ES2635838T3 - Compuesto modulador de receptores de calcio y su uso - Google Patents

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ES2635838T3 ES03793273.8T ES03793273T ES2635838T3 ES 2635838 T3 ES2635838 T3 ES 2635838T3 ES 03793273 T ES03793273 T ES 03793273T ES 2635838 T3 ES2635838 T3 ES 2635838T3
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Tsuneo Yasuma
Akira Mori
Masahiro Kawase
Hiroyuki Kimura
Masato Yoshida
Albert Charles Gyorkos
Scott Alan Pratt
Christopher Peter Corrette
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-(fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales, 5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales, N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, N-(1,1-dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, N-(1-etil-1-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales, 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina o una de sus sales, 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina o una de sus sales, 3-((4-(benciloxi)-2,2-dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales, 3-((2,2-dietil-4-metoxi-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales, o 3-((2,2-dietil-4-fluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto modulador de receptores de calcio y su uso Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos heterodclicos que tienen actividad (agonista o antagonista) moduladora de receptores sensibles al calcio (CaSR, en lo sucesivo denominado simplemente receptor de calcio), composiciones farmaceuticas que los contienen y compuestos intermedios utiles para sintetizarlos.
Tecnica anterior
El ion de calcio (en lo sucesivo denominado simplemente Ca) tiene una funcion esencial para mantener y modular funciones de diferentes celulas tales como celulas endocrinas y exocrinas, etc., ademas de nervios y musculos. Por esta razon, el nivel de Ca en la sangre se mantiene estrictamente en un intervalo estrecho. La hormona paratiroidea (PTH) tiene una funcion central en el mantenimiento de este nivel de Ca en la sangre. Por lo tanto, la secrecion de PTH de la glandula paratiroidea responde agudamente al cambio en el nivel de Ca en la sangre y debe modularse de acuerdo con esto. De hecho, cuando el nivel de Ca en la sangre cambia, el nivel de PTH en la sangre cambia rapidamente en respuesta a esto.
La posibilidad de un mecanismo por el cual las celulas de glandulas paratiroides detectan la concentracion de Ca y la informacion es transmitida a las celulas, se senalo pronto por Brown et al. En 1993, consiguieron la clonacion y caracterizacion de un receptor de deteccion de Ca (CaSR; en lo sucesivo denominado simplemente receptor de Ca) de paratiroides bovino (Nature, 366, 575-580(1993)).
El receptor de Ca esta compuesto de una region extracelular terminal grande de 600 aminoacidos de extension en el extremo N, que tiene siete dominios de expansion transmembrana como otros receptores acoplados a protema G , y una region intracelular que consiste en 200 o menos aminoacidos en el extremo C carboxilo.
Se considera que, cuando la concentracion de Ca extracelular aumenta, la fosfolipasa (PL)-C se activa, conduciendo al aumento de la concentracion de Ca intracelular y a la inhibicion de la secrecion de PTH debido al aumento del trifosfato de inositol (IP3). Puesto que cuando se mantiene un valor alto de concentracion de Ca extracelular, la concentracion de Ca intracelular aumenta continuamente, se considera que tambien se promueve el flujo de entrada de Ca desde el exterior de una celula. PL-A2 y D son activados debido al aumento del Ca extracelular, pero hay la posibilidad de que esto sea por una protema quinasa (PK)-C que es activada al mismo tiempo via el receptor de Ca. El receptor de Ca tambien inhibe la adenilil ciclasa a traves de la protema Gi o a traves de la produccion de acido araquidonico debido a la activacion de PL-A2 y disminuye el AMP dclico intracelular (Bone, 20, 303-309 (1997)).
El ARNm del receptor de Ca es expresado en muchos tejidos, y la cantidad de expresion es alta, en la glandula paratiroide, celula C de glandula tiroides, extremo ascendente grueso de medula y corteza (MTAL y CTAL) del tubulo urimfero renal, tubulo colector intramedular (IMCD) y organo subfornical encefalico (SFO) e hipocampo (Bone, 20, 303-309 (1997)). Ademas, se reconoce la expresion en muchos tejidos tales como hipotalamo encefalico, cerebelo y nucleo olfativo, regiones distintas a TAL del tubulo urimfero renal, pulmon, estomago, pancreas, intestino y piel. Puesto que el receptor de Ca esta presente en diferentes tejidos, su funcion fisiologica todavfa no se ha comprendido completamente. Sin embargo, se espera que el farmaco que module (de forma agonista o antagonista) el receptor de Ca, proporcione un nuevo tratamiento de diferentes estados patologicos que incluyen los siguientes:
1. Farmacos para tratar enfermedades oseas
Puesto que la actividad anabolica se pone de manifiesto por la administracion intermitente de PTH, los farmacos moduladores de Ca que se considera que pueden regular la secrecion de PTH, son prometedores como un farmaco para tratar la osteoporosis. Ademas, los farmacos moduladores de Ca que son seleccionables para las celulas C de la glandula tiroides, tambien pueden ser eficaces para tratar la osteoporosis por estimulacion de la secrecion de calcitonina. El que este o no presente el mismo receptor de Ca que para la glandula paratiroides, en osteoblastos, osteoclastos y celulas oseas, es discutible. Sin embargo, algun mecanismo de deteccion esta indudablemente presente en el mismo y, por lo tanto, los farmacos que actuan directamente en el mismo se puede esperar que sean un farmaco para tratar enfermedades oseas.
2. Farmacos que actuan en el rinon
La gestion del agua y minerales en el rinon no se basa solo en los resultados de la funcion como un organo objetivo para hormonas, tales como PTH, vitamina D, etc., sino que se supone que el receptor de Ca en el rinon tambien funciona en una respuesta a la concentracion de Ca y la concentracion del ion de magnesio en el fluido extracelular (Kidney Int, 50, 2129-2139 (1996)). Ademas, tambien se considera que los farmacos moduladores de receptores de Ca pueden modular la cantidad de sangre en el rinon, la cantidad de filtracion glomerular, la secrecion de renina y la activacion de vitamina D ademas de controlar la entrada y salida de flujo de agua y minerales.
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3. Farmacos que actuan en el sistema nervioso central y endocrino
El receptor de Ca esta presente en casi todas las zonas del sistema nervioso central, y es expresado notablemente, en particular, en el hipocampo, cerebelo y organo subfornical (Brain Res, 744. 47-56 (1997)). Aunque los detalles de la funcion todav^a no estan claros, el periodo de expresion de receptores de Ca despues de nacimiento en el hipocampo esta de acuerdo con el periodo de adquisicion de LTP (fenomeno de potenciacion prolongada) (Develop Brain Res, 100, 13-21 (1997)) y, por lo tanto, se puede suponer la relacion entre la memoria y el aprendizaje. Por lo tanto, los farmacos moduladores de receptores de Ca que tienen alta permeabilidad en la barrera hematoencefalica y selectivos para el sistema nervioso central, se pueden usar para tratar la enfermedad de Alzheimer. Ademas, puesto que se produce la boca seca en el paciente hipercalcemico, los farmacos moduladores de receptores de Ca lo pueden controlar. Se ha descrito la presencia de receptores de Ca en celulas de glandulas pituitarias de raton que segregan ACTH (Mol Endocrinol, 10, 555-565 (1996)). Tambien se considera que los farmacos moduladores de receptores de Ca se pueden aplicar en el smdrome de Sheehann y en el hipopituitarismo o hiperpituitarismo.
4. Farmacos que actuan en el sistema digestivo
Se considera que esta presente un receptor de Ca en el plexo nervioso de Auerbach del tracto digestivo y controla el movimiento del tracto intestinal. Se conoce el estrenimiento en los pacientes hipercalcemicos y se conoce la estimulacion del movimiento del tracto digestivo en pacientes hipocalcelmicos en ensayos clmicos. Se ha descrito la existencia de un receptor de Ca en la celula que secreta gastrina (celula C) del estomago (J. Clin Invest, 99, 23282333 (1997)), y la absorcion del tracto intestinal, estrenimiento, diarrea, defecacion y secrecion de acido en el estomago, pueden ser controlados por farmacos que actuan en un receptor de Ca en el tracto digestivo. Ademas, se ha encontrado que esta presente un receptor de Ca en cepas de celulas de cancer de colon humano y controla la expresion de c-myc y la proliferacion (Biochem Biophys Res Commum, 232, 80-83 (1997)), y esto esta mas de acuerdo con el hecho de que la absorcion y sideracion de Ca de canceres de colon y recto presenta la correlacion negativa y, por lo tanto, los farmacos reguladores de receptores de Ca se puede esperar que sean tambien un farmaco para prevenir y tratar dichos canceres.
Se han descrito diferentes compuestos heterodclicos en la tecnica anterior. Por ejemplo, el documento WO 01/53266 describe un compuesto de formula:
imagen1
en donde R, R1 y R2 son independientemente H, hidroxilo, etc. Este compuesto tiene una actividad inhibidora de la fosfoinositido 3-quinasa y es util para tratar la obstruccion coronaria, etc. Indian J. Chem., Sect. B (1993), 32B(5), 586-9, describe la smtesis de un compuesto de formula:
imagen2
en donde R es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi. Sin embargo, no se describe utilidad. La patente de EE.UU. 4,746,656 (JP 63-33380 A) describe un compuesto de formula:
imagen3
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en donde R1 es un grupo arilo o heterodclico, R2 es arilo, etc., R3 y R4 son independientemente H, alquilo, etc. Este compuesto es un bloqueador del canal de Ca.
El documento EP 217142 describe un compuesto de formula:
imagen4
en donde R es hidrogeno, alquilo, etc., R1 es hidrogeno, nitro, ciano, etc., R2 es fenilo, cicloalquilo, R3 es hidrogeno, acilo, y Re es carboxilo o carbamoilo. Este compuesto tambien es un bloqueador de Ca.
El documento WO 02/072585 describe determinadas pirazolo[1,5-a]pirimidinas que tienen sustituyentes metilo y fenilo sustituido en la posicion 7, que se dice que tienen actividad de bloqueo de canal del ion N-metil D-aspartato.
Sin embargo, no se encuentra en la tecnica anterior un compuesto heterodclico que tenga actividad moduladora de receptores de Ca.
Objetos de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos que tengan actividad moduladora de receptores de Ca, que incluyen nuevos compuestos.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invencion.
Estos objetos asf como otros objetos y ventajas de la presente invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la siguiente descripcion.
Resumen de la invencion
El alcance de la presente invencion esta limitado por las reivindicaciones adjuntas, es decir, solo los compuestos espedficos reivindicados y las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos reivindicados constituyen la presente invencion.
Los autores de la presente invencion han investigado intensivamente compuestos que tienen actividad moduladora de receptores de Ca. Como resultado se ha encontrado que los compuestos representados en lo sucesivo tienen actividad moduladora de receptores de Ca util para medicina y son compuestos nuevos.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona:
(1) Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
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carboxamida o una de sus sales,
N-(1,1-dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
N-(1-etil-1-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales,
3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales,
3-((4-(benciloxi)-2,2-dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales,
3-((2,2-dietil-4-metoxi-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales, o
3-((2,2-dietil-4-fluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales;
(2.) El compuesto segun (1.), que es un compuesto opticamente activo;
(3.) Hidrocloruro de la N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida.
(4.) (5S)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
(5.) Hidrocloruro de la (5S)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(6.) (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
(7.) Hidrocloruro de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(8.) Metanosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(9.) Bencenosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(10.) p-toluenosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(11.) Hidrocloruro de la N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida.
(12.) (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
(13.) Hidrocloruro de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(14.) Metanosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(15.) Bencenosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(16.) p-toluenosulfonato de la (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
(17.) N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
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(18.) N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxamida o una de sus sales.
(19.) N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxamida o una de sus sales.
(20.) N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales
(21.) N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxamida o una de sus sales.
(22.) N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxamida o una de sus sales.
(23.) 5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
carboxamida o una de sus sales.
(24.) N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida o una de sus sales.
(25.) N-(1,1-dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
(26.) N-(1-etil-1-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
(27.) 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina o una de sus sales.
(28.) 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina o una de sus sales.
(29.) 3-((4-benciloxi)-2,2-dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
(30.) 3-((2,2-dietil-4-metoxi-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
(31.) 3-((2,2-dietil-4-fluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
(32.) Composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto como se ha definido en lo que antecede. Descripcion detallada de realizaciones preferidas
Como una sal de los compuestos de la presente invencion (en lo sucesivo denominado el Compuesto) se prefiere una sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de las mismas incluyen una sal con una base inorganica, una sal con una base organica, una sal con un acido inorganico, una sal con un acido organico, y una sal con un aminoacido basico o acido. Los ejemplos preferidos de una sal con una base inorganica incluyen una sal de metal alcalino como sal de sodio o sal de potasio; una sal de metal alcalinoterreo como sal de calcio o sal de magnesio; y sal de aluminio; sal de amonio. Los ejemplos preferidos de una sal con una base organica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, o N,N'- dibenciletilendiamina. Los ejemplos preferidos de una sal con un acido inorganico incluyen una sal con acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido mtrico, acido sulfurico o acido fosforico. Los ejemplos preferidos de una sal con un acido organico incluyen una sal con acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido succmico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico o acido p-toluenosulfonico. Los ejemplos preferidos de una sal con un aminoacido basico incluyen una sal de arginina, lisina u ornitina. Los ejemplos preferidos de una sal con un aminoacido acido incluyen una sal de acido aspartico o acido glutamico.
El Compuesto puede estar en forma de un profarmaco del mismo. El profarmaco del Compuesto se refiere a un compuesto que se convierte en el Compuesto por una reaccion con una enzima o acido gastrico, en condiciones fisiologicas del cuerpo vivo, en particular, (i) un compuesto que se convierte en el Compuesto por una oxidacion, reduccion o hidrolisis enzimatica, (ii) un compuesto que se convierte en el Compuesto por hidrolisis con acido gastrico. Los ejemplos de un profarmaco del Compuesto para usar, incluyen un compuesto o su sal en donde el grupo hidroxilo en el Compuesto esta acilado, alquilado, fosforilado o convertido en borato (p. ej., un compuesto o su sal en donde el grupo hidroxilo en el Compuesto se convierte en el acetiloxi, palmitoiloxi, propanoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, o alaniloxi, dimetilaminometilcarboniloxi), un compuesto o su sal en donde el grupo carboxilo
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en el Compuesto esta esterificado o amidado (p. ej., un compuesto o su sal en donde el grupo carboxilo en el Compuesto se somete a esterificacion con etilo, esterificacion con carboximetilo, esterificacion con dimetilaminometilo, esterificacion con pivaloiloximetilo, esterificacion con etoxicarboniloxietilo, esterificacion con ftalidilo, esterificacion con (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo, esterificacion con ciclohexiloxicarbonilo o conversion en la metilamida). Estos profarmacos se pueden producir de acuerdo con metodos conocidos o su metodo modificado.
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El Compuesto se puede marcar con un isotopo (por ejemplo, H, H, C, S, o I).
Cuando el compuesto obtenido por la presente invencion o una de sus sales, tiene un doble enlace en su molecula, existe una configuracion esterica de Z o E, cada uno de los estereoisomeros y una mezcla de los mismos, estan incluidos en la presente invencion.
Cuando existe una configuracion esterica debido a un carbono asimetrico en la molecula del compuesto obtenido por la presente invencion o una de sus sales, cada una de ellas y una mezcla de las mismas estan incluidas en la presente invencion.
En lo sucesivo, se ilustrara la produccion de los compuestos de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion estan incluidos en los compuestos de formula (IIIa)
imagen5
(1) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, o
(2) un grupo de formula: -CO-Z2c (en donde -Z2c es
(i) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre,
(ii) -NR20a(CR21cR22cR23c) (en donde
(a) R20c es H o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado de grupo hidrocarbonado alifatico saturado C1-8, grupo hidrocarbonado alifatico insaturado C2-8, grupo hidrocarbonado alidclico saturado C3-7, grupo hidrocarbonado alidclico insaturado C3-7, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10, grupo hidrocarbonado alidclico C3-7 saturado o insaturado-alifatico C1-8 saturado o insaturado, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquilo C1-4, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquenilo C2-4, grupo arilo C6-10 y grupo aralquilo C7-14; y R21c es 1) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros opcionalmente
(b) sustituido que tiene 1-4 heteroatomos
(c) seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, que puede estar condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o 2) un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido que puede estar condensado con un anillo heterodclico aromatico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre; y R22c y R23c son iguales o diferentes y son un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado de grupo hidrocarbonado alifatico saturado C1-8, grupo hidrocarbonado alifatico insaturado C2-8, grupo hidrocarbonado alidclico saturado C3-7, grupo hidrocarbonado alidclico insaturado C3-7, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10, grupo hidrocarbonado alidclico C3-7 saturado o insaturado-alifatico C1-8 saturado o insaturado, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquilo C1-4, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquenilo C2-4, grupo arilo C6-10 y grupo aralquilo C7-14 o un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, o R22c y R23c se pueden combinar para formar un anillo de carbonos C3-7.
o (b) R20c es H o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido seleccionado de grupo hidrocarbonado alifatico saturado C1-8, grupo hidrocarbonado alifatico insaturado C2-8, grupo hidrocarbonado alidclico saturado C3-7, grupo hidrocarbonado alidclico insaturado C3-7, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10,
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grupo hidrocarbonado alidclico C3-7 saturado o insaturado-alifatico C1-8 saturado o insaturado, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado Cg-10-alquilo C1-4, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado Cg-10-alquenilo C2-4, grupo arilo Ca-io y grupo aralquilo C7-14; y R21c, R22c y R23c son iguales o
diferentes y son un grupo hidrocarbonado alifatico C1-8 opcionalmente sustituido, con la condicion de que la suma 5 total del numero de atomos de carbonos es 7 o mas),
20c 25c 20c 25c
(iii) -NR R (en donde R es como se ha definido antes, y R es un aril Ca-10-alquilo C2-4 opcionalmente sustituido, ariloxi Ca-10-alquilo C2-4, arilamino Ca-10-alquilo C2-4, aralquilamino C7-14-alquilo C2-4, anillo heterodclico de 5 a 7 miembros (que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre)-alquilo C2-4 o grupo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de
10 nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre),
(iv) un grupo amino dclico de 5 a 7 miembros sustituido, o
(v) -OR24c (en donde R24c es
(a) un grupo aralquilo C7-14 opcionalmente sustituido,
(b) un grupo hidrocarbonado alidclico C3-7 opcionalmente sustituido,
15 (c) un grupo hidrocarbonato alifatico C7-24 opcionalmente sustituido, o
(d) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre;
en donde dichos sustituyentes para R1a, Z2c, R20c, R21c, R22c, R23c, R24c y R25c son de 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en
20 1) alquilo C1-a,
2) alquenilo C2-a,
3) alquinilo C2-a,
4) cicloalquilo C3-7,
5) arilo Ca-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-a, 25 amino, N-(alquil C1-a)amino, N,N-di-(alquil C1-a)amino, amidino, carbarmoilo, N-(alquil C1-a)carbamoilo, N,N-di-(alquil
C1-a)carbamoilo, sulfamoilo, N-(alquil C1-a)sulfamoilo, N,N-di-(alquil C1-a)sulfamoilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-7, hidroxilo, alcoxi C1-a, mercapto, alquiltio C1-a, sulfo, ciano, azido, halogeno, nitro, nitroso, fosfono, alcoxifosforilo C1-a, di-(alcoxi C1-a)fosforilo y alquilo C1-a sustituido con fosfono, alcoxifosforilo C1-a and di-(alcoxi C1-a)fosforilo (en lo sucesivo el grupo de 5) se denominara el grupo "C").
30 a) grupo heterodclico aromatico seleccionado de (a) grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, (b) grupo heterodclico bidclico condensado formado por condensacion de un grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, con anillo de benceno o un grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de 35 atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre y (c) grupo heterodclico tridclico condensado formado por condensacion de [1] un grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros que tiene de 1-3 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, [2] anillo de benceno y [3] un grupo heterodclico aromatico de 5 o a miembros que tiene de 1-3 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre o anillo de benceno.
40 7) grupo heterodclico-oxi formado por combinacion de cada uno de los grupos heterodclicos (a), (b) y (c) anteriores
con grupo oxi,
8) grupo heterodclico no aromatico de 4 o 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre,
9) aralquilo C7-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo "C",
45 10) grupo amino,
11) amino N-mono-sustituido seleccionado de grupo N-(alquil C1-a)amino, N-(alquenil C2-a)amino, N-(cicloalquil C3-7)amino y N-(aril Ca-10)amino que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
12) amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-a, alquenilo C2-a, cicloalquenilo C3-7 y arilo Ca-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
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13) amidino.
14) acilo seleccionado de alcanoilo C2-8, alquenoilo C3-8, cicloalquil-carbonilo C3-7, cicloalquenil-carbonilo C3-7, aril- carbonilo C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C", y heterociclo- carbonilo formado por la union de un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de ox^geno y atomo de azufre, con carbonilo,
15) carbamoilo,
16) grupo carbamoilo mono-sustituido seleccionado de N-(alquil C1-6)carbamoilo, N-(alquenil C2-6)carbamoilo, N- (cicloalquil C3-7)carbamoilo y N-(aril C6-1o)carbamoilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
17) carbamoilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 y arilo C1-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
18) sulfamoilo,
19) sulfamoilo N-mono-sustituido seleccionado de N-(alquil C1-6)sulfamoilo, N-(alquenil C2-6)sulfamoilo, N-(cicloalquil C3-7)sulfamoilo y N-(aril C6-1o)sulfamoilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
20) sulfamoilo sustituido con dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7 y arilo C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
21) carboxilo,
22) alcoxi C1-6-carbonilo,
23) hidroxilo,
24) alcoxi C1-6,
25) alqueniloxi C2-10,
26) cicloalquiloxi C3-7,
27) ariloxi C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
28) aralquiloxi C7-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
29) mercapto,
30) alquiltio C1-6,
31) aralquiltio C7-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
32) ariltio C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
33) alquilsulfinilo C1-6,
34) aralquilsulfinilo C7-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
35) arilsulfinilo C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
36) alquilsulfonilo C1-6,
37) aralquilsulfonilo C7-14 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
38) arilsulfonilo C6-10 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "C",
39) sulfo,
40) ciano,
41) azido,
42) halogeno,
43) nitro,
44) nitroso,
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45) fosfono,
46) alcoxi Ci-6-fosforilo
47) di-alcoxi Ci-6-fosforilo,
48) alquilo C1-6 sustituido con fosfono, alcoxi Ci-6-fosforilo o di-(Ci-6 alcoxi)fosforilo
49) alquilo C1.6 sustituido con 1 a 4 atomos de halogeno
50) alcoxi Ci-6 sustituido con 1 a 4 atomos de halogeno, y
51) alquilendioxi C1-6
(en lo sucesivo el grupo de 1) a 52) anteriores se denomina el grupo "B");
R3 es H, un grupo alquilo C1-6 o un grupo aralquilo C7-14;
Y es CH;
R8 es H, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquiltio C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con grupo hidroxilo;
Ar es (1) un grupo arilo C6-10, (2) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, o (3) un grupo hidrocarbonado alidclico saturado o insaturado C3-7, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "B";
uno de R9 y R10 es un atomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "B" y el otro es (1) un grupo hidrocarbonado seleccionado de grupo hidrocarbonado alifatico saturado C1-8, grupo hidrocarbonado alifatico insaturado C2-8, grupo hidrocarbonado alidclico saturado C3-7, grupo hidrocarbonado alidclico insaturado C3-7, grupo hidrocarbonado bicfclico condensado y parcialmente saturado C9-10, grupo hidrocarbonado alidclico C3-7 saturado o insaturado-alifatico C1.8 saturado o insaturado, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquilo C1-4, grupo hidrocarbonado bidclico condensado y parcialmente saturado C9-10-alquenilo C2-4, grupo arilo C6-10 y grupo aralquilo C7-14, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "B" o (2) un grupo heterodclico aromatico o no aromatico de 5 a 7 miembros que tiene 1-4 heteroatomos seleccionados de atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "B", o
R9 y R10 se pueden combinar para formar un anillo de carbonos C5-7,
con la condicion de que al menos uno de R9 y R10 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo "B" y el otro es distinto de un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo "B"; y
X3 es CH2; y
— es un enlace sencillo; o una de sus sales.
Se mostrara un procedimiento para preparar los compuestos de formula (IIIa) y por lo tanto para preparar los compuestos de la presente invencion, en los siguientes esquemas 6 a 13.
Esquema 6
imagen6
en donde X4 es igual que X3, Y' es C o CR4, y L y L' son un grupo labil, y L es mas reactivo que L', y los otros sfmbolos son como se han definido antes.
En la etapa D, el compuesto (IV-2) se prepara a partir del compuesto (IV-4). El presente metodo se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente que no tiene efectos adversos en la reaccion de acuerdo con el metodo convencional. Los ejemplos espedficos de grupos labiles L y L' incluyen atomo de halogeno, grupo sulfoniloxi tal
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como grupo p-toluenosulfoniloxi, grupo metanosulfoniloxi y grupo trifluorometanosulfoniloxi, y grupo aciloxi tal como grupo acetiloxi y grupo benzoiloxi.
El ejemplo de la base incluye sales de metales alcalinos tales como hidroxido potasico, hidroxido sodico, bicarbonato sodico, y carbonato potasico; aminas tales como piridina, diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; hidruros de metales tales como hidruro potasico e hidruro sodico; y alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico y t-butoxido potasico.
Una cantidad de estas bases para usar es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes en moles con respecto al compuesto (IV-4).
Los ejemplos del disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion, incluyen: hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y eter dietflico; amidas tales como N,N- dimetilformamida; y sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar mezclando en una relacion adecuada.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -50 a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 120°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (IV-2) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
En la etapa E, se prepara el compuesto (III-1) por una reaccion de ciclacion intramolecular del compuesto (IV-2). El presente metodo se lleva a cabo en presencia de un acido o una base en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion de acuerdo con el metodo convencional. Los ejemplos espedficos de un grupo labil L' incluyen atomo de halogeno, p-toluenosulfoniloxi, grupo metanosulfoniloxi y grupo trifluorometanosulfoniloxi.
Los ejemplos del acido incluyen acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico y acido fosforico; acidos organicos tales como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico; y acidos de Lewis tales como cloruro de cinc (II), cloruro de estano (IV) y cloruro de aluminio. Los ejemplos de la base incluyen sales de metales alcalinos tales como carbonato potasico; aminas tales como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; hidruros de metales tales como hidruro potasico e hidruro sodico; y alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico y t-butoxido potasico.
Una cantidad de estos acidos o bases para usar es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes en moles con respecto al compuesto (IV-4).
Los ejemplos del disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion, incluyen: hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y eter dietflico; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar mezclando en una relacion adecuada.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -50°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 120°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (III-1) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
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en donde Ar3 es un anillo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un anillo heterodclico no aromatico opcionalmente sustituido, un anillo hidrocarbonado aromatico o un anillo heterodclico aromatico, X5 es igual que X3, y los otros sfmbolos respectivos tienen los mismos significados descritos antes.
En la etapa H, un grupo amino del compuesto (IV-4) se convierte en una sal de diazonio, y el iluro se hace reaccionar con esta para preparar el compuesto (VIII-2). La diazotacion en el presente metodo se lleva a cabo en presencia de un acido en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion de acuerdo con el metodo convencional. Como acido, por ejemplo, se usan acido acetico y acido clorlddrico. Como agente de diazotacion, se usa nitrito sodico, nitrito de alquilo o nitrosilo sulfatado.
Como se disolvente, se usan agua, dioxano y tetrahidrofurano.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -50°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
La sal de diazonio asf obtenida del compuesto (IV-4) se hace reaccionar con el iluro producido a partir del compuesto (XIII-2) para preparar el compuesto (VIII-2). La presente etapa se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion. Los ejemplos de la base incluyen: sales de metales alcalinos tales como carbonato potasico; aminas tales como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina y diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; hidruros de metales tales como hidruro potasico e hidruro sodico; y alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico y t-butoxido potasico.
Una cantidad de estas bases para usar es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes en moles con respecto al compuesto (XIII-2).
Los ejemplos del disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion, incluyen: hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y eter dietilico; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar mezclando en una relacion adecuada.
Puesto que el compuesto (VIII-2) asf obtenido es inestable dependiendo del compuesto, se usa en la siguiente etapa sin aislar ni purificar.
En la etapa I, se lleva a cabo una reaccion de reduccion del compuesto (VIII-2) para preparar el compuesto (IX-2). En la presente reaccion, se usa un metodo de hidrogenacion catalttica que usa oxido de platino, mquel Raney, paladio-carbon o hidroxido de paladio, o reduccion usando un agente de reduccion. Como agente de reduccion, se usan borohidruro sodico, hidruro de litio y aluminio y borohidruro de litio. En la presente reaccion, si es necesario, se usan cualesquiera disolventes siempre que no inhiban la reaccion. Entre otros se prefieren alcoholes (p. ej., alcohol C1-3 tal como metanol, etanol, propanol) o eteres (eter dietilico, eter diisopropilico, eter dimetflico del etilenglicol, tetrahidrofurano, dioxano).
