TW201002684A - Pyrrolidine derivatives as NK2 receptor antagonists - Google Patents

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Caterina Bissantz
Philippe Jablonski
Henner Knust
Andreas Koblet
Anja Limberg
Matthias Nettekoven
Hasane Ratni
Claus Riemer
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Hoffmann La Roche
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Description

201002684 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式I化合物
其中
Rl為氫、鹵素、氰基或低碳烷基；η為1'2或3; R2為氫或低碳烷基； r3為芳基環或雜芳基環’其中該等環視情況經—或兩個 取代基R，所取代； R'係選自氫、鹵素、低碳烷基 '低碳烷氧基、經鹵素 取代之低破烧基、經鹵素取代之低碳烧氧基、-S(0)2-低碳烷基、CN、-NR4R5、-C(O)-低碳烷基、雜環基或 雜芳基； r4/R5彼此獨立地為氫、-(co)cf3或低碳烷基’或為非 芳族雜環基團
其中 X 為N或CH ; Υ 為-CH(R7)-、-N(R7’)-或 Ο 或可為 S02 ; 140546.doc 201002684 R6為氫、低碳烷基或羥基； R7為氮、經基、=0、低碳烧基、低碳烧乳基、-S(0)2 -低 碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-C(0)CH20-低碳烷基、 -CH2CN、-c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基（其中環烷基視 情況經氰基、低礙烧基、一或兩個鹵素原子、=〇或經 胺基取代）’或為-C(0)0 -低碳烧基、-NH -低碳_烧基、 -NRC(0)0-低碳烷基、-NRC(O)-低碳烷基或-CH20-低 碳烧基；及 R7’為氫、低碳烷基、-(CH2)q-S(0)2-低碳烷基、-(CH2)q-S(0)2-環烷基、-C(O)-低碳烷基、-(CH2)q-環烷基、 -C(0)CH2-0-低碳烷基、-(CH2)qCN、-C(0)CN、-C(0)CH2CN 、經ii素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烯基、 -C(O)-環烷基（其中環烷基係視情況經氰基、低碳烷 基、一或兩個鹵素原子、=0或經胺基所取代），或為 -C(0)0-低碳烷基或-(CH2)qO-低碳烷基且q為0至3 ;或 R6及R7可連同與其連接之碳原子一起形成5員或6員非芳族 環或 R6及R7'可連同與其連接之氮及碳原子一起形成5員或6員非 芳族環； p 為0、1或2 ;
Ar為芳基或雜芳基，其中該等環視情況經一或兩個取代 基RM所取代； RM係選自氫、_素、低碳烷基、經函素取代之低碳烷 基、低碳_烧氧基、經_素取代之低碳烧氧基、-0-CH2- 140546.doc 201002684 % 烧基、-NR4R5、-CN、-CH(CH3)CN、-CH2O-低碳烧 基或。比B各基； m 為ο、1或2且ο為ο ; 〇 為0、1或2且m為1 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 已發現本發明之化合物為治療抑鬱症及焦慮症之高潛力 NK-2受體拮抗劑。 【先前技術】 NK2受體係見於周邊及中樞神經系統。在周邊中，NK2 文體主要見於胃腸道、呼吸道及泌尿道之平滑肌中。在甲 樞神經系統中，已表明NK2結合部位在大鼠腦中存在於海 馬、丘腦及隔膜中。NK2結合部位於若干邊緣區中之存在 暗示NK2受體可能調節情緒過程。基於此表現模式，已在 焦慮症及抑鬱症動物模型中研究若干選擇性^^反2受體拮抗 Ο 劑之治療潛力。有趣地，沙瑞度坦（Saredutant)(SR48968)， —種選擇性及腦渗透性NK2受㈣抗劑，在基於對抗焦慮 齊 1靈敏之程序（諸如齧裔動物之高架十字迷宮（eievatedpius 崎）及明/暗測試）的研究中係有效的。亦證明沙瑞度坦在 =鼠、沙鼠及狨猿之對抗抑鬱劑靈敏之程序中的效力。當 前’沙瑞度坦處於用於抑鬱症之臨床發展中卯期 此等資料共同暗示NK2受體拮抗劑具有作為丄類新型抗 抑鬱劑及抗焦慮劑之潛力。 此外，NK2受體拮抗劑可用於治療精神分裂症。 140546.doc 201002684 【發明内容】 本發明之標的物為式！之新穎化合物、其製造、基於本 發明之化合物之藥劑及其製備以及式〗化合物在控制或預 防諸如抑鬱症及焦慮症之疾病中之用途。 、 不管所討論之術語是否單獨或以組合形式出現，本發明 描述中所用之一般術語的下列定義均適用。 如本文中所用，術語「低碳烷基」表示含有丨—8個碳原 子之直鏈或支鏈烷基，例如甲基 '乙基、丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基及其類似者。較佳低碳烷基為 具有1 -4個碳原子之基團。 術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示至少一個氫原子經 鹵素置換之如上文所定義之烷基，例如_cf3、_CHF2、 -ch2f、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3 及其類似 者。較佳經鹵素基團取代之低碳烷基為具有i_4個碳原子 之基團。 術語「低碳烷氧基」表示其中烷基殘基係如上文所定義 且經由氧原子連接之基團，例如曱氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2_ 丁氧基、第三丁 氧基及其類似者。較佳烷氧基為具有1 _4個碳原子之基 團。 術語「經鹵素取代之低碳烷氧基」表示其中烷基殘基係 如上文關於「經i素取代之低碳烷基」所定義且經由氧原 子連接之基團。較佳經鹵素基團取代之低碳烷氧基為具有 1-4個碳原子之基團。 140546.doc -10- 201002684 術語「函素」表示氣、填、氟及漠。 非芳族雜環基」表示含有5-7個環原子且人古 少—個選自N、〇或S之雜原子的飽和環狀碳产3有至 基、吡略。 衣狀妷娘，例如嗎啉 各定基、°辰°定基、娘.基、氮雑環庚燒基及1類似 者。較佳非芳族雜環基為㈣基。 八類似 組表示由含有6-14個碳原子之-或多個稠環 ^ H環本質上為芳族之環狀芳族煙基團， 例如本基、苯甲基、萘基或二氫節基。較 術語「雜芳基」表示由含有5·14個環原子，=有5_ 1〇個裱原子之一或多個稠環組成(其中至少-個環本質上 為芳族)且含有至少—個選自N、〇W之雜原子的環狀芳 私烴基團’例如，唾口若琳基、二氫異㈣基…比噪基…比 唑基…比啶基（Pyridinyl)、吡咬基（pyridyi)、嘧啶基、嵘 二嗤基、三唾基、时基、㈣基、嘆二。坐基、嚷吩基’、‘
U 咬喃基、㈣基、苯并咬喃基、二氫苯并咬喃基及苯并 [1，3]間二氧雜環戊烯。較佳雜芳基為。比咬基、。比唾基、苯 并呋。南基、二氫苯并呋喃基、苯并[U]間二氧雜環：烯及 喧。若琳基。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」包括與無機酸及有 機酸之鹽，該等酸諸如鹽酸、硝酸 '硫酸、磷酸、檸檬 酸、甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、琥珀酸、酒 石酸、曱磺酸、對甲笨磺酸及其類似者。 下列式I化合物群組為較佳的： 式IA化合物 140546.doc -11 · 201002684
其中 R1為氫或鹵素；η為1或2; R2為低碳烷基； R3為
X 為Ν或CH ; R6為氫、低碳烷基或羥基； R7為氮、經基、=0、低碳炫基、低碳烧氧基、-S(0)2 -低 碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-c(o)ch2o-低碳烷基、 -ch2cn、-c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基（其中環烷基係 視情況經氰基、低碳烧基、一或兩個鹵素原子、=〇或 經胺基所取代）’或為-C ( Ο )0 -低碳炫《基、-Ν Η -低碳烧 基、-NRC(0)0-低碳烷基、-NRC(O)-低碳烷基或-CH20-低碳烧基；及 R7為氮、低碳_烧基、_(CH2)q-S(0)2-低石炭烧基、_(CH2)q_ S(0)2-環烷基、-C(O)-低碳烷基、-(CH2)q-環烷基、 -C(〇)CH2-0-低碳烷基、-(CH2)qCN、-C(0)CN、-C(0)CH2CN 、經鹵素取代之低碳烷基、經函素取代之低碳烯基、 140546.doc -12- 201002684 -c(o)-環烷基（其中環烷基係視情況經氰基低碳烷 基、一或兩個鹵素原子、=0或經胺基所取代），或為 -C(0)0-低碳烧基或-(CH2)q〇-低碳烧基且9為〇至3 ;或 R6及R7可連同與其連接之碳原子一起形成5員或6員非芳族 環或 R6及R7可連同與其連接之氮及碳原子一起形成5員或6員非 芳族環；
Ar為芳基或雜芳基’其中該等環係視情況經一或兩個取 代基R"所取代；
Rn係選自氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷 基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-〇_CH2-環烷基、-NR4R5、-CN、-CH(CH3)CN、-CH20-低碳烷 基或°比咯基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 式IB化合物
芳基一R·
0 IB 其中 R1為氫、鹵素、氰基或低礙烧基；η為1、2或3 ; I係選自氫、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、經i素取 代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-S(〇)2-低 140546.doc • 13· 201002684 碳烷基、CN、-NR4R5、-C(O)-低碳烷基、雜環基或雜 芳基； R4/R5彼此獨立地為氫、-(co)cf3或低碳烷基；
Ar為芳基或雜芳基，其中該等環視情況經一或兩個取代 基R"所取代； R"係選自氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低礙烧 基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_〇_Ch2_ 環烷基、-nr4r5、-CN、-ch(ch3)cn、-ch2〇_低碳烷 基或°比π各基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 式IC化合物
^—雜芳基一R'
0 1C 其中 R1為氫、鹵素、氰基或低碳烷基；η為1、2或3; R2為氫或低碳烧基； R'係選自氫、i素、低碳烧基、低碳烧氧基、經_素取 代之低碳烧基、經鹵素取代之低碳烧氧基、-8(0)2-低 碳烷基、CN、-NR4R5、-C(O)-低碳烷基、雜環基或雜 芳基； 140546.doc _14_ 201002684 R4/R5彼此獨立地為氫、_(co)cf3或低碳烷基；
Ar為芳基或雜芳基，其中該等環係視情況經一或兩個取 代基R"所取代； R·'係選自氫、鹵素、低碳烧基、經鹵素取代之低碳烧 基、低礙烧氧基、經鹵素取代之低碳烧氧基、-〇_CH2-環烷基、-NR4R5、_CN、-ch(ch3)cn、-ch2o-低碳烷 基或°比洛基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 較佳式IA化合物為以下各者： 外消旋-：^-[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_(4_曱磺醯基_哌嗪_ 1-幾基）-π比嘻咬-3-基]-4-曱氧基-N-甲基_3_三氟曱基-苯曱 醯胺 外消旋-4-氯-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-笨基）_l_(4-曱磺醯基-o底秦_l-罗厌基）-D比n各咬_3_基]_N_曱基_苯甲酿胺 Q 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-^(心甲磺醯基-哌嗪_ 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-乙基-N-曱基_笨甲醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基）甲磺醯基_哌嗪_ 1-羰基）-°比咯啶-3-基]-N-甲基-4-三氟甲氧基-苯曱醯胺 外消旋-1^-[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_(4_曱磺醯基 -旅。秦_ 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3-氟-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲醯胺 外消方疋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_i_(4_曱石黃醯基 _ 口底°秦- 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-2-氟-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-1^-[(3 8,411)-4-(3,4-二氯_苯基）_1_(4_甲磺醯基 -11底唤- 140546.doc -15- 201002684 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-二曱基胺基-N-甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-3，N-二曱基·苯曱醯胺 外消旋-义[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3-氟-4-曱氧基-N-曱基-苯曱醯胺 外消旋-2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸 [(38,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-卜羰基）-吡咯啶-3-基]-曱基-醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-曱基-4-。比咯-1-基-苯曱醯胺 外消旋-3-氣->^-[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-N-曱基-苯曱醯胺 外消旋-3-氯-义[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-旅π秦_ 1 -魏基）_ °比洛咬_ 3 -基]-4 -甲氧基-N -曱基-本曱酸胺 外消旋"^-[(3 3,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-Ν-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-2-氟-N-甲基-5-三氟曱基-苯甲醯胺 N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-((S)-4-甲磺醯基-3-曱基-n辰嗓-l -魏基）-°比洛。定-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-二氣甲基-苯曱醯胺 ^[-[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-((1〇-4-曱磺醯基-3-曱基- 140546.doc -16- 201002684 0底°秦_1_幾基）_α比嘻π定-3-基]-4-曱氧1基-1^-甲基-3-二氣甲基-苯甲醯胺 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯 甲醯胺 N-{(3S,4R)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4 -幾基]-D比0各σ定-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-二氣甲基-苯甲 酸胺 4-{(3 311，4118)-3-(4-氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯 甲酸基）-甲基-胺基]-°比洛咬-1 -魏基} -0底咬-1 -曱酸第二丁酉旨 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰 基）-派σ定-4 -域基]-D比咯淀-3 -基} - 4 -曱氧基-N -曱基-3 -二氣 曱基-苯甲醯胺 4-氯以-{(3118,481〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-*}-N-曱基-3-三氟曱基-苯 甲醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰 基）-〇底σ定-4-幾基]-0比咯0定-3 -基}·_4-氣-N-曱基-3-三氟曱氧 基-苯曱醯胺 4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷 寺炭基）-α底σ定-4-幾基]-π比嘻。定-3 -基} -3 -甲乳基-N-甲基-苯甲 醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-氟-N-甲基-苯曱醯胺 140546.doc -17- 201002684 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l -甲基-環丙烷羰 基）-旅σ定-4-綠基]-D比咯°定-3-基}-3-(4 -氣-本基）-N-甲基-丙 醯胺 N-[(3RS，4SR)-4-(4-風-苯基）-1 -(旅 °定-4- 炭基）-α比嘻 °定-3_ 基]-4-曱氧基-Ν-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-異丙基-哌啶-4-羰基）-»比 咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰 基）-吼咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 N-{(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）-0辰σ定-4 -幾基]-D比咯咬-3 -基}·_4-甲氧基-N-曱基-3-二氣甲基-苯甲醯胺 5-氯-吼啶-2-甲酸{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[1-(1-甲 基-環丙烧幾基）-°底π定_ 4 -幾基]-°比洛σ定-3 -基}-甲基-胺 3- 氰基->^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙 烧幾基）_α底σ定-4 -叛基]-σ比洛咬-3-基}-4-氣-1''1-甲基-苯曱酸 胺 Ν-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[ 1-(3,3,3-三氟-丙基）-哌啶- 4- 羰基]比咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱 酿胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-笨基）-1-[1-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 2-環戊基-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l-曱基-環 340546.doc -18- 201002684 丙烧域基）-旅σ定_4-域基]-°比π各α定-3-基}-N-甲基-乙酿胺 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[ 1-(2,2-二甲基丙基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-乙基-哌啶-4-羰基）-吡咯 啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3-甲基硫基-丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯 < 甲醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3-曱磺醯基-丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯 甲醯胺 4-{(3811，41^)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯曱醢基）-曱基-胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-
U 3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 N-[(3RS,4SR)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-' 苯基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 1^-{(3118,481〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(3,3,3-三氟-丙基）-旅σ定-4-幾基]-D比洛11定-3-基}-4 -曱氧基-N-甲基-3-二氣甲基_ 苯曱醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1-乙磺醯基-哌啶-4-羰 基）-。比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 140546.doc •19· 201002684 >^-[(31^,481〇-1-(1-環丙磺醯基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 ]^-[(31^,481〇-1-[1-(2-氰基-乙基）-哌啶-4-羰基]-4-(3,4-二 氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 >1-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(2-甲氧基-乙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯 曱醯胺 . 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟曱基-苯甲醯基）-曱基-胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-曱酸乙酯 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[4-(3-甲基-[1，2,4]噁二 唑-5-基）-苯甲醯基]比咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-甲基-3-三 氟甲基-苯甲醯胺 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-l-[l-(2-氟-烯丙基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-4-曱氧基-Ν-曱基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 2- 環戊基->1-[(3118,4811)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-Ν-甲基-乙醯胺 4-氯-N-[(3S,4R)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰 基）-。比咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 4-氣-N-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-义甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 4-氯-N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-°比咯啶- 3- 基]-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 140546.doc -20- 201002684 4 -氯-N-[(3RS，4S R) - 4-(4 -氯-苯基）-1-(1-環丙確酿基_派u定_ 4 -幾基）-°比洛0定-3-基]-N-甲基-3-三甲基-苯甲醯胺 4-氯-]^-{(3118,48尺)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(四氫-11底11南-4_基）-0底咬-4-裁基]比σ各0定-3-基}-N-曱基-3-三敗甲基«笨曱酿胺 4-氣-N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-氰基甲基-哌啶.4-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 4-氯-义[(3118,4811)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(2-氰基-乙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-1甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 4-三氟甲基-吡啶-2-曱酸{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-曱基-醯胺 4-氯-N-[(3R,4S)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二 氯-苯基比咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 4_三氟甲基-吡啶_2_曱酸{(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基 (1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-甲基-醯胺 3- 溴-4-氣-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基卜N-曱基-苯曱醯胺 4- 氯-3-環丙基-1^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱 基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吼咯啶-3-基丨-N-曱基-苯甲 醯胺 4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-卜[l-(l-甲基-環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-3-乙基-N-甲基-苯曱醯 140546.doc -21 · 201002684 胺或 4-氯-3-環丙基-N-{(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l-曱 基-ί哀丙烧幾基）_α底β定-4 -幾基]-D比11 各σ定-3 -基}-N-曱基-苯曱 酿胺。 較佳式IB化合物為以下各者： 外消旋-N-[(3S,4R)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱氧基-苯甲醯 基）-°比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-二曱基胺基-苯 曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-氟-苯曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-1-(3-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-"比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-义[(3 8,41〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(2-氟-5-甲磺醯基-苯曱醯基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-Ν-曱基-3-三氟甲基-苯 曱醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-三氟甲基-苯甲 醯基）-吼咯啶-3基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-三氟曱氧基-苯 曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 140546.doc -22- 201002684 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(3 -曱磺醯基-苯曱 醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 外消旋_N-[(3S，4R)-4-(3,4 -二氣-苯基）-1-(4-曱氧基-3 -曱基_ 苯甲醯基）-。比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯 曱醯胺 外消旋-：^-[(38,411)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(3,5-二曱基-苯甲 醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-1-(4-乙醯基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-°比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 外消旋-4-甲基比啶-2-甲酸[(3S，4R)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氮-苯基）-0比°各°定-3 -基]-曱基-酸胺 外消旋-4-氯-N-[(3S，4R)-l-(4-氰基苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-π比咯π定-3-基]-N-甲基-3-二氣甲基-苯甲酿胺 外消旋-3-第三丁基-N-[(3S,4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-苯曱醯胺 外消旋-6-氯-N-[(3S,4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-D比洛σ定_3-基]-N-曱基-於驗酸胺 外消旋-^[(38,41〇-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-°比咯σ定-3 -基]-N-曱基-6-二氣曱基-於驗酿胺或 ]^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-卜[4-(3-曱基-[1,2,4]噁二 唑-5-基）-苯甲醯基]-吼咯啶-3-基}-4-甲氧基-Ν-曱基-3-三 氟曱基-苯曱醯胺。 較佳式1C化合物為以下各者： 外消旋-1^-[(3 8,4尺)-1-(苯并呋喃-5-羰基）-4-(3,4-二氯-苯 140546.doc -23 - 201002684 基）-吼洛咬-3-基]-4-甲氧基-N-甲基·3-三氟曱基_苯曱醯胺 外消旋-Ν- [(3 S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基）_! _(0比啶_心幾基）吼 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-笨甲酿胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基二氯_d 比啶-心 幾基）-η比》各。定-3-基]-4-甲氧基-N-曱基·3_三氟甲基_苯曱醯 胺或 外消旋·^-[(38,411)-4-(3,4-二氣_苯基）_1_(1，5_二曱基_111_吡 唑-3-羰基）-吼咯啶-3 —基]-4-曱氧基曱基_3_三氣甲基_苯 甲醯胺。 本發明之另一實施例為式I-1化合物
其中 R1為氫、鹵素、氰基或低碳烷基；η為1、2或3. R2為氫或低碳烷基； R3為芳基環或雜芳基環，其中該等環係視情況經一或兩 個取代基R'所取代； R'係選自氫、_素、低碳烷基、低碳烷氧基、經_素 取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_s(〇)2_ 低碳烷基、CN、-NR4R5或-C(O)-低碳烷基： R4/R5彼此獨立地為氫、_(C〇)CF3或低碳烷基’或為非 140546.doc 24· 201002684 芳族雜環基團 / )^R6 “)。-χ y 〇〇 其中 X 為Ν或CH ; Y 為-CH(R7)-、-N(R7')-或 Ο或可為 S02(X為 Ν); R 為氮、低複烧基或輕基， R 為風、經基、=0、低碳烧基、-S(0)2-低碳炫基、-C(O)-低 碳烷基、-c(o)ch2o-低碳烷基、-ch2cn、-c(o)ch2cn 、-c(o)-環烷基（其中環烷基視情況經氰基、低碳烷 基、一或兩個鹵素原子、=〇或經胺基所取代），或為 -C(0)0-低碳烷基、-NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷 基、-NRC(O)-低碳烧基或-CH2O-低碳烧基；及 R7為氫、低碳烷基、-s(o)2-低碳烷基、-c(o)-低碳烷 基、-C(0)CH2-0-低碳烷基、-CH2CN、-C(0)CN、 Ci _C(0)CH2CN、-C(O)-環烧基（其中環烧基係視情況經氰 基、低碳烧基、一或兩個齒素原子、=〇或經胺基所取 代）’或為-C(0)0-低碳烧基或-CH2〇-低碳炫1基；或 R6及R7可連同與其連接之碳原子一起形成5員或6員非芳族 環或 R6及R7'可連同與其連接之氮及碳原子一起形成5員或6員非 芳族環； P 為〇、1或2 ;
Ar為芳基或雜芳基，纟中該等環係視情況經—或兩個取 140546.doc -25- 201002684 代基R"所取代； R"係選自氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷 基、低礙烧氧基、經鹵素取代之低碳烧氧基、-0-CH2- 環烷基、-nr4r5、_CN、-ch(ch3)cn、-ch2o-低碳烷 基或σ比σ各基； m 為0、1或2且〇為〇 ; 〇 為0、1或2且m為1 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 更特定而言’本發明之一實施例為式1_ 11化合物
