KR20110010781A - Ｎｋ2 수용체 길항제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents
Ｎｋ2 수용체 길항제로서의 피롤리딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴- 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 II의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이다:
화학식 II
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -CH(R7)-; -N(R7')-, 또는 O이거나, 또는 SO2일 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고, o는 0이거나;
o는 0, 1 또는 2이고, m은 1이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 불안증 또는 정신분열증의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴- 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 II의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이다:
화학식 II
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -CH(R7)-; -N(R7')-, 또는 O이거나, 또는 SO2일 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고, o는 0이거나;
o는 0, 1 또는 2이고, m은 1이다.
본 발명의 화합물은 우울증, 불안증 또는 정신분열증의 치료에 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴- 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 II의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이다:
[화학식 II]
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -CH(R7)-; -N(R7')-, 또는 O이거나, 또는 SO2일 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고, o는 0이거나;
o는 0, 1 또는 2이고, m은 1이다.
본 발명의 화합물은 우울증 및 불안증의 치료를 위한 매우 강력한 NK-2 수용체 길항제인 것으로 발견되었다.
NK2 수용체는 말초 및 중추 신경계에서 발견된다. 말초 신경계에서, NK2 수용체는 주로 위장내장 관, 호흡관 및 요도의 평활근에서 발견된다. 중추 신경계에서, 래트 뇌에서 NK2 수용체 결합 부위의 존재가 해마, 시상 및 격벽에서 입증되어 왔다. 여러 변연계 영역의 NK2 결합 부위의 존재는, NK2 수용체가 감정 처리 과정을 조절할 수 있다고 제안한다. 이 발현 패턴에 근거하여, 여러 선택적인 NK2 수용체 길항제의 치료 효능이 불안증 및 우울증의 동물 모델에서 조사되어왔다. 흥미롭게도, 선택적인 뇌 침투성 NK2 수용체 길항제인 사레더탄트(Saredutant)(SR48968)가 설치류의 상승된 플러스 미로(elevated plus maze) 및 명/암 시험과 같은 불안완화제에 민감한 과정에 근거한 조사에서 효과적이었다. 사레더탄트의 경우 마우스, 게르빌루스쥐 및 명주원숭이에서 항-우울증 치료제에 민감한 방법에서의 효능 또한 기록되어왔다. 현재 사레더탄트는 우울증에 대해 임상 개발되고 있다(III상).
이들 자료와 함께 NK2 수용체 길항제가 새로운 부류의 항-우울증 치료제 및 불안완화제로서 유용한 것으로 제안된다.
또한 NK2 수용체 길항제는 정신분열증의 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이의 제조 방법, 우울증 및 불안증과 같은 질병의 제어 또는 예방에 있어 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 다음과 같은 정의는 이들 용어가 단독으로 사용되던 조합으로 사용되던 간에 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기들이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미하고, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등이다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기들이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 결합된 기를 나타내고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등이다. 바람직한 알콕시 기는 탄소수 1 내지 4의 기들이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알킬 기가 상기 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"에서 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시 기는 탄소수 1 내지 4의 기들이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요드, 불소 및 브롬을 의미한다.
용어 "비 방향족 헤테로사이클릴"은 5 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 N, O 또는 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 환상 탄소 고리를 의미하고, 예를 들면 모폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일 등이다. 바람직한 비 방향족 헤테로사이클릴 기는 피페라진일이다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 축합된 고리를 포함하고 하나 이상의 고리가 그 성질이 방향족인 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인단일이다. 페닐 기가 바람직하다.
용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 융합된 고리를 포함하고, 하나 이상의 고리가 그 성질이 방향족이고, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 퀴녹살린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피라진일, 피라졸일, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸일, 벤조푸란일, 다이하이드로벤조푸란일 및 벤조[1,3]다이옥솔이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피라졸일, 벤조푸란일, 다이하이드로벤조푸란일, 벤조[1,3]다이옥솔 및 퀴녹살린일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예를 들면 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
하기 군의 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
[화학식 IA]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 저급 알킬이고;
R3은 
이고;
X는 N 또는 CH이고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택된다.
하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
[화학식 IB]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택된다.
하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
[화학식 IC]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택된다.
바람직한 화학식 IA의 화합물은 다음과 같다:
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-4-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-에틸-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-다이메틸아미노-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-3,N-다이메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
rac-3-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
rac-3-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-플루오로-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-((S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-((R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-프로피온아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
5-클로로-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
3-시아노-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-사이클로펜틸-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-에틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸설판일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메탄설폰일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-에탄설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-플루오로-알릴)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-사이클로펜틸-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
4-클로로-N-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-시아노메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
4-클로로-N-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
3-브로모-4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-에틸-N-메틸-벤즈아미드; 또는
4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드.
바람직한 화학식 IB의 화합물은 다음과 같다:
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-다이메틸아미노-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(3-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-메탄설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3,5-다이메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-아세틸-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-4-메틸-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미드;
rac-4-클로로-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-3-tert-부틸-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-6-클로로-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-니코틴아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아미드; 또는
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
바람직한 화학식 IC의 화합물은 다음과 같다:
rac-N-[(3S,4R)-1-(벤조푸란-5-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태이다:
[화학식 I-1]
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴- 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R'에 의해 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, 또는 -C(O)-저급 알킬에서 선택되고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택되고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 II의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이다:
화학식 II
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -CH(R7)-; -N(R7')-, 또는 O이거나 또는 X가 N인 경우 SO2일 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7 은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환될 수 있다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고, o는 0이거나;
o는 0, 1 또는 2이고, m은 1이다.
보다 구체적으로, 본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I-11의 화합물 또는 이의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태이다:
[화학식 I-11]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 저급 알킬이고;
R3은 
(여기서, R은 수소 또는 저급 알킬이고; R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, 또는 -C(O)-저급 알킬에서 선택된다)이고;
R4/R5는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 또는 피롤릴에서 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 하기 화학식 I-12의 화합물이다:
[화학식 I-12]
상기 식에서,
R1, n, R 및 Ar은 화학식 I-11에 대해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 하기 화학식 I-13의 화합물이다:
[화학식 I-13]
상기 식에서,
R1, n, R' 및 Ar은 화학식 I-11에 대해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 하기 화학식 I-14의 화합물이다:
[화학식 I-14]
상기 식에서,
R1, n 및 Ar은 화학식 I-11에 대해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 하기 화학식 I-15의 화합물이다:
[화학식 I-15]
상기 식에서,
R1, n, R' 및 Ar은 화학식 I-11에 대해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 한 실시양태는 또한 하기 화학식 I-16의 화합물이다:
[화학식 I-16]
상기 식에서,
R1, n, R 및 Ar은 화학식 I-11에 대해 상기 개시된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 도시되어 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술이 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 하기의 공정의 상세한 설명에서 사용된 치환체 및 지수들은 달리 언급되어 있지 않은 한 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
보다 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1에 도시된 것으로 제한되지 않고, 출발 물질 및 이의 개별적인 반응성에 따라 반응 단계의 순서가 자유롭게 변화될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법, 상세한 설명에 언급된 참고문헌에 개시된 방법 또는 실시예에 개시된 방법, 또는 당 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은
a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계; 또는
b) 하기 화학식 XI의 화합물을 상응하는 아릴 카복실산 또는 아릴산 클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 생성하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
화학식 I
[화학식 XI]
상기 식에서,
치환체 R1, R2, R3 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
하기 반응식 1 및 2는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보다 상세하게 개시한다. 화학식 II의 출발 물질은 공지된 화합물이고, 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 Ar은 상기 개시된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 IV의 3,4-이치환된 피롤리딘은 촉매양의 산, 예를 들면 TFA의 존재하에서 화학식 III의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민으로부터 동일 반응계 생성된 아조메틴 일리드와 화학식 II의 2-니트로스티렌 유도체와 의 입체 특이적 1,3-이극성 고리 부가 반응에 의해 제조된다. SnCl2·H2O와 같은 표준 조건을 이용하여 화학식 IV의 니트로 잔기를 환원하여 화학식 V의 화합물을 생성한다. 후속적으로 아미노 잔기를 알킬화하여 화학식 VI의 화합물을 생성한다. 염기, 일반적으로 Et3N의 존재하에서 화학식 VI의 화합물의 산 클로라이드와의 반응 또는 카복실산과의 아미드 커플링은 화학식 VII의 화합물을 생성한다. 그런 다음, 방향족 고리의 치환 패턴과 상용성인 여러 공지된 방법을 이용하여 선택적인 N-탈벤질화를 수행하여 화학식 VIII의 화합물을 생성한다. 최종적으로 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과의 커플링을 통해 화학식 I의 유도체를 제조한다.
[반응식 2]
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 Ar은 상기 개시된 바와 동일한 의미를 갖는다.
다르게는, 화학식 VI의 중간체의 2차 아민을 예를 들면 Boc 기로 보호한 후, 선택적으로 탈벤질화시켜 화학식 IX의 화합물을 생성할 수 있다. 그런 다음, 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 생성한다. TFA를 이용하여 탈보호시켜 화학식 XI의 유리 아민을 제공하고, 이를 카복실산 또는 산 클로라이드와 커플링시킨 후, 화학식 I의 유도체를 생성한다.
