KR100313615B1

KR100313615B1 - 인터루킨-1및종양괴사인자저해활성을지닌피라졸로트리아진

Info

Publication number: KR100313615B1
Application number: KR1019950703609A
Authority: KR
Inventors: 가와이요시오; 야마자키히토시; 다나카히로카즈; 오쿠데루오
Original assignee: 후지야마 아키라; 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-09
Publication date: 2002-05-30
Anticipated expiration: 2014-02-09
Also published as: HUT70832A; ATE220677T1; US5670503A; ES2176235T3; AU6010894A; CA2156919A1; DE69430988T2; JP3569917B2; HU9402459D0; IL108562A; EP0686156B1; MX9401408A; IL108562A0; DE69430988D1; TW260669B; AU681625B2; WO1994019350A1; GB9303993D0; CN1120840A; CN1041929C

Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 하기 일반식(I)의 신규의 헤테로 고리형 화합물유도체 및 이것의 약학적 허용염에 관한 것이다 :

상기 식 중에서,

R^l은 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴, 또는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기이고,

R²는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴, 또는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기이며,

R³은 수소 또는 아실이고,

R⁴는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬-(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 아르(저급)알케닐, 가교된 트리시클릭알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 혜테로 고리형기, 아실, 또는 일반식(식중, A 는 저급 알킬렌임)의 기이며,

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이다.

Description

인터루킨-1 및 종양 괴사 인자 저해 활성을 지닌 피라졸로트리아진{PYRAZOLITRIAZINES WITH INTERLEUKIN-1 AND TUMOUR NECROSIS FACTOR INHIBITORY ACTIVITY}

본 발명은 약제로서 유용한 신규의 헤테로 고리 화합물 유도체, 및 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

발명의 개시

본 발명은 신규의 헤테로 고리 화합물 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 약리학적 활성을 지닌 피라졸 유도체, 및 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학적 조성물, 및 이들의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 제1 목적은 인터루킨-1(IL-1)의 생성과 종양 괴사 인자(TNF)의 생성에 강한 저해 활성을 지닌, 신규하며 유용한 피라졸 유도체, 및 상기 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.

본 발명의 제2 목적은 피라졸 유도체 및 이것의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제3 의 목적은 상기 피라졸 유도체와 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제4 의 목적은 사람 및 동물에 있어서의 만성 염증성 질병, 특이적 자가 면역 질환, 패혈증 유래 기관 상해 등과 같은 IL-1 및 TNF 매개 질병을 예방 및 치료하기 위한 약제로서 상기 피라졸 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 피라졸 유도체는 신규한 것으로서, 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있다:

상기 식 중에서,

R¹은 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴기 또는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기이고;

R²는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴기 또는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기이며;

R³은 수소 또는 아실이고;

R⁴는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬-(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는아르(저급)알킬, 아르(저급)알케닐, 가교된 트리시클릭알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기, 아실, 또는 일반식(식 중, A는 저급 알킬렌임)의 기이며;

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이다.

본 발명의 상기 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (1)

방법 (2)

방법 (3)

방법 (4)

방법 (5)

방법 (6)

방법 (7)

상기 식 중에서,

R¹, R², R³및 R⁵는 각각 앞에서 정의한 바와 같으며;

R⁴ _a는 아실이고;

R⁴ _b는 보호된 히드록시를 갖는 아실이며;

R⁴ _c는 히드록시를 갖는 아실이고;

R⁴ _d는 보호된 아미노를 갖는 아실이며;

R⁴ _e는 아미노를 갖는 아실이고;

R⁴ _f는 이탈기를 갖는 아실이며;

R⁴ _g는 N-함유 헤테로 고리형기를 갖는 아실이고;

R⁶은 수소, C_1-5알킬, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬-(C_1-5)알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴, 또는 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(C_1-5)알킬이며;

일반식의 기는 저급 알킬, 시클로(저급)알킬,시클로(저급)알킬-(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬, 아르(저급)알케닐, 가교된 트리시클릭알킬, 적합한 치환체(들)를 자질 수 있는 헤테로 고리형기, 또는 일반식(식 중, A는 저급 알킬렌임)의 기이고;

X^1θ은 음이온이며;

은 N-함유 헤테로 고리형기이다.

출발 화합물 또는 이것의 염은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

방법 (A)

방법 (B)

방법 (C)

방법 (D)

방법 (E)

방법 (F)

방법 (G)

방법 (H)

방법 (I)

상기 식 중에서,

R¹,R²,R⁵,X^1θ및는 각각 앞에서 정의한 바와 같으며;

R⁹및 X³은 각각 이탈기이고;

X²는 할로겐이며;

R¹⁰은 저급 알킬이고;

R¹¹은 저급 알킬 또는 아릴이며;

X⁴는 산 잔기이다.

상기 화합물(I)의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적으로 비독성염으로서, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염과 같은 무기 염기염; 유기 아민염(예를 들면, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등)과 같은 유기 염기염; 무기산 부가염(예를 들면, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카르복실산 부가염 또는 황산 부가염(예를 들면, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트등); 및 염기성 또는 산성 아미노산염(예를 들면, 아르기닌염, 아스파르트산염, 글루탐산염 등) 등과 같은 염기 또는 산 부가염을 들 수 있다.

다음은 본 발명의 범위 내에 포함되는 각종 정의에 대한 설명 및 적합한 예를 상세히 설명하고자 한다.

"저급"이란 특별한 언급이 없는 한, C_1-6의 기를 의미하는 것이다.

"고급"이란 특별한 언급이 없는 한, C_7-20의 기를 의미하는 것이다.

용어 "시클로(저급)알킬(저급)알킬", "카르복시(저급)알킬", "보호된 카르복시(저급)알킬" 및 "아르(저급)알킬" 중의 적합한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬 부분" 이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸 등과 같은, C_1-6의 직쇄 또는 분지쇄 부분을 의미하는 것이다.

"아르(저급)알케닐" 중의 적합한 "저급 알케닐 부분"으로는 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등이 있으며, 이중, C_2-4알케닐이 더욱 바람직하다.

"보호된 아미노를 갖는 아실" 중의 적합한 "보호된 아미노" 및 "보호된 아미노부분"으로는 적합한 치환체(들)(예를 들면, 벤질, 트리틸 등)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 등과 같은 통상의 보호기로 치환된 아실아미노기 또는 아미노기가 있다.

"아실아미노", "보호된 히드록시를 갖는 아실", "히드록시를 갖는 아실", "보호된 아미노를 갖는 아실", "아미노를 갖는 아실", "이탈기를 갖는 아실" 및 "N-함유 헤테로 고리형기를 갖는 아실" 중의 적합한 "아실" 및 "아실 부분"으로는 카르바모일, 시클로(저급)알킬카르바모일, 지방족 아실기, 및 방향족 고리를 함유하는 아실기, 즉 방향족 아실 또는 헤테로 시클릭 고리를 함유하는 아실기, 즉 헤테로 시클릭 아실이 있다.

상기 아실의 적합한 예로는 카르바모일; 티오카르바모일; 시클로(저급)알킬 카르보닐(예를 들면, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐 등); 저급 또는 고급 알카노일과 같은 지방족 아실(예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 이소부티릴, 부타노일, 피발로일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 3,3-디메틸부타노일, 2,2-디메틸부타노일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일, 이코사노일 등); 저급 또는 고급 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헵틸옥시카르보닐 등); 저급 알콕시글리옥실로일(예를 들면, 메톡시알릴, 에톡시알릴 등); 저급 또는 고급 알킬설포닐 (예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등); 저급 또는 고급 알콕시설포닐(예를들면, 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 등) 등이 있으며, 또한 아로일(예를 들면, 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등); 아르(저급)알카노일, 예를 들면 페닐(저급)알카노일(예를 들면, 페닐아세틸, 페닐프로파노일 페닐부타노일, 페닐이소부타노일, 페닐펜타노일, 페닐헥사노일 등), 나프틸(저급)알카노일(예를 들면, 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일, 나프틸부타노일 등) 등: 아르(저급)알케노일, 예를 들면 페닐(저급)알케노일(예를 들면, 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일, 페닐헥세노일 등), 나프틸(저급)알케노일(예를 들면, 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 등) 등; 아르(저급)알콕시카르보닐, 예를 들면 페닐(저급)알콕시카르보닐(예를 들면, 벤질옥시카르보닐 등) 등; 아릴옥시카르보닐(예를 들면, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르조닐 등); 아릴티오(저급)알카노일, 예를 들면 페닐티오(저급)알카노일(예를 들면, 페닐티오아세틸, 페닐티오프로파노일 등) 등; 아릴옥시(저급)알카노일(예를 들면, 페녹시아세틸, 페녹시 프로피오닐 등); 아릴카르바모일(예를 들면, 페닐카르바모일 등); 아릴-티오카르바모일 (예를 들면, 페닐-티오카르바모일 등); 아릴글리옥실로일(예를 들면, 페닐글리옥실로일, 나프틸글리옥실로일 등); 아릴설포닐(예를 들면, 페닐설포닐, p-톨릴설포닐 등) 등과 같은 방향족 아실을 들 수 있고, 또한 헤테로시클릭카르보닐; 헤테로시클릭 카르바모일; 헤테로시클릭(저급)알카노일(예를 들면, 헤테로시클릭아세틸, 헤테로시클릭 프로파노일, 헤테로시클릭부타노일, 헤테로시클릭펜타노일, 헤테로시클릭헥사노일 등); 헤테로시클릭(저급)알케노일(예를 들면, 헤테로시클릭프로페노일, 헤테로시클릭 부테노일, 헤테로시클릭펜테노일, 헤테로시클릭헥세노일 등); 헤테로시클릭 글리옥실로일 등을 들 수 있다. 전술한 "헤테로시클릭카르보닐", "헤테로시클릭 카르바모일", "헤테로시클릭(저급)알킬", "헤테로시클릭(저급)알케노일", 및 "헤테로시클릭글리옥실로일" 중의 적합한 "헤테로시클릭 부분"은 더욱 구체적으로는, 산소, 황, 질소원자 등과 같은 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는 포화 또는 불포화, 일고리형 또는 다중 고리형의 헤테로시클릭기를 의미하는 것이다.

또한, 특히 바람직한 상기 헤테로 시클릭기는 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등 ; 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등; 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 고리형기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등; 1내지 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로일고리형기, 예를 들어 모르폴리닐, 시드노닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)와 1내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 고리형기, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로일고리형기, 예를 들어 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 티아졸리디닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 고리형기, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등; 하나의 산소 원자를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 푸릴 등; 1 내지 2개의 산소 원자(들)를 함유하는 스피로 헤테로 고리형기, 예를 들어 디옥사스피로운데카닐(예를 들면, 1,5-디옥사스피로[5,5]운데카닐 등) 등; 하나의 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자(들)를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 디히드로옥사티이닐 등; 1 내지 2개의 황 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 고리형기, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등; 하나의 산소 원자와 1 내지 2개의 황 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 고리형기, 예를 들어 벤족사티이닐 등과 같은 헤테로 고리형기등일 수 있다.