其中 R 為氫或鹵素；η為1或2; R2為低碳烷基； R3為
其中R為氫或低礙院基；且 R'係選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素 取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-S(0)2- 140546.doc -26· 201002684 低碳烷基、CN、-NR4R5或-C(O)-低碳烷基； R4/R5彼此獨立地為氫或低碳烧基；
Ar為芳基或雜芳基，其中該等環係視情況經一或兩個取 代基R"所取代； R"係選自氫、鹵素、低礙烧基、經鹵素取代之低碳烧 基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-o-ch2-環烷基、_NR4R5、-CN、-CH(CH3)CN、-CH20-低碳烷 基或°比咯基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異構 體或互變異構形式。 本發明之一實施例為另外之式I-12化合物
0 1-12 其中Ri、η、R及Ar係如上文對於式i化合物所描述。 本發明之一實施例為另外之式I-13化合物
其中W、η、R，及Ar係如上文對於式^丨丨化合物所描述。 本發明之一實施例為另外之式I-14化合物 140546.doc •27- 201002684
^•^0 1-14 其中R1、η及Ar係如上文對於式丨·11化合物所描述。 本發明之一實施例為另外之式I-1 5化合物
其中R1、η、R·及Ar係如上文對於式I-1 1化合物所描$ 本發明之一實施例為另外之式1-1 6化合物
R 1-16 其中R1、η、R及Ar係如上文對於式^丨丨化合物所描述。 可以連續或彙集合成途徑來進行本發明之式合物之 製備。在下列流程中展示本發明化合物之合成。進行所得 產物之反應及純化所需之技術係為熟習此項技術者所知。 除非相反指示，否則下列方法描述中所用之取代基及指數 具有本文中之前所給定之意義。 更詳細而言，可藉由下文所給定之方法、藉由實例中所 140546.doc -28- 201002684 給定之方法或藉由類似方法來製備幻化合物。個別反應 步驟之合適反應條件係為熟習此項技術者所知。然而，反 :順序並不限於流程!中所示之該種反應順序，視起始物 2及其各別反應性，反應步驟之順序可自由改變。起始物 質為市售的或可藉由與下文所給定之方法類似之方法、藉 由描述中或f例中所引狀參考案中所述之方法或藉由此 項技術中已知之方法來製備。 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由下 文所述之方法來製備，該方法包含： a) 使下式化合物
Η VIII 與合適胺曱醯氯、酸氯化物或羧酸偶合形成式〗化合物
〇 其中取代基Rl、R2、R3及Ar係如上文所定義， 且必要時’使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸 加成鹽； 或 b) 使式XI化合物 140546.doc -29-
XI XI201002684
與相應芳基羧酸或芳基酸氯化物偶合形成式1化合物
其中取代基R1、R2、R3及Ar係如上文所定義， 且必要時，使所獲得之化合物轉化為醫藥學上可接受之酸 加成鹽。 下列流程1及2更詳細地描述式I化合物之製備方法。式π 之起始物質為已知化合物且可根據此項技術中已知之方法 來製備。 流程1
R、R、R及Ar具有如上所述之相同意義 140546.doc -30· 201002684 3，4-雙取代吡咯啶IV係經由在催化量之酸（諸如tFA)存 在下2-硝基苯乙烯衍生物u與自N (曱氧基曱基）_n_(苯基曱 基）-N-(二甲基矽烷基）曱胺m原位產生之曱亞胺葉立德 Uzomethine ylide)之間的立體特異性丨，3_偶極環加成來製 備。使用標準條件（例如SnCl2.H20)使IV之硝基部分還原得 到v。隨後使胺基部分烷基化，產生VI。在鹼（通常 存在下VI與酸氣化物反應，或與與羧酸偶合之醯胺反應， 付到VII。接著使用與芳環之取代型相容之若干已知程序 末進行擇性N-去苯曱基化（N-debenzylation)，得到 VIII。最後’經由與合適胺甲醯氣、酸氯化物或羧酸偶合 來製備衍生物I。 流程2
N 丨Ο人R3 R、R、R及Ar具有如上所述之相同意義。 或者，可例如用Boc基團來保護中間物vi之二級胺，繼 140546.doc 201002684 而進行選擇性去苯曱基化，產生ιχ。接著，與合適胺曱醯 氣酸氯化物或緩酸偶合，得到X。用TFA脫除保護基’ 知到游離胺XI，其與羧酸或酸氯化物偶合後，得到衍生物 I ° 在至酿下根據本身已知且為任何熟習此項技術者所熟悉 之方法來形成鹽。不僅考慮與無機酸之鹽，而且考慮與有 機奴之鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸 鹽、乙酸鹽、順丁稀二酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對曱 苯續酸鹽及其類似者為該等鹽之實例。 如先前所提及，式I化合物及其醫藥學上可用之加成鹽 具有賃貴之藥理特性。已發現本發明之化合物為治療抑營 症及焦慮症之高潛力NK_2受體拮抗劑。根據下文所給出之 測試來研究該等化合物。 實驗程序 根據下文所給出之測試來研究該等化合物。 [3H】SR48968競爭結合檢定
使用[3H]SR48968(目錄號：TRK398，比活性：27.0 Ci/mmol ，Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK)及自穩定表現重組人NK2受體之 CHO細胞（產品號：61 1 05 10，Perkin Elmer biosignal Inc., Shelton, CT, USA)分離之膜來進行hNK2受體結合實驗。解 凍後’在4°C下，以48,000xg將膜勻漿離心1〇 min，使離心 塊再懸浮於50 mM Tris-HCl、3 mM MnCl2、4 pg/mL抑凝 乳蛋白酶素（Chymostatin)、0.04 % BSA結合缓衝液（pH 140546.doc -32· 201002684
7.4) 中達6.5 gg蛋白質/孔之最終檢定濃度。進行抑制實驗 時，將膜與濃度等於放射性配體之KD值的[3H]SR48968及 10種濃度之抑制化合物（0.0003 μΜ-10 μΜ)(總反應體積為 5〇0 μΙ〇在室溫（rT)下培育75 min。培育結束時，在具有 Filtermate 196收集器（Packard BioScience)之單元過濾器 (unitfilter)(具有在0.3%聚乙烯亞胺中預培育1 h之黏結 GF/C過滤器之96孔白色微分析板，Packard BioScience, Meriden，CT)上過濾膜，且用冰冷之50 mM Tris-HCl(pH η 7.4) 緩衝液洗滌 4次。在 10 μΜ l-{2-[(R)-3-(3,4-二氯-苯 基）-1-(3,4,5-三甲氧基-苯甲醯基）-吼咯啶-3-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶_4_曱醯胺存在下量測非特異性結合。在添加45 μΐ： microscint 40(Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) 且震蘯1 h後，在經過猝滅校正之Packard Top-count微分析 板閃燦計數器上，過滤器上之放射活性進行計數（5 min)。 根據希爾方程式（Hill equation) : y=100/(l + (x/IC5〇)nH)(其 I、 中 nH=斜率因子），使用 Excel-擬合（Excel-fit)4軟體（Microsoft) 擬合抑制曲線。自抑制曲線導出IC50值，且使用鄭-普魯索 夫方程式（Cheng-Prussoff equation): Ki=IC5〇/(l + [L]/KD)(其 中[L]為放射性配體之濃度且KD為其對受體之解離常數， ‘該KD係自飽和等溫線導出），來計算親和力常數（Κ〇值。 較佳NK2拮抗劑化合物之一些結果展示於下表1中。 140546.doc •33· 201002684 實例 KiNK2 (μΜ) 實例 KiNK2 (μΜ) 實例 KiNK2 (μΜ) 實例 KiNK2 (μΜ) 6 0.010709 47 0.003649 92 0.0139 139 0.0006 7 0.033913 48 0.005359 94 0.0006 140 0.0007 8 0.002327 49 0.002526 95 0.0022 141 0.0007 9 0.086851 50 0.0063 96 0.0008 142 0.0004 10 0.028806 51 0.003001 97 0.0007 143 0.0269 11 0.014315 52 0.003721 98 0.0009 144 0.0009 12 0.002745 53 0.002905 99 0.0009 145 0.0011 13 0.0237 54 0.003811 100 0.0023 147 0.0014 14 0.001172 55 0.00206 101 0.0162 148 0.0005 15 0.065161 56 0.009521 102 0.0024 150 0.0198 16 0.005093 57 0.001552 103 0.007 151 0.0067 17 0.09527 58 0.008517 104 0.0041 152 0.023 18 0.020671 59 0.0128 105 0.0008 153 0.0527 20 0.002439 63 0.00264 107 0.0006 154 0.0005 21 0.013075 65 0.0302 108 0.0026 156 0.0008 22 0.004631 66 0.0498 109 0.0008 158 0.0254 23 0.010176 67 0.0529 110 0.0008 159 0.0433 24 0.001723 68 0.0743 111 0.0007 160 0.005 25 0.006013 69 0.0233 113 0.0029 161 0.0017 26 0.009446 70 0.0397 114 0.0172 162 0.0004 27 0.016243 71 0.0344 115 0.023 163 0.0037 28 0.002037 72 0.00058 116 0.0497 164 0.0005 30 0.00459 73 0.0124 118 0.0324 165 0.0013 31 0.014817 74 0.0013 119 0.0113 166 0.0007 140546.doc -34- 201002684 32 0.004574 75 0.023 120 0.0008 167 0.0936 33 0.008568 76 0.096 121 0.0051 168 0.0004 34 0.076737 77 0.0288 122 0.082 170 0.0004 35 0.028488 78 0.0078 123 0.038 171 0.0008 36 0.003591 80 0.04 124 0.013 173 0.0017 37 0.008889 81 0.0058 125 0.0679 174 0.0009 38 0.009498 82 0.0117 126 0.0009 175 0.042 39 0.068322 83 0.0971 127 0.035 176 0.0006 41 0.001449 85 0.0821 131 0.0001 42 0.001397 86 0.0178 132 0.0013 43 0.0022305 87 0.0008 133 0.0002 44 0.00424 88 0.0178 134 0.0519 45 0.002978 89 0.0233 135 0.0854 46 0.003259 90 0.0117 138 0.0005
式i化合物以及其醫藥學上可用之酸加成鹽可以例如醫 藥製劑形式用作藥劑。醫藥製劑可以例如錠劑、包覆錠 劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形 式經口投與。然而，投藥亦可以（例如）栓劑形式經直腸達 成或以（例如）注射溶液形式非經腸達成。 式I化合物及其醫藥學上可用之酸加成鹽可與醫藥學上 惰性、無機或有機賦形劑一起加工以生產錠劑、包覆鍵 劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生 物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作用於（例如）錠劑、糖衣 藥丸及硬明膠膠囊之賦形劑。 對於軟明膠膠囊合適之賦形劑為例如植物油、蠟、脂 140546.doc •35- 201002684
肪、半固體及液體多元醇等D 對於製備溶液及糖漿合適之酤p , 形劑為 庶糖、轉化糖、葡萄糖等。 々水、多元醇、 對於注射溶液合適之賦形劑為 ^ 油、植物油等。 7 、醇、多元醇、甘 料栓劑合適之賦形劑為例如天然或硬化油' 蠟 脂 肪、半液體或液體多元醇等。 此外，醫藥製劑可含有防腐 月〗、冷劑、穩定劑、渴們 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓^ 1緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他 價值之物質。 °療 劑量可在寬範圍内變化且當然，在每一特定狀況下應適 合於個別要求。一般而言，在經口投藥之狀況下，每曰每 人約〇.〇1 mg至約1000 mg之通式！化合物的每日劑量應為合 適的’儘管必要時亦可超出上述上限。 【實施方式】
實例A 以常見方式製備具有以下組成之錠劑： 毫克/錠劑 活性物質 5 乳糖 45 玉米殿粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 1〇〇 140546.doc -36- 201002684
實例B 製備具有以下組成之膠囊： 活性物質 乳糖 玉米澱粉 滑石 毫克/膠囊 10 155 30 5 f 膠囊填充重量 200 首先在混合器中且接著在粉碎機中混合活性物質、乳糖 及玉米殿粉。使混合物返回至混合器中，向其添加滑石且 充刀此合。藉由機态將混合物填充至硬明膠膠囊中。
實例C 製備具有以下組成之栓劑： 活性物質 栓劑基質 毫克/栓劑 15 1285 總共 13 00 使栓劑基質在玻璃或 至价。隨即，向#“ …’充分混合且冷卻 门/、添加細粉狀之活性物質且 SC散接：遇合物注入具有合適尺寸之栓劑模具中，使 屬二自模具中移出检劑且個別地包裝於壤紙或金 下列實例說明本路日日 為單位提供。 不限制本發明。溫度皆以攝氏度 I40546.doc -37· 201002684 縮寫 DMAP- =二甲基-吡啶-4-基-胺 ES-MS=電喷霧質譜 HPLO高效液相層析； MS=質譜； RT=室溫 TFA=三氟乙酸 THF=四氫0夫喃 一般程序I : 在室溫下，向吡咯啶中間物VIII或XI(1 mmol)於CH2C12 (15 ml)中之經攪拌溶液中添加乙基-二異丙基-胺（2 mmol) 及式R3COCl之胺甲醯氯或酸氯化物（1.1 mmol)。繼續攪拌 直至反應完成。接著在真空下濃縮反應混合物且藉由急驟 層析（Si02)或製備型HPLC純化，得到I。 一般程序II : 向叛酸衍生物（市售或文獻中已知）（1 mmol)於1 0 mL CH2C12中之經攪拌溶液中添加EDC(1.3 mmol)、HOBt(1.3 mmol)及Et3N( 1.3 mmol)。在室溫下1小時後，添加通式 VIII或XI之吡咯啶中間物。將混合物在室溫下攪拌隔夜且 接著傾注至水上且用CH2C12萃取。使合併之有機相經 Na2S04乾燥且在真空下濃縮。急驟層析或製備型HPLC提 供標題化合物。 關於式VIII、XI之吡咯啶中間物之描述 式VIII之吡咯啶中間物 140546.doc -38- 201002684 吡咯啶VIII-l 命淡旋-]^-[(38,411)-4_(3,4-二氣-苯基）-»比洛咬-3_基】-4-甲氧 基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 OMe
VIH-1 a)夕/诸漩-(3R，4S)-1 -苯甲基-3_(3,4-二氣苯基）_4_硝基-»比 咯啶（IV-1) 在〇°C下，將N-(甲氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三甲基矽 烷基）甲胺（32.50 g、0.135 mol)於 CH2C12(70 mL)中之溶液 經30分鐘時段逐滴添加至I，2-二氯-4_((e)-2-硝基-乙稀基）- 苯（19.60 g，0.09 mol)及三氟乙酸（1.54 mL，0.013 mol)於 CH2C12(160 mL)中之經授拌溶液中。移除冰浴且將溶液在 25 C下再授拌48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析（si〇2， EtOAc/H 1:6)純化’得到呈黃色油狀之25.0 g(79%)標題化 合物。ES-MS m/e: 351.0 (M+H+)。 滅旋-(3S，4R)-1-苯甲基-4-(3,4-二氣-苯基）_II比洛咬_3-基胺（V-l) 向分者漩-(3R，4S)-1-苯甲基-3-(3,4-二氯苯基）_4-硝基_ 吡咯啶（ll_60g，33_0mmol)於EtOAc(200mL)中之經攪拌 溶液中一次性添加 SnCl2.2H20(37.26 g，0.165 mol)。接著 將反應混合物在回流下加熱4小時，冷卻至室溫且添加飽 和NaHC〇3水溶液。過濾出鹽且用EtOAc萃取產物。接著使 140546.doc •39- 201002684 有機相經Na2S〇4乾燥，且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀 之5.7 g(54%)冷诸漩苯曱基_4_(3,4二氯-笨基）_ 比0各欠-3-基胺。§亥產物未經進一步純化即接著用於下一步 驟。ES-MS m/e: 321_2 (M+H+)。 0户/漭漩-[(3S，4R)-1-苯甲基_4-(3,4_二氣_苯基）_〇比咯啶_3_ 基】-曱基-胺（VI-1) 向命诸漩-(3S，4R)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯·苯基）_。比咯啶_ 3-基胺（0.54 g，1.68 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加 K2CO3(0.46 g，3.36 mmol)於H20(3 mL)中之溶液。1〇分鐘 後’添加氣曱酸乙西旨（0· 1 8 mL，1 ·85 mmol)且在室溫下再 繼續攪拌2 h。接著用Et20萃取中間物胺基曱酸酯，經 Na2S〇4乾燥且在真空下濃縮，得到黏性油。將該油溶解於 THF(5mL)中，且添加甲硼烷於THF(lM)中之溶液（6.7 mL)。接著將反應混合物在65°c下加熱隔夜，冷卻至室溫 且小心地用濃HC1(5 mL)中止反應。接著將混合物在80°C 下加熱2 h，冷卻至室溫，在真空下濃縮，用Et2O(20 mL) 稀釋且用NaHC03水溶液中和。使有機相經Na2S04乾燥且 藉由急驟層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化產物，得到呈 無色油狀之0.29 g(51%)命漭漩_[(3S，4R)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-甲基-胺。ES-MSm/e:335·3 (M+H+)。 <1)分漭漩-1^【(38,41〇-1-苯甲基-4-(3,4-二氣-苯基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺（VII-1) 將4-曱氧基-3-三氟曱基-苯曱醯氣（市售）(〇·88 g ’ 2.76 140546.doc -40- 201002684 mmol)於CH2C12(10 mL)中之溶液逐滴添加至夕/沒凝_ [(38,411)-1-苯曱基-4-(3,4-二氣-苯基）_11比咯啶_3-基]-曱基_ 胺（0.80 g ’ 2.3 8 mmol)及乙基-二異丙基-胺（0.61 mL，3.58 mmol)於C^CIJIO mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物 攪拌4 h，在真空下濃縮且藉由急驟層析（Si02，CH2Cl2/MeOH ，99:1)純化，得到呈無色油狀之丨〇9 g(86%)標題產物。 ES-MS m/e: 537.5 (M+H+)。 e)命请^-N-K3S，4R)-4_(3,4-二氣-苯基）吼咯啶·3_基】_4·甲 氧基-Ν-甲基-3-三氟甲基苯甲酿胺（vhh) 在室溫下’向命漭漩-N-[(3S,4R)-1-苯甲基-4-(3,4-二氯_ 苯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-^^甲基-3-三氟甲基-苯甲醯 月女（1_10 g，2.05 mmol)於CH3CN( 1 5 mL)中之經授拌溶液中
分兩份（在30 min内）添加氣甲酸22,2_三氣乙酯（〇56 mL， 4.10 mmol)。將反應混合物再攪拌2小時，在真空下濃縮且 接著在矽膠上過濾（CH/h作為溶劑），得到中間物分诸漩_ Q (311，48)_3_(3,4_二氯_苯基）-4-[(4-甲氧基-3-三氟甲基_苯曱 醯基）-曱基-胺基]-吼咯啶_1_曱酸2,2,2•三氯_乙酯。接著將 此中間物溶解於AcOH( 1 0 mL)中，且經3小時分四份添加 鋅粉（300 mg)。接著在矽藻土上過濾反應混合物，在真空 下濃縮，溶解於Cj^Ch中且用NaHC〇3水溶液洗滌。使有 機相經NaJCU乾燥，且藉由急驟層析（si〇2，CH2Cl2/Me〇H ，90:10)純化，得到呈無色油狀之〇45以5〇%)標題產物。 ES-MS m/e: 447.1 (M+H+)。 式XI之吡咯啶中間物 140546.doc -41 · 201002684 吡咯啶XI-l 夕产漭漩-(4-甲磺醯基_哌嗪基）_((3S,4R)-3-甲基胺基-4-苯 基比洛唆-1-基）-甲酮
a) 分漭漩-(3S，4R)-l-苯甲基-3-石肖基-4-苯基-»比咯啶（IV-1) 在〇°C下’將N-(曱氧基曱基）-N-(苯基甲基）-N-(三曱基石夕 烷基）甲胺（〇_50 g、2·02 mol)於CH2C12(15 mL)中之溶液經 30分鐘時段逐滴添加至（（e)-2-硝基-乙烯基）·苯（0.30 g， 2.02 mol)及三氟乙酸（〇·ΐ7 mL，0.2 mol)於 CH2C12(10 mL) 中之經攪拌溶液中。移除冰浴，且將溶液在25°C下再授拌 48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析（Si〇2，EtOAc/H 1 純化’得到呈無色油狀之0.38 g(68%)標題化合物。ES-MS m/e: 283 (M+H+)。 b) >^说旋-(3S，4R)-1-苯甲基-4-苯基-π比略咬_3-基胺（V-1) 向分身旋-(3S，4R)-1-苯甲基-3-石肖基-4-苯基-。比。各。定（1 〇 g ’ 3.54 mmol)於EtOAc(50 mL)中之經攪拌溶液中一次性 添加SnCl2.2H20(3.99 g，17.70 mmol)。接著將反應混合物 在回流下加熱2小時’冷卻至室溫且添加飽和NaHC〇3水溶 液（1 00 mL)。過濾出鹽且用EtOAc萃取產物。接著使有機 相經NaJO4乾燥’且在真空下》農縮’得到呈淡黃色油狀之 0_72 g(80%)分潢漩_(3S，4R)-1-苯曱基_4_笨基·。比洛咬基 140546.doc •42- 201002684 胺。该產物未經進一步純化即接著用於下一步驟。 漭漩-((3S，4R)-1-苯甲基苯基比咯啶-3-基）_甲基_胺 (VI-1) 向夕A #旋-(3S，4R)-1-苯曱基_4_苯基吼咯啶-3-基胺（0.25 g ’ 1_0 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加k2CO3(0.25 g， 1.8 mmol)於H20(2 mL)中之溶液。10分鐘後，添加氣甲酸 乙酯（0.119 g ’ 1.1 mmol)且在室溫下再繼續攪拌4 h。接著 用Et2Ο萃取中間物胺基甲酸g旨，經Na2S 〇4乾燥且在真空下 濃縮’得到黏性油。將該油溶解於THF(5 mL)中，且添加 曱硼烷於THF(1 M)中之溶液（3.5 mL)。接著將反應混合物 在65°C下加熱隔夜’冷卻至室溫且小心地用濃HC1(0.5 mL)中止反應。接著將混合物在80°C下加熱2 h，冷卻至室 溫，在真空下濃縮，用Et2O(20 mL)稀釋且用NaHC03水溶 液中和。使有機相經Na2S04乾燥且藉由急驟層析（Si02， CH2Cl2/MeOH 9:1)純化產物，得到呈無色油狀之0.21 g (82%)分漭漩-((3S，4R)-1-苯曱基-4-苯基-°比咯啶-3-基）-曱 基_胺。 d)命漭漩-甲基-((3S，4R)-4-苯基-η比咯啶-3-基）-胺基甲酸第 三丁酯（ΙΧ-1) 向夕Α诸漩-((3S，4R)-1-苯曱基-4-苯基比咯啶-3-基）-甲基· 胺（2.0 g，7.55 mmol)於CH2C12(20 mL)中之溶液中添加 Et3N(l_84 mL ’ 13.3 mmol)、DMAP(81 mg ’ 0.66 mmol)及 (Boc)20(1.74 g，7.97 mmol)。繼續攪拌 1小時；用 1 N HC1 水溶液洗滌有機相’經Na2S〇4乾燥且藉由急驟層析 140546.doc -43- 201002684 (Si〇2，Hx/EtOAc 4:1)純化產物，得到呈黃色油狀之2.03 g(76%)((3S，4R)-l-笨甲基-4-苯基-〇比ο各σ定_3_基）-甲基-胺基 甲酸第三丁酯。接著使此中間物溶解於MeOH(20 mL)中， 添加曱酸銨（1_60 g，0.025 mol)及 Pd/C(10%，400 mg)。將 反應物攪拌2小時，且接著在矽藻土上過濾，在真空下濃 縮。藉由急驟層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化，得到呈 蠟狀固體之0.57 g(41%)分涔漩-甲基-((3S,4R)-4-苯基-吡咯 啶-3-基）-胺基曱酸第三 丁酯。ES-MS m/e: 277.1 (M+H+)。 e)命薄旋-【(3S，4R)-l-(4-甲績酿基-β底唤幾基）_4_苯基-u比 咯啶-3-基】-甲基-胺基甲酸第三丁酯（n) 向外消旋-甲基-((3S,4R)-4-苯基-吡咯啶_3-基）-胺基曱酸 第三丁酯（0.57 g，2.1 mmol)於 CH2C12(15 mL)中之溶液 中’添加乙基-二異丙基-胺（〇_53 mL，3.11 mmol)及4-曱石夤 醯基-派17秦-1-幾基氣（0.56 g，2.5 mmol)。在室溫下繼續攪 拌隔夜，在真空下濃縮且藉由急驟層析（Si〇2，EtOAc/Hx 1:1)純化’得到呈白色固體狀之〇 64 g(66%)分漭漩_ [(3S，4R)-l-(4-曱磺醯基-哌嗪-1·羰基）_4_苯基-吡咯啶_3_ 基]-曱基-胺基曱酸第三丁酯。ES-MS m/e: 467.3 (M+H+)。 4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基氯： 在〇°C下’向二（三氣曱基）碳酸酯（三光氣）（181 g，6 〇9 mmol)於CH2C12(30 mL)中之經攪拌溶液中，經3〇分鐘添加 1-曱磺醯基-哌嗪（2.0 g，12.2 mmol)及吡啶（i.〇8 mL，13 4 mmol)於CH2C12(5 mL)中之溶液。將溫度升高至室溫，且 繼續攪拌隔夜。用H2〇洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥。藉由 140546.doc -44 · 201002684 急驟層析（Si02 ’ EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之2 2〇 g(79%)4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基氯。 f)分漭漩-(4-甲磺醯基·哌嗪-1-基）_((3s，4R)-3-甲基胺基_4_ 苯基-吡咯啶-1-基）-甲酮（XI-1) 在室溫下向夕/*漭漩-[(3S，4R)-l-(4-曱磺醯基-哌嗪-i_叛 基）-4-苯基-°比咯咬-3-基]-曱基-胺基曱酸第三丁酯（64〇 mg’ 1.38 mmol)於CH2Cl2(l〇 mL)中之溶液中添加TFA(2 mL)。繼續攪拌隔夜。接著在真空下濃縮反應混合物，將 粗產物溶解於CHWh中，用NaHC〇3水溶液洗滌且使有機 相經Na2S04乾燥。藉由急驟層析（Si〇2，（：Η2α2/Με〇Μ 95:5)純化，得到呈白色固體狀之〇·49 g(98°/〇)標題化合 物。ES-MS m/e: 367.1 (M+H+)。 吡咯啶XI-2 分漭漩-2-(3,5-雙-三氟甲基·苯基）_N-[(3S，4R)-4-(4-氣笨 基）-0比1咬-3-基]-N-甲基-異丁酿胺
a)分漭漩-(3R，4S)-1-苯甲基-3-(4-氯-苯基）-4-硝基比咯咬 (IV-2) 在0°C下，將N-(曱氧基甲基）-N-(苯基甲基）-N-(三甲基矽 烷基）曱胺（6_70 g、28.2 mmol)於 CH2C12(100 mL)中之溶液 140546.doc -45- 201002684 經3〇分料段逐滴添加至卜氣-4-(⑻-2-石肖基_乙烯基）_苯 (4.97 g，27」mmol)及三氟乙酸（〇3i g, 27 軸〇1)於 CH2Cl2(15〇 mL)中之經·溶液中。料;水浴且將溶液 在饥下再搜拌48 h。接著將其濃縮且藉由急驟層析 (Si02 ’ EtQAe/H 1:4)純化，得到呈無色油狀之6 75 g(79%) 標題化合物。 b) 分漭漩苯甲基_4_(4_氣_苯基）_„比咯啶_3基胺 (V-2) 將氯化鈦（IV)(0.36 g，1.89 mmol)逐滴添加至辞粉（0.25 g，3.78 mmol)於THF(3 mL)中之懸浮液中。將此溶液在 68 C下加熱1小時，接著冷卻至室溫，之後添加於THF(2 mL)中之冷漭漩-(3R，4S)-1-笨甲基_3_(4_氯_苯基）_4_硝基_ 吡咯啶（0.20 g，0.63 mmol)。接著將反應混合物在回流下 攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫，用300 mL Et2〇稀釋， 用NaHC〇3水溶液洗滌且使有機相經Na2S04乾燥。急驟層 析（Si02 ’ CH2Cl2/MeOH，9:1)，得到呈淡黃色油狀之〇 1〇 g(57%)分滅#-(3S，4R)-l-苯甲基_4_(4_氯_苯基）_吼0各啶-3_ 基胺。 c) //身旋-[(3S，4R)-1-苯曱基-4-(4-氯-苯基）-η比略峻_3_基]_ 甲基-胺（VI-2) 向♦滅赛_(3S，4R)-1-本甲基-4-(4-氯-苯基）-。比洛咬-3-基 胺（1.86 g，6.51 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加 K2CO3(1.80 g，13.02 mmol)於 H20(15 mL)中之溶液。1〇 分 鐘後，添加氯曱酸乙酯（〇.68 ，7.16 mmol)且在室溫下 140546.doc -46- 201002684 再繼續攪拌4 h。接著用Et2〇萃取中間物胺基曱酸酯，經 NazSO4乾燥且在真空下濃縮，得到黏性油。將該油溶解於 THF(20 mL)中’且添加曱硼烷於thF(1 M)中之溶液（26 mL)。接著將反應混合物在65°c下加熱隔夜，冷卻至室溫 且小心地用濃HC1(5 mL)中止反應。接著將混合物在8〇。〇 下加熱2 h ’冷卻至室溫，在真空下濃縮，用Et20(l〇〇 mL) 稀釋且用NaHC〇3水溶液中和。使有機相經Na2S04乾燥且 藉由急驟層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 9:1)純化產物，得到呈 無色油狀之1.51 g(77%)外消旋_[(3s，4R)-1-苯曱基-4-(4-氣-苯基）-°比0各咬-3-基]-甲基-胺。 幻分诸漩-[(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）-»比咯啶-3-基]_甲基-胺基 甲酸第三丁酯（IX-2) 向分漭漩-[(3S，4R)-1-笨曱基·4-(4-氣-苯基）-吼咯啶_3_ 基]-曱基-胺（1.19 g ’ 3.95 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之溶液 中添加 Et3N(l.l mL，7.91 mmol)、DMAP(48 mg，0·39 mmol)及（Boc)2O(1.04g，4.75 mmol)。繼續授拌 1小時；用 1 N HC1水溶液洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥且藉由急驟層 析（Si〇2，Hx/EtOAc 4:1)純化產物，得到呈黃色油狀之 1_41 g(89%)[(3S，4R)-1-苯甲基-4-(4-氯-苯基）_吡咯啶 _3_ 基]-甲基-胺基甲酸第三丁醋。將此中間物溶解於甲苯（2〇 mL)中’且接著添加氯甲酸氯乙酯（〇 75 g，5 26 mmol)。 在110 C下繼續攪拌18 h ’冷卻至室溫且添加Me〇H(30 mL)。將溶液在8(TC下攪拌隔夜，在真空下濃縮，溶解於 EtOAc中，用NaHC〇3水溶液洗滌且使有機相經乾 140546.doc •47- 201002684 燥。藉由急驟層析（3丨〇2，（^2(：12/1^〇1190:10)純化，得到 呈淺棕色油狀之0.77 g(62〇/。）户/·漭凝-[(3S,4R)-4-(4-氯-笨 基）-°比咯咬-3-基]•甲基-胺基甲酸第三丁酯。es-MS m/e: 311.4 (M+H+)。 6)分淨旋-[(38,411)-1-(4-曱續醯基-'1底嗪_1_幾基）_4_苯基-〇比 咯啶-3-基】··甲基-胺基甲酸第三丁酯（χ_2) 向分滹漩-[(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）』比咯啶_3_基]_甲基-胺 基曱酸第三丁酯（0.76 g，2.46 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之 溶液中添加乙基-二異丙基-胺（0.51 mL，2.95 mmol)及4 -曱 石黃醢基-旅嗪-1 -羰基氯（〇.61 g，2.7 mmol)。在室溫下繼續 攪拌隔夜，在真空下濃縮且藉由急驟層析（Si〇2，Et〇Ac/Hx 1:1)純化，得到呈白色固體狀之0.87 g(70%)標題化合物。 ES-MS m/e: 501.4 (M+H+)。 f)冷漭漩-[(3R，4S)-3-(4-氣-苯基）-4·曱基胺基·吼咯啶-1 基】-(4-甲續醯基-哌嗪-1-基）-曱酮（χι_2) 在室溫下，向夕/·诸漩-[(3S，4R)-l-(4-曱磺醯基-旅嗪小幾 基）-4-苯基_ «比洛啶-3-基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯（〇 86 g’ 1.61 mmol)於 CH2C12(12 mL)中之溶液中添加tfA(3 mL)。繼續攪拌隔夜。接著在真空下濃縮反應混合物，將 粗產物溶解於CHjCl2中’用NaHC03水溶液洗滌且使有機 相經Na2S04乾燥。藉由急驟層析（si〇2，CH2C〗2/MeOH 95:5)純化’得到呈白色固體狀之〇 68 g(98%)標題化合 物。ES-MS m/e: 401.3(M+H+)。 °比洛咬XI-3 140546.doc •48- 201002684 分漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基胺基-°比咯啶-1_ 基】-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-曱酮
