺，通过使用乙醛的还原胺化以及随后的与氯甲酸2-氟苯基酯的反应来制备作为浅黄色油的标题化合物。MS m/e：453.1[M+H]+。
b)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
由外消旋-[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯通过手性柱层析在Chiralpak AD上制备标题化合物。MS m/e：453.1[M+H]+。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
与所述的用于合成d)外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1，d)的程序类似，由[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯来制备作为浅棕色泡沫的标题化合物，其未被加工而用于随后的步骤。MS m/e：363.3[M+H]+.
d)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2- 氟-苯酯
与所述的用于合成[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(根据实施例7的偶联，d)及随后的对Boc-保护基团的去除(实施例7，e)制得作为浅黄色泡沫的标题化合物。MS m/e：474.2[M+H]+。
e){(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]- 吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯和1-(1-甲基环丙烷羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例85
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯和1-氰基环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：567.3[M+H]+。
实施例86
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸来制备标题化合物。MSm/e：647.7[M+H]+。
实施例87
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：556.2[M+H]+。
实施例88
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：572.2[M+H]+。
实施例89
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-氟环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：574.2[M+H]+。
实施例90
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3，3-二氟环丁烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：592.3[M+H]+。
实施例91
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和3-甲氧基环丁烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：586.2[M+H]+。
实施例92
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丁烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：624.1[M+H]+。
实施例93
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2-氰基乙酸来制备标题化合物。MS m/e：541.3[M+H]+。
实施例94
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-氰基环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：567.3[M+H]+。
实施例95
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：610.2[M+H]+。
实施例96
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二氟环丙烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：578.3[M+H]+。
实施例97
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和四氢-2H-吡喃-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：586.3[M+H]+。
实施例98
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：614.2[M+H]+。
实施例99
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(甲氧基甲基)环丙烷甲酸来制备标题化合物。MS m/e：586.3[M+H]+。
实施例100
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和2，2-二甲基环丙烷甲酸来制备标题化合物。MSm/e：570.2[M+H]+。
实施例101
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-(三氟甲基)吡啶甲酸来制备标题化合物。MSm/e：647.3[M+H]+。
实施例102
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-氟吡啶甲酸来制备标题化合物。MS m/e：597.2[M+H]+。
实施例103
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和6-氧代哌啶-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：599.2[M+H]+。
实施例104
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-异丙基-6-氧代哌啶-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：641.4[M+H]+。
实施例105
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例39，h)和1-异丙基-6-氧代哌啶-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：548.3[M+H]+。
实施例106
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例58，b)和(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：573.2[M+H]+。
实施例107
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例58，b)和6-氧代哌啶-3-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：601.3[M+H]+。
实施例108
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[5′-(1-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在2mL THF/0.2mL MeOH中的62mg(0.1.5mmol)[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例14)和3.95mg(0.105mmol)硼氢化钠的混合物在室温搅拌45分钟。加入水并用乙酸乙酯对混合物进行萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干燥从而产生58mg(93％)的作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：595.2[M+H]+。
实施例109