전술한 바와 같은 아실 부분은, 예를 들어 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 등); 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등); 저급 알킬티오(예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 등); 저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등); 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬(예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸등); 디(저급)알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등); 시클로(저급) 알킬(예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등); 시클로(저급)알케닐(예를 들면, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등); 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 아미노, 전술한 바와 같은 보호된 아미노; 히드록시; 후술하는 바와 같은 보호된 히드록시; 시아노; 니트로; 카르복시; 후술하는 바와 같은 보호된 카르복시; 설포; 아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸 등); 설파모일; 이미노; 옥소; 아미노(저급) 알킬(예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸 등); 카르바모일옥시; 히드록시(저급) 알킬(예를 들면, 히드록시메틸, 1 또는 2-히드록시에틸, 1 또는 2 또는 3-히드록시프로필 등) 등과 같은, 동일 또는 상이한 적합한 치환체(들)를 1 내지 10개 가질 수 있다.

"보호된 히드록시" 및 "보호된 히드록시를 갖는 아실" 중의 적합한 "히드록시 보호기"로는 전술한 바와 같은 아실; 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수있는 페닐(저급)알킬(예를 들면, 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸 등), 삼치환된 실릴, 예를 들어 트리(저급)알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등) 등; 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다.

"아르(저급)알킬", "아르(저급)알케닐" 및 "아르(C_1-5)알킬" 중의 적합한 "아릴" 및 "아릴 부분"으로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.

"이탈기를 갖는 아실" 중의 적합한 "이탈기" 및 "이탈기 부분"으로는 산 잔기등을 들 수 있다.

적합한 "산 잔기"로는 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 아크릴옥시 등, 예를 들어 설포닐옥시(예를 들면, 페닐설포닐옥시, 토실옥시, 메실옥시 등) 저급 알카노일옥시(예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등) 등을 들 수 있다.

적합한 "할로겐"으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다.

"보호된 카르복시(저급)알킬" 중의 적합한 "보호된 카르복시" 및 "보호된 카르복시 부분"으로는 에스테르화된 카르복시 등을 들 수 있다. 또한, 상기 에스테르의 적합한 예로는 저급 알킬 에스테르(예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, t-펜틸 에스테르, 헥실 에스테르 등): 저급 알케닐 에스테르(예를 들면, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등): 저급 알키닐 에스테르(예를 들면, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등); 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 1-에톡시에틸 에스테르 등); 저급 알킬 티오(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 메틸티오메틸 에스테르, 에틸티오메틸 에스테르, 에틸티오에틸 에스테르, 이소프로폭시티오메틸 에스테르 등); 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등); 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르 (예를 들면, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피바로일옥시메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시 에틸 에스테르 등); 시클로(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 시클로프로필 에스테르, 시클로펜틸 에스테르, 시클로헥실 에스테르 등); 저급 알콕시카르보닐옥시 (저급)알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카르 보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)[메톡시카르보닐옥시]에틸 에스테르, 1-(또는 2-)[에톡시 카르보닐옥시]에틸 에스테르, 1-(또는 2-)[프로폭시카르보닐옥시]에틸 에스테르, 1-(또는 2-)[이소프로폭시카르보닐옥시]에틸 에스테르 등); 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 메실메틸 에스테르, 2-메실에틸 에스테르 등); 저급 알콕시카르보닐옥시(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 메톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 프로폭시카르보닐옥시메틸 에스테르, t-부톡시카르보닐옥시메틸 에스테르, 1-(또는 2-)메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 1-(또는 2-)에톡시카르보닐옥시 에틸 에스테르, 1-(또는 2-)이소프로폭시카르보닐옥시에틸에스테르 등); 프탈리딜리덴(저급)알킬 에스테르, 또는 (5-저급 알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)(저급)알킬 에스테르(예를 들면, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-에틸-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)에틸 에스테르 등); 아르(저급)알킬 에스테르, 예를 들어 하나이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬 에스테르(예를 들면, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르 등); 치환 또는 치환되지 않은 페닐 에스테르와 같은, 하나 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴 에스테르(예를 들면, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 큐메닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 4-메톡시페닐 에스테르 등); 트리(저급)알킬 실릴 에스테르; 저급 알킬티오에스테르(예를 들면, 메틸티오에스테르, 에틸티오에스테르 등) 등과 같은 것들이 있다.

적합한 "저급 알킬렌"으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 프로필렌 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄의 것들이 있으며, 이 중, C_1-4알킬렌이 더욱 바람직하다.

적합한 "헤테로 시클릭기"로는 전술한 바와 같은 것들을 들 수 있다.

적합한 "가교된 트리시클릭알킬"로는 트리시클로부틸, 트리시클로펜틸, 트리시클로헥실, 트리시클로헵틸, 트리시클로옥틸, 트리시클로노나닐, 트리시클로데카노일(예를 들면, 아다만타닐 등), 트리시클로운데카닐 등이 있다.

"시클로(저급)알킬-(저급)알킬" 및 "시클로(저급)알킬-(C_1-5)알킬" 중의 적합한 "시클로(저급)알킬" 및 "시클로(저급)알킬 부분"으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.

"시클로(저급)알킬-(C₁-C₅)알킬" 및 "아르(C₁-C₅)알킬" 중의 적합한 "C₁-C₅알킬" 및 "C₁-C₅알킬 부분"으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 3차 펜틸, 네오펜틸 등이 있다.

"N-함유 헤테로 시클릭 기를 갖는 아실" 중의 적합한 "N-함유 헤테로 시클릭기" 및 "N-함유 헤테로 시클릭기 부분"으로는 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 디히드로피리딜, 트리아졸릴(예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등 ; 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐 등 ; 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 불포화 축합 헤테로 시클릭기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐 등 ; 1 내지 2개의 산소 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화 3 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5 또는 6원)헤테로 일고리형기, 예를 들어 모르폴리닐 등 ; 1 내지 2개의 황 원자(들)와 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 포화 3원 내지 8원(더욱 바람직하게는, 5원 또는 6원) 헤테로 일고리형기, 예를 들어 티아졸리디닐 등이 있다.

"적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로 고리형기" 중의 적합한 치환체로는 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실 등), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 3차 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 저급 알케닐(예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 또는 2 또는 3-부테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥세닐 등), 저급 알키닐(예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-메틸프로파르길, 1-메틸프로파르길, 1 또는 2 또는 3-부티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥시닐 등), 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬(예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸 등), 아르(저급)알킬(예 : 페닐(저급)알킬, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등), 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 니트로, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급) 알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 에틸메틸아미노, 이소프로필메틸아미노, 에틸메틸아미노, 에틸프로필아미노 등), 히드록시(저급) 알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 전술한 바와 같은 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오(예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), 이미노 등이 있다.

"적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴", "적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알킬" 및 "적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(C₁-C₅)알킬" 중의 적합한 "치환체"로는 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실 등), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 3차 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 저급 알케닐(예를 들면, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 또는 2 또는 3-부테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜테닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥세닐 등), 저급 알키닐(예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-메틸프로파르길, 1-메틸프로파르길, 1 또는 2 또는 3-부티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4-펜티닐, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5-헥시닐 등), 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬(예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등), 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴(예를 들면, 페닐, 나프틸 등), 아르(저급)알킬(예 : 페닐(저급)알킬, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등), 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급) 알킬, 니트로, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디이소프로필아미노, 에틸메틸아미노, 이소프로필메틸아미노, 에틸메틸아미노, 에틸프로필아미노 등), 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 전술한 바와 같은 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오(예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), 이미노 등이 있다.

다음은, 목적 화합물 및 출발 화합물의 제조 방법을 상세히 설명하고자 한다.

방법 (1)

화합물(Ia) 또는 이것의 염은 화합물(II) 또는 이것의 염을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

환원 반응은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 비롯한 통상적인 방법으로 수행한다.

화학적 환원에 사용하기에 적합한 환원제는 수소화물(예를 들면, 요오드화 수소, 황화 수소, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등) ; 보란과 테트라히드로푸란 또는 디(저급)알킬 설파이드(예를 들면, 디메틸 설파이드 등)의 혼합물 ; 또는 금속(예를 들면, 주석, 아연, 철등) 또는 금속 화합물(예를 들면, 염화 크롬, 아세트산 크롬 등)과 유기산 또는 무기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔 설폰산, 염화수소산, 브롬화수소산 등)의 혼합물이다.

촉매 환원에 사용하기에 적합한 촉매는 플라티늄 촉매(예를 들면, 플라티늄플레이트, 스폰지 플라티늄, 플라티늄 블랙, 콜로이드성 플라티늄, 플라티늄 옥사이드, 플라티늄 와이어 등), 팔라듐 촉매(예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐, 탄산 바륨상의 팔라듐 등), 니켈 촉매(예를 들면, 환원 니켈, 니켈 산화물, 라니(Raney) 니켈 등), 코발트 촉매(예를 들면, 환원 코발트, 라니(Raney) 코발트 등), 철 촉매(예를 들면, 환원 철, 라니(Raney) 철, 울만(Ullman) 철 등) 등과 같은 통상적인 것들이다.

환원 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같은, 환원 반응에 악 영향을 미치지 않는 통상적인 용매 중에서 수행한다.

또한, 화학적 환원에 사용되는 전술한 산이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서도 사용될 수 있다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온 하에서 수행한다.

방법 (2)

화합물(Ic) 또는 이것의 염은 화합물(Ib) 또는 이미노 기에서의 이것의 반응성 유도체 또는 이것의 염을 아실화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 아실화 반응에 사용하는 데 적합한 아실화제로는 하기 일반식(XIX)의 화합물 또는 이것의 반응성 유도체 또는 이것의 염이 있다:

R⁴ _a- OH (XIX)

상기 식 중에서, R⁴ _a는 아실이다.

화합물(Ib)의 이미노 기에서의 적합한 반응성 유도체로는 화합물(Ib)와 실릴 화합물, 예를 들어 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N-트리메틸실릴 아세트아미드 등과의 반응에 의해 형성되는 실릴 유도체; 화합물(Ib)와 포스포러스 트리 클로라이드 또는 포스겐 등과의 반응에 의해 형성되는 유도체가 있다.