a)冷漭漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-»比咯啶-3-基】-甲基_ 胺基曱酸第三丁酯（IX-3) 向夕/漭漩-[(3S,4R)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯-苯基）-。比咯啶_ 3-基]-曱基-胺（本文中如上所述）（0.28 g，0.85 mmol)於 CH2C12(4 mL)中之溶液中添加 Et3N(0.24 mL，1.71 mmol)、DMAP(10 mg，0.081 mmol)及（Boc)2O(0.223 g， 1.02 mmol)。繼續攪拌1小時；用1 N HC1水溶液洗滌有機 相，經Na2S04乾燥且藉由急驟層析（Si02，Hx/EtOAc 4:1) 純化產物，得到呈無色油狀之0.28 g(75%) //·漭凝-[(38,411)-1-苯甲基-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-曱基_ 胺基甲酸第三丁酯。接著將此中間物溶解於CH3CN(5 mL) 中’且接著添加氣甲酸2,2,2-三氣乙酯（0.11 mL，0.78 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌2 h且在真空下濃縮。 接著將粗產物溶解於AcOH(3 mL)中且分兩份添加鋅粉（80 mg)。2小時後’在矽藻土上過濾反應混合物，蒸發溶劑且 接著將粗產物溶解於CH2C12中且用NaHC03水溶液洗滌。 使有機相經NajCU乾燥，且藉由急驟層析（Si〇2， 140546.doc •49- 201002684 (：112(：12/]^01190:10)純化，得到呈淡黃色油狀之〇13§ (44%)分漭漩-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_3-基]-甲 基-胺基甲酸第三 丁酯。ES-MS m/e: 345.20 (M+H+)。 b) //·漭旋·[(38,4旬-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲續醯基-旅。秦_ 1-羰基）-吡咯啶-3-基】-甲基-胺基甲酸第三丁酯（χ_3) 向户/· β旋-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-η比〇各咬-3 -基]-曱 基-胺基曱酸第三丁酯（130 mg’ 0.376 mmol)於CH2C12(5 mL)中之溶液中添加乙基-二異丙基-胺（o.io mL，0.56 mmol)及4-曱磺酸基-0底嗓-1-幾基氯（94 mg，0.41 mmol) ° 在室溫下繼續攪拌隔夜’在真空下濃縮且藉由急驟層析 (Si02 ’ EtOAc/Hx 3:1)純化，得到呈白色固體狀之135 mg (66%)標題化合物。ES-MS m/e: 535.1 (M+H+)。 c) 分诸漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基比咯啶· 1-基】-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（χΐ-3) 在室溫下，向分滹漩-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱石頁酿基-σ底唤-1 -幾基）-0比咯0定-3 -基]-曱基-胺基曱酸第三 丁酯（1 30 mg，0.24 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之溶液中添加 TFA( 1 mL)。繼續攪拌隔夜。接著在真空下濃縮反應混合 物，將粗產物溶解於CH2C12中，用NaHC03水溶液洗滌且 使有機相經Na2S04乾燥。藉由急驟層析（Si02，CH2Cl2/MeOH 95 :5)純化，得到呈淡黃色油狀之loo mg(92%)標題化合 物。ES-MS m/e: 435.37 (M+H+)。 吡咯啶XI-4 ♦漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-乙基胺基比咯啶-1- 140546.doc • 50- 201002684 基】-(4-曱續醯基-〇底》秦-i_基）_甲明
a) 命漭漩-[(3S，4R)-1-苯曱基·4_(3,4_二氣-苯基）_〇比咯啶-3-基]-乙基-胺（VI-4) (、 向乙酸酐（0.75 mL，7.97 mmol)於 THF(10 mL)中之經攪 拌溶液中經30分鐘逐滴添加命漭^_(3S，4r)_i_苯曱基_4_ (3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基胺（本文中如上所述）（2. 〇〇 g， 6.22 mmol)於THF( 10 mL)中之溶液。將反應混合物再攪拌 1小時，在真空下濃縮’溶解於Et〇Ac中，用NaHC03水溶 液洗滌，且接著使有機相經Na2S04乾燥，得到中間物N_ [(3S，4R)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶_3_基]-乙醯 胺。在0 C下向於THF( 1 0 mL)中之此中間物中，逐份添加 G LiAlH4(0.49 g，12.83 mmol)。在 65°C 下繼續攪拌隔夜。接 著將反應混合物在651下加熱隔夜，冷卻至室溫且小心地 用NaHC〇3水溶液中止反應。用EtOAc將產物萃取若干次， 接著使有機相經NaJO4乾燥且藉由急驟層析（Si〇2， CHsCh/MeOH 9:1)純化產物，得到呈無色油狀之丨〇3 (46%)分漭旋-[(3S，4R)-1-苯甲基-4-(3,4-二氯-笨基）^比嘻 咬-3-基]-乙基-胺。ES-MS m/e: 349.10 (M+H+)。 b) 命漭漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）_吼咯啶_3_基】乙基 140546.doc 51 201002684 胺基甲酸第三丁酯（IX-4) 向分漭#-[(3S，4R)-l-苯曱基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼略0定_ 3-基]-乙基-胺（0.99 g，2.83 mmol)於 CH2C12(15 mL)中之溶 液中添加 Et3N(0.78 mL ’ 5.67 mmol)、DMAP(35 mg，0.28 mmol)及（Boc)2〇(0.68 g，3.1 1 mmol)。在室溫下繼續授拌 隔夜；用1 N HC1水溶液洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥且藉 由急驟層析（Si〇2，Hx/EtOAc 4:1)純化產物，得到呈無色 油狀之0.98 g(77%)外漭漩-[(3S,4R)-1-苯甲基-4-(3,4-二氣_ 苯基）-°比咯啶-3-基]-乙基-胺基甲酸第三丁酯。接著將此中 間物溶解於(：1^3〇^(1〇1111^)中’且接著添加氣甲酸2,2,2-三 氣乙醋（0.30 mL ’ 2.21 mmol)。將反應混合物在室溫下搜 拌2 h且在真空下濃縮。接著將粗產物溶解於Ac〇h(5 mL) 中且分兩份添加辞粉（3 〇〇 mg)。2小時後，在石夕藻土上過 渡反應混合物，蒸發溶劑且接著將粗產物溶解於CH2Cl2* 且用NaHC〇3水溶液洗滌。使有機相經Na2S〇4乾燥，且藉 由急驟層析（8丨02，（：112(：12/]^01190:10)純化，得到呈淡黃 色油狀之0.25 g(33%)命# 漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_ 吼洛咬-3-基]-乙基-胺基曱酸第三丁酯。es-MS m/e: 359.3 (M+H+)。 0夕户#凝-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_ι_(4-曱磺醯基-旅唤· 1-羰基）-吼咯啶_3·基】-乙基_胺基甲酸第三丁酯（χ_4) 向命漭漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）_吼咯啶·3_基]_乙 基-胺基甲酸第三丁酯（0.25 g，〇.69 mm〇1)於 CH2Cl2(5 mL) 中之溶液中添加乙基_二異丙基_胺（〇 2〇 mL，1.1 mm〇l)及 140546.doc -52- 201002684 4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基氣（189 mg，0.83 mmol)。在室溫 下繼續攪拌隔夜，在真空下濃縮且藉由急驟層析（si〇2， EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之ο」？ g(97%)標題化合 物。ES-MS m/e: 549.3 (M+H+)。 d)冷漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4·二氯_苯基）-4-乙基胺基比咯咬-1-基]-(4·曱續酿基-娘嗪_1_基）_甲明（χι_3) 在室溫下向分漭漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱 確醯基-π底嗪-1 -幾基）-。比咯咬-3 -基]-乙基_胺基曱酸第三丁 酯（0.36 g，0.66 mmol)於 CH2C12(10 mL)中之溶液中添加 TFA(2 mL)。繼續攪拌隔夜。接著在真空下濃縮反應混合 物’將粗產物溶解於CH2C12中，用NaHC03水溶液洗滌且 使有機相經Na2S04乾燥。藉由急驟層析（si〇2，CH2Cl2/MeOH 95:5)純化，得到呈淡黃色油狀之〇 25 g(84%)標題化合 物。ES-MS m/e: 449·8 (M+H+) ° 0比洛咬XI-5 片淨凝-4-[(3只，48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-»比洛咬_ 1-羰基】-苯甲腈
3)命滹漩-[(38,4只)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基】-甲基-胺基甲酸第三丁酯（X-5) 向命诸漩-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶_3_基]•甲 140546.doc -53· 201002684 基-胺基曱酸第三丁酯（810 mg ’ 2.35 mmol ’本文中如上所 述）於CH2C12(20 mL)中之溶液中，添加三乙胺（0.42 mL， 3·05 mmol)及 4 -氰基-笨甲醯氣（466 mg，2.81 mmol)。在室 溫下繼續攪拌隔夜，在真空下濃縮且藉由急驟層析 (Si02 ’ EtOAc/Hx 2:1)純化’得到呈白色泡沫狀之丨〇9 g (98%)標題化合物。ES-MS m/e: 474_4 (M+H+)。 b)夕’务旋-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）_4_甲基胺基-β比略 啶-1-羰基]-苯曱腈（ΧΙ-5) 在室溫下向夕/漭漩-[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）_4_ (3,4-二氯-苯基）--比嘻唆-3 -基]-甲基-胺基曱酸第三丁酯 (1.08 g，2_28 mmol)於 CH2C12(25 mL)中之溶液中添加 TFA(5 mL)。繼續攪拌1小時。接著在真空下濃縮反應混合 用NaHC〇3水溶液洗滌且 物’將粗產物溶解於CH2C12中
使有機相經NajO4乾耜。藉由急驟層析（Si〇2，CH2c丨2/Me〇H g(85%)標題化合 95:5)純化’得到呈淡黃色泡沫狀之〇72 物。ES-MS m/e: 374.0 (M+H+)。 實例1 冷漭漩甲磺醯基^辰嗓小幾基）·4·苯基_〇比
140546.doc -54 - 201002684 根據一般程序ι使下列各者偶人· -吡咯啶中間物：外漭凝_(4•甲磺醯基-哌嗪_丨_基）_((3S，4R) 3-甲基胺基-4-苯基-吡咯啶·1_基）_甲酮（χΙ_1}, -酸氯化物.3,5-雙-二氟甲基_苯甲醯氯（事售）， ES-MS m/e: 607.3 (M>H+) 〇 實例2 Ο 分淨旋各㈣，411)-1♦甲伽基“底嗪小幾基）-4-苯基口比 咯咬-3-基]-N-甲基_4_三氣甲基苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -口比咯啶中間物：方豸漩_(4_甲碏舫| ± “ V T碩醯基-哌嗪-1-基）-((3S，4R)- 3-曱基胺基-4-苯基-吡咯啶基）_甲_(χι·〇， -酸氯化物：4-三氟曱基-苯曱醯氣（市售）， ES-MS m/e: 539.5 (Μ+Η+)。 實例3 料旋-4-二甲基胺基·Ν-ί(3Μκ)小(4_甲績醯基㈣小 羰基）_4·苯基_»比洛咬_3_基】_Ν_甲基-苯甲酿胺 140546.doc -55- 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： -口比ρ各0定中間物：夕/·濟凝-(4-甲供;^/ i ^ β甲石Η醯基-哌嗪-1-基）-((3S,4R)- 3-曱基胺基-4-苯基-吡咯啶-丨-基）·甲酮（乂^丨）， -酸氣化物：4-二甲基胺基-笨甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 514.5 (M+H+)。 命諸-N-【(3S，4R)-l-(4-甲續酿基+秦小叛基）4苯基_ 咯咬_3_基]_4_曱氧基_N_甲基I三氣甲基苯曱醯胺 0
根據一般程序I使下列各者偶合： -吼洛。定中間物：料凝·(4_甲石黃醜基旅唤小基H(3S，4R)- 3-甲基胺基·4·笨基，略咬小基）_甲酮（χΜ)， -酸氣化物：4-曱氧基_3_二g —虱甲基-笨甲醯氯（單辱’ ES-MS m/e: 569·3 (M+H+) 〇 140546.doc * 56 - 201002684 分漭漩-3,5-二氯-N-[(3S，4R)_i_(4-甲磺醯基-哌嗪-1·羰基）_ 4-苯基-*比咯啶-3-基]_N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分滹漩-(4_甲績醯基-哌嗪-1-基）-((3S，4R)-3-甲基胺基-4-苯基-吡咯啶-^基卜曱酮（χΐ-1)， -酸氯化物：3,5-二氯-笨甲酿氯（市售）， ES-MS m/e: 540.1 (M+H+) 〇 實例6 命漭旋-N-[(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）-1-(4-甲磺醢基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基-苯曱醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(311,48)_3_(4_氯-苯基>4-甲基胺 基比咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1·基）_甲酮（ΧΙ_2)， -酸氣化物：4-甲氧基-3-三氟曱基-苯曱醯氯（市售）， 140546.doc -57- 201002684 ES-MS m/e: 603.3 (M+H+)。 實例7 夕户漭漩-N-[(3S，4R)-4-(4-氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(4-氯-苯基）-4-甲基胺 基-ntt*略咬-1 -基]-(4-曱石黃酿基-旅嗓-1 -基）-甲嗣（XI-2)， -酸氣化物：3-三氟甲基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 573.1 (M+H+)。 實例8 分漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-幾基）-°比洛咬-3 -基】-4 -曱氧基-N-甲基-3-二氟甲基-苯曱 醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 140546.doc -58- 201002684 -吡咯啶中間物：妒漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基）-甲晒（XI- 3)， -酸氯化物：4-曱氧基-3-三氟曱基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 637.2 (M+H+)。 實例9 分滹漩-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-苯曱醯胺
Λ〇 根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：夕漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基-D比洛。定_ 1_基]_(4-曱石黃酿基-旅°秦-1 -基）-甲嗣（XI_ 3)， -酸氯化物：苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 539.3 (M+H+)。 實例10 方漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-N-甲基-苯曱醯胺 140546.doc -59- 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基_D比咯α定基]-(4-甲石黃酿基-α底嘻-1-基）-甲晒（XI- 3)， -酸氣化物：4-氟-苯曱醯氣（市售）， ES-MS m/e: 557.1 (Μ+Η+)。 實例11 冷#漩-3-氯-]>^[(38,41^)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-N-曱基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基_ °比σ各咬_1_基]_(4_曱石黃酿基-α辰嘻-1-基）-甲嗣（XI- 3)， -酸氯化物：3-氯-苯曱醯氣（市售）， ES-MS m/e: 575.2 (Μ+Η+)。 140546.doc -60- 201002684 實例12 命漭漩-4-氯-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）磺醯基_ 哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：冷漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）_4_甲 基胺基-吡咯啶-1 -基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-丨_基）_曱酮（χι_ 3)， -酸氣化物：4-氯-苯甲醯氣（市售）， ES-MS m/e: 575·2 (Μ+Η+)。 實例13 命漭漩-4-氰基-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）甲磺醯 基-娘嗪-1-叛基）"比咯啶-3·基]-N-曱基-笨曱醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：分漭熒-[(3R，4S)_3_(3,4_二氣-苯基）_4-甲 140546.doc -61 - 201002684 基胺基-°比咯'^ _ 1_基]-(4-曱石黃酿基-旅°秦_ 1 -基）-曱嗣（XI- 3)， -酸氯化物：4-氰基-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 564.3 (M+H+)。 實例14 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1 -幾基）_ D比洛咬_ 3 -基]-4 -乙基-N -甲基-苯甲酿胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基比咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI-3)， -酸氣化物：4-乙基-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 567.3 (M+H+)。 實例15 夕/·漭漩-3-氰基-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯 基-派β秦-1-幾基）-D比洛咬-3-基]-N-曱基-苯甲酿胺
140546.doc -62- 201002684 根據一般程序i使下列各者偶合： 比洛咬中間物：分##-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）_4_甲 基胺基-π比B各咬-1 -基]-(4-曱續醯基-派唤-j _基）_甲酮（χι. 3)， -酸氣化物：3-氰基-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 564.5 (Μ+Η+)。 實例16 少/'滅旋-；^[(38,4只)-4-(3,4-二氣_苯基）_1_(4_甲續酿基_娘嗪 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-4-三氟曱氧基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分#漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-卜基）-曱酮（XI-3) ’ -酸氣化物：4-三氟曱氧基-苯甲醯氯（市售）’ ES-MS m/e: 623.3 (M+H+)。 實例17 分漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-旅°秦_ 1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3-氟-N-甲基-苯曱醯胺 140546.doc -63- 201002684
I 根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI-3)， -酸氯化物：3-氟-苯甲醯氣（市售）， ES-MS m/e: 557.2 (M+H+)。 實例18 分漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基]-3-氟-N-甲基-5-三氟曱基-苯曱醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基_ °比0各11 定-1-基]_(4_曱石黃酿基-α底α秦-1 -基）-曱嗣（XI-3)， -酸氯化物：3-氟-5-三氟曱基-苯甲醯氣（市售）， ES-MS m/e: 627.2 (Μ+Η+)。 140546.doc -64- 201002684 實例19 夕/•诸漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3,5-二氟-N-曱基-苯曱醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基_ °比咯咬_ 1_基]_(4-曱石黃酿基-〇辰°秦-1-基）-曱嗣（XI- 3)， -酸氣化物：3,5-二氟-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 575.3 (M+H+)。 實例20 命诸漩-、-[(38,4只)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1_幾基）_0比嘻咬-3-基]-3 -氣-N-甲基-4-二乱曱基-苯甲酿胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：妒漭#-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 140546.doc -65- 201002684 基胺基-π比咯π定-1 -基]_(4-曱石黃酿基-派。秦-1 -基）-曱酉同（XI_ 3)， -酸氣化物：3-氟-4-三氟甲基-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 627.3 (M+H+)。 實例21 夕/ #漩-3-氣-&[(38,41^)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-娘°秦-1-幾基）-11比洛咬-3-基]-2 -乳-N-甲基-苯曱酿胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分#漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基_ °比洛α定_ 1_基]_(4-甲石黃酸基-痕嗓-1 -基）-曱嗣（XI- 3)， -酸氯化物：3-氣-2-氟-苯曱醯氣（市售）， ES-MS m/e: 591.3 (Μ+Η+)。 實例22 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-2-氟-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺
140546.doc -66- 201002684 根據一般程序i使下列各者偶合： 比咯啶中間物：户/·漭漩-[(3R，4S)_3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱 基胺基-°比咯°定-1-基]_(4_曱續醯基_D辰嗪-1-基）-甲酮（XI-3)， -酸氣化物：2-氟-3-二曱基•本甲醢氯（市售）， • ES-MS m/e: 627.2 (M+H+) ° 實例23 夕户漭漩-苯并呋喃-5-甲酸[(3S，4R)-4-(3,4_二氣-苯基）-1-(4-( 曱續醯基-哌嗪-1-羰基）·吡咯啶-3-基]-曱基-醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱 基胺基-吡咯啶-1-基]_(4_曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI- 3)， -酸氯化物：苯并α夫喃-5 -叛基氯（市售）’ ES-MS m/e: 579.3 (M+H+) ° 實例24 分潘赛[(3 S，4R)-4-(3，4-二氯-苯基）-1-(4-甲績酿基-旅唤-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-二曱基胺基-N-甲基-苯曱醯胺 140546.doc •67· 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基_ π比洛°定-1_基]_(4-甲石黃酸基-娘π秦-1 -基）-甲嗣（XI- 3)， -酸氣化物：4-二曱基胺基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 582.2 (Μ+Η+)。 實例25 夕/'潢漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-4-氟-3，N-二曱基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：夕/#漩-[(311，48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI- 3)， -酸氯化物：4-氟-3-甲基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 571.3 (M+H+)。 140546.doc -68- 201002684 實例26 夕户滅旋-1^-[(38,411)-4-(3,4-二氯_苯基）_1_(4-甲續酿基-»底嗪-1-羰基）-吼咯啶-3-基]-3-氟·4-曱氧基-N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：命漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基Μ-甲 基胺基-D比咯啶-1-基]-(4·•曱磺醯基-哌嗪_ι_基）_曱酮（XI-3)， -叛酸：3 -氟-4-甲氧基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 587.1 (M+H+)。 實例27 夕户诸漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）444-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3,4-二氟-N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基比π各°定_1_基]-(4-甲石黃酿基-0底唤-1-基）-甲鲷（XI- 140546.doc -69- 201002684 3)， -羧酸：3,4-二氟-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 575.2 (M+H+)。 實例28 分漭漩-2,2-二氟-苯并[1，3】間二氧雜環戊烯-5-曱酸 [(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）- 吡咯啶-3-基】-甲基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI-3) ’ -羧酸：2,2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-曱酸（市 售）， ES-MS m/e: 619.3 (M+H+)。 實例29 夕/'潢漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-N-甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）- 苯曱醯胺 140546.doc -70- 201002684
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基-π比咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-曱酮（XI- 〇 3) ’ -羧酸：4-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 650.3 (M+H+)。 實例30 夕/•漭漩-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1_幾·基）_ °比洛咬_ 3 -基】-N -甲基-4 - °比洛-1 -基-苯甲酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基-吡咯啶-1 -基]-(4-甲磺醯基·哌嗪-1 -基）-曱酮（XI-3)， -羧酸：4-吡咯-1-基-苯曱酸（市售）， 140546.doc •71 · 201002684 ES-MS m/e: 604.3 (M+H+)。 實例31 命漭漩-2,3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸[(3S，4R)-4-(3,4-二氣·苯 基）-1-(4-曱續酿基-旅嗪-1-戴基）-°比洛咬-3-基】-曱基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基-吡咯啶-1 -基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1 -基）-曱酮（χι_ 3)， -羧酸：2,3-二氫-苯并呋喃-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 581.2 (M+H+)。 實例32 外漭漩-3-氣-]^-丨(38,411)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲磺醯基 哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-4-氟-N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分诸漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-笨基）甲 140546.doc •72· 201002684 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-曱酮（XI- 3)， -羧酸：3-氣-4-氟-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 593.3 (M+H+)。 實例33 命诸漩-3-氣-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醢基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基-N-曱基-苯甲醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲 基胺基比咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI-3)， -羧酸：3-氯-4-曱氧基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 605·3 (M+H+)。 實例34 冷#漩-喹喏啉-6-甲酸[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲 磺醯基-哌嗪-1-羰基）-η比咯啶-3-基]-甲基-醯胺
140546.doc -73 - 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：外漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1_基）_甲酮（χι_ 3)， -羧酸：喹喏啉-6-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 591.3 (M+H+)。 實例35 夕/漭漩-3-(氰基-甲基-甲基）-]^-丨(38,41〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-苯甲醯胺
根據一般程序Π使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：外漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氣-苯基）_4_甲 基胺基-π比咯α定-1-基]-(4-曱石黃酿基底°秦-1-基）-甲酉同（χι_ 3)， -羧酸：3-(氰基-甲基-曱基）-苯甲酸售）， ES-MS m/e: 592.5 (M+H+)。 實例36 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基·哌嗪_ 1-幾基）·°比洛咬-3-基】-4-氟-N-甲基-3-二氟甲基-苯曱酿胺 140546.doc -74- 201002684
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基-吡咯啶-1 -基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1 -基）-曱酮（XI-, 3)， -羧酸：4-氟-3-三氟甲基-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 625.1 (M+H+)。 實例37 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-苯曱醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -。比咯啶中間物：分彦漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱 基胺基_ °比嘻咬_ 1_基]_(4-曱石黃酸基-旅嘻-1 -基）-曱嗣（XI· 3)， -羧酸：4-甲氧基-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 569.3 (M+H+)。 140546.doc -75- 201002684 實例38 命漭漩-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-11比咯啶-3-基】-2-氟-N-曱基-5-三氟曱基-苯曱醯胺