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (IX-2) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
En la etapa J, el compuesto (III-2) se prepara por una reaccion de aminacion reductora entre el compuesto (IX-2) y la cetona (Xv).
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El presente metodo se lleva a cabo en presencia de un agente de reduccion en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion. Los ejemplos de agente de reduccion incluyen borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico, triacetoxiborohidruro sodico y borohidruro de litio. Aunque se usan como disolventes, disolventes tipo alcohol como etanol y metanol, diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, se puede usar cualquier disolvente siempre que no inhiba la reaccion.
El compuesto (MI-2) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
En la etapa K, se hace reaccionar un reactivo de bismuto con el compuesto (IX-2) para preparar el compuesto (MI-2). El presente metodo se lleva a cabo en presencia de un catalizador metalico en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion. Como catalizador metalico se usan, por ejemplo, catalizadores de cobre tales como acetato de cobre (II) y pivalato de cobre (II). Aunque se usan diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono como disolventes, se pueden usar cualesquiera disolventes siempre que no inhiban la reaccion.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 100°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (III-2) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
Cuando X1 es C-CDOR16 en el compuesto (III), la conversion se puede llevar a cabo como sigue:
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1 fi 1T 1A
en donde R indica un atomo de carbono opcionalmente sustituido, R y R son grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alilo o grupo hidroxi; o R17 y R18 se pueden combinar entre sf para formar un anillo, y los otros sfmbolos son como se han definido antes.
En la etapa L, el compuesto (III-4) se prepara por una reaccion para la salida de un grupo protector de carboxilo.
Se pueden aplicar todos los metodos convencionales usados en una reaccion par ala salida de un grupo protector de carboxilo, por ejemplo, hidrolisis, reduccion y eliminacion usando un acido de Lewis, en la presente reaccion. Se prefiere que la hidrolisis se lleve a cabo en presencia de una base o un acido. Los ejemplos de la base adecuada incluyen bases inorganicas tales como hidroxido de metal alcalino (p. ej., hidroxido sodico e hidroxido potasico), hidroxido de metal alcalinoterreo (p. ej., hidroxido de magnesio e hidroxido de potasio), carbonato de metal alcalino (p. ej., carbonato sodico y carbonato potasico), carbonato de metal alcalinoterreo (p. ej., carbonato de magnesio y carbonato de calcio), bicarbonato de metal alcalino (p. ej., bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio), acetato de metal alcalino (p. ej., acetato de sodio y acetato de potasio), fosfato de metal alcalinoterreo (p. ej., fosfato de magnesio y fosfato de calcio)e hidrogenofosfato de metal alcalino (p. ej., hidrogenofosfato disodico e hidrogenofosfato de dipotasio), y bases organicas tales como trialquilamina (p. ej. trietilamina y trietilamina), picolina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.2]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]non-5-eno y 1,8- diazabiciclo[4.3.0]-7-undeceno. La hidrolisis usando una base se lleva a cabo en agua o un disolvente organico hidrofilo o una mezcla de disolventes en muchos casos. Los ejemplos del acido adecuado incluyen acido formico, acido bromtndrico y acido sulfurico.
La presente reaccion de hidrolisis se lleva a cabo normalmente en un disolvente organico, agua o una mezcla de disolventes. Una temperatura de reaccion no esta particularmente limitada, pero se selecciona adecuada dependiendo de la clase de grupo protector de carboxilo y el metodo de eliminacion. La eliminacion usando un acido
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de Lewis se lleva a cabo por reaccion del compuesto (III-3) o una sal del mismo con un acido de Lewis, por ejemplo, boro trihalogenado (p. ej., tricloruro de boro y trifluoruro de boro), titanio tetrahalogenado (p. ej., tetracloruro de titanio y tetrabromuro de titanio) y aluminio halogenado (p. ej., cloruro de aluminio y bromuro de aluminio), o un acido organico (p. ej., acido tricloroacetico y acido trifluoroacetico). Esta reaccion de eliminacion se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un depurador de cationes (p. ej., anisol y fenol) y normalmente se lleva a cabo en un disolvente tal como nitroalcano (p. ej., nitrometano y nitroetano), haluro de alquileno (p. ej., cloruro de metileno y cloruro de etileno), eter dietflico, disulfuro de carbono y un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion. Estos disolventes se pueden usar como una mezcla de los mismos.
Se prefiere aplicar la eliminacion por reduccion a la eliminacion de un grupo protector tal como ester de alquilo halogenado (p. ej., de 2-yodoetilo y 2,2,2-tricloroetilo) y ester de aralquilo (p. ej., de bencilo). Los ejemplos de un metodo de reduccion que se usa en la presente reaccion de eliminacion, incluyen la reduccion catalttica convencional en presencia de una combinacion de un metal (p. ej., cinc y amalgama de cinc) o una sal de un compuesto de cromo (p. ej., cromato-cloruro y cromato-acetato) y un acido organico o inorganico (p. ej., acido acetico, acido propionico y acido clorhndrico); o el catalizador de metal convencional (p. ej., paladio-carbon y mquel Raney). Una temperatura de reaccion no esta particularmente limitada, pera se lleva a cabo una reaccion con enfriamiento, a temperatura ambiente o con calentamiento.
El compuesto (III-4) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
En el presente metodo, el compuesto (III-5) se prepara por reaccion del compuesto (III-4) o un derivado reactivo en su grupo carboxilo y una sal del mismo con el compuesto (XVI) anterior o un derivado reactivo en su grupo amino o una sal del mismo. Los ejemplos de derivados reactivos adecuados en un grupo amino del compuesto (XVI) incluyen; base de Schiff de tipo imino producida por una reaccion del compuesto (XVI) con un compuesto carbomlico tal como aldehfdo o cetona; derivado de sililo producido por una reaccion del compuesto (XVI) y un compuesto de sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, o bis(trimetilsilil)urea; derivado producido por una reaccion del compuesto (XVI) con tricloruro de fosforo o fosgeno.
Los ejemplos espedficos del derivado reactivo adecuado en el grupo carboxilo del compuesto (III-4) incluyen haluro de acido, anhfdrido de acido, amida activada y ester activado. Los ejemplos del derivado reactivo adecuado incluyen: cloruro de acido; azida acida; anhfdrido de acido mixto con un acido tal como acido fosforico sustituido tal como acido dialquilfosforico, acido fenilfosforico, acido difenilfosforico, acido dibencilfosforico y acido fosforico halogenado, acido dialquilfosforoso, acido sulfuroso, acido tiosulfurico, acido sulfurico, acido sulfonico tal como acido metanosulfonico, acido carboxflico alifatico, tal como acido acetico, acido propionico, acido butmco, acido isobutmco, acido pivalico, acido pentanoico, acido isopentanoico, acido tricloroacetico o acido carboxflico aromatico tal como acido benzoico; anhfdrido de acido simetrico; amida activada con imidazol; imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; ester activado tal como ester de cianometilo, ester de metoximetilo, ester de dimetiliminometilo, ester de vinilo, ester de propargilo, ester de p-nitrofenilo, ester de triclorofenilo, ester de pentaclorofenilo, ester de mesilfenilo, ester de fenilazofenilo, tioester de fenilo, ester de p-nitrofenilo, tioester de p-cresilo, tioester de carboxilmetilo, ester de piranilo, ester de piridilo, ester de piperidilo, y tioester de 8-quinolilo, o esteres con compuesto N-hidroxi tales como N,N-dimetilhidroxiamina, 1-hidroxi-2-(lH)-piridona, N-hidroxisuccineimida, N- hidroxiftalimida, y 1-hidroxi-1H-benzotriazol. Estos derivados reactivos se pueden seleccionar arbitrariamente dependiendo de la clase de compuesto (III-4) que se va a usar. Los ejemplos de los derivados reactivos adecuados del compuesto (III-5) incluyen sales de metales alcalinos como sal de sodio o sal de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio o sal de magnesio, y sales basicas tales como sales de base organica tales como sal de amonio, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, y sal de N,N'- dibenciletilendiamina. Aunque la reaccion normalmente se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcoholes tales como metanol y etanol, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida y piridina, la reaccion se puede llevar a cabo en cualesquiera otros disolventes organicos siempre que no tengan efectos adversos en la reaccion. Estos disolventes convencionales se pueden usar como una mezcla con agua.
Cuando el compuesto (III-4) se usa en la forma de un acido libre o una de sus sales en esta reaccion, es conveniente que la reaccion se lleve a cabo en presencia del agente de condensacion usado normalmente, tal como el llamado reactivo de Vilsmeier preparado por una reaccion de N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'- morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,N'-carbonilbis(2-metilimidazol);
pentametilencetena-N-ciclohexilimina; dfenilcetena-N-ciclohoxilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; trialquilfosfito; poli(fosfato de etilo); poli(fosfato de isopropilo); oxicloruro de fosforo; difenilfosforilazida; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; halogenoformiato de alquilo inferior tal como cloroformiato de etilo; cloroformiato de isopropilo; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisooxazolio, sal interna de hidroxido de 2-etil-5-(m- sulfofenil)isooxazolio; N-hidroxibenzotriazol; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; N-N'- dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, u oxicloruro de fosforo. Alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo en presencia de una base inorganica o una base organica tal como sal de bicarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)amina, piridina, N-alquil(inferior)morfolina, o N,N-
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dialquil(inferior)bencilamina. Una temperatura de reaccion no esta particularmente limitada, pero la reaccion se lleva a cabo con enfriamiento o calentamiento.
Una cantidad de compuesto (XVI) para usar es de 1 a 10 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes con respecto al compuesto (MI-4).
Una temperatura de reaccion es normalmente de -30°C a 100°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de 0,5 a 20 horas.
Ademas, cuando se usa un anhfdrido de acido mixto, el compuesto (III-4) y el ester clorocarbonico (p. ej., clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo) se hacen reaccionar en presencia de una base (p. ej. trietilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y carbonato de potasio) y se hace reaccionar ademas con el compuesto (XVI).
Una cantidad de compuesto (XVI) para usar es normalmente de 1 a 10 equivalentes en moles, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes con respecto al compuesto (III-4).
Una temperatura de reaccion es normalmente de -30°C a 100°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de 0,5 a 20 horas.
El compuesto (III-5) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
Esquema 12
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en donde R19 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alilo, grupo hidroxi, grupo amino o grupo sulfanilo, y los sfmbolos son como se han definido antes.
En el presente metodo, el compuesto (III-4) se prepara por una reaccion entre el compuesto (III-3) y un reactivo nucleofilo.
Los ejemplos del reactivo nucleofilo incluyen fenolato de metal, alcoholato de metal, reactivo de Grignard, reactivo de alquil-metal, reactivo de aril-metal y tioalcoholato.
Una cantidad del reactivo nucleofilo para usar es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes en moles con respecto al compuesto (III-3).
Los ejemplos de disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion incluyen: eteres tales como eter dietflico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N- dimetilformamida y 1-metilpirrolidona; sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar mediante mezcla en una proporcion adecuada.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -50°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10 a aproximadamente 100°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (III-4) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
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En la etapa O, el compuesto (MI-5) se somete a alquilacion, acilacion, carbamilacion, oxicarbonizacion o tiocarbamoilacion para preparar el compuesto (III).
La reaccion se lleva a cabo de acuerdo con el metodo convencional. En la alquilacion, se hace reaccionar con haluro de alquilo, en la acilacion se hace reaccionar con haluro de acido o anhfdrido de acido, en la carbamoilacion se hace reaccionar con isocianato o carbonilimidazol, y despues, se hace reaccionar con amina, en la oxicarbonizacion se hace reaccionar con haluro de oxicarbonilo o anhudrido de acido oxicarboico, y en la tiocarbamoilacion, se hace reaccionar con tioisocianato, respectivamente, para preparar el compuesto. La presente reaccion se lleva a cabo en general en presencia de una base en un disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion. Los ejemplos de la base incluyen sales de metales alcalinos tales como hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio; aminas tales como piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno; hidruros de metales tales como hidruro potasico e hidruro sodico; y alcoxidos de metales alcalinos tales como metoxido sodico, etoxido sodico y t-butoxido potasico.
Una cantidad de estas bases para usar es preferiblemente aproximadamente de 1 a 5 equivalentes en moles con respecto al compuesto (III-5).
Los ejemplos del disolvente que no tiene efecto adverso en la reaccion incluyen: hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno y xileno; eteres tales como tetrahidrofurano, dioxano y eter dietilico; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida; y sulfoxidos tales como dimetilsulfoxido. Estos disolventes se pueden usar mezclando en una proporcion adecuada.
Una temperatura de reaccion normalmente es de aproximadamente -50°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 120°C.
Un tiempo de reaccion es normalmente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 horas.
El compuesto (III) asf obtenido se puede aislar y purificar por metodos de aislamiento y purificacion conocidos, por ejemplo, concentracion, concentracion a presion reducida, extraccion con disolvente, cristalizacion, recristalizacion, disolucion de transferencia y cromatograffa.
Todos los compuestos usados u obtenidos en la presente invencion incluyen las correspondientes sales, incuso si se exponen espedficamente, y se pueden intercambiar unos por otros por un metodo conocido o metodos modificados de los mismos.
Cuando los compuestos o sus sales obtenidos por la presente invencion son moleculas asimetricas, se pueden separar en el isomero de forma d y el isomero de forma l de acuerdo con los metodos de resolucion optica convencionales.
El compuesto o sus sales obtenidos por la presente invencion se pueden usar en la siguiente etapa como su mezcla de reaccion sin suficiente purificacion.
Los Compuestos de la presente invencion tienen una excelente actividad moduladora de receptores de Ca y potencian la secrecion de PTH y por lo tanto son utiles como farmacos para tratar enfermedades oseas, farmacos que actuan en el rinon, farmacos que actuan en el sistema nervioso central y sistema endocrino, farmacos que actuan en el sistema digestivo. Ademas, la toxicidad es baja. Por lo tanto, el Compuesto se puede administrar de forma segura a animales marnfferos (por ejemplo, ser humana, rata, raton, perro, conejo, gato, vaca, caballo y cerdo).
Por lo tanto, se espera que una composicion farmaceutica que contiene uno de los compuestos de la presente invencion sea util en el tratamiento y prevencion de enfermedades, en las que se requiere actividad moduladora del receptor de Ca, tales como hiperparatiroidismo primario o secundario; hipoparatiroidismo; hipertiroidismo; hipotiroidismo; enfermedad de Graves; toxicosis de Hashimoto; enfermedad de Paget; hipercalcemia asociada con tumor maligno; hipercalcemia; hipocalcemia; osteoporosis posmenopausica; osteoporosis senil; osteoporosis secundaria; osteomalacia; osteodistrofia renal; fractura; osteoartritis; artritis reumatoide; osteosarcoma; mieloma; hipertension; diabetes; infarto de miocardio; enfermedades de Hachington; enfermedades de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; demencia; apoplejfa cerebral; tumor cerebral; lesion espinal; enfermedad renal diabetica; insuficiencia renal; ulcera gastrica; ulcera duodenal; enfermedad de Basedow; tumor de glandula paratiroidea; tumor de la
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glandula de tindio; y arteriosclerosis;
farmacos antagonistas del receptor de Ca: hipertiroidismo; hipocalcemia; osteoporosis posmenopausica; osteoporosis senil; osteoporosis secundaria; osteomalacia; osteodistrofia renal; fractura; osteoartritis; artritis reumatoide; osteosarcoma; mieloma; enfermedades del sistema nervioso central; en particular la osteoporosis.
La dosis del Compuesto se puede seleccionar de varias formas dependiendo de la via de administracion y los smtomas de un paciente que se va a tratar. La dosis del Compuesto para un adulto (un peso corporal de 50 kg) se puede seleccionar normalmente en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg en el caso de la administracion oral y en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg en el caso de administracion parenteral. La dosis se puede administrar dividiendose en 1-3 veces al dfa.
Los compuestos de la presente invencion se pueden formular con un vehnculo farmaceuticamente aceptable y se pueden administrar por via oral o parenteral como formulaciones solidas tales como comprimidos, capsulas, granulos o polvos; o formulaciones lfquidas tales como jarabes o inyecciones. Tambien, se pueden preparar formulaciones para administracion transdermica como parches, cataplasmas, pomadas (incluyendo cremas), escayolas, esparadrapos, lociones, lfquidos y soluciones, suspensiones, emulsiones y pulverizadores.
Como vehnculo farmaceuticamente aceptable, se usa y mezcla una variedad de sustancias vehnculo organicas o inorganicas, que se han usado convencionalmente como materiales de formulacion, como un agente de volumen, un lubricante, un agente aglutinante y un disgregante en formulaciones solidas; un vehnculo, un agente solubilizante, un agente de suspension, un agente de tonicidad, un agente de tamponamiento y un analgesico en formulaciones lfquidas. Si es necesario, se pueden usar excipientes de formulacion tales como un conservante, un antioxidante, un estabilizante, un agente colorante o un agente edulcorante.
Los ejemplos preferidos del agente de volumen incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, celulosa cristalina y acido silfcico anhidro ligero. Los ejemplos preferidos del lubricante incluyen estearato magnesico, estearato potasico, talco y sflice coloidal. Los ejemplos preferidos del agente aglutinante incluyen celulosa cristalina, a-almidon, sacarosa, D- manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Los ejemplos preferidos del disgregante incluyen almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodica, carboximetil-almidon sodico, y hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion. Los ejemplos preferidos del vehnculo incluyen agua para inyeccion, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sesamo y aceite de mafz.
Si es necesario, para el fin de enmascarar el sabor, se puede preparar un recubrimiento enterico, o formulaciones orales de accion prolongada, por recubrimiento por un metodo conocido. Los ejemplos de este agente de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68 [polioxietilen(160)-polioxipropilen(30)-glicol], acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de hidroximetilcelulosa, y Eudragit (fabricado por Rohm Company, copolfmero de acido metacnlico-acido acnlico).
Los ejemplos preferidos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol, trisamiometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sodico, y citrato sodico. Los ejemplos preferidos de agentes de suspension incluyen agente tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato sodico, acido laurilaminopropionico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, y monostearato de glicerina; sustancias de alto peso molecular hidrofilas tales como poli(alcohol vimlico) polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; etc. Los ejemplos preferidos de agente de isotonicidad incluyen cloruro sodico, glicerina, y D-manitol. Los ejemplos preferidos de agentes de tamponamiento incluyen soluciones tampon de un fosfato, un acetato, un carbonato, o un citrato. Los ejemplos preferidos del analgesico incluyen alcohol bendlico. Los ejemplos preferidos del conservante incluyen esteres de acido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bendlico, alcohol de fenetilo, acidos deshidroacetico y acido sorbico. Los ejemplos preferidos del antioxidante incluyen sulfitos y acido ascorbico.
Los siguientes ejemplos, preparaciones y experimentos describen la forma y el procedimiento para hacer y usar la presente invencion y son ilustrativos en lugar de limitantes.
Los ejemplos numero 668, 740, 772, 797, 802, 811, 818, 831, 839-840, 859, 957, 963, 968-969, 1034-1040, 10441050, 1056-1060, 1083-1094, 1119-1122 y 1143-1144 son de la invencion. Los ejemplos restantes son de referencia.
Se definen a continuacion las abreviaturas usadas en la presente memoria.
DCM = diclorometano DCE = dicloroetano DMAP = dimetilaminopiridina
5
10
15
20
25
DMF = dimetilformamida
WSC = hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
M+H = masa monoisotopica mas un proton
Me = metilo
Et = etilo
Ph = fenilo
h = horas
min = minutos
HPLC = cromatograffa l^quida de alto rendimiento HOBt = hidroxibenzotriazol
LC/MS = cromatograffa ffquida/espectrometna de masas
MS = espectrometna de masas
Rt = tiempo de retencion
TEA = trietilamina
TFA = acido trifluoroacetico
IPE = eter diisopropflico
TLC = cromatograffa de capa fina
THF = tetrahidrofurano
TMSCN = cianuro de trimetilsililo
HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio DIPEA = diisopropiletilamina Ejemplo 1
5-Fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
imagen12
Etapa A: Una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-fenil-1,3-butanediona 1 (6,97 g, 32,24 mmol) y 3-aminopirazol-4-carboxilato de etilo 2 (5,0 g, 32,22 mmol) en AcOH (100 ml) se calento a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro y los cristales precipitados se recogieron por filtracion para dar 8,63 g (79%) del compuesto del tftulo en forma de cristales amarillos. RMN 1H (CDCla, 200 MHz): 1,47 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,47 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,54-7,61 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,23-8,28 (2H, m), 8,68 (1H, s).
Etapa B: A una disolucion del compuesto 3 (3,51 g, 10,3 mmol) en MeOH se anadio NaBH4 (1,4 g, 3,7 mmol) a temperature ambiente. El conjunto se agito a la misma temperatura durante 5 h, se inactivo con disolucion saturada de acido cftrico, se concentro a vado, y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo sucesivamente con disolucion acuosa de NaHCO3, agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y despues se concentro para dar 1,73 g (49%) del 5 compuesto 4 en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCh, 200 MHz): 1,32 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,28-2,46 (1H, m), 2,50-2,61 (1H, m), 4,25 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,58 (1H, dd, J=11,4, 3,4 Hz), 4,85 (1H, ddd, J=3,4, 3,0, 2,6 Hz), 6,15 (1H, s)7,34-7,48 (5H, m), 7,74 (1H, s).
Los compuestos de los ejemplos 2-14, mostrados en la tabla 1, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1.
10 Tabla 1
Ejemplo
Estructura
2
imagen13
imagen14
3
4
Nombre__________________Datos fisiologicos
5-(2-naftil)-7-(trifluorometil)- pf 120-122 °C
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
5-(4-metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
pf 105-109 °C
5-(4-clorofenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
IR (KBr) 3376, 2984, 1680, 1597 1578, 1541 cm'1
imagen15
5
6
5-(3-piridinil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 341 (M+ H)+
7-bencil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 362 (M + H)+
7
imagen16
7-metil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 286 (M+ H)+
imagen17
5-(4-etilfenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 368 (M+ H)+
RMN lH (CDCl3, 200 MHz): 1,33 (3H,t,J=7,2Hz), 2,16-2,34 (1H,m), 2,34-2,61 (1H,m), 3,88 (3H,s), 4,26 (2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,91 (1H,m), 5,00 (1H,dd,
J=11,4,2,6Hz), 6,08 (1H,s), 6,927,08 (2H,m), 7,30-7,39 (1H,m), 7,50-7,55 (1H,m), 7,74 (1H,s)
5-(2-metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
RMN lH (CDCl3, 200 MHz): 1,32 (3H,t,J=7,0Hz), 2,27-2,45
(1H,m)2,51-2,61 (1H,m), 3,84
(3H,s), 4,25 (2H,q,J=7,0Hz), 4,55 (1H,dd,J=11,4,2,8Hz), 4,7 6-4,93 (1H,m)5,76-4,93 (1H,m), 6,15
(1H,s), 6 ,89-7,03 (3H,m), 7,307,38 (1H,m), 7,74 (1H,s).
10
imagen18
5-(3-metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
RMN lH (CDCl3, 200 MHz): 1,34 (3H,t,J=7,2Hz), 2,14-2,32 (1H,m), 2,66-2,78 (1H,m), 4,27 (2H,q,J =7,0Hz), 4,81-4,97 (1H,m), 5,07 (1H,dd,J=11,4,3,0Hz), 6,11
(1H,s), 7,28-7,46 (3H,m), 7,667,70 (1 H,m), 7,75 (1 H,s).
11
5-(2-clorofenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
RMN lH (CDCl3, 200 MHz): 1,37 (3H,t,J=7,0Hz), 2,26-2,44 (1H,m), 2,50-2,61 (1H,m), 4,26 (2H,q,J =7,0Hz), 4,57 (1H,dd,J=1
1,6,3,0Hz), 4,76-4,93 (1H,m),
6,16 (1H,s), 7 ,29-7,46 (4H,m), 7,74 (1H,s).
12
5-(3-clorofenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
8
9
imagen19
Ejemplo 15
7,7-Dimetil-5-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
imagen20
5 Etapa A: A una disolucion agitada del compuesto 1 (7,0 g, 44,3 mmol) en THF (100 ml) se anadio n-BuLi (solucion 1,6 M en hexano, 28 ml, 44,8 mmol) a -78 °C. Despues de agitar la mezcla durante 30 min, se anadiO a la misma el compuesto 2 (6,34 g, 44,3 mmol). La mezcla resultante se agitO a -78-50°C durante 2 h, se inactivO con disoluciOn saturada de acido citrico y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavO sucesivamente con agua y salmuera, se secO sobre MgSO4 y despues se concentrO a vado. El residuo se cromatografiO en gel de s^lice con AcOEt/hexano (1:9) 10 como eluyente para dar 3,16 g (44% de rendimiento) del compuesto 3 en forma de un aceite incoloro.
Etapa B: A una disoluciOn del compuesto 3 y el compuesto 4 en metoxietanol (60 ml) se anadiO TFA (4,47 g, 39,2 mmol) enfriando con agua helada. La mezcla se calentO a reflujo durante 12 h, se diluyO con AcOEt, y la mezcla se lavO con disoluciOn strada de NaHCO3, agua y salmuera, se secO sobre MgSO4, y despues se concentrO a vado. El residuo se cromatografiO en gel de sflice con AcOEt/hexano (1:4) como eluyente para dar 2,03 g (36% de 15 rendimiento) del compuesto 5 en forma de prismas incoloros.
Etapa C: Una mezcla del compuesto 5 (1,98 g, 6,96 mmol) y Pd-C al 10% (1,0 g) en EtOH (100 ml) se agitO durante 2 h en atmOsfera de H2 (presiOn con balOn). Despues de separar por filtraciOn los materiales insolubles, el residuo se concentrO a vado para dar el residuo. La cristalizaciOn en hexano/IPE dio el compuesto del tttulo 6 (1,00g, 48%) en forma de un sOlido incoloro. RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, 20 J=11,4, 2,6 Hz), 6,39 (1H, s), 7,24-7,31 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,76 (1H, td, J=7,6, 1,8 Hz), 8,60-8,63 (1H,
m).
Los compuestos de los ejemplos 16-29, 439-447 y 924-938 mostrados en la tabla 2, se prepararon de forma similar a la descrita en el ejemplo 15.
Tabla 2
Ejemplo
Estructura
Nombre
Datos
fisiologicos
16
imagen21
7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 300 (M +H)+
17
imagen22
5-feml-5',6-dihidro-4'H-espiro[ciclopentano-1,7- pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3'- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 326 (M +H)+
18
imagen23
7,7-dietil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 300 (M +H)+
19
imagen24
5-feml-5',6-dihidro-4'H-espiro[ciclohexano-1,7- pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3'- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 328 (M +H)+
20
imagen25
5-fenil-4,5,5a,6,7,8,9,9a-octahidropirazolo[1,5- a]quinazolina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 326 (M +H)+
439
imagen26
5-(2-metoxifeml)-7,7-dimetN-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 330 (M +H)+
440
imagen27
2-etil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 328 (M +H)+
441
imagen28
2,7,7-trimetil-5-(2-metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 328 (M +H)+
442
imagen29
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 301 (M+ H)+
443
imagen30
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 321 (M +H)+
444
imagen31
5-(3-metoxifenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 330 (M +H)+
imagen32
2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 314 (M +H)+
446
imagen33
5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
447
imagen34
7,7-dimetN-2-(metiltio)-5-feml-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
metilo
924
imagen35
5-(2-fluorofeml)-7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
925
imagen36
5-(2-clorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
926
imagen37
7,7-dimetil-5-(2-metilfenil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
927
imagen38
5-(4-metoxifenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 332 (M +H)+
de
MS(ESI,m/z) 332 (M +H)+
de
MS(ESI,m/z) 318 (M +H)+
de
MS(ESI,m/z) 334 (M +H)+
de
MS(ESI,m/z) 314 (M +H)+
de
MS(ESI,m/z) 330 (M +H)+
928
imagen39
5-(2-dorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 348 (M +H)+
929
imagen40
5-(2-metoxifenN)-2,7,7-trimetN-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 344 (M +H)+
930
imagen41
5-(3-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,m/z) 332 (M +H)+
931
imagen42
2,7,7-trimetil-5-(3-metilfenil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
328 (M +H)+
932
imagen43
5-(3-metoxifenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo(1,5-a]pirimidina-3- carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 344 (M +H)+
933
imagen44
5-(4-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
etilo
de
MS(ESI,mlz) 332 (M +H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
934
j\ Xk 2,7,7-trimetil-5-(4-metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 328 (M +H)+
935
__ VYY^i oH, I! A. / X0 ^'Q 5-(4-metoxifenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 344 (M +H)+
936
__ N-^nX, ovO J 0 2,7,7-trimetil-5-(2-tienil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 320 (M +H)+
937
5-(2,4-dimetilfenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 328 (M +H)+
938
^D-^ J^l O'X. k A J ° ^ 2-(2-hidroxietoxi)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 360(M+ H)+
Ejemplo 21
Acido 5-feml-7-(tnfluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
imagen45
5 Una mezcla del compuesto 1, disolucion de KOH 1,5 N (14 ml) y EtOH (20 ml) se agito a 60°C durante 12h, se acidifico con disolucion saturada de acido dtrico, y el solido precipitado se recogio por filtracion, y se lavo con agua e IPE para dar 1,59 g (76% de rendimiento) del compuesto del tttulo en forma de primas incoloros. pf 184,8-185,0°C,
RMN 1H (CDCI3, 300 MHz): 2,31-2,44 (1H, m), 2,50-2,59 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J=11,4, 3,0 Hz), 4,79 (1H, m), 6,10 (1H, s), 7,20-7,26 (5H, m), 7,78 (1H, s).