화합물(XIX)의 적합한 반응성 유도체로는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화된 에스테르, 이소티오시아네이트, 이소시아네이트 등이 있다. 적합한 예로는 산염화물 ; 산 아자이드 : 치환된 인산(예를 들면, 디알킬 인산, 페닐 인산, 디페닐 인산, 디벤질 인산, 할로겐화된 인산 등), 디알킬포스포러스산, 아황산, 티오황산, 알칸황산(예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등), 황산, 알킬카르본산, 지방족 카르복실산(예를 들면, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등)과 같은 산과의 혼합 산 무수물 ; 방향족 카르복실산(예를 들면, 벤조산등) ; 대칭 산 무수물 ; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸을 갖는 활성화된 아민 ; 활성화된 에스테르(예를 들면, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸[(CH₃)₂N=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등) ; N-히드록시 화합물을 갖는 에스테르(예를 들면, N,N-디메틸히드록시아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등) ; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 이소시아네이트 ; 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 이소티오시아네이트 등이 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 상기 화합물(XIX)의 종류에 따라서 이들로부터 임의로 선택될 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다. 이들 용매들은 또한 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 화합물(XIX)를 상기 반응에서 유리 산 형태 또는 이것의 염 형태로 사용하는 경우, 상기 반응은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 ; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드 ; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 ; N,N'-디이소프로필카르보디이미드 ; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 ; N,N-카르보닐-비스(2-메틸이미다졸) ; 펜타메틸렌케텐-N- 시클로헥실이민 ; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민 ; 에톡시아세틸렌 ; 1-알콕시-1-클로로에틸렌 ; 트리알킬 포스파이트 ; 이소프로필 폴리포스페이트 ; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드) ; 포스포러스 트리클로라이드 ; 티오닐 클로라이드 ; 옥살릴 클로라이드 ; 트리페닐포스파이트 ; 2-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 염 ; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 히드록사이드 분자내 염 ; 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 ; N,N-디메틸포름아미드와, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 포스포러스 옥시클로라이드 등과의 반응에 의해 제조되는, 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등과 같은 통상적인 축합제 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

상기 반응은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물 (예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 트리(저급)알킬아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화 나트륨등), 알칼리 금속 (저급)알콕사이드(예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등), 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, N,N-디(저급)알킬아민, N-(저급)알킬피롤리돈(예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈 등) 등과 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하에서 수행할수도 있다.

상기 반응은 루이스 산을 비롯한 산 존재하에서 수행할 수도 있다.

적합한 산으로는 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 및 무기산(예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 할로겐화 아연(예를 들면, 염화 아연, 브롬화 아연 등) 등) 등이 있다.

상기 산, 염기 및/또는 출발 화합물이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서도 사용될 수 있다.

본 발명은 그 범위내에, R³내의 수소가 상기 반응 동안에 아실기로 변형되는 것을 포함한다.

방법 (3)

화합물(Ie) 또는 이것의 염은 화합물(Id) 또는 이것의 염을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 환원 반응은 전술한 방법 (1)과 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건(예를 들면, 용매, 반응 온도 등)은 상기 방법 (1)의 것을 인용할 수 있다.

방법 (4)

화합물(If) 또는 이것의 염은 화합물(III) 또는 이것의 염을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 환원 반응은 전술한 방법 (1)과 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건(예를 들면, 용매, 반응 온도 등)은 상기 방법(1)의 것을 인용할 수 있다.

방법 (5)

화합물(Ih) 또는 이것의 염은 화합물(Ig) 또는 이것의 염을 히드록시 보호기제거 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 제거 반응의 적합한 방법으로는 가수 분해, 환원 등을 비롯한 통상적인 것들이 있다.

(i) 가수 분해 반응:

가수 분해는 루이스의 산을 비롯한 산, 또는 염기 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

적합한 염기로는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘, 칼슘 등), 이들의 수산화물 또는 탄산염 또는 탄산수소염, 트리알킬아민 (예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 등과 같은 유기 염기 및 무기 염기가 있다.

적합한 산으로는 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 및 무기산(예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등)이 있다.

트리할로아세트산(예를 들면, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 등과 같은 루이스의 산을 이용한 제거는 양이온 포획제(예를 들면, 아니솔, 페놀 등) 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다.

이들 용매 중, 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용할 수 있다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온하에서 수행된다.

(ii) 환원 반응 :

화학적 환원에 사용하는 데 적합한 환원제는 수소화물(예를 들면, 요오드화 수소, 황화 수소, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 등), 또는 금속(예를 들면, 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물(예를 들면, 염화 크롬, 아세트산 크롬 등)과 유기산 또는 무기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염화수소산, 브롬화수소산 등)의 혼합물이다.

촉매적 환원에 사용하는 데 적합한 촉매는 플라티늄 촉매(예를 들면, 플라티늄 플레이트, 스폰지 플라티늄, 플라티늄 블랙, 콜로이드성 플라티늄, 플라티늄 옥사이드, 플라티늄 와이어 등), 팔라듐 촉매(예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 팔라듐 옥사이드, 탄소상의 팔라듐, 콜로이드성 팔라듐, 황산 바륨상의 팔라듐, 탄산 바륨상의 팔라듐 등), 니켈 촉매(예를 들면, 환원 니켈, 니켈 산화물, 라니(Raney) 니켈 등), 코발트 촉매(예를 들면, 환원된 코발트, 라니(Raney) 코발트등), 철 촉매(예를 들면, 환원된 철 등) 등과 같은 통상적인 것들이다.

환원 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 또는 이들의 혼합물과 같은, 환원 반응에 악 영향을 미치지 않는 통상적인 용매 중에서 수행한다.

상기 환원 반응의 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온하에서 수행된다.

방법 (6)

화합물(Ij) 또는 이것의 염은 화합물(Ii) 또는 이것의 염을 아미노 보호기 제거 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 환원 반응은 전술한 방법 (5)와 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건(예를 들면, 용매, 반응 온도 등)은 상기 방법 (5)의 것을 인용할 수 있다.

방법 (7)

화합물(Il) 또는 이것의 염은 화합물(Ik) 또는 이것의 염을 화합물(IV) 또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄을 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다. 이들 용매들은 또한 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온 하에서 수행한다.

상기 반응은 통상적으로 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨 카보네이트, 탄산 칼륨 등), 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화 나트륨 등), 알칼리 금속 (저급)알콕사이드(예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 예톡사이드 등), 피리딘, 루티딘, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, N,N-디(저급)알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하에서 수행할 수 있다.

염기 및/또는 출발 화합물이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서도 사용될수 있다.

방법 (A)

화합물(VII) 또는 이것의 염은 화합물(V) 또는 이것의 염을 화합물(VI) 또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 제조예 2에서 설명하는 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수행할수 있다.

방법 (B)

화합물(lX) 또는 이것의 염은 화합물(VII) 또는 이것의 염을 화합물(VIII)또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 제조예 3에서 설명하는 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수행할수 있다.

방법 (C)

화합물(X) 또는 이것의 염은 화합물(IX) 또는 이것의 염을 0-N 결합 분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 제조예 4에서 설명하는 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수행할수 있다.

방법 (D) - ①

화합물(XI) 또는 이것의 염은 화합물(X) 또는 이것의 염을 할로겐화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 할로겐화 반응은 통상적으로 할로겐(예를 들면, 염소, 브롬 등), 포스포러스 트리할라이드(예를 들면, 포스포러스 트리브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드 등), 포스포러스 펜타할라이드(예를 들면, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드 등), 포스포러스 옥시클로라이드(예를 들면, 포스포릴 트리클로라이드, 포스포릴 모노클로라이드 등), 티오닐 할라이드(예를 들면, 티오닐클로라이드, 티오닐 브로마이드 등), 옥살릴 할라이드(예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드 등) 등과 같은 통상적인 할로겐화제를 사용함으로써 수행할수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등), 벤젠, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로 라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다.

상기 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온 하에서 수행된다.

방법 (D) - ②

화합물(XIII) 또는 이것의 염은 화합물(XI) 또는 이것의 염을 화합물(XII) 또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다.

방법 (E)

화합물(X) 또는 이것의 염은 화합물(XIV) 또는 이것의 염을 화합물(XV) 또는이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행한다. 이들 용매들은 또한 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 반응은 통상적으로 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리금속 수산화물(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(예를 들면, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등), 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨 등), 알칼리 금속(저급) 알콕사이드(예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등), 피리딘, 루티딘, 퍼콜린, 디메틸아미노피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민, N,N-디(저급)알킬아닐린 등과 같은 무기 또는 유기 염기 존재 하에서 수행할 수도 있다.

염기 및/또는 출발 화합물이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서도 사용될 수 있다.

방법 (F)

화합물(XIII) 또는 이것의 염은 화합물(X) 또는 이것의 염을 화합물(XII) 또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매 중에서 수행한다.

상기 반응은 통상적으로 루이스 산을 비롯한 산 존재 하에서 수행한다.

적합한 산으로는 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로 아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 무기산(예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 할로겐화 아연(예를 들면, 염화 아연, 브롬화 아연 등) 등) 등이 있다.

산 및/또는 출발 화합물이 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서도 사용될 수 있다.

방법 (G)

화합물(XVI) 또는 이것의 염은 화합물(XIII) 또는 이것의 염을 디아조화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 알칼리 금속 니트라이트(예를 들면, 나트륨 니트라이트 등)와 무기산(예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산 등)의 혼합물, 이소펜틸 니트라이트와 유기산(예를 들면, 아세트산, 벤조산 등)의 혼합물 등과 같은 통상적인 디아조화제를 사용하여 수행한다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매 중에서 수행한다.

방법 (H)

화합물(IIa) 또는 이것의 염은 화합물(XVI) 또는 이것의 염을 화합물(XVII) 또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄을 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매 중에서 수행한다.

상기 반응 온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.

방법 (I)

화합물(III) 또는 이것의 염은 화합물(Ib) 또는 이것의 염을 화합물(XVIII)또는 이것의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응은 통상적으로 물, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 디에틸 에테르와 같은 용매, 또는 상기 반응에 악 영향을 미치지 않는 기타 임의의 용매 중에서 수행한다. 이들 용매들은 또한 물과 혼합하여 사용할 수도 있다.

상기 반응은 통상적으로 루이스의 산을 비롯한 산 존재 하에서 수행한다.

적합한 "음이온"으로는 산 잔기(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등), OH^-등과 같은, 상기 반응에 사용된 물질로부터 유도되는 것들이 있다.

방법 (1) 내지 (7) 및 (A) 내지 (I)에서의 목적 화합물 및 출발 화합물로는 화합물(I)에 대해 예시된 것들을 인용할 수 있다.

본 발명의 신규의 피라졸 유도체(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 인터루킨-1(IL-1)의 생성 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생성에 강한 저해 활성을 나타내기 때문에, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생성에 대한 저해제로서 유용하다.

