RU2124517C1 - 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО [5,1-c](1,2,4)ТРИАЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ВЫРАБОТКУ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-1 И ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ - Google Patents

Abstract

Новые производные пиразола формулы I, где R¹ и R² - фенил, возможно замещенный галоидом или пиридинил, возможно замещенный галоидом или низшим алкокси; R³ - водород или низший алканоил; R⁴ - H, низший алкил, цикло(низший)-алкил, цикло-(низший)алкил-(низший)алкил, низший алкоксикарбонилалкил, фенилалкил; адамантил, фенилалкенил, тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, инданил, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, бензоил, фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший)алканоил, фенилкарбамоил, фенил-тиокарбамоил, фенилглиоксилоил, карбамоил, морфолинилкарбонил, индолил(низший)алканоил; R⁵ - H или низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы I могут использоваться в качестве лекарственного препарата для профилактического и терапевтического лечения болезней, опосредованных IL - 1 и TNF, таких как хронические воспалительные заболевания, специфические аутоиммунные болезни, вызванное сепсисом повреждение органа у человека и животного. 4 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые используют в качестве лекарственных препаратов.

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным. В частности, изобретение относится к производным пиразола и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают фармакологическими активностями, к способам их получения, к фармацевтической композиции, включающей производные пиразола и их соли, и использованию их.

Целью изобретения является разработка новых и полезных производных пиразола и их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают высокой ингибирующей активностью продуцирования Интерлейкина -1 (1L-1, ИЛ-1) и высокой ингибирующей активностью продуцирования фактора некроза опухоли (TNF, ФНО).

Другой целью изобретения является разработка способов получения производных пиразола и его солей.

Следующая цель изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, включающей указанные производные пиразола или фармацевтически приемлемые их соли.

Очередная цель изобретения заключается в обеспечении использования указанных производных пиразола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата для профилактического и терапевтического лечения болезней, опосредованных 1L - 1 и TNF, таких как хронические воспалительные заболевания, специфические аутоиммунные болезни, вызванное сепсисом повреждение органа, и тому подобное, у человека и животных.

Целевые производные изобретения являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой I:

где
R¹ означает арил, который может иметь подходящий заместитель (и), или гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель (и);
R² означает арил, который может иметь подходящий заместитель (и), или гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель (и);
R³ означает водород или арил;
R⁴ означает водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель (и), ар(низший)алкенил, соединенный мостиковой связью трициклический алкил, гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель (и), арил, или группу формулы

где
A означает низший алкилен:
R⁵ означает водород или низший алкил.

Целевое соединение I изобретения можно получить способами 1 - 7, представленными в конце описания,
где
R¹, R², R³ и R⁵ - каждый как определено выше;
R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{a}}$ - ацил;
R⁴ - ацил, имеющий защищенный гидроксил;
R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{c}}$ - ацил, имеющий гидроксил;
R⁴ - ацил, имеющий защищенную аминогруппу;
R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{e}}$ - ацил, имеющий аминогрппу;
R⁴ - ацил, имеющий отщепляемую группу;
R⁴ - ацил, имеющий N-содержащую гетероциклическую группу;
R⁶ - водород, C₁-C₅ алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(C₁-C₅)алкил, арил, который может иметь подходящий заместитель (и) или ар(C₁-C₅)алкил, который может иметь подходящий заместитель (и),
группа формулы:

представляет низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель (и) ар(низший)алкенил, соединенный мостиковой связью трициклический алкил, гетероциклическую группу, которая может иметь подходящий заместитель (и), или группу формулы

где
A - низший алкилен;
X¹⁰ - анион;

N-содержащую гетероциклическую группу.

Исходные соединения или их соли можно получать способами A - I, представленными в конце описания,
где
R¹, R², R³, X^1- и

каждый является таким, как определено выше;
R⁹ и X³ каждый является отщепляемой группой;
X² - галоид;
R¹⁰ - низший алкил;
R¹¹ - низший алкил или арил;
X⁴ - кислотный остаток.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли предлагаемого соединения I представляют собой стандартные нетоксичные соли, и они могут быть солью основания или кислой солью присоединения, такой как соль с неорганическим основанием, например соль щелочного металла (например, натриевая соль, соль калия, и т.п.), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.п.), соль аммония, соль с органическим основанием, например соль органического амина (например, соль триэтиламина, соль пиридина, соль циколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексилаламина, соль N, N'-дибензилэтилендиамина и т.п.), соль присоединения с неорганической карбоновой кислотой или сульфокислотой (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфанат и т.п.), соль с основной или кислой аминокислотой (например, аргинин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.).

В вышеупомянутых и последующих описаниях изобретения соответствующие примеры и иллюстрации различных определений, которые как предполагается, не выходят за рамки объема изобретения, объясняются подробно ниже.

Термин "низший" используют, имея в виду группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, если не оговорено особо.

Термин "высший" используют, имея в виду группу, содержащую от 7 до 20 углеродных атомов, если не оговорено особо.

Соответствующие "низший" алкил" и "низшая алкильная часть" в терминах "цикло(низший)алкил-(низший)алкил", "карбокси(низший)алкил", карбокси(низший)алкил" и "ар(низший)алкил" могут включать в себя неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 углеродных атома(ов), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, и т.п.

Соответствующая "низшая алкенильная часть" в термине "ар(низший)алкенил", может включать в себя винил, 1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-)бутенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-)пентенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-, или 5-)гексенил, метилвинил, этилвинил, 1-(или 2-, или 3-)метил/1 (или 2-)-пропенил, 1-(или 2-, или 3-)этил-1-(или 2-)пропенил, 1-(или 2-, или 3-, или 4-)-метил-1-(или 2-, или 3-)бутенил, и т.п., из которых более предпочтительным может быть C₂-C₄ алкинил.

Соответствующие "защищенная амино" и "часть защищенной амино" в термине "ацил, имеющий защищенную амино" могут включать в себя ациламино или аминогруппу, замещенную обычной защищающей группой, такую как ар(низший)алкил, который может иметь соответствующий заместитель(и) (например, бензил, тритил и т.д.) или тому подобное.

Соответствующие "ацил" и "ацильная часть" в термине "ациламино", "ацил, имеющий защищенную гидрокси", и ацил, имеющий гидрокси", "ацил, имеющий защищенную амино", "ацил, имеющий амино", "ацил, имеющий отщепляемую группу" и "ацил, имеющий N-содержащую гетероциклическую группу", могут включать в себя карбамоил, цикло(низший)алкилкарбамоил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматическое кольцо, которую называют ароматическим ацилом, или гетероциклическое кольцо, которую называют гетероциклическим ацилом.