Los compuestos de los ejemplos 22-39, 448-458 y 939-953 mostrados en la tabla 3, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 21.
5 Tabla 3
Ejemplo
Estructura
22
imagen46
23
imagen47
Nombre Datos fisiologicos
acido 5-(2-naftil)-7- pf 143-145°C
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
acido 5-(3-piridinil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 315 (M+ H)+
24
25
26
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
acido 7-bencil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxflico
MS(ESI,m/z) 336 (M+ H)+
acido 5-(4-metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 154-155°C
acido 5-(4-clorofenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 186-187°C
27
imagen52
28
imagen53
29
imagen54
acido 7-metil-5-fenil-4,5,6,7- pf 165-167°C
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxflico
acido 5-(4-etilfenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxflico
pf 165-168°C
acido 5-(2-furil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 156-157°C
30
31
32
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
acido 5-(2-metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 189-190°C
acido 5-(3-metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 169-170°C
acido 5-(2-clorofenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 177-179°C
imagen59
33
imagen60
acido 5-(3-clorofenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 194-195°C
34
imagen61
acido 2-metil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 165-166°C
35
imagen62
acido 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 201-202 °C
36
imagen63
acido 5'-feml-5',6'-dihidro-4'H-
espiro[ciclopentano-1,7'- pirazoio[1,5-a]pirimidina]-3'- carbox^lico
MS(ESI,m/z) 298 (M+ H)+
37
imagen64
acido 7,7-dietil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxflico
pf 158-160 °C
39
imagen65
acido 5'-fenil-5',6'-dihidro-4'H- espiro[ciclohexano-1,7'- pirazoio[1,5-a]pirimidina]-3'- carbox^lico
pf 155 °C
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
39
N J H O ^ acido 5-fenil-4,5,5a,6,7,8,9,9a- octahidropirazolo[1,5- a]qumazolina-3-carboxflico pf 158-160 °C
448
H3C CH3 f "T i tT" j] HO "Ns ^ ^ O acido 5-(2-metoxifenil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico MS(ESI,m/z) 302(M+ H)+
449
H3CCH3 / h HO "\x LI O acido 2-etil-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico MS(ESI,m/z) 300 (M +H)+
450
h3c ch3 JVp 0 acido 4-bencil-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico MS(ESI,m/z) 362 (M +H)+
451
H3CCH3 ^rs 9^ HsC'yM ho-^4 h 0 acido 2,7,7-trimetil-5-(2- metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico MS(ESI,m/z) 300 (M +H)+
452
H3c■ ch3 €t 1 N 0=< H l J OH acido 7,7-dimetil-5-(2-piridinil)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico MS(ESI,m/z) 273 (M +H)+
453
imagen66
acido 7,7-dimetil-5-(5-metiM,3- tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 293 (M+ H)+
454
imagen67
acido 5-(3-metoxifenil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 302 (M +H)+
455
imagen68
acido 2,7,7-trimetil-5-fenil-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 286 (M+ H)+
456
imagen69
acido 4,7,7-trimetil-5-fenil-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 286 (M +H)+
457
imagen70
acido 5-(2-fluorofenil)-2,7,7- trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
MS(ESI,m/z) 304 (M +H)+
458
imagen71
acido 7,7-dimetil-2-(metiltio)-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lixo
MS(ESI,m/z) 318 (M +H)+
939
imagen72
acido 5-(2-fluorofenil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 167-168 °C
940
imagen73
acido 5-(2-dorofeml)-7,7-dimetN-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 167-168 °C
941
imagen74
acido 7,7-dimetil-5-(2-irietNfenN)-
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbox^lico
RMN 'H (CDCI3, 300MHz) 8 1,59 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,92-2,17 (2H, m), 2,38 (3H, s), 4,89 (1H, dd, J=10,8, 3,9 Hz), 5,92 (1H, s), 7,16-7,29 (3H, m), 7,53 (1 H, dd, J=7,2, 1,8 Hz), 7,69 (1H,s).
942
imagen75
acido 5-(4-metoxifenil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 196-197 °C
943
imagen76
acido 5-(2-clorofenil)-2,7,7- trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 173-174 °C
944
imagen77
acido 5-(2-metoxifenil)-2,7,7-
trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 198-199 °C
945
imagen78
acido 5-(3-fluorofenil)-2,7,7-
trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 153-155 °C
946
imagen79
acido 2,7,7-trimetil-5-(3-
metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 146-148 °C
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
947
HO-"^ H *1 acido 5-(3-metoxifenil)-2,7,7- trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 151-152 °C
948
HO-^% O T acido 5-(4-fluorofenil)-2,7,7- trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 173-174 °C
949
HO"^ l| acido 2,7,7-trimetil-5-(4- metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 181-182 °C
950
O o acido 5-(4-metoxifenil)-2,7,7- trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 178-179 °C
951
>^Nr\ / h /) ho-^ V-—y 0 acido 2,7,7-trimetil-5-(2-tieml)- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxflico pf 186-187 °C
952
H°'"\\ H O ^ acido 5-(2,4-dimetilfenil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 155-157 °C
953
H</ ^0—y V | HO- \\ O acido 2-(2-hidroxietoxi)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carbox^lico pf 137-139 °C
Ejemplo 40
N-Cidooctil-5-fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
imagen80
Se anadio ciclooctilamina (24 mg, 0,19 mmol) a una suspension del compuesto 1 (0,05 g, 0,16 mmol), WSC (37 mg, 0,19 mmol), HOBt (29 mg, 0,19 mmol) y DMAP (23 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 14 h, se diluyo con DCM (0,5 ml) y disolucion saturada de NaHCO3 (0,5 ml), y 5 despues se separo usando una jeringa de filtracion PHASE-SEP. La capa organica se concentro y se cargo e HPLC preparativa (sistema Gilson 215). Las fracciones mas puras se combinaron para dar 64,6 mg (96% de rendimiento) del compuesto del trtulo en forma de un solido blanco. LC/MS de fase inversa: CAPCELLPAKCC18UG120, S-3 ^m, 2,0 x 50 mm, detection UV a 220, 8 min. gradiente de disolvente B/A 10-100% (Disolvente A: CH3CN con TFA al 0,1%, Disolvente B: H2O con TFA al 0,1%), 0,5 ml/min. Rt=1,90 min, (96% puro). MS (M+H: 421).
10 Ejemplo 41
N-(1-etil-1-(4-(trifluorometil)fenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
imagen81
A una disolucion del compuesto 3 (0,5 g, 1,84 mmol) y HATU (0,84 g, 2,21 mmol) en DMF (3 ml) se anadio DIPEA (0,67 ml, 3,68 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 30 min, se le anadio el compuesto 2 (0,59 g, 2,21 mmol). 15 La mezcla resultante se agito a 80°C durante 18 h, se concentro a vatio y el residuo se cromatografio en gel de sflice con AcOEt/hexano (1/1) como eluyente para dar 0,28 g (31% de rendimiento) del compuesto 4 en forma de prismas incoloros. pf 193-194 °C.
Los compuestos de los ejemplos 42 - 434, 459-867 y 954-1008 mostrados en la tabla 4, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 40 o 41.
20 Tabla 4
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
42
F F\/F N-(1 -adamantil)-2-metil-7- trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 162- 163°C.
43
imagen82
3-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 364 (M + H)+
44
45
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-
il)-5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3,3-difenilpropil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 429 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 508 (M + H)+
46
N-(3-((2-etilhexil)oxi)propil)- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 484 (M + H)+
47
F
imagen83
N-(4-terc-butilciclohexil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,67-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 452 (M + H)+
48
F
imagen84
N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-
il)-5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 429 (M + H)+
49
F
imagen85
N-(sec-butil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 369 (M + H)+
50
F
imagen86
N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 407 (M + H)+
imagen87
51
52
imagen88
5-fenil-7-(trifluorometil)-N-(2-
((2-(tritiuorometil)-4-
quinolinil)tio)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3-metilbutil)-5-fenil-7- trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 569 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 383 (M + H)+
53
N-(3-(3-
(acetilamino)fenoxi)propil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 505 (M + H)+
54
imagen89
55
N-(4-(2,4-bis(1,1- dimetilpropil)fenoxi)butil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 602 (M + H)+
N-(2-(1-metil-2-
pirrolidinil)etil)-5-fenil-7-
trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 424 (M + H)+
56
imagen90
o.
imagen91
N-(2-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-
imidazol-1-il)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 423 (M + H)+
57
imagen92
imagen93
imagen94
5-fenil-7-(trifluorometil)-N- (1,2,2-trimetilpropil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
58
59
imagen95
N-(1,2-dimetilpropil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2-adamantil)-5-fenil-7- trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 383 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 447 (M + H)+
60
2,2,2-trifluoro-N-((3S)-1-((5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinil)acetamida
MS (ESI, m/z) 478 (M + H)+
61
imagen96
N-(3-(1H-imidazol-1-
il)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 421 (M + H)+
62
63
64
65
imagen97
N-(2-(diisopropilamino)etil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 441 (M + H)+
N-(3-(2-metil-1- piperidinil)propil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 453 (M + H)+
N-(2-(etil(3- metilfenil)amino)etil)-5-fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 475 (M + H)+
5-fenil-N-(2,2,6,6-tetrametil-
4-piperidinil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
66
67
68
69
imagen98
N-butil-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 369 (M + H)+
N-(ciclohexilmetil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 409 (M + H)+
N-ciclopropil-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 353 (M + H)+
N-bencil-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 403 (M + H)+
70
imagen99
N-(1,3-benzodioxol-5-
ilmetil)-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 447 (M + H)+
71
imagen100
5-fenil-N-(2-feniletil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 417 (M + H)+
72
73
imagen101
5-fenil-N-(3-fenilpropil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 431 (M + H)+
N-bencidril-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 480 (M + H)+
74
N-(2-metoxietil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 371 (M + H)+
75
imagen102
F
imagen103
N-(3-(metiltio)propil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 401 (M + H)+
imagen104
76
77
imagen105
N-fenil-N-(tetrahidro-2-
furanilmetil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5- fenil-7 -(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 456 (M + H)+
78
F
imagen106
N-(1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometi)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 383 (M + H)+
79
imagen107
imagen108
N-(terc-butil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 369 (M + H)+
80
81
82
F
imagen109
imagen110
N-ciclohexil-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 395 (M + H)+
imagen111
imagen112
5-fenil-N-2-propinil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 351 (M + H)+
5-fenil-7-(trifluorometil)- N-(4-
(trifluorometil)bencil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 471 (M + H)+
83
imagen113
N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 477 (M + H)+
84
85
5-fenil-3-(4-
tiomorfolinilcarbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
N-(3-isopropoxipropil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 399 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 413 (M + H)+
86
N-(2-oxo-3-azepanil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 424 (M + H)+
87
imagen114
88
imagen115
imagen116
N-(2-furilmetil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 393 (M + H)+
N-(3-(2-oxo-1-
pirrolidinil)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 438 (M + H)+
imagen117
89
90
F
imagen118
imagen119
3-((1,1-dioxido-4-
tiomorfolinil)carbonil)-5-fenil
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 431 (M + H)+
N-(2-adamantil)-5-(2-naftil)- Pf 280-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7- 282°C.
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
91
imagen120
N-(1 -(2-adamantil)etil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina-3-carboxamida
Pf 94-95°C.
92
93
N-(biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 407 (M + H)+
N-(1-adamantil)-7-terc-butil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 436 (M + H)+
94
N-(1-adamantil)-5,7-
bis(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
95
1,1 -bifenil-4-il(5-feml-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)metanol
MS (ESI, m/z) 452 (M + H)+
96
97
98
imagen121
N-(-adamantil)-5-(2-
(benciloxi)fenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 554 (M + H)+
N-(1-adamantil)-5,7-difenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 456 (M + H)+
N-(1-adamantilmetil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 462 (M + H)+
99
N-(2-(4-terc-butilfenil)etil)-5- fenil-7 -(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 474 (M + H)+
100
imagen122
N-(1-adamantil)-5-(3-
piridinil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 448 (M + H)+
101
H
N
F
imagen123
N-(1 -adamantil)-5-(2-
hidroxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 463 (M + H)+
102
103
imagen124
imagen125
N-(1,1 -bifenil-4-ilmetil)-5- fenil-7-(trifluorom etil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1,1 -bifenil-3-ilmetil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 480 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 480 (M + H)+
104
105
imagen126
imagen127
N-(1,1 -bifenil-2-ilmetil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 480 (M + H)+
N-(2-(4-terc-butilfenil)-2-
metilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 502 (M + H)+
106
imagen128
N-((3',5'-dicloro-1,1 '-bifenil-
4-il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 548 (M + H)+
107
N-((3,,5,-bis(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-4-il)metil)-5-fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 615 (M + H)+
imagen129
N-(1-naftilmetil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
5-fenil-7-(trifluorometil)-N-
((1S,2S,5R)-2,6,6-
trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-
il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 450 (M + H)+
N-(2-(4-fluorofenil)-1,1 -
dimetiletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 463 (M + H)+
imagen130
5-fenil-N-(2-fenil-2-(1-
pirrolidinil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 487 (M + H)+
5-fenil-3-((4-(2-
(fenilsulfonil)etil)-1-
piperazinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 551 (M + H)+
N-(2-(2-clorofenoxi)propil)-5- fenil-7 -(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tefrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 482 (M + H)+
3-((2-(2-metilfenil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
115
imagen131
3-((3-bencil-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
imagen132
N-(1-adamantil)-7-
(hidroximetil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 410 (M + H)+
imagen133
117
118
119
F
imagen134
imagen135
N-(1,1-dimetil-2-(((5-metil-2- pirazinil)metil)amino)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
F
imagen136
imagen137
N-(1,1 -dimetil-2-((2-(1 -metil- 2-pirrolidinil)etil)amino)etil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
imagen138
N-(1,1-dimetil-2-((2-(4- morfolinil)etil)amino)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 496 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 498 (M + H)+
120
F
imagen139
imagen140
imagen141
N-(1,1-dimetil-2-((2-(1- piperidinil)etil)amino)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 496 (M + H)+
121
F
imagen142
N-(2-(3,4-dihidro-2(1H)-
isoquinolinil)-1,1-dimetiletil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-4-
5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
122
imagen143
imagen144
N-(1-1-dimetil-2-(1,2,3,4-
tetrahidro-1-
naftalenilamino)etil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 515 (M + H)+
123
124
125
F
imagen145
N-(2-(2,3-dihidro-1H-inden- 1-ilamino)-1,1-dimetiletil)-5- fenil-7-(trifl uorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
F
imagen146
imagen147
N-(1,1-dimetil-2-((1-metil-1-
feniletil)amino)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 503 (M + H)+
F
imagen148
imagen149
N-(1,1-dimetil-2-((2-(2- piridinil)etil)amino)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
telrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 490 (M + H)+
126
127
128
imagen150
N-(1 -adamantil)-5-(2-
(dimetilamino)fenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
(5R,7R)-N-(1-adamantil)-7-
bencil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 470 (M + H)+
N-(1-adamantil)-7-metil-5,7-
difenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 470 (M + H)+
129
N-(1,1-dimetil-2-(((4-metil-2- piridinil)(fenil)metil)amino) etil)-5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 566 (M + H)+
130
131
132
133
imagen151
N-(3-((3,5-di-terc-
butilfenil)amino)-2,2-
dimetilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 587 (M + H)+
N-(3-(bencidrilamino)-2,2-
dimetilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 565 (M + H)+
N-(3-((3-cianofenil)amino)-
2,2-dimetilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 500 (M + H)+
3-((2,2-dimetil-3-(((5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)propil) amino)benzoato de etilo
MS (ESI, m/z) 547 (M + H)+
134
imagen152
N-(4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazalo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinil)benzamida
MS (ESI, m/z) 563 (M + H)+
135
N,4-difenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinacarboxamida
MS (ESI, m/z) 563 (M + H)+
136
imagen153
4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinilcarbamato de terc-
butilo
MS (ESI, m/z) 559 (M + H)+
137
imagen154
4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinacarboxilato de
metilo
MS (ESI, m/z) 502 (M + H)+
138
acido 4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinacarboxHico
MS (ESI, m/z) 487 (M + H)+
139
imagen155
140
imagen156
4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinamina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 458 (M + H)+
N-(1-adamantil)-5-(2,3-
difluorofenil)-7-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 492 (M + H)+
141
imagen157
142
imagen158
N-(1 -adamantil)-5-(4- clorofenil)-7-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 490 (M + H)+
H
N
N-(1-adamantil)-5-fenil-7-(3-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
143
imagen159
N-(1-adamantil)-5-fenil-7-(4-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
imagen160
H
N
144
145
146
147
imagen161
4-bencil-1-((5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-4- piperidinacarboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 544 (M + H)+
N-fenil-N(-1,2,3,4-tetrahidro-
1-naftalenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
N-(2-(4-morfolinil)etil)-5- fenil-7-(trifluorom etil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 426 (M + H)+
N-((5-metil-2-pirazinil)metil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 419 (M + H)+
148
149
imagen162
N-(2-(1,1 -bifenil-4-il)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
4-((4-((3,5-
diclorofenil)(fenil)metil)-1 -
piperazinil)carbonil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 494 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 617 (M + H)+
150
151
imagen163
imagen164
5-fenil-3-((3-(fenilsulfonil)-1
pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 508 (M + H)+
5-fenil-3-((2-fenil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
152
F
imagen165
3-((2-(3,5-diclorofenil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 512 (M + H)+
153
imagen166
5-fenil-3-((2-(2-feniletil)-1
pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 472 (M + H)+
154
155
156
F
F. I .F
imagen167
imagen168
F
imagen169
imagen170
3-((2-ciclohexil-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 450 (M + H)+
5-fenil-3-((2-fenil-4-
tiomorfolinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 476 (M + H)+
N-(2-(2-clorofenil)-2-(1-
pirrolidinil)etil)-5-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 521 (M + H)+
157
imagen171
N-(2-(dimetilamino)-2-
feniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 460 (M + H)+
158
N-(2-(2-clorofenil)-2-
(dimetilamino)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 495 (M + H)+
159
imagen172
N-(2-(4-morfolinil)-2-
feniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 503 (M + H)+
160
N-(2-(2-clorofenil)-2-(4-
morfolinil)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 537 (M + H)+
161
imagen173
N-metil-5-fenil-N-(2-
(fenilsulfonil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 496 (M + H)+
162
N-(4-(dimetilamino)bencil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 446 (M + H)+
163
imagen174
N-(1H-bencimidazol-2-
ilmetil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
164
N-((3,,4'-dicloro-1,1 -bifenil-
4-il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 548 (M + H)+
165
imagen175
N-(2-(4-metoxifenoxi)propil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 477 (M + H)+
166
imagen176
5-fenil-N-(2-(3-
piridiniloxi)propil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 448 (M + H)+
167
168
N-(2-fenoxipropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 447 (M + H)+
3-((2-(2-clorofenil)-4- tiomorfolinil)carbonil)-5-fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI. m/z) 510 (M + H)+
169
N-(2-(4-metoxifenil)-2-(4-
morfolinil)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 533 (M + H)+
170
imagen177
3-((4-(2-clorofenoxi)-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 508 (M + H)+
imagen178
171
imagen179
imagen180
4-(2-clorofenil)-N-fenil-1-((5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirralidinacarboxamida
MS (ESI, m/z) 597 (M + H)+
172
F
imagen181
N-(2-(4-fluoro-1,1 -bifenil-4-
il)etil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 512 (M + H)+
173
imagen182
imagen183
imagen184
F_
N-(1,1-bifenil-4-il)-1-(5-fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)etanona
MS (ESI, m/z) 464 (M + H)+
174
imagen185
5-fenil-3-((3-fenil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
175
N-fenil-3-((3-(2-feniletil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 472 (M + H)+
176
imagen186
3-((4-fenoxi-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
177
imagen187
3-((3-(4-terc-butilbencil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 514 (M + H)+
178
3-((3-(4-metilbencil)-1 -
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 472 (M + H)+
179
180
imagen188
5-fenil-7-(trifluorometil)-3-
((3-(4-(trifluorometil)bencil)-
1-pirrolidinil)carbonil)-
4,5,67-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 525 (M + H)+
3-((3-(4-metoxibencil)-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 488 (M + H)+
181
3-((3-(4-fluorobencil)-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1 5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 475 (M + H)+
182
183
N-(1-adamantil)-7-etil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 408 (M + H)+
N-(1-adamantil)-5-fenil-5',6-
dihidro-4'H-
espiro[ciclopentano-1,7-
pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3-
carboxamida
pf 259- 261°C.
184
imagen189
N-(1-adamantil)-7,7-dietil-5-
fenil-4,5,6-7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 213- 214°C.
185
7,7-dietil-N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 174- 175°C.
186
5-fenil-3-((3-(2-piridinilmetil)-
1-pirrolidinil)carbonil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 458 (M + H)+
187
188
3-((3-(3-clorobencil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 492 (M + H)+
3-((3-(3,4-diclorobencil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI m/z) 526 (M + H)+
189
190
191
imagen190
3-((3-(3,5-diclorobencil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 526 (M + H)+
3-((3-(2-clorobencil)-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-7- (trfluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI m/z) 492 (M + H)+
N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil)propil)-5- fenil-5',6-dihidro-4'H- espiro[ciclopentano-1,7- pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3- carboxamida
Pf 205- 207°C.
192
imagen191
N-(1-adamantil)-5,-fenil-5',6'-
dihidro-4'H-
espiro[ciclohexano-1,7-
pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3-
carboxamida
Pf 274- 275°C.
193
3-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-
ilcarbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 375 (M + H)+
194
imagen192
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1-
fenilciclohexil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 432 (M + H)+
195
196
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1-
fenilciclopentil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1 fenilciclobutil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 418 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 404 (M + H)+
197
198
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1-
fenilciclopropil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1-(4-
(trifluorometil)fenil)
ciclopentil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 389 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 486 (M + H)+
199
imagen193
N-(1,1 -bis(4-metoxifenil)etil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 514 (M + H)+
200
201
202
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-5-
fenil-5',6-dihidro-4'H-
espiro[ciclohexano-1,7-
pirazolo[1,5-a]pirimidina]-3-
carboxamida
pf 274- 275°C.
N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil)propil)-5- fenil-4,5,5a,6,7,8,9,9a- octahidropirazolo[1,5- a]quinazolina-3- carboxamida
pf 213- 214°C.
N-(1 -adamantil)-5-(4- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 241- 243°C.
203
imagen194
5-(4-metoxifenil)-N-(2-(2- naftil)etil) -7-(trifluorometil)- 4,5,67-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 495 (M + H)+
204
5-(4-clorofenil)-N-(2-(2- naftil)etil) -7 -(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 499 (M + H)+
205
5-(4-etilfenil)-N-(2-(2- naftil)etil) -7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 493 (M + H)+
206
207
208
209
imagen195
5-(2-naftil)-N-(2-(2-
naftil)etil)-7-trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 515 (M + H)+
7-metil-N-(2-(2-naftil)etil)-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 411 (M + H)+
N-(1,1-dimetil-2-(2- naftil)etil)-5-(4-metoxifenil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 523 (M + H)+
5-(4-clorofenil)-N-(1,1- dimetil-2-(2-naftil)etil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 527 (M + H)+
210
imagen196
N-(1,1 -dimetil-2-(2-naftil)etil-
5-(4-etilfenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 521 (M + H)+
211
imagen197
N-(1,1-dimetil-2-(2-
naftil)etil)-5-(2-naftil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 543 (M + H)+
212
imagen198
N-(1,1-dimetil-2-(2-
naftil)etil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
213
F
imagen199
N-(4-clorofenil)-N-(2-(4- metoxifenil)-1,1 -dimetiletil)- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
214
imagen200
N-(4-etilfenil)-N-(2-(4-
metoxifenil)-1,1-dimetiletil)-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
215
imagen201
216
217
imagen202
F
imagen203
N-(1 -adamantil)-5-(4-
clorofenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 479 (M + H)+
F
imagen204
N-(1 -adamantil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
imagen205
imagen206
N-(1-adamantil)-7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 391 (M + H)+
218
imagen207
imagen208
imagen209
N-(1 -(1 -adamantil)etil)-5-(4-
metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 503 (M + H)+
imagen210
N-(1 -(1 -adamantil)etil)-5-(4- clorofenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
imagen211
220
F
imagen212
N-(1 -(1 -adamantil)etil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
221
imagen213
N-(1-(1-adamantil)etil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 419 (M + H)+
222
F
imagen214
N-(2-adamantil)-5-(4-
clorofenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 479 (M + H)+
223
224
imagen215
N-(2-adamantil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
N-(2-adamantil)-7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 391 (M + H)+
225
N-(ciclohexilmetil)-5-(4-
metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
226
5-(4-clorofenil)-N-
(ciclohexilmetil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 441 (M + H)+
227
228
imagen216
N-(ciclohexilmetil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 435 (M + H)+
N-(ciclohexilmetil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 457 (M + H)+
229
N-(ciclohexilmetil)-7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 353 (M + H)+
230
N-(4-(4-fluorofenoxi)bencil)-
5-(4-metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 541 (M + H)+
231
232
imagen217
5-(4-clorofenil)-N-(4-(4-
fluorofenoxi)bencil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 545 (M + H)+
5-(4-etilfenil)-N-(4-(4- fluorofenoxi)bencil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 539 (M + H)+
233
imagen218
N-(4-(4-fluorofenoxi)bencil)-
5-(2-naftil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 561 (M + H)+
234
imagen219
N-(4-(4-fluorofenoxi)bencil)-
7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
235
N-(4-(benciloxi)bencil)-5-(4-
metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 537 (M + H)+
236
imagen220
N-(4-(benciloxi)bencil)-5-(4-
clorofenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 537 (M + H)+
237
imagen221
N-(4-(benciloxi)bencil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 535 (M + H)+
238
imagen222
N-(4-(benciloxi)bencil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 557 (M + H)+
239
N-(4-(benciloxi)bencil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
240
N-bencidril-5-(4-metoxifenil)-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
241
F
imagen223
N-bencidril-5-(4-clorofenil)-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 511 (M + H)+
242
243
244
245
imagen224
N-bencidril-5-(4-etilfenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-bencidril-5-(2-naftil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-bencidril-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2,2-difeniletil)-5-(4- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 505 (M + H)+
MS (ESI m/z) 527 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 423 (M + H)+
MS (ESI m/z) 521 (M + H)+
246
247
imagen225
N-(4-clorofenil)-N-(2,2-
difeniletil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 525 (M + H)+
N-(2,2-difeniletil)-5-(4- etilfenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 519 (M + H)+
248
249
N-(2,2-difeniletil)-5-(2-naftil)-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 541 (M + H)+
N-(2,2-difeniletil)-7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
250
imagen226
5-(4-metoxifenil)-N-(2-(4-
morfolinil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 454 (M + H)+
251
5-(4-clorofenil)-N-(2-(4-
morfolinil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 458 (M + H)+
252
imagen227
5-(4-etilfenil)-N-(2-(4-
morfolinil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 452 (M + H)+
253
imagen228
N-(2-(4-morfolinil)etil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 474 (M + H)+
254
imagen229
N-(1-bencil-4-piperidinil)-5-
(4-metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 514 (M + H)+
255
N-(1-bencil-4-piperidinil)-5-
(4-clorofenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 518 (M + H)+
256
N-(1-bencil-4-piperidinil)-5- (4-etilfenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 512 (M + H)+
257
258
imagen230
N-(1-bencil-4-piperidinil)-5-
(2-naftil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 534 (M + H)+
N-(1-bencil-4-piperidinil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 430 (M + H)+
259
3-((4-(bencidriloxi)-1 -
piperidinil)carbonil)-5-(4-
metoxifenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 592 (M + H)+
260
3-((4-(bencidriloxi)-1 - piperidinil)carbonil)-5-(4- clorofenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 596 (M + H)+
261
imagen231
3-((4-(bencidriloxi)-1-
piperidinil)carbonil)-5-(4-
etilfenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 590 (M + H)+
262
263
264
imagen232
3-((4-(bencidriloxi)-1- piperidinil)carbonil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
3-((4-(bencidriloxi)-1- piperidinil)carbonil)-7-metil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
N-(4-ciclohexilfenil)-5-(4- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 611 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 499 (M + H)+
265
266
imagen233
5-(4-clorofenil)-N-(4-
ciclohexilfenil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 503 (M + H)+
N-(4-ciclohexilfenil)-5-(4- etilfenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 497 (M + H)+
267
imagen234
N-(4-ciclohexilfenil)-5-(2- naftil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 415 (M + H)+
268
269
imagen235
N-(4-ciclohexilfenil)-7-metil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 415 (M + H)+
N-(9H-fluoren-9-il)-5-(4- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
IR(KBr) 3290, 3067, 2934, 2838, 1622, 1593, 1539,
15161 cm-1
270
271
272
imagen236
N-(1-adamantil)-5-(2-furil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 230- 231°C.