따라서, 상기 신규의 피라졸 유도체(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 만성 염증성 질병(예를 들면, 류머티즘성 관절염, 골 관절염 등), 골다공증, 이식 거부 반응, 천식, 내독소 쇼크, 특이적 자기 면역 질병[예를 들면, 강직성 척추염, 자기 면역 혈액학적 질환(예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순수 적세포 빈혈, 특발성 혈소판 감소증 등), 전신성 홍반성 낭창, 다연골염, 공피증, 베그너 그래뉼러모토시스, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 건선, 특발성스프루우, 자기면역 염증 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염, 크론병 등), 내분비성옵쌀모패씨, 그레이브 병, 유육종중, 다중 경화증, 1차 담즙성 간경변, 연소성 당뇨병(진성 당뇨병 유형 1), 라이터 증후군, 비감염 포도막염, 자기면역 각막염(예를 들면, 건조 각결막염, 춘계 각결막염 등), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염{예를 들면, 신증 증후군(예를 들면, 예를 들면발성 신종 증후군, 최소 변화 신증 등) 등} 등], 악액질성 암, 악액질성 AIDS, 혈전증 등과 같은 IL-1 및 TNF 매개 질병을 예방 및 치료하는 데 사용될 수 있다.

다음은, 본 발명의 피라졸 유도체(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 유용성을 입증하기 위해서, 상기 피라졸 유도체(I)의 대표적인 화합물의 약리학적 시험 데이타를 예시한다.

하기 시험에서의 "실시예 16-(5)" 및 실시예 18-(2)는 각각 실시예 16-(5) 및 실시예 18-(2)에서 제조한 화합물을 의미하는 것이다.

(a) 인터루킨-1(IL-1) 의 생성에 대한 저해 활성

1. 시험 방법

적당히 희석시킨 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에, 습기를 함유한 5% CO₂대기 중에서 37℃에서 정제한 사람의 말초 혈액 단핵 세포를, 세균성 리포 다당류(1 ㎍/10⁴셀)로 2 일간 자극시켰다. 배양 상청액에 대해 IL-1 엘리사(ELISA) 분석 시험을 수행하였다.

시험 화합물을 무수 DMSO(디메틸 설폭사이드)에 용해시켜 10 mM 원료용액을 수득한 후, 혈청을 함유하지 않은 RPMI1640으로 희석시켰다.

샌드위치 기법을 이용하여, 상업용 엘리사 키트(일본, 오츠카 에세이)로 IL-1의 농도를 정량 분석하였다. IL-1β 검출의 민감도는 20 pg/ml 였다.

용량-반응 데이타를 회귀 분석하여 50% 저해를 유발하는 저해 농도(IC₅₀)를 계산하였다.

2. 시험 결과

시험 화합물 IC₅₀(M)

실시예 16-(5) 9.2 × 10^-8

실시예 18-(2) 8.8 × 10^-8

(b) 종양 괴사 인자(TNF)의 생성에 대한 저해 활성

1. 시험 방법

적당히 희석시킨 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에, 습기를 함유한 5% CO₂대기 중에서 37℃에서 정제한 사람의 말초 혈액 단핵 세포를, 세균성 리포 다당류(1 ㎍/10⁴셀)로 2 일간 자극시켰다. 배양 상청액에 대해 TNF 엘리사(ELISA) 분석 시험을 수행하였다.

샌드위치 기법을 이용하여, 상업용 엘리사 키트(미국, 엔도겐, 인코오포레이티드)로 TNF의 농도를 정량 분석하였다. TNF 검출의 민감도는 12 pg/ml였다.

2. 시험 결과

시험 화합물 IC₅₀(M)

실시예 16-(5) 9.1 × 10^-8

실시예 18-(2) 1.1 × 10^-7

치료를 위한 투여의 경우, 본 발명의 목적 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비경구 또는 외부 투여에 적합한 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 통상적인 약학적 허용 담체와 혼합된 통상적인 약학적 제제 형태로 사용된다. 약학적 제제는 과립, 캡슐, 정제, 당의정, 좌약과 같은 고체 형태로, 또는 주입용, 섭취용, 점안용 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체 형태로 제제화될 수 있다. 필요한 경우, 상기 제제에는 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제, 완충제와 같은 보조 물질, 또는 기타 통상적으로 사용되는 첨가제가 함유될 수도 있다.

상기 유효 성분은 통상적으로 0,001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 0,01내지 10 mg/kg의 단위 투여량으로 1 일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 환자의 나이, 체중 및 질병 또는 투여 방법에 따라서 증가 또는 감소될 수 있다.

목적 화합물(I)의 바람직한 예는 다음과 같다.

R^l은 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐, 더욱 바람직하게는, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬, 할로겐, 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴, 아르(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 니트로, 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 이미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 페닐, 가장 바람직하게는, 할로페닐; 또는 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜, 더욱 바람직하게는, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬, 할로겐, 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴, 아르(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 니트로, 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 이미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 피리딜, 가장 바람직하게는, 피리딜이고;

R²는 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐, 더욱 바람직하게는, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬, 할로겐, 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴, 아르(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 니트로, 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 이미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 페닐, 가장 바람직하게는, 할로페닐; 또는 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 피리딜, 더욱 바람직하게는, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬, 할로겐, 카르복시, 보호된 카르복시, 히드록시, 보호된 히드록시, 아릴, 아르(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노, 보호된 아미노, 디(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬, 니트로, 아실, 시아노, 메르캅토, 저급 알킬티오 및 이미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 피리딜, 가장 바람직하게는, 피리딜, 할로피리딜 또는 저급 알콕시피리딜이며;

R³은 수소 또는 저급 알카노일이고;

R⁴는 수소; 저급 알킬: 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬- (저급)알킬; 카르복시(저급)알킬; 에스테르화된 카르복시(저급)알킬[더욱 바람직하게는, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬]; 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐(저급)알킬, 더욱 바람직하게는, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개) 가질 수 있는 페닐(저급)알킬, 가장 바람직하게는, 일(또는 이)할로페닐 (저급)알킬; 아다만타닐; 패닐(저급)알케닐; 각각, 저급 알킬 및 아실로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개) 가질 수 있는 테트라히드로피라닐, 피페리딜 또는 디옥사스피로운데카닐, 더욱 바람직하게는, 저급 알킬 및 저급 알카노일로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 테트라히드로피라닐, 피페리딜 또는 디옥사스피로운데카닐, 가장 바람직하게는, 테트라히드로피라닐, 저급 알킬피페리딜, 저급 알카노일피페리딜, 또는 디(저급)알킬디옥사스피로운데카닐; 인다닐; 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 알카노일, 더욱 바람직하게는, 카르복시, 보호된 카르복시, 저급 알콕시, 할로겐, 보호된 아미노, 아미노, 히드록시, 보호된 히드록시 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 저급 알카노일, 가장 바람직하게는, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 아미노, 히드록시, 아실옥시(가장 바람직하게는, 저급 알카노일옥시 또는 시클로(저급)알킬카르보닐옥시), 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알콕시글리옥실로일; 저급 알킬설포닐; 시클로(저급)알킬카르보닐; 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아로일, 더욱 바람직하게는, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬, 할로겐, 보호된 히드록시 및 히드록시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개) 가질 수 있는 벤조일, 가장 바람직하게는, 트리할로(저급)알킬, 할로겐, 아실옥시(더욱 바람직하게는, 저급 알카노일옥시) 및 히드록시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 벤조일; 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아르(저급)알카노일, 더욱 바람직하게는, 저급 알콕시, 아릴, 할로겐 및 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)가질 수 있는 페닐(저급)알카노일, 가장 바람직하게는, 저급 알콕시, 페닐, 할로겐 및 트리할로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질수 있는 페닐(저급)알카노일; 아르(저급)알케노일[더욱 바람직하게는, 페닐 (저급)알케노일]; 아릴티오(저급)알카노일[더욱 바람직하게는, 페닐티오(저급) 알카노일]; 아릴카르바모일[더욱 바람직하게는, 페닐카르바모일]; 아릴- 티오카르바모일[더욱 바람직하게는, 페닐-티오카르바모일]; 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개)의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 아릴글리옥실로일, 더욱 바람직하게는, 일(또는 이 또는 삼)할로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 내지 3개(더욱 바람직하게는, 1 또는 2개; 가장 바람직하게는, 1개) 가질 수 있는 페닐글리옥실로일, 가장 바람직하게는, 트리할로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 페닐글리옥실로일; 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 보호된 히드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는, 아실옥시(저급)알킬), 저급 알콕시 및 시클로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 적합한 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 카르바모일; 헤페로시클릭카르보닐[더욱 바람직하게는, 모르폴리닐카르보닐]; 헤테로시클릭(저급)알카노일[더욱 바람직하게는, 인돌릴(저급)알카노일 또는 모르폴리닐(저급)알카노일]; 또는 헤테로시클릭 카르바모일[더욱 바람직하게는, 피페리딜카르바모일] 이며;

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이다.

다음은 제조예 및 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다.

제조예 1

무수 테트라히드로푸란(600 ml)에 용해된 4-메틸피리딘(74.4 g)과 에틸 4-플루오로벤조에이트(134.4 g)의 용액에 테트라히드로푸란(1.6 ℓ)에 용해된 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 1.0 M 용액을 빙냉하에 적가하였다. 그 혼합물을 주위온도에서 30 분간 교반하였다. 그 반응 혼합물에 헥산(2.2 ℓ)을 첨가하고, 분리된 고체를 수집하여, 헥산으로 세정하고 건조시켰다. 얻은 고체를 3N 염산(800 ml)에 용해시키고, 그 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 분리된 고체를 수집하여, 물로 세정하고, 건조시켜서 1-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)에탄-1-온(148 g)을 얻었다.

융점 : 93-94℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.28 (2H, s), 7.09-7.25 (4H, m), 8.01 (1H, d, J=5Hz), 8.06 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (2H, d, J=6Hz)

제조예 2

1-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-에탄-1-온(5.12 g)과 N,N-디메틸포름 아미드 디메틸 아세탈(16 ml)의 혼합물을 질소하에 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 이소프로필 에테르로 잔류물을 결정화시켜서3-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(6.15 g)을 얻었다.

NMR (CDCl₃, δ) : 2.82 (6H, s), 6.99 (2H, t, J=9Hz), 7.03 (2H, d, J=6Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 8.48 (2H, br)

제조예 3

무수 에탄올(40 ml)에 함유된 3-디메틸아미노-1-(4-플루오로페닐)-2- (피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(6.15 g)과 히드록실아민 히드로클로라이드(4.75 g)의 혼합물을 20 분간 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다.

잔류물을 묶은 염산에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 여과하여 침전물을 수집한 후, 물로 세정하고 건조시켜서 5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)이속사졸(5.35 g)을 얻었다.

융정 : 95-97℃

NMR (CDCl₃, δ) : 7.15 (2H, t, J=9Hz), 7.37 (2H, d, J=6Hz), 7.61 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 8.46 (1H, s), 8.67 (2H, d, J=6Hz)

제조예 4

IN 수산화 나트륨 수용액(50 ml)에 현탁된 5-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)이속사졸(5.35 g)의 현탁액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기용액을 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정하였다. 분리된 고체를 수집하여, 물로 세정하고 건조시켜서 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-4-일)프로판니트릴(5.27 g)을 얻었다.