Подходящими примерами иллюстрации указанного ацила могут быть следующие: карбамоил, тиокарбамоил, цикло(низший)алкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, и т.д.), алифатический ацил, такой как низший или высший алканоил (например, формил, ацетил, пропаноил, изобутирил, бутаноил, пивалоил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, 3,3-диметилбутаноил, 2,2-диметилбутаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, икосаноил и т. д.), низший или высший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, т-пентилоксикарбонил, гептилоксикарбонил и т.д.), низший алкоксиглиоксилоил (например, метоксалил, этоксалил и т.д.), низший или высший алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и т. д. ), низший или высший алкоксисульфонил (например, метоксисульфонил, этоксисульфонил и т.д.) или тому подобное, ароматический ацил, такой как ароил (например, бензоил, толуоил, нафтоил и т.д. ), ар(низший) алканоил (например, фенил(низший)алканоил (например, фенилацетил: фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилизобутаноил, фенилпентаноил, фенилгексаноил и т.д.), нафтил(низший)алканоил (например, нафтилацетил, нафтилпропаноил, нафтилбутаноил и т. д. ), ар(низший)акленоил (например, фенил(низший)алкеноил (например, фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилметакрилоил, фенилпентеноил, фенилгексеноил и т. д. ), нафтил(низший)алкеноил (например, нафтилпропеноил, нафтилбутеноил, и т.д.), ар(низший)алкоксикарбонил (например, фенил(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т. д. ), арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т. д. ), арилтио(низший)алканоил (например, фенилтио(низший)алканоил (например, фенилтиоацетил, фенилтиопропаноил и т.д.) и т. д.), арилокси(низший)алканоил (например, феноксиацетил, феноксипропионил, и т.д.), арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил и т.д.), арил-тиокарбамоил (например, фенил-тиокарбомоил и т.д.), арилглиоксилоил (например, фенилглиоксилоил, нафтилглиоксилоил, и т.д.), арилсульфонил (например, фенилсульфонил, п-толилсульфонил, и т.д.), или тому подобное, гетероциклический ацил, такой как гетероциклический карбонил, гетероциклический карбамоил, гетероциклический (низший)алканоил (например, гетероциклический ацетил, гетероциклический пропаноил, гетероциклический бутаноил, гетероциклический пентаноил, гетероциклический гексаноил, и т. д.), гетероциклический (низший)алкеноил (например, гетероциклический пропеноил, гетероциклический бутеноил, гетероциклический пентеноил, гетероциклический гексеноил, и т.д.), гетероциклический глиоксилоил, или тому подобное, в котором соответствующая "гетероциклическая часть" в терминах "гетероциклический карбонил", гетероциклический карбамоил", "гетероциклический (низший)алкил", гетероциклический (низший)алкеноил" и "гетероциклический глиоксилоил", упомянутых выше, означает более детально насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую группу, содержащую по крайней мере один гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы, атом азота и тому подобное.

И особенно предпочтительной гетероциклической группой может быть гетероциклическая группа, такая как ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атома(ов) азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д. ), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т.д.) и т.д., насыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атома(ов) азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д., ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атома(ов) азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.д., ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода и от 1 до 3 атома(ов) азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.), и т.д., насыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода и от 1 до 3 атома(ов) азота, например, морфолинил, синдонил и т.д. ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода и от 1 до 3 атома(ов) азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д., ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) серы и от 3 атома(ов) азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д., дигидротиазинил и т.д., насыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) серы и от 1 до 3 атома(ов) азота, например тиазолидинил и т.д., ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) серы, например тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.д., насыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода, например тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и т.д., ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) серы и от 1 до 3 атома(ов) азота, например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т. д. , ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода, например фурил и т.д., спиро гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) кислорода, например, диоксаспироундеканил (например, 1,5-диоксаспиро(5,5)ундеканил и т.д.) и т.д., ненасыщенная от 3 до 8-членная (более предпочтительно 5 или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода и от 1 до 2 атома(ов) серы, например дигидрооксатиинил и т.д., ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атома(ов) серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д., ненасыщненная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая атом кислорода и от 1 до 2 атома(ов) серы, например бензоксатиинил и т.д. или тому подобное.

Ацильная часть, как установлено выше, может иметь от одного до десяти, одинаковых или различных, подходящих заместителя(ей), таких как низший алкил (например, метил, этил, пропил и т.д.), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси и т.д.), низший алкилтио (например, метилтио, этилтио и т. д. ), низший алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино и т.д. ), моно(или ди или три)гало(низший)алкил (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1- или 2-фторэтил, 1- или 2-бромэтил, 1- или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т. д. ), ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, и т.д.), цикло(низший)алкил (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, и т.д.), цикло(низший)алкенил (например, циклогексинил, циклогександиенил, и т. д.), галоид (например, фтор, бром, иод), амино, защищенная амино, упомянутая выше, гидрокси, защищенная карбокси, упомянутая ниже, сульфо, арил (например, фенил, нафтил и т.д.), сульфамоил, имино, оксо, амино(низший)алкил (например, аминометил, аминоэтил и т. д. ), карбомоилокси, гидрокси(низший)алкил (например, гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, 1- или 2- или 3-гидроксипропил и т.д.) или тому подобное.

Подходящая "гидрокси защитная группа" в термине "защищенная гидрокси" и "ацил, имеющий защищенную гидрокси", может включать в себя упомянутый выше ацил, фенил(низший)алкил, который может иметь один или более заместителя(ей) (например, бензил, 4-метоксибензил, тритил и т.д.), тризамещенный силил (например, три(низший)алкилсилил (например, триэтилсилил, т-бутилдиметилсилил и т.д.), и т.д.), тетрагидропиранил или тому подобное.

Подходящий "арил" и "арильная часть" в терминах "ар(низший)алкил", ар(низший)алкенил" и "ар(C₁-C₅)алкил" может включать фенил, нафтил и тому подобное.

Соответственно "отщепляемая группа" и "отщепляемая часть группы" в термине "ацил, имеющий отщепляемую группу", может включать кислотный остаток и тому подобное.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоид (например, фтор, хлор, бром, иод), ацилокси (например, сульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, тозилокси, мезилокси, и т. д. ), низший алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси и т.д.) или тому подобное.

Подходящий "галоид" может включать в себя фтор, бром, хлор, иод.

Подходящая "защищенная карбокси" и "защищенная карбокси часть" в термине "защищенный карбокси(низший)алкил" может включать экстерифицированную карбокси и тому подобное. Подходящим примером указанного сложного эфира могут быть эфиры, такие как низший алкиловый эфир (например, метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, т-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир, т-пентиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир, и т.д.), низший алкениловый сложный эфир (например, виниловый сложный эфир, аллиловый эфир и т.д.), низший алкиниловый сложный эфир (например, этиниловый сложный эфир, пропиниловый сложный эфир и т.д.), низший алкокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, метоксиметиловый эфир, этоксиметиловый сложный эфир, изопропокси сложный эфир, 1-метоксиэтиловый сложный эфир, 1-этоксиэтиловый сложный эфир и т.д.), низший алкилтио(низший)алкиловый сложный эфир (например, метилтиометиловый сложный эфир, этилтиометиловый сложный эфир, этилтиоэтиловый сложный эфир, изопропокситиометиловый сложный эфир и т.д.), моно(или ди или три)гало(низший)алкиловый сложный эфир (например, 2-иодоэтиловый сложный эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый сложный эфир и т. д. ), низший алканоилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, ацетоксиметиловый сложный эфир, пропионилоксиметиловый сложный эфир, бутирилоксиметиловый сложный, валерилоксиметиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, гексаноилоксиметиловый сложный эфир, 1-ацетоксиэтиловый сложный эфир, 2-ацетоксиэтиловый сложный эфир, 2-пропионилоксиэтиловый сложный эфир и т. д. ), цикло(низший)алкиловый сложный эфир (например, циклопропиловый сложный эфир, циклопентиловый сложный эфир, циклогексиловый сложный эфир и т.д.), низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, 1-(или 2-) (метоксикарбонилокси)этиловый сложный эфир, 1-(или 2-) (этоксикарбонилокси)этиловый сложный эфир, 1-(или 2-) (пропоксикарбонилокси)этиловый сложный эфир, 1-(или 2-) (изопропоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир и т.д.) низший алкансульфонил (низший)алкиловый сложный эфир (например, мезилметиловый сложный эфир, 2- мезилэтиловый сложный эфир и т.д.), низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, пропоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, т-бутоксикарбонилоксиметиловый сложный эфир, 1- (или 2-)метоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, 1- (или 2-)-метоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, 1- (или 2-) этоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, 1- (или 2-) изопропоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, и т.д.), фталидилиден-(низший)алкиловый сложный эфир, или (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил) (низший)алкиловый сложный эфир, например (5-метил)-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метиловый сложный эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метиловый сложный эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)этиловый сложный эфир и т.д.), ар (низший) алкиловый сложный эфир, например фенил(низший)алкиловый сложный эфир, который может иметь один или более пригодных заместителя(ей), (например, бензиловый сложный эфир, 4-метоксибензиловый сложный эфир, 4-нитробензиловый сложный эфир, фенэтиловый сложный эфир, тритиловый сложный эфир, бензгидриловый сложный эфир, бис(метоксифенил)метиловый сложный эфир, 3,4-диметоксибензиловый сложный эфир, 4-гилрокси-3,5-ди-т-бутилбензиловый сложный эфир и т.д.), ариловый сложный эфир, который может иметь один или более подходящих заместителя(ей), такой как замещенный или незамещенный фениловый сложный эфир (например, фениловый эфир, толиловый эфир, т-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, 4-метоксифениловый эфир и т.д.), три(низший)алкил силиловый сложный эфир, низший алкилтиоэфир (например, метилтиоэфир, этилтиоэфир и т.д.) и тому подобное.