N-(4-(4-fluorofenoxi)bencil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1,1-dimetil-2-(2- naftil)etil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 169- 172°C.
pf 187- 188°C.
273
imagen237
274
imagen238
imagen239
imagen240
3-((4-(bencidriloxi)-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos IR(KBr) 2934, 2867, 1605, 1532
-i
cm
3-((4-bencidril-1- pf 181-
piperazinil)carbonil)-5-fenil- 182°C.
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
275
276
277
imagen241
2-(4-clorofenil)-5-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
4,5,6,7-tetrahidro-2H-
pirazolo[4,3-c]piridina
2-(4-metilfenil)-5-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
4,5,6,7-tetrahidro-2H-
pirazolo[4,3-c]piridina
N-(9H-fluoren-9-il)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 183- 184°C.
pf 167- 168°C.
IR(KBr)
3297, 3097,
3042, 1624,
1595, 1534 -1
cm
278
279
280
281
imagen242
5-fenil-N-(4-(1,2,3-tiadiazol-
4-il)bencil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-adamantil)-5-(2- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-adamantil)-5-(3- metoxifenil)-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-adamantil)-5-(2-
clorofenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 205- 206°C.
Pf 238- 239°C.
Pf 211 212°C.
Pf 256- 257°C.
282
imagen243
N-(1 -adamantil)-5-(3-
clorofenil)-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Pf 246- 247°C.
283
284
285
N-(1-cianopropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-cianopropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2-(1-benzofuran-2-il)-2-
oxoetil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
menos polar pf 180-181°C.
polar pf 201-202°C.
pf 244- 245°C.
286
287
imagen244
N-(2-(1-naftil)-2-oxoetil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2-hidroxi-2-(1-naftil)etil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 141- 142°C.
MS (ESI, m/z) 490 (M + H)+
288
imagen245
N-(2-oxo-2-(2-tienil)etil)-5- fenil-7-(trilluorometil)- 4,5,67-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 2191 220°C.
289
imagen246
N-(2-(2-clorofenil)-2-oxoetil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 154-
155°C.
290
291
imagen247
N-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 271- 272°C.
N-(1-metil-2-oxo-2-feniletil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 178- 179°C.
292
N-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-
2-il)-1,1-dimetiletili-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 221- 222°C.
293
imagen248
5-fenil-7-(trifluorometil)- N-(2-
(trifluorometil)bencil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 469 (M + H)+
294
imagen249
F
imagen250
N-(3,5-
bis(trifluorometil)bencil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 537 (M + H)+
295
296
F
imagen251
imagen252
imagen253
N-(4-terc-butilbencil)-5-fenil
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
5-fenil-N-(2-
(trifluorometoxi)bencil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 485 (M + H)+
297
F
imagen254
N-((4-clorofenil)(fenil)metil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 511 (M + H)+
298
299
imagen255
N-(bis(4-metoxifenil)metil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 537 (M + H)+
3-((3,5-dimetil-1- piperidinil)carbonil)-5-Fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 407 (M + H)+
300
4-fenil-1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinol
MS (ESI, m/z) 471 (M + H)+
301
imagen256
3-((4-metil-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 393 (M + H)+
302
imagen257
3-((4-bencil-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 469 (M + H)+
303
304
imagen258
2-((5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)
decahidroisoquinolina
(4-fluorofenil)(1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)metanona
MS (ESI, m/z) 433 (M + H)+
MS (ESI m/z) 501 (M + H)+
305
(4-clorofenil)(1-((5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)metanona
MS (ESI, m/z) 517 (M + H)+
306
307
imagen259
N,N-dibencil-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
3-((4-ciclohexil-1 ■ piperazinil)carbonil)-5-fenil- 7-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 462 (M + H)+
308
309
imagen260
N-(1-metil-1-(4- (trifluorometil)fenil)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-metil-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 497 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 497 (M + H)+
310
imagen261
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 525 (M + H)+
311
N-(1-metil-1-feniletil)-5-fenil-
7-(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 429 (M + H)+
312
313
imagen262
3-((4-(bis(4-
metilfenil)metoxi)-1-
piperidinil)carbonil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 589 (M + H)+
3-((4-((4-terc- butilfenil)(fenil)metoxi)-1 - piperidinil)carbonil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI m/z) 617 (M + H)+
314
N-((2-cloro-1,1 -bifenil-4-
il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 511 (M + H)+
315
imagen263
N-((4-metil-1,1 -bifenil-4-
il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
316
imagen264
5-fenil-7-(trifluorometil)-N-
((4-(trifluorometil)-1,1-
bifenil-4-il)metil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 545 (M + H)+
317
N-(2,2-difeniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
318
N-(2-(4-metoxifenil)-2-
feniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 521 (M + H)+
319
N-(2-(4-clorofenil)-2-
feniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 525 (M + H)+
320
imagen265
N-(2-(4-metilfenil)-2-
feniletil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 505 (M + H)+
321
322
5-fenil-N-(2-fenil-2-(4-
(trifluorometil)fenil)etil)-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 559 (M + H)+
N-((4-fluoro-1,1-bifenil-2-
il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 495 (M + H)+
323
324
325
imagen266
N-((4-cloro-1,1 -bifenil-3-
il)metil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3-fenoxibencil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3-(4-clorofenoxi)bencil)- 5-fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 511 (M + H)+
MS (ESI m/z) 493 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 527 (M + H)+
326
imagen267
N-(4-fenoxibencil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 493 (M + H)+
327
N-(4-(4-clorofenoxi)bencil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 527 (M + H)+
328
N-(4-(4-metilfenoxi)bencil)-
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
329
330
331
imagen268
N-(4-(3,5-
bis(trifluorometil)fenoxi)
bencil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7-metil-5-fenil-N-(2- (trifluorometil)bencil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3,5-
bis(trifluorometil)bencil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 629 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 415 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 483 (M + H)+
332
333
N-(4-terc-butilbencil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7-metil-5-fenil-N-(2-
(trifluorometoxi)bencil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 403 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 431 (M + H)+
334
imagen269
N-((4-clorofenil)(fenil)metil)-
7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
335
336
N-(bis(4-metoxifenil)metil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
3-((3,5-dimetil-1-
piperidinil)carbonil)-7-metil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 483 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 353 (M + H)+
337
338
1-((7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
fenil-4-piperidinol
7-metil-3-((4-metil-1 piperidinil)carbonil)-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina
MS (ESI, m/z) 417 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 339 (M + H)+
339
340
341
342
343
344
imagen270
3-((4-bencil-1-
piperidinil)carbonil)-7-metil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
2-((7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina-3-il)carbonil)
decahidroisoquinolina
(4-fluorofenil)(1-((7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)metanona
(4-clorofenil)(1-((7-metil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)metanona
N,N-dibencil-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
3-((4-ciclohexil-1- piperazinil)carbonil)-7-metil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 415 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 379 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 447 (M + H)+
MS (ESI m/z) 463 (M + H)+
MS (ESI m/z) 437 (M + H)+
MS (ESI m/z) 408 (M + H)+
345
imagen271
7-metil-N-(1-metil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)etil)-5-
fenil-4,5,6,7-
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
346
imagen272
imagen273
7-metil-N-(1-metil-1-(3-
(trifluorometil)fenil)etil)-5-
fenil-4,5,6,7-
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
347
348
imagen274
imagen275
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-7-
metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 471 (M + H)+
N-(1-(4-terc-butilfenil)-1-
metiletil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 431 (M + H)+
349
imagen276
7-metil-N-(1-metil-1-
feniletil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 375 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
350
^0 3-((4-(bis(4- metilfenil)metoxi)-1- piperidinil)carbonil)-7-metil- 5-feni-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 535 (M + H)+
351
N-((2-cloro-1,1 -bifenil-4- il)metil)-7-metil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
352
N-((3',5-didoro-1,1 -bifenil- 4-il)metil)-7-metil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 492 (M + H)+
353
7-metil-N-((4-metiM,1- bifenil-4-il)metil)-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
354
7-metil-5-fenil-N-((4- (trifluorometil)-1,1 -bifenil-4- il)metil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 491 (M + H)+
355
356
357
358
imagen277
N-(2-(4-metoxifenil)-2-
feniletil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 467 (M + H)+
N-(2-(4-clorofenil)-2-
feniletil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 471 (M + H)+
7-metil-N-(2-(4-metilfeni-2-
feniletil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 451 (M + H)+
7-metil-5-fenil-N-(2-fenil-2-
(4-(trifluorometil)fenil)etil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 505 (M + H)+
359
360
imagen278
N-((4'-fluoro-1,1 -bifenil-2-
il)metil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 441 (M + H)+
N-((4-cloro-1,1 -bifenil-3-
il)metil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 457 (M + H)+
361
362
7-metil-N-(3-fenoxibencil)-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
N-(3-(4-clorofenoxi)bencil)-
7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 473 (M + H)+
363
H
N
imagen279
imagen280
7-metil-N-(4-fenoxibencil)-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
364
imagen281
N-(4-(4-clorofenoxi)bencil)-
7-metil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
imagen282
365
366
imagen283
7-metil-N-(4-(4-
metilfenoxi)bencil)-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
N-(4-(3,5-
bis(trifluorometil)fenoxi)
bencil)-7-metil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 575 (M + H)+
367
imagen284
1-(((5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)- ciclohexanocarboxilato de metilo
pf 213- 214°C.
368
369
370
N-(1-metil-1-(1-naftil)etil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
acido 1-(((5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)- ciclohexanocarboxilico
N-(1-(4-morfolinilcarbonil)
ciclohexil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 221- 222°C.
pf 236- 237°C.
pf 290- 291°C.
371
imagen285
N-(1-
anilinocarbonil)ciclohexil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 262- 263°C.
372
1-(((5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)oxi)-
1H-1,2,3-benzotriazol
pf 216- 217°C.
373
N,N-diciclohexil-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 243- 244°C.
374
375
N-(1-adamantil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(2-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-4-il)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 235- 236°C.
MS (ESI. m/z) 601 (M + H)+
376
377
imagen286
N-(1-etil-1-(3-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-4-il)propil)-5- fenil-7-(trifluorom etil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 601 (M + H)+
N-(1-etil-1-(4-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-4-il)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 601 (M + H)+
378
379
N-(1-(3-ciano-1,1 -bifenil-4-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-caiboxamida
MS (ESI, m/z) 558 (M + H)+
N-(1-(4-ciano-1,1 -bifenil-4-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 558 (M + H)+
380
imagen287
N-(1-etiM-(4'-fluoro-1,1'-
bifenil-4-il)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 551 (M + H)+
381
imagen288
F
imagen289
N-(1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-4-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 567 (M + H)+
382
383
384
imagen290
imagen291
N-(1-etil-1-(2'-metil-1,1'-
bifenil-4-il)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 547 (M + H)+
N-(1-etil-1-(4-(6-metoxi-3-
piridinil)fenil)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 564 (M + H)+
N-(1 -etil-1 -(4-(2-
tienil)fenil)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 539 (M + H)+
385
386
imagen292
N-(1-(4-butilfenil)-1-
etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 513 (M + H)+
N-(1-etil-1-(2-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-3-il)propil)-5- fenil)-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 601 (M + H)+
387
388
389
N-(1-etil-1-(3-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-3-il)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 601 (M + H)+
N-(1-etil-1-(4-(trifluorometil)- 1,1 -bifenil-3-il)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 601 (M + H)+
N-(1-(3-ciano-1,1-bifenil-3-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 558 (M + H)+
390
imagen293
N-(1-(4-ciano-1,1 -bifenil-3-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 558 (M + H)+
391
392
393
N-(1 -etil -1 -(4-fluoro-1,1-
bifenil-3-il)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(4-cloro-1,1-bifenil-3-
il)-1-etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(3-(6-metoxi-3-
piridinil)fenil)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 551 (M + H)+
MS (ESI m/z) 567 (M + H)+
MS (ESI m/z) 564 (M + H)+
394
395
396
imagen294
N-(1-etil-1-(3-(2-
tienil)fenil)propil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 539 (M + H)+
N-(1-(3-butilfenil)-1- etilpropil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 513 (M + H)+
N-(1-etil-1-fenilpropil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 165- 166°C.
397
398
N-(1-(4-bromofenil)-1-
etilpropil)-5-fenil-7-
(trifluorometil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 180- 181°C.
N-(1-(3-bromofenil)-1 etilpropil)-5-fenil-7- (trifluorometil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 167- 168°C.
399
400
imagen295
N-(1-(2-metilfenil)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 225- 226°C.
N-(1-(2-fluorofenil)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 204- 205°C.
401
N-(1-(2-bromofenil)propil)-5- fenil-7-(trifluorometil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 236- 237°C.
402
403
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 193- 194°C.
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 277- 278°C.
404
405
406
407
408
imagen296
5-fenil-7-(trifluorometil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de 1 -propil-1 -(4- (trifluorometil)fenil)butilo
N-(bis(4-clorofenil)metil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
7.7- dimetil-5-fenil-N-(1 propil-1 -(4-
(trifluorometil)fenil)butil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(bis(4-metoxifenil)metil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N,N-dibencil-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 554 (M + H)+
pf 180- 181°C.
pf 175- 1764°C.
pf 184- 185°C.
pf 206- 207°C.
409
410
411
412
imagen297
7.7- dimetil-5-fenil-N,N-bis(4- (trifluorometil)bencil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(4-terc-butilbencil)-7,7- dimetil-5-fenil-N-(4- (trifluorometil)bencil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -butil-1 -(4- (trifluorometil)fenil)pentil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(diciclohexil(4- (trifluorometil)fenil)metil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimid:ne-3-carboxamida
pf 164- 165°C.
IR(KBr) 2965, 1605, 1568, 1528, 1412, 1325, 1246, 1165, 1127 cm-1
pf 113- 114°C.
pf 146- 147°C.
413
N-(1-(4-bromofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 129- 130°C.
414
imagen298
N-(1-(4-clorofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 125- 126°C.
415
416
417
418
N-(1-etil-1-(2-
fluorofenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(2-bromofenil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(4-terc-butilfenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4- fluorofenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 435 (M + H)+
pf 200- 201°C.
pf 196- 197°C.
pf 155- 156°C.
419
imagen299
N-(1-etil-1-fenilpropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 139- 140°C.
420
421
422
N-(1-etil-1-(2-metil-1,1-
bifenil-4-il)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 507 (M + H)+
N-(1-etil-1'-(4f- (trifluorometil)-1,1 -bifenil-4- il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 561 (M + H)+
N-(1-etil-1-(4-(2- tienil)fenil)propil)-7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 499 (M + H)+
423
N-(1-etil-1-(4-(3-
tienil)fenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 499 (M + H)+
424
425
imagen300
N-(1-(4-terc-butil-1,1-
bifenil-4-il)-1-etilpropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 550 (M + H)+
N-(1-(1,1'-bifenil-4-il)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 493 (M + H)+
426
427
428
N-(1-(4-cloro-1,1-bifenil-4-
il)-1-etilpropil)-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 527 (M + H)+
7,7-dimetil-N-(1-metil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)etil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 182- 183°C.
N-(1-isopropil-2-metil-1-(4-
(trifluorometil)fenil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 513 (M + H)+
429
430
imagen301
N-(3-hidroxi-1 -adamantil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
2-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)decahidro-
isoquinolina
MS (ESI, m/z) 421 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 430 (M + H)+
431
432
433
N-(1-etilciclohexil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-ciclohexil-1-etilpropil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(diciclohexilmetil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 166- 167°C.
pf 130- 131°C.
pf 187- 188°C.
434
459
460
imagen302
N-(1-etil-1-(3-
(trifluorometil)fenil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2-anilinoetil)-5-ciclohexil-
7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(2-
(4-piridinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 166- 167°C.
MS (ESI. m/z) 397 (M + H)+
MS (ESI m/z) 383 (M + H)+
461
imagen303
5-ciclohexil-N-(3-(1H-
imidazol-1-il)propil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 385 (M + H)+
462
imagen304
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(3-
(4-morfolinil)propil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 404 (M + H)+
463
464
465
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(2-
(1-pirrolidinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-bencil-3-pirrolidinil)-5-
ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(3-
piridinilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 374 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 368 (M + H)+
466
imagen305
5-ciclohexil-N-(2-
(dimetilamino)etil)-N,7,7-
trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 362 (M + H)+
467
468
469
imagen306
N-(1-bencil-3-pirrolidinil)-5-
ciclohexil-N,7,7-trimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-N-etil-7,7- dimetil-N-(4-piridinilmetil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-3-((4-etil-1
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 451 (M + H)+
MS (ESI m/z) 397 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 374 (M + H)+
470
imagen307
3-((4-bencil-1-
piperazinil)carbonil)-5-
ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
471
h3c ch3 ^ 1f X) ryu ° 5-ddohexil-7,7-dimetN-3-((4- (2-piridinil)-1- piperazinil)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 424 (M + H)+
472
h3c ch3 N-^ / i i Q s"U JY"'-___1 ° 3-((4-bencidril-1- piperazinil)carbonil)-5- ciclohexil-7,7-dimetil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 513 (M + H)+
473
h3c ch3 ».x Xy-O" 5-ddohexil-7,7-dimetN-3-((4- fenil-1 -piperazinil)carbonil)- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 423 (M + H)+
474
h3c ch3 1 -((5-ddohexN-7,7-dimetil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonN)-1,4- bipiperidina MS (ESI, m/z) 428 (M + H)+
475
h3c ch3 N.x // I ] H3°x 6 H,C 5-ddohexil-N,7,7-trimetN-N- (1 -metil-3-pirrolidinil)- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 375 (M + H)+
476
h3c ch3 ».x /'T Jx3 0 h3c 5-ddohexil-7,7-dimetN-3-((4- metil-1,4-diazepan-1 - il)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 374 (M + H)+
477
imagen308
N-bencil-5-ciclohexil-N-(2-
(dimetilamino)etil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
478
N-(2-(dimetilamino)etil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 363 (M + H)+
479
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(2-(1-
piperidinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 403 (M + H)+
480
7,7-dimetil-N-(3-(4-metil-1-
piperazinil)propil)-5-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 432 (M + H)+
481
7.7- dimetil-N-(3- (metil(fenil)amino)propil)-5- (5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 440 (M + H)+
482
483
imagen309
N-(1-bencil-4-piperidinil)-
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 465 (M + H)+
N-(2-anilinoetil)-7,7-dimetil-
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI m/z) 411 (M + H)+
484
485
imagen310
h3c ch3
imagen311
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(2-(4-
piridinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
N-(3-(1H-imidazol-1-
il)propil)-7,7-dimetil-5-(5-
metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 400 (M + H)+
486
imagen312
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(3-(4-
morfolinil)propil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 419 (M + H)+
487
488
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(2-(1-
pirrolidinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-bencil-3-pirrolidinil)-
7,7-dimeti-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 389 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 451 (M + H)+
489
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(3-
piridinilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 383 (M + H)+
490
N-(2-(dimetilamino)etil)-
N,7,7-trimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 377 (M + H)+
491
imagen313
N-(1 -bencil-3-pirrolidinil)-
N,7,7-trimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 465 (M + H)+
492
imagen314
N-etil-7,7-dimetil-5-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)-N-(4-
piridinilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 411 (M + H)+
493
3-((4-etil-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 389 (M + H)+
494
imagen315
3-((4-bencil-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 451 (M + H)+
495
imagen316
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-3-((4-(2-piridinil)- 1 -piperazinil)carbonil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
496
imagen317
3-((4-bencidril-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 527 (M + H)+
497
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-3-((4-fenil-1-
piperazinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
498
499
1 -((7,7-dimetil-5-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-1,4-
bipiperidina
MS (ESI, m/z) 443 (M + H)+
N,7,7-trimetil-N-(1-metil-3-
pirrolidinil)-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 389 (M + H)+
500
7,7-dimetil-3-((4-metil-1,4- diazepan-1 -il)carbonil)-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 389 (M + H)+
501
imagen318
CH,
N-bencil-N-(2-
(dimetilamino)etil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbaxamida
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
502
imagen319
imagen320
N-ciclopropil-7,7-dimetil-5-
(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 312 (M + H)+
503
504
505
imagen321
N-bencil-7,7-dimetil-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 362 (M + H)+
7,7-dimetil-N-(2-feniletil)-5-
(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 376 (M + H)+
N-bencidril-7,7-dimetil-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 439 (M + H)+
506
507
imagen322
N-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-
5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 330 (M + H)+
N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 416 (M + H)+
508
509
510
N-(1-etilpropil)-7,7-dimetil-5-
(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 342 (M + H)+
N-ciclohexil-7,7-dimetil-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 354 (M + H)+
7.7- dimetil-5-(2-piridinil)-N- (4-(trifluorometil)bencil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 430 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
511
H3C CH3 „.x ( I 1 /X 0----\ / h3c / o \ CH, N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)- 7.7- dimetN-5-(2-piNdinN)- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 437 (M + H)+
512
h3c ch3 N-2,3-dihidro-1H-inden-2-il- 7.7- dimetil-5-(2-piridinil)- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 388 (M + H)+
513
h3c ch3 ».x ( 1 1 0 J 0 7,7-dimetil-N-(3-(2-oxo-1- pirrolidinil)propil)-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
514
h3c ch3 ».x { J 1 ^ yysA 0 H,C 7,7-dimetil-N,N-dipropil-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 356 (M + H)+
515
516
imagen323
N,7,7-trimetil-N-(1-
naftilmetil)-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7,7-dimetil-3-(t piperidinilcarbonil)-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 427 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 340 (M + H)+
517
imagen324
2-((7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
MS (ESI, m/z) 388 (M + H)+
518
1-((7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinacarboxamida
MS (ESI, m/z) 383 (M + H)+
519
520
imagen325
3-((4-bencil-1-
piperidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
N-(1-((7,7-dimetil-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirrolidinil)acetamida
MS (ESI, m/z) 431 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 383 (M + H)+
521
imagen326
N-bencil-N,7,7-trimetil-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 376 (M + H)+
522
7,7-dimetil-3-(4-
morfolinilcarbonil)-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 342 (M + H)+
523
imagen327
1-((7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
fenil-4-pipendinol
MS (ESI, m/z) 433 (M + H)+
524
525
3-(1-azepanilcarbonil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 354 (M + H)+
3-((4-(3-metoxifenil)-1- piperazinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS (ESI m/z) 448 (M + H)+
526
imagen328
N-ciclohexil-N-ciclopropil-
7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 317 (M + H)+
527
528
529
530
531
imagen329
N-bencil-5-ciclohexil-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(2-
feniletil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-bencidril-5-ciclohexil-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-N-(2-metoxietil)-
7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-N-(2-(1H-indol-
3-il)etil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 368 (M + H)+
MS (ESI m/z) 382 (M + H)+
MS (ESI m/z) 444 (M + H)+
MS (ESI m/z) 335 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 421 (M + H)+
532
533
imagen330
N-ciclohexil-N-(1 -etilpropil)- 7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N,5-diciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 348 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 360 (M + H)+
534
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(4-
(trifluorometil)bencil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 436 (M + H)+
535
5-ciclohexil-N-(2-(3,4-
dimetoxifenil)etil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 442 (M + H)+
536
imagen331
5-ciclohexil-N-2,3-dihidro-
1H-inden-2-il-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 394 (M + H)+
537
538
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(3-
(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-ciclohexil-7,7-dimetil-N,N-
dipropil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 403 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 362 (M + H)+
539
5-ciclohexil-N,7,7-trimetil-N-
(1-naftilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 432 (M + H)+
540
5-ciclohexil-7,7-dimetil-3-(1
piperidinilcarbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 345 (M + H)+
541
imagen332
2-((5-ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
MS (ESI, m/z) 394 (M + H)+
542
543
544
545
imagen333
1-((5-ciclohexil-7,7-dimetil
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinacarboxamida
3-((4-bencil-1 -piperidini-
carbonil)-5-ciclohexil-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
N-(1-((5-ciclohexil-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirrolidinil)acetamida
N-bencil-5-ciclohexil-N,7,7-
trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 389 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 436 (M + H)+
MS (ESI m/z) 389 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 382 (M + H)+
546
5-ciclohexil-7,7-dimetil-3-(4-
morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina
MS (ESI, m/z) 347 (M + H)+
547
imagen334
1 -((5-ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
fenil-4-pipendinol
MS (ESI, m/z) 438 (M + H)+
548
3-(1-azepanilcarbonil)-5-
ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 360 (M + H)+
549
5-ciclohexil-3-((4-(3-
metoxifenil)-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
550
551
N-ciclopropil-7,7-dimetil-5-
(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-bencil-7,7-dimetil-5-(5-
metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 332 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 382 (M + H)+
552
imagen335
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-(2-feniletil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
553
N-bencidril-7,7-dimetil-5-(5-
metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 459 (M + H)+
554
555
N-(2-metoxietil)-7,7-dimetil-
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(2-(1H-indol-3-il)etil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 350 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 436 (M + H)+
556
N-(1-etilpropil)-7,7-dimetil-5-
(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 363 (M + H)+
557
imagen336
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-(4- (trifluorometil)bencil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 450 (M + H)+
558
imagen337
N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 457 (M + H)+
559
560
imagen338
N-2,3-dihidro-1H-inden-2-il-
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(3-(2-oxo-1-
pirrolidinil)propil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 409 (M + H)+
MS (ESI, m/z) 418 (M + H)+
561
imagen339
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N,N-dipropil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 377 (M + H)+
562
N,7,7-trimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-(1-naftilmetil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 447 (M + H)+
563
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-3-(1-
piperidinilcarbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 360 (M + H)+
564
imagen340
2-((7,7-dimetil-5-(5-metil
1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina
MS (ESI, m/z) 409 (M + H)+
565
imagen341
1-((7,7-dimetil-5-(5-metil-
1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinacarboxamida
MS (ESI, m/z) 404 (M + H)+
566
imagen342
3-((4-bencil-1-
piperidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 451 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
567
H3C CH3 ».x ex X “ T )>—ch3 Xx-7 ° H3C H N-(1-((7,7-dimetil-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-N)carbonil)-3- pirrolidinil)acetamida MS (ESI, m/z) 404 (M + H)+
568
H3C CH3 // j ] H3°\ iT ^ch3 N^\ n^x N-bencil-N,7,7-trimetil-5-(5- metil-1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS (ESI, m/z) 397 (M + H)+
569
h3c ch3 r^\ lT ^ch3 / n"n\ n-^/X \ j ° 7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-3-(4- morfolinilcarbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 362 (M + H)+
570
h3c ch3 ».x 1-((7,7-dimetil-5-(5-metil- 1,3-tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-4- fenil-4-piperidinol MS (ESI, m/z) 453 (M + H)+
571
h3c ch3 N.x // I ] / \ jr § iT )^ch3 Xx ° 3-(1-azepanilcarbonN)-7,7- dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 375 (M + H)+
572
h3c ch3 r^\ —ch3 / N-^\. N-^/X Qaj 0 h3c-° 3-((4-(3-metoxifenil)-1- piperazinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS (ESI, m/z) 468 (M + H)+
573
imagen343
N-(1-(6-cloro-3-piridinil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 223- 224°C.
574
575
576
N-(1-(4-cianofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(4-etiltetrahidro-2H- tiopiran-4-il)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-((2,2-difenil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
pf 237- 238°C.
pf 97-98°C.
MS (ESI. m/z) 477 (M + H)+
577
imagen344
7.7- dimetil-3-((3-(4- metilbencil)-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 429 (M + H)+
578
579
imagen345
3-((3-(2-clorobencil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
N-(2,2-bis(4-metoxifenil)etil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 449 (M + H)+
MS (ESI. m/z) 511 (M + H)+
580
581
N-(2,2-bis(4-
metoxifenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI, m/z) 525 (M + H)+
N-1-adamantil-5-(2-
metoxifenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 280- 282°C.
582
N-(4-etiltetrahidro-2H-piran-
4-il)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 104- 105°C.
583
584
585
imagen346
N-(1-etil-1-(4-(3-
piridinil)fenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4-(2- furil)fenil)propil)-7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4-(3-
furil)fenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
2sal de HCl pf 168- 169°C.
pf 167- 168°C.
pf 185- 186°C.
586
7.7- dimetil-N-(1- metilciclohexil)-5-fenil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 170- 171°C.
587
N-(1-etinilciclohexil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 201- 202°C.
588
imagen347
N-(1-etilciclopentil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 140- 142°C.
589
590
N-(1-(3,4-difluorofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 171- 172°C.
N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil)propil)-5- (2-metoxifenil)-7,7-dimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 211- 213°C.