人 根據一般程序II使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：夕A#漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基）-曱酮（XI-3)， -羧酸：2-氟-5-三氟曱基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 625_1 (M+H+)。 實例39 夕户漭漩-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基】-N-乙基-4-曱氧基-3-三氟甲基-苯甲 醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-乙 140546.doc -76- 201002684 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-曱磺醯基-哌嗪-1-基）-甲酮（XI-4)， -酸氯化物：4-甲氧基-3-三氟甲基-苯曱醯氣（市售）， ES-MS m/e: 650.8 (M+H+)。 實例40 分诸漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌嗪-1 -缓基）-^比洛咬-3-基】-N-乙基-2-氣-5-二說甲基-苯甲酿胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命漭漩-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-乙 基胺基-吡咯啶-1-基]-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基）-曱酮（XI-4)， -酸氯化物：2-氟-5-三氟曱基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 638.7 (M+H+)。 實例41 分漭漩-1^-[(38,41〇-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-η比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺
140546.doc -77- 201002684 根據—般程序i使下列各者偶合： 比洛咬中間物：分漭漩-N_[(3S，4R)_4_(3,4_二氯-苯基）·吡 °各°定-3-基]_4_曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-笨曱醯胺（VIII- 1)， -酸氣化物：4-氰基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 576.3 (M+H+) 〇 實例42 N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基甲磺醯基_3 甲基_
苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： >4&)-4-(3,4-二氣-笨基）_。比 二敦甲基-苯曱醯胺（VIII- -吡咯啶中間物：命漭漩 0各咬-3 -基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三敦甲 1)， 甲基'哌嗪-1-羰基氯 -胺甲醢氣：（S)-4-甲續醮基_3_甲基 ES-MS m/e: 651.3 (M+H+) 〇 (S)-4 -曱績醯基-3 -甲基-娘n秦幾基氣. -0辰嗪-1 -曱酸第三丁 中之經攪拌溶液中添 第一步：在0°C下向市售（s)_3__甲基_c 酯（2.38 g，12 mmol)於 CH2C12(25 mL)中 140546.doc -78- 201002684 加 °比咬（1.91 mL，24 mmol)及甲續醯氯（〇_92 mL，12 mmol)。在室溫下繼續授拌隔夜’將反應物傾注至水上且 用ci^ci2萃取。使合併之有機相經Na2S〇4乾燥且在真空下 浪縮。將粗產物溶解於CH2C12(20 mL)中，且添加TFA(4 mL)。在室溫下2小時後，在真空下移除揮發物，將粗產物 溶解於CH2C12中且用NaHC〇3水溶液洗滌（直至pH值=8)。 使有機相經NasSO4乾燥且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油 狀之0.83 g(39%)(s)-l-甲磺醯基-2-甲基-哌嗪。 第二步：在-78°C下，向二（三氯甲基）碳酸酯（三光氣） (560 mg，1.88 mmol)於 CH2Cl2(10 mL)中之經授拌溶液 中’經1小時添加（S)-l -甲磺醯基-2-甲基-哌唤（838 mg， 4·70 mmol)及吼唆（0·74 mL，9.4 mmol)於 CH2C12(10 mL)中 之溶液。將溫度升高至室溫，且繼續攪拌隔夜。用H2〇洗 滌有機相’經NaJO4乾燥。在真空下濃縮且急驟層析 (Si02，EtOAc/H，1:1)，得到呈淡黃色固體狀之〇 7〇 g(62%) (S)-4-甲磺醯基-3-甲基-哌嗪-1-羰基氯。 實例43 〜[(38,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-((只)-4-甲續酿基-3-甲基-哌嗪-1_羰基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基曱基>3-三氟甲基_ 苯甲醯胺
140546.doc -79- 201002684 根據一般程序i使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分#漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_咣 咯°定-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（νΐπ_ 1)， -胺甲酿氯：（R)-4-甲績醯基-3 -甲基-β底嗪_ 1 _幾基氯， ES-MS m/e: 651.3 (Μ+Η+) 〇 (R)-4-甲績醯基-3-甲基-哌嗪_ι_羰基氣： 第一步·在0C下向市售（R)-3 -曱基- π底嗓_丨_甲酸第三丁 酯（8.78 g ’ 44 mmol)於CH2C12(80 mL)中之經攪拌溶液中添 加 Et3N(12.15 mL，88 mmol)及曱磺醯氯（5 〇9 mL，66 mmol)。在室溫下繼續攪拌隔夜，將反應物傾注至水上且 用CH/h萃取。使合併之有機相經Na2S〇4乾燥且在真空下 》辰知目。將粗產物洛解於CH2Cl2(5 0 mL)中，且添加tfA(15 mL)。在室溫下2小時後，在真空下移除揮發物，將粗產物 溶解於CHAh中且用NaHC〇3水溶液洗滌（直至1^值=8)。 使有機相經NasSCh乾燥且在真空下濃縮，得到呈淡黃色油 狀之2.63 g(340/〇)(R)-1 _曱石黃酿基—2_甲基底嗓。 第二步：在_78°C下，向二（三氣甲基）碳酸酯（三光氣） (1.17 g ’ 3.95 mmol)於CH2C12(20 mL)中之經攪拌溶液中， 經1小時添加（R)-l-甲磺醯基_2-甲基-哌嗪（ι·76 §，9.9 mmol)及吡啶（1.60 mL，20 mm〇1)於 CH2Cl2(2〇 mL)中之溶 液。將溫度升高至室溫，且繼續攪拌隔夜。用H2〇洗滌有 機相，經NhSO4乾燥。在真空下濃縮且急驟層析（si〇2， EtOAc/H’ 1:1)，得到呈淡黃色固體狀7〇 g(7i%)(R)_4_ 140546.doc •80· 201002684 甲續酿基_3·甲基·。底嗓小幾基氯。 實例44 二(Μ’’3,4•二氣-苯基Μ·(4_曱氧基-苯甲醯 " 3基卜4-甲氣基_Ν_甲基_3三氣甲基-苯甲酿胺
C 根據一般程序1使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：今漭漩 ...Α Ί . m L( S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_ 吡 咯啶-3-基]-4-甲氧基_N_ " ”， 丞_3·二氟曱基-苯曱醯胺（VIII- -酸氣化物：4-甲氧基·笨甲酿氯（市售）’ ES-MS m/e: 580.8 (M+H+) 〇 實例45 ^-N-[(3S,4R)-4-(3,4-- ^ -a- « 一氣-本基）-1_(4_二曱基胺基_苯 甲醯基㈣I基】_4_甲氧基·Ν_ψ&3_三以u甲 酿胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 140546.doc -81 - 201002684 -。比洛咬中間物1祕n-[(3S，4RM_(3,4_二氯_苯基)_〇比 咯啶_3_基]_4_曱氧基·Ν_甲基-3 _三氟甲基-苯曱醯胺am· 1)， -酸氣化物：4-二曱基胺基-笨甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 593.7 (M+H+)。 實例46 命潢漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）_ι_(4_氟-苯甲醯基）_ "比咯啶-3-基】-4-甲氧基曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命#漩-^[(^，伙㈠七+二氯-苯基卜吡 咯啶_3_基]_4_甲氧基_Ν·曱基三氟甲基_苯曱醯胺（V⑴_ 1)， -酸氣化物：4-氟-苯甲醯氣（市售）， ES-MS m/e: 568.7 (Μ+Η+)。 實例47 分漭漩-N-[(3S，4R)-1_(3-氰基_苯甲醯基）_4_(3,4二氣苯 基）-吼咯啶-3-基]-4-甲氧基·Ν_甲基_3_三氟甲基苯甲酿胺 140546.doc •82、 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分彦漩-义[(38,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-0比 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺（VIII-1)， -酸氣化物：3 -氰基-苯曱醯氯（市售）， ES-MS m/e: 575.8 (M+H+)。 實例48 外漭漩-N-[(3S，4R)-l-(苯并呋喃-5-羰基）-4-(3,4-二氣-苯 基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基_3_三氟甲基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比洛咬中間物：分漭漩_N_[(3S，4R)_4_(3,4-二氯-苯基）_吡 咯啶-3-基]_4-曱氡基_N_甲基_3•三氟甲基-苯甲醯胺（νιπ_ 1)， -酸氣化物：苯并呋喃_5_羰基氯（市售）， ES-MS m/e: 590.8 (M+H+)。 140546.doc -83· 201002684 實例49 分漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基氟·5_曱磺醯基_ 笨甲醯基）-n比格咬-3-基】_4_甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基苯 甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -°比11 各咬中間物 基-3-三氟甲基-苯曱醯胺（VIII- 13各σ定-3 -基]-4·甲氧基-N -曱 1), -酸氣化物：2-氟-5-甲磺醯基_苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 646.8 (Μ+Η+)。 實例50 ♦漭旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4_:氣苯基）1(4 三氟 醯基）-吼哈咬·3基]_4·甲氧基_N_甲基_3三氟甲基苯甲㈣ \
根據一般程序1使下列各者偶合： 140546.doc -84- 201002684 -吡咯啶中間物：冷漭漩-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（VIII-1)， -酸氯化物：4-三氟曱基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 618.7 (M+H+)。 實例51 命濟旋-1^-[(38,4尺)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_(11比咬-4-幾基）-0比 咯啶_3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基_苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命#漩-N_[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基_3_三氟甲基_苯甲醯胺（VIII_ 1)， -酸氯化物：異菸鹼醯氯（市售）， ES-MS m/e: 551.7 (M+H+)。 實例52 户户漭 #-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）小(2,6 二氣 比啶 _4_ 幾基）-»比洛咬-3-基】-4-甲氧基曱基-3-三氟曱基-苯甲酿胺 140546.doc -85- 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分滹漩_]^-[(33,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基_3_三氟甲基-苯曱醯胺（VIII-1)， -酸氣化物：2,6-二氯-異於驗酿氣（市售）， ES-MS m/e: 621.6 (M+H+) 〇 實例53 分漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4_二氣_苯基）三氟甲氧基苯 甲醯基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基·Ν·甲基_3_三氟曱基苯甲 醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合：
140546.doc -86 - 201002684 -酸氯化物：4-三氟曱氧基-苯甲醯氯（市售）， ES-MS m/e: 634.5 (M+H+)。 實例54 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(3-甲磺醯基-苯甲 醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：夕/漭漩-义[(38,4尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（VIII-1)， -羧酸：3-曱磺醯基-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 628.8 (M+H+)。 實例55 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱氧基-3-甲基-苯曱醯基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯 甲醯胺
140546.doc -87- 201002684 [(38’4叫4-(3,4-二氣-苯基）-°比 根據一般程序II使下列各者偶人 吼咯啶中間物：命#凝七、 ° 氟甲基-苯曱醯胺（VIII- σ各π定-3-基]-4-甲氧基-N-甲& 3 1) -叛酸：4-甲氧基-3-甲基_笨？酸（市售） ES-MS m/e: 594.8 (Μ+Η+) 〇 實例S6 心歸-N-[(3S，4R)-4-(3,4_二氣苯基）1(3,5 二甲基-苯甲 醯基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基-苯甲醯胺
根據一般程序Π使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分省旋-义[(38,411)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺（VIII-1)， -羧酸：3,5-二甲基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 578.7 (M+H+)。 實例57 分漭漩-1^-[(38,41〇_1-(4-乙醯基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氣-苯 基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 140546.doc -88- 201002684
根據一般程序π使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：夕/·诸凝·Ν-[(38,4ΙΙ)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-曱氧基-Ν-甲基_3_三氟甲基-苯甲醯胺（VIII-1)， -叛酸：4-乙酸基-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 592.8 (M+H+) 〇 實例58 命漭漩-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯_ 苯基二曱基_1H-吡 唑-3-羰基）-吡咯啶-3-基1-4-甲氧基_N_甲基-3-三氟甲基-苯 甲醯胺
根據一般程序11使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭凝-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡 咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺（VIII-1)， 140546.doc -89- 201002684 -羧酸：1，5-二曱基-1H-吨唑-3-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 568.7 (M+H+)。 實例59 夕/'漭漩-4-氣比啶-2-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3，4 -二乱-苯基）-n比洛咬-3 -基]-甲基-酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -。比咯啶中間物：夕/漭漩-4-[(311，43)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-π比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：4-氯-吡啶-2-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 515_0 (Μ+Η+)。 實例60 夕/漭漩-3-曱基比啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-曱基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-4-[(311，43)-3-(3,4-二氣-苯基）-4- 140546.doc -90- 201002684 甲基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（ΧΙ-5)， -羧酸：3-曱基-吡啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 495.2 (Μ+Η+)。 實例61 分漭漩-6-氯-3-氟-«比啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯 基）-4-(3,4 -二乳-苯基）-0比洛咬-3-基]-甲基-酿胺
根據一般程序Π使下列各者偶合： 比咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基_11比咯°定_1_幾基]-苯曱猜（XI-5) ’ -羧酸：6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 533.0 (M+H+)。 實例62 夕漩-6-甲基比啶-2-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4 - ( 3，4 -二乳-苯基）-0比洛咬-3 -基】-甲基-酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： 140546.doc -91 - 201002684 -吡咯啶中間物：命潢漩-4-[(311，48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：6-甲基-吼啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 493.3 (M+H+)。 實例63 夕户诸漩-4-曱基比啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-曱基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：夕/漭漩-4-[(311,48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-σ比17各σ定-1-叛基]-苯甲猜（XI-5) ’ -羧酸：4-甲基-吼啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 493.1 (Μ+Η+)。 實例64 分漭漩-6-甲氧基-吡啶-2-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯 基）-4-(3，4 -二乳-苯基）-α比洛咬-3-基】-曱基-酿胺
140546.doc -92- 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： -口比°各咬中間物：夕户滅旋-4-[(3R，4S；)_3~(^ 4 曱基胺基比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI_5)， 一氣、笨基）-4--叛酸：6-甲氧基-η比咬-2-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 509.2 (Μ+Η+)。 實例65
分省漩-5_乙氧基曱基吡啶-2-甲酸[(3S，4r) ι ^ 3^ ^ S - 'ΐί A \ «.L ^JtT - 1 氰基. .酸胺 曱醯基）-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶_3_基卜甲、基-乳暴-笨
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命漭漩_4-[(3R,4S)-3-(3 4--- 5 ~~氯 曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)，
-羧酸：5-乙氧基曱基-吡啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 539·3 (M+H+)。 實例66 分漭凝-4-氣-6-甲基-吡啶-2-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲 醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-"比咯啶-3-基】-甲基-醯胺
140546.doc -93 - 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： -»比咯啶中間物：；^漭旋-4-[(311，48)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基-0比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：4-氯-6-甲基-吡啶-2-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 529.2 (M+H+)。 實例67 命漭漩-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯 基）-4-(3,4-二氯-苯基）比咯唆-3-基】-甲基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -°比咯啶中間物：夕/漭漩-4-[(3尺,48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯甲腈（ΧΙ-5)， -羧酸：4-甲氧基-喹啉-2-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 559.2 (Μ+Η+)。 實例68 分滹漩-4-氣-6-乙基比啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱 醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-n比咯啶-3-基]-甲基-醯胺
140546.doc •94· 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：分省漩-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：4-氯-6-乙基-吡啶-2-甲酸， ES-MS m/e: 543.1 (M+H+)。 實例69 分漭漩-5-氯比啶-2-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3，4 -二風(-苯基）-n比嗜咬-3 -基】-曱基-酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基_α比洛。定-1_幾基]-苯曱赌（XI-5) ’
-羧酸：5-氯-吡啶-2-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 515.0 (Μ+Η+)。 實例70 分漭漩-5-氰基-η比啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醢基）-4 - (3，4 -二風1 -苯基）-0比洛咬-3 -基】-甲基-酿胺
140546.doc -95- 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： -。比咯啶中間物：分漭漩-4-[(311,48)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基胺基比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5) ’ -羧酸：5-氰基-吡啶-2-曱酸（市售）， ES-MS m/e: 504.1 (M+H+)。 實例71 分滹漩-5-氰基-6-甲氧基·吡啶-2-甲酸丨（3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氣-苯基）比咯啶-3-基]-甲基-醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：漩_4-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）_4_ 甲基胺基-吡11各啶-1 -羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：5-氰基-6-曱氧基-吡啶_2_甲酸（專利DE3446713中所 述）， ES-MS m/e: 534.1 (M+H+)。 實例72 //漭漩-4-氣-N-[(3S，4R)小(4-氰基-苯甲酿基）-4-(3,4_二氣_ 苯基比咯啶-3-基】_N_曱基_3_三氟甲基_苯甲醯胺 140546.doc •96- 201002684
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(311,4 8)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：4-氯-3-三氟甲基-苯曱酸（市售）， ES-MS m/e: 582.3 (M+H+)。 實例73 夕/漭漩-〜[(38,41〇-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-π比洛咬-3 -基】-3-|^-4-甲乳基-N -甲基-苯曱酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：命漭漩-4-[(311，48)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基_0比嘻。定_1_幾基]-苯曱猜（XI-5)， -羧酸：3-氟-4-甲氧基-苯甲酸（市售）， ES-MS m/e: 526.1 (M+H+)。 實例74 分漭漩-3-第三丁基-N-[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4- 140546.doc •97- 201002684 (3,4-二氣-苯基）-〇比咯啶-3-基]·4-甲氧基_N-甲基_苯甲醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分滹熒-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-笨基）-4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（χΐ_5)， -叛酸：3-第三丁基-4-甲氧基_苯曱酸（J ㈣，1995, 38(26), 4993 中所述）， ES-MS m/e·· 564.2 (M+H+) 〇 實例75 分漭漩-N-[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）_4_(3,4_二氣_苯 基）-°比咯啶-3-基]-4-環丙基甲氧基_N•甲基_苯甲醯胺
根據一般程序Π使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：分诸漩-4-[(311，48)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基-。比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：4-環丙基曱氧基-苯曱酸（專利W02001060813中所 140546.doc •98· 201002684 述）， ES-MS m/e: 548.2 (M+H+)。 實例76 命漭漩-2-曱氧基-嘧啶-5-曱酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯 基）-4-(3,4 -二氯-苯基）-0比洛咬-3-基]-甲基-酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-D比洛σ定-1-幾基]-苯甲猜（XI-5) ’ -羧酸：2-甲氧基-嘧啶-5-甲酸（市售）， ES-MS m/e: 510.1 (Μ+Η+)。 實例77
外漭漩-]\-[(38,411)-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氣-苯 基）-吡咯啶-3-基】-6，N-二甲基-菸鹼醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4- 140546.doc •99- 201002684 甲基胺基-°比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：6-甲基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 495·3 (M+H+)。 實例78 命漭漩-6-氯-N-[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氣-苯基）-D比咯啶-3-基】-N-曱基-菸鹼酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：6-氣-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 514.9 (M+H+)。 實例79 夕/*放漩-〜[(38,411)-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基比咯啶-3-基】-2-氟-N-曱基-菸鹼醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： 140546.doc -100- 201002684 -吡咯啶中間物：分#漩-4-[(311,4 8)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：2-氟-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 498.9 (M+H+)。 實例80 分漭漩-6-氰基-1\-[(38,411)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二 乳-苯基）-0比洛咬-3 -基卜N"-甲基-於驗酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R,4S)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：6-氰基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 504.2 (M+H+)。 實例81 分滹漩-1\-[(38,411)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基】-N-曱基-6-三氟曱基-菸鹼醯胺