Подходящий "низший алкилен" может включать в себя неразветвленный или разветвленный алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, этилэтилен, пропилен, и тому подобное среди которых более предпочтительным примером может быть C₁-C₄ алкилен.

Подходящая "гетероциклическая группа" может быть отнесена к группам, иллюстрируемым выше.

Подходящий "соединенный мостиковый связью трициклический алкил" может включать трициклобутил, трициклопентил, трициклогексил, трициклогептил, трициклооктил, трициклононанил, трициклодеканоил (например, адамантанил и т. д.), трициклоундеканил и т.п.

Подходящие "цикло(низший)алкил" и "цикло(низший)алкильная часть" в терминах "цикло(низший)алкил-(низший)алкил" и "цикло-(низший)алкил-(C₁-C₅)алкил" могут включать в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Подходящие "C₁-C₅ алкил" и "C₁-C₅ алкильная часть" в терминах "цикло(низший)алкил-(C₁-C₅)" и "ар(C₁-C₅)алкил" могут включать неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 5 углеродных атома(ов), такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, неопентил и тому подобное.

Подходящие "N-содержащая гетероциклическая группа" и "N-содержащая гетероциклическая часть группы" в термине "ацил, имеющий N-содержащую гетероциклическую группу" могут включать ненасыщенную от 3 до 8-членную (более предпочтительно 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атома(ов) азота, например пирролил, пирролинил, имидазол, пиразолил, дигидропиридил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетрозолил, 2H-тетразолил и т.д.) и т.д., насыщенную от 3 до 8-членную (более предпочтительно 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атома(ов) азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д. , ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атома(ов) азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, и т.д., насыщенную от 3 до 8-членную (более предпочтительно 5 или 6-членную)гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атома(ов) кислорода и от 1 до 3 атома(ов) азота, например морфолинил и т.д., насыщенную от 3 до 6-членную (более предпочтительно 5 или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атома(ов) серы и от 1 до 3 атома(ов) азота, например тиазолидинил и т.д. или тому подобное.

Подходящий "заместитель" в термине "гетероциклическая группа, которая может иметь подходящий заместитель(и)" может включать низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, неопентил, т-пентил, гексил и т. д.), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, т-бутокси, пентилокси, неопентилокси, т-пентилокси, гексилокси и т.д.), низший алкенил (например, винил, 1-пропенил, аллил), 1-метилаллил, 1 или 2 или 3-бутенил, 1 или 2 или 3 или 4-пентенил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5-гексенил и т.д.), низший алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2 или 3-бутинил, 1 или 2 или 3 или 4-пентинил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5-гексинил и т. д. ), моно (или ди, или три)гало (низший алкил) (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, три-бромметил, 1 или 2-фторэтил, 1 или 2-бромэтил, 1 или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т.д.), галоид (например, хлор, бром, фтор, иод), карбокси, защищенный карбокси, гидрокси, защищенный гидрокси, арил (например, фенил, нафтил и т.д.), ар(низший)алкил, такой как фенил(низший)алкил (например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т.д. ), карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, нитро, амино, защищенная амино, ди(низший)алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, этиламетиламино, изопропилметиламино, этилметиламино, этилапропиламино и т. д. ), гидрокси(низший)алкил, защищенный гидрокси(низший)алкил, ацил, упомянутый выше, циано, меркапто, низший алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио и т.д.), имино и тому подобное.

Подходящий "заместитель" в термине "арил, который может иметь подходящий заместитель", "ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель(и)" и "ар(C₁-C₅)алкил, который может иметь подходящий заместитель(и)", может включать в себя низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, неопентил, т-пентил, гексил и т.д.), низший алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, т-бутокси, пентилокси, неопентилокси, т-пентилокси, гексилокси и т.д. ), низший алкенил (например, винил, 1-пропенил, аллил, 1-метилаллин, 1 или 2 или 3-бутенил, 1 или 2 или 3 или 4-пентенил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5-гексенил и т.д.), низший алкинил (например, этинил, 1-пропинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 1-метилпропаргил, 1 или 2 или 3-бутинил, 1 или 2 или 3 или 4-пентинил, 1 или 2 или 3 или 5-гексинил и т.д.), моно(или ди или три)гало(низший)алкил (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1 или 2-фторэтил, 1 или 2-бромэтил, 1 или 2-хлорэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил и т. д. ), галоид (например, хлор, бром, фтор, иод), карбокси, защищенный карбокси, гидрокси, защищенный гидрокси, арил (например, фенил, нафтил и т. д. ), ар(низший)алкил, такой как фенил(низший)алкил (например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т. д.), карбокси(низший)алкил, защищенный карбокси(низший)алкил, нитро, амино, защищенная амино, ди(низший)аклиламино (например, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, этилметиламино, изопропилметиламино, этилметиламино, этилпропиламино и т. д. ), гидрокси(низший)алкил, защищенный гидрокси(низший)алкил, ацил, упомянутый выше, циано, меркапто, низший алкилтио (например, метилтио, этилтио), пропилтио, изопропилтио, бутилтио и т.д.), имино и тому подобное.

Способы получения предлагаемых и исходных соединений рассматриваются подробно ниже.

Способ (1).

Соединение (Ia) или его соль можно получить, подвергая реакции восстановления соединения (II) или его соль.

Восстановление проводят обычным способом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящим восстанавливающим агентом, используемым при химическом восстановлении, являются гидриды (например, иодистый водород, сульфил водорода, литийалюминийгидрид, боргидрид натрия, натрий цианоборгидрид и т.д.), комбинация борана, и тетрагидрофурана или ди(низший)аклил сульфида (например, диметил сульфид и т.д.), или комбинация металла (например, олово, цинк, железо и т.д.), или соединения металла (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т. д. ) и органической кислоты или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.).

Подходящими катализаторами, используемыми при каталитическом восстановлении, являются обычные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидальная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на углероде, коллоидальный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), катализаторы железа (например, восстановленное железо, медь Ренея, медь Ullman и т.д.) и тому подобное.

Восстановление проводят в стандартном растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т. д. ), тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид или смесь их.