591
592
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de 1 -propil-1 -(4- (trifluorometil)fenil)butilo
MS (ESI, m/z) 514 (M + H)+
N-(1,1-bis(4- metoxifenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS (ESI. m/z) 525 (M + H)+
593
594
imagen348
imagen349
3-((2-isopropil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 367 (M + H)+
imagen350
3-((2-isopropil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 367 (M + H)+
imagen351
595
imagen352
3-((2-isobutil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 381 (M + H)+
596
H,C
imagen353
imagen354
imagen355
3-((2-ciclohexil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 407 (M + H)+
597
imagen356
4-bencil-1-((7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-4- piperidinacarboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 407 (M + H)+
598
imagen357
3-bencil-1-((7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- piperidinacarboxilato de etilo
MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
599
7.7- dimetil-5-fenil-3-((3-fenil- 1-pirrolidinil)carbonil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 501 (M + H)+
600
N-(1-etil-1-(4-
fluorofenil)propil)-5-(2-
metoxifenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 206.2- 206.3°C.
601
602
603
N-(1-etil-1-(4-
fluorofenil)propil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4- fluorofenil)propil)-7,7- dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4- fluorofenil)propil)-5-(6- metoxi -2-piridinil)-7,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 167- 169°C.
pf 163.5- 163.6°C.
pf 156- 157°C.
604
imagen358
3-(((2S)-2-(metoximetil)-1'
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 369 (M + H)+
605
3-(((2R)-2-(metoximetil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 369 (M + H)+
606
607
7.7- dimetil-N-(2-metil-1-(4- metilfenil)propil)-5-fenil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
3-((2,5-dimetil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 417 (M + H)+
MS (ESI m/z) 353 (M + H)+
608
3-((4,4-dimetil-1,3-
oxazolidin-3-il)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS (ESI, m/z) 355 (M + H)+
609
h5c
imagen359
imagen360
3-((4-bencil-1-
piperidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS (ESI, m/z) 429 (M + H)+
610
imagen361
acido 4-bencil-1-((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinacarboxilico
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
611
612
imagen362
acido 3-bencil-1-((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
piperidinacarboxilico
MS (ESI, m/z) 473 (M + H)+
N-(1 -etil-4-metilciclohexil)- pf 160-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- 161°C.
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
imagen363
613
imagen364
N-(1-(3-bromofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 195- 196°C.
614
615
imagen365
N-(1-(3-clorofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 195- 196°C.
N-(1 -etil-1 -(3- fluorofenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 180- 181°C.
616
N-(1,1-dietilpropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 93-94°C.
617
imagen366
N-(4-etil-1,1-
dioxidotetrahidro-2H-
tiopiran-4-il)-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 155- 156°C.
618
N-(1 -etil-1 -metilpropil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 88-89°C.
619
imagen367
7,7-dimetil-5-fenil-N-(1-
propilciclohexil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 152- 153°C.
620
imagen368
N-(1,1 -dietil-2-metilpropil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 155- 156°C.
621
N-(1-isopropil-2-metilpropil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 168- 169°C.
622
imagen369
N-(1-etilcicloheptil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 129- 130°C.
623
N-(4-etil-1 -oxidotetrahidro-
2H-tiopiran-4-il)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 172- 173°C.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
624
h3c ch3 N-^ h3c \ I _ p / H \j 0 1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino) ciclohexanocarboxilato de metilo pf 184- 185°C.
625
h3c ch3 \l o acido 1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino) ciclohexanocarboxilico pf 215- 216°C.
626
h3c ch3 I®2 / rt ' N-(1- (aminocarbonil)ciclohexil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 140- 141°C.
627
H3C^^^ N-(1-cianociclohexil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf >300°C.
628
h3c ch3 .VOj) ” ' F H,C^C 5-(2-(benciloxi)fenil)-N-(1- etil-1 -(4-(trifluorometil)fenil) propil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 591 (M + H)+
629
H*C
imagen370
630
imagen371
imagen372
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil) propil)-5-
(2-hidroxifenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos pf 122- 124°C.
imagen373
(1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)(fenil)metanona
MS(ESI, m/z) 443 (M + H)+
631
632
633
imagen374
7,7-dimetil-5-fenil-3-((2-(3-
piridinil)-1-
pirrolidinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 402 (M + H)+
(3R)-1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
pirrolidinol
MS(ESI, m/z) 341 (M + H)+
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-
N,N-dietil-3-
piperidinacarboxamida
MS(ESI, m/z) 438 (M + H)+
634
imagen375
7.7- dimetil-3-((3-fenoxi-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 417 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
635
ch3 \ H,C CH, ».x XJ ( i 7.7- dimetil-3-((3-(4- metilfenoxi)-1- pirrolidinil)carbonil)-5-fenil- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 545 (M + H)+
636
/CH3 o/ \ h3c ch3 VA (I I 3-((3-(4-metoxifenoxi)-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 447 (M + H)+
637
F\ F f^A/ \ h3c ch3 XX 7-dimetil-5-fenil-3-((3-(4- (trifluorometil)fenoxi)-1- pirrolidinil)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 485 (M + H)+
638
h3c ch3 N— / T 1 OH \^x xx O (1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirroladinil)metanol MS(ESI, m/z) 355 (M + H)+
639
h3c ch3 N-^ /AC. (XI HO,/y /X j( H || ^ V ;A ^ (3S)-1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirrolidinol MS(ESI, m/z) 341 (M + H)+
640
h3c ch3 n.AA V 1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-4- piperidinacarboxilato de metilo MS(ESI, m/z) 397 (M + H)+
641
642
imagen376
4-bencil-1-((7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinol
MS(ESI, m/z) 445 (M + H)+
N-(1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)-1-metiletil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI m/z) 491 (M + H)+
643
644
4-(2-(3-(((1 -etil-1 -(4-
(trifluorometil)fenil)
propil)amino)carbonil)-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-5-
il)fenoxi)butanoato de metilo
N-(1-
(hidroximetil)ciclohexil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 602 (M + H)+
pf 175- 176°C.
645
N-(1 -etil-1 -(4-
vinilfenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 155- 156°C.
646
647
648
imagen377
N-(1,1-dietilbutil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 76-77°C.
N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 156- 157°C.
7.7- dimetil-5-fenil-N-(4- feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 431 (M + H)+
649
650
651
(1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)metanol
(1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil-4-
fluorofenil)metanol
MS(ESI, m/z) 369 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 463 (M + H)+
(1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-2-
piperidinil)metanol
MS(ESI, m/z) 369 (M + H)+
652
imagen378
(1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-i)carbonil)-3-
piperidini-metanol
MS(ESI, m/z) 369 (M + H)+
653
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-i-carbonil)-3-
piperidinol
MS(ESI, m/z) 355 (M + H)+
654
655
656
657
imagen379
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
piperidinacarboxamida
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
fenil-4-piperidinacarbonitrilo
1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
(trifluorometil)-4-piperidinol
(2R)-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino) (fenil)acetato de metilo
MS(ESI, m/z) 382 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 440 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 423 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
658
H3C CH3 /'V I H || ^ N^X\ [1 (2S)-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino) (fenil)acetato de metilo MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
659
h3c ch3 //j | / H || h^\\ y co • " ____________________HQ_________________________ N-((1R)-2-hidroxi-1-feniletil)- 7,7-dimetil-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 391 (M + H)+
660
H3C^^ N-((1S)-2-hidroxi-1 -feniletil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 391 (M + H)+
661
ch3 |/CH3 r^\ r^^^i 0^N \ H ^ h3c—0 \^=/ 4-((1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirrolidinil)oxi)benzoato de metilo MS(ESI, m/z) 475 (M + H)+
662
ch3 I zCH3 rA y/y 0^N"A ^ HO \=/ acido4-((1-((7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- pirrolidinil)oxi)benzoico MS(ESI, m/z) 461 (M + H)+
663
ch3 J,CH3 /^N 1 rA ify 0XyN \ KJ N=^ 7,7-dimetil-5-fenil-3-((3-(3- piridiniloxi)-1- pirrolidinil)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 418 (M + H)+
664
imagen380
N-(1,1-dietil-3-metoxipropil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 129- 130°C.
665
666
imagen381
N-(1,1 -dietil-3-
(metiltio)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(3,4-diclorofenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 154- 155°C.
pf 156- 157°C.
667
N-(1-etil-1-(4-
iodofenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 182- 183°C.
668
imagen382
N-(1-etil-1-(4-
metilfenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 158- 160°C.
669
670
imagen383
7.7- dimetil-5-fenil-3-(((3S)-3- fenil-4-morfolinil)carbonil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 417 (M + H)+
1 -((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,67-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
fenil-4-piperidinol
MS(ESI, m/z) 431 (M + H)+
671
672
imagen384
1-(1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)-2-pirrolidinona
2-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-2-metil-3- fenilpropanoato de metilo
MS(ESI, m/z) 422 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 447 (M + H)+
673
4-bencil-N-metoxi-N,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 405 (M + H)+
674
imagen385
3-((3-(3,4-diclorobencil)-1
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 484 (M + H)+
675
676
677
imagen386
N-(1-etil-1-(4- pf 200.9-
(trifluorometil)fenil) propil)-5- 201.0°C. (2-fluorofenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
5-ciclohexil-N-(1-etil-1-(4- pf 178.7-
(trifluorometil)fenil) propil)- 178.9°C.
7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4-(6-metoxi-3- pf 172-
piridinil)fenil)propil)-7,7- 173°C.
dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
imagen387
678
imagen388
4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)benzoato de metilo
pf 180- 181°C.
679
imagen389
N-(4-terc-butil-1-
etilciclohexil)-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 437 (M + H)+
680
N-(1-(2,4-diclorofenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pilimidina-3-carboxamida
pf 220- 222°C.
681
682
N-(1-etil-1-(4-(2-
piridinil)fenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4-
metoxifenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
IR(KBr) 3336, 2975, 1634, 1582, 1532, 1532, 1508, 1456, 1435 cm-1
pf 140- 141°C.
683
N-(1 -bencil-2-hidroxi-1 -
metiletil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirirnidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
684
H3C CH3 ( i 1 /vTo k. \==ch2 CH? 3-((2,2-diallil-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 405 (M + H)+
685
h3c ch3 o4co k. '—ch3 OH 3-((2,2-dipropil-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 409 (M + H)+
686
h3c ch3 H.X \______/ 0 \ /0H h3c^ \ CH, 2-(1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-2- pirrolidinil)-2-propanol MS(ESI, m/z) 383 (M + H)+
687
""" 1-((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-4- etil-4-piperidinacarboxilato de metilo MS(ESI, m/z) 425 (M + H)+
688
7,7-dimetil-5-Fenil-3-((4-(3- piridinilmetil)-1- piperidinil)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI, m/z) 430 (M + H)+
689
imagen390
N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil) propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos EA Calc. C; 67,45, H; 6,67, N; 11,24, Encontrado
C; 67,49, H; 6,65, N; 11,08
690
imagen391
imagen392
imagen393
N-((1R)-2-metoxi-1-feniletil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 405 (M + H)+
imagen394
691
692
imagen395
N-((2-(1-metoxi-1-metiletil)-
1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 397 (M + H)+
3-((2,2-dimetil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 353 (M + H)+
imagen396
693
imagen397
N-(1-etil-1-(4-
(trifluorometil)fenil) propil)-5- (2-furil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 212- 214°C.
694
695
imagen398
5-(2,4-difluorofenil)-N-(1-etil- 1 -(4-(trifluorometil)fenil) propil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(4- iodofenil)propil)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 198- 199°C.
MS(ESI, m/z) 557 (M + H)+
696
697
N-(1-(4-clorofenil)-1-
etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(4-clorofenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-(2- metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 146- 148°C.
pf 143- 145°C.
698
N-(1,1 -dietil-4,4,4-
trifluorobutil)-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 84-85°C.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
699
h3c ch3 N-_ / 1 1 Cl ------CH3 ch3 N-(1-(4-Clorobencil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 156- 157°C.
700
^J[ -----CH3 -ch3 N-(1-(4-(benciloxi)fenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 523 (M + H)+
701
h3c ch3 I H || ^ Jj ------ch3 ^ch3 N-(1-etil-1-(4- hidroxifenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 152- 153°C.
702
h3c ch3 N-(1-etil-1-(4- iodofenil)propil)-7,7-dimetil- 5-(2-metilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida EA Calc. C; 58,27, H; 5,98, N; 10,07. Encontrado. C; 58,47, H; 6,17, N; 9,79
703
h3c ch3 / H ll ^1 j ^-------CH3 /^N. ^CH3 H,C N-(1-etil-1-(4- metilbencil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 150- 151°C.
imagen399
173
708
imagen400
3-((2-(1-fluoro-1-metiletil)-1 ■
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 385 (M + H)+
709
O-metiloxima de la (E)-(1-
((7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-4-
piperidinil)(fenil)metanona
MS(ESI, m/z) 472 (M + H)+
710
7,7-dimetil-5-fenil-3-((4-
(fenilsulfonil)-1-
piperidinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 479 (M + H)+
711
7,7-dimetil-5-fenil-3-((4-
(feniltio)-1-
piperidinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 447 (M + H)+
712
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- (4-piridinilmetil)-3- piperidinacarboxilato de etilo
MS(ESI, m/z) 502 (M + H)+
713
imagen401
7,7-dimetil-5-fenil-3-((4-(4-
piridiniloxi)-1-
piperidinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 432 (M + H)+
714
715
1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-3- (2-piridinilmetil)-3- piperidinacarboxilato de etilo
3-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-3- metilbutanoato de etilo
MS(ESI, m/z) 502 (M + H)+
MS(ESI m/z) 399 (M + H)+
716
N-(3-(bencilamino)-1,1-
dimetil-3-oxopropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 460 (M + H)+
717
718
N-(1,1-dimetil-3-(4-metil-1-
piperazinil)-3-oxopropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 490 (M + H)+
N-((1R)-2-metoxi-1-feniletil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI m/z) 405 (M + H)+
719
720
imagen402
(2E)-4-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-4-metil-5- fenil-2-pentenoato de etilo
MS(ESI, m/z) 487 (M + H)+
4-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-4- fenilbutanoato de etilo
MS(ESI m/z) 461 (M + H)+
721
722
723
4-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-4-metil-5- fenilpentanoato de etilo
MS(ESI, m/z) 489 (M + H)+
N-(1-(4-etoxifenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 141- 142°C.
N-(1-(4-clorofenil)-1- etilpropil)-2,7,7-trimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 180- 181°C.
724
imagen403
725
726
727
F_
imagen404
N-(1 -etil-1 -(2-furil)propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 407 (M + H)+
7,7-dimetil-N-(1-
(pentafluoroetil)ciclohexil)-5-
fenil-4,5,6,7-
MS(ESI, m/z) 471 (M + H)+
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(5-(4-fluorofenil)- pf 218-
1-metil-1H-pirazol-3- 219°C.
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-4-
(trifluorometil)ciclohexil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 449 (M + H)+
F F
728
imagen405
acetato de 4-(1-(((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-1-
etilpropil)fenilo
pf 171- 172°C.
729
730
731
imagen406
propionato de 4-(1-(((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-1-
etilpropil)fenilo
(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenoxi)acetato de etilo
acido (4-(1-(((7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenoxi)acetico
pf 172- 173°C.
pf 178- 179°C.
pf 213- 214°C.
732
4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)benzoato de etilo
pf 181- 182°C.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
733
h3c ch3 h3<\ r\^L 0 Y\A / —cH3 h3c Jj ^ ch3 4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,67- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- il)carbonil)amino-1- etilpropil)benzoato de isopropilo pf 205- 206°C.
734
h3c ch3 ( 1 1 H N^N\ \ «of --------ch3 / ... ch3 acido 4-(1-(((7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)benzoico pf 257- 258°C.
735
Cl PU H3C\^^ 3-((2-(4-clorofenil)-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a[pirimidina MS(ESI, m/z) 436 (M + H)+
736
h3c ch3 ».x F H3C N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil) propil)- 7.7- dimetil-5-(2-metilfenil)- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 499 (M + H)+
737
h3c^^^ JT 'l^y'—ch3 °\^f " CH3 H3C acetato de 4-(1-(((7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)bencilo pf 185- 186°C.
738
imagen407
N-(1-(4-bromofenil)-1-
etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 185- 187°C.
739
N-(1 -etil-1 -(4- (hidroximetil)fenil) propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 178- 179°C.
740
741
742
N-(1 -etil-1 -(4-
metilfenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino) ciclohexil)acetato de metilo
N-(1-(2- hidroxietil)ciclohexil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 161- 162°C.
MS(ESI. m/z) 425 (M + H)+
MS(ESI m/z) 397 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
743
H3C CH3 [| ''n CHs fV'1' CH, __________________________ N-(1-etiM-(5-(4-fluorofenil)- 1-metil-1H-pirazol-3- N)propN)-7,7-dimetil-5-feml- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida sal de HCl MS(ESI, m/z) 515 (M + H)+
744
h3c^ 0 \^° \ h3c ch3 6-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- N)carboml)amino)-6- fenilhexanoato de etilo MS(ESI, m/z) 489 (M + H)+
745
h3c^ 0 \^° \ h3c ch3 L^cH3 / \ H 6-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- N)carboml)amino)-6- fenilheptanoato de etilo MS(ESI, m/z) 503 (M + H)+
746
h3c ch3 n H H,C CH, f, N-(2-(2-(4- dorobenzoil)hidrazino)-1,1- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 510 (M + H)+
747
h3c ch3 H H j| fuA X ^ AV 1 CH^ CH, cr __________________________________________ N-(1-(5-(4-dorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1 -metiletil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 491 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
748
h3c ch3 Hr°x ryf^0 i! J \ CH3 O \H, 3-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenil)propanoato de metilo pf 147- 148°C.
749
h3c ch3 ^HN ^^CH3 0 \h3 acido 3-(4-(1 -(((7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenil)propanoico pf 240- 241°C.
750
h3c ch3 H.X {a 1 Jl /^T^CH3 H3C^\J ch3 7,7-dimetil-N-(2-metN-2-(4- metilfenil)propanoil)-5-fenil- 4,5,67- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carbohidrazida MS(ESI, m/z) 446 (M + H)+
751
h3c ch3 H3Cn H jl ] / o h3c N,N,7,7-tetrametil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 299 (M + H)+
752
9h3 h3c ch3 \ // N Cl 6-((4-clorofenil)((7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)hexanoato de etilo MS(ESI, m/z) 524 (M + H)+
753
imagen408
N-(1-etil-1-(3-(4-fluorofenil)-
1-metil-1H-pirazol-5-
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 515 (M + H)+
754
755
imagen409
N-(1-etil-1-(5-metil-1H-
pirazoI-4-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a[pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)-3-metil-1H-pirazol- 1-carboxilato de terc-butilo
MS(ESI, m/z) 421 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 521 (M + H)+
756
h3c ch3
imagen410
N-(1-(1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-3-
isopropil-1H-pirazol-4-il)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 702 (M + H)+
imagen411
757
imagen412
4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)benzoato de butilo
pf 139- 140°C.
758
imagen413
N-(1-(4-clorofenil)-1-
etilpropil)-2-etil-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 183- 184°C.
759
760
3-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenil)propanoato de etilo
butirato de 4-(1-(((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-
il)carbonil)amino)-1-
etilpropil)fenilo
pf 135- 136°C.
pf 148- 149°C.
761
imagen414
N-(1-etil-1-(4- fluorofenil)propil)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 182- 183°C.
762
4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)benzoato de propilo
pf 162- 163°C.
763
764
imagen415
N-(1-etil-1-(4-(3- hidroxipropil)fenil) propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 194- 195°C.
5-((4-clorofenil)((7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)pentanoato de etilo
MS(ESI, m/z) 510 (M + H)+
765
4- bencil-N-(1-etil-1-(4- metilfenil)propil)-7,7-dimetil-
5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 142- 143°C.
766
767
imagen416
acetato de 2-(1-(((7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)
ciclohexil)etilo
MS(ESI, m/z) 439 (M + H)+
N-(1-(1-bencil-3-metil-1H-
pirazol-4-il)-1-etilpropil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI. m/z) 511 (M + H)+
768
N,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 116- 117°C.
769
imagen417
N-(1-(3,4-dimetilfenil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 137- 138°C.
770
4-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenoxi)butanoato de etilo
pf 101- 102°C.
771
imagen418
acido 4-(4-(1-(((7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)-1-
etilpropil)fenoxi)butanoico
pf 170- 171°C.
772
773
774
775
776
imagen419
3-((4-(benciloxi)-2,2-dietil-1
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
3-((2-terc-butil-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-4-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-4-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(5-metil-1 -(2-
piridinil)-1H-pirazol-4-
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 488 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 382 (M + H)+
MS(ESI m/z) 497 (M + H)+
sal de HCl MS(ESI, m/z) 497 (M + H)+
MS(ESI m/z) 498 (M + H)+
777
imagen420
N-(1-etil-1-(5-metil-1-(2-
piridinil)-1H-pirazol-4-
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl
MS(ESI, m/z) 498 (M + H)+
778
N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-
1-etilpropil)-7,7-dimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 128- 129°C.
779
780
781
N-(1-etil-1-(4-
metilfenil)propil)-7,7-dimetil-
2-(metiltio)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 106- 107°C.
N-(1-(4-clorofenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-2- (metiltio)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 115- 117°C.
2-etil-N-(1-etil-1-(4- metilfenil)propil)-7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 182- 183°C.
782
imagen421
783
imagen422
784
imagen423
imagen424
N-(1-etil-1-(4-
metilfenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-(2-metilfenil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos sal de HCl pf 187- 188°C.
N-(1-etil-1-(1-(4-metoxifenil)-
5-metil-1H-pirazol-4-
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 527 (M + H)+
N-(1-(1-benzotien-2-il)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 473 (M + H)+
785
imagen425
imagen426
imagen427
N-(1-etil-1-(4- (metoximetil)fenil) propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 461 (M + H)+
imagen428
786
h3c
o
imagen429
N-(1-etil-1-(1-(4-metoxifenil)-
5-metil-1H-pirazol-4-
il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 527 (M + H)+
787
imagen430
N-(1 -etil-1-(1 -(4-fluorofenil)- 5-metil-1H-pirazol-4- il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 515 (M + H)+
788
N-(1 -etil-1-(1 -(4-fluorofenil)- 5-metil-1H-pirazol-4- il)propil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 515 (M + H)+
789
4-bencil-N-(1-(4-clorofenil)-
1-etilpropil)-N,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 556 (M + H)+
790
791
imagen431
N-(1-etil-1-fenilpropil)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 185- 186°C.
N-(1-(4-clorofenil)-1- metiletil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 207- 208°C.
792
793
794
imagen432
N-(1-(4-clorofenil)-1- metiletil)-2,7,7 -trimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 204- 205°C.
7,7-dimetil-N-(1-metil-1-(4-
metilfenil)etil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazina[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 150- 151°C.
2,7,7-trimetil-N-(1-metil-1-(4-
metilfenil)etil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 193- 194°C.
795
796
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-3-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 497 (M + H)+
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-3-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 497 (M + H)+
797
imagen433
imagen434
3-((2,2-dietil-4-metoxi-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 412 (M + H)+
imagen435
798
imagen436
N-etil-7,7-dimetil-N-(4-
metilfenil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 404 (M + H)+
799
o.
imagen437
imagen438
3-((2,2-dietil-4-(4-
metoxifenoxi)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 503 (M + H)+
800
801
imagen439
imagen440
3-((2,2-dietil-4-(4-
metilfenoxi)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
4-((1-((7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-5,
MS(ESI, m/z) 487 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 531 (M + H)+
dietil-3-
pirrolidinil)oxi)benzoato de metilo
193
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808
imagen447
N-(1 -etil-1 -(3-
metilfenil)propil)-7,7-dimetil-
5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 431 (M + H)+
809
3-((2,2-dietil-4-((2-
metoxietoxi)metoxi)-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 485 (M + H)+
810
3-((2,2-dietil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 381 (M + H)+
811
812
813
imagen448
3-((4-(benciloxi)-2,2-dietil-1
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 487 (M + H)+
N-(1-(5-cloro-2-tienil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 457 (M + H)+
N-(1 -etil-1 -(2-tienil)propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 423 (M + H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
814
F ft H3Cx CH3 N—N CH3 ^CH3 ll 1 N-(1 -etil-1-(1 -(4-fluorofenil)- 1H-pirazol-5-il)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 501 (M + H)+
815
h3c ch3 h3c^^ ^CH3 o 3-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenil)propanoato de butilo sal de HCl pf 143- 144°C.
816
h3c^^^ /{ f^\—CH3 h3c\ r\^ \ CH3 h3c // o 3-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenil)propanoato de isopropilo sal de HCl pf 150- 151°C.
817
h3c ch3 /^N 1 H H [[ j o " __j ch3 0"-\ J 0 H3C — 5-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenoxi)pentanoato de etilo pf 120- 121°C.
818
h3c ch3 Wys N^\ l J .-Of- h3c^^ J ch3 o 4-(4-(1-(((7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3- il)carbonil)amino)-1- etilpropil)fenoxi)butanoato de butilo pf 133- 134°C.
819
imagen449
imagen450
N-(1-etil-1-(4-
metilfenil)propil)-5-(2-
fluorofenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos sal de HCl pf 144- 145°C.
820
821
imagen451
N-(1-etil-1-(4-
metilfenil)propil)-5-(3-
metoxifenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 168- 169°C.
N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-
1-etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
2sal de HCl pf 140- 141°C.
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
822
imagen452
'CH,
N-(1-(1-(4-clorofenil)-5-
metil-1H-pirazol-3-il)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 531 (M + H)+
823
ci
imagen453
CH,
N-(1-(1-(4-clorofenil)-5-
metil-1H-pirazol-3-il)-1-
etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 545 (M + H)+
824
imagen454
3-((4-((4-clorobencil)oxi)-
2,2-dietil-1-
pirrolidinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 522 (M + H)+
825
imagen455
3-((2,2-dietil-4-((4- metilbencil)oxi)-1 -pirrolidini- carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 502 (M + H)+
826
827
3-((2,2-dietil-2,3-dihidro-1H-
indol-1-il)carbonil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 430 (M + H)+
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-4,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 120- 121°C.
828
N-(1-(5-cloro-2-tienil)-1-
etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 457 (M + H)+
829
830
N-(1-etil-1-(2-naftil)propil)-
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 467 (M + H)+
N-(1-(1-benzotien-2-il)-1-
etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI m/z) 487 (M + H)+
831
imagen456
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(2- fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 152- 153°C.
832
833
834
imagen457
N-(1 -etil-1 -(4-
(metiltio)fenil)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(4- (metiltio)fenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1-(4-(4-amino-4- oxobutoxi)fenil)-1-etilpropil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 177- 178°C.
pf 149- 150°C.
MS(ESI. m/z) 518 (M + H)+
835
7,7-dimetil-N-(1-(1-
naftil)propil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 439 (M + h)+: polar
836
imagen458
imagen459
7,7-dimetil-N-(1-(1-
naftil)propil)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI,
m/z) 439 (M
+ H)+:
menos
polar
837
imagen460
imagen461
N-(1 -etil-1 -(1 -metil-IH-indol-
2-il)propi-7,7-dimetil-5-fenil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 470 (M + H)+
h3c ch3
838
839
h3c
840
ch3
imagen462
imagen463
imagen464
N-(1,1-dietilbutil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 176- 177°C.
N-(1 -etil-1 -(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 163- 164°C.
N-(1 -etil-1 -fenilpropil)-5-(2-
fluorofenil)-2,7,7-trimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl pf 160- 162°C.
841
imagen465
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-3-il)propil)-7,7-
dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 511 (M + H)+
842
843
N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-
1H-pirazol-3-il)propil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(2- fluorofenil)propil)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
sal de HCl MS(ESI, m/z) 511 (M + H)+
sal de HCl pf 180- 182°C.
844
7.7- dimetil-N-(2-(1- piperidinil)etil)-5-(2-piridinil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 383 (M + H)+
845
imagen466
7,7-dimetil-N-(3- (metil(fenil)amino) propil)-5- (2-piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
846
imagen467
N-(1-bencil-4-piperidinil)-
7.7- dimetil-5-(2-piridinil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 445 (M + H)+
847
848
N-(2-anilinoetil)-7,7-dimetil-
5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3-(1H-imidazol-1 il)propil)-7,7-dimetil-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 391 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 380 (M + H)+
849
850
imagen468
7,7-dimetil-N-(3-4-morfolinil-
propil)-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 399 (M + H)+
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-N-
(2-(1-pirrolidinil)etil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 369 (M + H)+
851
imagen469
N-(1 -bencil-3-pirrolidinil)-
7.7- dimetil-5-(2-piridinil)
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 431 (M + H)+
852
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-N-
(3-piridinilmetil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 363 (M + H)+
853
854
imagen470
N-(1 -bencil-3-pirrolidinil)-
N,7,7-trimetil-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-etil-7,7-dimetil-5-(2-
piridinil)-N-(4-piridinilmetil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 445 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 391 (M + H)+
855
856
857
3-((4-etil-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(2-pilidinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
3-((4-bencil-1- piperazinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-3-
((4-(2-piridinil)-1-
piperazinil)carbonil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 369 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 431 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 417 (M + H)+
858
imagen471
imagen472
859
imagen473
imagen474
imagen475
imagen476
3-((4-bencidril-1-
piperazinil)carbonil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 507 (M + H)+
imagen477
imagen478
7,7-dimetil-3-((4-fenil-1-
piperazinil)carbonil)-5-(2
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 417 (M + H)+
860
861
862
imagen479
1-((7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)carbonil)-1,4'-
bipiperidina
MS(ESI, m/z) 423 (M + H)+
7,7-dimetil-3-((4-metil-1,4- diazepan-1 -il)carbonil)-5-(2- piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina
MS(ESI, m/z) 368 (M + H)+
N-bencil-N-(2-
(dimetilamino)etil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 433 (M + H)+
imagen480
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
863
h3c ch3 ( 1 1 ^isr ^ H H _____/. N' Y \ Y No h3c^\ ch3 5-ciclohexil-N-(2- (dimetilamino)etil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 348 (M + H)+
864
h3c ch3 N-^ o 5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(2- (1-piperidinil)etil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 388 (M + H)+
865
H,C CH, h3c-\Y 5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(3- (4-metil-1 -piperazinil)propil)- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 417 (M + H)+
866
h3c ch3 H.X // J [ H3Cx j N" ' _d_______ 5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(3- (metil(fenil) amino)propil)- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 424 (M + H)+
867
954
imagen481
N-(1-bencil-4-pipendinil)-5-
ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 450 (M + H)+
4-(1-etil-1-(((2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)
propil)benzoato de etilo
pf 152- 153°C.