융점 : 222-225℃

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.11 (2H, t, J=9Hz), 7.77 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 7.82 (2H, d, J=6Hz), 8.21 (2H, d, J=6Hz)

제조예 5

포스포릴 트리블로라이드(3 ml)에 용해된 3-(4-플루오로페닐) -3-옥소-2-(피리딘-4-일)프로판니트릴(240 mg) 용액을 100℃에서 15 분간 교반한 후, 감압하에서 증발시켰다. 그 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 진공하에서 농축시킨 후, 상기 잔류물을 에탄올(2 ml)에 용해시켰다. 그 혼합물에 히드라진 일수화물(150 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 분리된 오일을 에탄올과 디클로로메탄(2:8)의 혼합물로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 결정화시켜서 5-아미노-3-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)피라졸(110 mg)을 얻었다.

융점 : >250℃

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=6Hz), 7.33 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 8.42 (2H, d, J=6Hz)

제조예 6

나트륨(2.48 g)을 질소 대기하에서 무수 에탄올(37 ml)에 용해시켰다. 그 용액에 4-플루오로페닐아세토니트릴(11.65 g)과 에틸 이소니코티네이트 (16.41 ml)를 첨가한 후, 상기 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물에 부었다. 그 혼합물 중의 에탄올을 감압하에서 제거하였다. 그 결과 생성된 수용액을 에테르로 세정하고 묽은 염산으로 중화시켰다. 분리된 고체를 수집하여, 물로 세정하고, 건조시켜서 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴(16.43 g)을 산출하였다.

융점 : 230-232℃

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.12 (2H, t, J=9Hz), 768 (2H, d, J=6Hz), 7.84 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 8.69 (2H, d, J=6Hz)

제조예 7

무수 벤젠(100 ml)에 함유된 2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴(10 g), 히드라진 일수화물(2.4 ml) 및 아세트산(5.2 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 3N 염산(80 ml ×3)으로 추출하였다. 추출물을 진공하에서 농축시켜서 부피가 100 ml가 되게 한 후, 그 용액을 암모니아 수용액으로 중화시켰다. 분리된 고체를 수집하여, 물로 세정하고 건조시켜서 5-아미노-4-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4- 일)피라졸(2.02 g)을 얻었다.

융점 : 116-118℃

NHS (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.12 (2H, t, J=9Hz), 7.25 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 7.38 (2H, d, J=6Hz), 8.46 (2H, d, J=6Hz)

제조예 8

빙냉하에서, 물(0.4 ml)에 함유된 5-아미노-4-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)피라졸(100 mg)과 진한 염산(0.2 ml)의 혼합물에, 물(0.12 ml)에 함유된 나트륨 니트라이트(28 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30 분간 교반한 후, 냉각 디클로로메탄(5 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(2 ml), 그리고 디클로로메탄(2ml)에 함유된 1-(트리페닐포스포르아닐리덴)-2-프로판(126 mg)을 첨가하였다. 그 혼합물을 10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 수득된 오일을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 8-(4-플루오로페닐)-4-메틸-7-(피리딘-4-일) 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(41 mg)을 얻었다.

융점 : 202.5-204.0℃

NMR (CDCl₃, δ) : 2.91 (3H, s), 7.18 (2H, t, J=9Hz), 7.62 (2H, dd, J=5Hz 및 9Hz), 7.68 (2H, d, J=6Hz), 8.70 (2H, d, J=6Hz), 8.79(1H, s)

제조예 9

제조예 8과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 8-(4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 180-182℃

NMR (CDCl₃, 8) : 7.20 (2H, t, J=9Hz), 7.55-7.70 (4H, m), 8.59 (1H, d, J=5Hz), 8.70 (2H, d, J=6Hz), 8.90 (IH, d, J=5Hz)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-4-메틸-8-(피리딘-4-일)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 220-223℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 2.90 (3H, s), 7.17 (2H, t, J=9Hz), 7.60-7.75 (4H, m), 8.67 (2H, d, J=6Hz), 8.81 (1H, m)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CSCl₃, δ) : 7.18 (2H, t, J=9Hz), 7.60-7.75 (4H, m), 8.59 (1H, d, J=4Hz), 8.68 (2H, d, J=6Hz), 8.93 (1H, d, J=4Hz)

제조예 10

제조예 1과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 2-(2-클로로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온

융점 : 99-103℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.28 (2H, s), 7.11-7.22 (3H, m), 7.27 (1H, s), 8.03 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.37 (IH, d, J=6Hz)

(2) 2-(2-브로모피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-온

융점 : 100-104℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.25 (2H, s), 7.14-7.24 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.02 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.35 (1H, d, J=6Hz)

제조예 11

제조예 2 및 제조예 3과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 4-(2-클로로피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸

융점 : 94-96℃

NMR (CDCl₃, δ) : 7.17 (2H, t, J=9Hz), 7.22 (1H, d, J=6H2), 7.36 (1H, s), 7.62 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.41 (1H, d, J=6Hz), 8.43 (1H, s)

(2) 4-(2-브로모피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)이속사졸

융점 : 136-138℃

NMR (CDCl₃, 8) : 7.28 (2H, t, J=9Hz), 7.24 (1H, d, J=6Hz), 7.53 (1H, s), 7.63 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.39 (1H, d, J=6Hz), 8.44 (1H, s)

제조예 12

제조예 4 및 제조예 6과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 2-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴

융점 : 204-206℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.72 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 8.08 (1H, m)

(2) 2-(2-브로모피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴

융점 : 217-219℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.73 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.79-7.90 (2H, m), 8.23 (1H, m)

제조예 13

제조예 5 및 제조예 7과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 5-아미노-4-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)피라졸

융점 : 213-216℃

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.03-7.14 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 8.23 (1H, d, J=6Hz)

(2) 5-아미노-4-(2-브로모피리딘-4-일)-3-(4-플루오로페닐)피라졸

융점 : 213-215℃

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 7.01-7.14 (3H, m), 7.28-7.47 (3H, m), 8.24 (1H, d, J=6Hz)

제조예 14

제조예 8과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻었다.

(1) 8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 〉250℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 7.40 (2H, t, J=9Hz), 7.58 (1H, d, J=6Hz), 7.70 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.80 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1IH, d, J=5Hz), 9.40 (1H, d, J=5Hz)

(2) 8-(2-브로모피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 258℃(분해)

NMR (DMSO-d₆, δ) : 7.42 (2H, t, J=9Hz), 7.58 (1H, d, J=6Hz), 7.71 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.80 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=6Hz), 9.20 (1H, d, J=5Hz), 9.43 (1H, d, J=5Hz)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-플루오로피리딘-4-일)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 240-242℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 7.23 (2H, t, J=9Hz), 7.42

(1H, s), 7.57 (1H, d, J=6Hz), 7.69 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.24 (1H, d, J=6Hz), 8.78 (1H, d, J=4Hz), 9.01 (1H, d, J=4Hz)

제조예 15

메탄올(2 ml)에 현탁된 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-플루오로피리딘-4-일) 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(350 mg)의 현탁액에 진한 황산(0.32 ml)을 적가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, 냉수에 부었다. 그 수용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시킨 후, 분리된 오일을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 오일을 메탄올로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일) 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(220 mg)을 얻었다.

융점 : 223-225℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.99 (3H, s), 7.10-7.25 (4H, m), 7.69 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.21 (1H, d, J=6Hz), 8.68 (1H, d, J=4Hz), 8.93 (1H, d, J=4Hz)

실시예 1

메탄올(20 ml)에 현탁된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(2.2 g)의 현탁액에 시아노수소화붕소 나트륨(480 mg)을 첨가하였다. 1 N의 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 2 시간 동안 3 내지 4로 유지시켰다. 환원 반응이 완료될 때까지 상기 절차를 3 회 더 반복하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 2 N 염산에 용해시켰다. 80℃ 에서 30 분간 혼합물을 교반하고 냉각시켰다. 그 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 분리된 고체를 수집하여, 물 및 메탄올로 세정한 후, 건조시켜서 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(2.06 g)을 얻었다.

융점 : 233-235℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.37 (2H, t, J=6Hz), 4.17 (2H, t, J=6Hz), 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 8.24 (2H, d, J=6Hz)

실시예 2

실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 7-(4-플루오로페닐)-4-메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 219-221℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.60 (3H, d, J=7Hz), 3.05 (1H, dd, J=6Hz 및 l4Hz), 3.38 (1H, dd, J=4Hz 및 l4Hz), 4.33 (1H, m), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.12 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.37 (2H, d, J=6Hz)

(2) 8-(4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 〉250℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.38 (2H, s, J=6Hz), 3.60 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.47 (1H, d, J=5Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.19 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.35 (2H, d, J=6Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz)

실시예 3

빙냉하에서, 아세트산(2 ml)에 용해된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일) -1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(207 mg) 용액에 아세트산 무수물(75 mg)을 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(3 mℓ)에 용해시키고, 용액을 중탄산 나트륨포화 수용액으로 중화시켰다. 분리된 오일을 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(195 mg)을 얻었다.

융점 : 216-218℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 2.28 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.42 (2H, d, J=6Hz)

실시예 4

실시예 3과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 2-아세틸-8-(4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 115-120℃

NMR (CDCl₃, δ) : 2.28 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 4.28 (2H, t, J=6Hz), 6.08 (1H, s), 7.09 (2H, t, J=9Hz), 7.23 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.35 (2H, d, J=6Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-포르밀-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 233-235℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.10-4.20 (2H, m), 4.25-4.40 (2H, m), 6.50 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 8.55 (1H, s)

실시예 5

무수 디클로로메탄에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(148 mg)과 트리에틸아민(101 mg)의 혼합물에 아세트산 무수물(54 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 혼합물에 메탄올(1 ml)을 첨가하였다. 30분간 정치시킨 후, 진공하에서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 첫번째 분획을 진공하에서 농축시키고, 얻은 오일을 디에틸 에테르와 n-헥산의 혼합물로 결정화시켜서 1,2-디아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(22 mg)을 얻었다.

융점 : 162-164℃

NMR (CDCl₃, δ) : 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.40 (1H, m), 4.20-4.45 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J=6Hz 및 l4Hz), 7.10 (2H, t, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.33 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.58 (2H, d, J=6Hz)

두번째 분획을 진공하에서 농축시키고, 얻은 오일을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(101 mg)을 얻었다.

융점 : 216-218℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 2.28 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.20 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.42 (2H, d, J=6Hz)

실시예 6

실시예 5와 유사한 방법으로 7-(4-플루오로페닐)-4-메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진을 반응시켜서 하기 2 가지 화합물을 얻었다.