당 분야에 공지되어 있고, 당 분야의 숙련자들에 익숙한 방법에 따라 실온에서 염 형성을 수행한다. 무기 산을 이용한 염 뿐만 아니라, 유기 산과의 염이 고련된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말리에이트, 석시네이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이런 염의 예이다.
이전에 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 귀중한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물이 우울증 및 불안증의 치료를 위한 높은 효능의 NK-2 수용체 길항제인 것으로 발견되었다. 화합물을 하기의 시험에 따라 조사하였다.
실험 방법
화합물을 하기에 주어진 시험에 따라 조사하였다.
[
3
H]
SR48968
경쟁성 결합 분석
[3H]SR48968(카탈로그 번호 TRK398, 비활성: 27.0Ci/mmol, 영국 버킹햄셔 소재의 지이 헬쓰케어 유케이 리미티드(GE Healthcare UK limited), 아머샴(Amersham)) 및 재조합 인간 NK2 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포로부터 단리된 막(제품 번호 6110510, 미국 코넥티컷주 쉘톤 소재의 퍼킨 엘머 바이오시그날 인코포레이티드(Perkin Elmer biosignal Inc.))을 이용하여 hNK2 수용체 결합 시험을 수행하였다. 해동시킨 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분동안 48,000xg에서 원심분리하고, 펠렛을 pH 7.4에서 50mM 트리스-HCl, 3mM MnCl2, 4㎍/ml 키모스타틴, 0.04% BSA 결합 완충액에 6.5㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도로 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해서, 막을 실온(RT)에서 75분동안 (500㎕의 총 반응 체적에서) 억제 화합물의 10가지 농도(0.003 내지 10μM) 및 방사성리간드의 KD 값과 동일한 농도에서 [3H]SR48968와 함께 항온처리하였다. 항온처리 끝에 막을 필터메이트(Filtermate) 196 수확기(팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))가 있는 유니트필터(0.3% 폴리에틸렌이민중에서 1시간동안 미리 항온처리된 GF/C 필터가 결합되어 있는 96웰 백색 마이크로플레이트, 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드 바이오사이언스) 상으로 여과하고, 빙냉한 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 4회 세척하였다. 10μM의 1-{2-[(R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3,4,5-트라이메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드의 존재하에서 비특이적 결합을 측정하였다. 45㎕의 마이크로신트(microscint) 40(캔버라 팩카드 에스.에이(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히 소재)를 첨가하고 1시간동안 교반한 후 급냉 보정된 필터 상의 방사활성을 팩카드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 계수(5분)하였다. 억제 곡선을 하기의 힐 방정식에 따라 부합시켰다:
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서, nH는 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 이용한 기울기 인자이고,
IC50 값은 억제 곡선으로부터 유래되고,
친화성 상수(Ki) 값은 포화 등온선으로부터 유래된 쳉-프루소프 방정식 Ki = IC50/(1+[L]/KD)(여기서, [L]은 방사성 리간드의 농도이고, KD는 수용체에서의 해리 상수이다)을 이용하여 계산되었다.
NK2 길항제의 바람직한 화합물의 일부 결과는 하기 표 1에 도시되었다:
[표 1]
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 예를 들면 약학 제제의 형태로 약제로서 이용될 수 있다. 약학 제제는 경구, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 좌제의 형태로 직장내, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 산 부가 염은 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이런 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전환당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 다양하고, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구조건에 부합할 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 하루에 사람당 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 화학식 I의 화합물의 투여량이 적절할 것이고, 필요한 경우 상기 상한이 또한 초과될 수 있다.
실시예
A
하기 조성의 정제를 일반적인 방식으로 제조하였다.
실시예
B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 믹서에서 혼합한 후, 분쇄기에서 혼합하였다. 혼합물을 믹서로 다시 되돌리고, 활석을 거기에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 기계를 이용하여 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충진시켰다.
실시예
C
하기 조성의 좌약을 제조하였다:
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각시켰다. 여기에, 미분된 활성 물질을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 금형에 붓고, 냉각되게 두었다. 그런 다음, 좌약을 금형에서 제거하고, 왁스지 또는 금속 호일에 개별적으로 포장하였다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다. 모든 온도는 섭씨 기준이다.
약자
DMAP: 다이메틸-피리딘-4-일-아민
ES-MS: 전자 분무 질량 분광학
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분광학
RT: 실온
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
일반적인 방법 I:
실온에서 CH2Cl2(15ml) 중의 화학식 VIII 또는 XI의 피롤리딘 중간체(1mmol)의 교반되는 용액에 에틸-다이아이소프로필아민(2mmol) 및 화학식 R3COCl(1.1mmol)의 카밤오일 클로라이드 또는 산 클로라이드를 첨가하였다. 반응이 종료될 때까지 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, SiO2 상의 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 에 의해 정제하여 화학식 I의 화합물을 생성하였다.
일반적인 방법
II
:
10ml의 CH2Cl2 중의 카복실산 유도체(상업적으로 이용가능하거나 문헌에 공지되어 있음)의 교반되는 용액에 EDC(1.3mmol), HOBt(1.3mmol) 및 Et3N(1.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간후, 화학식 VIII 또는 XI의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반한 후, 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 화학식 VIII 또는 XI의 피롤리딘 중간체의 설명.
화학식
VIII
의
피롤리딘
중간체
화학식
VIII
-1의
피롤리딘
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-4- 메톡시 -N-메틸-3-트 라이플루오로메 틸- 벤즈아미드
a)
rac
-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-니트로-
피롤리딘(IV
-1)
0℃에서 CH2Cl2(70ml) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(32.50g, 0.135mol)의 용액을 30분 동안 CH2Cl2(160ml) 중의 1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠(19.60g, 0.09mol) 및 트라이플루오로아세트산(1.54ml, 0.013mol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:6)에 의해 정제하여 25.0g(79 %)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 351.0(M+H+).
b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일아민
(V-1)
EtOAc(200ml) 중의 rac-(3R,4S)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘(11.60g, 33.0mmol)의 교반되는 용액에 SnCl2.2H2O(37.26g, 0.165mol)를 한부분으로 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 4시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그런 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 5.7g(54 %)의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용하였다. ES-MS m/e: 321.2(M+H+).
c)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아민(
VI
-1)
THF(5ml) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(0.54g, 1.68mmol)의 용액에 H2O(3ml) 중의 K2CO3(0.46g, 3.36mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후에, 에틸 클로로포름에이트(0.18ml, 1.85mmol)를 첨가하고, 추가 2시간동안 실온에서 계속 교반하였다. 그런 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을 THF(5ml)에 취하고, THF(1M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(6.7ml). 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 HCl(5ml)로 조심스럽게 급냉시켰다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, Et2O(20ml)로 희석시키고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 0.29g(51 %)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 335.3(M+H+).
d)
rac
-N-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
(
VII
-1)
CH2Cl2(10ml) 중의 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함)(0.88g, 2.76mmol)의 용액을 CH2Cl2(10ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(0.80g, 2.38mmol) 및 에틸-다이아이소프로필-아민(0.61ml, 3.58mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 99:1)에 의해 정제하여 1.09g(86 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 537.5(M+H+).
e) rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드 ( VIII -1)
실온에서 CH3CN(15ml) 중의 rac-N-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(1.10g, 2.05mmol)의 교반되는 용액에 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포름에이트(0.56ml, 4.10mmol)를 2부분으로 첨가하였다(30분 이내). 반응 혼합물을 추가 2시간동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카 겔(용매로서 CH2Cl2) 상에서 여과하여 중간체 rac-(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터를 수득하였다. 그런 다음, 이 중간체를 AcOH(10ml)에 용해시키고, 3시간에 걸쳐 아연 분말(300mg)을 4부분으로 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축시키고, CH2Cl2에 취하고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 90:10)로 정제하여 0.45g(50 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 447.1(M+H+).