955
N-(1 -etil-1 -(4- (hidroximetil)fenil) propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 146- 147°C.
956
957
N-(1 -etil-1 -(4-
metilfenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-(2-tienil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 149- 150°C. sal de HCl
N-(1,1-dietilbutil)-5-(2-
fluorofenil)-2,7,7-trimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 181- 182°C. sal de HCl
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
958
7X L^> N-(1-etil-1-fenilpropN)-2,7,7- trimetil-5-(2-tienN)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 171- 172°C. sal de HCl
959
N\ // X F H N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(2- fluorofenil)-7,7-dimetil- 4,5,67- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 159- 160°C.
960
N-[1-etil-1-(4- metilfenil)propil]-5-(4- metoxifenil)-7,7-dimetil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 188- 189°C. sal de HCl
961
Cl H 5-(2-clorofenil)-N-[1-etil-1- (4-metilfenil)propil]-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 128- 130°C. sal de HCl
962
N\ A\ ____^ ^N X F H N-[1-etil-1-(4- metilfenil)propil]-5-(2- fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 139- 140°C.
963
„A) ^X zx H,o Q N-(1 -etil-1 -fenilpropil)-5-(2- fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI, m/z) 449 (M + H)+
imagen482
N-[1-etil-1-(4-
metilfenil)propil]5-(2-
metoxifenil)-7,7-dimeti-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos pf 158- 159°C. sal de HCl
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(2- metoxifenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidtne-3-carboxamida
pf 162- 163°C. sal de HCl
imagen483
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(3- metoxifenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 146- 146°C. sal de HCl
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(4- metoxifenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 153- 154°C. sal de HCl
imagen484
968
969
imagen485
5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-
(4-metilfenil)propil)-2,7,7-
trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 173- 174°C. sal de HCl
N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-
1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-
2,7,7-trimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 152- 153°C.
2sal de HCl
970
imagen486
5-(2,4-dimetilfenil)-N-(1-etil- 1 -(4-metilfenil)propil)-7,7- dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 150- 151°C. sal de HCl
971
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(4- fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 166- 169°C. sal de HCl
972
973
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-5-(3- fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-2,7,7- trimetil-5-(4-metilfenil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 152- 155°C. sal de HCl
pf 152- 154°C. sal de HCl
974
975
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-2,7,7- trimetil-5-(3-metilfenil)- 4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-(1 -etil-1 -(4- metilfenil)propil)-2-(2- hidroxietoxi)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
pf 120- 123°C. sal de HCl
pf 115- 117°C.
976
977
978
imagen487
N-(1 -etil-1 -(4-
((metoxi(metil)amino)
carbonil)fenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 518 (M + H)+
N-(1-(4-acetilfenil)-1-
etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 200- 202°C.
N-(1-etil-1-(4-(1-
hidroxietil)fenil)propil)-2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
pf 165- 166°C.
979
acido 4-(1 -etil-1 -(((2,7,7-
trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-
il)carbonil)amino)propil)
benzoico
pf 244- 246°C.
980
7,7-dimetil-N-fenil-5-(2-
piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 348 (M + H)+
981
imagen488
N-2,3-dihidro-1H-inden-5-il-
7.7- dimetil-5-(2-piridinil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 388 (M + H)+
982
983
N-(3,5-dimetoxifenil)-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 408 (M + H)+
N-(4-bencilfenil)-7,7-dimetil-
5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 438 (M + H)+
984
N-1,1 -bifenil-3-il-7,7-dimetil- 5-(2-piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 424 (M + H)+
985
imagen489
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-N-
6-quinolinil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 399 (M + H)+
986
987
N-1,3-benzotiazol-2-il-7,7-
dimetil-5-(2-piridinil)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 405 (M + H)+
N-2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-6-il-7,7-dimetil- 5-(2-piridinil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 406 (M + H)+
988
7,7-dimetil-5-(2-piridinil)-N-
3-quinolinil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 399 (M + H)+
989
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-
fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 353 (M + H)+
990
imagen490
5-ciclohexil-N-2,3-dihidro-
1H-inden-5-il-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 393 (M + H)+
991
992
5-ciclohexil-N-(3,5-
dimetoxifenil)-7,7-dimetil-
4,5,6,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 413 (M + H)+
N-(4-bencilfenil)-5-ciclohexil-
7,7-dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 443 (M + H)+
993
N-1,1-bifenil-3-il-5-
ciclohexil-7,7-dimetil-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 429 (M + H)+
994
imagen491
996
imagen492
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-6-
quinolinil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
Datos fisiologicos MS(ESI, m/z) 404 (M + H)+
5-ciclohexil-N-2,3-dihidro-
1,4-benzodioxin-6-il-7,7-
dimetil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 411 (M + H)+
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-(4-
(trifluorometoxi)fenil)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 437 (M + H)+
f^\ .o
imagen493
997
imagen494
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-3-
piridinil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 354 (M + H)+
998
999
1000
1001
imagen495
5-ciclohexil-7,7-dimetil-N-3-
quinolinil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3-
tiazol-2-il)-N-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
2,3-dihidro-1H-inden-5-il- 7,7-dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(3,5-dimetoxifenil)-7,7- dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol- 2-il)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 404 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 368 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 408 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 428 (M + H)+
1002
imagen496
N-(4-bencilfenil)-7,7-dimetil-
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 458 (M + H)+
1003
1004
1005
N-1,1 -bifenil-3-il-7,7-dimetil-
5-(5-metil-1,3-tiazo-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-6-quinolinil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
N-1,3-benzotiazol-2-il-7,7-
dimetil-5-(5-metil-1,3-tiazol-
2-il)-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 444 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 425 (M + H)+
1006
1007
imagen497
N-2,3-dihidro-1,4-
benzodioxin-6-il-7,7-dimetil-
5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-
4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-(4- (trifluorometoxi)fenil)-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a[pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 426 (M + H)+
MS(ESI, m/z) 452 (M + H)+
1008
7.7- dimetil-5-(5-metil-1,3- tiazol-2-il)-N-3-quinolinil-
4.5.6.7-
tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carboxamida
MS(ESI, m/z) 419 (M + H)+
Ejemplo 1009
Tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
El compuesto racemico obtenido en el ejemplo 16 (80 g) se sometio a cromatografia liquida de alto rendimiento 5 (HPLC) para dar materiales opticamente puros (38 g, 99,8% de ee (tiempo de retencion mas corto) y 39 g, 99,4% de ee (tiempo de retencion mas largo)). [Columna: CHIRALCEL OD 50 mm ^ * 500 mm (fabricado por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: 30°C, fase movil: hexano/Etanol = 95/5, caudal: 60 ml/minuto, longitud de onda de deteccion: 254 nm, y 1 disparo: aproximadamente 800 mg].
Los compuestos de los ejemplos 1010 - 1017 mostrados en la tabla 8-11, se prepararon de una forma similar a la 10 descrita en el ejemplo 1009.
imagen498
La determinacion de la pureza quiral se llevo a cabo por HPLC usando una columna quiral (columna: CHIRALCEL OD 4,6 mm ^ x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: aproximadamente 5 30°C, fase movil: hexano/etanol = 96/4, caudal: 0,5 ml/minuto, y longitud de onda de deteccion: 254 nm).
Tabla 9
1012
// N j F p'A. II xJ C, ^ 5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 318 (M + H)+, tiempo de retencion mas corto
1013
^ l ! J o ^ 5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 318 (M + H)+, tiempo de retencion mas largo
La determinacion de la pureza quiral se llevo a cabo por HPLC usando una columna quiral (columna: CHIRALCEL OD 4,6 mm ^ x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: aproximadamente 10 30°C, fase movil: hexano/IPA = 95/5, caudal: 0,5 ml/minuto, y longitud de onda de deteccion: 254 nm).
1014
imagen499
5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 332 (M + H)+, tiempo de retencion mas corto
1015
imagen500
5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo
MS(ESI,m/z) 332 (M + H)+, tiempo de retencion mas largo
La determinacion de la pureza quiral se llevo a cabo por HPLC usando una columna quiral (columna: CHIRALCEL OD 4,6 mm ^ x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: aproximadamente 5 30°C, fase movil: hexano/etanol = 995/5, caudal: 0,5 ml/minuto, y longitud de onda de deteccion: 220 nm).
Tabla 11
1016
^C! / H J o ^ 5-(2-clorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 348 (M + H)+, tiempo de retencion mas corto
1017
___Cl p-^4 H L J J 0 5-(2-clorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo MS(ESI,m/z) 348 (M + H)+, tiempo de retencion mas largo
La determinacion de la pureza quiral se llevo a cabo por HPLC usando una columna quiral (columna: CHIRALCEL OD 4,6 mm ^ x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: aproximadamente 10 30°C, fase movil: hexano/etanol = 95/5, caudal: 0,5 ml/minuto, y longitud de onda de deteccion: 258 nm).
Ejemplo 1018
Acido (-)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
imagen501
Una mezcla del compuesto 1 (0,73 g) obtenido en el ejemplo 1009, KOH (0,41 g), H2O(20 ml) y EtOH (20 ml) se agito a 90°C durante 12 h, se acidifico con HCl 1 N, y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro a vado para dar 0,55 g (83% de rendimiento) del compuesto del tttulo en forma de prismas incoloros ([a]D20°C = -85,33, en CHCls, C = 0,46). pf 205-206 °C, RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 1,59 (3H, s), 5 1,66 (3H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J=9,6, 5,4 Hz), 6,04 (1H, s), 7,30-7,41 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Los compuestos de los ejemplos 1019-1027 mostrados en la tabla 12, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1018.
Tabla 12
Ejemplo
Estructura
Nombre
Datos fisiologicos
1019
imagen502
acido (+)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
pf 205-206°C [a]D C = 86,01, en CHCls, C = 0,48.
1020
imagen503
acido (+)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
pf 190-192°C [a]D21 C = 103,65, en CHCls, C = 1,17.
1021
imagen504
acido (-)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
pf 190-192°C [a]D21 C = -109,21, en CHCls, C = 1,25.
1022
imagen505
acido (+)-5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
pf 169-170°C [a]D = 107,91, en CHCls, C = 0,48.
1023
imagen506
acido (-)-5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox^lico
pf 165-166°C [a]D = -108,59, en CHCls, C = 0,47.
imagen507
acido (+)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico
pf 150-151°C [a]D21 C = 123,34, en CHCls, C = 0,33.
1025
imagen508
acido (-)-5-(2-fluorofenN)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetral^idropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox^Nco
pf 150-151°C
[a]o21°C: = -122,39, en CHCI3, C = 0,47.
1026
imagen509
acido (+)-5-(2-dorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7- tetral^idropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox^Nco
pf 163-164°C [a]D C = 177,21, en CHCI3, C = 0,28.
1027
imagen510
acido (-)-5-(2-dorofenil)-2,7,7-trimetN-4,5,6,7-
tetral^idropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox^Nco
pf 163-164°C [a]D C = -166,12, en CHCI3, C = 0,25.
Ejemplo 1028
Hidrocloruro de (S)-N-(1-(4-clorofenil)-1-etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- 5 carboxamida
imagen511
Etapa A: A una disolucion del compuesto 1 (0,4 g, 1,47 mmol) y HATU (0,67 g, 1,77 mmol) en DMF (5 ml) se anadio DIPEA (0,57 g, 4,41 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 1 h se le anadio el compuesto 2 (0,41 g, 1,77 mmol). La mezcla resultante se agito a 80°C durante 12 h, y se concentro a vado. El residuo se diluyo con AcOEt, 10 se lavo con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro a vado. El
residuo se cromatografio en gel de s^lice con AcOEt/hexano (1/1) para dar 0,41 g (62% de rendimiento) del compuesto 4 en forma de prismas incoloros. pf 105-106 °C. [a]D20 = -17,68 en CHCh, C = 0,30.
Etapa B: A una disolucion agitada del compuesto 3 (90 mg, 0,2 mmol) en Et2O (3 ml) se anadio HCl-AcOEt 4 M (0,1 ml, 0,4 mmol) a temperature ambiente. El precipitado se recogio por filtracion para dar 60 mg (62% de rendimiento) 5 del compuesto 4 en forma de prismas. pf 130-132 °C. [a]D20 C = 24,3 en CHCh C = 0,48.
Los compuestos de los ejemplos 1029 - 1122 mostrados en la tabla 13, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1028.
Tabla 13
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1029
IB- (5S)-N-1-adamantil-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 226-227°C, [a]o20°C = -37,40 en CHCh, C = 0,24.
1030
jAfD A- 0 (5R)-N-1-adamantil-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 226-227°C [a]o20°C = 37,0 en CHCh, C = 0,24.
1031
■Ad (5S)-N-(1-etil-1-(4- (trifluorometil)fenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 165-166°C [a]o20°C = -15,10 en CHCh, C = 0,25.
1032
aA u (5R)-N-(1 -etil-1 -(4- (trifluorometil)fenil)propil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 165-166°C [a]o20°C = 14,4 en CHCh, C = 0,25.
1033
. a ? ° (5R)-N-(1-(4-clorofenil)-1- etilpropil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 105-106°C [a]o20°C = 17,92 en CHCls, C = 0,28.
1034
hJ. h p-A pa -Op (5S)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 139-140°C [a]o20°C = -19,67 en CHCh, C = 0,34
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1035
An H_y h i .m-A AA -Of- (5S)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piriiTiidina- 3-carboxamida pf 142-143°C, [a]D21°C = 31,05 en CHCI3, C = 0,65. sal de HCl
1036
-A^o -©f (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 139-140°C [a]D22°C = 16,33 en CHCI3, C = 0,60.
1037
Ao jyp J (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 150-151°C, [a]D21°C = -27,99 en CHCI3, C = 0,80. sal de HCl
1038
■A^'o -cA (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 140-141°C [a]D22°C = -14,02 en CHCI3, C = 0,30. sal de PhSO3H
1039
An -©A 0 (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 151-152°C [a]D21°C = -14,42 en CHCI3, C = 0,33. sal de p-TsOH
1040
4A '0 jyp J (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfeml)propN)- 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 140-141°C [a]D21°C = -9,10 en CHCI3, C = 0,40. sal de 0,5H2SO4
1041
H 7 H 1 A ' (5S)-N-(1-(4-dorofeml)-1-etilpropN)- 2,7,7-tnmetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 131-132°C [a]D20°C = -22,63 en CHCh, C = 0,22.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1042
-Cr£ ° (5R)-N-(1-(4-dorofenil)-1- etNpropN)-2,7,7-trimetN-5-feml- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 128-129°C [a]o20°C = 22,44 en CHCI3, C = 0,23.
1043
^'0 ~ox$ (5R)-N-(1-(4-dorofenil)-1- etNpropN)-2,7,7-trimetN-5-feml- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 193-194°C [a]o21°C = -7,85 en CHCI3, C = 0,30. sal de HCl
1044
H J. H -©P (5S)-N-(1-etiM-(4-metNfenN)propN)- 2,7,7- = trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 78-80°C [a]o20°C -23,5 en CHCI3, C = 0,51.
1045
I^V, -oT (5S)-N-(1 -etil-1-(4-metilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 194-195°C [a]o20°C = 9,3 en CHCI3, C = 0,48. sal de HCl
1046
©A Z/Vy> -oT (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenN)propN)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 78-80°C [a]o20°C = 25,3 en CHCh, C = 0,50.
1047
-of- ° (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenN)propN)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 206-207°C [a]o25°C = -8,1 en CHCh, C = 0,52. sal de HCl
1048
©A \ys -"ipi -op* u (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenN)propN)- 2,7,7-trimetN-5-fenN-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 188-189°C [a]o20°C = -4,4 en CHCh, C = 0,44. sal de CH3SO3H
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1049
iPl jyp u (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfeml)propil)- 2,7,7-tnmetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piriiTiidina- 3-carboxamida pf 161-162°C [a]o20°C = -9,5 en CHCI3, C = 0,50. sal de PhSO3H
1050
(5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfeml)propil)- 2,7,7-tnmetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 120-122°C [a]o20°C = -8,8 en CHCI3, C = 0,51. sal de p-TsOH
1051
c6 v4>C8 0 (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfeml)propil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-alpirimidina- 3-carboxamida pf 149-150°C, [a]D21C = -16,76 en CHCI3, C = 0,39. sal de HCl
1052
c6 ^ "0 VOi- (5R)-N-(1-(4-terc-butilfenil)-1- etilpropil)-7,7-diirietil-5-feml- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 139-140°C, [a]o21°C = -13,94 en CHCl3, C = 0,36. sal de HCl
1053
CrP U (5R)-N-(1-etil-1-fenilpropil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 129-130°C, [a]o21°C = -24,66 en CHCh, C = 0,38. sal de HCl
1054
ois '0 (5R)-N-(1-etil-1-fenilpropil)-2,7,7- triirietil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piriiTiidina- 3-carboxamida pf 185-186°C, [a]o21°C = -10,56 en CHCh, C = 0,39. sal de HCl
1055
(5R)-N-(1,1-dietilbutil)-2,7,7- triirietil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 176-177°C, [a]o21°C = -1,98 en CHCls, C = 0,35. sal de HCl
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1056
(5R)-N-(1-etil-1 -(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida MS(ESI, m/z) 459 (M + H)+, [a]o20°C = 25,0 en CHCI3, C = 0,53.
1057
-o5 (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 163-164°C, [a]o21°C = -7,96 en CHCI3, C = 0,46. sal de HCl alt
1058
sjyp J (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 160-161°C, [a]o20°C = -2,9 en CHCI3, C = 0,56. sal de CH3SO3H
1059
-o5 (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 165-166°C, [a]o20°C = -7,4 en CHCl3, C = 0,49. sal de PhSO3H
1060
tprV] voT (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 160-161°C, [a]o20°C = -8,1 en CHCl3, C = 0,49. sal de P-TsOH
1061
CT^ (5R)-N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-il)propil)-2,7,7-trimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI,m/z) 511 (M+ H)+
1062
-o5. ^4 " "O '^fyL0 ' cr^ (5R)-N-(1-etil-1-(5-metil-1-fenil-1H- pirazol-3-il)propil)-2,7,7-trimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 194-195°C sal de 2HCl
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1063
dp" 0 (5R)-N-(1 -etil-1 -(2- fluorofeml)propN)-2,7,7-tnmetN-5- feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 180-182°C, [a]o21°C = -8,60 en CHCI3, C = 0,62. sal de HCl
1064
~Cr£- J (5R)-N-(1 -etil-1 -(4- hidroxifeml)propN)-2,7,7-tnmetN-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 160-161°C, [a]o21°C = 15,41 en CHCI3, C = 0,36.
1065
H H jf | op ' (5S)-N-(1-etil-1-fenilpropil)-2,7,7- tnmetil-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 182-183°C, [a]o21°C = 11,36 en CHCI3, C = 0,36. sal de HCl
1066
h yv "'in u (5R)-N-(1 -(5-cloro-2-tienil)-1- etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI,m/z) 471 (M+ H)+
1067
■d’"1 o vOp ° (5R)-N-(1 -etil-1 -(4- (metiltio)fenil)propil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 151-152°C,
1068
Zp^'O prp (5R)-N-(1-(4-cloro-3-metilfenil)-1- etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 150-151°C sal de HCl
1069
a. hT'1 o -Of" (5R)-N-(1-(3-cloro-4-metilfenil)-1- etilpropil)-2,7,7-trimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 129-130°C sal de HCl
imagen512
228
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1077
(5R)-N-(1 -etil-1 -(4- (hidroximetN)fenN)propN)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 159-160°C, sal de HCl
1078
-oT u (+)-N-[1-etil-1-(4-metNfenN)propN]- 5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetN-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 139-140°C, [a]o20°C =+9,66 en CHCI3, C = 0,47. sal de HCl
1079
•A1) -of.- (+)-N-[1-etil-1-(4-metNfenN)propN]- 5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetN-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 161-163°C [a]o20°C = 39,5 en CHCl3, C = 0,50.
1080
Au -oi- pf 135-136°C, [a]o20°C = -11,19 en CHCh, C = 0,49. sal de HCl del Ejemplo 1079
1081
pXi h H pf 144-146°C [a]D20°C=-5,1 en CHCls, C = 0,50. sal de p-TsOH del Ejemplo 1079
1082
p5o. ZJ'^ -of." pf 147-149°C [a]D20°C = -4,1 en CHCls, C = 0,49. sal de PhSOaH del Ejemplo 1079
1083
iAz A H u -Or'0 (5S)-N-(1-etil-1-(4-metNfenN)propN)- 5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 203-204°C [a]D21°C = -1,29 en CHCl3, C = 0,54. sal de HCl
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1084
-of- (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenil)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida MS(ESI,m/z) 463 (M+ H)+
1085
rJ^L6 -Of- (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenil)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 156-158°C [a]o20°C = 1,29 en CHCI3, C = 0,52. sal de HCl
1086
f5.A -Of 6 (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenil)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 180-181°C [a]o20°C = 4,9 en CHCI3, C = 0,52. sal de CH3SO3H
1087
-Of (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenil)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 172-174°C [a]o20°C = 0,4 en CHCI3, C = 0,48. sal de p-TsOH
1088
-Of' (5R)-N-(1-etiM-(4-metNfenil)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 170-171°C [a]o20°C = -0,1 en CHCl3, C = 0,49. sal de PhSO3H
1089
--Oi:- (5R)-N-(1-etiM-(4-etilfeml)propN)- 5-(2-fluorofeml)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 138-139°C [a]o20°C = 2,6 en CHCls, C = 0,57. sal de HCl
1090
AA b—4 U -^oi0 (5S)-5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-(4- metNfeml)propN)-2,7,7-tnmetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 173-174°C [a]o20°C = -48,2 en CHCls, C = 0,50. sal de HCl
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1091
-Of (5R)-5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1 -(4- metNfeml)propN)-2,7,7-trimetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 136-137°C [a]o20°C = 66,9 en CHCI3, C = 0,50.
1092
dp -of (5R)-5-(2-dorofeml)-N-(1-etil-1-(4- metNfeml)propN)-2,7,7-trimetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 176-177°C [a]o20°C = 48,0 en CHCI3, C = 0,57. sal de HCl
1093
-Pdf’ (5R)-5-(2-dorofeml)-N-(1-etil-1-(4- metNfeml)propN)-2,7,7-trimetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 171-172°C [a]o20°C = 42,4 en CHCI3, C = 0,62. sal de CH3SO3H
1094
J&6 Pdf° (5R)-5-(2-dorofeml)-N-(1-etil-1-(4- metNfeml)propN)-2,7,7-trimetN- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida pf 150-151°C [a]o20°C = 37,8 en CHCI3, C = 0,51. sal de p-TsOH
1095
N-(1-etil-1-(4-isopropNfeml)propN)- 2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida pf 134-136°C sal de HCl
1096
P "0< d (5R)-3-(((4R)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 501 (M+ H)+ sal de HCl
1097
-^$■0 (3R)-5,5-dietil-1-(((5R)-2,7,7- trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)carbonil)-3-pirrolidinol pf 162-164°C
imagen513
232
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1105
V (5S)-3-(((4R)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina pf 172-174°C
1106
// ^ | iQ V (5S)-3-(((4R)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina sal de HCl RMN 'H (CDCl3) 8: 0,82 (6H, dt, J=36,3, 7,2 Hz), 1,58-1,72 (1H, m), 1,93 (6H, d, J=54,3 Hz), 2,002,26 (7H, m), 3,67 (1H, dd, J=12,3, 2,7 Hz), 3,79 (1H, dd, J=9,9, 5,4 Hz), 4,15-4,24 (1H, m), 4,56 (2H, dd, J=39,3, 12,0 Hz), 4,64 (1H, dd, J=10,2, 4,8 Hz), 7,307,46 (10H, m), 7,88 (1H, s an.).
1107
(5R)-3-(((4S)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina pf 173-175°C
1108
°-x^r'0 (5R)-3-(((4S)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina sal de HCl RMN "H (CDCl3) 8: 0,83 (6H, dt, J=30,9, 7,5 Hz), 1,60-1,78 (1H, m), 1,68 (6H, d, J=24,3 Hz), 1,962,24 (7H, m), 3,70-3,78 (1H, m), 3,88-4,00 (1H, m), 4,144,24 (1H, m), 4,54 (2H, dd, J=25,2, 11,7 Hz), 4,61 (1 H, dd, J=9,6, 3,9 Hz), 7,28-7,44 (10H, m), 7,59 (1H, s an.).
1109
V (5S)-3-(((4S)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina pf 116-118°C
1110
p 0 .^0 1Z \<f (5S)-3-(((4S)-4-(benciloxi)-2,2- dietil-1 -pirrolidinil)carbonil)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina sal de HCl RMN NH (CDCl3) 8: 0,84 (6H, dt, J=14,4, 9,2 Hz), 1,68-2,24 (8H, m), 1,86 (6H, d, J=43,5 Hz), 3,503,60 (1 H, m), 3,76-3,92 (1 H, m), 4,14-4,27 (1 H, m), 4,57 (2H, dd, J=33,9, 12,0 Hz), 4,58-4,68 (1 H, m), 7,30-7,46 (10H, m), 7,79 (1 H, s an.).
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1111
c6 -TVp o (5R)-3-(((4R)-2,2-dietil-4-metoxi-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 148-150°C
1112
c6 '‘tvP'O (5R)-3-(((4R)-2,2-dietil-4-metoxi-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 148-150°C sal de HCl
1113
o (5R)-3-(((4S)-2,2-dietil-4-metoxi-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 122-124°C
1114
(5R)-3-(((4S)-2,2-dietil-4-metoxi-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 122-124°C sal de HCl
1115
■x^'O (3R)-1-(((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-5,5-dietil- 3-pirrolidinol pf 250-252°C
1116
c6 ■^yo (3R)-1-(((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-5,5-dietil- 3-pirrolidinol pf 250-252°C sal de HCl
1117
0 (3S)-1-(((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-5,5-dietil- 3-pirrolidinol pf 249-251°C
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1118
(3S)-1-(((5R)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)carbonil)-5,5-dietil- 3-pirrolidinol pf 247-249°C sal de HCl
1119
(5R)-3-((2,2-dietil-4-fluoro-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 210-212°C mas polar
1120
eft pf 209-211°C sal de HCl del Ejemplo 1119
1121
eft Fe^a 0 (5R)-3-((2,2-dietil-4-fluoro-1- pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina pf 216-218°C menos polar
1122
ft>A h 0 pf 216-218°C sal de HCl del Ejemplo 1121
Ejemplo 435
N-(1-adamantil)-7-etil-5-fenil-7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
imagen514
Etapa A: A una disolucion agitada del compuesto 1 (2,00 g, 6,00 mmol) en DCM (50 ml) se anadio trietilaluminio (disolucion 2,0 M en hexano, 18 ml, 36 mmol) a temperatura ambiente. Despues la mezcla se agito durante 2 h, se inactivo con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo sucesivamente con agua y salmuera, se seco sobre 5 MgSO4 y despues se concentro a vado para dar el compuesto 2 (2,20 g, 100% de rendimiento) en forma de un
jarabe amarillo. MS(ESI,m/z) 366 (M+H)+.
Etapa B: Una mezcla del compuesto 2 (2,20 g, 6,00 mmol), LiOH (0,51 g, 12,15 mmol), EtOH (50 ml) y H2O (30 ml) se agito a 70°C durante 12 h, se concentro a vado, se diluyo con disolucion acuosa de acido dtrico y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo sucesivamente con agua, disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre 10 MgSO4 y despues se concentro para dar el compuesto 3 (2,00 g, 100%) en forma de cristales incoloros. MS
(ESI,m/z) 352 (M+H)+.
Etapa C: Se anadio 1-adamantilamina (0,72 g, 4,76 mmol) a una suspension del compuesto 3 (1,60 g, 4,74 mmol), WSC (0,91 g, 4,74 mmol), HOBt (0,64 g, 4,74 mmol) y DMAP (0,58 g, 4,75 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a 70°C durante 13 h y despues se concentro a vado. El residuo se cromatografio en gel de sflice 15 con AcOEt/hexano (1/6) como eluyente para dar el compuesto 4 (0,71 g, 32 %) en forma de cristales incoloros. MS (ESI,m/z) 472 (M+H)+.