2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-4-메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 247-249℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.60 (3H, d, J=7Hz), 2.30 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J=6Hz 및 l3Hz), 4.10 (1H, dd, J=5Hz 및 13Hz), 4.46 (1H, m), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.21 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.42 (2H, d, J=6Hz)

1,2-디아세틸-7-(4-플루오로페닐)-4-메틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 193-194℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.71 (3H, d, J=7Hz), 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00(1H, dd, J=11Hz 및 l3Hz), 4.43 (1H, m), 5.05 (1H, dd, J=6Hz 및 l3Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=6Hz), 7.35 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.58 (2H, d, J=6Hz)

실시예 7

빙냉하에서 질소 대기하에, N-메틸-2-피롤리돈(1.5 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(100 mg, 0.339 mmol)과 피리딘(54 mg, 0.678 mmol)의 혼합물에, N-메틸-2-피롤리돈 (0.5 ml)에 함유된 염화 아세톡시아세틸(60 mg, 0.441 mmol)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄/메탄을 ; 100/l 내지 20/l)로 정제하고, 얻은 비정질 생성물을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 2-아세톡시아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(76 mg)을 얻었다.

융점 : 121℃(분해)

NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.10 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.90 (2H, s), 7.15-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 8.70 (1H, s)

실시예 8

실시예 7과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 7-(4-플루오로페닐)-2-메틸설포닐-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 133-135℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.16 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6Hz), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 8.40 (2H, d, J=6Hz)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 215-216℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.65 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.20 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.45 (2H, d, J=6Hz), 8.55 (1H, s)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 207-209℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.10-4.40 (4H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.10-7.45 (4H, m), 7.75-7.85 (4H, m), 8.20-8.35 (2H, m)

(4) 2-신나모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 228-230℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.25-4.40 (4H, m), 6.25 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.20 (2H, d, J=6Hz), 7.30-7.60 (8H, m), 7.80 (1H, d, J=l5Hz), 8.55 (2H, d, J=6Hz)

(5) 2-벤조일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 141℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 4.20-4.40 (4H, m), 6.85-7.10 (4H, m), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.45-7.65 (5H, m), 8.30-8.45 (2H, m)

(6) 2-[4-(아세톡시)벤조일]-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 148℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 2.35 (3H, s), 4.25-4.40 (4H, m), 6.90-7.10 (4H, m), 7.20 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.65(2H, d, J=9Hz), 8.40 (2H, d, J=6Hz)

(7) 2-(3-카르복시프로파노일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 214-215℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.45 (2H, t, J=6Hz), 2.72 (2H, t, J=6Hz), 4.02 (2H, t, J=5Hz), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 7.10-7.30 (4H, m), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 8.70 (1H, s)

(8) 2-클로로아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) : 4.15-4.25 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.40 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(9) 7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 219℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 3.45 (3H, s), 4.10-4.25 (2H, m), 4.24-4.35 (2H, m), 4.40 (2H, s), 6.45 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(10) 7-(4-플루오로페닐)-2-피발로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 248-250℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.30 (9H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.22-4.32 (2H, m), 6.28 (1H, br s), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd,J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(11) 2-시클로헥실카르보닐-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 209-211℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.20-1.60 (6H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 4.10-4.30 (4H, m), 6.15 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(12) 2-시클로헥실카르보닐옥시아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 178-181℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.20-1.83 (8H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.35-2.52 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.24-4.35 (2H, m), 5.00 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.12 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(13) 2-시클로프로필카르보닐-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 192-194℃

NMR (CDCl₃, δ) : 0.80-1.15 (4H, m), 2.52 (1H, m), 4.10-4.35 (4H, m), 6.52 (1H, s), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.17 (2H, d, 6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및9Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz)

(14) 2-(3,3-디메틸부티릴)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 120℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 1.03 (9H, s), 2.60 (2H, s), 4.14-4.30 (4H, m), 6.08 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(15) 7-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필카르보닐-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 170-172℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.32 (6H, d, J=6Hz), 4.10 (2H, t, J=5Hz), 4.25 (2H, t, J=5Hz), 5.01 (1H, 5 중선, J=6Hz), 6.60 (1H, br s), 7.03(2H, t, J=9Hz), 7.16 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.51 (2H, d, J=6Hz)

(16) 2-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 188-189℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.20 (6H, s), 3.20 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=5.5Hz), 4.32 (2H, t, J=5.5Hz), 7.00 (2H, t, J=9Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.30 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.58 (2H, d, J=6Hz)

(17) 2-(2,2-디메틸부티릴)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 204℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.79 (3H, t, J=9Hz), 1.27 (6H, s), 1.70 (2H, q, J=9Hz), 4.12-4.21 (2H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 6.20 (IH, br s), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.52 (2H, d, J=6Hz)

(18) 2-에톡살릴-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : l74-176℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 4.25-4.45 (4H, m), 6.95-7.15 (4H, m) , 7.39 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.37 (2H, d, J=6Hz)

(19) 7-(4-플루오로페닐)-2-[(3-메톡시페닐)글리옥실로일]-8-(피리딘-4-일)- 1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 270-179℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 3.80 (3H, s), 4.30-4.40 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 7.07-7.19 (3H, m), 7.25-7.40 (7H, rn), 8.22 (2H, d, J=6Hz)

(20) 2-아세톡시아세틸-8-(4-플루오로페닐)-7-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[50,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 231-232℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 2.18 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 4.92 (2H, s), 7.09 (2H, t, J=9Hz), 7.21 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.36 (2H, d, J=6Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

실시예 9

디클로로메탄(2 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(118 mg)과 에틸 이소시아네이트(30 mg)의 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 2-에틸카르바모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(120 mg)을 얻었다.

융점 : 235-240℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.12 (3H, t, J=7Hz), 3.25 (2H, q, J=7Hz), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47(2H, d, J=6Hz)

실시예 10

실시예 9와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 7-(4-플루오로페닐)-2-[페닐(티오카르마모일)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 197-200℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.40 (2H, t, J=6Hz), 4.83 (2H, t, J=6Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.15-7.50 (10H, m), 8.48 (2H, d, J=6Hz), 9.20(1H, s)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐카르바모일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 180-182℃

NMR (CDCl₃, δ) : 4.17 (2H, t, J=6Hz), 4.28 (2H, t, J=6Hz), 6.95-7.10 (3H, m), 7.15-7.45 (9H, m), 8.12 (1H, s), 8.51 (2H, d, J=6Hz)

(3) 2-카르바모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 141-145℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 4.06 (2H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.43 (2H, d, J=6Hz)

실시예 11

무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8- (피리 딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(74 mg)과 N,N'-디숙신이미딜카보네이트의 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물에 디에틸아민(0.13 ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화시켜서 2-디에틸카르바모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(80 mg)을 얻었다.

융점 : 223-226℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.01 (6H, t, J=7Hz), 3.27 (4H, q, J=7Hz), 3.84 (2H, t, J=6Hz), 4.35 (2H, t, J=6Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.40 (2H, d, J=6Hz)

실시예 12

실시예 11과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 7-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리노카르보닐-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 232-234℃

NMR (CDCl₃, CD₃OD = 9:1, δ) : 3.52 (4H, t, J=6Hz), 3.63 (4H, t, J=6Hz), 3.86 (2H, t, J=6Hz), 4.35 (2H, t, J=6Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.17 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.41 (2H, d, J=6Hz)

(2) 2-비스(2-히드록시에틸)카르바모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 118-121℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 1:1, δ) : 3.50 (4H, t, J=6Hz), 3.62 (4H, t, J=6Hz), 3.89 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.38 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz)

(3) 2-시클로헥실카르바모일-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 181-183℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.00-1.50 (4H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 3.60 (1H, m), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 5.91 (1H, d, J=8Hz), 6.10 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.11 (2H, d, J=6Hz), 7.42 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.53 (2H, d, J=6Hz)

(4) 7-(4-플루오로페닐)-2-(피페리딘-1-일)카르바모일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 140-141℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.39 (2H, m), 1.65 (4H, m), 2.70 (4H, t, J=5Hz), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.38 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47 (2H, d, J=6Hz)

(5) 7-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르바모일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 209-210℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.73 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.18 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.42 (2H, d, J=6Hz)

(6) 7-(4-플루오로페닐)-2-(2-히드록시에틸카르바모일)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 139-140℃(분해)

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.13 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.85 (2.H, t, J=6Hz), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.65 (1H, t, J=5Hz), 6.85 (1H, t, J=5Hz), 7.20 (2H, t, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=5Hz), 7.37 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47 (2H, d, J=5Hz), 8.50 (1H, s)

실시예 13

N,N-디메틸포름아미드(0.6 ml)에 함유된 3-인돌릴아세트산(57 mg, 0.325 mmol), 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드(50 mg, 0.325 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(44 mg, 0.325 mmol)을 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물에, N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 (80 mg, 0.271 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로결정화 하고, 정제하여 7-(4-플루오로페닐)-2-(3-인돌릴아세틸)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(87 mg)을 얻었다.

융점 : 212-214℃

NMR (CSCl₃+ CD₃OD, δ) : 4.02-4.13 (4H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 6.96-7.24 (7H, m), 7.32-7.42 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 8.37 (2H, d, J=6Hz)

실시예 14

실시예 13과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 2-t-부톡시카르보닐아미노아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) : 1.45 (9H, s), 4.10-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (4H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 6.70 (1H, br s), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.35 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.45 (2H, d,J=6Hz)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-(2-메톡시-2-메틸프로피오닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 114-116℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.50 (6H, s), 3.28 (3H, s), 4.20-4.36 (3H, m), 4.64-4.83 (1H, m), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.42 (2H, d, J=6 9Hz), 8.50-8.56 (3H, m)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-2-[(R)-(메톡시)(페닐)아세틸]-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 213-215℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.34 (3H, s), 3.70-3.88 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.88 (1H, s), 6.98-7.08 (4H, m), 7.27-7.33 (5H, m), 7.38 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.56 (2H, d, J=6Hz)

(4) 2-[(비페닐-4-일)아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 153℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.98 (2H, s), 4.12-4.20 (2H, m), 4.20-4.32 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz), 7.23-7.57 (11H, m), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(5) 2-[(2,6-디클로로페닐)아세틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 〉250℃

NMR (CSCl₃+ CS₃OD, δ) : 4.15-4.24 (2H, m), 4.24-4.37 (4H, m), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.10-7.33 (5H, m), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(6) 2-(N,N-디메틸아미노아세틸)-7-(4-플루오로페닐)-8-(퍼리딘-4-일)-1,2, 3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 이염산염

융점 : 〉250℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 2.82 (6H, s), 4.10 (2H, t, J=5Hz), 4.25 (2H, t, J=5Hz), 4.40 (2H, s), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7.47 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.79 (2H, d, J=6Hz), 8.70 (2H, d, J=6Hz), 10.12 (1H, s)

(7) 7-(4-플루오로페닐)-2-(페닐티오아세틸)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 235-238℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.95-4.20 (6H, m), 7.10-7.40 (7H, m), 7.49 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.69 (2H, d, J=6Hz), 8.68 (2H, d, J=6Hz), 9.69 (1H, s)

(8) 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-[(3-트리플루오로메틸페닐)아세틸]피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 254℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 4.05 (2H, s), 4.17-4.39 (4H, m), 7.13 (2H t, J=9Hz), 7.24-7.42 (6H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 8.32-8.50 (2H, m)

(9) 2-[(3,4-디메톡시페닐)아세틸]-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

NMR (CDCl₃, δ) : 3.73 (6H, s), 3.96 (2H, s), 4.18-4.26 (4H, m), 6.62 (1H, s), 6.64 (2H, d, J=8Hz), 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.37 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.70-7.77 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m), 9.60 (1H, br s)

(10) 2-(아세틸아미노아세틸)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 239-243℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 1.87 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=5Hz), 4.12 (2H, d, J=6Hz), 4.20 (2H, t, J=5Hz), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7.48 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.69 (2H, d, J=6Hz), 8.11 (1H, t, J=6Hz), 8.70 (2H, d, J=6Hz), 9.64 (1H, s)

실시예 15

테트라히드로푸란에 용해된 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(59 mg) 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란에 용해된 1.0 M 용액, 1 ml)을 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산(3 ml)을 적가하였다. 이 용액을 80℃ 에서 20 분간 교반하고, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 그 후, 수용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 분리된 오일을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 오일을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 2-에틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(30 ml)을 얻었다.