Кроме того, в том случае, когда вышеупомянутые кислоты, подлежащие использованию, при химическом восстановлении, являются жидкостями, они могут быть также использованы в качестве растворителя.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

Способ (2).

Соединение (Ic) или его соль можно получать, подвергая соединения (Ib) или его реакционноспособное производное или его соль реакции ацилирования по имино группе.

Подходящим ацилирующим агентом, используемым в данной реакции ацилирования, может служить соединение формулы:

где
R $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{4}}{\text{a}}$ означает ацил или его реакционноспособное производное или его соль.

Подходящим реакционноспособным производным при имино группе соединения (Ib) может служить силиловое производное, полученное взаимодействием соединения (Ib) с силиловым соединением, таким как N,O-бис(триметилсилил)ацетамид, N-триметилсилилацетамид или тому подобное, производное, полученное взаимодействием соединения (Ib) с треххлористым фосфором или фосгеном или т.п.

Подходящим реакционноспособным производным соединения (XIX) может служить галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный сложный эфир, изотиоцианат, изоцианат и т.п. Подходящим примером может быть хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота, и т.д.), диалкилфосфорная кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, алкансерная кислота (например метансульфокислота, этансульфокислота, и т.д.), серная кислота, алкилугольная кислота, алифатическая карбоновая кислота (например, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота, и т.д.), ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота, и т.д.), симметричный ангидрид кислоты, активированный амид имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, активированный сложный эфир (например, цианометиловый сложный эфир, метоксиметиловый сложный эфир, диметилиминометил ((CH₃)₂N⁺=CH-) сложный эфир, виниловый сложный эфир, пропаргиловый сложный эфир, п-нитрофениловый сложный эфир, 2,4-динитрофениловый сложный эфир, трихлорфениловый сложный эфир, пентахлорфениловый сложный эфир, мезилфениловый сложный эфир, фенилазофениловый сложный эфир, фенилтиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир, и т.д.), эфир с N-гидрокси соединением (например, N, N-диметилгидроксиамин, 1-гидрокси- -2-(1H)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, N- гидроксифталимид, 1-гидрокси-6-хлор-1H-бензотриазол, и т.д.), замещенный или незамещенный арил изоцианат, замещенный или незамещенный арил изотиоцианат, и т.п. Эти реакционно-способные производные можно произвольно выбирать среди них, исходя из типа соединения (XIX), подлежащего использованию.

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любые другие органические растворители, которые не оказывают не оказывают вредного линия на реакцию. Эти стандартные растворители могут также использоваться в смеси с водой.

Когда соединение (XIX) используют в реакции в свободной кислотной форме или в его соляной форме, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'- морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4- диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N, N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N, N-карбонил-бис(2- метилимидазол), пентаметиленкетен-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N- циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкил фосфит, изопропил полифосфат, фосфорный оксихлорид (хлористый фосфорил), фосфористый трихлорид, тионил, хлористый оксалил, трифенилфосфит, соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия, интра-молекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)-изоксазолия, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол, так называемый Vilsmerier реагент, получаемый путем взаимодействия N,N-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, фосфористым оксихлоридом, и т.д., или т.п.

Реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. д.), кислый карбонат щелочного металла (например, кислый карбонат натрия, кислый карбонат калия и т.д.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия и т. д. ), (низший)алкоксид щелочного металла (например, натрий метоксид, натрий этоксид и т.д.), пиридин, лутидин, пиколин, диметиламинопиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин, N,N-ди(низший)алкиламин, N-(низший)алкилпирролидон (например, N,N-метил-2-пирролидон и т.д.) или т.п.

Реакцию можно проводить в присутствии кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящей кислотой может быть органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.д.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, галогенид цинка (например, хлорид цинка, бромид цинка и т.д.) и т.п.

Когда кислота, основание и/или исходное соединение представляют собой жидкость, они могут быть использованы в качестве растворителя.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

Изобретение включает, не выходя за рамки объема изобретения, случай, когда водород в R³ трансформируется в ацильную группу во время реакции.

Способ (3).

Соединение (Ie) или его соль можно получить, подвергая соединение (Id) или его соль реакции восстановления.

Это восстановление можно проводить по способу, аналогичному вышеупомянутому способу (1), и, следовательно, можно воспользоваться реагентами и условиями реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.), аналогичными способу (1).

Способ (4).

Соединение (If) или его соль можно получить, подвергая соединение (III) или его соль реакции восстановления.

Это восстановление можно проводить по способу, аналогичному вышеупомянутому способу (1), и, следовательно, можно воспользоваться реагентами и условиями реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.), аналогичными способу (1).

Способ (5).

Соединение (Ih) или его соль можно получить, подвергая соединение (Ig) или его соль реакции элиминирования гидрокси защитной группы.

Подходящим способом такой реакции элиминирования может быть обычный способ, такой как гидролиз, восстановление и т.п.

(i) Для гидролиза.

Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящим основанием может служить неорганическое основание и органическое основание, такоe как щелочной металла (например, натрий, калий и т.д. ), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид или карбонат или кислый карбонат, триалкиламин (триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло(4.3.0)-нон-5-ен или т.п.

Подходящей кислотой может служить органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота), и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород и т.д.).

Элиминирование, используя кислоту Льюиса, такую как тригалоуксная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторкусная кислота и т.д.), или т. п. , предпочтительно проводят в присутствии агентов, улавливающих катион (например, анизол, фенол и т.д.).

Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт, и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, этилен дихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, или любой другой органический растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Из этих растворителей гидрофильные растворители могут использоваться в смеси с водой.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

(ii) Для восстановления.

Восстановление проводят стандартным способом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.

Подходящим восстанавливающим реагентом, подлежащим использованию при химическом восстановлении, являются гидриды (например, иодистый водород, сульфид водорода, литийалюминийгидрида, натрий боргидрид, натрий цианоборгидрид и т.д.), или комбинация металла (например, олово, цинк, железо и т.д. ), или соединения металла (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической кислоты или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т. д.).

Подходящими катализаторами, подлежащими использованию при каталитическом восстановлении, являются стандартные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидальная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на углероде, коллоидальный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Рeнея и т. д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо и т.д.) и т.п.

Восстановление обычно проводят в стандартном растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.), N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метилен дихлорид, хлороформ, диоксан или смесь их.

Кроме того, в случае когда вышеупомянутые кислоты, подлежащие использованию при химическом восстановлении, являются жидкостями, они могут быть также использованы в качестве растворителя.

Температура реакции восстановления не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

Способ (6).

Соединение (Ij) или его соль можно получить, подвергая соединение (Ii) или его соль реакции элиминирования амино защитной группы.

Эту реакцию можно проводить по способу, аналогичному вышеупомянутому способу (5), и, следовательно, можно воспользоваться реагентами и условиями реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.), аналогичными способу (5).

Способ (7).

Способ (Il) или его соль можно получить взаимодействием соединения (Ik) или его соли с соединением (Iv) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид: хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Эти стандартные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

Реакцию обычно проводят в присутствии неорганического или органического основания, такого как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. ), кислый карбонат щелочного металла (например, натрий кислый карбонат, калий кислый карбонат и т.д.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрий, карбонат калия и т.д.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т. д.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия и т. д. ), щелочной металла (низший) алкоксид (например, метоксид натрия, этоксид натрия и т.д.), пиридин, лутидин, пиколин, диметиламинопиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин, N,N-ди(низший)алкиланилин или т.п.