화학식
XI
의
피롤리딘
중간체
피롤리딘
XI
-1
rac - (4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-((3S,4R)-3- 메틸아미노 -4- 페닐 - 피롤리딘-1-일)- 메탄온
a)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-3-니트로-4-페닐-피롤리딘(
IV
-1)
CH2Cl2(15ml) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(0.50g, 2.02mmol)의 용액을 30분동안 0℃에서 CH2Cl2(10ml)중의 ((E)-2-니트로-비닐)-벤젠(0.30g, 2.02mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.17ml, 0.2mmol)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가의 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:6)에 의해 정제하여 0.38g(68 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 283(M+H+).
b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-
일아민
(V-1)
EtOAc(50ml) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-3-니트로-4-페닐-피롤리딘(1.0g, 3.54mmol)의 교반되는 용액에 SnCl2.2H2O(3.99g, 17.70mmol)를 한부분으로 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 2시간동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3(100ml)의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그런 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 0.72g(80 %)의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일아민을 담황색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.
c)
rac
-((3S,4R)-1-벤질-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-
일
)-
메틸
-아민(
VI
-1)
THF(5ml) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일아민(0.25g, 1.0mmol)의 용액에 H2O(2ml) 중의 K2CO3(0.25g, 1.8mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로포름에이트(0.119g, 1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 4시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을THF(5ml)에 취하고, THF(1M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(3.5ml). 그런 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 HCl(0.5ml)로 조심스럽게 급냉시켰다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, Et2O(20ml)로 희석시키고, NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 0.21g(82 %)의 rac-((3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다.
d)
rac
-
메틸
-((3S,4R)-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-일)-
카밤산
tert
-부틸 에스터(
IX
-1)
CH2Cl2(20ml) 중의 rac-((3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메틸-아민(2.0g, 7.55mmol)의 용액에 Et3N(1.84ml, 13.3mmol), DMAP(81mg, 0.66mmol) 및 (Boc)2O(1.74g, 7.97mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하고, 유기 상을 수성 HCl 1N으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hx/EtOAc 4:1)로 정제하여 2.03g(76%)의 ((3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 이 중간체를 MeOH(20ml)에 용해시키고, 암모늄 포름에이트(1.60g, 0.025mol) 및 Pd/C(10%, 400mg)를 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 교반한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제하여 0.57g(41%)의 rac-메틸-((3S,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스터를 왁스성 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 277.1(M+H+).
e)
rac
-[(3S,4R)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터(X-1)
CH2Cl2(15ml) 중의 rac-메틸-((3S,4R)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(0.57g, 2.1mmol)의 용액에 에틸-다이아이소프로필-아민(0.53ml, 3.11mmol) 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드(0.56g, 2.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 1:1)에 의해 정제하여 0.64g(66%)의 rac-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 467.3(M+H+).
4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일 클로라이드:
0℃에서 CH2Cl2(30ml) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(1.81g, 6.09mmol)의 교반되는 용액에 CH2Cl2(5ml) 중의 1-메탄설폰일-피페라진(2.0g, 12.2mmol) 및 피리딘(1.08ml, 13.4mmol)의 용액을 30분동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 2.20g(79%)의 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드를 백색 고형물로서 수득하였다.
f)
rac
-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-
메틸아미노
-4-
페닐
-
피롤리딘
-1-일)-
메탄온
(
XI
-1)
실온에서 CH2Cl2(10ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(640mg, 1.38mmol)의 용액에 TFA(2ml)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 0.49g(98 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 367.1(M+H+).
피롤리딘
XI
-2
rac - 2-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-N-[(3S,4R)-4-(4- 클로로 - 페닐 )-피롤리딘-3-일]-N- 메틸 - 아이소부티르아미드
a)
rac
-
(3R,4S)-1-벤질-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-니트로-
피롤리딘
(
IV
-2)
0℃에서 CH2Cl2(100ml) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(6.70g, 28.2mmol)의 용액을 CH2Cl2(150ml) 중의 1-클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠(4.97g, 27.1mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.31g, 2.7mmol)의 교반되는 용액에 30분동안 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 용액을 25℃에서 추가 48시간동안 교반하였다. 그런 다음, 이를 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)에 의해 정제하여 6.75g(79%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
b)
rac
-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일아민
(V-2)
티타늄(IV) 클로라이드(0.36g, 1.89mmol)를 THF(3ml) 중의 아연 분말(0.25g, 3.78mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 용액을 68℃에서 한시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 후, THF(2ml) 중의 rac -(3R,4S)-1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘(0.20g, 0.63mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 300ml의 Et2O로 희석시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1)로 정제하여 0.10g(57 %)의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 담황색 오일로서 수득하였다.
c)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
메틸
-아민(
VI
-2)
THF(20ml) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(1.86g, 6.51mmol)의 용액에 H2O(15ml) 중의 K2CO3(1.80g, 13.02mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로포름에이트(0.68ml, 7.16mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가 4시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 오일을 THF(20ml)에 취하고, THF(1M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(26ml). 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축 HCl(5ml)로 조심스럽게 급냉시켰다. 그런 다음 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, Et2O(100ml)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 1.51g(77 %)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다.
d)
rac
-[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터(
IX
-2)
CH2Cl2(10ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(1.19g, 3.95mmol)의 용액에 Et3N(1.1ml, 7.91mmol), DMAP(48mg, 0.39mmol) 및 (Boc)2O(1.04g, 4.75mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하였다; 유기 상을 수성 HCl 1N로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hx/EtOAc 4:1)로 정제하여 1.41g(89%)의 [(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다. 이 중간체를 톨루엔(20ml)에 용해시킨 후, 클로로에틸 클로로포름에이트(0.75g, 5.26mmol)를 첨가하였다. 110℃에서 18시간동안 계속 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH(30ml)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 하룻밤동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAc에 취하고, NaHCO3의 수용액으로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10)로 정제하여 0.77g(62 %)의 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 담갈색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 311.4(M+H+).
e)
rac
-[(3S,4R)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터(X-2)
CH2Cl2(10ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.76g, 2.46mmol)의 용액에 에틸-다이아이소프로필-아민(0.51ml, 2.95mmol) 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드(0.61g, 2.7mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 1:1)에 의해 정제하여 0.87g(70 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 501.4(M+H+).
f)
rac
-[(3R,4S)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-일)-
메탄온
(
XI
-2)
실온에서 CH2Cl2(12ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.86g, 1.61mmol)의 용액에 TFA(3ml)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 0.68g(98 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 401.3(M+H+).
피롤리딘
XI
-3
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸
아미노
-피롤리딘-1-
일
]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-
일
)-메탄온
a)
rac
-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert-부틸 에스터(
IX
-3)
CH2Cl2(4ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(상기 본원에 개시됨)(0.28g, 0.85mmol)의 용액에 Et3N(0.24ml, 1.71mmol), DMAP(10mg, 0.081mmol) 및 (Boc)2O(0.223g, 1.02mmol)를 첨가하였다. 1시간동안 계속 교반하였다; 유기 상을 수성 HCl 1N으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hx/EtOAc 4:1)로 정제하여 0.28g(75%)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 이 중간체를 CH3CN(5ml)에 용해시킨 후, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포름에이트(0.11ml, 0.78mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 그런 다음, 조질 생성물을 AcOH(3ml)에 용해시키고, 아연 분말(80mg)을 2부분으로 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 CH2Cl2에 취하고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10)로 정제하여 0.13g(44%)의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 345.20(M+H+).
b)
rac
-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터(X-3)
CH2Cl2(5ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(130mg, 0.376mmol)의 용액에 에틸-다이아이소프로필-아민(0.10ml, 0.56mmol) 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드(94mg, 0.41mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 3:1)에 의해 정제하여 135mg(66 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 535.1(M+H+).
c)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-
메탄온
(
XI
-3)
실온에서 CH2Cl2(5ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(130mg, 0.24mmol)의 용액에 TFA(1ml)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 100mg(92 %)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 435.37(M+H+).
피롤리딘
XI
-4
rac
-
[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
에틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-일)-
메탄온
a)
rac
-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-아민(
VI
-4)
THF(10ml) 중의 아세트산 무수물(0.75ml, 7.97mmol)의 교반되는 용액에 THF(10ml) 중의 rac-(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(상기 본원에 개시됨)(2.00g, 6.22mmol)의 용액을 30분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 한시간동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, EtOAc에 취하고, 수성 NaHCO3로 세척한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켜 중간체 N-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드를 수득하였다. 0℃에서 THF(10ml) 중의 이 중간체에, LiAlH4(0.49g, 12.83mmol)를 부분으로 첨가하였다. 65℃에서 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 조심스럽게 급냉시켰다. 생성물을 EtOAc로 여러번 추출한 후, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 1.03g(46 %)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-아민을 무색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 349.10(M+H+).
b)
rac
-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
tert-부틸 에스터(
IX
-4)
CH2Cl2(15ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-아민(0.99g, 2.83mmol)의 용액에 Et3N(0.78ml, 5.67mmol), DMAP(35mg, 0.28mmol) 및 (Boc)2O(0.68g, 3.11mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하였다; 유기 상을 수성 HCl 1N으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, Hx/EtOAc 4:1)로 정제하여 0.98g(77%)의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. 그런 다음, 이 중간체를 CH3CN(10ml)에 용해시킨 후, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포름에이트(0.30ml, 2.21mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 AcOH(5ml)에 용해시키고, 아연 분말(300mg)을 2부분으로 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 조질 생성물을 CH2Cl2에 취하고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10)로 정제하여 0.25g(33%)의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 359.3(M+H+).
c)
rac
-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-에틸-
카밤산
tert
-부틸 에스터(X-4)
CH2Cl2(5ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.25g, 0.69mmol)의 용액에 에틸-다이아이소프로필-아민(0.20ml, 1.1mmol) 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드(189mg, 0.83mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 0.37g(97 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. ES-MS m/e: 549.3(M+H+).
d)
rac
-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
에틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-
메탄온
(
XI
-3)
실온에서 CH2Cl2(10ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-에틸-카밤산 tert-부틸 에스터(0.36g, 0.66mmol)의 용액에 TFA(2ml)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 0.25g(84 %)의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 449.8(M+H+).