140546.doc -101 - 201002684 根據一般程序π使下列各者偶合· -°比0各咬中間物：夕/>濟赛-4-[(3尺，48)-3-(3,4-二氯_苯烏）4 曱基胺基比咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：6-三氟曱基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 547.2 (Μ+Η+)。 實例82 分#漩-N_[(3S,4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氣_笨 基）-0比洛咬-3-基]-N-甲基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_於驗酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(3R，4S)-3-(3,4-二氣-笨基>4-甲基胺基-D比咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：6-(2,2,2-三氟-乙氧基）_菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 579.2 (M+H+)。 實例83 命#漩-]^-【(38,4只)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氣-苯 基）-"比洛咬-3-基】-5，N-二甲基-於驗醯胺
140546.doc -102- 201002684 根據一般程序II使下列各者偶合： 比咯啶甲間物：分滹漩·4吖(3R,4S)_3_(3 4二氯苯基）_4_ 甲基胺基-0比0各咬-幾基]-笨曱腈（XI_5)， -羧酸：5-甲基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 493.2 (M+H+)。 實例84 夕产漭漩-义[(38,41〇-1_(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氣-苯 基）-吡咯啶-3-基】-5-氟-N-甲基-菸鹼酿胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -0比11各11定中間物：；^滅旋-4-[(3尺，48)-3-(3,4-一乳-本基）-4-甲基胺基-D比11各咬-1-羰基]苯曱腈（XI_5) ’ -羧酸：5-氟-菸鹼酸（市售）’ ES-MS m/e: 497.3 (M+H+) ° 實例85 命濟旋-]^-[(38,4只)-1-(4-氰基-苯曱醢基）_4-(3,4-二氣-笨 基）_吡咯啶小基M-氟-N-^基-菸驗醯胺
140546.doc -103- 201002684 根據一般程序ιι使下列各者偶合： •吡咯啶中間物：介滹漩-4_[(3尺,48)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯甲腈（XI-5)， -羧酸：6-氟-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 499.2 (M+H+) 〇 實例86 外涔漩-N-[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基】-6_甲氧基甲基-菸鹼醯胺
根據一般程序II使下列各者偶合： -吡咯啶中間物：分漭漩-4-[(311，48)-3-(3,4-二氣-苯基）_4-曱基胺基-吡咯啶-1-羰基]-苯曱腈（XI-5)， -羧酸：6-曱氧基-菸鹼酸（市售）， ES-MS m/e: 509.0 (M+H+)。 實例87 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氣·苯基甲基-環丙烷羰基）-哌 啶-4-羰基]比咯啶-3-基卜4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯 甲醯胺 140546.doc -104- 201002684
a) N-[(3RS，4SR)-1-苯曱基-4-(4-氣-苯基）-°比咯啶-3-基】-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
根據一般程序I使下列各者偶合： 比咯啶中間物：[(3RS,4SR)-1-苯曱基-4-(4-氯-苯基）-吡咯 啶-3-基]-曱基-胺（XI-2c)， -酸氯化物：4-甲氧基-3-(三氟曱基）苯甲醯氯 ES-MS m/e: 503.2 (M+H+)。 b) N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-3_基】-4-曱氧基-N- 甲基-3-二氣曱基-苯甲酿胺
在環境溫度下向N-[(3RS,4SR)-1-苯甲基-4-(4-氯·苯基）- 140546.doc -105 - 201002684 。比洛啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（7 44 g ’ 14.8 mmol)及Ν,Ν-二異丙基乙胺（3.29 mL，19 mmol)於 曱苯（106 mL)中之溶液中’經5 min之時段添加氣曱酸丨_氯 乙Sa (2· 1 〇 mL ’ 19.2 mmol)且將反應混合物在此溫度下授 拌3 h。在45°C下，在真空中濃縮淺棕色溶液且將殘餘物 溶解於甲醇（106 mL)中且在環境溫度下攪拌3 h。在真空中 濃縮溶液。用鹽酸水溶液（1 Μ，30 mL)及水（1〇〇 mL)稀釋 殘餘物。用TBME(50 mL)將水層洗滌兩次。用水（5〇 mL) 萃取有機層。用TBME(5 0 mL)稀釋合併之兩相水層且藉由 添加320/〇氫氧化鈉溶液（4 mL)使其驗化。用TBME(50 mL) 萃取水層且用鹽水（30 mL)洗滌。使合併之有機層經硫酸 鈉乾燥。藉由層析（Si02，二氯曱烷：曱醇：氨=95:45:〇5 至90:9:1)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物（2 56 11^， 42%)。MS m/e: 413.2 [M]+。 c) N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基甲基_環丙烷羰基）_ 哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3_基}_4_甲氧基-N-甲基_3_三氟甲基_ 苯甲醯胺 向1^-[(3尺8,4811)-4-(4-氣-苯基）-。比口各。定-3_基]_4_甲氧基_ N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺（200 mg，〇 484 mm〇i)於 DMF(2 mL)中之溶液中，添加丨七·甲基·環丙烷羰基）_哌 啶-4-甲酸（113 mg，〇_533 mmol)、六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并 三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν，,Ν，-四曱基錁（221 mg,〇.58l mm〇1)及 Ν,Ν-二異丙基乙胺（498 μί，2.90 mmol)。在環境溫度下將 溶液攪拌3 h。用乙酸乙酯（15 mL)稀釋後，用水（Μ 及 140546.doc -106· 201002684 鹽水（10 mL)將溶液洗滌2次。用乙酸乙酯（i5 萃取水層 且經硫酸納乾燥。II由層析（Si〇2，庚烧：乙酸乙略：甲 醇=50:50:0至0:90:10)純化，得到呈淺棕色油狀之標題化合 物（210 mg ’ 72%)。MS m/e: 606.2 [M]+。 實例88 N-[(3RS’4SR)-4-(4-氣-苯基）巧七备苯甲醯基），比咯啶 基】-4-甲氧基甲基_3·三氟曱基_苯甲醯胺
向N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）_〇比洛„定_3_基]_4_甲氧基_ N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（2〇〇 mg，〇 484 mm〇1)於二
氯甲烧（2 mL)中之溶液中’添加4_氟苯甲醯氯叫， 0.533 mmol)及 N，N-二異丙基乙胺〇24 叫，〇 727 mm〇1)。 在環境溫度下將溶液攪拌3 h。用乙酸乙酯（丨5 mL)稀釋 後，用水（15 mL)及鹽水（1〇 mL)將溶液洗滌2次。用乙酸乙 西曰（15 mL)萃取水層且經硫酸納乾燥。藉由層析（si〇2，庚 烧：乙酸乙酯=50:50至0:1 〇〇)純化，得到呈淺棕色油狀之 才示通化合物（245 mg ’ 95%)。MS m/e: 535.2 [M+H]+。 實例89 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-1-(4-敦_2_甲基苯甲醯基）-口比 咯啶-3-基】-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 140546.doc -107- 201002684
F F
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自N_ [(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基)_吡„各啶基甲氧基養甲基_ 3-三氣甲基-苯甲酿胺使用4妨甲基苯甲酸替壯〇_甲 基-環丙烷羰基)-哌啶_4_甲酸來製備且獲得呈淺棕色油狀 之標題化合物N-[(3RS，4SR)_4_(4i笨基）小(4鲁2_甲基_ 笨曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4_甲氧基_队曱基_3三氟甲基_苯 曱醯胺。MS m/e: 549.2 [M+H]+。 實例9〇 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1(6-氰基吼啶_3羰基）_D比咯 啶-3-基】-4-曱氧基-N-甲基_3_三氟甲基_苯甲醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-3·基]_4_甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺使用6-氰基菸鹼酸替代1-(卜甲基-環 丙烷羰基）-哌啶-4-曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題 140546.doc -108· 201002684 -笨基）-1-(6-氰 基-σ比咬-3 -獄 曱基-3-三氟曱基-苯曱醯 化合物 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氣 基）-〇比0各淀-3 -基]-4-曱氧基β 胺。MS m/e: 543·1 [Μ+Η]+ 〇 實例91 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯苯基 Μ (4-異丙氧基-本曱醯基）_Β比 咯啶_3-基】_4_曱氧基-Ν-甲某·^ w *分 τ Ι·3_二氟曱基-苯甲醯胺
0—-
類似於關於實例87之合成（步驟C)所述之程序，自Ν-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）“比咯咬_3基]_4甲氧基善甲基· 3-二氟甲基-笨曱醯胺使用4-異丙氧基苯甲酸替代丨气卜甲 基-環丙烧幾基）-派咬-4-曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀 之標題化合物N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(4-異丙氧基-苯曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基_3_三氟甲基-苯 甲醯胺。MS m/e: 575.2 [M+H]+。 實例92 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-1-(4-氰基-苯甲醯基）_〇比咯啶_ 3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 140546.doc -109-
201002684 類似於關於實例88之合成所述之程序，自N_[(3RS，4SR)_ 4-(4-氯-苯基）-°比洛咬-^-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺使用4_氰基苯曱醯氯替代4-氟苯曱醯氯來製備且 獲得呈淺棕色油狀之標題化合物N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯 基）-1-(4-氰基-苯曱醯基）-α比咯啶_3_基]-4-曱氧基-N-曱基_ 3-三氟曱基-苯曱酸胺。MS m/e: 542.1 [Μ+Η]+。 實例93 N-{(3R，4S)-4-(4-氣-苯基甲基_環丙烷裁基哌咬_ 4-羰基丨-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基_苯甲 酿胺
及 實例94 ]\-{(38,411)-4-(4-氣_苯基）_1_[1_(1_甲基_環丙烷羰基）_哌啶_ 4-羰基】比咯咬-3-基}-4-曱氧基善曱基_3_三氟甲基_苯甲 140546.doc -110· 201002684 酿胺
使N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-笨
基）-旅唆-4-幾基]-吼咯咬_3 ^ 1-[1_(1·甲基-環丙烷羰 a卜4-甲氧基_N_甲基二 曱基-苯曱醯胺在對掌性相上〜 & —乱 逆行管柱層析，得到呈I a 油狀之N-{(3R,4S)-4-(4-氯-苯旯 … 丰暴）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰 基）-旅咬-4-幾基]吼口各咬_3_基}|曱氧基_n_曱基三氧 甲基-苯甲醯胺（MS(m/e): 606.2 [M]+)及呈無色油狀之义 {(3S，4R)-4-(4-氯-苯基）-l-[l_(i_甲基_環丙烷羰基）_哌啶_4_ 羰基]比洛啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯 胺（MS(m/e): 606.2 [M]+)。 實例95 4-{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基）-4-[(4-甲氧基小三氟甲基-苯 甲醯基）-曱基-胺基】-吡咯啶-1-羰基}-哌啶_1_甲酸第三丁酯
140546.doc -111 - 201002684 類似於關於實例87之合成（步驟C)所述之程序，自N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基比^3_基]_4·甲氧基|甲基_ 3-三氟甲基-苯甲醯胺使用哌啶_丨，4_二曱酸單_第三丁酯替 代1 -(1 -甲基-%丙烷％基）-哌啶曱酸來製備且獲得呈淺 棕色泡沫狀之標題化合物4-{(3SR,4RS)-3-(4-氣-苯基）-4-[(4-甲氧基-3-二氟甲基-苯甲醯基）_甲基_胺基]_d比咯啶q — 羰基}-旅咬-1-曱酸第三丁酯。MS m/e: 624.3 [M]+。 實例96 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）基-環丙烷羰 基）_哌啶_4_羰基]-吡咯啶_3_基}_4_甲氧基_N_甲基_3•三氟甲 基-苯甲酿胺
a) [(3RS，4SR)-1-苯甲基-4-(3,4-二氣-苯基比咯咬·3_基】 甲基-胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向[(3RS,4SR)-：l-苯甲基-4-(3,4-二氯_笨 140546.doc -112- 201002684 基）-。比咯啶-3-基]-甲基-胺（吡咯啶VI-I，2.85 g，8.50 mmol)於二氣曱院（29 mL)中之溶液中添加三乙胺（2.4 mL ’ 17_0 mmol)、4-二甲基胺基 〇比〇定（〇 1〇 g，〇 85 mm〇i) 及二碳酸二第三丁酯（2.04 g ’ 9.35 mmol)。在環境溫度下 將所得溶液在水浴中攪拌2 h。將其用水（30 mL)稀釋。用 水（30 mL)洗滌有機層。用二氣曱烷（2〇 mL)將水層萃取2次 且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯=100:0至60:40)純化，得到呈淺棕色油狀之 Π 標題化合物（3.52 g，95%)。MS m/e: 435.2 [M]+。 b) [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣·苯基）_吡咯啶-3-基】-曱基-胺基 甲酸第三丁酯
類似於關於實例87之合成（步驟b)所述之裎序’自 [(3尺8,48尺)-1-苯甲基-4-(3,4-二氯-苯基）-〇比洛咬-3-基]_甲 基-胺基甲酸第三丁酯製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化 合物[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_吡咯啶_3_基]-甲基-胺 基甲酸第三丁酯。MS m/e: 345.1 [M]+。 c) {(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基 -甲基-瓖丙烧幾 基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶-3-基}-甲基-胺基甲酸第三丁醋 140546.doc •113· 201002684
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自 [(31^，48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）_吡咯啶_3-基]-曱基_胺基甲 酸第三丁酯製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標題化合物 {(3RS,4SR)-4-(3,4 - __•氣-苯基）-l-[l-(l -曱基-環丙燒罗炭其） 哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3_基卜曱基-胺基曱酸第三丁酯。Ms m/e: 538.3 [M]+。 d) {4-[(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基比咯咬小 羰基]-哌啶-1-基}-(1_甲基·環丙基）_曱酮
在氮氣氛圍下’在環境溫度下，向{(3RS,4SR)-4-(3,4-二 氣-苯基）-1-[1-(1-甲基_環丙烷羰基）_哌啶_4_羰基]_D比咯啶_ 3-基}-曱基-胺基甲酸第三丁酯〇2 g，5.61 mmol)於二氯 曱烧（3 0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（4 3 mL，56 mmol) 且在此溫度下攪拌20 h。 140546.doc •114· 201002684 將反應混合物缓慢添加至碳酸納水溶液（丨Μ，60 上。分離有機層且用鹽水（50 mL)洗滌。用二氯曱燒（3〇 mL)萃取水層且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析 (Si02，庚烧：乙酸乙酯：甲醇=5〇:5〇:〇至〇:9〇: 1〇)純化， 得到呈淺棕色油狀之標題化合物（1.79 g，73%>。MS m/e. 438.3 [M]+。 6)]\_{(3118,48只)-4-(3,4-二氣-苯基）_1_[1_(1_甲基_環丙烧幾 基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氣甲 基-苯曱醯胺 向{4-[(3811，4118)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基_11比略1：|定_ 1-幾基]-0底°定-1_基}-(1-曱基-環丙基）-甲_ (200 mg，0.456 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加n，N-二異丙基乙胺（117 μι，0.684 mmol)、4-曱氧基-3-(三氟甲基）苯甲醯氯（131 mg ’ 0.547 mmol)且在環境溫度下攪拌4 h。用乙酸乙醋（1〇 mL)稀釋反應混合物且用碳酸鈉水溶液（1 μ，1 0 mL)、水 (10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。用乙酸乙酯（2〇 mL)萃取水層 且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯：曱醇=50:50:0至0:90:10)純化，得到呈無色 油狀之標題化合物（230 mg，79%)。MS m/e: 640.3 [M]+。 實例97 4-氣-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-ΐ·[ι_(1_ 甲基_環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-*}·Ν_甲基-3-三氟甲基-苯 甲醯胺 140546.doc -115- 201002684
在〇c下，在氮氣氛圍下，向4_氣_3_(三氟曱基）苯曱酸 (31 mg，0.14 mmol)及1气3_二甲基胺基丙基）3乙基碳化 一亞胺鹽酸鹽（27 mg，〇.14 mm〇1)之混合物中添加卜 [(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-笨基）_4甲基胺基_η比咯啶小羰 基]-哌啶-1-基}-(1_曱基-環丙基）曱酮（5〇 mg，〇 u mm〇1) 於二氯曱烷（1 mL)中之溶液。將溶液在融化冰浴中攪拌3 天。 用二氯甲烷稀釋所得溶液且用水（1〇 mL)洗滌2次。用二 氣甲烧（10 mL)萃取水層且使合併之有機層經硫酸鈉乾 燥。藉由層析（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：甲醇=5〇:5〇:〇至 0:90:10)純化，得到呈淺棕色泡洙狀之標題化合物（63 mg，86%)。MS m/e: 646.3 [M+H]+ 〇 實例98 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-ΐ-[ΐ-(ι•曱基-環丙烧戴 基）-娘咬-4-叛基】比洛咬-3-基}-4_氟-N·曱基·3-三氣甲氧 基_苯甲醯胺 140546.doc •116· 201002684
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3SR，4RS)_
3- (3,4-二氣-苯基）_4_曱基胺基_吡咯啶_丨_羰基]-哌啶^ 基}_(1_甲基·環丙基）-曱酮使用4_氟_3_(三氟甲基）苯曱酸替 代4-氯-3-(三氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀 之標題化合物N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基 基-環丙烷羰基）-哌啶_4-羰基]-吡咯啶_3-基}_4_氟-N-甲基-3一二氟甲氧基-苯甲醯胺。MS m/e: 644.4 [M]+。 實例99 4- 氣-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基甲基_環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基】_吡咯啶_3_基卜3_曱氧基_N_甲基-苯甲 醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4-[(3SR，4RS)_ 140546.doc -117- 201002684 3_(3,4_二氯-笨基）-4-曱基胺基-D比咯。定-1-羰基]_哌咬 基}-(1_甲基-環丙基）-甲酮使用4-氣-3-曱氧基苯甲酸替代4_ 氣-3-(三氟甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標 題化合物 4-氯-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基 基-環丙燒幾基）-α底咬-4-幾基]-»比!7各咬_3 _基} _3 -甲氧基_N-甲基-苯甲醯胺。MS m/e: 608.1 [M+H]+。 實例100 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4_二氣-苯基）-i_[i-(i-甲基-環丙烷羰 基）-哌啶_4-羰基】比咯啶-3-基}_4-氟-N-甲基-苯甲醯胺
類似於關於實例96之合成（步驟e)所述之程序，自{4-[(3 8艮41^)-3-(3,4-二氯-苯基）_4-甲基胺基-吡咯啶-卜羰 基]-0底σ定- l-基}-(1-曱基-環丙基）_曱嗣使用4-氟苯曱醢氣替 代4-甲氧基-3-(三氟曱基）苯甲醯氯來製備且獲得呈淺棕色 泡沬狀之標題化合物N-{(3RS，4SR>4-(3,4-二氣-苯基）_卜 [1-(1-甲基-環丙烧幾基）_α底。定_4_緩基]比ί各定-3-基}-4-氟-N-曱基-苯曱醯胺。MS m/e: 560.1 。 實例101 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4·二氣-苯基）+ 0.(1-甲基環丙烧羰 基）-派咬-4-幾基】-η比洛咬_3_基}_2_(4_氟苯基）_n_甲基-乙 140546.doc -118- 201002684 醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3SR 4RS)_ 3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-丨_羰基]_哌啶-卜 基}-(l-甲基-環丙基）-甲酮使用4_氟苯基乙酸替代4_氯_3_ (三氟甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標題化 合物 1^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_[1_(1_曱基_環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基]-。比咯啶_3_基} _2_(4_氟_苯基）_N_甲基_ 乙酿胺。MS m/e: 574.2 [M]+。 實例102 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣·苯基甲基_環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基]-吼咯啶_3_基卜3_(4氟苯基）N_甲基_丙 醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3SR，4RS)_ (3,4-二氯-苯基）_4-甲基胺基-吡咯啶_丨_羰基]_哌啶 140546.doc •119· 201002684 基}-(l -甲基-環丙基）-甲酮使用3-(4-氟苯基）丙酸替代4-氯-3-(三氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標題 化合物1^-{(31^,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙 烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-3-(4-氟-苯基）-N-曱 基·丙醯胺。MS m/e: 588.2 [M]+。 實例103 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於關於實例96之合成（步驟d)所述之程序，自4-{(3 811，41^)-3-(4-氣-笨基）_4_[(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯甲 醯基）-曱基-胺基]-吡咯啶_丨_羰基卜哌啶_丨-甲酸第三丁酯來 製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化合物N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）_ι_(哌啶_4_羰基）_吡咯啶_3_基]_4_曱氧基_N_曱 基二氟曱基-本甲酸胺。ms m/e: 524.3 [M+H]+。 實例104 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣·笨基）小（1_異丙基-旅咬_4_幾基）-口比 略咬-3-基]-4-甲氣基_N_甲基_3_三氟甲基_苯曱醯胺 140546.doc -120- 201002684
在氮氣氛圍下向N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-l-(哌啶_4-羰基）-。比咯啶-3-基]-4-甲氧基_N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯 胺（50 mg，0.095 mmol)於二氯甲烷（1 mL)中之溶液中添加 丙酮（70 μί，0.95 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（81 mg， 0.38 mmol)。在環境溫度下將反應混合物攪拌18 h，之後 將其用碳酸鈉水溶液（1 Μ，1 〇 mL)處理且在此溫度下攪拌 1 h。將其用乙酸乙酯（15 mL)稀釋。用乙酸乙酯（15 mL)萃 取水層且用鹽水（15 mL)洗滌有機層。使合併之有機層經 石瓜酸納乾燥且濃縮。藉由層析（Si〇2，二氣甲烧··甲醇= 100.0至70:30)純化，得到呈淺棕色油狀之標題化合物（4〇 mg ’ 73%)。MS m/e: 566.3 [M]+。 實例105 N-[(3RS，4SR)-4_(4-氣-苯基）-ΐ_(ι_環丙基甲基_哌啶_4_羰 基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3·三氟甲基-苯甲醯胺
140546.doc -121 - 201002684 類似於關於實例l〇4之合成所述之程序，自n_[(3RS，4Sr)_ 4_(4-氯-笨基）_丨_(哌啶_4_羰基）_吡咯啶_3_基]_4_甲氧基_N_ 甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺使用環丙烷甲醛替代丙酮來製 備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合物N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-笨基）-1-( 1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-。比咯啶-3-基]-4-曱氧基-Ν-甲基_3_三氟甲基-苯甲醯胺。MS m/e: 578.2 [Μ]+。 實例106 N-{(3R,4S)-4-(3,4-二氣-苯基曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基卜吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-Ν-甲基-3-三氟曱基- 苯曱醯胺
及 實例107 N-{(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-丨1-(1-甲基-環丙烷羰基）-0辰咬-4-幾基]-0比哈咬_3-基}-4-甲乳基-N-曱基-3-三氟曱基- 苯曱醯胺
140546.doc -122- 201002684 使1^-{(3811，41^)-4-(3,4-二氯_苯基）_1_[1_(卜甲基_環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3-基}_4·甲氧基_N-曱基-3-三 氟曱基-苯曱醯胺在對掌性相上進行管柱層析，得到呈淺 棕色油狀之N-{(3S，4R)-4-(3,4-二氣-苯基）―卜以·（卜甲基-環 丙烷羰基）·哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3_基卜4_甲氧基_N_曱基_ 3-二氟曱基-苯曱醯胺（MS(m/e): 640.3 [M] + )及呈淺棕色油 狀之N-{(3R,4S)-4-(3,4-二氣-苯基）_丨·。-(卜曱基_環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基卜4-甲氧基-N-曱基-3-三氟 曱基-苯甲醯胺（MS(m/e): 640.3 [M]+)。 實例108 5-氯-吡啶-2-曱酸{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[1·(1-甲 基-環丙烧叛基）·《»辰咬-4-幾基】比嘻咬_3_基}_甲基_醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3sr，4rs)-3-(3,4- 一氯-苯基）-4-曱基胺基_。比洛咬裁基]_ β底咬_卜 基}-(l -曱基-環丙基）-曱酮使用5-氯_2-°比啶甲酸替代4-氯-3 -(二氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化 合物5-氯-吡啶-2-曱酸{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基 甲基·環丙 烷羰基）-哌啶-4-羰基]_吡咯啶_3_基卜甲 基_醯 胺。MS m/e: 577.2 [Μ]+。 140546.doc -123- 201002684 實例109 3-氰基-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4_ 烧獄基）_娘咬-4-幾基】- π比略咬
二氣-苯基甲基-環丙 ~3-基}-4·氟-Ν-甲基-苯甲醯胺 類似㈣於實例97之合成所述之程序自m(3sR，4叫 3-(3,4-二氯-笨基）_4_甲基胺基_吡咯啶小羰基]-哌啶」_ 基}-(1-甲基-環丙基）_曱酮使用3_氰基_4_氧苯甲酸替代4_ 氯-3-(三氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題 化合物 3 -氰基 _>^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氣_苯基）_1_[1_(卜曱 基-環丙烧幾基）-旅咬-4-獄基]比略咬_3-基}-4-氟-N-甲基- 苯曱醯胺。MS m/e: 585.2 [M]+。 實例110 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）4-11-(3,3,3-三氟-丙基）_ 哌啶_ 4-羰基】-吡咯啶_3_基卜4-甲氧基甲基-3-三氟甲基-苯曱 酿胺
140546.doc • 124· 201002684 類似於關於實例104之合成所述之程序，自n_[(3rs,4sr)_ 4-(4-氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶_3-基]_4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺使用3,3,3_三氟丙醛替代丙酮來 裝備且獲彳于呈淺棕色油狀之標題化合物N_{(3rs,4SR)-4_ (4-氣-苯基）_1_[1_(3,3,3-三氟-丙基）_哌啶_4_羰基]_吡咯啶_ 3-基卜4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺。MS m/e: 620.3 [M]+。 實例111 N-{(3RS，4SR)_4_(4氣-苯基二甲基 丁基）哌啶-4-羰基卜吡咯啶_3-基}-4·甲氧基甲基_3-三氟甲基-苯曱 醯胺