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例39，h)和1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：612.3[M+H]+。
实施例110
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-苄基-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯(实施例48，e)的程序类似，遵从如在实施例48，b至e中所述的顺序由3-(4-氯苯基)丙炔酸乙酯和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺开始制得作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：387.3[M+H]+。
b)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸叔丁基酯
将在40mL DMF中的4.2g(10.9mmol)[(3S，4R)-1-苄基-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯，521mg(13mmol)NaH(60％)和2.54g(16.3mmol)碘乙烷的混合物在60℃搅拌1h并蒸发至干燥。将残余物溶于乙酸乙酯和水中并进一步用乙酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。通过柱层析在二氧化硅上对残余物进行纯化，用由乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱，从而在包含馏分的产物蒸发后产生2.5g(55％)的作为浅黄色粘性油的标题化合物。MSm/e：415.3[M+H]+。
c)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述用于外消旋-(3S，4R)-[3-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(实施例1，f)的程序类似地去除Boc保护基团。与所述的用于合成外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例1，h)的程序类似，使被释放的胺反应成相应的氨基甲酸酯。与所述用于外消旋-(3S，4R)-[4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯的方法(实施例1，d)类似地去除苄基保护基团，从而产生作为无定形的粗的棕色泡沫的标题化合物。MS m/e：363.3[M+H]+。
d)[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡 咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：585.2[M+H]+。
实施例111
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：594.3[M+H]+。
实施例112
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例110，c)的程序类似，遵从在实施例110中所述的相同的转化顺序，由3-(3，4-二氯苯基)丙炔酸乙酯和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺开始制得作为无定形的粗的棕色泡沫的标题化合物。
b)[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：603.2[M+H]+。
实施例113
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：619.3[M+H]+。
实施例114
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：653.2[M+H]+。
实施例115
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：628.4[M+H]+。
实施例116
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)4-{(3R，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷 -1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：608.0[M+H]+。
b)[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯- 苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
在酸性条件下除去Boc-保护基团后，与所述的用于合成{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例7，g)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和5-乙酰基-2-溴吡啶来制备作为灰白色泡沫的标题化合物。MS m/e：627.3[M+H]+。
实施例117
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
a)[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例110，c)的程序类似，遵从在实施例110中所述的相同的转化顺序，由(3-氯-4-氟-苯基)-丙炔酸乙基酯(与(4-氯-3-氟-苯基)-丙炔酸乙基酯(实施例39，步骤a)类似地制备)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄基胺制得作为无定形的粗的棕色固体的标题化合物。
b)[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰 基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氟吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：587.1[M+H]+。
实施例118
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：603.2[M+H]+。
实施例119
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：637.3[M+H]+。
实施例120
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-乙酰基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备标题化合物。MSm/e：611.3[M+H]+。
实施例121
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和(S)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸来制备标题化合物。MS m/e：571.2[M+H]+。
实施例122
[(3S，4R)-1-[5′-(2-二乙基氨基-乙酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
将在10mL二 烷中的0.17g(0.285mmol)[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例38)和84.3mg(0.295mmol)5，5-二溴巴比妥酸的混合物加热到85℃达40h。在室温加入0.216g(2.95mmol)二乙胺并加热到45℃达2h并蒸发。将残余物溶于甲醇中并通过制备型HPLC在反相上对其进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生49mg(26％)的作为浅棕色固体的标题化合物。MS m/e：648.3[M+H]+。
实施例123
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯
与所述的用于合成[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯(实施例35，步骤f)的程序类似，由[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯和1-(5-羟基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸来制备中间产物。之后，加入乙酰氯并继续在室温搅拌30min。直接通过制备型HPLC在反相上对混合物进行纯化，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度进行洗脱。使包含馏分的产物蒸发从而产生作为灰白色固体的标题化合物。MS m/e：608.2[M+H]+。