피롤리딘
XI
-5
rac -4-[(3R,4S)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-카본일]-벤조니트릴
a)
rac
-[(3S,4R)-1-(4-
시아노
-
벤조일
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터(X-5)
CH2Cl2(20ml) 중의 rac-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(810mg, 2.35mmol, 상기 본원에 개시됨)의 용액에 트라이에틸-아민(0.42ml, 3.05mmol) 및 4-시아노-벤조일 클로라이드(466mg, 2.81mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 2:1)에 의해 정제하여 1.09g(98 %)의 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. ES-MS m/e: 474.4(M+H+).
b)
rac
-4-[(3R,4S)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-카본일]-벤조니트릴(
XI
-5)
실온에서 CH2Cl2(25ml) 중의 rac-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(1.08g, 2.28mmol)의 용액에 TFA(5ml)를 첨가하였다. 한시간동안 계속 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 0.72g(85 %)의 표제 화합물을 담황색 포말로서 수득하였다. ES-MS m/e: 374.0(M+H+).
실시예 1
rac
-N-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3,5-비스-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XI-1),
- 산 클로라이드: 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 607.3(M+H+).
실시예 2
rac
-N-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-4-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XI-1),
- 산 클로라이드: 4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 539.5(M+H+).
실시예
3
rac
-4-다이메틸
아미노
-N-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XI-1),
- 산 클로라이드: 4-다이메틸아미노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 514.5(M+H+).
실시예 4
rac
-N-[(3S,4R)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-4-
페닐
-
피롤리딘
-3-일]-4-메톡시-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XI-1),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 569.3(M+H+).
실시예 5
rac-3,5-다이클로로-N-[(3S,4R)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3S,4R)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XI-1),
- 산 클로라이드: 3,5-다이클로로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 540.1(M+H+).
실시예 6
rac -N-[(3S,4R)-4-(4- 클로로 -페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac -[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-2),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 603.3(M+H+).
실시예 7
rac
-N-[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac -[(3R,4S)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-2),
- 산 클로라이드: 3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 573.1(M+H+).
실시예 8
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 637.2(M+H+).
실시예
9
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 539.3(M+H+).
실시예 10
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-플루오로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 557.1(M+H+).
실시예 11
rac
-3-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-클로로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 575.2(M+H+).
실시예 12
rac
-4-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-클로로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 575.2(M+H+).
실시예 13
rac
-4-
시아노
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-시아노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 564.3(M+H+).
실시예 14
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-에틸-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-에틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 567.3(M+H+).
실시예 15
rac
-3-
시아노
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-시아노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 564.5(M+H+).
실시예 16
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-4-트라이플루오로
메톡시
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-트라이플루오로메톡시-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 623.3(M+H+).
실시예
17
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-플루오로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 557.2(M+H+).
실시예 18
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-3-
플루오로
-N-
메틸
-5-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 627.2(M+H+).
실시예 19
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-3,5-다이플루오로-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3,5-다이플루오로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 575.3(M+H+).
실시예 20
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-3-
플루오로
-N-
메틸
-4-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 627.3(M+H+).
실시예
21
rac
-3-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 3-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 591.3(M+H+).
실시예
22
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-2-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 627.2(M+H+).
실시예
23
rac
-벤조푸란-5-카복실산 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-메틸-아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 벤조푸란-5-카본일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 579.3(M+H+).
실시예
24
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
다이메틸아미노
-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-다이메틸아미노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 582.2(M+H+).
실시예
25
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-플루오로-3,N-다이메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 산 클로라이드: 4-플루오로-3-메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 571.3(M+H+).
실시예 26
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 3-플루오로-4-메톡시-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 587.1(M+H+).
실시예
27
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-3,4-
다이플루오로
-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 3,4-다이플루오로-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 575.2(M+H+).
실시예
28
rac
-2,2-
다이플루오로
-
벤조[1,3]다이옥솔
-5-
카복실산
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 619.3(M+H+).
실시예
29
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-
아세틸아미노
)-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 4-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸아미노)-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 650.3(M+H+).
실시예
30
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-4-피롤-1-일-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 4-피롤-1-일-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 604.3(M+H+).
실시예
31
rac
-2,3-
다이하이드로
-
벤조푸란
-5-
카복실산
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 2,3-다이하이드로-벤조푸란-5-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 581.2(M+H+).
실시예 32
rac
-3-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
플루오로
-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 3-클로로-4-플루오로-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 593.3(M+H+).
실시예 33
rac
-3-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 3-클로로-4-메톡시-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 605.3(M+H+).
실시예
34
rac
-
퀴녹살린
-6-
카복실산
[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 퀴녹살린-6-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 591.3(M+H+).
실시예 35
rac
-3-(시아노-메틸-메틸)-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 3-(시아노-메틸-메틸)-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 592.5(M+H+).
실시예
36
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
플루오로
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 625.1(M+H+).
실시예
37
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 4-메톡시-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 569.3(M+H+).
실시예 38
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-2-
플루오로
-N-
메틸
-5-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-3),
- 카복실산: 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 625.1(M+H+).
실시예 39
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-에틸-4-메톡시-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac -[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-4),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 650.8(M+H+).
실시예
40
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-에틸-2-플루오로-5-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac -[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XI-4),
- 산 클로라이드: 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 638.7(M+H+).
실시예
41
rac
-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-시아노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 576.3(M+H+).
실시예
42
N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-((S)-4-
메탄설폰일
-3-
메틸
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카밤오일 클로라이드: (S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일 클로라이드
ES-MS m/e: 651.3(M+H+).
(S)-4-
메탄설폰일
-3-
메틸
-피페라진-1-카본일 클로라이드:
제 1 단계: 0℃에서 CH2Cl2(25ml) 중의 상업적으로 이용가능한 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(2.38g, 12mmol)의 교반되는 용액에 피리딘(1.91ml, 24mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.92ml, 12mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2(20ml)에 용해시키고, TFA(4ml)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3(pH = 8이 될 때까지)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하여, 0.83g(39%)의 (s)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진을 담황색 오일로서 수득하였다.
제 2 단계: -78℃에서 CH2Cl2(10ml) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(560mg, 1.88mmol)의 교반되는 용액에 CH2Cl2(10ml) 중의 (S)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진(838mg, 4.70mmol) 및 피리딘(0.74ml, 9.4mmol)의 용액을 1시간동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 정제하여 0.70g(62 %)의 (S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일 클로라이드를 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예
43
N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-((R)-4-
메탄설폰일
-3-
메틸
-피페라진-1-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카밤오일 클로라이드: (R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일 클로라이드
ES-MS m/e: 651.3(M+H+).
(R)-4-
메탄설폰일
-3-
메틸
-피페라진-1-카본일 클로라이드:
제 1 단계: 0℃에서 CH2Cl2(80ml) 중의 상업적으로 이용가능한 (R)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스터(8.78g, 44mmol)의 교반되는 용액에 Et3N(12.15ml, 88mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(5.09ml, 66mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하고, 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다. 조질 생성물을 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고 TFA(15ml)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발물을 진공 하에서 제거하고, 조질을 CH2Cl2에 용해시키고, 수성 NaHCO3(pH = 8까지)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 2.63g(34%)의 (R)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진을 담황색 오일로서 수득하였다.
제 2 단계: -78℃에서 CH2Cl2(20ml) 중의 탄산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스겐)(1.17g, 3.95mmol)의 교반되는 용액에 CH2Cl2(20ml) 중의 (R)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진(1.76g, 9.9mmol) 및 피리딘(1.60ml, 20mmol)의 용액을 1시간동안 첨가하였다. 온도를 실온으로 상승시키고, 하룻밤동안 계속 교반하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 정제하여 1.70g(71 %)의 (R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일 클로라이드를 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예
44
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메톡시 - 벤조일 )- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 580.8(M+H+).
실시예
45
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 다이메틸아미노 - 벤조일 )- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-다이메틸아미노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 593.7(M+H+).
실시예 46
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-플루오로-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 568.7(M+H+).
실시예 47
rac
-N-[(3S,4R)-1-(3-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 3-시아노-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 575.8(M+H+).
실시예
48
rac
-N-[(3S,4R)-1-(
벤조푸란
-5-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 벤조푸란-5-카본일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 590.8(M+H+).
실시예
49
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(2-
플루오로
-5-
메탄설폰일
-
벤조일
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 646.8(M+H+).
실시예
50
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
트라이플루오로메틸
-
벤조일
)-피롤리딘-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 618.7(M+H+).
실시예
51
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(피리딘-4-카본일)- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 아이소니코틴오일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 551.7(M+H+).
실시예 52
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(2,6-
다이클로로
-피리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 2,6-다이클로로-아이소니코틴오일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 621.6(M+H+).
실시예
53
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로 메톡시 -벤조일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 산 클로라이드: 4-트라이플루오로메톡시-벤조일 클로라이드(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 634.5(M+H+).
실시예 54
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-메탄설폰일-벤조일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카복실산: 3-메탄설폰일-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 628.8(M+H+).