융점 : 144-145℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, q, J=7Hz), 3.37 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 6.02 (1H, s), 7.04 (2H, t, J=9Hz), 7.22 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.40 (2H, d, J=6Hz)

실시예 16

실시예 15와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 2-(3,4-디클로로페닐)메틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 188-191℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.40 (2H, t, J=6Hz), 3.93 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 5.68 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 8.41 (2H, d, J=6Hz)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 159-162℃

NMR (CDCl₃, δ): 0.98 (6H, d, J=7Hz), 1.94 (1H, 5 중선, J=7Hz), 2.58 (2H, d, J=7Hz), 3.32 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.58 (IH, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47 (2H, d, J=6Hz)

(3) 2-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 137-139℃

NMR (CDCl₃, δ) : 0.29 (2H, m), 0.56 (2H, m), 0.98 (1H, m), 2.71 (2H, d, J=7Hz), 3.42 (2H, t, J=6Hz), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 5.95 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.42 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

(4) 2-(3,3-디메틸부틸)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 185℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.94 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 7.02 (2H, t, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(5) 7-(4-플루오로페닐)-2-네오펜틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 174℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 1.00 (9H, s), 2.59 (2H, s), 3.30 (2H, t, J=5Hz), 4.25 (2H, t, J=5Hz), 5.70 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.08(2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.46 (2H, d, J=6Hz)

(6) 2-시클로헥실메틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 120-135℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.84-1.05 (2H, m), 1.13-1.40 (4H, m), 1.54-1.90 (5H, m), 2.60 (2H, d, J=8Hz), 3.29 (2H, t, J=6Hz), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 5.56 (1H, s), 7.02 (2H, t J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47 (2H, d, J=6Hz)

(7) 2-(2,2-디메틸부틸)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 148-151℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.83 (3H, t, J=8Hz), 0.94 (6H, s), 1.36 (2H, q, J=8Hz), 2.59 (2H, s), 3.28 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.67 (1H, s), 7.02 (2H t, J=9Hz), 7.07 (2H, d, J=6Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.46 (2H, d, J=6Hz)

실시예 17

빙냉하에서, 메탄올(1 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(89 mg)과 시아노수소화붕소 나트륨(63 mg)의 혼합물에 아세톤(0.1 ml)을 첨가하였다. 1 N의 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 3 내지 4로 조절하고, 그 용액을 4℃에서 30 분간 교반하였다. 이어서, 그 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 냉수에 부었다. 분리된오일을 에틸 아세테이트로 추출하여, 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-이소프로필-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(75 mg)을 얻었다.

NMR (CDCl₃, δ) : 1.20 (6H, d, J=7Hz), 3.09 (1H, m), 3.42 (2H, t, J=6Hz), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.62 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.42 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

실시예 18

실시예 17과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 2-(아다만탄-2-일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 224℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 1.47-2.18 (l4H, m), 2.90 (1H, m), 3.44 (2H, t, J=6Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 5.63 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H d, J=6Hz), 7.44 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(2) 2-시클로헥실-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) , 1.10-1.40 (4H, m), 1.55-2.10 (6H, m), 2.73 (1H, m), 3.45 (2H, t, J=6Hz), 4.19 (2H, t, J=6Hz), 5.67 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz),7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.42 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) : 1.50-1.80 (2H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=6Hz), 5.70 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(4) 2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) : 1.52 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.78 (1H, m), 2.98 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.47 (2H, t, J=6Hz), 3.85 (1H, m), 4.22 (2H, t, J=6Hz), 4.51 (1H, m), 5.69 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.47 (2H, d, J=6Hz)

(5) 7-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 1.50-1.75 (2H, m), 1.90-2.15 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.65-3.00 (3H, m), 3.46 (2H, t, J=6Hz), 4.19 (2H, t, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.12 (2H, d, J=6Hz), 7.39 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.38 (2H, d, J=6Hz)

(6) 7-(4-플루오로페닐)-2-(1-메톡시카르보닐에틸)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 132-134℃

NMR (CDCl₃, δ) : 1.50 (3H, d, J=7Hz), 3.27-3.58 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (1H, q, J=7Hz), 4.10-4.40 (2H, m), 6.04 (1H, s), 7.03 (2H, t J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(7) 7-(4-플루오로페닐)-2-(인단-2-일)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 232℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 2.99-3.26 (4H, m), 3.48 (2H, t, J=6Hz), 3.90 (1H, t, J=8Hz), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 5.68 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=6Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)

(8) 2-[(E)-신나밀]-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 178-183℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.43 (2H, t, J=6Hz), 3.63 (2H, d, J=6Hz), 4.27 (2H, t, J=6Hz), 5.80 (1H, br s), 6.27 (1H, td, J=6Hz 및 l5Hz), 6.60 (1H, d, J=l5Hz), 6.98-7.09 (4H, m), 7.27-7.36 (5H, m), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.40 (2H, d, J=6Hz)

(9) 2-(3,3-디메틸-1,5-디옥사스피로[5,5]운데칸-9-일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 186℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.98 (6H, s), 1.44-1.76 (4H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 3.46 (2H, t, J=6Hz), 3.52 (4H, d, J=4Hz), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 5.60 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=6Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.46 (2H, d, J=6Hz)

실시예 19

에탄올(1.5 ml)에 함유된 2-아세톡시아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(75 mg, 0.190 mmol)과 수산화 나트륨 수용액(1N, 0.38 ml, 0.380 mmol)의 혼합물을 30 분간 상온에서 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄/메탄을 : 50/l 내지 10/l)로 정제하고, 얻은 비정질 생성물을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-히드록시아세틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(20 mg)을 얻었다.

융점 : 133℃(분해)

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.95-4.05 (2H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.25 (2H, d,J=6Hz), 4.75 (1H, t, J=6Hz), 7.15 (2H, d, J=6Hz), 7.25 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz), 8.55 (1H, s)

실시예 20

메탄올(1.3 ml)에 함유된 2-(4-아세톡시벤조일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(65 mg, 0.142 mmol)과 탄산 칼륨(20 mg, 0.142 mmol)의 혼합물을 30 분간 상온에서 교반하였다. 염화 암모늄 포화 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 6으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 디클로로 메탄/메탄을 ; 30/l 내지 20/l)로 정제하고, 얻은 비정질 생성물을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-(4-히드록시벤조일)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 (37 mg)을 얻었다.

융점 : 222℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 4.20-4.40 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 6.95-7.10 (4H, m), 7.35 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J=6Hz)

실시예 21

2-t-부톡시카르보닐이미노아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(50 mg)을 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)에 용해시켰다. 그 용액을 상온에서 30 분간 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 중화시켰다. 분리된 오일을 디클로로메탄과 에탄올(7 : 3)의 혼합물로 추출하고, 추출물을 물로 세정한 후, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 결정화시켜서 2-아미노아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(30 mg)을 얻었다.

융점 : 208-211℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.50 (2H, s), 4.01 (2H, t, J=6Hz), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 7.19 (2H, d, J=6Hz) 7.22 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz)

실시예 22

1,2-디클로로에탄(2 ml)에 함유된 2-클로로아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(80 mg, 0.215 mmol), 모르폴린(37 mg, 0.430 mmol) 및 트리에틸아민(22 mg, 0.215 mmol)의 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고, 그 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 세정한 후, 염수로 세정하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 에틸 아세테이트-에틸 아세테이트/메탄올 : 20/l)로 정제하고, 얻은 오일을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-모르폴리노아세틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(50 mg)을 얻었다.

NMR (CDCl₃, δ) : 2.50 (4H, t, J=4.5Hz), 3.35 (2H, s), 3.65 (4H, t, J=4.5Hz), 4.20 (2H, d, J=6Hz), 4.30 (2H, d, J=6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.10 (2H, d, J=6Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.95 (1H, br s), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

실시예 23

빙냉하에서 질소 대기하에, N-메틸-1-피롤리돈(2 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(118 mg)과 피리딘(64 mg)의 혼합물에 염화 페닐아세틸(65 mg)을 첨가하였다. 4℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수에 부었다. 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 염수로 세정한 후, 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 오일을 10% 메탄올성 염화 수소(1 ml)에 용해시켰다. 생성된 맑은 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐아세틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진염산염(130 mg)을 얻었다.

융점 : 208-212℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 3.87 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=5Hz), 4.18 (2H, t,J=5Hz), 7.00-7.20 (5H, m), 7.29 (2H, t, J=9Hz), 7.43 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.66 (2H, d, J=6Hz), 8.71 (2H, d, J=6Hz), 9.63 (1H, s)

실시예 24

실시예 23과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 7-(4-플루오로페닐)-2-펜타노일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 175℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 0.90 (3H, t, J=6Hz), 1.25-1.45 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=6Hz), 4.10-4.30 (4H, m), 7.15 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.10-8.25 (2H, m), 9,60 (1H, br s)

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-이소부티릴-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

NMR (CDCl₃, δ) : 1.15 (6H, d, J=7Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 4.15-4.30 (4H, m), 7.15 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.15-8.30 (2H, m), 9.50 (1H, br s)

(3) 2-(3,4-디클로로벤조일)-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.22 (2H, t, J=6Hz), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 7.29 (2H, t, J=9Hz), 7.40-7.60 (4H, m), 7.70 (2H, m), 7.94 (1H, s), 8.63 (2H, d,J=6Hz), 9.99 (1H, s)

(4) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 182-191℃(분해)

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.24 (2H, t, J=6Hz), 4.49 (2H, t, J=6Hz), 7.16 (2H, d, J=7Hz), 7.26 (2H, t, J=9Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 8.57 (2H, d, J=7Hz), 9.77 (1H, s)

(5) 7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로-2-(4-트리플루오로메틸페닐)글리옥실로일피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 260-265℃(분해)

NMR (CDCl₃+ CD₃OD, δ) : 4.32-4.50 (4H, m), 7.13 (2H, t, J=9Hz), 7.30-7.43 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 7.93 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=6Hz)

실시예 25

N-메틸-2-피롤리돈(1.2 ml)에 함유된 7-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(70 mg, 0.199 mmol)과 피리딘(31 mg, 0.398 mmol)의 혼합물에, N-메틸-2-피롤리돈(0.3 ml)에 함유된 염화 아세틸(19 mg, 0.239 mmol)을 첨가하였다. 빈응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 여기에 중탄산나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘 상으로 건조시켰다.용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 : 디클로로메탄/메탄을 : 100/l - 40/l)로 정제하였다. 목적 화합물을 포함하는 분획을 진공하에서 농축하고, 얻은 오일을 디이소프로필 에테르로 결정화시켜서 1-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-2-이소부틸-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(57.0 mg)을 얻었다.