，自 基]-4-甲氧基-N- 曱基丁醛替代丙酮 類似於關於實例104之合成所述之程序 4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-。比洛。定_ 曱基-3-三氟甲基-笨甲醯胺使用3,3-二 來‘備且獲付呈淺棕色油狀之標題化合物N_ {(3rs，4SR)-4-(4-氯-苯基二曱基-丁基）_哌啶_4•羰基]_D比咯啶_ 3_基}-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基_苯曱醯胺。MS m/e: 608.2 [M]+。 140546.doc -125- 201002684 實例112 順_4_羥基_環己烷甲酸{(31^,4811)-4-(；3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）_哌啶-4-羰基卜吡咯啶_3_基}-甲基-醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4-[(3SR,4RS)- 3- (3，4-二氯-苯基）_4_曱基胺基-吼n各咬-1 _戴基]_派。定—1 _ 基}-(1_曱基-環丙基）-曱酮使用順-4-羥基環己烷曱酸替代 4- 氯-3-(三氟甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標 題化合物順-4-羥基-環己烷甲酸{(3rs，4SR)_4_(3,4_二氯_笨 基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）_哌啶_4_羰基]_吡咯啶_3_基卜 甲基-酸胺。MS m/e: 564.4 [M]+。 實例113
丙烧幾基）-派咬-4-幾基]_ η比洛咬 -3-基}-]\ -曱基-乙醢胺
類似於關於實例97之合成所述 之程序，自{4-[(3SR,4RS)- 140546.doc • 126- 201002684 (’ 乱本基）4-甲基胺基-D比疼唆-1_獄基]-Π底咬-1_ 基}-(l-甲基-環丙基）-甲_使用環戊基乙酸替代4_氯_3_(三 氣甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合物2_ % 戊基-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）小[1-(1-甲基-環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]_吡咯啶_3_基卜N—甲基-乙醯胺。 MS m/e: 548.3 [M]+。 實例114 3-環丙基-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基甲基-環 丙烧羰基）-娘咬-4-羰基卜π比咯咬_3基}_Ν甲基·丙醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3Sr，4rs)_ 3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-n比„各„定_丨羰基]_ σ辰咬-基Hi-曱基-環丙基）-甲酮使用3-環丙基丙酸替代4-氯-3-(三氟曱基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合 物 3-環丙基-N-{(3RS，4SR)-4_(3,4-二氯-苯基）-i-[l-(l -甲基-環丙烧戴基）-派咬-4-魏基]-¾ u各。定_3_基曱基_丙醢胺。 MS m，e: 534.3 [M]+。 實例115 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基+ ^曱基 _環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶·3-*}-3,3，Ν-三甲基-丁醯胺 140546.doc -127- 201002684 ci
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3sr，4rs)_ 3_(3,4-二氯-苯基）-4_甲基胺基_吡咯啶小羰基]_哌啶小 基}-(1，甲基-環丙基）·甲酮使用第三丁基乙酸替代4_氣_3_ (一氟曱基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合 物N-{(3RS，4叫4_(3,4_二氯-苯基）]—[1(1曱基_環丙烧叛 基）♦定-4-幾基卜比洛咬_3_基}_3,3，义三甲基_丁醯胺。则 m/e: 536.3 [M]+。 實例116 基）-派唆_4_幾基】-吼⑥喷_3_基}_2_(4_敦苯基）3，N二甲基 丁醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4[(3SR，4RS)_ 3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基比咯啶小羰基]_哌啶小 基Hi-曱基-環丙基）-甲酮使用2_(4_氟_苯基）3_曱基_丁酸 140546.doc -128- 201002684 替代4-氯-3-(三氟曱基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀 之標題化合物N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-ΐ_[ι_(ΐ-甲 基-環丙烧羰基）-旅啶-4-羰基]-〇比咯咬_3_基}-2-(4-氟-苯 基）-3，N-二曱基-丁 酿胺。MS m/e: 616.4 [M]+。 實例117 1-(4-氟-苯基）-環戊烷甲酸{(3RS，4SR)_4_(3,4_二氣_苯基）_ 曱基-環丙烷羰基）_哌啶_4_羰基卜吡咯啶_3_基卜甲
基-醯胺
颏似於關於貫例97之合成所述之程序，自{4_[(3SR,4RS)_ 3 (3’4 —氯-苯基）_4-甲基胺基_吡咯啶_丨_羰基]_哌啶 基Hi-甲基-環丙基）-曱酮使用叫氣.苯基）_環戍炫甲酸 替代4皆3-(三氣曱基）苯甲酸來製備且獲得呈淺標色油狀 之私題化合物1-(4-氟-苯基）_環戊烷甲酸 吡咯啶-3-基}-曱基-酿胺。MSm/e:628 3 [M]+。 實例118 丄” UJK,4S)· „ ^ 一 τ必厂A•丨Α·(^τ φ-喂丙烷羰基）- 終Μ#料以基丨棒氟_苯基)·㈠基-乙酿胺 140546.doc •129- 201002684
對掌性
及 N-{(3S，4R)-4-(3,4-二氣_苯基）甲基-環丙烷羰基）_ 哌啶_4_羰基】-吡咯啶_3_基}_2_(4_氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺 對掌性
使N-{(3RS，4叫4-(3,4_二氯.苯基）小[卜⑴甲基-環丙烧 幾基）基卜叫咬_3_基}_2_(4_氟苯基）、ν甲基_ 乙醯胺在對掌性相上進行管柱層析， 件到呈淺棕色油狀之 Ν-{(3 R，4 S )-4-(3,4-二氯-苯基） 土）1 L1、（“甲基-環丙烷羰基）_ 哌咬-4-羰基]-吡咯啶_3-基}_2-(4_ f楚* 、氣，本基）_N-甲基-乙醯胺 (MS(m/e): 574.2 [M]+)及呈潘沪洛、， 王不色油狀之N-{(3S，4R)-4- (3,4-二氯-苯基甲基環丙 … —&基）-。农咬-4 -幾基]- "比咯啶_3_基}-2-(4-氟-笨基 ’ τ基 '乙醯胺（MS(m/e): 574.2 [M]+)。 _ J30· 140546.doc 201002684 醢胺
€ 類似於關於實例1〇4之合成所述 4.(4 Μ ^ Α λ 1 , 私序’自 N_[(3RS,4SR)- 鼠甲基-伽胺使用-甲基乙酸(於第三丁醇中 之75。/。）替代丙S味製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合物 N_U3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-Ηκ(2,2_二曱基-丙基）‘。定_ 4-幾基]-吡㈣_3_基}_4_甲氧基*甲基_3三氟甲基-笨甲 醯胺。MS m/e: 594.3 [M]+。 實例121 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-u(1乙基略咬_4幾基）_„比咯 啶-3-基】-4-甲氧基-N-甲基_3三氟甲基_苯甲醯胺
類似於關於實例104之合成所述之程序，自N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）_吡„各。定_3_基]_4-甲氧基-N- 140546.doc -131 - 201002684 甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺使用乙醛替代丙酮來製備且獲 得呈淺棕色油狀之標題化合物N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯 基）-1-(1-乙基-哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲 基-3-三氟甲基-苯甲醯胺。MS m/e: 552.2 [M]+。 實例122 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣 _2·甲基-苯基）_1_[1-(1·甲基-環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶_3_基卜4_甲氧基_3_三氟甲基-苯 曱醯胺
a) 4-氣-2-曱基-1-((Ε)-2-确基-乙烯基）_苯
在氮氣氛圍下’向4-氯-2-甲基苯曱醛（1〇.〇 g，64.9 g)於 乙酸（70 mL)中之溶液中添加乙酸錢（丨丨5 g，丨49 mmol)及 硝基甲烧（10.0 mL ’ 1 85 mmol)。將溶液在回流下（油浴 140°C)攪拌2 h。冷卻至環境溫度後，添加水（7〇 mL)且用 乙酸乙酯（70 mL)卒取兩次。用水（7〇 mL)及鹽水（7〇 mL)洗 滌有機層且經硫酸鈉乾燥。濃縮濾液且使所得固體懸浮於 甲醇（30 mL)中，在0C下過濾出且用冷曱醇（1() 〇^)洗滌， 140546.doc -132- 201002684 得到呈黃色固體狀之標題化合物（8.30 g，65%)。Ms m/e 197·0 [M]+。 b) (3SR，4RS)-1-苯甲基-3-(4-氣-2-甲基-苯基）_4_硝基_β比咯啶
類似於關於吼咯啶中間物vm_i之合成（步驟&)所述之程 序，由4-氯-2-曱基-1-((Ε)-2-硝基-乙稀基）_苯替代丨，2_二 氯-4-((E)-2-硝基-乙烯基）-苯來製備且獲得呈淺棕色油狀之 標題化合物（3SR，4RS)-1-苯甲基-3-(4-氯-2-曱基-苯基）_4_ 硝基-D比洛咬。MS m/e: 33 1 · 1 [M+H]+。 c) (3RS，4SR)-1-苯甲基-4-(4-氣-2-甲基-苯基）_n比咯啶_3_基胺
類似於關於吡咯啶中間物VIII-1之合成（步驟1^所述之程 序’由（3SR，4RS)-1-苯甲基-3-(4-氯-2-甲基-苯基）_4_确基_ °比咯啶替代（3SR，4RS)-1-苯甲基-3-(3,4-二氯-苯基）_4•硝基_ °比咯啶來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標題化合物 (3RS，4SR)-1-苯曱基-4-(4-氯-2-曱基-苯基）_d比洛咬-3 -基 胺。MS m/e: 301.2 [M+H]+。 d) [(3RS，4SR)-1-苯甲基-4-(4-氣-2-曱基-苯基）_„比咯啶_3_ 140546.doc •133· 201002684 基】-曱基-胺
類似於關於吡咯啶中間物VIII-1之合成（步驟c)所述之程 序，由（3RS,4SR)-1-苯甲基·4-(4-氣-2-曱基-苯基）-吡咯啶-3-基胺替代（31^，4811)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基胺來製備且獲得呈無色油狀之標題化合物[(3RS,4SR)-1-苯曱基-4-(4-氯-2-甲基-苯基）-吼咯啶_3-基]-甲基-胺。 MS m/e: 315.1 [M+H]+。 e) N-[(3RS，4SR)-1-苯甲基-4-(4-氯-2-曱基-苯基）-吡咯啶_ 3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於關於吼咯咬中間物V11 h i之合成（步驟d)所述之程 序，由[(3RS，4SR)-1-苯曱基-4-(4-氣-2-曱基-苯基；)_α比咯啶_ 3 -基]-曱基-胺替代[(3RS，4SR)-1-苯曱基_4_(3,4_二氯-苯
題化合物义[(3118,4811)-1-苯曱基_4-(4-氣-2-甲基-苯基）_〇比 140546.doc •134· 201002684 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基三氟曱基-苯甲醯胺。MS m/e: 517.1 [M+H]+ ° f) N-【(3RS，4SR)-4-(4-氣-2-甲基-笨基）_〇比咯啶_3_基】_4甲 氧基-N-甲基-3-三象甲基-苯甲酿胺
類似於關於實例87之合成（步驟b)所述之程序，由N_ [PRS/SR)-!-苯甲基-4-(4-氯甲基·苯基）_吼咯啶_3_基]_ 4-曱氧基-N-曱基-3-二氟曱基-笨曱醯胺替代N_[(3RS 4SR)_ 1-苯曱基-4-(4-氯-苯基）-°比咯啶_3_基卜4_曱氧基_N_甲基_3_ 二氟甲基-苯曱醯胺來製備且獲得呈黃色油狀之標題化合 物N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-2-曱基_苯基）_0比咯啶_3_基]_4_甲 氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺。MS m/e: 427 2 [M+H]+。 () g) N_{(3RS，4SR)-4_(4•氣_2-甲基-苯基）-ι-[ι-(ι-曱基-環丙 烷羰基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶_3_基卜4_甲氧基_3_三氟甲基_ 苯甲醯胺 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由 [(3RS，4SR)-4-(4-氯-2-甲基-笨基）-〇比咯。定_3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺替代N·[(3RS，4SR)_4_(4-氣_ 苯基）-n比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯 胺來製備且獲得呈無色油狀之標題化合物(3 RS, 4 SR)-4-甲基-苯基）_ι_[ι_(ι·曱基-環丙烧幾基）_0底咬_4_幾 140546.doc -135- 201002684 基]-。比咯啶-3-基}-4-曱氧基-3-三氟甲基-苯曱醯胺。MS m/e: 606.3 [M]+。 實例123 N-{(3R，4S)-4-(4-氣-2-甲基-苯基）甲基-環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基】-吼咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-甲基-3·三氟甲 基-苯曱酿胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-2-曱基-苯基）-〇比咯咬-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-咣咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯 胺來製備且獲得呈無色油狀之標題化合物N-{(3RS,4SR；)-4-(4-氣-2-甲基-苯基）-l-[l-(l -甲基-環丙烧幾基）_旅。定_4_叛 基]-°比°各咬-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3 -三氟甲基-苯曱醯 胺。MS m/e: 620.3 [M]+。 實例124 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小曱基_環丙烷羰
140546.doc -136- 201002684 基）-乙醯胺
% 類似於關於實例97之合成所述之程序’自{4-[(3SR，4RS)_ 3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-吡咯啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(1-曱基-環丙基）-甲酮使用四氫哌喃-4-基-乙酸替代4-氯-3-(三氟甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀之標 題化合物1^-{(3118,4 811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1_甲基_環 丙烧羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-N-曱基-2-(四氫-哌 喃-4-基）-乙醯胺。MS m/e: 564·4 [M]+。 實例125 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）小[1(1甲基環丙烷羰
丁酿胺
鼠-本基）-4-曱基胺烏 類似於關於實例97之合成所 3-(3,4-二氯-笑某、_4_审萁μ 迷之程序，自{4-[(3SR，4RS)-基比咯啶-1-羰基]-哌啶-1- 140546.doc '137. 201002684 基}-(l -曱基-環丙基）-甲酮使用2-(4-氟-苯基）-2-曱基-丙酸 替代4-氯-3-(三氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色油狀 之標題化合物 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1_ 曱 基丙烧幾基）-派°定-4 -幾基]-η比π各D定_3_基丨_2-(4-氟-苯 基）-Ν-甲基-異丁 醯胺。MS m/e: 602.3 [Μ]+。 實例126 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）小[1(3-甲基硫基丙基）_哌 啶-4-羰基]比咯啶-3_基卜4_甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基-苯 甲醯胺 類似於關於實例
1 〇4之合成所述之程序 4-(4-氣-苯基）-1-(哌啶_4_羰基）吡咯啶 甲基-3-三氟甲基-笨曱醯胺使用3 ，自 N-[(3RS，4SR)- 製備且獲得呈無色油狀之標題化合物 氣-笨基）-MM3-曱基硫基_丙基）_哌啶 &基比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-1安使用3-(甲硫基）丙醛替代丙酮來 基卜4-曱氧基-N-甲基_3_二 標題化合物 N-{(3RS,4SR)-4-(4-_丙基）<辰啶-4-羰基]-吡咯啶-3- -三氟曱基- 612.1 [M]+。 '笨甲醯胺。MS m/e: 實例127 -(4-甲氧基-環己烷羰 N_[(3RS，4SR)-4-(3,4_二氣 _ 苯基 μι 140546.doc * 138 - 201002684 -甲基-乙醯胺
基）-比咯啶-3_基】_2_(4_氟_苯基）N
㈠n_[(3RS，4SR)小笨甲基_4_(3,心二氣苯基）_吼㈣_3 基】_2-(4-氟·苯基）-N-甲基-乙醯胺
類似於關於實例97之合成所述之程序，自苯 甲基-4-(3,4_二氯·笨基）+各咬_3_基]_甲基胺使用4_氣苯
基乙酸替代4-氯-3-(三氟甲基）苯甲酸來製備且獲得呈淡黃 色油狀之標題化合物N-[(3RS，4SR)-1-苯甲基_4-(3，4-二氯- 苯基）-吡咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯基）-N-曱基-乙醯胺。MS m/e: 471.2 [M]+。 b) N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）」比咯啶 _3_基】_2 (4_氟_ 苯基）-N-甲基-乙醯胺
140546.doc -139- 201002684 類似於關於實例87之合成（步驟b)所述之程序，自N- [(31^，4811)-1-苯曱基-4-(3,4-二氯_苯基）-吡咯啶_3-基]_2- (4-I-苯基）-N-曱基-乙醯胺來製備且獲得呈棕色油狀之標 題化合物1^-[(3118,481〇-4-(3,4_二氣_苯基）_吡咯啶_3_基]_2_ (4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺。MS m/e: 381.1 [M]+。 c) N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-笨基）_1-(4_ 甲氧基_環己烷羰 基）-°比洛咬_3-基】-2-(4-氟-苯基）_&甲基_乙醯胺 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自^^_ [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_。比咯啶 _3_ 基]_2_(4_ 氟 _ 苯 基）-N-曱基-乙醯胺使用4-甲氧基環己烷曱酸替代甲 基-環丙烷羰基）-哌啶-4 -甲酸來製備且獲得呈無色油狀之
實例128
基）-N-甲基_ -乙酿胺
>驟c)所述之程序，自N_ 光咯啶-3-基]-2-(4-氟-笨 類似於關於實例87之合成（步 [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_。丨 140546.doc -140. 201002684 基）-N-曱基-乙醯胺使用（1,1-二側氧基-U*6*-硫代嗎啉-4-基）-乙酸替代1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-曱酸來製備且 獲得呈無色油狀之標題化合物N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[2-(l，l-二側氧基-lλ*6*-硫代嗎啉-4-基）-乙醯基]-o比咯0定-3-基}-2-(4-氟·苯基）-N-曱基-乙醯胺。MSm/e: 556.1 [M]+。 實例129 ]^-[(31^8,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-1_(嗎琳_4_幾基）_0比洛咬· 3-基】-2-(4-1-苯基）_N-甲基-乙醯胺
〇 根據一般程序I使下列各者偶合： -吼咯啶中間物：N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_吡咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺， -胺曱醯氯：4-嗎啉羰基氣， ES-MS m/e: 494.2 (M+)。 實例130 N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣·苯基）+ (4-甲磺醯基-旅嗓小獄 基）-吨洛咬-3-基】-2-(4-氟-苯基）_N•曱基乙醯胺 140546.doc -141 - 201002684
根據一般程序i使下列各者偶合： 比咯啶中間物：N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺， -胺甲醯氯：4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基氯， ES-MS m/e: 571.1 (M+)。 實例131 ]^-{(3118,4811)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3-曱磺醯基-丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯 甲醯胺
在氮氣氛圍下，向N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基 曱基硫基-丙基）-旅。定-4-_炭基]-°比^各17定-3-基}-4-曱氧基-N_ 曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（80 mg，0.13 mmol)於二氣曱烷 140546.doc •142- 201002684 (2 mL)中之溶液中添加間氯過苯甲酸（47 mg，0.27 mmol) 且在環境溫度下攪拌3天。再添加間氯過苯曱酸（47 mg， 〇_27 mmol) ’繼而在環境溫度下攪拌3 h。添加亞硫酸氫鈉 飽和水溶液（1〇 mL)及水（10 mL)後，將其在環境溫度下攪 摔1 h。藉由添加碳酸鈉水溶液（丨μ)使反應混合物鹼化。 用二氯曱烧（20 mL)萃取水層且用水（15 mL)洗滌有機層且 經硫酸納乾燥。藉由層析（Si〇2，庚院：（乙酸乙酯：三乙 胺=95:5):曱醇=20:80:0至〇:85·· 15)純化，得到呈淺棕色油 狀之標題化合物（70 mg，83%)。MS m/e: 644.2 [M]+。 實例132 4_{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）_4-[(4-甲氧基-3-三氟曱基- 笨甲醯基）-甲基-胺基卜„比哈唆羰基卜旅咬4曱酸第三
類似於關於貫例95之合成所述之程序，由n-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）比咯啶·3·基]_4_曱氧基_N_甲基_3_三氟 甲基-苯甲醯胺替代沁[(3!^，4811)_4_(4_氯-苯基）_吡咯啶-3_ 基]-4-甲氧基-N_曱基_3_三氟曱基_苯甲醯胺來製備且獲得 呈淺私色油狀之標題化合物4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯_苯 基）-4-[(4-甲氧基三氟甲基_苯甲醯基）_甲基_胺基吼咯 140546.doc -143- 201002684 啶-1-羰基}•哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS m/e: 658·3 [M]+。 實例133 >^-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）_1-(哌啶-4-羰基）-吡咯 咬-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於關於實例103之合成所述之程序，由4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯曱醯基）-甲 基-胺基]_吡咯啶-卜羰基}-哌啶-1-曱酸第三丁酯替代4-{(3 SR,4RS )-3-(4-氣-苯基）-心[(4_甲氧基·3-三氟甲基-苯曱 醯基）-曱基-胺基]-吡咯啶-卜羰基卜°辰啶-丨-甲酸第三丁酯來 製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化合物N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺。MS m/e: 558.〇 [M]+。 實例134 N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-嗎啉-4-基-苯甲醯 基）-0比洛咬-3-基卜2-(4 -說-苯基）-N-甲基-乙醯胺 140546.doc -144· 201002684
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自><1-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_ D比洛咬 _3_ 基]-2-(4-氟-苯 基）-N-曱基-乙醯胺使用4-N-嗎啉基苯甲酸替代卜（1-甲基_ 環丙烧幾基）-»底咬_4_曱酸來製備且獲得呈淡黃色油狀之標 題化合物N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_丨_(4_嗎啉_4_基_ 苯甲醯基）-吼咯啶-3-基]-2-(4_氟_苯基）_N_甲基_乙醯胺。 MS m/e: 570.1 [M]+。 N_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯·苯基）小(6 嗎琳-4•基 km 基）_”叫咬-3-基]-2-(4•氟-苯基）_N甲基乙酿胺
類似於關於實例87之合成（步驟〇所 [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯·苯基）_吡咯咬程序’自t 基）-N-甲基-乙酿胺使用嗎啉鹼⑷氟、 140546.doc -145 - 、鹼酸替代叫、甲基 201002684
環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸來製備且獲彳旱3 AA 伃至次汽色油狀之科 題化合物N-K3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-笨基）小（6嗎琳" 0比咬-3-緩基）-。比咯啶_3-基]-2-(4-氟-苯基）_N 基 ’ τ I _乙醉 胺。MS m/e: 571.1 [Μ]+。 實例136 口比略咬-3-基】-2-(4,氟-苯基）_N_甲基_乙醯胺 4
F 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序， N-K3RS，4SR)_4_(3,4_二氯-苯基）^參甲基噠噪{幾基 [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_。比 „各吩 其 *疋-丞j-2-(4-氟-苯 基）-N-甲基-乙醯胺使用6—甲基-噠嗪_4_甲酸替代^。甲基_ 環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸來製備且獲得呈淡黃色油狀之桿 題化合物N-[(3RS，4SRM_(3,4_二氣，基）小（6_曱基_建唤； 4-羰基比咯啶-3-基]-2-(4-氟_苯基）_N_甲基_乙醯胺。MS m/e: 501.1 [M]+ 〇 實例137 N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）。—(。嗎味 _4_基_噠唤 _3_羰 基）吼洛咬_3_基卜2-(4_氟_苯基）_N曱基_乙醯胺 140546.doc •146. 201002684
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自 [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_ D比咯咬 _3•基]_2_(4·氟-苯 基）-Ν-曱基-乙醯胺使用6-嗎啉-4-基-噠嗪_3-曱酸替代1-(1_ 曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸來製備且獲得呈淡黃色油 狀之標題化合物>1-[(3118,4811)-4-(3,4-二氣-苯基）_1_(6_嗎 啉-4-基-璉嗪-3-叛基）-吼咯啶·3_基]_2_(4_氟_苯基）_队曱基-乙醯胺。MS m/e: 572.2 [Μ]+。 實例138 択-【(3只8,48只)-1-(1_環丙基甲基-11辰咬_4_幾基）_4-(3,4-二氣_ 苯基）-吡咯啶-3-基】-4-甲氧基-Ν-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺
類似於關於實例105之合成所述之程序，由n_[(3RS,4SR)_ 4-(3,4-二氯_苯基）-1-(11底11定_4-幾基）_。比略11定_3_基]_4_甲氧 基-N-甲基-3 -三氟曱基-苯甲醯胺替代n_[(3RS,4SR)-4-(4- 140546.doc •147- 201002684 氯-苯基）-1-(0底。定-4-羰基）-。比嘻咬_3_基]_4_甲氧基_N-曱基_ %三氟曱基-苯曱醯胺來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化 合物！^-[(3118,4811)-1-(1-環丙基甲基_0辰咬_4-獄基）_4-(3,4-一氣-苯基）比洛。定-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯 曱醯胺。MS m/e: 612.2 [Μ]+。 實例139 >^-{(31^，4811)-4-(3,4-二氣_苯基）_1_[1_(3,3,3_三氟_丙基）_ 哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-Ν_曱基_3_三氟曱基_ 苯甲醯胺
類似於關於實例105之合成所述之程序，由n_[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_(哌啶-4_羰基）_吡咯啶_3_基]_4_曱氧 基曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺替代N-[(3RS,4SR)-4-(4-氣-笨基 ）-1-( 哌啶-4-羰基）-吡咯啶_3-基]-4-甲氧基-N- 甲基-3-二氟甲基-苯曱醯胺來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題化 合物 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-卜[1-(3,3,3-三氟-丙 基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3_基卜4_甲氧基-N-曱基-3-三氟 曱基-苯甲醯胺。]VIS m/e: 645.2 [M]+。 實例140 140546.doc •148· 201002684 ]\-[(31^，4811)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(1-乙磺醯基-哌啶-4-数 基）-»比咯啶-3-基】-4-甲氧基-Ν·甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
向 N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1_(哌啶 _4_ 羰基）比 咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（5〇 mg，0.90 mmol)於丙酮（〇.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（經 精細研磨）（19 mg，0.13 mmol)、乙磺醯氣（13 pL，0.13 mmol)及丙酮（0_5 mL)。將懸浮液在環境溫度下授拌1 8 h。 將其用乙酸乙酯（10 mL)稀釋且用Na2C03水溶液（1 Μ，1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗蘇。用乙酸乙S旨（10 mL)萃取水層且 使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si02，庚烷： 乙酸乙酯=30:70至0:1 00)純化，得到呈灰白色泡泳狀之標 題化合物（44 mg，76%)。MS m/e: 650_2 [M]+。 實例141 N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙續醯基-旅咬-4-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-D比咯啶-3-基】-4-甲氧基rN-甲基-3-三氟曱基-苯甲醮胺
140546.doc 149-