실시예
55
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메톡시 -3- 메틸 - 벤조일 )- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카복실산: 4-메톡시-3-메틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 594.8(M+H+).
실시예 56
rac -N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3,5-다이메틸-벤조일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카복실산: 3,5-다이메틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 578.7(M+H+).
실시예
57
rac
-N-[(3S,4R)-1-(4-
아세틸
-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카복실산: 4-아세틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 592.8(M+H+).
실시예
58
rac
-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(VIII-1),
- 카복실산: 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 568.7(M+H+).
실시예 59
rac
-4-
클로로
-피리딘-2-
카복실산
[(3S,4R)-1-(4-
시아노
-
벤조일
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-클로로-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 515.0(M+H+).
실시예 60
rac
-3-
메틸
-피리딘-2-
카복실산
[(3S,4R)-1-(4-
시아노
-
벤조일
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]
-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 3-메틸-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 495.2(M+H+).
실시예
61
rac
-6-
클로로
-3-플루오로-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-메틸-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-클로로-3-플루오로-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 533.0(M+H+).
실시예
62
rac
-6-메틸-피리딘-2-카복실산[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-메틸-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-메틸-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 493.3(M+H+).
실시예 63
rac
-4-
메틸
-피리딘-2-
카복실산
[(3S,4R)-1-(4-
시아노
-
벤조일
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-메틸-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 493.1(M+H+).
실시예 64
rac-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-메톡시-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 509.2(M+H+).
실시예
65
rac-5- 에톡시메틸 -피리딘-2- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4-다이클로로- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-에톡시메틸-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 539.3(M+H+).
실시예 66
rac-4- 클로로 -6- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4-다 이클 로로- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-클로로-6-메틸-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 529.2(M+H+).
실시예 67
rac-4- 메톡시 -퀴놀린-2- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4-다이클로로- 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-메톡시-퀴놀린-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 559.2(M+H+).
실시예 68
rac-4-
클로로
-6-에틸-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-메틸-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-클로로-6-에틸-피리딘-2-카복실산,
ES-MS m/e: 543.1(M+H+).
실시예 69
rac-5- 클로로 -피리딘-2- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-클로로-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 515.0(M+H+).
실시예 70
rac-5-시아노-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3- 일 ]-메틸-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-시아노-피리딘-2-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 504.1(M+H+).
실시예
71
rac-5-시아노-6-메톡시-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3- 일 ]-메틸-아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-시아노-6-메톡시-피리딘-2-카복실산(독일 특허 제DE3446713호에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 534.1(M+H+).
실시예 72
rac-4- 클로로 -N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3- 일 ]-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 582.3(M+H+).
실시예 73
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-3- 플루오로 -4- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 3-플루오로-4-메톡시-벤조산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 526.1(M+H+).
실시예
74
rac-3- tert -부틸-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 3-tert-부틸-4-메톡시-벤조산([J. Med . Chem., 1995, 38(26), 4993]에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 564.2(M+H+).
실시예 75
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3- 일 ]-4-사이클로프로필 메톡시 -N-메틸-벤즈아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 4-사이클로프로필메톡시-벤조산(특허 제WO2001060813호에 개시되어 있음),
ES-MS m/e: 548.2(M+H+).
실시예 76
rac-2- 메톡시 -피리미딘-5- 카복실산 [(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 2-메톡시-피리미딘-5-카복실산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 510.1(M+H+).
실시예 77
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-6,N- 다이메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-메틸-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 495.3(M+H+).
실시예
78
rac-6- 클로로 -N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-N- 메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-클로로-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 514.9(M+H+).
실시예 79
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-2- 플루오로 -N- 메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 2-플루오로-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 498.9(M+H+).
실시예 80
rac-6- 시아노 -N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-N- 메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-시아노-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 504.2(M+H+).
실시예 81
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-N- 메틸 -6- 트라이플루오로메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-트라이플루오로메틸-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 547.2(M+H+).
실시예
82
rac -N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-N- 메틸 -6-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )- 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 579.2(M+H+).
실시예 83
rac -N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-5,N- 다이메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-메틸-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 493.2(M+H+).
실시예
84
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-5- 플루오로 -N- 메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 5-플루오로-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 497.3(M+H+).
실시예 85
rac-N-[(3S,4R)-1-(4- 시아노 - 벤조일 )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘-3-일]-6- 플루오로 -N- 메틸 - 니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-플루오로-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 499.2(M+H+).
실시예
86
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3- 일 ]-6-메톡시-N-메틸-니코틴아미드
일반적인 방법 II에 따른 커플링::
- 피롤리딘 중간체: rac-4-[(3R,4S)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-벤조니트릴(XI-5),
- 카복실산: 6-메톡시-니코틴산(상업적으로 이용가능함),
ES-MS m/e: 509.0(M+H+).
실시예
87
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
a) N-[(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-트
라이플루오로메
틸-
벤즈아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(XI-2c),
- 산 클로라이드: 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드
ES-MS m/e: 503.2(M+H+).
b) N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
주위 온도에서 5분동안 톨루엔(106ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(7.44g, 14.8mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(3.29ml, 19mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포름에이트(2.10ml, 19.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 담갈색 용액을 45℃에서 진공 하에서 농축시키고, 잔사를 메탄올(106ml)에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 염산의 수용액(1M, 30ml) 및 물(100ml)로 희석시켰다. 수성 층을 TBME(50ml)로 2회 세척하였다. 유기 층을 물(50ml)로 추출하였다. 조합된 수성 이 상 층을 TBME(50ml)로 희석시키고, 32%의 수산화 나트륨 용액(4ml)을 첨가하여 염기화시켰다. 수성 층을 TBME(50ml)로 추출하고, 염수(30ml)로 세척하였다. 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올:암모니아 = 95:4.5:0.5 to 90:9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.56mg, 42%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 413.2 [M]+.
c) N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
DMF(2ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200mg, 0.484mmol)의 용액에 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산(113mg, 0.533mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(221mg, 0.581mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(498㎕, 2.90mmol)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 3시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15ml)로 희석한 후, 용액을 물(15ml) 및 염수(10ml)로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(210mg, 72%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 606.2 [M]+.
실시예
88
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
플루오로
-
벤조일
)-
피롤리딘
-3-일]-4-메톡시-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
다이클로로메탄(2ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(200mg, 0.484mmol)의 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(63㎕, 0.533mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(124㎕, 0.727mmol)을 첨가하였다. 용액을 3시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(15ml)로 희석한 후, 용액을 물(15ml) 및 염수(10ml)로 2회 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 50:50 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(245mg, 95%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 535.2 [M+H]+.
실시예
89
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 플루오로 -2- 메틸 - 벤조일 )- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-플루오로-2-메틸벤조산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-2-메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 549.2 [M+H]+.
실시예
90
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(6- 시아노 -피리딘-3-카본일)- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 6-시아노니코틴산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(6-시아노-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 543.1 [M+H]+.
실시예
91
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
아이소프로폭시
-
벤조일
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-아이소프로폭시벤조산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-아이소프로폭시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 575.2 [M+H]+.
실시예
92
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(4-
시아노
-
벤조일
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-시아노벤조일 클로라이드를 이용하여 실시예 88의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 542.1 [M+H]+.
실시예
93
N-{(3R,4S)-4-(4-클로로-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
및
실시예
94
N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 N-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 606.2 [M]+)를 무색 오일로서, 그리고, N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 (MS(m/e): 606.2 [M]+)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예
95
4-{(3
SR
,4
RS
)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
메톡시
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤조일
)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터를 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 624.3 [M]+.
실시예
96
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈
아미드
a) [(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-메틸-카밤산 tert-부틸 에
스터
주위 온도에서 다이클로로메탄(29ml) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(피롤리딘 VI-I, 2.85g, 8.50mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.4ml, 17.0mmol), 4-다이메틸아미노피리딘(0.10g, 0.85mmol) 및 다이-tert-부틸-다이카본에이트(2.04g, 9.35mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간동안 수욕 중에서 교반하였다. 이를 물(30ml)로 희석시켰다. 유기 상을 물(30ml)로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(20ml)으로 2회 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 60:40)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.52g, 95%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 435.2 [M]+.
b) [(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터
실시예 87(단계 b)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 345.1 [M]+.
c) {(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터
실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 538.3 [M]+.
d) {4-[(3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-
메틸
-
사이클로프로필
)-
메탄온
질소 대기 하에서, 주위 온도에서 다이클로로메탄(30ml) 중의 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터(3.02g, 5.61mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.3ml, 56mmol)을 첨가하고, 이 온도에서 20시간동안 교반하였다.
반응 혼합물을 탄산나트륨(1M, 60ml)의 수성 상에 서서히 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수(50ml)로 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(30ml)으로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.79g, 73%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 438.3 [M]+.
e) N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
THF(2ml) 중의 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온(200mg, 0.456mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(117㎕, 0.684mmol), 4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(131mg, 0.547mmol)를 첨가하고, 주위 온도에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, 탄산나트륨의 수용액(1 M, 10ml), 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(230mg, 79%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 640.3 [M]+.