В том случае когда основание и/или исходное соединение являются жидкостью, они могут быть также использованы в качестве растворителя.

Способ (A).

Соединение (VII) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (V) или его соли с соединением (VI) или его солью.

Эту реакцию можно проводить по способу, раскрытому в получении препарата 2 или по аналогичным способам.

Способ (B).

Соединение (IX) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (VII) или его соли с соединением (VIII) или его солью.

Эту реакцию можно проводить по способу, описанному в приготовлении 3 или по аналогичным способам.

Способ (C).

Соединение (X) или его соль можно получить, подвергая соединение (IX) или его соль реакции расщепления O-N связи.

Эту реакцию можно осуществить способом, описанным в приготовлении 4 или по аналогичными способами.

Способ (D) - (1).

Соединение (XI) или его соль можно получить, подвергая соединение (X) или его соль реакции галогенирования.

Галогенирование обычно проводят, используя стандартный галогенирующий агент, такой как галоид (например, хлор, бром, и т.д.), тригалоид фосфора (например, трехбромистый фосфор, треххлористый фосфор, и т.д.), пентагалоид фосфора (например, пятихлористый фосфор, пятибромистый фосфор, и т.д.), оксихлорид фосфора (например, фосфорил трихлорид, фосфорил монохлорид, и т.д.), тионил галогенид (например, тионил хлорид тионил бромид, и т.д., оксалил галогенид (например, оксалил хлорид, оксалил бромид, и т.д.) и т.д.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый эфир, и т.д.), бензол, диоксан, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до разогрева.

Способ (D) - (2)
Соединение (XIII) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (XI) или его соли с соединением (XII) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до разогрева.

Способ (E).

Соединение (X) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (XIV) или его соли с соединением (XV) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метонол, этанол, и т. д.), бензол, N,N-/диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Эти стандартные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при подогреве до нагревания.

Реакцию обычно проводят в присутствии неорганического или органического основания, такого как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и т. д. ), кислый карбонат щелочного металла (например, натрий кислый карбонат, калий кислый карбонат, и т.д.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, и т.д.), три (низший)алкиламин, (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и т.д.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия и т.д.), щелочной металл(низший)алкоксид (например, метоксид натрия, этоксид натрия, и т.д.), пиридин, лутидин, пиколин, диметиламинопиридин, N-(низший)алкиламорфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин, N,N-ди(низший)алкиланилин или т.п.

В том случае когда основание и/или исходное соединение являются жидкостями, они могут быть также в качестве растворителя.

Способ (F).

Соединение (XIII) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (X) или его соли с соединением (XII) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при подогреве до нагревания.

Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящей кислотой может случить органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.д.), неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, галогенид цинка (например, хлорид цинка, бромид цинка, и т.д.), и т.д.) и т.п.

В этом случае когда кислота и/или исходное соединение являются жидкостями, они могут быть также в качестве растворителя.

Способ G.

Соединение (XVI) или его соль можно получить, подвергая соединение (XIII) или его соль реакции диазотирования.

Реакцию обычно проводят, используя стандартный диазотирующий агент, такой как комбинация нитрита щелочного металла (например, нитрит натрия и т.д. ) и неорганической кислоты (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота и т.д.), комбинация изопентил нитрита и органической кислоты (например, уксусная кислота, бензойная кислота и т.д.) и т.п.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении.

Способ (H).

Соединение (IIa) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (XVI) или его соли с соединением (XVII) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до разогрева.

Способ (I).

Соединение (III) или его соль можно получить путем взаимодействия соединений (Ib) или его соли с соединением (XVIII) или его солью.

Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, метиленхлорид, этилен дихлорид, хлороформ, диоксан, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Эти стандартные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.

Температура реакции не является существенной, и реакцию обычно проводят при охлаждении до нагревания.

Реакцию обычно проводят в присутствии кислоты, включая кислоту Льюиса.

Подходящей кислотой может служить органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, галогенид цинка (например, хлорид цинка, бромид цинка и т.д.) и т.д.) и т.п.

В том случае, когда кислота и/или исходное соединение являются жидкостями, они могут быть также использованы в качестве растворителя.

Подходящим "анионом" может служить анион, получаемый из веществ, используемых в этой реакции, таких как кислотный остаток (например, галоид (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.), OH^- и т.п.

К подходящим солям предлагаемых и исходных соединений в способе (1) - (7) и (A) - (I) могут быть отнесены соли, иллюстрируемые для соединения (I).

Новые пиразольные производные (1) и фармацевтически приемлемые их соли настоящего изобретения обладают высокой ингибирующей активностью на выработку Интерлейкина-1 (IL-1, ИЛ-1) и высокой ингибирующей активностью на выработку фактора некроза опухоли (TNF, ФНО), и поэтому являются полезными в качестве ингибитора на выработку Интерлейкина-1 (IL-1, ИЛ-1) и ингибитора на выработку фактора некроза опухоли (TNF, ФНО).

Наконец, новые производные пиразола (1) и фармацевтически приемлемые их соли могут быть использованы для профилактического и терапевтического лечения заболеваний, опосредованных IL-1 и TNF, таких как хронические воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, остеоартрит и т.д.), остеопороз, отторжение при трансплантации, астма, эндотоксиновый бактериально-токсический шок, специфические аутоиммунные заболевания (например, анкилозирующий спондилоартрит, аутоиммунные гематологические нарушения (например, гемолитическая анемия, гипопластическая анемия, часто эритроцитная анемия, идиопатическая тромбо(цито)пения и т.д.), систематическая красная волчанка, воспаление нескольких хрящей, polychondritis склеродермия, wegener гранулематоз, дерматомиозит, хронический активный гепатит, мышечная слабость, myasthenia gravis псориаз, идиопатический sprue, аутоиммунная воспалительная болезнь кишечника (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и т.д.), эндокринная офтальмопатия, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, начальный билиарный цирроз печени, ювенильный диабет (сахарный диабет 1 типа), синдром Рейтера, неинфекционный увеит, аутоиммунный кератит (кератоконъюнктивит sicca, vernal кератоконъюнктивит и т.д.), интертициальный легочный фиброз, псориатический артрит, гломерулонефрит (например, нефротический синдром, минимальное change нефропатии и т.д.) и т. д.) и т.п.) опухолевая (раковая) кахексия, СПИД кахексия, тромбоз и т.п.

С целью продемонстрировать полезность производных пиразола (1) и фармацевтически приемлемых их солей настоящего изобретения ниже иллюстрируются результаты фармакологического испытания характерных соединений пиразольных производных (1).

Под выражением каждого из "пример 16 - (5)" и "пример 18 - (2)" в последующем испытании имеют в виду соединения, полученные в примере 16 - (5) и примере 18 - (2) соответственно.

(a) Ингибирующая активность продуцирования Интерлейкина-1 (IL-1, ИЛ-1).

1. Метод испытания.

Очищенные моноциты человеческой периферической крови стимулируют бактериальным липополисахаридом (1 мкг/10⁴ клеток) в отсутствии или присутствии соответствующим образом растворенного испытываемого соединения в течение 2 дней при 37^oC в увлажненной 5% CO₂ атмосфере. Культуральные супернатанты анализируют на IL-1 (ИЛ-1) с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

Испытываемое соединение растворяют в абсолютном ДМСО (диметилсульфоксид), чтобы получить 10 мМ исходные растворы и затем разбавляют в свободном от сыворотки PRM11640.

IL-1 уровни определяли количественно с помощью коммерческого FLISA комплекта (Ohtsuka assay, Japan), используя технику сэндвича. Уровни чувствительности для определения IL-1B составляли 20 пг/мл.