V 201002684 類似於關於實例140之合成所述之程序，自n_[(3RS,4SR)-4-(3，4-二氣-苯基）-卜（α辰咬-4_羰基）-。比咯咬_3_基]-4-甲氧 基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺使用環丙磺醯氣替代乙磺 醯氣來製備且獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合物]^-[(31^，4311)-1-(1-環丙磺醯基-哌啶-4-羰基）_4-(3,4-二氯-苯 基）-"比嘻啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯 胺。MS m/e: 662.2 [M]+ 〇 實例142 N-[(3RS，4SR)-l-【l-(2-氰基-乙基）-派咬幾基】_4_(3,4_二 氯-苯基）-»比洛唆-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3·三氟甲基-苯曱 醯胺
向1^-[(3尺8,48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）_1_(11底11定_4_幾基）_17比 咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺（5〇 mg ’ 0.090 mmol)於二氯甲烷（1 mL)中之溶液中添加3_溴丙 腈（11 μι ’ 0·13 mmol)及碳酸鈉飽和水溶液（1〇〇〇 gL)。將 所得懸浮液在環境溫度下授拌1 8 h。添加二氯甲烧（1 mL) 且再添加3-漠丙腈（11 gL，0.13 mmol)之後，將其在40。〇 下攪拌6 h。用乙酸乙酯（1 〇 mL)稀釋後，用碳酸鈉水溶液 (10 mL)及水（10 mL)洗滌混合物。用乙酸乙酯（1〇 mL)萃取 140546.doc •150- 201002684 水層且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si〇2，庚 烷：乙酸乙酯：（乙酸乙酯：三乙胺=95:5):曱醇=20:8〇:〇:〇 至0:0:90:10)純化，得到呈淺棕色泡沫狀之標題化合物（51 mg，93%)。MS m/e: 611.2 [M]+。 實例143 ]^-[(3只8,41^8)_1-(1-環丙基甲基-〇底咬_4-幾基）-4-(3,4_二氣-苯基）-吼咯啶-3_基】-2-(4-氟-苯基）-N-曱基-乙醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自N_ [(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯 基）-N-曱基-乙醯胺使用1_環丙基曱基-哌啶_4_甲酸替代卜 (1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-曱酸來製備且獲得呈無色油 狀之標題化合物1^-[(31^，4118)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-幾 基）-4-(3,4-二氯-苯基）-。比咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯基）-N-曱 基-乙酿胺。MS m/e: 546.3 [M]+。 實例144 N-{(3RS，4SR)_4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(2-甲氧基-乙基）_哌 啶-4-羰基】比咯啶_3-基}-4-甲氧基_N-甲基-3-三氟曱基-苯 甲醯胺 140546.doc -151 - 201002684
類似於關於實例1〇4之合成所述之程序，由N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）_卜（'*底'1疋_4-幾基）-〇比11各咬_3_基]_4_甲氧 基-N-曱基-3-三氟曱基苯曱醢胺替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-1-(0底。定-4-幾基）-°比洛咬-3-基]_4-曱氧基-N-曱基-3 -三氟甲基-苯曱酸胺’使用曱氧基乙經替代丙酮，來製備 且獲得呈無色油狀之標題化合物N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二 氣·•笨基）-1-[1_(2-甲乳基_乙基）-娘°定-4 -幾基]-D比π各咬-3_ 基}-4_曱氧基-Ν-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺。MS m/e: 616.4 [M]+。 實例145 4-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟曱基_ 苯甲醯基）-曱基-胺基】比洛咬-1-羰基卜派咬-1_曱酸乙酯
類似於關於實例88之合成所述之程序，由n_[(3RS，4SR)-4·(3,4-二氣-苯基）_ι_(裱啶-4-羰基）_吡咯啶-3-基]-4-甲氧 I40546.doc -152- 201002684 基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺替代N-[(3RS,4SR)-4-(4-氣-苯基比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺，使用氯曱酸乙酯替代4-氟苯曱醯氯，來製備且獲得 呈淺棕色泡沫狀之標題化合物4-{(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-[(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯甲醯基）-甲基-胺基]-n比 咯啶-1-羰基}-哌啶-1-甲酸乙酯。MS m/e: 630.3 [M]+。 實例146 ]\-{(31^，481〇-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[4-(3-甲基-[1，2,4】噁二 唑-5-基）-苯甲醯基]-吡咯啶-3-基}-2-(4-氟-苯基）-N-甲基- 乙醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯 基）-N-甲基-乙醯胺使用4-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）-苯曱 酸替代1 -(卜甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲酸來製備且獲得 呈淡黃色油狀之標題化合物N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯 基）-1-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-苯甲醯基]-吼咯啶-3-基}-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺。MS m/e: 567.1 [M]+。 實例147 140546.doc • 153- 201002684 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[4-(3-曱基-[1，2,4]噁二 〇坐-5 -基）-苯曱酿基]-π比洛咬-3 -基} - 4 -甲乳基-N -甲基-3 -二氣 曱基-苯曱醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，自N-[(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺使用4-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基）-苯曱酸替代1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-曱酸來製備 且獲得呈淡黃色油狀之標題化合物N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-: 氣-苯基）-1-[4-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-笨甲醯基]-"比 咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺。MS m/e: 633.1 [M]+。 實例148 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(2-氟-烯丙基）-哌啶-4 -幾基】-D比洛咬-3-基}-4 -甲氧基-N-甲基-3-二氣曱基-苯曱 醯胺 140546.doc -154, 201002684
在氮氣氛圍下向N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-〇辰 啶_4_羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-笨 曱醯胺（50 mg，0.090 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加 雙（三曱基矽烷基）胺基鉀（於THF中之0.885 Μ，132 pL， 0.116 mmol)。在環境溫度下攪拌15 min後，添加3-氣-2-氟 丙-1-烯（13 mg，0.13 mmol)且將反應混合物在此溫度下攪 拌 20 h。 將其用乙酸乙酯（10 mL)稀釋且用碳酸鈉水溶液（1 Μ， 10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。用乙酸乙酯（10 mL)萃取水層 且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si02，乙酸乙 酯：（乙酸乙酯：三乙胺=95:5) ·•曱醇=1〇〇:〇:〇至〇:9〇:1〇) 純化，得到呈淺棕色泡末狀之標題化合物（26 mg，47%)。 MS m/e: 616.4 [M]+。 實例149 2-(4-氰基-苯基）-N-[(3RS，4SR)-l-(l-環丙基曱基-哌啶-4-羰 基）-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-N-曱基-乙醯胺
140546.doc -155- 201002684 a) [(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4_二氯-苯基）-吡咯啶-3-基】-甲基-胺基甲酸第三丁酯
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序’由 [(3RS,4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-。比咯啶-3-基]-曱基-胺基甲 酸第三丁酯替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）比咯啶-3-基]-4-甲氧基-Ν-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺，使用卜環丙 基曱基-哌啶-4-甲酸替代1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-甲 酸’來製備且獲得呈深棕色油狀之標題化合物[(3RS,4SR)-1-(1-環丙基曱基辰咬幾基）-4-(3,4-二氯-苯基）_π比口各咬_ 3-基]-曱基-胺基甲酸第三丁酯，其未經進一步表徵即直接 使用。 b) (1-環丙基曱基-哌啶 _4_基）-[(3SR，4RS)-3-(3,4一隹 〜氯-笨 基）-4-甲基胺基比嘻咬·^_基卜甲酮
類似於關於實例96之合成（步驟d)所述之程序， ’由 140546.doc -156- 201002684 [(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰基:M-(3,4-二氯_苯 基）-吡咯啶-3-基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯替代{(3RS 4SR)_ 4-(3,4-二氯-笨基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）_娘咬_4_幾 基]-D比咯α定-3-基}-甲基-胺基甲酸第三丁 S旨來製備且押得呈 棕色油狀之標題化合物（1-環丙基甲基-旅咬_4_基）_ [^呂尺/尺呂”-⑶‘二氯-苯基卜‘曱基胺基-吡嘻咬小基卜 曱酮。MS m/e: 410.2 [Μ]+。 c) 2-(4 -氰基-苯基）-N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-旅咬_ C* : 4-幾基）-4-(3,4_二氣-苯基）·°比嘻咬-3-基】-N-甲基_乙醯胺 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由（卜環 丙基曱基-哌啶-4-基）-[(38尺，4尺8)-3-(3,4-二氯-苯基）_4_曱 基胺基-吡咯啶-1-基]-甲酮替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-笨 基）-°比σ各咬-3-基]-4-曱乳基-N-曱基-3-三氣曱基_苯曱酸 胺’使用4-氰基苯基乙酸替代1-(1-曱基-環丙烷羰基）_略 啶-4-甲酸，來製備且獲得呈黃色油狀之標題化合物2_(4_ 泉基-苯基）-N-[(3RS，4SR)-l-(l-J衷丙基曱基-旅咬_4_戴基）_ 1/ 4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基]-：^曱基-乙醯胺。148111/6: 553.2 [M]+。
實例ISO N-[(3RS,4SR)-1-(1-環丙基甲基_哌啶-4-羰基）_4-(3,4-二氣 _ 苯基）-0比洛咬基】_2_(3,4·二I -苯基）-N-曱基-乙酿胺
140546.doc -157- 201002684 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由（〖_淨 丙基甲基底0定·4_基）-[(3SR，4RS)-3-(3,4 -二氯-笨基）_4甲 基胺基-°比σ各。定-1 -基]-甲酮替代N-[(3RS,4SR)-4-(4 -氣-笨 基）-°比哈咬-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱酿 胺，使用3,4-二氟笨基乙酸替代1-(1-甲基-環丙烷羰基）_派 咬-4-甲酸，來製備且獲得呈淡黃色油狀之標題化合物N_ [(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰基）_4_(3,4_二氯_苯 基）-"比洛咬-3-基]-2-(3,4-二氟-笨基）-N-甲基-乙醯胺。 m/e: 564.3 [M]+。 實例151 2-環戊基-N_[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基·哌啶_4_羰基）_4_ (3,4_二氯-苯基）-ntp各咬-3-基】-N -曱基-乙醯胺
類似於關於實例88之合成所述之程序，由（卜環丙基甲 基-哌啶_4_基H(3SR，4RS)_3_(3,4_二氯-苯基）4甲基胺基_ 〇比咯啶基]-曱酮替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基比咯 疋3-基]甲氧基_N_甲基_3_三氟甲基苯曱醯胺使用環 戊基乙醯氣替代4_氟苯甲醯氯，來製備且獲得呈淡黃色油 狀之標題化合物2_環戊基_N_[(3RS，4SR)_1(1_環丙基甲基_ 底疋-4-羰基）_4_(3,4_二氯-笨基）_吡咯啶·3基]_N_甲基-乙 醯胺。MS m/e: 520,3 [m+h]+。 140546.doc •158- 201002684 實例152 N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-裉啶-4-皲甘 杈基）-4-(3,4-二氣- 苯基）-"比咯啶-3-基】-2-(2,3-二氟-苯基m 〜甲基-乙醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述少^ <程序，由（1 -環 丙基甲基-哌啶-4-基）_[(3314尺8)-3-(3,4-二氣_苯基）_4_甲 基胺基比咯啶-1-基]-甲酮替代N-[(3RS,4SR)-4-(4-氣-苯 基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯 胺’使用2,3-二氟苯基乙酸替代ι_(1_甲基_環丙烷羰基哌 咬-4-曱酸，來製備且獲得呈無色半固體狀之標題化合物 N-[(3RS，4SR)-l-(1_環丙基甲基_哌啶_4_羰基）_4_(3,4-二氯_ 苯基）-吡咯啶-3-基]-2-(2,3-二氟-苯基）-N-曱基-乙醯胺。 MS m/e: 564·4 [M]+。 實例153 4-氣-N-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）-1-(1環丙基甲基-哌啶_4_羰 基）_。比咯啶-3-基】_N-甲基-3-三氟甲基·苯甲醯胺
140546.doc -159- 201002684 及 實例154 4-氣-N-[(3S，4R)-4-(4-氣·苯基環丙基曱基_哌啶_4_羰 基）-吡咯啶-3-基】-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺
對掌性 使4-氯-N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-卜^-環丙基曱基_哌 °疋4羰基>吡咯啶_3_基]_N_曱基_3_三氟甲基-苯曱醯胺在 對掌性相上進行管柱層析，得到呈白色泡沫狀之4-氯-N-[(3R’4S)-4-(4j_苯基）小（1_環丙基甲基_α辰咬-心裁基卜比 各=3-基]-Ν-甲基-3-三氟甲基_苯曱醯胺（MS(m/e): 581,2 [M])及呈灰白色泡沫狀之4_氯-N-[(3S,4R)-4-(4-氣-苯基）-1 (1裒丙基甲基_〇底咬_4_幾基）_π比洛咬_3_基]_N_曱基_3-三 氣甲基-笨甲醯胺（MS(m/e): 5812 [M] + )。 氣N {(3R，4S)-4-(4-氣-苯基）]_[!_〇_甲基環丙烷羰基）_ 旅咬4_幾基]-吼洛咬-3-基卜N-甲基_3_三氟甲基-苯甲醯胺
F\ C 對掌性 140546.doc 201002684 及 實例156 4-氯_N-{(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）小u_(1甲基·環㊉境羰基）_ 哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}_N曱基_3_三氟甲基-笨甲醯胺
使 4-氯-N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-笨基）甲基環丙 烷羰基）-哌啶-4-羰基]-。比D各啶_3_基卜N_曱基_3_三氟甲基_ 苯甲醯胺在對掌性相上進行管柱層析，得到呈白色泡沫狀 之4-氯-N-{(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）基-環丙烷羰 基）-哌啶-4-幾基]比咯啶_3_基卜N-曱基-3-三氟甲基-苯甲 醯胺（MS(m/e): 610·2 [M]+)及呈白色泡沫狀之4-氯-N-{(3S，4R)-4-(4-氣-苯基）-1-[1_(1_甲基-環丙烧羰基）-娘啶_4_ 羰基]-吡咯啶-3-*}-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺（MS(m/e): 610.2 [M]+)。 實例157 4-{(3SR，4RS)-3-(4-氣-苯基）-4-[(4-氣-3-三氟甲基-苯甲醯 基）-甲基-胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-曱酸第三丁酯 140546.doc -161 - 201002684
F F
類似於關於實例97之合成所述之程序，由4-氯-N-[(3R，4S)-4-(4-氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺替代{4-[(3 811，4118)-3-(3,4-二氣-笨基）-4-曱基胺 基比咯啶-1-羰基]-哌啶-卜基}-(1-甲基-環丙基）-曱酮，使 用哌啶-1,4-二甲酸單-第三丁酯替代4-氯-3-(三氟曱基）苯曱 酸’來製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化合物4-{(3SR,4RS)-3-(4-氯-苯基）_4_[(4_氯_3_三氟曱基-苯曱醯基曱基-胺基]_ 吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯。MS m/e: 528.2 [M-BOC]+。 實例158 2-(4-氯-苯基）-N-[(3RS,4SR)-1-(1-環丙基甲基-哌啶·4-羰 基）-4-(3,4-二氣-苯基）-吼咯啶-3-基】-Ν-甲基-乙醯胺
類似於關於實例88之合成所述之程序，由（1-環丙基甲 基-〇辰。定-4-基）-[(38尺，4118)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-曱基胺基-吡咯啶-卜基]-曱酮替代N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-笨基）-吡咯 140546.doc -162- 201002684 啶_3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺，使用4-氣苯基乙醯氯替代4-氟苯甲醯氯，來製備且獲得呈灰白色 半固體狀之標題化合物2_(4-氯-苯基）·N-[(3RS,4SR)-l-(l-環丙基甲基-fl底°定_4-幾基）-4-(3,4-二氯-笨基）-β比B各α定_3_ 基]-N-甲基-乙醯胺。MS m/e: 562_2 [M]+。 實例159 N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-"比咯啶-3-基]-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-丙醯胺
類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由（1 _環 丙基甲基-略咬-4-基）-[(38尺，4尺8)-3-(3,4-二氯-苯基）_4-甲 基胺基比咯啶-1-基]-曱酮替代N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯 胺，使用4-氟-a-甲基苯基乙酸替代1-(1-甲基-環丙烷羰 基）-哌啶-4-甲酸，來製備且獲得呈無色油狀之標題化合物 N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-笨基）-°比o各咬-3-基]-2-(4-|ill-苯基）-N-甲基-丙醮胺。]VIS m/e: 560.2 [M]+。 實例160 4-氣-：^-[(3118,4811)-4-(4-氯-苯基）-：1-(旅咬_4-幾基）-"比洛唆-3-基】-N-甲基·3-三氟甲基-苯曱酿胺 140546.doc •163· 201002684
類似於關於實例1〇3之合成所述之程序，由4-{(3SR，4RS)-3_(4-氯-苯基）_4-[(4-氣-3-三氟甲基_苯甲醯基）_曱基胺基]_ 0比咯咬_卜羰基}_°底。疋_1_甲峻第三丁酯替代4-{(3SR，4RS)-3-(4-氣-苯基）-4-[(4_曱氧基-3-三氟甲基_苯甲醯基）_甲基_ 胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-曱酸第三丁酯來製備且獲得 呈白色泡沫狀之標題化合物4-氯_;^_[(31^,4811)_4_(4_氣_苯 基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]_N_曱基_3_三氟曱基·苯 甲醯胺。MS m/e: 528.0 [M]+。 實例161 4-氣-N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）環丙磺酿基_〇底咬_ 4-羰基）-吡咯啶-3-基】-N-曱基、3_三氟曱基_苯曱醯胺
類似於關於實例141之合成所述之程序，由私氯_N_ [(3RS，4SR)-4-(4_氯-笨基）-卜（哌啶哨·羰基）_d比咯啶_3基]_ N-曱基-3-二I曱基-苯曱酷胺替代n_[(3rs,4sr)_4-(3,4-二 140546.doc • 164- 201002684 氯-苯基）-1-(旅D定-4-幾基-基]-4 -甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺來製備且獲得呈無色油狀之標題化合 物4-氯-N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙磺醯基-哌 啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺。 MS m/e: 632.3 [M]+。 實例162 4-氣-N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(四氫-哌喃-4-基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶-3-基}-]\-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺
類似於關於實例1 04之合成所述之程序，自4-氯-N-[(3RS，4SR)-4-(4 -氣-苯基）-1 -(派α定-4-夢炭基）-D比咯°定-3-基]_ N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺使用四氫-4H-哌喃-4-酮替代 丙酮來製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化合物4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(四氫-哌喃-4-基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺。MS m/e: 612.2 [M]+。 實例163 4-氣-N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣苯基）-1-(1-氰基甲基哌啶-4-羰基）-吼咯啶-3-基】-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 140546.doc -165- 201002684
向4-氣-N-[(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）_丨_(哌啶_4_羰基）·吡 咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺（216 mg，〇 382 mmol)於DMF( 1 mL)中之溶液中添加氫化鈉（於礦物油中之 55%分散液，6 mg，0.14 mm〇1)。在環境溫度下攪拌3〇 min後，添加碘乙腈（9 pL，0.12 mm〇i)且將懸浮液在此溫 度下攪拌1 8 h。再添加蛾乙腈（9 gL，〇· 12 mmol)後，將所 付床；f示色溶液在環境溫度下再搜拌5 h。將其用乙酸乙西旨 (10 mL)稀釋且用碳酸納水溶液（1 μ，1 〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。用乙酸乙酯（1 〇 mL)萃取水層且使合併之有機相 經硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si〇2，（乙酸乙酯：三乙胺= 95:5):曱醇=100:0至70:30)純化，得到呈白色泡沫狀之標 題化合物（45 mg，88%)。MS m/e: 567.1 [M]+。 實例164 4-氯-N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氣-苯基）-吡咯啶-3-基】-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
140546.doc -166- 201002684 類似於關於實例87之合成（步驟c)所述之程序，由〇_環 丙基曱基-哌啶-4-基）-[(3SR，4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-曱 基胺基·吼咯啶-1-基]-曱酮替苯 基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基_N-甲基_3_三氟甲基-苯甲醯 胺，使用4-氣-3-(三氟甲基）笨曱酸替代丨兴卜曱基_環丙燒 羰基）·哌啶-4-曱酸，來製備且獲得呈白色泡沫狀之標題化 合物4-氯-义[(31^，4811)-1-(1-環丙基甲基_哌啶_4_羰基）_4_ (3,4_二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯 胺。MS m/e: 616.3 [M]+。 實例165 4-氣-N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基氰基 _ 乙基）_哌 咬-4-幾基]-0比洛唆-3-基}-]^-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
類似於關於實例142之合成所述之程序，由n-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶_4-羰基）_吡咯啶_3_基μ4_甲氧基_N_ 曱基-3-三氟曱基-笨曱醯胺替代N-[(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣 苯基）-l-(哌啶-4-羰基）-n比咯啶_>3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺來製備且獲得呈無色油狀之標題化合 物 4-氯-：^-{(3118,4811)-4-(4-氣-苯基）-1-[1-(2-氰基-乙基）-哌 咬-4-羰基]_吡咯啶-3-基}-…曱基-3-三氟甲基-笨曱醯胺。 140546.doc -167- 201002684 MS m/e: 58 1.2 [M]+。 實例166 4-三氟甲基-»比啶-2-甲酸{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基） [1-(1-甲基-環丙烷羰基）-旅咬羰基】比咯啶-3-基}-甲基_
類似於關於實例97之合成所述之程序，自{4_[(3SR，4RS)_ 3-(3,4-二氯-苯基）-4-甲基胺基-。比洛咬幾基]_α底咬_卜 基Hi-曱基-環丙基）-曱酮使用4-(三氟曱基”比啶_2_曱酸替 代4-氯-3 -(二氟曱基）苯甲酸來製備且獲得呈淺棕色泡沫狀 之標題化合物4-三氟曱基-吡啶_2_曱酸{(3RS，4SR)_4_(3,4_ 一氯-苯基）-l-[l-(l -甲基-環丙烷羰基）_哌啶_4_羰基]-d比咯 。定-3-基}-甲基-酿胺。ms m/e: 611.2 [M]+。 實例167 4-氣-1^-[(38,4只)-1-(1_環丙基甲基_哌啶_4_羰基）_4_(3,4_二 氣-苯基）-<·比咯啶-3-基]曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺
140546.doc •168- 201002684 實例168 4-氣-N-[(3R，4S)-1-(1-環丙基甲基-哌啶 幾基）4(3,4_二
使4-氯-N-[(3 SR，4RS)-1-( 1 -環丙基曱基-派咬_4_幾基）_4_ (3，4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯 胺在對掌性相上進行管枉層析’得到呈白色泡沫狀之4-氣-1^-[(3 8,411)-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺（MS(m/e): 616·3 [M]+)及呈白色泡沫狀之4·氯以-[(311，48)-1-(1-環丙基 曱基-〇底咬-4 -幾基）-4-(3,4-二氣-苯基）-α比洛咬-3 -基]-N-曱 基-3-三氟甲基-苯甲醯胺（MS(m/e): 616.3 [M]+)。 實例169 4-三氟甲基-吡啶-2_甲酸{(3R，4S)-4-(3,4_二氯_苯基）_1_【1_ (1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶_4-羰基卜吡咯啶_3_基}_曱基-醯胺
Ο 140546.doc -169- 201002684 實例170 4-三氟甲基_吡啶_2-甲酸{(38,4尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1- (1-曱基-環丙院幾基）-略咬-4-幾基]-°比洛唆基卜甲基-醯胺
使4-三氟曱基-吡啶-2-甲酸{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯 基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-曱基-醯胺在對掌性相上進行管柱層析，得到呈灰白色半 固體狀之4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{(3R,4S)-4-(3,4-二氯-苯 基）-1-Π-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶_4-羰基]比咯啶-3-基}-曱基-醯胺（MS(m/e): 611.3 [Μ]+)及呈白色半固體狀之4-三 氟曱基-吡啶-2-曱酸{(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）_ι_[ι_(ι_曱 基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-曱基-醯胺 (MS(m/e): 611.3 [M]+)。 實例171 3-漠-4 -氣- IV-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）_l_[l_(l_甲基-環丙烧幾基）-旅咬-4-幾基】-β比哈淀-3-基}_N-曱基-苯曱醯胺 140546.doc -170· 201002684
類似於關於實例97之合成所述之 %序’自{4-[(3SR，4RS)_ 3·(3,4-二氯-苯基）_4_曱基胺基 ^ Ί 此咯。疋_1-羰基]_哌啶_1_
基}·( 1 -甲基-環丙基）-甲酮使用3_溴 一 ，吴-4-氣苯甲酸替代4-氯_ 3-(三氟曱基）苯甲酸來製備且獲得呈無色油狀之標題化合 -4.a_N.{(3Rs,4SR)-4-(3,4_a^&)_1„[1.(1.f 基環丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]_吡咯啶·3，_ν_曱基-苯曱 酿胺。MS m/e: 656.0 [M]+。 實例172 6·甲基 K4_ 甲酸{(3RS，4SR)|(3,4 二氣苯基）小[ι(ι_ 甲基、環丙烧羰基）-旅咬-4-羰基】_β比洛咬_3_基卜甲基_醯胺
犬員似於關於實例97之合成所述之程序，自{4-[(3SR，4RS)_ (’4-—氣-苯基）-4-曱基胺基-α比η各σ定-1-裁基]_〇底〇定-1_ 土 甲基_環丙基）_曱酮使用6_甲基_噠嗪_4_甲酸替代4_ 歲(一 、-~(三氟甲基）苯曱酸來製備且獲得呈淺棕色油狀之標題 140546.doc -171 · 201002684 化合物6-甲基-噠嗪-4-曱酸{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶_3-基}-曱 基-醯胺。MS m/e: 557.9 [M]+。 實例173 4-氯-3-ϊ哀丙基-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4_二氣-苯基甲 基-環丙烧羰基）-旅咬-4-羰基]-吼格咬-3-基}-]\-甲基-苯甲 醯胺