실시예
97
4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
0℃에서 질소 대기 하에서, 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(31mg, 0.14mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카본다이이미드 하이드로클로라이드(27mg, 0.14mmol)의 혼합물에 다이클로로메탄(1ml) 중의 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온(50mg, 0.11mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 해동 빙욕에서 3일동안 교반하였다.
생성된 용액을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물(10ml)로 2회 세척하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(10ml)으로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 50:50:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(63mg, 86%)을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 646.3 [M+H]+.
실시예
98
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
플루오로
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메톡시
-벤즈아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 644.4 [M]+.
실시예
99
4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-3-
메톡시
-N-
메틸
-
벤즈아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-클로로-3-메톡시벤조산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 608.1 [M+H]+.
실시예
100
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
4-메톡시-3-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 대신 4-플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 실시예 96(단계 e)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 560.1 [M]+.
실시예
101
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-플루오로페닐아세트산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 574.2 [M]+.
실시예
102
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-3-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-프로피온
아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-(4-플루오로페닐)프로피온산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-프로피온아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 588.2 [M]+.
실시예
103
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
실시예 96(단계 d)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 제조하여 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 524.3 [M+H]+.
실시예
104
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 -페닐)-1-(1-아이소프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
질소 대기 하에서, 다이클로로메탄(1ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50mg, 0.095mmol)의 용액에 아세톤(70㎕, 0.95mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(81mg, 0.38mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후, 이를 탄산나트륨(1 M, 10ml)의 수용액으로 처리하고, 이 온도에서 1시간동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트(15ml)로 희석시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하고, 유기 상을 염수(15ml)로 세척하였다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물(40mg, 73%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 566.3 [M]+.
실시예
105
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
아세톤 대신 사이클로프로판카복스알데하이드를 이용하여 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 578.2 [M]+.
실시예
106
N-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
및
실시예 107
N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
N-{(3SR,4RS)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 640.3 [M]+)를 담갈색 오일로서, 그리고 N-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 640.3 [M]+)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
실시예
108
5- 클로로 -피리딘-2-카복실산 {(3 RS ,4 SR )-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판 카본일 )-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3- 일 }-메틸-아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 5-클로로-2-피리딘카복실산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 5-클로로-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 577.2 [M]+.
실시예 109
3-시아노-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-시아노-4-플루오로벤조산을 이용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3-시아노-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 585.2 [M]+.
실시예
110
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-
프로필
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
아세톤 대신 3,3,3-트라이플루오로프로판알을 이용하고 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 620.3 [M]+.
실시예 111
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(3,3-
다이메틸
-부틸)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
아세톤 대신 3,3-다이메틸부티르알데하이드를 이용하고 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 608.2 [M]+.
실시예
112
시스-4- 하이드록시 - 사이클로헥산카복실산 {(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 -아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 시스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 이용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M]+.
실시예 113
2-사이클로펜틸-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-N-메틸-아세트아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 사이클로펜틸아세트산을 이용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 2-사이클로펜틸-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 548.3 [M]+.
실시예
114
3-사이클로프로필-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-N-메틸-프로피온
아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-사이클로프로필프로피온산을 이용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3-사이클로프로필-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-프로피온아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 534.3 [M]+.
실시예
115
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-3,3,N-트라이메틸-부티르아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 tert-부틸아세트산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3,3,N-트라이메틸-부티르아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 536.3 [M]+.
실시예
116
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-3,N-
다이메틸
-
부티르아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티르산을 사용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-3,N-다이메틸-부티르아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 616.4 [M]+.
실시예
117
1-(4-
플루오로
-
페닐
)-
사이클로펜탄카복실산
{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카복실산을 이용하고 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 1-(4-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 628.3 [M]+.
실시예
118
N-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
및
실시예
119
N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 N-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드(MS(m/e): 574.2 [M]+)를 담갈색 오일로서, 그리고 N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드(MS(m/e): 574.2 [M]+)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
실시예
120
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-
프로필
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
아세톤 대신 트라이메틸아세트알데하이드(tert 부탄올 중의 75%)를 이용하여 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 594.3 [M]+.
실시예
121
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 -페닐)-1-(1-에틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3- 일 ]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로 메틸 -벤즈아미드
아세톤 대신 아세트알데하이드를 이용하여 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-에틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 552.2 [M]+.
실시예
122
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-2-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
a) 4-
클로로
-2-메틸-1-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠
질소 대기 하에서, 아세트산(70ml) 중의 4-클로로-2-메틸벤즈알데하이드(10.0g, 64.9g)의 용액에 암모늄 아세테이트(11.5g, 149mmol) 및 니트로메탄(10.0ml, 185mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간동안 환류 하에서 교반(오일욕, 140℃)하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(70ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(70ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 물(70ml) 및 염수(70ml)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 생성된 고형물을 메탄올(30ml)에 현탁시키고, 0℃에서 여과하고, 찬 메탄올(10ml)로 세척하여 표제 화합물(8.30g, 65%)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS m/e: 197.0 [M]+.
b) (3
SR
,4
RS
)-1-벤질-3-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-4-니트로-
피롤리딘
1,2-다이클로로-4-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠 대신 4-클로로-2-메틸-1-((E)-2-니트로-비닐)-벤젠으로부터 피롤리딘 중간체 VIII-1(단계 a)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물(3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘을 제조하였고, 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 331.1 [M+H]+.
c)(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일아민
(3SR,4RS)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-니트로-피롤리딘 대신 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-니트로-피롤리딘으로부터 피롤리딘 중간체 VIII-1(단계 b)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민을 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 301.2 [M+H]+.
d) [(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-
일
]-
메틸
-아민
(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 대신 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아민으로부터 피롤리딘 중간체 VIII-1(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민을 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 315.1 [M+H]+.
e) N-[(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-메틸-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 대신 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 피롤리딘 중간체 VIII-1(단계 d)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 517.1 [M+H]+.
f) N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-트
라이플루오로메
틸-
벤즈아미드
N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 87(단계 b)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 427.2 [M+H]+.
g) N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아
미드
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 606.3 [M]+.
실시예 123
N-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-2-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 620.3 [M]+.
실시예
124
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-2-(
테트라하이드로피란
-4-일)-
아세트아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 테트라하이드로피란-4-일-아세트산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-2-(테트라하이드로피란-4-일)-아세트아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M]+.
실시예
125
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아이소부티르
아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-프로피온산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아이소부티르아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 602.3 [M]+.
실시예
126
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-메틸설판일-
프로필
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
아세톤 대신 3-(메틸티오)프로피온알데하이드를 이용하여 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸설판일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 612.1 [M]+.
실시예
127
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-사이클로헥산
카본일
)-피롤리딘-3-
일
]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
a) N-[(3
RS
,4
SR
)-1-벤질-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-플루오로페닐아세트산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 [(3R,4S)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민으로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 471.2 [M]+.
b) N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
실시예 87(단계 b)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 381.1 [M]+.
c) N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메톡시
-
사이클로헥산카본일
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-메톡시사이클로헥산카복실산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-사이클로헥산카본일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 521.3 [M]+.
실시예
128
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[2-(1,1-
다이옥소
-
1람다
*6*-
티오모폴린
-4-일)-아세틸]-
피롤리딘
-3-일}-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 (1,1-다이옥소-1람다*6*-티오모폴린-4-일)-아세트산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[2-(1,1-다이옥소-1람다*6*-티오모폴린-4-일)-아세틸]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 556.1 [M]+.
실시예 129
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(모폴린-4-카본일)- 피롤리딘-3-일]-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 - 아세트아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드,
- 카밤오일 클로라이드: 4-모폴린카본일 클로라이드
ES-MS m/e: 494.2(M+).
실시예
130
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(4-
메탄설폰일
-피페라진-1-카본일)-피
롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
일반적인 방법 I에 따른 커플링:
- 피롤리딘 중간체: N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드,
- 카밤오일 클로라이드: 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드
ES-MS m/e: 571.1(M+).
실시예
131
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-[1-(3-메탄설폰일-
프로필
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
질소 대기 하에서, 다이클로로메탄(2ml) 중의 N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸설판일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(80mg, 0.13mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(47mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 3일동안 교반하였다. m-클로로퍼벤조산(47mg, 0.27mmol)을 추가 첨가한 후, 3시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 나트륨 바이설페이트의 수성 포화 용액(10ml) 및 물(10ml)을 첨가한 후, 주위 온도에서 1시간동안 교반하였다. 탄산나트륨(1M)의 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 염기화시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(20ml)으로 추출하고, 유기 상을 물(15ml)로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:(에틸 아세테이트:트라이에틸아민=95:5):메탄올 = 20:80:0 내지 0:85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(70mg, 83%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 644.2 [M]+.
실시예
132
4-{(3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-[(4-
메톡시
-3-
트라이플루오로메틸
-벤조일)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 95의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 658.3 [M]+.
실시예
133
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘-3-일]-4- 메톡시 -N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 103의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 558.0 [M]+.
실시예
134
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-모폴린-4- 일 -벤조일)-피롤리딘-3- 일 ]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-모폴리노벤조산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-모폴린-4-일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 570.1 [M]+.