융점 : 194-197℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 1.05 (3H, d, J=6Hz), 1.12 (3H, d, J=6Hz), 1.90 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.57-2.69 (1H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.43-3.70 (2H, m), 4.13-4.24 (1H, m), 4.33-4.50 (1H, m), 6.95-7.05 (4H, m), 7.34 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.50 (2H, d, J=6Hz)

실시예 26

실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 얻었다.

(1) 8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 219-221℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.48 (2H, q, J=5Hz), 3.68 (1H, q, J=5Hz), 4.20 (2H, t, J=5Hz), 5.65 (1H, d, J=5Hz), 6.94 (1H, d, J=6Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.16 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.20 (2H, d, J=6Hz)

(2) 8-(2-브로모피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 212-216℃

NMR (CDCl₃, δ) : 3.32-3.44 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.20 (2H, t, J=5Hz), 5.67 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J=6Hz), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.17 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.21 (1H, d, J=6Hz)

(3) 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 205-209℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.35 (2H, t, J=6Hz), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=6Hz), 6.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.42 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.98 (1H, d, J=6Hz)

(4) 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 230-232℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.37 (2H, t, J=6Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 6.77 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=6Hz), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.02 (1H, d, J=6Hz)

실시예 27

실시예 3, 7 및 13과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 얻었다.

(1) 2-아세틸-8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 208-209℃

NMR (CDCl₃, δ) : 2.34 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 420-4.31 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 7.00-7.11 (3H, m), 7.24 (1H, s), 7.40 (2H, dd, 6Hz 및 9Hz), 8.23 (1H, d, J=6Hz)

(2) 8-(2-클로로피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMS (CDCl₃, δ) : 4.30 (2H, t, J=5Hz), 4.45 (2H, t, J=5Hz), 6.54-6.60 (2H, m), 6.67 (1H, s), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.30 (2H, m), 7.53 (2H, t, J=9Hz), 7.68 (1H, t, J=9Hz), 7.89-7.95 (3H, m)

(3) 2-아세틸-8-(2-브로모피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 210-211℃

NMR (CDCl₃, δ) : 2.35 (3H, s), 4.12-4.32 (4H, m), 6.30 (1H, br s), 7.00-7.12 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.40 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.24 (1H, d, J=6Hz)

(4) 8-(2-브로모피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

NMR (CDCl₃, δ) : 4.30 (2H, t, J=5Hz), 4.45 (2H, t, J=5Hz), 6.53-6.61 (2H, m), 6.68 (1H, s), 7.02 (2H, t, J=9Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.53 (2H, t, J=9Hz), 7.66 (1H, t, J=9Hz), 7.88-7.97 (3H, m)

(5) 7-(4-플루오로페닐)-2-[(2-메톡시페닐)글리옥실로일]-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 231-245℃(분해)

NMR (CDCl₃, δ) : 3.48 (3H, s), 4.24 (2H, t, J=6Hz), 4.43 (2H, t, J=6Hz), 6.48 (2H, d, J=6Hz), 6.77 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=9Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz), 7.15 (1H, dt, J=2Hz 및 9Hz), 7.32 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.57 (1H, dt, J=2Hz 및 9Hz), 8.06-8.13 (3H, m)

(6) 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 148-150℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 2.28 (3H, 8), 3.91 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 6.67 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=6Hz), 7.06 (2H, t, J=9Hz), 7.41 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.02 (1H, d, J=6Hz)

(7) 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-페닐글리옥실로일-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 129-133℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 3.81 (3H, s), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 4.42 (2H, t, J=6Hz), 6.20 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=6Hz), 7.02 (2H, t, J=9H2), 7.32 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 7.46 (2H, t, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=8Hz), 7.75-7.85 (3H, m)

(8) 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 204-206℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 2.28 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 4.26 (2H, t, J=6Hz), 7.02 (1H, d, J=6Hz), 7.10 (2H, t, J=9Hz), 7.04 (2H, dd, J=6Hz 및 9Hz), 8.05 (1H, d, J=6Hz)

(9) 7-(4-플루오로페닐)-8-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-페닐글리옥실로일-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 238-240℃

NMR (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ) : 4.28 (2H, t, J=6Hz), 4.43 (2H, t, J=6Hz), 6.35 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 7.05 (2H, t, J=9Hz), 7.48 (2H, t, J=8Hz), 7.62 (1H, t, J=8Hz), 7.75-7.90 (3H, m)

(10) 2-아세틸-7-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염

융점 : 262-270℃(분해)

NMR (CHCl₃, δ) : 2.29 (3H, s), 4.11-4.27 (4H, m), 7.12 (2H, t, J=9Hz), 7.40 (2H, dd, J=6, 9Hz), 7.80 (2H, d, J=6Hz), 8.49 (2H, d, J=6Hz), 9.57 (1H, br s)

(11) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진

융점 : 240.5-242.0℃

NMR (CDCl₃, CD₃OD = 9:1, δ) . 4.27 (2H, t, J=6Hz), 4.45 (2H, t, J=6Hz), 6.70 (2H, d, J=6Hz), 7.01 (2H, t, J=9Hz), 7.30 (2H, dd, J=6Hz, 9Hz), 7.47 (2H, t, J=8Hz), 7.63 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=6Hz)

실시예 28

에탄올(14 ml)와 에틸 아세테이트(10 ml)의 혼합물에 현탁된 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진(2.778 g)의 현탁액에 진한 황산(0.67 g)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액에 에틸 아세테이트(30 ml)를 첨가하고, 그 용액을 상온에서 4 시간동안 교반하였다. 분리된 고체를 수집하고, 수성 아세토니트릴로 재결정화시켜서 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 황산염(2.7 g)을 얻었다.

융점 : 155-157℃

NMR (DMSO-d₆, δ) : 4.25 (2H, m), 4.49 (2H, m), 7.12 (2H, d, J=7Hz), 7.15-7.50 (6H, m), 7.50-7.70 (3H, m), 8.56 (2H, d, J=7Hz), 9,43 (1H, s)

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:

상기 식 중에서,

R^l은 할로페닐 또는 피리딜이고,

R²는 할로페닐, 피리딜, 할로피리딜 또는 저급 알콕시피리딜이며,

R³은 수소 또는 저급 알카노일이고,

R⁴는 수소; 저급 알킬; 시클로(저급)알킬: 시클로(저급)알킬-(저급)알킬; 카르복시(저급)알킬; 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬: 모노(또는 디)할로페닐(저급)알킬; 아다만타닐; 페닐(저급)알케닐; 테트라히드로피라닐; 저급 알킬피페리딜; 저급 알카노일피페리딜; 디(저급)알킬디옥사스피로운데카닐; 인다닐; 카르복시 , 에스테르화된 카르복시, 저급 알콕시 , 할로겐, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시 , 시클로(저급)알킬카르보닐옥시 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는저급 알카노일; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알콕시글리옥실로일; 저급 알킬설포닐; 시클로(저급)알킬카르보닐; 트리할로(저급)알킬, 할로겐, 저급 알카노일옥시 및 히드록시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 벤조일; 저급 알콕시 , 페닐, 할로겐 및 트리할로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일; 페닐(저급)알케노일; 페닐티오(저급)알카노일; 페닐카르바모일; 페닐-티오카르바모일 ; 트리할로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 페닐글리옥실로일 ; 저급 알킬, 히드록시 (저급)알킬, 저급 알콕시 및 시클로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 카르바모일; 모르폴리닐카르보닐; 인돌릴(저급)알카노일; 모르폴리닐(저급)알카노일; 또는 피페리딜카르바모일이며,

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이다.
제1항에 있어서,

R^l은 할로페닐이고,

R²는 피리딜이며,

R³은 수소이고,

R⁴는 페닐글리옥실로일이며,

R⁵는 수소인 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
제2항에 있어서,

(1) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진,

(2) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 염산염, 및

(3) 7-(4-플루오로페닐)-2-페닐글리옥실로일-8-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진 황산염으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
하기 일반식(Ib)의 화합물 또는 이것의 염을 아실화 반응시켜서 하기 일반식(Ic)의 화합물 또는 이것의 염을 제조하는 방법:

상기 식 중에서,

R^l은 할로페닐 또는 피리딜이고,

R²는 할로페닐, 피리딜, 할로피리딜 또는 저급 알콕시피리딜이며,

R³은 수소 또는 저급 알카노일이고,

R⁴ _a는 카르복시 , 에스테르화된 카르복시, 저급 알콕시 , 할로겐, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 아미노, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬카르보닐옥시 및 디(저급)알킬아미노로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 저급 알카노일; 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시글리옥실로일; 저급 알킬설포닐: 시클로(저급)알킬카르보닐; 트리할로(저급)알킬, 할로겐, 저급 알카노일옥시 및 히드록시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 벤조일; 저급 알콕시, 페닐, 할로겐 및 트리할로 (저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 페닐(저급)알카노일; 페닐(저급)알케노일; 페닐티오(저급)알카노일; 페닐카르바모일; 페닐-티오카르바모일; 트리할로(저급)알킬 및 저급 알콕시로 구성되는 군에서 선택되는 치환체를 가질 수 있는 페닐글리옥실로일; 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알콕시 및 시클로(저급)알킬로 구성되는 군에서 선택되는 치환체(들)를 1 또는 2개 가질 수 있는 카르바모일; 모르폴리닐카르보닐; 인돌릴(저급)알카노일; 모르폴리닐(저급)알카노일; 또는 피페리딜카르바모일이며,

R⁵는 수소 또는 저급 알킬이다.
하기 일반식의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생성 저해제:

상기 식 중에서,

R^l _a는 할로페닐이고,

R² _a는 피리딜이며,

R³ _a은 수소이고,

R⁴ _b는 저급 알킬, 시클로(저급)알킬 또는 페닐글리옥실로일이며,

R⁵ _a는 수소이다.