在氮氣氛圍下’向3-溴-4-氯-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-l-[l-(l-甲基-環丙烧羰基）_α辰啶-4_羰基]_吡咯啶-3-基卜N-曱基-苯甲醯胺（78 mg’ 0.12 mm〇i)於曱苯（1 mL)及 水（0_048 mL)中之溶液中，添加單水合磷酸三鉀（88 mg， 0.42 mmol)、二環己基膦（4 mg，0.014 mmol)、乙酸纪 (11)(2 mg，0.009 mmol)。在氮氣氛圍下，將反應混合物在 80°C下攪拌1 8 h。將其濃縮且藉由層析（si〇2，乙酸乙酯： 甲醇=100:0至85:15)純化，得到呈淺棕色泡沫狀之標題化 合物（71 mg，97%)。MS m/e: 616.2 [M]+。 實例174 4-氣-^-{(’尺呂’彳呂…-彳-^’彳-二氣-苯基卜^口彳^甲基-環丙烷 羰基）-哌啶-4-羰基卜吡咯啶_3_基卜3_乙基_N_甲基_苯甲醯胺 140546.doc •172· 201002684
在義氣氛圍下，向3_溴_4_氯_义{(311!§，431^_4_(3,4_二氯_ 苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰基哌啶_4羰基]_吡咯啶_3_ 基}_N_ 甲基-苯曱醯胺（50 mg，0.076 mmol)於 THF(0.5 mL) 中之/谷液中’添加肆（三苯基膦）ί巴（0)(5 mg，0·04 mmol)及 二乙鋅（於己烷中之1 Μ，762 μί，0.762 mmol)。將所得溶 液在65°C下攪拌5 h，之後將其用乙酸乙酯（30 mL)稀釋且 用石厌酸鈉水溶液（飽和’ 20 mL)、水（20 mL)及碳酸鈉水溶 液（飽和’ 20 mL)洗務。用乙酸乙醋（30 mL)萃取水相且經 硫酸鈉乾燥。藉由層析（Si〇2，乙酸乙酯：甲醇=100:0至 90:10)純化，得到呈淺棕色泡沫狀之標題化合物（37 mg， 47%)。MS m/e: 604.2 [M]+。 實例175 4_氯-3-環丙基-N-{(3R，4S)-4-(3,4-二氯·苯基）-l_[i_(1•曱基_ 環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-]\-甲基-苯甲醯胺
140546.doc -173- 201002684 及 4_氯-3-環丙基|{(3S，4RHH3,4二氣·苯基⑴甲基 環丙烧絲）4_絲】㈣心·基}_n_甲基_苯甲酿胺
使 4-氯-3-環丙基-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4 (1 -甲基-環丙烧幾基）-旅咬-4-幾基]-η比略唆美} N甲某 苯甲酿胺在對掌性相上進行管柱層析’得到呈淺棕色油狀 之 4-氯-3-環丙基-N-{(3R，4S)-4-(3,4-二氯 _ 笨基）1[1(1_甲 基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶基}_N甲基_苯甲 醯胺（MS(m/e): 6丨6.5 [M] + )及呈淺棕色油狀之‘氯_3_環丙 基->1-{(3 8,41〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1_甲基_環丙烷羰 基）-略咬-4-魏基]比洛咬甲基-笨曱醯胺（MS(m/e): 616.5 [M] + )。 實例177 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基甲基環兩烧幾 基）·哌啶-4-羰基卜吡咯啶_3_基卜4,4,4_三氟Α ^ ^ τ吞_ -丁醒胺 140546.doc • 174- 201002684
於NMP(1 mL)中之溶液中添加四氟硼酸2_(1H_苯并三唑-卜
基）-1，1，3,3-四甲基錁（89 mg，〇·28 mmol)及 Ν,Ν-二異丙基 乙胺（130 pL，0.760 mmol)。攪拌15爪比後，添加{4_ [(3SR，4RS)-3-(3,4-二氣-苯基）-4-甲基胺基-吡咯啶小幾 基]-哌啶- ι-基 }-(ι -曱基-環丙基）_曱酮（ni mg，〇 253 mmol)於NMP(1 mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌18 h。 用乙酸乙酯（1 5 mL)稀釋反應混合物且用碳酸鈉水溶液（j Μ，15 mL)、水（15 mL)及鹽水（15 mL)洗滌。用乙酸乙醋 (15 mL)萃取水層且使合併之有機層經硫酸鈉乾燥。藉由 層析（Si02，庚烷··乙酸乙酯：甲醇=20:80:0至0:85:15)純 化’得到呈灰白色泡泳狀之標題化合物（1 〇9 mg，77%)。 MS m/e: 562.2 [M]+。 實例178 2-環丙基甲氧基·Ν-{(3Κ8,48ϋ)_4-(3,4-二氣-苯基 甲基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基】-吡咯啶-3-基}-1^-曱基·乙 醯胺 140546.doc -175- 201002684
類似於關於實例177之合成所述之程序，自{4-[(3SR,4RS)_ 3-(3，4-二氮-笨基）-4-甲基胺基-σ比洛°定-1 -碳基]-略°定-1 _ 基Η1-甲基-環丙基）-曱酮使用環丙基曱氧基-乙酸替代 4,4,4-三氟丁酸來製備且獲得呈灰白色泡沫狀之標題化合 物2-環丙基甲氧基-：^-{(31^，4811)-4-(354-二氯-苯基）-1-[1-(1 -甲基-壤丙院搂基）-派0定-4 -魏基]-°比0各咬-3 -基} - Ν -曱基_ 乙醯胺。MS m/e: 550.2 [Μ]+。 140546.doc 176-

Claims (1)

  1. 201002684 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    其中 R1為氫、鹵素、氰基或低碳烷基；η為1、2或3;
    R2為氫或低碳烧基； R3為芳基環或雜芳基環，其中該等環係視情況經—或 兩個取代基R'所取代； R'係選自氫、_素、低碳烧基、低碳烷氧基、經鹵 素取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_s(0)2_ 低碳烷基、CN、-NR4R5、-C(〇)-低碳烷基、雜環基 或雜芳基； R4/R5彼此獨立地為氫、-(C〇)CF3或低碳烷基 或為非芳族雜環基團 i /()^r6 l()p-x γ ()〇 其中 X 為Ν或CH ; Y 為、·Ν(Ι17’)-或 〇 或可為 S02 ; R6為氫、低碳烷基或羥基； 、=0、低碳烧基、低碳烧氧基、-S(0)2- R 為氮、經基 140546.doc 201002684 低碳烷基、-c(o)-低碳烷基、-c(o)ch2o-低碳烷 基、-ch2cn、-c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基（其中環 炫基係視情況經氰基、低碳炫基、一或兩個素原 子、=〇或經胺基所取代），或為-c(o)o-低碳烷基、 -NH-低碳烷基、-NRC(0)0-低碳烷基、-NRC(O)-低 碳烷基或-CH20-低碳烷基；且 R7_為氫、低碳烷基、-(CH2)q-S(0)2-低碳烷基、-(CH2)q-S(0)2-環烷基、-C(O)-低碳烷基、-(CH2)q-環烷 基、-C(0)CH2-0-低碳烷基、-(CH2)qCN、-C(0)CN、 -c(o)ch2cn、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代 之低碳烯基、-c(o)-環烷基（其中環烷基係視情況經 氰基、低碳烷基、一或兩個鹵素原子、=〇或經胺基 所取代），或為-c(0)0-低碳烷基或-(CH2)qO-低碳烷 基且q為0至3 ;或 R6及R7可與其連接之碳原子一起形成5員或6員非芳族 環或 R6及R7'可與其連接之氮及碳原子一起形成5員或6員非芳 族環； p 為0、1或2 ; Ar為芳基或雜芳基，其中該等環係視情況經一或兩個 取代基R"所取代； R’’係選自氫、鹵素、低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烷基、低碳烷氧基、經_素取代之低碳烷氧基、-〇-ch2-環烷基、-NR4R5、-CN、-ch(ch3)cn、-ch2o- 140546.doc 201002684 低碳烷基或吡咯基； m 為0、1或2且〇為〇 ; 〇 為0、1或2且m為1 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異 構體或互變異構形式。 2.如請求項1之式I化合物，其包含下式之化合物 X
    其中 R1為氫或鹵素；η為1或2 ; R2為低碳烧基；
    R3為 R6
    R7
    、 ^ ^ 或 u ; X 為N或CH ; R6為氫、低碳烧基或經基； R7為氩、羥基、=0、低碳烷基、低碳烷氧基、-s(o)2-低碳烧基、-C(O)-低碳炫'基、_C(0)CH2〇-低碳烧 基、-CH2CN、-c(o)ch2cn、-c(o)-環烷基（其中環 烷基係視情況經氰基、低碳烷基、一或兩個鹵素原 子、=〇或經胺基所取代）’或為-c(0)〇-低碳烷基、- 140546.doc 201002684 NH-低碳烧基、-NRC(0)0-低碳院基、_NRC(〇)-低碳 烧基或- CH2O -低碳烧基，且 R7_為氫、低碳烷基、-(CHJq-SiOh-低碳烷基、-(CHJq-S(0)2-環烷基、-c(0)-低碳烷基、-(CH2)q-環烷基、 -C(0)CH2-0-低碳烧基、-(CH2)qCN、-C(〇)CN、 -C(0)CH2CN、經鹵素取代之低碳烷基、經鹵素取代 之低碳烯基、-c(o)-環烷基（其中環烷基係視情況經 氰基、低峻烧基、一或兩個ifi素原子、=0或經胺基 所取代），或為-c(0)0-低碳烷基或-(CH2)q〇-低碳烷 基且q為0至3;或 R6及R7可與其連接之碳原子一起形成5員或6員非芳族 環或 R6及R7'可與其連接之氮及碳原子一起形成5員或6員非芳 族環； Ar為芳基或雜芳基’其中該等環係視情況經一或兩個 取代基R"所取代； R係選自風、ή素、低碳院基、經齒素取代之低碳 烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_〇_ CH2-環院基、-NR4R5、-CN、-CH(CH3)CN、-CH20- 低石反烧基或吼TJ各基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異 構體或互變異構形式。 3.如請求項1之式I化合物，其包含式汨之化合物 140546.doc -4- 201002684
    芳基_ R 其中 R1為風、鹵素、亂基或低碳烧基；η為1、2或3 ; R'係選自氫、齒素、低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素 取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、_S(C))2_ 低石炭烧基、CN、-NR4R5、-C(O)-低碳院基、雜環基 或雜芳基； r4/r5彼此獨立地為氫、-(CO)CF3或低碳烷基； Ar為芳基或雜芳基，其中該等環係視情況經一或兩個 取代基R"所取代； R"係選自氫、鹵素、低破烧基、經鹵素取代之低碳 烷基、低碳烷氧基、經_素取代之低碳烷氧基、-〇-ch2-環烷基、-NR4R5、-CN、-ch(ch3)cn、-ch2o-低碳烷基或吡咯基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異 構體或互變異構形式。 4.如請求項1之式I化合物，其包含式…之化合物
    ^—雜芳基一R' 140546.doc 201002684 其中 R1為氫、鹵素、氰基或低碳烧基；η為1、2或3 ; R2為氫或低碳烷基； R'係選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素 取代之低碳烷基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-S(〇；)2_ 低碳烷基、CN、-NR4R5、-C(O)-低碳烷基、雜環基 或雜芳基； r4/r5彼此獨立地為氫、-(CO)CF3或低碳烷基； Ar為芳基或雜芳基，其中該等環係視情況經一或兩個 取代基R"所取代； R"係選自氫、鹵素、低碳院基、經鹵素取代之低碳 烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之低碳烷氧基、-〇- ch2-環烷基、-NR4R5、-CN、-ch(ch3)cn、-ch2o- 低碳烧基或°比σ各基； 或其醫藥活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、光學異 構體或互變異構形式。 5 ·如請求項2之式IΑ化合物，其中該化合物為 外消旋- [(3 S，4R)-4-(3，4-二氣-笨基）-1-(4-甲績酿基-α底 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-笨甲醯胺 外消旋-4-氯-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-笨基）_卜（4-甲磺醯 基-派。秦-1 -幾基）-η比略β定-3-基]-N-曱基-苯甲龜胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 嗪-1-羰基比咯啶-3-基]-4-乙基-N-曱基-苯甲醯胺 140546.doc -6 - 201002684 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-(4-甲磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-曱基-4-三氟曱氧基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-3-氟-N-曱基-4-三氟曱基-苯曱 醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-2-氟-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-二曱基胺基-N-曱基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-3，N-二甲基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基]-3-氟-4-曱氧基-N-曱基-苯曱醯胺 外消旋-2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲酸 [(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-甲基-醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-甲磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-4-吡咯-1-基-苯曱醯胺 外消旋-3-氯-义[(3 8,4尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-；1-(4-曱磺醯 基-哌嗪-1-羰基）-σ比咯啶-3-基]-4-氟-N-甲基-苯曱醯胺 外消旋-3-氯-义[(38,4尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯 基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-Ν-曱基-苯甲醯 胺 140546.doc 201002684 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-氟-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 σ秦-1 - _炭基）-α比嘻π定-3 -基]-4 -曱氧基-N-甲基-苯曱酿胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱磺醯基-哌 嗪-1-羰基）-°比咯啶-3-基]-2-氟-N-曱基-5-三氟甲基-苯曱 醯胺 N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-((S)-4-甲磺醯基-3-甲基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱 基-苯甲醯胺 1^-[(3 8,411)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-((11)-4-曱磺醯基-3-曱基-哌嗪-1-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱 基-苯甲醯胺 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-旅咬_ 4 -幾基]-π比咯咬-3-基]^-4-甲氧基-N-曱基-3-二氣曱 基-苯甲醯胺 N-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 4-{(3SR，4RS)-3-(4-氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟甲基-苯 曱醯基）-甲基-胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-甲酸第三 丁酯 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l-甲基-環丙烷羰 140546.doc 201002684 基）-哌啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟 甲基-苯曱醯胺 4-氯->1-{(3尺3,48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙 烧裁基）_ 0底π定_ 4 - _炭基]-D比略。定-3-基]'-N-甲基-3-二氣曱基· 苯曱醯胺 >^-{(31^，4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰 基）-°辰。定-4 -叛基]-α比0各α定-3-基}-4 -氣-N-甲基-3-二氣甲氧 基-苯甲醯胺 4-氯-1\[-{(3118,48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙 炫•域基）_σ底σ定_4-_炭基]-π比π各。定-3-基}-3-曱氧基-Ν-曱基-苯 曱醯胺 1^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰 基）-哌啶-4-羰基]-吼咯啶-3-基}-4-氟-Ν-曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰 基）-旅π定-4 - #炭基]-α比p各α定-3 -基}-3-(4 -氣-苯基）-N-甲基-丙 醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-異丙基-哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙基甲基-哌啶-4-羰 基）-吼咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲基-環丙烷羰 基）-σ底咬-4-幾基]-π比洛。定-3 -基}-4-曱氣基-N-甲基-3-二氣 -9- 140546.doc 201002684 曱基-苯曱醯胺 5-氯-吡啶-2-曱酸{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-曱基-醯胺 3-氰基-：^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-環 丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-氟-N-曱基-苯曱 醯胺 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3,3,3-三氟-丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3,3-二曱基-丁基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 2-環戊基-义{(3118,4811)-4-(；3,4-二氯-苯基）-1-[1-〇曱基-壞丙烧幾基）-0底咬_4-幾基]-ϋ比咯α定-3-基}-N-曱基-乙酸胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(2,2-二曱基-丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-[(3RS，4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-乙基-哌啶-4-羰基比 咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS，4SR)-4-(4-氣-苯基）-1-[1-(3 -曱基硫基-丙基）-0底 °定-4-辣基]-0比0各〇定-3-基}·_4-曱氧基-N-甲基-3-^鼠曱基-苯甲醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(3 -甲磺醯基-丙基）-哌 啶-4-羰基]比咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基- 140546.doc -10- 201002684 苯曱醯胺 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟甲 基-苯曱醯基）-甲基-胺基]-吡咯啶-1-羰基}-哌啶-1-甲酸 第三丁酯 >^-[(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-吡咯 '啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 ， N-[(3RS，4SR)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二 氮-苯基）-。比洛咬-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-二氣曱基-苯 ^ 甲醯胺 1^-{(3尺8,48尺)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(3,3,3-三氟-丙基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱 基-苯甲醯胺 1^-[(31^，481〇-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1-乙磺醯基-哌啶-4-幾基）_°比咯基]-4-曱氧基-N-甲基-3-二鼠曱基-苯甲 醯胺 N-[(3RS,4SR)-l-(l-環丙磺醯基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二 (,, 氣-苯基）-π比ρ各咬-3 -基]-4 -曱氧基-Ν -曱基-3 -二鼠甲基-苯 甲醯胺 N-[(3RS,4SR)-l-[l-(2-氰基-乙基）-哌啶-4-羰基]-4-(3,4-二氯-苯基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(2-甲氧基-乙基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲 基-苯曱醯胺 140546.doc • 11 · 201002684 4-{(3 811,4118)-3-(3,4-二氯-苯基）-4-[(4-曱氧基-3-三氟甲 基-苯曱酸基）-曱基-胺基]-π比。各咬-1 -域基}-派咬-1 -曱酸 乙酯 N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-[4-(3 -曱基-[1，2,4]噁 二唑-5-基）-苯曱醯基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(2-氟-烯丙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 2-環戊基-N-[(3RS，4SR)-l-(l-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）- 4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-N-曱基-乙醯胺 4-氯-N-[(3S,4R)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4- 羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 4-氯-N-{(3S，4R)-4-(4-氯-苯基曱基-環丙烷羰 基）-派σ定-4 -域基]-α比洛咬-3 -基} - N -曱基-3 -二氣甲基-苯曱 醯胺 4-氣-N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(哌啶-4-羰基）-°比咯 啶-3-基]-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 4-氯-义[(3118,4811)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-環丙磺醯基-哌啶-4-羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-[1-(四氫-哌喃-4-基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-*}-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 4-氯-N-[(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基）-1-(1-氰基曱基-哌啶-4- 140546.doc -12- 201002684 羰基）-吡咯啶-3-基]-N-甲基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 4-氯-N-[(3RS,4SR)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4- (3,4-二氯-苯基比咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱 醯胺 4-氯-N-{(3RS,4SR)-4-(4-氯-苯基^l-[l-(2-氰基-乙基）-哌 啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-义甲基-3-三氟甲基-苯甲醯胺 4-三氟曱基-吡啶-2-曱酸{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-曱基-ί哀丙炫> Is炭基）-略°定-4-幾基]-°比洛°定-3-基} _ 甲基-醯胺 4-氯-N-[(3R,4S)-1-(1-環丙基曱基-哌啶-4-羰基）-4-(3,4-二氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱醯胺 4-三氟曱基-吡啶-2-曱酸{(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1 - ( 1 -曱基-ϊ哀丙烧域基）-0底α定-4 -夢炭基]-。比洛。定-3 -基}-曱 基-醯胺 3- 溴-4-氯-N-{(3RS，4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l-曱基-環丙烷羰基）-哌啶-4-羰基]-吡咯啶-3-基}-N-甲基-苯曱 醯胺 4- 氯-3-環丙基-N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[l-(l-曱基-環丙烧裁基）-α底π定-4-幾基]-D比洛σ定-3-基}-N-曱基-苯曱醯胺 4-氯-：^-{(3118,4811)-4-(3,4-二氯-苯基）-：1-[1-(1-曱基-環丙 炫•域基）-0底β定_ 4 - 炭基]-β比°各°定-3 -基} - 3 -乙基-Ν -曱基-苯曱 醯胺或 4-氯-3-環丙基-!^-{(38,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-[1-(1-甲 140546.doc -13- 201002684 基-壞丙烧_炭基）-α辰σ定-4- _炭基]-π比咯β定-3-基}-N-曱基-笨 甲酸胺。 6.如請求項3之式IB化合物，其中該化合物為 外消旋-N-[(3S，4R)-1-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-曱氧基-苯曱 醯基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-二曱基胺基-苯甲醯基）-°比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-氟-苯甲醯 基）-吼咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-1-(3-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 外消旋-义[(38,411)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(2-氟-5-甲磺醯 基-苯甲醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱 基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-三氟甲基-苯 曱醯基）-。比咯啶-3基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟甲基-苯曱 醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氣-苯基）-1-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基）-。比咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-甲基-3-三氟曱基-苯曱醯胺 140546.doc -14- 201002684 外消旋-义[(3 8,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(3-甲磺醯基-苯 曱醯基）-吡咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯 曱醯胺 外消旋-义[(38,411)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(4-曱氧基-3-甲 基-苯甲醯基）-°比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基-3-三氟甲 基-苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(3,5-二曱基-苯 甲醯基）-。比咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯 曱醯胺 外消旋-N-[(3S,4R)-l-(4-乙醯基-苯甲醯基）-4-(3,4-二氯-苯基）-吼咯啶-3-基]-4-甲氧基-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲 醯胺 外消旋-4-甲基-吡啶-2-甲酸[(3S，4R)-l-(4-氰基-苯甲醯 基）-4-(3,4 -二鼠-苯基）-°比咯。定-3-基]-曱基-酸胺 外消旋-4-氯->^-[(38,411)-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二 氯-苯基）-°比咯啶-3-基]-N-曱基-3-三氟曱基-苯甲醯胺 外消旋-3-第三丁基-N-[(3S,4R)-l-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4 -二氣-苯基）-π比洛π定-3-基]-4-曱乳基-N-曱基-苯甲酸胺 外消旋-6-氯-N-[(3S,4R)-l-(4-氰基-苯甲醯基）-4-(3,4-二 氣-苯基）-π比咯。定-3 -基]-N -曱基-於驗酸胺 外消旋-N-[(3S,4R)-1-(4-氰基-苯曱醯基）-4-(3,4-二氯-苯 基）-吡咯啶-3-基]-N-曱基-6-三氟曱基-菸鹼醯胺或 N-{(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯-苯基）-l-[4-(3-甲基-[l,2,4]噁 二唑-5-基）-苯曱醯基]-吡咯啶-3-基}-4-甲氧基-N-甲基-3- 140546.doc -15- 201002684 三氟曱基-苯曱醯胺。 如請求項4之式ic化合物，其中該化合物為 外消旋_N_[(3S，4R)-1·(苯并呋喃-5-羰基）_4_(3,4_二氯_苯 基）_吡咯啶-3-基]-4-曱氧基_N_甲基-3-三氟曱基_苯甲醯胺 外消旋-N-[(3S，4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(, 吡咯啶-3-基]-4-曱氧基_N_甲基_3_三氟曱基 °比啶_4-羰基）_ -笨曱醯胺 外消旋-队[(33,4吵4-(3,4-二氯-苯基）_1-(2,6_二氣胃。比啶· 4-羰基）-吡咯啶_3_基]_4_曱氧基_N_甲基，3_三氟曱基-苯甲 醯胺或 外消旋-N-[(3S,4R)-4-(3,4-二氯-苯基）-1-(1,5_二曱基 _1H_ 吡唑羰基）-吡咯啶-3-基]-4-曱氧基-N-甲基_3_三氟甲 基-苯甲酿胺。 8· 一種製備如請求項1中所定義之式I化合物的方法，該方 法包含 使下式化合物
    與合適胺甲醯氨、酸氣化物或羧酸偶合形成化合物
    140546.doc -16- 201002684 之酸加成鹽。 9. 該方 一種製備如請求項丨中所定義之式〗化合物的方' 法包含 & 使式XI化合物
    XI 與相應芳錢酸或芳基酸氣化物偶合形L合物 D?
    其中取代基^^…及心係如請求们中所定義’且 必要時，使所獲得之化合物轉化為 酸加成鹽。 j接又之 10.如晴求項1至7中任一 j苜夕几人此 4+ γ饪項之化合物，其係藉由如請求 或9之方法或藉由等效方法而製備。 11 · 一種藥劑，其含有如讀炎 另々喷求項1至7中任一項之一或多 合物及醫藥學上可接受之賦_。 裡化 1 2 ·如請求項1 1之藥劍， 、 八係用於治療抑鬱症、焦慮症$ _ 神分裂症。 &楕 1 3 —種如請求項1至7 ψ仅 ， 7中任一項之化合物的用途，其係 製造治療抑鬱症、隹詹、广斗、i、丄、 、 “、、慮症或精神分裂症之藥劑。 140546.doc •17- 201002684 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140546.doc
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