실시예
135
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-모폴린-4-
일
-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 6-모폴리노니코틴산을 이용하고 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 571.1 [M]+.
실시예
136
N-[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(6- 메틸 - 피리다진 -4-카본일)- 피롤리딘-3-일]-2-(4- 플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 - 아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 6-메틸-피리다진-4-카복실산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-메틸-피리다진-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 501.1 [M]+.
실시예
137
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(6-
모폴린
-4-일-
피리다진
-3-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 6-모폴린-4-일-피리다진-3-카복실산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(6-모폴린-4-일-피리다진-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 572.2 [M]+.
실시예
138
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 105의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 612.2 [M]+.
실시예
139
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(3,3,3-
트라이플루오로
-프로필)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈
아미드
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 105의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 645.2 [M]+.
실시예
140
N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-(1-
에탄설폰일
-피페리딘-4-카본일)-피
롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
아세톤(0.5ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50mg, 0.90mmol)의 용액에 탄산칼륨(곱게 분쇄됨)(19mg, 0.13mmol), 에탄설폰일 클로라이드(13㎕, 0.13mmol) 및 아세톤(0.5ml)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고, Na2CO3(1M, 10ml)의 수용액 및 염수(10ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 = 30:70 내지 0:100)에 의해 정제하여 표제 화합물(44mg, 76%)을 회백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 650.2 [M]+.
실시예
141
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로판설폰일
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
에탄설폰일 클로라이드 대신 사이클로프로판설폰일클로라이드를 이용하여 실시예 140의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 회백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 662.2 [M]+.
실시예
142
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-[1-(2-
시아노
-에틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-
다이클로로
-페닐)-
피롤리딘
-3-일]-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
다이클로로메탄(1ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50mg, 0.090mmol)의 용액에 3-브로모프로피오니트릴(11㎕, 0.13mmol) 및 탄산나트륨의 포화 수용액(1000㎕)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 다이클로로메탄(1ml) 및 추가의 3-브로모프로피오니트릴(11㎕, 0.13mmol)을 첨가한 후, 이를 40℃에서 6시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10ml)로 희석한 후, 혼합물을 탄산나트륨 수용액(10ml) 및 물(10ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:(에틸 아세테이트:트라이에틸아민=95:5):메탄올 = 20:80:0:0 내지 0:0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(51mg, 93%)을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 611.2 [M]+.
실시예
143
N-[(3
RS
,4
RS
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카복실산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4RS)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 546.3 [M]+.
실시예
144
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
아세톤 대신 메톡시아세트알데하이드를 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 616.4 [M]+.
실시예
145
4-{(3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로
메틸
-벤조일)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
에틸 에스터
4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 에틸 클로로포름에이트를 이용하고 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 88의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터를 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 630.3 [M]+.
실시예
146
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-
일
)-벤조일]-피롤리딘-3-
일
}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-벤조산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 567.1 [M]+.
실시예 147
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-
일
)-벤조일]-피롤리딘-3-
일
}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-벤조산을 이용하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 633.1 [M]+.
실시예 148
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(2-
플루오로
-알릴)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-4-
메톡시
-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
질소 대기 하에서, THF(1ml) 중의 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(50mg, 0.090mmol)의 용액에 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 0.885M, 132㎕, 0.116mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 15분동안 교반한 후, 3-클로로-2-플루오로프로프-1-엔(13mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 20시간동안 교반하였다.
에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 탄산나트륨(1 M, 10ml)의 수용액 및 염수(10ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:(에틸 아세테이트:트라이에틸아민=95:5):메탄올 = 100:0:0 내지 0:90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(26mg, 47%)을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 616.4 [M]+.
실시예
149
2-(4-시아노-페닐)-N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-아세트아미드
a) [(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-
메틸
-
카밤산
tert
-부틸 에스터
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카복실산을 이용하고 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 [(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터를 제조하여 암갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 특성 규명 없이 직접 이용하였다.
b) (1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-일)-[(3
SR
,4
RS
)-3-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-4-
메틸아미노
-
피롤리딘
-1-일]-
메탄온
{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터 대신 [(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 tert-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 96(단계 d)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온을 제조하여 갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 410.2 [M]+.
c) 2-(4-
시아노
-
페닐
)-N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-시아노페닐아세트산을 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 출발하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 2-(4-시아노-페닐)-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드를 제조하여 황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 553.2 [M]+.
실시예 150
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(3,4-
다이플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 3,4-다이플루오로페닐아세트산을 이용하고 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 출발하여 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(3,4-다이플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 564.3 [M]+.
실시예 151
2-
사이클로펜틸
-N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 사이클로펜틸아세틸 클로라이드를 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 출발하여 실시예 88의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 2-사이클로펜틸-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드를 제조하여 담황색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 520.3 [M+H]+.
실시예
152
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(2,3-
다이플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 2,3-다이플루오로페닐아세트산을 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(2,3-다이플루오로-페닐)-N-메틸-아세트아미드를 제조하여 무색 반-고형물로서 수득하였다. MS m/e: 564.4 [M]+.
실시예
153
4-
클로로
-N-[(3R,4S)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
및
실시예
154
4-
클로로
-N-[(3S,4R)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-N-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 581.2 [M]+)를 백색 포말로서 수득하고, 4-클로로-N-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 581.2 [M]+)를 회백색 포말로서 수득하였다.
실시예
155
4-
클로로
-N-{(3R,4S)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
및
실시예 156
4-
클로로
-N-{(3S,4R)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-N-{(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 610.2 [M]+)를 백색 포말로서 수득하고, 4-클로로-N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 610.2 [M]+)를 백색 포말로서 수득하였다.
실시예
157
4-{(3
SR
,4
RS
)-3-(4-
클로로
-
페닐
)-4-[(4-
클로로
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤조일
)-
메틸
-아미노]-
피롤리딘
-1-카본일}-피페리딘-1-
카복실산
tert
-부틸 에스터
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-tert-부틸 에스터를 이용하고, {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온 대신 4-클로로-N-[(3R,4S)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 출발하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 제조하여 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 528.2 [M-BOC]+.
실시예 158
2-(4-
클로로
-페닐)-N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-아세트아미드
4-플루오로벤조일 클로라이드 대신 4-클로로페닐아세틸 클로라이드를 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 출발하여 실시예 88의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 2-(4-클로로-페닐)-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드를 제조하여 이를 회백색 반-고형물로서 수득하였다. MS m/e: 562.2 [M]+.
실시예
159
N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-2-(4-
플루오로
-
페닐
)-N-
메틸
-
프로피온아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-플루오로-알파-메틸페닐 아세트산을 이용하고 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-2-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-프로피온아미드를 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 560.2 [M]+.
실시예 160
4- 클로로 -N-[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(피페리딘-4-카본일)- 피롤리딘-3-일]-N- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아미드
4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 대신 4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터로부터 실시예 103의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 528.0 [M]+.
실시예 161
4-
클로로
-N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-(1-
사이클로프로판설폰일
-피페리딘-4-카본일)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 141의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 632.3 [M]+.
실시예
162
4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(
테트라하이드로피란
-4-일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
아세톤 대신 테트라하이드로-4H-피란-4-온을 이용하여 실시예 104의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 제조하여 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 612.2 [M]+.
실시예
163
4-
클로로
-N-[(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-페닐)-1-(1-시아노메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
DMF(1ml) 중의 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(216mg, 0.382mmol)의 용액에 수소화 나트륨(광유 중의 55% 분산액, 6mg, 0.14mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30분동안 교반한 후, 요도아세토니트릴(9㎕, 0.12mmol)을 첨가하고, 현탁액을 이 온도에서 18시간동안 교반하였다. 추가의 요도아세토니트릴(9㎕, 0.12mmol)을 첨가한 후, 생성된 암갈색 용액을 주위 온도에서 추가 5시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10ml)로 희석시키고, 수성 탄산나트륨(1 M, 10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하고, 조합된 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, (에틸 아세테이트:트라이에틸아민=95:5):메탄올 = 100:0 내지 70:30)에 의해 정제하여 표제 화합물(45mg, 88%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 567.1 [M]+.
실시예
164
4-
클로로
-N-[(3
RS
,4
SR
)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산 대신 4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산을 이용하고, N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 (1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-메탄온으로부터 실시예 87(단계 c)의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 4-클로로-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여 백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 616.3 [M]+.
실시예
165
4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[1-(2-
시아노
-에틸)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드 대신 N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 142의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 제조하여, 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 581.2 [M]+.
실시예
166
4-트라이플루오로
메틸
-피리딘-2-카복실산 {(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 611.2 [M]+.
실시예
167
4-
클로로
-N-[(3S,4R)-1-(1-
사이클로프로필메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-
페닐
)-
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸
-3-
트라이플루오로메틸
-
벤즈아미드
및
실시예 168
4-
클로로
-N-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필
메틸
-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-
일
]-N-메틸-3-트라이플루오로
메틸
-벤즈아미드
4-클로로-N-[(3SR,4RS)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-N-[(3S,4R)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 616.3 [M]+)를 백색 포말로서, 그리고 4-클로로-N-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 616.3 [M]+)를 백색 포말로서 수득하였다.