Ингибирующую концентрацию, которая вызывает 50%-ное ингибирование (IC₅₀), рассчитывают с помощью регрессионного анализа результатов доза-ответ.

2. Результаты испытания.

Испытуемое соединение - IC₅₀ (M)
Пример 16 - (5) - 9,2 • 10^-8
Пример 18 - (2) - 8,8 • 20^-8
(b) Ингибирующая активность на выработку фактора некроза опухоли (TNF, ФНО).

Очищенные моноциты человеческой периферической крови стимулируют бактериальным липополисахаридом (1 мкг/10⁴ клеток) в отсутствии или присутствии соответствующим образом растворенного испытываемого соединения в течение 2 дней при 37^oC в увлажненной 5% CO₂ атмосфере. Культуральные супернатанты анализировали на TNF (ФНО) с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

TNF (ФНО) уровни определяли количественно с помощью коммерческого ELISA комплекта (Endogen, Inc. USA), используя технику сэндвича. Уровни чувствительности для определения TNF составляли 12 пг/мл.

Ингибирующую концентрацию, которая вызывает 50%-ное ингибирование (IC₅₀), рассчитывают с помощью регрессионного анализа результатов доза-ответ.

2. Результаты испытания.

Испытуемое соединение - 1C₅₀(М)
Пример 16-(5) - 9,1 • 10^-8
Пример 18-(2) - 1,1 • 10^-7
Для терапевтического приема лекарственного препарата предлагаемые соединения (I) изобретения и фармацевтически приемлемые их соли используют в форме стандартного фармацевтического препарата в смеси с общепринятым фармацевтически приемлемым носителем, таким как органическое или неорганическое твердое вещество, или каждый наполнитель, который пригоден для орального, парентерального или наружного применения. Фармацевтический препарат может быть составлен в твердой форме, такой как гранула, капсула, таблетка, драже или суппозиторий, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия или эмульсия для инъекции, глотания (приема внутрь), глазных капель и т.д. При необходимости, в вышеупомянутый препарат можно включить вспомогательное вещество, такое как стабилизирующий агент, смачивающий или эмульгирующий агент, буфер или какие-либо другие обычно используемые добавки.

Эффективный ингредиент обычно может быть введен при стандартной дозе от 0,001 мг/кг до 500 мг/кг, предпочтительно от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг, от 1 до 4 раз в день. Однако вышеупомянутая доза может быть увеличена или уменьшена, исходя из возраста, веса и состояния пациента или способа введения лекарственного препарата.

Предпочтительными вариантами предлагаемого соединения (I) являются следующие.

R¹ есть фенил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместителя(ей) (более предпочтительно фенил, который может быть от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один) заместитель(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенного карбокси, гидрокси, защищенного гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино, наиболее предпочтительно галофенил, или пиридил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместитель(ей) (более предпочтительно пиридил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один, заместитель(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенного карбокси, гидрокси, защищенного гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино, наиболее предпочтительно пиридил, R² означает фенил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместителя(ей) (более предпочтительно фенил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один) заместитель(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенного карбокси, гидрокси, защищенного гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино), наиболее предпочтительно галофенил), или пиридил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместитель(ей) (более предпочтительно пиридил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один) заместитель(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, карбокси, защищенного карбокси, гидрокси, защищенного гидрокси, арила, ар(низший)алкила, карбокси(низший)алкила, защищенного карбокси(низший)алкила, амино, защищенной амино, ди(низший)алкиламино, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, нитро, ацила, циано, меркапто, низшего алкилтио и имино, наиболее предпочтительно пиридил, галопиридил или низший алкоксипиридил), R³ означает водород или низший алканоил, R⁴ означает водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, эстерифицированный карбокси(низший)алкил (более предпочтительно низший алкоксикарбонил(низший)алкил), фенил(низший)алкил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) пригодных заместителя(ей) (более предпочтительно фенил(низший)алкил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкенила, низшего алкинила, моно(или ди или три)гало(низший)алкила и ди(низший)алкиламино, наиболее предпочтительно моно(или ди)галофенил(низший)алкил), адамантанил, фенил(низший)алкенил, тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, каждый из которых может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и ацила (более предпочтительно тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, каждый из которых может иметь один или два заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алканоила, наиболее предпочтительно тетрагидрофуранил, низший алкилпиперидил, низший алканоилпиперидил, или ди(низший)алкилдиоксаспироундеканил), инданил, низший алканоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместителя(ей) (более предпочтительно низший алканоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один) заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из карбокси, защищенной карбокси, низшего алкокси, галоида, защищенной амино, амино, гидрокси, защищенного гидрокси и ди(низший)алкиламино, наиболее предпочтительно низший алканоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из карбокси, эстерифицированного карбокси, низшего алкокси, галоида, низшего алкоксикарбониламино, низшего алканоиламино, амино, гидрокси, ацилокси (более предпочтительно низший алканоилокси или цикло(низший)алкилкарбонилокси, и ди(низший)алкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, ароил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместителя(ей) (более предпочтительно бензоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из моно(или ди или три)гало(низший)алкила, галоида, защищенного гидрокси и гидрокси, наиболее предпочтительно бензоил, который может иметь один или два заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из тригало(низший)алкила, галоида, ацилокси (более предпочтительно низший алканоилокси) и гидрокси), ар(низший)алкеноил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместителя(ей) (более предпочтительно фенил(низший)алканоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) заместителя(ей), выбранных из группы состоящей из низшего алкокси, арила, галоида и моно(или ди или три)гало(низший) алкила, наиболее предпочтительно фенил(низший)алканоил, который может иметь один или два заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из низшего алкокси, фенила, галоида и тригало(низший)алкила, ар(низший)алкеноил (более предпочтительно фенил(низший)алкеноил), арилтио(низший)алканоил (более предпочтительно фенилтио(низший)алканоил), арилкарбамоил (более предпочтительно фенилкарбамоил), арил-тиокарбамоил (более предпочтительно фенил-тиокарбамоил), арилгликоксилоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два) подходящих заместитель(я) (более предпочтительно фенилглиоксилоил, который может иметь от 1 до 3 (более предпочтительно один или два, наиболее предпочтительно один, заместителя(ей), выбранных из группы, состоящей из моно(или ди или три)гало(низший)алкила и низшего алкокси, наиболее предпочтительно фенилглиоксилоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из тригало(низший)алкила и низшего алкокси), карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, защищенного гидрокси(низший)алкила, (более предпочтительно ацилокси(низший)алкил, низший алкокси и цикло(низший)алкил, гетероциклический карбонил (более предпочтительно морфолинилкарбонил), гетероциклический (низший)алканоил (более предпочтительно индолил(низший)алканоил или морфолинил(низший)алканоил, или гетероциклический карбамоил (более предпочтительно пиперидинилкарбамоил), и R⁵ - водород или низший алкил.

Нижеследующие приготовления и примеры приводятся с целью более детальной иллюстрации изобретения.