实验程序
根据以下给出的试验研究所述化合物。
[3H]SR142801竞争结合分析
使用[3H]SR142801(目录编号TRK1035，特异活性：74.0Ci/mmol，Amersham，GE Healthcare UK limited，Buckinghamshire，UK)和从瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行hNK3受体结合实验。在解冻后，在4℃，将膜匀浆于48,000X g离心10min，将粒状沉淀重新悬浮于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，处于pH 7.4的0.1％的BSA结合缓冲液中，至最终分析浓度为5μg蛋白/孔。对于抑制实验，将膜用[3H]SR142801以等于放射性配体KD值的浓度和10个抑制化合物浓度(0.0003-10μM)(在500μl的总反应体积中)于室温(RT)温育75min。在温育结束时，用Filtermate 196收获器(Packard BioScience)，将膜过滤到单元过滤器(unitfilter)(96-孔白色微量培养板，其有结合GF/C过滤器，在0.3％PEI+0.3％BSA中预温育1h，Packard BioScience，Meriden，CT)上，并且用冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4缓冲液洗涤4次。对于这两种放射性配体，在10μM SB222200存在下测量非特异性结合。在加入45μl的microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，Switzerland)和摇动1h之后，在猝灭校正的情况下，在Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上，计数过滤器上的放射性(5min)。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)，根据希尔(Hill)方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，并且使用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲合常数(Ki)，其中[L]是放射性配体的浓度，并且KD是由饱和等温线得到的，其在受体处的解离常数。所有实验一式两份地进行，并且计算单个Ki值的平均±标准误差(SEM)。
具有hNK-3受体亲和性的所有特异性化合物的结果(以μM计)显示在以下的表1中。
表1
实施例 数据Ki[μM] 实施例 数据Ki[μM]
1 0.001 63 0.0007
2 0.046 64 0.005
3 0.276 65 0.003
4 0.01 66 0.001
5 0.002 67 0.002
6 0.062 68 0.002
7 0.089 69 0.002
8 0.055 70 0.004
9 0.138 71 0.004
10 0.065 72 0.002
11 0.036 73 0.003
12 0.023 74 0.012
13 0.008 75 0.003
14 0.003 76 0.017
15 0.008 77 0.004
16 0.002 78 0.005
17 0.002 79 0.008
18 0.002 80 0.002
19 0.088 81 0.029
20 0.003 82 0.0082
21 0.002 83 0.0038
22 0.025 84 0.0298
23 0.021 85 0.0233
24 0.062 86 0.0707
25 0.112 87 0.0021
26 0.046 88 0.0056
27 0.047 89 0.0033
28 0.05 90 0.0024
29 0.012 91 0.0065
30 0.035 92 0.0066
31 0.057 93 0.0071
32 0.052 94 0.0078
33 0.048 95 0.0061
34 0.116 96 0.0034
35 0.004 97 0.0044
36 0.01 98 0.0047
37 0.008 99 0.0047
38 0.007 100 0.0036
39 0.004 101 0.0425
40 0.0007 102 0.0082
41 0.0006 103 0.0326
42 0.002 104 0.0176
43 0.0003 105 0.0312
44 0.002 106 0.066
45 0.003 107 0.1312
46 0.001 108 0.0047
47 0.002 109 0.0017
48 0.002 110 0.0048
49 0.005 111 0.0074
50 0.009 112 0.0008
51 0.002 113 0.0005
52 0.015 114 0.0016
53 0.016 115 0.0009
54 0.007 116 0.0005
55 0.009 117 0.0033
56 0.267 118 0.0018
57 0.0007 119 0.0037
58 0.005 120 0.0017
59 0.0005 121 0.0169
60 0.004 122 0.0696
61 0.0008 123 0.006
62 0.006
式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药还可以例如以栓剂形式直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
可以将式I化合物以及它们的可药用的酸加成盐与药学上惰性的、无机或有机赋形剂一起加工，用于制备片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶胶囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的所述赋形剂。
用于软明胶胶囊的适当的赋形剂为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的适当的赋形剂为例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。
用于注射液的适当的赋形剂为，例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓剂的适当的赋形剂为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将适合个体需要。通常，在口服给药的情况下，通式I化合物的约10至1000mg/人的日剂量应当是适宜的，尽管需要时也可以超过上述上限。
实施例A
以通常的方式制造下列组成的片剂：
实施例B
制造下列组成的胶囊：
首先将活性物质，乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器中，将滑石加入其中并且彻底混合。将混合物由机器填充到硬明胶胶囊中。
实施例C
制造下列组成的栓剂：
将栓剂材料在玻璃或钢容器中熔化，彻底混合并且冷却至45。C。然后，将细粉的活性物质加入其中并且搅拌，直到其完全分散。将混合物倾倒到适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后将栓剂从模具中移出并且单独地包装于蜡纸或金属箔中。

Claims (9)

1.式I的化合物
其中
R1是氢，卤素，氰基，C2-4烷基或卤素取代的C1-5烷基；
n是1，2或3，如果n是2或3，则R1可以是不同的；
R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；
R3是以下基团
其中
X是CH；
R5是氢，-C(O)-C2-4烷基，-C(O)O-C2-4烷基，S(O)2-C2-4烷基，-C(O)CH2O-C2-4烷基，-C(O)-CH2-CN，或是
-C(O)-环烷基，环烷基或-CH2-环烷基，
其中所述环烷基任选被C2-4烷基，-CH2-O-C2-4烷基，C2-4烷氧基，CF3，卤素或氰基取代，或是
-C(O)-杂环烷基或杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基，或是杂芳基，或是
-C(O)-芳基，
所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，C2-4烷基，＝O，C2-4烷氧基，卤素取代的C1-5烷基，羟基取代的C2-4烷基，-C(O)-CH2-N(二-C2-4烷基)，C(O)NH-C2-4烷基，C(O)NH2，-O-C(O)-C2-4烷基，C(O)-C2-4烷基，S(O)2-C2-4烷基或氰基；