실시예
169
4-트라이플루오로
메틸
-피리딘-2-카복실산 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-메틸-아미드
및
실시예 170
4-트라이플루오로
메틸
-피리딘-2-카복실산 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-아미드
4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드(MS(m/e): 611.3 [M]+)를 회백색 반-고형물로서, 그리고 4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드(MS(m/e): 611.3 [M]+)를 백색 반-고형물로서 수득하였다.
실시예
171
3-
브로모
-4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-
벤즈아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 3-브로모-4-클로로벤조산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 3-브로모-4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 무색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 656.0 [M]+.
실시예
172
6-
메틸
-
피리다진
-4-
카복실산
{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-
메틸
-아미드
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산 대신 6-메틸-피리다진-4-카복실산을 이용하여 실시예 97의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게, 표제 화합물 6-메틸-피리다진-4-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 담갈색 오일로서 수득하였다. MS m/e: 557.9 [M]+.
실시예 173
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-
벤즈아미
드
질소 대기 하에서, 톨루엔(1ml) 및 물(0.048ml) 중의 3-브로모-4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드(78mg, 0.12mmol)의 용액에 인산 칼륨 삼염기성 일수화물(88mg, 0.42mmol), 트라이사이클로헥실포스핀(4mg, 0.014mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(2mg, 0.009mmol)를 첨가하였다. 질소 대기 하에서 80℃에서 반응 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 농축시키고, 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(71mg, 97%)을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 616.2 [M]+.
실시예
174
4-
클로로
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-3-에틸-N-메틸-벤즈아미드
아르곤 대기 하에서 THF(0.5ml) 중의 3-브로모-4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드(50mg; 0.076mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5mg; 0.04mmol) 및 다이에틸아연(헥산 중의 1M, 762㎕; 0.762mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 5시간동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 수성 탄산나트륨(포화, 20ml), 물(20ml) 및 수성 탄산나트륨(포화, 20ml)으로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트:메탄올 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여 표제 화합물(37mg, 47%)을 담갈색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 604.2 [M]+.
실시예
175
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-{(3R,4S)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-
벤즈아미드
및
실시예 176
4-
클로로
-3-
사이클로프로필
-N-{(3S,4R)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-
벤즈아미드
4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드를 키랄 상 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3R,4S)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 616.5 [M]+)를 담갈색 오일로서, 그리고 4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드(MS(m/e): 616.5 [M]+)을 담갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 177
N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판
카본일
)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-
일
}-4,4,4-트라이플루오로-N-메틸-부티르아미드
주위 온도에서 NMP(1ml) 중의 4,4,4-트라이플루오로부티르산(43mg, 0.304mmol)의 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(89mg, 0.28mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(130㎕, 0.760mmol)을 첨가하였다. 15분동안 교반한 후, NMP(1ml) 중의 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온(111mg, 0.253mmol)의 용액을 첨가하고, 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15ml)로 희석시키고, 수성 탄산나트륨(1 M, 15ml), 물(15ml) 및 염수(15ml)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하고, 조합된 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트:메탄올 = 20:80:0 내지 0:85:15)에 의해 정제하여 표제 화합물(109mg, 77%)을 회백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 562.2 [M]+.
실시예
178
2-
사이클로프로필메톡시
-N-{(3
RS
,4
SR
)-4-(3,4-
다이클로로
-
페닐
)-1-[1-(1-
메틸
-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-
피롤리딘
-3-일}-N-
메틸
-
아세트아미드
4,4,4-트라이플루오로부티르산 대신 사이클로프로필메톡시-아세트산을 이용하여 실시예 177의 합성에 대해 개시된 방법과 유사하게 표제 화합물 2-사이클로프로필메톡시-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드를 {4-[(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-카본일]-피페리딘-1-일}-(1-메틸-사이클로프로필)-메탄온으로부터 제조하여 회백색 포말로서 수득하였다. MS m/e: 550.2 [M]+.
Claims (14)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 아릴- 또는 헤테로아릴 고리이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R'로 선택적으로 치환되고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에서 선택되고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 및 피롤릴에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이거나, 또는 하기 화학식 II의 비-방향족 헤테로사이클릭 기이다:
화학식 II
[상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 -CH(R7)-, -N(R7')-, 또는 O이거나, 또는 SO2일 수 있고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고, o는 0이거나;
o는 0, 1 또는 2이고, m은 1이다]. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
화학식 IA
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 저급 알킬이고;
R3은이고;
X는 N 또는 CH이고;
R6은 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이고;
R7은 수소, 하이드록시, =O, 저급 알킬, 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)CH2O-저급 알킬, -CH2CN, -C(O)CH2CN, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬, -NH-저급 알킬, -NRC(O)O-저급 알킬, -NRC(O)-저급 알킬 또는 -CH2O-저급 알킬이고;
R7'은 수소, 저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-저급 알킬, -(CH2)q-S(O)2-사이클로알킬, -C(O)-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -C(O)CH2-O-저급 알킬, -(CH2)qCN, -C(O)CN, -C(O)CH2CN, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알켄일, -C(O)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬 기는 시아노, 저급 알킬, 1 또는 2개의 할로겐 원자, =O 또는 아미노로 선택적으로 치환된다), -C(O)O-저급 알킬 또는 -(CH2)qO-저급 알킬이고, q는 0 내지 3이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있거나 또는
R6 및 R7'은 이들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원의 비-방향족 고리를 형성할 수 있고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 및 피롤릴에서 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
화학식 IB
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 및 피롤릴에서 선택된다. - 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약학적 활성 염, 라세미 혼합물, 에난티오머, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
화학식 IC
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 시아노 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R'은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -S(O)2-저급 알킬, CN, -NR4R5, -C(O)-저급 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴에서 선택되고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, -(CO)CF3 또는 저급 알킬이고;
Ar은 아릴- 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리는 1 또는 2개의 치환체 R"에 의해 선택적으로 치환되고;
R"은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, -O-CH2-사이클로알킬, -NR4R5, -CN, -CH(CH3)CN, -CH2O-저급 알킬 및 피롤릴에서 선택된다. - 제 2 항에 있어서,
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-4-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-에틸-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-N-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-다이메틸아미노-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-3,N-다이메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 [(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-4-피롤-1-일-벤즈아미드;
rac-3-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
rac-3-클로로-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-2-플루오로-N-메틸-5-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-((S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-((R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-3-트라이플루오로메톡시-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-(4-플루오로-페닐)-N-메틸-프로피온아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-아이소프로필-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
5-클로로-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
3-시아노-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-플루오로-N-메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3,3-다이메틸-부틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-사이클로펜틸-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-아세트아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2,2-다이메틸-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-에틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메틸설판일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(3-메탄설폰일-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1-에탄설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-[(3RS,4SR)-1-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-카본일]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-벤조일)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(2-플루오로-알릴)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
2-사이클로펜틸-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
4-클로로-N-[(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3S,4R)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-사이클로프로판설폰일-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(테트라하이드로피란-4-일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(1-시아노메틸-피페리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-[(3RS,4SR)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-[1-(2-시아노-에틸)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
4-클로로-N-[(3R,4S)-1-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
4-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 {(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아미드;
3-브로모-4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-3-에틸-N-메틸-벤즈아미드; 또는
4-클로로-3-사이클로프로필-N-{(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-N-메틸-벤즈아미드
인 화학식 IA의 화합물. - 제 3 항에 있어서,
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-다이메틸아미노-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(3-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2-플루오로-5-메탄설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3-메탄설폰일-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메톡시-3-메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(3,5-다이메틸-벤조일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-아세틸-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-4-메틸-피리딘-2-카복실산 [(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미드;
rac-4-클로로-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-3-tert-부틸-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
rac-6-클로로-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-니코틴아미드;
rac-N-[(3S,4R)-1-(4-시아노-벤조일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-6-트라이플루오로메틸-니코틴아미드 또는
N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일]-피롤리딘-3-일}-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
인 화학식 IB의 화합물. - 제 4 항에 있어서,
rac-N-[(3S,4R)-1-(벤조푸란-5-카본일)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(피리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드;
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(2,6-다이클로로-피리딘-4-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드; 또는
rac-N-[(3S,4R)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-카본일)-피롤리딘-3-일]-4-메톡시-N-메틸-3-트라이플루오로메틸-벤즈아미드
인 화학식 IC의 화합물. - 하기 화학식 VIII의 화합물을 적합한 카밤오일 클로라이드, 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 VIII
화학식 I
상기 식에서,
치환체 R1, n, R2, R3 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 하기 화학식 XI의 화합물을 상응하는 아릴 카복실산 또는 아릴 산 클로라이드와 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
화학식 XI
화학식 I
상기 식에서,
치환체 R1, n, R2, R3 및 Ar은 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
제 8 항 또는 제 9 항의 방법 또는 등가의 방법에 의해 제조되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
- 제 11 항에 있어서,
우울증, 불안증 또는 정신분열증을 치료하기 위한 약제. - 우울증, 불안증 또는 정신분열증의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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