Приготовление 1. К раствору 4-метилпиридина (74,4 г) и этил 4-фторбензоата (134,54 г) в сухом тетрагидрофуране (600 мл) при охлаждении льдом по каплям добавляют 1,0 М раствор литий бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,6 л). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют гексан (2,2 л), и выделившееся твердое вещество собирают, промывают гексаном и сушат. Полученное твердое вещество растворяют в 3N-хлористоводородной кислоте (800 мл), и раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделившееся твердое вещество собирают, промывают водой и сушат, получая 1-(4-фторфенил)-2-(пиридин-4-ил)этан-1-он (148 г). Т.пл. 93 - 94^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,28 (2H, с), 7,08 - 7,25 (4H, м), 8,02 (1H, д, J = 5 Гц), 8,06 (1H, д, J = 5 Гц), 8,60 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 2. Смесь 1-(4-фторфенил)-2-пиридин-4-ил)-этан-1-она (5,12 г) и N, N-диметилформамид диметил ацеталя (16 мл) перемешивают при 100^oC в течение 3 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира, получая 3-диметиламино-1-(4- фторфенил)-2-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-он (6,15 г).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,82 (6H, с), 6,99 (2H, т, J = 9 Гц), 7,03 (2H, д, J = 6 Гц), 7,35 - 7,55 (3H, м), 8,48 (2H, ш).

Приготовление 3. Смесь 3-диметиламино-1-(4-фторфенил)-2-(пиридин-4-ил)-пропен-1-она (6,15 г) и гидроксиламин гидрохлорида (4,75 г) в сухом этаноле (40 мл) кипятят с обратным холоильником в течение 20 мин. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в разбавленной хлористоводородной кислоте и затем обрабатывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Осадки собирают фильтрованием, промывают водой, и сушат, получая 5-(4-фторфенил)-4-(пиридин-4-ил)изоксазол (5,35 г). Т. пл. 95 - 97^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,15 (2H, т, J - 9 Гц), 7,37 (2H, д, J = 6 Гц), 7,61 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 8,46 (1H, с), 8,67 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 4. Суспензия 5-(4-фторфенил)-4-(пиридин-4-ил)-изоксазола (5,35 г) в 1N водном растворе гидроксида натрия (50 мл) перемешивают в течение 1 ч при 60^oC. Раствор охлаждают, доводят до pH 6 концентрированной хлористоводородной кислотой. Выделившийся осадок собирают, промывают водой, сушат, получая 3-(4-фторфенил)-3-оксо-2-(пиридин-4-ил)пропаннитрил (5,27 г). Т.пл. 222 - 225^oC.

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 7,11 (2H, т, J = 9 Гц), 7,77 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 7,82 (2H, д, J = 6 Гц), 8,11 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 5. Раствор 3-(4-фторфенил)-3-оксо-2-(пиридин-4-ил)пропаннитрила (240 мг) в фосфорил трихлориде (3 мл) перемешивают в течение 15 мин при 100^oC и затем выпаривают под пониженным давлением. К остатку добавляют толуол и концентрируют в вакууме, и остаток растворяют в этаноле (2 мл). К смеси добавляют гидразин моногидрат (150 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают, и выливают в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Выделившееся масло экстрагируют смесью этанола и дихлорметана (2:8). Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 5-амино-3-(4-фторфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразол (110 мг). Т. пл. > 250^oC.

ЯМР CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 7,08 (2H, т, J = 9 Гц), 7,23 (2H, д, J = 6 Гц), 7,33 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 8,42 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 6. Натрий (2,48 г) растворяют в сухом этаноле (37 мл) в атмосфере азота. К раствору добавляют 4-фторфенилацетонитрил (11,65 г) и этил изоникотинат (16,41 мл), и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Этанол смеси удаляют при пониженном давлении. Полученный водный раствор промывают эфиром и нейтрализуют разбавленной хлористоводородной кислотой. Выделившееся твердое вещество собирают, промывают водой и сушат, получая 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропаннитрил (16,43 г). Т.пл. 230 - 232^oC.

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 7,12(2H, т, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 6 Гц), 7,84 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 8,69 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 7. Смесь 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропаннитрила (10 г), гидразин моногидрата (2,4 мл) и уксусной кислоты (5,2 мл) в сухом бензоле (100 мл) кипятят в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и экстрагируют 3N-хлористоводородной кислотой (80 мл • 3). Экстракты концентрируют в вакууме до объема 100 мл, и раствор нейтрализуют водным раствором аммиака. Выделившееся твердое вещество собирают, промывают водой и сушат, получая 5-амино-4-(4-фторoфенил)-3-(пиридин-4-ил)пиразол (2,02 г). Т. пл. 116 - 118^oC.

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 7,12 (2H, т, J = 9 Гц), 7,25 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 7,38 (2H, д, J = 6 Гц), 8,46 (2H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 8. К смеси 5-амино-4-(4-фторoфенил)-3-(пиридин-4-ил)пиразола (100 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,2 мл) в воде (0,4 мл) добавляют нитрит натрия (28 мг) в воде (0,12 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 30 мин и к смеси добавляют охлажденный дихлорoметан (5 мл), водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропанон (126 мг) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивают при 10^oC в течение 2 ч. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и полученное масло перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получая 8-(4-фторoфенил)-4-метил-7-(пиридин-4-ил)пиразоло-(5,1-с) (1,2,4)триазин (41 мг). Т.пл. 202,5 - 204,0^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,91 (3H, с), 7,18 (2H, т, J = 9 Гц), 7,62 (2H, дд, J = 5 Гц и 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 6 Гц), 8,60 (2H, д, J = 6 Гц), 8,79 (1H, с).

Приготовление 9. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике приготовления 8.

(1) 8-(4-фторофенил)-7-(пиридин-4-ил)пиразоло(5,1-с)(1,2,4-триазин. Т. пл. 180 - 182^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ 2): 7,20 (2H, т, J = 9 Гц), 7,55 - 7,70 (4H, м), 8,59 (1H, д, J = 5 Гц), 8,70 (2H, д, J = 6 Гц), 8,90 (1H, д, J = 5 Гц).

(2) 7-(4-фторoфенил)-4-метил-8-(пиридин-4-ил)пиразоло-(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 220 - 223^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,90 (3H, с), 7,17 (2H, т, J = 9 Гц), 7,60 - 7,75 (4H, м), 8,67 (2H, д, J = 6 Гц), 8,81 (1H, м)
(3) 7-(4-фторoфенил)-8-(пиридин-4-ил)пиразоло(5,1-с)(1,2,4-триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 7,18 (2H, т, J = 9 Гц), 7,60 - 7,75 (4H, м), 8,59 (1H, д, J = 4 Гц), 8,68 (2H, д, J = 6 Гц), 8,93 (1H, д, J = 4 Гц).

Приготовление 10. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике приготовления 1.

(1) 2-(2-хлоропиридин-4-ил)-1-(4-фторофенил)этан-1-он. Т.пл. 99 - 103^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,28 (2H, с), 7,11 - 7,22 (3H, м), 7,27 (1H, с), 8,03 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,37 (1H, д, J = 6 Гц).

(2) 2-(2-бромопиридин-4-ил)-1-(4-фторофенил)этан-1-он. Т. пл. 100 - 104^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,25 (2H, с), 7,14 - 7,24 (3H, м), 7,40 (1H, с), 8,02 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,35 (1H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 11. Нижеследующие соединения получены по методикам, аналогичным методам приготовления 2 и 3.

(1) 4-(2-хлоропиридин-4-ил)-5-(4-фторофенил)изоксазол. Т.пл. 94 - 96^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 7,17 (2H, т, J = 9 Гц), 7,22 (1H, д, J = 6 Гц), 7,36 (1H, с), 7,62 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,41 (1H, д, J = 6 Гц), 8,43 (1H, с).

(2) 4-(2-бромопиридин-4-ил)-6-(4-фторофенил)изоксазол, Т. пл. 136 - 138^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 7,28 (2H, т, J = 9 Гц), 7,24 (1H, д, J = 6 Гц), 7,53 (1H, с), 7,63 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,39 (1H, д, J = 6 Гц), 8,44 (1H, с).