Etapa D: A una disolucion del compuesto 4 (0,58 g, 1,23 mmol) en EtOH se anadio NaBH4 (0,2 g, 5,29 mmol) a temperatura ambiente. El conjunto se agito a 60°C durante 3 h, se concentro a vado, se diluyo con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo sucesivamente con disolucion acuosa de NaHCO3, agua y salmuera, se seco sobre 20 MgSO4 y despues se concentro para dar 0,43 g (74%) del compuesto 5 en forma de cristales incoloros. MS(ESI,m/z)
474 (M+H)+.
Los compuestos de los ejemplos 436, mostrados en la tabla 5, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 435.
Tabla 5
imagen515
5
Ejemplo 437
2-ciclohexil-4-metil-N-(1-metil-1-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidropirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina-8-carboxamida
imagen516
Etapa A: En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra agitadora magnetica y 2 embudos de adicion se anadio 1,0 g (6,44 mmol) del compuesto 1 por 3,5 ml de acido clorlmdrico concentrado y 7,0 ml de agua. La disolucion se enfrio a 0°C y se anadio gota a gota una disolucion que contema 0,50 g (7,25 mmol) de nitrito sodico en 2 ml de agua. Despues de completarse la adicion, la reaccion se dejo agitar durante 30 min a 0°C, seguido 10 de la adicion de 65 ml de diclorometano y 35 ml de disolucion saturada de bicarbonato sodico, mientras se mantema la temperatura de la reaccion por debajo de 10°C. Despues se anadio gota a gota una disolucion que contema 2,05 g (6,44 mmol) de 1-trifenilfosforoaniliden-2-propanona en 30 ml de diclorometano. Despues de completarse la adicion, la reaccion se dejo agitar durante 5 min, se diluyo con 50 ml de diclorometano y se lavo con agua. La fase organica se separo y el disolvente se elimino a presion reducida para dar 3,50 g (100%) del compuesto bruto 2 con 15 el que se continuo sin mas purificacion. MS calculado: 206; Encontrado 207 (M+H).
Etapa B: A una disolucion que contema el producto bruto anterior en 30 ml de etanol y 30 ml de THF en atmosfera de nitrogeno, se anadieron 1,20 g (3,72 mmol) de borohidruro sodico. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 30 min. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre MgSO4. La filtracion, eliminacion del disolvente y purificacion del residuo por cromatograffa Biotage eluyendo
5
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con AcOEt/hexanos al 70% dio 0,79 g (58,9%) del compuesto 3 en forma de un solido amarillo. MS Calculado: 208; Encontrado 209 (M+H)
Etapa C: Una disolucion que contema 0,54 g (2,59 mmol) del compuesto 3 y 0,18 g de LiOH (7,52 mmol) en 15 ml de etanol y 10 ml de agua se calento a 70°C. Despues de 1,5 h, el analisis por HPLC de la mezcla de reaccion indicaba que no quedaba material de partida. Se separo el etanol a presion reducida y el residuo se acidifico con acido clorhfdrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico. La filtracion y eliminacion del disolvente dio 0,48 g (92,2%) del compuesto 4. MS Calculado: 180; Encontrado 181 (M+H).
Etapa D: A una disolucion que contema 2,80 g (15,54 mmol) del compuesto 4 en 150 ml de DMF en una atmosfera de nitrogeno se anadieron 6,50 g (17,10 mmol) de HATU, 2,31 g (17,10 mmol) de cumilamina y 2,98 ml (17,10 mmol) de diisopropiletilamina. La reaccion se calento a 50°C durante la noche, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico. La filtracion, eliminacion del disolvente y purificacion del residuo por cromatograffa de Biotage eluyendo con AcOEt/hexanos al 60% dio 3,09 g (66,9%) del compuesto 5. MS Calculado: 297; Encontrado 298 (M+H).
Etapa E: En un matraz Parr se anadieron 1,11 g (3,90 mmol) del compuesto 5 y 75 ml de EtOH. El matraz se purgo con nitrogeno y se anadieron 0,30 g de oxido de platino. El matraz se vacio y se presurizo a 1,4 kg/cm2 (20 psig) de
hidrogeno (3x), despues se presurizo a 3,5 kg/cm2 (50 psig) de hidrogeno y se agito durante 1 h. Despues de
completarse, determinado por HPLC, la reaccion se filtro a traves de un papel de filtro GF/F y el filtrado se concentro a presion reducida para dar 1,1 g (100%) del compuesto 6. MS Calculado 299; Encontrado 300 (M+H)
Etapa F: A una disolucion que contema 0,43 g (1,44 mmol) del compuesto 6 en 40 ml de DCE en una atmosfer ade
nitrogeno, se anadieron 0,30 ml (2,89 mmol) de ciclohexanona seguido de 0,90 g (4,25 mmol) de
triacetoxiborohidruro sodico. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con disolucion saturada de bicarbonato sodico. La fase organica se seco sobre MgSO4. La filtracion, eliminacion del disolvente y purificacion del residuo por cromatograffa de Biotage eluyendo con AcOEt/hexanos al 70% dio 0,35 g (63,7%) del compuesto 7. MS Calculado: 381; Encontrado 382 (M+H)
Ejemplo 438
4-Metil-N-(1-metil-1-feniletil)-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirazolo[5,1-c][1,2,4]triazina-8-carboxamida
imagen517
A una disolucion que contema 0,20 g (0,71 mmol) del compuesto 1 en 25 ml de DCM en atmosfera de nitrogeno a -78°C se anadieron 0,36 g (0,64 mmol) de diacetato de trifenilbismuto, seguido de 0,02 g (0,075 mmol) de (II) dipivalato de cobre. La reaccion se dejo calentar a 0°C a lo largo de 1,5 h. La reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con disolucion saturada de bicarbonato sodico. La fase organica se seco sobre sulfato magnesico. La filtracion, eliminacion del disolvente y purificacion del residuo por cromatograffa de Biotage eluyendo con AcOEt/hexanos al 70% dio 0,025 g (9,4%) del compuesto 2. MS Calculado: 375; Encontrado 376 (M+H)
Ejemplo 1123
1-(7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(4-metilfenil)-1-propanona
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imagen518
Acido 4-bencil-7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pmmidina-3-carboxflico (2): En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con una barra agitadora magnetica, se anadieron 1,80 g (6,01 mmol) de ester etilico del acido 7,7-dimetil-5-feml-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico, 30 ml de DMF y 0,786 ml (6,61 mmol) de bromuro de bencilo, seguido de 0,265 g (6,6 mmol) de hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral) que se anadio en varias porciones. Despues de 2 h, la reaccion se inactivo con agua y el producto se extrajo con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar el ester N-bencilado bruto en forma de un aceite de color dorado. El ester bruto se disolvio en 15 ml de etanol y se anadieron 2,5 ml de hidroxido potasico 6 N. Despues la disolucion se calento a 70°C durante 18 h momento en el que no se podfa detectar material de partida por analisis de HPLC. La mezcla de reaccion bruta se concentro a vado y se diluyo con agua. La disolucion acuosa se acidifico con HCl 6 N y el precipitado de color crema resultante se recogio por filtracion. El acido bruto asf aislado se disolvio en AcOEt, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro hasta un polvo de color crema. El acido resultante se lavo con varias porciones de hexanos y se seco a vado para dar 1,95 g (90%) del compuesto del tttulo en forma de un polvo blanquecino. RMN 1H (DMSO-cfe) 8 1,10 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,98-2,16 (m, 2H), 3,71 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 4,5, 11,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 15,6 Hz), 6,97 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 2H), 7,26-7,45 (m, 7H), 7,67 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). MS Calculado: 361; Encontrado: 344 (M-OH).
Etapa B
Metoxi-metil-amida del acido 4-bencil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxflico (3): A 5 ml de disolucion de NMP que contema 0,72 g (1,99 mmol) del compuesto 2 se anadieron 0,91 g (2,39 mmol) de hexafluorofosfato de 0-7-azabenzotriazolo-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y 0,416 ml (2,39 mmol) de diisopropiletilamina. Despues de agitar durante 30 min, se anadieron 0,233 g (2,39 mmol) de hidrocloruro de 0,N- dimetil-hidroxilamina y la reaccion se calento a 50°C. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar un aceite bruto. La purificacion de este aceite por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con gradiente de hexanos/AcOEt de 60 a 50% dio 0,65 g (81%) del compuesto del titulo en forma de un solido de color dorado claro. RMN 1H (CDCla) 8 1,37 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,06-2,16 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,1, 11,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 1,8, 6,1 Hz, 2H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 4H), 7,74 (s, 1H). MS Calculado: 404; Encontrado: 405 (M+H).
Etapa C
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1-(4-Bencil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(4-metilfenil)etanona (4): A 0,65 g (1,61 mmol) del compuesto 3 disueltos en 20 ml de THF se anadieron 6,4 ml (3,2 mmol) de una disolucion de cloruro de 4- metilbencilmagnesio 0,5 M en THF mediante jeringa a lo largo de 10 min. Despues de agitar a temperature ambiente durante 1 h, la reaccion se inactivo por adicion de aproximadamente 2 ml de disolucion acuosa saturada de cloruro amonico. Despues la reaccion se diluyo con AcOEt y se seco sobre sulfato sodico. La filtracion de la disolucion a traves de un tapon corto de gel de sflice y concentracion a vado, proporciono el producto bruto en forma de un aceite. La purificacion de este aceite por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/ AcOEt al 75% dio 0,64 g (89%) del compuesto del tftulo en forma de una espuma blanca. MS Calculado: 449; Encontrado: 450 (M+H).
Etapa D
1-(4-Bencil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-(4-metilfenil)-1-propanona (5): A 0,64 g (1,42 mmol) del compuesto 4 disueltos en 10 ml de THF, se anadieron 0,177 ml (2,85 mmol) de yodometano seguido de 0,11 g (2,8 mmol) de hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reaccion se inactivo por adicion de aproximadamente 2 ml de disolucion acuosa saturada de cloruro amonico. Despues la reaccion se diluyo con AcOEt y se seco sobre sulfato sodico. La filtracion de la disolucion a traves de un tapon corto de gel de sflice y concentracion a vado, proporciono el producto bruto. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/acetato de etilo al 90% dio 0,42 g (64%) del compuesto del fftulo en forma de un polvo de color crema. MS Calculado: 463; Encontrado: 464 (M+H).
Etapa E
1-(4-Bencil-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(4-metilfenil)-1-propanona (6): A 0,110 ml (0,785 mmol) de diisopropilamina disuelta en 5 ml de THF a -78°C se anadieron 0,314 ml (0,785 mmol) de una disolucion de n-butil-litio 2,5 M en hexanos. Despues de agitar durante 30 min, se anadieron 0,28 g (0,604 mmol) del compuesto 5 como una disolucion en 1 ml de THF. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h antes de anadir 0,049 ml (0,79 mmol) de yodometano como una disolucion en 1 ml de THF. Despues de 1 h, la reaccion se inactivo por adicion de aproximadamente 0,5 ml de disolucion acuosa saturada de cloruro amonico, se diluyo con AcOEt y se seco sobre sulfato sodico. La filtracion de la disolucion a traves de un tapon corto de gel de sflice y concentracion a vado, proporciono el producto bruto. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/ AcOEt al 90% dio 0,067 g (23%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanquecino. MS Calculado: 477; Encontrado: 478 (M+H).
Etapa F
1-(7,7-Dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-(4-metilfenil)-1-propanona (7): A 0,060 g (0,126 mmol) del compuesto 6 disuelto en 4 ml de THF:etanol 1:1 se anadieron 0,080 g de paladio sobre carbon al 10%. El recipiente de reaccion se tapo con un septum de caucho y se cargo con hidrogeno mediante un balon. Despues de 1 h el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se concentro hasta un solido de color crema. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/ AcOEt al 90% dio 0,041 g (84%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCla) 8 1,49 (s, 3H), 1,54 (s, 9H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 4,63 (dd, J = 4,1, 10,7 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,12-7,26 (m, 5H), 7,31-7,44 (m, 5H). MS Calculado: 387; Encontrado: 388 (M+H).
Los compuestos de los ejemplos 1124-1131 mostrados en la tabla 14, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1123.
Tabla 14
imagen519
1125
1-(4-bencN-7,7-dimetN-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)-2-feniletanona MS(ESI,m/z) 436 (M +H)+
1126
1-(4-bencN-7,7-dimetN-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)-2-fenil-1-propanona MS(ESI,m/z) 450 (M +H)+
1127
j o 1-(7,7-dimetN-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)-2-fenil-1-propanona MS(ESI,m/z) 360 (M +H)+
1128
t£\ J N° (1-(7,7-dimetN-5-feml-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)-2-metil-2-fenil-1-propanona MS(ESI,m/z) 374 (M +H)+
1129
r \ V Cl 2-(4-clorofenil)-1-(7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-propanona MS(ESI,m/z) 395 (M +H)+
imagen520
2-(4-clorofenil)-1-(7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pinmidin-3-N)-2-metiM-propanona
MS(ESI,m/z) 409 (M +H)+
1131
imagen521
1-(7,7-dimetN-5-fenN-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-3-il)-2-(4-metilfenil)-1-propanona
MS(ESI,m/z) 374 (M +H)+
Ejemplo 1132
7,7-Dimetil-3-((1-metil-1-(4-metMfenil)etil)sulfonM)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
p-Tolilmetanosulfonilacetonitrilo (2): A una disolucion de 10 ml etanol que contema 4,1 g (30 mmol) de p- tolilmetanetiol a 0°C, se anadieron 4,1 ml (30 mmol) de trietilamina y 4,4 g (30 mmol) de yoduro sodico. Despues de dejar agitar la reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min, la reaccion se enfrio a 0°C y se anadieron gota a gota 1,9 ml (30 mmol) de cloroacetonitrilo como una disolucion en 10 ml de etanol. La reaccion se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se filtro y se concentro. El concentrado se repartio entre agua y eter y se separaron. La capa de eter se lavo sucesivamente con carbonato sodico 2 N y salmuera y se concentro hasta un aceite que solidifico. Despues, el solido bruto se disolvio en 90 ml de acido acetico glacial, se trato con 12, 1 ml (107 mmol) de peroxido de hidrogeno al 30% y se calento a 100°C. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente despues de 3 h momento en el que precipito un solido blanco. El precipitado se recogio por filtracion, se lavo con acido acetico glacial y se seco a vado para dar 6,4 g (69%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCh) 8 2,39 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 7,3, 40,2 Hz, 4H).
Etapa B
3- Etoxi-2-p-tolilmetanosulfonilacrilonitrilo (3): A una disolucion de 4,4 g (21 mmol) del compuesto 2 en 17,5 ml (105 mmol) de ortoformiato de trietilo, se anadieron 9,9 ml (105 mmol) de anhffdrido acetico. La disolucion resultante se calento a reflujo durante 18 h antes de concentrarla hasta un solido. La recristalizacion en AcOEt-hexanos dio 5,0 g (90%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
RMN 1H (CDCla) 8 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 7,23 (dd, J = 8,0, 19,9 Hz) 7,37 (s, 1H).
Etapa C
7.7- Dimetil-3-(4-metilbencil)sulfonil)-5-fenil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina (4) : Una suspension de 1,9 g (7,2 mmol) del compuesto 3 en 25 ml de etanol se trato con 0,38 ml (7,9 mmol) de hidrazina monohidrato y se calento a reflujo durante 3 h. La reaccion se concentro a vado para dar la 4-p-tolilmetanosulfonil-2H-pirazol-3-ilamina bruta en forma de un solido marron claro. El pirazol bruto, 1,3 g (7,9 mmol) de 3-metil-1-fenil-but-2-en-1-ona y 2,8 ml (36 mmol) de acido trifluoroacetico se disolvieron en 25 ml de 2-metoxietanol y se calentaron a reflujo durante 3 dfas. La reaccion despues se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a vado y se disolvio en AcOEt. Esta disolucion se lavo sucesivamente con disolucion saturada de bicarbonato sodico, agua y salmuera, antes de secarla sobre sulfato sodico. La disolucion se filtro, se concentro a vado y el material bruto resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de hexanos/ AcOEt de 75 a 33% para dar 1,25 g (44%) del compuesto del tftulo en forma de un polvo. RMN 1H (CDCla) 8 1,67 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 18,5 Hz, 4H), 7,20 (dd, J = 3,7, 7,4 Hz, 2H), 7,36-7,39 (m, 3H), 7,52 (s, 1H). MS Calculado: 393; Encontrado: 394 (M+H).
Etapa D
7.7- Dimetil-3-((4-metilbencil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (5): A 0,500 g (1,27 mmol) del compuesto 4 disuelto en 8 ml de THF:etanol 1:1 se anadieron 0,50 g de paladio sobre carbon al 10%. El recipiente de reaccion se tapo con un septum de caucho y se cargo con hidrogeno mediante un balon. Despues de 2 dfas a temperatura ambiente, el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se concentro hasta un solido. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con un gradiente de hexanos/ AcOEt de 75 a 33% dio 0,385 g (77%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCh) 8 1,49 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 4,09-4,24 (m, 3H), 5,03 (s, 1H), 7,06-7,13 (m, 6H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,45 (s, 1H). MS Calculado: 395; Encontrado: 396 (M+H).
Etapa E
4- Bencil-7,7-dimetil-3-((4-metilbencil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (6): A una disolucion de 0,34 g (0,86 mmol) del compuesto 5 en 10 ml de THF a 0°C se anadieron 0,128 ml (1,07 mmol) de bromuro de bencilo seguido de 0,034 g (0,86 mmol) de hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente despues de 30 min y se agito durante 30 min adicionales antes de inactivarla con agua. La reaccion inactivada se diluyo con cinco volumenes de agua y se extrajo con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/ AcOEt al 70% para dar 0,39 g (93%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCh) 8 1,27 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,18-4,30 (m, 3H), 5,51 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,98-7,00 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,2, 12,1 Hz, 4H), 7,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,47 (s, 1H).
Etapa F
4-Bencil-7,7-dimetil-3-((1-(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (7): Una
disolucion de 0,23 g (0,47 mmol) del compuesto 6 en 4 ml de THF se enfrio a 0°C y se trato con 0,24 ml (0,59 mmol) de n-butil-litio (disolucion 2,5 M en hexanos) y se dejo que alcanzara la temperatura ambiente durante 20 min. Despues de enfriar la reaccion a 0°C, se anadieron 0,103 ml (1,66 mmol) de yodometano como una disolucion en 2
ml de THF. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 30 min momento en el que la reaccion se inactivo con unas gotas de disolucion saturada de cloruro amonico. La reaccion se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/ AcOEt al 80% para dar 0,14 g (60%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. MS Calculado: 499; Encontrado: 500 5 (M+H).
Etapa G
4-Bencil-7,7-dimetil-3-((1-metil-1-(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (8):
Usando el metodo descrito para la smtesis del compuesto 7, se preparo el compuesto del tftulo con 51% de rendimiento aislado. MS Calculado: 513; Encontrado: 514 (M+H).
10 Etapa H
7,7-Dimetil-3-((1-metil-1-(4-metilfenil)etil)sulfonil)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (9): A 0,075 g (0,146 mmol) del compuesto 8 disuelto en 6 ml de THF:etanol 1:1 se anadieron 0,10 g de paladio sobre carbon al 10%. El recipiente de reaccion se tapo con un septum de caucho y se cargo con hidrogeno mediante un balon. Despues de 2 h a temperatura ambiente, el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se concentro para dar 15 0,056 g (91%) del compuesto del tftulo en forma de un solido blanco. MS Calculado: 423; Encontrado: 424 (M+H).
Los compuestos de los ejemplos 1133-1134, mostrados en la tabla 15, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1132.
Tabla 15
1133
H k 1 J 0 Cl 3-((1-(4-clorofenil)etil)sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 431 (M +H)+
1134
jfio Cl 3-((1-(4-clorofenil)-1-metiletil)sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil- 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 445 (M +H)+
20 Ejemplo 1135
3-(3-Bencilpirrolidina-1-sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
imagen523
(3-Bencilpirrolidina-1-sulfonM)acetonitrMo (2): A 20 ml de disolucion en eter que contiene 1,34 g (8,31 mmol) de 3- bencilpirrolidina enfriada a -45°C se anadieron 0,61 g (4,4 mmol) de cloruro de 2-cianoetanosulfonilo como una 5 disolucion en 10 ml de eter. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 24 h, y durante este tiempo se formo un acetite en la pared del matraz. La disolucion de eter se vertio separandola del aceite y se filtro a traves de un tapon corto de gel de s^lice. El filtrado asf obtenido se concentro a vacfo para dar un solido que se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/AcOEt al 75% para dar 1,25 g (44%) del compuesto del fftulo en forma de una cera.
10 RMN 1H (CDCla) 8 1,73-1,83 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,71-2,79 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 8,2, 9,7, Hz, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 7,0, 9,4 Hz, 1H), 3,69-3,74 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H).
Etapa B
2- (3-Bencilpirrolidina-1-sulfonil)-3-etoxiacrilonitrilo (3): A una disolucion de 0,14 g (0,53 mmol) del compuesto 2 en
15 0,43 ml (2,6 mmol) de ortoformiato de trietilo, se anadieron 0,25 ml (2,6 mmol) de antffdrido acetico. La disolucion
resultante se calento a reflujo durante 4 h antes de concentrarla hasta un aceite. El aceite bruto asf obtenido se purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/AcOEt al 75% para dar 0,079 g (46%) del compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (CDCla) 8 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (dd, J = 8,4, 9,8 Hz, 1H), 3,35-3,41 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 7,0, 20 9,5 Hz, 1H), 3,53-3,59 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H),
7,76 (s, 1H).
Etapa C
3- (3-Bencilpirrolidina-1-sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (4): Una disolucion en etanol de 2 ml que contema 0,079 g (0,247 mmol) del compuesto 3 se trato con 0,013 ml (0,27 mmol) de hidrazina
25 monohidrato y se calento a reflujo durante 5 h. La reaccion se concentro a vacfo para dar la 4-(3-bencilpirrolidina-1- sulfonil)-2H-pirazol-3-ilamina. El pirazol bruto asf obtenido se disolvio en 2 ml de 2-metoxietanol que contema 0,044 g (0,27 mmol) de 3-metil-1-fenil-but-2-en-1-ona y se anadieron 0,038 ml (0,49 mmol) de acido trifluoroacetico. La mezcla se calento a reflujo durante 3 dfas y despues se concentro y purifico por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/AcOEt al 60% para dar 3-(3-bencilpirrolidina-1-sulfonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,7-dihidropirazolo[1,5- 30 a]pirimidina que se encontro que era solo 90% puro por analisis de HPLC. Este material despues se disolvio en 1 ml de THF:etanol 1:1 y 0,010 g de paladio sobre carbon al 10%. El recipiente de reaccion se tapo con un septum de caucho y se cargo con hidrogeno mediante un balon. Despues de 90 min a temperatura ambiente, el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se concentro hasta un aceite. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida eluyendo con hexanos/AcOEt al 75% dio 0,024 g (20% a partir del compuesto 3) del compuesto del fftulo en forma de un 35 aceite amarillo claro. RMN 1H (CDCls) 8 1,55-1,66 (m, 7H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,31-3,42 (m, 2H), 4,53-4,60 (m, 1H), 5,71(s, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 7H), 7,53 (s, 1H). MS Calculado: 450; Encontrado: 451 (M+H).
Ejemplo 1136
4,4-Dimetil-8-[5-(1 -metil-1 -fenil-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidina 40
5
10
15
20
25
30
imagen524
Etapa A
Ester efflico del acido 2-amino-1H-pirrol-3-carboxflico (1): El ester etnico del acido carbamimidoil-acetico (3,357g, 25,8 mmol) se disolvio en AcOEt (20 ml). Se anadio rapidamente cloroacetaldelffdo en agua (disolucion al 50% en agua, 1,8 ml, 28,7 mmol) a temperatura ambiente. La disolucion se agito durante 2 minutos hasta que se formo un precipitado. La disolucion se llevo despues a 65°C durante 0,5 h. La mezcla de reaccion despues se enfrio y se llevo a la cromatograffa ultrarrapida con AcOEt. Las fracciones que conteman producto se concentraron para dar el material deseado en forma de un solido verde. Se obtuvieron 0,68 g, 31% de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,08 (s ancho, 2H), 6,10 - 6,13 (m, 1H), 6,25 (t, J = 3,12, 1 Hz), 8,60 (s ancho, 1H); MS Calculado: 154; Encontrado 155 (M+H).
Etapa B
Ester efflico del acido 4,4-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirimidina-8-carboxflico (2): el compuesto 1 (0,68g, 4,41 mmol) se disolvio en DMF (5 ml). Se anadio NaH (al 60en aceite mineral, 0,19 g, 4,7 mmol) a una temperatura que daba una evolucion de gas rapida. La reaccion se agito durante 0,5 h, tras lo cual se anadio 3-metil- 1-fenil-but-2-en-1-ona (0,50g, 3,15 mmol). La reaccion se agito durante 0,5 h, tras lo cual se anadieron EtOH (5 ml) y NaBH4 (1,19 g). La disolucion se llevo a 60°C durante 0,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La disolucion se inactivo con agua, se extrajo con Et2O (3 veces), se seco (Na2SO4) y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt al 10%) dio el producto deseado en forma de un solido marron claro (0,60 g, 63% de rendimiento). MS Calculado: 298; Encontrado 299 (M+H).
Etapa C
Hidrazida del acido 4,4-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[1,2,-a]pirimidina-8-carboxflico (3): El compuesto 2 (0,210 g), se diluyo con hidrazida anhidra (5 ml) y se calento a 100°C durante 3 dfas. La reaccion despues se enfrio y se diluyo con agua. La disolucion se extrajo con AcOEt (3 veces), se seco (Na2SO4) y se concentro. El residuo se llevo a la cromatograffa ultrarrapida (MeOH/AcOEt al 10%) para dar el material deseado. (0,12 g, 60% de rendimiento). RMN rH (400 MHz, CDCla) 8 1,54 (s, 6H), 1,99 - 2,13 (m, 2H), 3,89 (s ancho, 2H), 4,64 (dd, J = 3,5, 11,7 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 3,9 Hz), 6,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,55 (s ancho, 1H), 6,74 (s ancho, 1H), 7,31 - 7,46 (m, 5H). MS Calculado: 284; Encontrado 285 (M+H).
Etapa D
N-(2-Metil-2-fenilpropionil)-hidrazida del acido 4,4-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[1,2,-a]pirimidina-8- carboxflico (4) :
El compuesto 3 (0,085 g, 0,30 mmol) se disolvio en THF (2 ml). Se anadieron HBTU (0,136g, 0,36 mmol), acido a,a- dimetil-fenilacetico (0,059g, 0,36 mmol), y DIEA (0,10 ml, 0,60 mmol). La reaccion se agito durante 2 h y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexanos al 50%) dio el producto deseado. 0,123 g obtenidos (96% de rendimiento). RMN'1H (400 MHz, CDCla) 8 1,49 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,95 - 2,10 (m, 5 2H), 4,56 (dd, J = 3,1, 11,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,17 (d, 3,5 Hz, 1H), 6,65 (s ancho, 1H), 7,22 -7,43 (m,
10H), 7,81 (s ancho, 1H), 7,92 (s ancho, 1H). MS Calculado: 430; Encontrado 431 (M+H).
Etapa E
4,4-Dimetil-8-[5-(1 -metil-1-fenil-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidina (5): El
compuesto 4 (0,060g, 0,14 mmol) se diluyo en POCl3 (3 ml). La disolucion se calento a 75°C durante 3 h. La 10 disolucion se enfrio y se inactivo con cuidado con agua. La disolucion se diluyo con AcOEt y la mezcla se neutralizo con cuidado con disolucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo dos veces mas con porciones de AcOEt. Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se llevaron a la cromatograffa ultrarrapida para dar el producto deseado en forma de un solido blanco. 0,016 g obtenidos (28% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,55 (s, 6H), 1,80 (s, 6H), 2,02 - 2,16 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 3,2, 11,6 15 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,46 (m, 10H). MS Calculado; 412; Encontrado 413 (M+H).
Ejemplo 1137
[1-Etil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida del acido 3-metil-2-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-6]pirazol-7-carboxflico
20
imagen525
Ester efflico del acido 5-amino-1-(1-metil-2-oxo-2-fenil-etil)-1H-pirazol-4-carboxflico (1): El ester efflico del acido 5- amino-1H-pirazol-4-carboxflico (7,35 g, 47,3 mmol) se disolvio en 160 ml de DMF. Se anadio Na2CO3 (5,02 g, 47,3 mmol) seguido de 2-bromopropiofenona (7,2 ml, 47,3 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La disolucion se diluyo con AcOEt y la capa organica se lavo con disolucion saturada de NaHCO3, salmuera, 25 se seco (MgSO4), y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexano al 20-45%) dio el producto deseado (1,58g, 12% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,3 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,7 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 4,2 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,4 (bs, 2H), 5,9 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,59 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
Etapa B
Ester etilico del acido 5-amino-1-(2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etil)-1H-pirazol-4-carbox^lico (2): El compuesto 1 (0,7 g,
2.43 mmol) se disolvio en 34 ml de EtOH. Se anadio NaBH4 (0,18g, 4,87 mmol) de una vez. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. La disolucion se inactivo con disolucion saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2 (3 veces). La capa organica se lavo con salmuera, se seco (MgSO4), se concentro para dar un solido blanco
5 esponjoso 2 (0,69 g, 98% de rendimiento). MS: Calculado: 289; Encontrado: 290 (M+H).