R4是被卤素取代的芳基；
其中“环烷基”指包含3-6个碳原子的饱和碳环，
“芳基”是苯基，
“杂芳基”为吡嗪基，吡啶基，哒嗪基或嘧啶基，
“杂环烷基”指烷基环，其中一个或两个碳原子被N，S或O替代，
或其药物活性盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
R1是卤素；
n是1，2或3，如果n是2或3，则卤素可以是不同的；
R2是C2-7-烷基或C3-6-环烷基；
R3是以下基团
其中
R5是氢，-C(O)-C2-4烷基，-C(O)O-C2-4烷基，S(O)2-C2-4烷基，
-C(O)-CH2-CN，或是
-C(O)-环烷基，
其中所述环烷基任选被C2-4烷基，-CH2-O-C2-4烷基，C2-4烷氧
基，CF3，卤素或氰基取代，或是
-C(O)-杂环烷基，或是
-C(O)-杂芳基，或是杂芳基，或是
-C(O)-芳基，
所述杂环烷基，杂芳基或芳基任选被以下基团取代：卤素，C2-4烷基，＝O，卤素取代的C1-5烷基，羟基取代的C2-4烷基，-C(O)-CH2-N(二-C2-4烷基)，C(O)NH2，-O-C(O)-C2-4烷基，C(O)-C2-4烷基，S(O)2-C2-4烷基或氰基；
R4是被卤素取代的芳基，
或其药物活性盐。
3.化合物，所述化合物为：
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丁基-氨基甲酸4-氟-苯酯
外消旋-{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯4 --> 基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-环丙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
乙基-[(3S，4R)-4-(4-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
4-{(3R，4S)-3-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-5 --> 羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(6′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(4′-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(6-氰基-哒嗪-3-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二6 --> 氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[1-(5-氰基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-羰基]-4-(3，4-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-(5′-甲磺酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡7 --> 咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氰基-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(6-氰基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(1-乙酰基-哌啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[5′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸2-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(1-环丁烷羰基-哌啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯8 --> 烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(3-甲氧基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丁烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-氰基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二氟-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-甲氧基甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(2，2-二甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(5-氟-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-1-(1-异丙基-6-氧代-哌啶-3-羰基)-吡咯烷9 --> -3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(3，4-二氟-苯基)-1-[1-(6-氧代-哌啶-3-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[5′-(1-羟基-乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-氨基甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氟-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-1-(5′-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-(5′-乙酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基)-4-(3-氯-4-10 --> 氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基)-1-[1-((S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基}-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯
[(3S，4R)-1-[5′-(2-二乙基氨基-乙酰基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4-羰基]-4-(4-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基-氨基甲酸4-氟-苯酯，或
乙酸4-{(3R，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-[乙基-(4-氟-苯氧基羰基)-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基酯。
4.一种用于制备如权利要求1所定义的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式II的化合物
与合适的氨基甲酰氯，酰基氯或羧酸偶联以提供式I的化合物，
其中取代基R1，R2，R3和R4如在权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或者
b)将式III的化合物
与相应的氯甲酸酯，酸酐或三光气和相应的醇或胺的混合物偶联以提供式I的化合物，
其中取代基R1，R2，R3和R4如在权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
5.一种药物，其含有一种或多种根据权利要求1-3中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物，其用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
7.根据权利要求5所述的药物，其用于治疗精神分裂症。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症。
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