Etapa C
Ester etflico del acido 3-metil-2-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-6]pirazol-7-carboxflico (3): El compuesto 2 (0,80g, 2,8 mmol) se disolvio en CH2Cl2. Se anadio gota a gota SOCh (0,61 ml, 8,3 mmol). Despues de 90 minutos, la disolucion se concentro para dar un solido amarillo. Despues de bombeo con alto vado durante 5 minutos, el solido 10 se disolvio en CHCh. Se anadio gota a gota Et3N (2,7 ml, 19,5 mmol) y la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se diluyo con AcOEt. La disolucion se lavo con disolucion saturada de NH4Cl, disolucion saturada de NaHCO3, salmuera y despues se seco (MgSO4). La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexano al 20%) dio tanto el isomero syn (0,10 g, 14%) como el anti (0,62 g, 82%) del compuesto 3. Isomero anti RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 4,10 -4,20 (m, 2H), 4,25 -4,35 (m, 1H), 4,38 (s an., 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 15 7,17 - 7,25 (m, 5H), 7,59 (s, 1H). Isomero syn RMN H (400 MHz, CDCh) 8 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,4
Hz, 3H), 4,25 -4,35 (m, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 1H), 5,17 (s ancho, 1H), 5,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,37 -7,45 (m, 5H).
Etapa D y E
[1-Etil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propil]-amida del acido 3-metil-2-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-carboxflico (5):
20 El compuesto 3 (0,085 g, 0,3 mmol) se disolvio en EtOH (3 ml). Se anadio KOH (6 M en agua, 0,9 ml, 1,78 mmol). La reaccion se agito a 60°C durante 3 h. La disolucion se enfrio, se diluyo con AcOEt (10 ml) y agua (10 ml) y se agito energicamente. La capa acuosa se separo y se acidifico a pH = 3. Despues esta capa acida se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo despues se disolvio en NPF (1 ml) y se anadieron 1-etil-1-(4-trifluorometil-fenil)-propilamina (0,087 g, 0,37 25 mmol), HATU (0,14 g, 0,37 mmol), y DIeA (0,14 ml, 0,78 mmol). La reaccion se calento a 80°C durante 2 dfas. Despues la disolucion se enfrio, se lavo con agua, se seco (MgSO4), y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexanos al 20%) dio 0,017 g (12% de rendimiento) de la amida 5.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 0,79 - 0,83 (m, 6H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,99 -2,05 (m, 2H), 2,23 - 2,31 (m, 2H),
4.44 - 4,48 (m, 1H), 5,19 (s ancho, 1H), 5,24 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,66 (s ancho, 1H), 7,37 - 7,63 (m, 9H). MS 30 Calculado: 456; Encontrado: 457 (M+H).
Ejemplo 1138
(1 -Metil-1 -fenil-etil)-amida del acido 8-metil-5-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5,a][1,3]diazepina-3-carboxflico
5
10
15
20
25
30
imagen526
Ester etnico del acido 5-amino-1-[4-terc-butil-dimetil-silaniloxi]-1-metil-4-fenil-butil]-1H-pirazol-4-carbox^lico (1):
El ester etilico del acido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxflico (1,60 g, 10,3 mmol) se disolvio en 10 ml de DMF. La disolucion se enfrio a 0°C y se anadio en una porcion NaH (al 60% en aceite mineral, 0,82 g, 20,6 mmol). La reaccion se calento a temperatura ambiente tras cesar la evolucion de H2. La reaccion se agito durante 0,5 h hasta que el color naranja brillante persisffa. La reaccion se llevo de nuevo a 0°C y despues se anadio ester de 4-(terc- butil-dimetil-silaniloxi)-1-metil-4-fenilbutilo del acido metanosulfonico (3,49 g, 9,38 mmol) como una disolucion en 6 ml de DMF. La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2,5 dfas. La disolucion se inactivo con agua y se diluyo con AcOEt. Se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo dos veces mas con AcOEt. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se llevaron a la cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexanos al 15%) para dar 0,530 g (13% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite. RMN "H (400 MHz, CDCla) 8 0,16 (s, 3H), 0,17 (s, 3H), 1,04 (d, J = 10 Hz, 9H), 1,48 - 1,52 (m, 3H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H - otro diastereoisomero), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 1,97 - 2,07 (m, 2H), 2,10 - 2,20 (m, 2H - otro diastereoisomero), 4,02 - 4,07 (m, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 1H - otro diastereoisomero), 4,40 - 4,43 (m, 2H), 4,79 - 4,86 (m, 1H), 5,04 (s ancho, 1H), 5,25 (s ancho, 1H - otro diastereoisomero), 7,36 - 7,47 (m, 5H), 7,79 (s, 1H); MS Calculado: 431; Encontrado 432 (M+H).
Etapa B y C
Ester etnico del acido 8-metil-5-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a][1,3]diazepina-3-carboxflico (3): El compuesto 1 (2,0 g, 4,6 mmol) se disolvio en 9 ml de THF. Se anadio TBAF (1 M en ThF, 13,9 ml, 13,9 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 0,5 h. La reaccion se diluyo con eter y se lavo con salmuera y agua. La capa de eter se seco (MgSO4) y se concentro para dar el producto alcohol bruto 2. MS Cald.: 317; Encontrado 318 (M+H).
El alcohol 2 se recogio en CH2Cl2 (80 ml). Se anadio SOCl2 (1,7 ml, 23,4 mmol). Despues de 1 h, la disolucion se concentro y se volvio a disolver en 80 ml de DMF. Se anadio CsCO3 (12,6 g, 39 mmol). Despues de 3 h, se anadio CsCO3 adicional (12,6 g, 39 mmol). La reaccion se realizo durante 1,5 dfas. La reaccion se inactivo con agua y se diluyo con AcOEt. Despues de separacion de la capa organica, la capa acuosa se lavo dos veces con AcOEt. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentraron y se llevaron a la cromatograffa ultrarrapida para dar 0,35 g (26% de rendimiento) de una mezcla de los isomeros cis y trans que se separaron facilmente.
Isomero anti - RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,93 -2,34 (m, 4H), 4,05 (d, 1H), 4,09 - 4,23 (m, 2H), 4,79 - 4,85 (m, 1H), 6,40 (s ancho, 1H), 7,27 - 7,44 (m, 5H), 7,64 (s, 1H). MS Calculado: 299; Encontrado 300 (M+H). Isomero syn - RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,68 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 2,00 - 2,23 (m, 3H), 4,17 - 4,30 (m, 4H), 6,43 (s ancho, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 5H), 7,63 (s, 1H). MS Calculado: 299; Encontrado 300 (M+H).
5
10
15
20
25
Etapa D
(1 -Metil-1 -fenil-etil)-amida del acido 8-metil-5-feml-5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5,a][1,3]diazepina-3-carboxflico (4): El compuesto 3 (0,074 g, 0,25 mmol) se diluyo con EtOH (0,8 ml). Se anadio KOH (6 M en agua, 0,23 ml) y la reaccion se agito a 60°C durante 3,5 h. La disolucion se enfrio y se diluyo con AcOEt y agua. Despues de agitacion energica, la capa acuosa se separo y se acidifico a pH = 3. Despues la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 veces). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), y se concentraron para dar 0,070 g del acido carboxflico deseado. MS Calculado: 271; Encontrado 272 (M+H).
Este residuo acido (0,070 g, 0,26 mmol) se disolvio en NPF (2 ml). Se anadieron HATU (0,12 g, 0,31 mmol) y cumilamina (0,042 g, 0,31 mmol) seguido de DIEA (0,090 ml, 0,52 mmol). La reaccion se agito a 90°C durante 2 h. La disolucion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La disolucion se extrajo con AcOEt (3 veces), se seco (MgSO4), y se concentro. La cromatograffa ultrarrapida (AcOEt/hexanos al 30%) dio el producto deseado. 0,065 g obtenidos (65% de rendimiento). RMN'1H (400 MHz, CDCla) 8 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,00 -2,21 (m, 4H), 4,21 -4,29 (m, 2H), 5,80 (s an., 1H), 7,02 (s an., 1H), 7,18 -7,47 (m, 10H), 7,49 (s, 1H); MS Calculado: 388; Encontrado 389 (M+H).
Ejemplo 1142
5-(2-Fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de (1R,4S)-1,3,3-
trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo
imagen527
1) A una disolucion del compuesto 1 (0,4 g, 1,32 mmol) y DMF (1 gota) en tolueno (4 ml) se anadio SOCh (0,31, 2,64 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar a 60°C 1 h, el disolvente se concentro a vado. El residuo se diluyo con tolueno y se le anadieron borneol (0,3 g, 1,98 mmol) y Et3N (0,3 g, 2,90 mmol). Despues de agitar a 60°C 1 h, la mezcla de reaccion se lavo con HCl 1 N y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro a vado. La cromatograffa ultrarrapida dio el producto deseado en forma de un aceite. A una disolucion agitada del aceite obtenido (90 mg, 0,2 mmol) en AcOEt (2 ml) se anadio HCl-AcOEt 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. El precipitado se recogio por filtracion para dar el compuesto 2 en forma de sal de HCl. MS Calculado: 440; Encontrado 441 (M+H).
Los compuestos de los ejemplos 1139-1141 mostrados en la tabla 16, se prepararon de una forma similar a la descrita en el ejemplo 1142.
Tabla 16
imagen528
1140
imagen529
7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de (2R,5S)-2-isopropil-5- metilciclohexilo
pf 123-124°C
1141
imagen530
2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxilato de (1R,4S)-1,3,3- trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo
pf 149-150°C sal de HCl
Los compuestos de los ejemplos 868 - 923 y 1143-1146 mostrados en la tabla 6, se prepararon a partir del ejemplo 35 de una forma similar a la descrita en las siguientes referencias 1~6.
1) Poulan R F., Tartar A L., Deprez B p., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495.
5 2) Rigo B., Cauliesz P., Fasseur D., Couturier D., Synthetic Communications 1986, 16, 1665.
3) Carlsen H J., Jorgensen K B., J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 805.
4) Kiryanov A A., Sampson P., Seed J., J. Org. Chem., 2001, 66, 7925.
5) Kelly T R., Lang F R., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5319.
6) Walia J S., Walia A S., Lankin D C., Petterson R C., Singh J., J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 1117.
10 Tabla 6
imagen531
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
869
h3c ch3 /N^nx o*s- u h3c ch3 7,7-dimetil-3-(3-(1-metil-1-feniletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 414 (M+H)+
870
h3c ch3 H 1 o ^ NW h3c jf Jl 3-(5-(1-(4-clorofenil)-1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 449 (M+H)+
871
M )a tT^i N^\ 1 0 Hsc^ H3C CH3 3-(5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 352 (M+H)+
872
h3cch3 Cli ^ O 7.7- dimetil-5-fenil-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 372 (M+H)+
873
H3CvCH3 /"N^S J H N^=\ 1 o ^ N^/ ch3 7,7-dimetil-3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 310 (M+H)+
874
imagen532
7,7-dimetil-3-(5-(1 -metil-1-feniletil)-1,3,4-
tiadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 430 (M+H)+
875
imagen533
7.7- dimetil-5-feml-3-(5-feml-1,3-oxazol-2-il)-
4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 371 (M+H)+
876
imagen534
7.7- dimetil-5-feml-3-(4-feml-1,3-oxazol-2-il)-
4.5.6.7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 371 (M+H)+
877
imagen535
7,7-dimetil-3-(4-(1-metil-1-femletil)-1,3-oxazol-2-
il)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 413 (M+H)+
888
imagen536
7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-feniletil)-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 414 (M+H)+
889
imagen537
3-(5-(1-(4-metoxifeml)-1-metiletil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 444 (M+H)+
890
imagen538
7,7-dimetil-3-(5-(1-metiM-(2-pindiml)etil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 415 (M+H)+
891
imagen539
7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-(4-piridinil)etil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 415 (M+H)+
892
imagen540
3-(5-(1-(4-yodofenil)-1-metiletil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 540 (M+H)+
893
imagen541
7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-(3-piridinil)etil)-1,3,4-
oxadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7-
tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
MS(ESI,m/z) 415 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
894
H3CvCH3 9A kA h3c^/'-;;n/ ch3 3-(5-isopropiM,3,4-oxadiazol-2-N)-7,7-dimetN-5- fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 338 (M+H)+
895
h3c ch3 €l JL xak u 3-(5-(4-dorobencil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,7- dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI,m/z) 421 (M+H)+
896
h3c ch3 p fA jVa Q o ^ N S<^N H,C CH3 4-(1-(5-(7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piriiriidin-3-N)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1-metiletil)benzoato de etilo MS(ESI,m/z) 486 (M+H)+
897
H3c ch3 ll 1 h3c 3 7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-feniletil)-1,3-oxazol-2- il)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI,m/z) 413 (M+H)+
898
h3c ch3 ,N"nA ^ iPl A3 ch3 7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-(4-metilfenil)etil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 414 (M+H)+
899
H,C CH, "A?^0 3 CH3 3-(5-(1-(4-metoxifenil)-1-metiletil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 444 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
900
H3C\?Ha A>A-o 3LJ n^n r rCH3 HN\J hAs 1 0 2-(4-(1-(5-(7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pinmidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1-metiletil)fenil)-2-propanol MS(ESI,m/z) 472 (M+H)+
901
^\h3c HSC CH3 h L N-A-CH3 (tvWv DJ ° nh b y_ w N-((7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pinmidin-3- il)(imino)metil)-2-metil-2-fenilpropanamida MS(ESI,m/z) 416 (M+H)+
902
h3cx/ch3 Cxi / H N=\ CH3 3-(4,4-dimetil-6-fenil-1,4-dihidro-2-pirimidinil)- 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI,m/z) 412 (M+H)+
903
r^N\ H3°\ g€H3S JA/N^YCH3 if Jf n-n h~~{ h3c'^^ <r\ 7,7-dimetil-3-(5-(1-metil-1-(4-metilfenil)etil)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 444 (M+H)+
904
r^N,H39 L/^VCH^ HVx ) hn h y /a 7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboximidamida MS(ESI,m/z) 270 (M+H)+
905
r^.N H3C H [T>A-ch3 \ if N—/ >—N H \ FX 3-(4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-7,7-dimetil- 5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 388 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
906
HgC H3C-^ ) u j-yYyVT' O NH N-~/ H3C H \ 0 N-((7,7-dimetN-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)(imino)metil)-2-etil-2-(4-metilfenil)butanamida MS(ESI,m/z) 458 (M+H)+
907
H3cv/CH= CH3 3-(4,4-dimetil-6-(4-metilfenM)-1,4-dihidro-2- pinmidiml)-7,7-dimetN-5-feml-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 426 (M+H)+
908
h3c ch3 J^o (K NH Ob° 7,7-dimetil-N-(((1 -metil-1 - feniletil)amino)carbonil)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboximidamida MS(ESI,m/z) 431 (M+H)+
909
H3CV/CH3 pcu, PHa H 1 H r-^\ ~ N—^ IL OV4 NH H O 7,7-dimetil-5-fenil-N-((((1S)-1- feniletil)amino)carbonil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboximidamida MS(ESI,m/z) 417 (M+H)+
910
H3C\ CH3 /1=\^ "iT% qV%h3 o r'c h3 h3c 7,7-dimetil-3-(1-metil-5-(1-metil-1-feniletil)-1H- imidazol-2-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 427 (M+H)+
911
CH, ^J^XH3 H>Yl /i*'® ch3 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 457 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
912
CH, LM ^ n-j( f< cv> h3c ch3 7,7-dimetil-3-(3-(1-metil-1-fenMetM)-1H-1,2,4- tnazol-5-N)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI,m/z) 414 (M+H)+
913
H3CXVCH3 Xn ,-oX u ch3 3-(4,4-dimetil-6-(4-metilfenil)-1,4,5,6-tetrahidro- 2-pinmidinN)-7,7-dimetN-5-fenN-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 428 (M+H)+
914
CH, l>Ha h3o^7 n h3c 7,7-dimetil-3-(3-(1-metil-1-(4-metilfenil)etil)-1H- pirazol-5-N)-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina MS(ESI,m/z) 426 (M+H)+
915
/=N M \ CH- hX CH3 XX 3-(5-(1-etil-1-(4-iodofenil)propil)-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 568 (M+H)+
916
/:=N xxx xx hX ch3 X\ XX 3-(5-(1-(4-clorofenil)-1-etilpropil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 476 (M+H)+
917
CH, r N^i-CH, o ,NV \ ) jX^i V-° H\/=\ wX w Ch“. 4-(1-(5-(7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pinmidin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-1-etilpropil)benzoato de etilo MS(ESI,m/z) 514 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
918
N H39 h,c' " tK f> N o 7,7-dimetN-3-(4-metN-5-(1-metiM-fenNetN)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 427 (M+H)+
919
N Hs9 LyN“VCH3 ch, N_/\ / h3cxj 7n=< n—( W N 3 <f^> 7,7-dimetN-3-(1-metN-3-(1-metiM-fenNetN)-H- 1,2,4-triazol-5-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 427 (M+H)+
920
N H3C f XN-VCH3 i^rQ ^l^ w ch3 3-(5-(1-etiM-(4-metoxifenil)propN)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 472 (M+H)+
921
P=n3 h3c^7 n h3 H3C 7,7-dimetN-3-(1-metN-3-(1-metiM-(4- metilfenil)etil)-1H-pirazol-5-il)-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 440 (M+H)+
922
HA ™ ,N. V-ch3 o h3c GH: 3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol- 2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 472 (M+H)+
923
.NnH3VCH3 7 vN-^\ J>=K m' N"V__. ~o£ ' ° / ch3 h3c 3 3-(5-(1-(4-clorofenil)-1-etilpropil)-1,3,4-tiadiazol- 2-il)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 492 (M+H)+
Ejemplo
Estructura Nombre Datos fisiologicos
1143
H3C ch V-CH3 / CH, h3c 3 (5R)-3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4- tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina pf 132- 134°C
1144
H3C OH .N. VCH3 -of o / CH, h3c 3 (5R)-3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 470 (M+H)+
1145
h3c rH Vs H vs u H3C 3 (5R)-3-(5-(1-etil-1-fenilpropil)-1,3,4-tiadiazol-2- il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina —>■ T3 -v| -h cn o O
1146
H3C OH .N. j VCH3 ,-^X, Vo H fX u h3c 3 (5R)-3-(5-(1-etil-1-fenilpropil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina MS(ESI,m/z) 456 (M+H)+
Experimento 1
Estrategia de clonacion de los ADNc que codifican el CaR humano
La estrategia para la clonacion de los ADNc que codifican el CaR humano se muestra a continuacion. Para 5 amplificar el ADNc que codifica el resto N terminal del CaR humano, se construyeron los cebadores de ADN
sinteticos, Ca1-U: 5'-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3' y Ca1-L: 5'-
AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3'. En este caso, el sitio SalI se anadio en el extremo 5' del ADNc amplificado. Para amplificar el ADNc que codifica el resto C terminal del CaR humano, se construyeron los cebadores de ADN sinteticos, Ca2-U: 5'-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3' y Ca2-L: 5'10 TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3'. En este caso, se anadio el sitio Notl en el extremo 3' para amplificar el ADNc. La PCR se llevo a cabo por el metodo de inicio en caliente. A la disolucion de la reaccion de la fase superior se anadio 1 pg del ADNc obtenido de rinon humano (TOYOBO), dNTP 0,3 mM y 2,5 unidades de ADN polimerasa LA Taq (Takara shuzo co.) y se completo hasta 30 pl con agua y tampon unido a la enzima. A la disolucion de la reaccion de la fase inferior se anadieron cada uno de los cebadores sinteticos 12,5 pM y dNTP 0,5 15 mM y se completo hasta 20 pl con agua y tampon unido a la enzima. La disolucion de la reaccion de la fase superior
se anadio a la fase inferior cubierta con un AmpliWax PCR Gem100 (Takara Shuzo Co.). Las muestras se sometieron a PCR usando un ciclador termico (Perkin-Elmer Co.).
Los ADNc amplificados se confirmaron por electroforesis en gel de agarosa.
Experimento 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Preparacion de celulas CHO para la expresion de CaR
Los productos de la PCR obtenidos en el experimento 1 se separaron por electroforesis en gel de agarosa. Los productos de la PCR se cortaron y purificaron del gel y se sublconaron en el vector pT7Blue-T (Takara Shuzo Co.). El fragmento de ADNc que codifica el resto N terminal del caR humano se libero del vector pT7Blue-T subclonado con SalI y Sacl. El fragmento que codifica el resto C-terminal del CaR humano se libero del vector pT7Blue-T subclonado tratado con Sacl y Notl. Usando el kit de ligado de ADN (Takara Shuzo Co.), estos fragmentos se insertaron entre el sitio SalI- y Notl- en el vector pMSRaneo digerido. Por lo tanto, se construyo el pMSRaneo-CaR para expresion en celulas animales.
Se anadieron 10 |jg de pMSRaneo-CaR a la disolucion que contema 8x106 celulas CHO-K1, y se llevo a cabo la transfeccion usando el dispositivo Gene Pulser (cubeta de 0,4 cm, 0,25 kV, 960 mF) (Bio-Rad Laboratories). Las celulas se cultivaron en HamF12 que contema suero de ternero fetal al 10% durante 1 dfa. Despues de pase, las celulas se cultivaron en HamF12 que contema suero fetal al 10% y genetisina 500 jg/ml. Las celulas se sembraron en placa de 96 pocillos con 1x103 celulas/pocillo y se seleccionaron los transformantes, celulas CHO que expresan CaR en el medio de seleccion.
Experimento 3
Seleccion de la lmea de celulas CHO que expresan CaR por ensayo de movilizacion de calcio
Se muestra a continuacion un metodo para el ensayo de movilizacion del calcio. Las celulas CHO que expresan CaR se sembraron en una placa blanca de 96 pocillos con 2x104 celulas/pocillo, seguido de cultivo durante 48 horas. Despues de lavar las celulas con solucion salina tamponada con fosfato, se anadieron 100 jl de solucion salina (NaCl 120 mM, NaHCO322 mM, KCl 6 mM, CaCh0,2 mM, MgCh 1 mM, glucosa 5 mM, HEPES 5 mM (pH 7,4)) que contema FuraPE3AM 5 jM (Texas Fluorescence Laboratories) a los pocillos, y se mantuvieron a 37°C durante 1 hora. Las celulas se lavaron dos veces con solucion salina tamponada con fosfato. Despues de anadir 180 jl de la solucion tampon de reaccion (NaCl 130 mM, KCl 5,4 mM, CaCl2 0,2 mM, MgCh 0,9 mM, glucosa 10 mM, HEPES 20 mM (pH 7,4)) a los pocillos, se anadieron 20 jl de CaCl2 60 mM y se midio la concentracion de calcio intracelular con un lector de placa de imagenes fluorometricas (FDSS 2000, Hamamatsu photonics). Se selecciono un clon que aumentaba la concentracion de calcio intracelular y se uso para el siguiente experimento.
Experimento 4
Ensayo de union de GTPyS
Se describe a continuacion la preparacion de la fraccion de membrana. Se inocularon celulas CHO que expresan CaR en un matraz F500 con 1,8x105 celulas/matraz seguido de cultivo durante 2 dfas. Las celulas se rasparon con 10 ml de solucion salina tamponada con fosfato que contema EDTA al 0,02%. Despues de centrifugacion (2000 rpm, 10 min) de las celulas, el sedimento celular se volvio a suspender en 12 ml de disolucion tampon de homogeneizado (NaHCO3 10 mM, EDTA 1 mM, 1x coctel inhibidor de proteasa (pH 7,4)) y se homogeneizaron mediante el dispositivo Politron™ (20000 rpm, 1 min). Los residuos celulares se separaron por centrifugacion (2000 rpm, 10 min), y despues se recogio la membrana celular que expresaba CaR por ultracentrifugacion (Beckman rotor tipo 70 Ti, 30000 rpm, 1 hora).
La actividad de union de GTPyS se midio como sigue. Se incubaron 20 jg de la membrana celular que expresaba CaR con los compuestos de ensayo durante 10 min. Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora en una mezcla de disolucion de reaccion que contema HEPES 20 mM (pH, 7,4), NaCl 100 mM,
1 -ac '1 ' -ae;
MgCl2 1 mM, DTT 167 jg/ml, 5'-difosfato de guanosina 5 jM, 5'-(Y-tio)trifosfato de [S]-guanosina 0,4 nM ([S]- GTPyS) y CaCl2 6 mM. La mezcla se filtro a traves de un filtro GF/C. Despues del cuarto lavado con 300 jl de solucion salina tamponada con fosfato, se midio la cantidad de [35S]-GTPyS unido al filtro usando un contador de centelleo Top-count.
Los efectos de los compuestos de ensayo en la union de [35S]-GTPyS se expresan en terminos de porcentaje. Este se calcula a partir de la ecuacion [100x(t'-b)]/(t-b) donde t', t y b son valores de union de [35S]-GTPyS (dpm), t' en presencia de calcio 6 mM y el compuesto de ensayo, t en presencia solo de calcio 6 mM y b en ausencia tanto de calcio 6 mM como del compuesto de ensayo.
La union de [35S]-GTPyS en la preparacion de membrana disminuyo de forma dependiente de la dosis de antagonista. La union de [35S]-GTPyS en la preparacion de membrana aumento de forma dependiente de la dosis de agonista
Los resultados se muestran en la tabla 7
Tabla 7
Ejemplo n°
Union de [35S1-GTPyS (%)
318*
34 (1|jM)
335*
0 (1jm)
310*
0 (1jM)
312*
10 (1jM)
436*
12 (1jM)
423*
0 (1jM)
"1 "1 "1 **
256 (10jM)
* : antagonista ** : agonista
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invencion tienen una excelente actividad moduladora de receptores de Ca y 5 potencian la secrecion de PTH, y por lo tanto son utiles como farmacos para tratar enfermedades oseas, farmacos que actuan en el rinon, farmacos que actuan en el sistema nervioso central y farmacos que actuan en el sistema endocrino y farmacos que actuan en el sistema digestivo.

Claims (32)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. - (1.) Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
    N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-(fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales,
    5-(2-clorofenil)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-(4-(dimetilamino)fenil)-1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    N-(1,1-dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    N-(1-etil-1-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales,
    3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina o una de sus sales,
    3-(5-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina o una de sus sales,
    3-((4-(benciloxi)-2,2-dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales,
    3-((2,2-dietil-4-metoxi-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales, o
    3-((2,2-dietil-4-fluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, que es un compuesto opticamente activo.
  3. 3. Hidrocloruro de N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida.
  4. 4. (5S)-N-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  5. 5. Hidrocloruro de (5S)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida.
  6. 6. (5R)-N-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  7. 7. Hidrocloruro de (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida.
  8. 8. Metanosulfonato de (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  9. 9. Bencenosulfonato de (5R)-N-(1-etiM-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-tniTietil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
  10. 10. p-Toluenosulfonato de (5R)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo1,5- a]pirimidina-3-carboxamida.
  11. 11. Hidrocloruro de N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida.
  12. 12. (5R)-N-(1-Etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  13. 13. Hidrocloruro de (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida.
  14. 14. Metanosulfonato de (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazalo[1,5-
    a]pirimidina-3-carboxamida.
  15. 15. Bencenosulfonato de (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
    a]pirimidina-3-carboxamida.
  16. 16. p-Toluenosulfonato de (5R)-N-(1-etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-
    a]pirimidina-3-carboxamida.
  17. 17. N-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  18. 18. N-(-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  19. 19. N-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales.
  20. 20. N-(1-Etil-1-(4-etilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  21. 21. N-(1-Etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales.
  22. 22. N-(1-Etil-1-(4-etilfenil)propil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales.
  23. 23. 5-(2-Clorofenil)-N-(1-etil-1-(4-metilfenil)propil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales.
  24. 24. N-(1-(4-(Dimetilamino)fenil)-1-etilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida o una de sus sales.
  25. 25. N-(1,1-Dietilbutil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  26. 26. N-(1-Etil-1-fenilpropil)-5-(2-fluorofenil)-2,7,7-trimetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida o una de sus sales.
  27. 27. 3-(5-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5- a]pirimidina o una de sus sales.
  28. 28. 3-(5-(1-Etil-1-(4-metilfenil)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,7,7-trimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
  29. 29. 3-((4-(Benciloxi)-2,2-dietil-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
  30. 30. 3-((2,2-Dietil-4-metoxi-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
  31. 31. 3-((2,2-Dietil-4-fluoro-1-pirrolidinil)carbonil)-7,7-dimetil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina o una de sus sales.
  32. 32. Composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
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