Приготовление 12. Нижеследующие соединения получают по методикам, аналогичным методикам приготовления 4 и 6.

(1) 2-(2-хлоропиридин-4-ил)-3-(4-фторофенил)-3-оксопропаннитрил. Т.пл. 204 - 206^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, + CD₃OD, δ ): 7,13 (2H, т, J = 9 Гц), 7,72 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,73 - 7,90 (2H, м), 8,06 (1H, м).

(2) 2-(2-бромопиридин-4-ил)-3-(4-фторфенил)-3-оксопропанонитрил Т. пл. 217 - 219^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, + CD₃OD, δ ): 7,13 (2H, т, J = 9 Гц), 7,73 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,79 - 7,90 (2H, м), 8,23 (1H, м).

Приготовление 13. Нижеследующие соединения получают по методикам, аналогичным методикам приготовления 5 и 7.

(1) 5-амино-4-(2-хлоропиридин-4-ил)-3-(4-фторофенил)пиразол. Т. пл. 213 - 216^oC.

ЯМР (CDCl₃, + CD₃OD, δ ): 7,03 - 7,14 (3H, м), 7,29 - 7,38 (3H, м), 8,23 (1H, д, J = 6 Гц).

(2) 5-амино-4-(2-бромопиридин-4-ил)-3-(4-фторофенил)-пиразол. Т.пл. 213 - 215^oC.

ЯМР (CDCl₃, + CD₃OD, δ ): 7,01 - 7,14 (3H, м), 7,28 - 7,47 (3H, м), 8,24 (1H, д, J = 6 Гц).

Приготовление 14. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике приготовления 8.

(1) 8-(2-хлоропиридин-4-ил)-7-(4-фторофенил)пиразоло-(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. > 250^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ/ ): 7,40 (2H, т, J = 9 Гц), 7,68 (1H, д, J = 6 Гц), 7,70 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,60 (1H, с), 8,49 (1H, д, J = 6 Гц), 9,20 (1H, д, J = 5 Гц), 9,40 (1H, д, J = 5 Гц).

(2) 8-(2-бромопиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)пиразоло(5,1-c) (1,2,4)триазин. Т.пл. 258^oC (разл.).

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 7,42 (2H, т, J = 9 Гц), 7,58 (1H, д, J = 6 Гц), 7,71 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,80 (1H, с), 8,50 (1H, д, J = 6 Гц), 9,20 (1H, д, J = 5 Гц), 9,43 (1H, д, J = 5 Гц).

(3) 7-(4-фторофенил)-8-(2-фторопиридин-4-ил)пиразоло(5,1-c) (1,2,4)триазин. Т.пл. 240 - 242^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1 δ ): 7,23 (2H, т, J = 9 Гц), 7,42 (1H, с), 7,57 (1H, д, J = 6 Гц), 7,69 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,24 (1H, д, J = 6 Гц), 8,78 (1H, д, J = 4 Гц), 9,01 (1H, д, J = 4 Гц).

Приготовление 15. К суспензии 7-(4-фторофенил)-8-(2-фторопиридин- 4-ил)пиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (350 мл) в метаноле (2 мл) добавляют по каплям концентрированную кислоту (0,32 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают в холодную воду. Водный раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и выделившееся масло экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и полученное масло перекристаллизовывают из метанола, получая 7-(4-фторофенил)-8-(2-метоксипиридин- 4-ил)пиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (220 мг). Т.пл. 223 - 225^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 3,99 (3H, с), 7,10-7,25 (4H, м), 7,69 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,21 (1H, д, J = 6 Гц), 8,68 (1H, д, J = 4 Гц), 8,93 (1H, д, J = 4 Гц).

Пример 1. К суспензии 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин- 4-ил)пиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (2,2 г) в метаноле (20 мл) добавляют цианоборогидрид натрия (480 мг), pH смеси поддерживают при 3 - 4 в течение 2 ч с помощью 1N хлористоводородной кислоты. Процедуру повторяют еще три раза, чтобы полностью завершить восстановление. Затем смесь концентрируют в вакууме, и остаток растворят в 2N хлористоводородной кислоте. Смесь перемешивают при 80^oC в течение 30 мин и охлаждают. Раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделившееся твердое вещество собирают, промывают водой и метанолом и сушат, получая 7-(4-фторoфенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c) (1,2,4)триазин (2,06 г). Т.пл. 233 - 235^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 3,37 (2H, т, J = 6 Гц), 4,17 (2H, т, J = 6 Гц), 7,13 (2H, т, J = 9 Гц), 7,30-7,50 (4H, м), 8,24 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 2. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 1.

(1) 7-(4-фторофенил)-4-метил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 219 - 221^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 1,60 (3H, д, J = 7 Гц), 3,05 (1H, дд, J = 6 Гц и 14 Гц), 3,38 (1H, дд, J = 4 Гц и 14 Гц), 4,33 (1H, м), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,12 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 9 Гц), 8,37 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 8-(4-фторофенил)-7-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. >250^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,38 (2H, к, J = 6 Гц), 3,60 (1H, м), 4,21 (2H, т, J = 6 Гц), 5,47 (1H, д, J = 5 Гц), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,19 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,35 (2H, д, J = 6 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 3. К раствору 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (207 мг) в уксусной кислоте (2 мл) добавляют при охлаждении льдом уксусный ангидрид (75 мг). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (3 мл), и раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделившееся масло экстрагируют дихлорметаном, и экстракт сушат и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая 2-ацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (195 мг). Т.пл. 216 - 218^oC.

ЯМР (CDCl_3:CD₃OD = 9:1, δ ): 2,28 (3H, с), 4,13 (2H, т, J = 6 Гц), 4,26 (2H, т, J = 6 Гц), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,27 (2H, т, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,42 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 4. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 3.

(1) 2-ацетил-8-(4-фторофенил)-7-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 115 - 120^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,28 (3H, с), 4,14 (2H, т, J = 6 Гц), 4,28 (2H, т, J = 6 Гц), 6,08 (1H, с), 7,09 (2H, т, J = 9 Гц), 7,23 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,35 (2H, д, J = 6 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 7-(4-фторофенил)-2-формил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 233 - 235^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,10-4,20 (2H, м), 4,25-4,40 (2H, м), 6,50 (1H, ш.с), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,45 (2H, д, J = 6 Гц), 8,55 (1H, с).

Пример 5. К смеси 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (148 мг) и триэтиламина (101 мг) в сухом дихлорметане добавляют уксусный ангидрид (54 мг). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, и затем к смеси добавляют метанол (1 мл). После выдерживания в течение 300 мин, смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Первую фракцию концентрируют в вакууме, и полученное масло перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и н-гексана, получая 1,2-диацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (22 мг). Т.пл. 162 - 164^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,11 (3H, с), 2,22 (3H, с), 3,40 (1H, м), 4,20-4,45 (2H, м), 5,07 (1H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,10 (2H, т, J = 9 Гц), 7,14 (2H, д, J = 6 Гц), 7,33 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,58 (2H, д, J = 6 Гц).

Вторую фракцию концентрируют в вакууме, и полученное масло перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2-ацетил-7-(4-фторофенил)- 8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (101 мг). Т.пл. 216 - 218^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 2,28 (3H, с), 4,12 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 7,07 (2H, т, J = 9 Гц), 7,20 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,42 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 6. Нижеследующие два соединения получают путем реакции 7-(4-фторофенил)-4-метил-8-(пиридин-4-ил)-1,1,3,4-тетрагидро (5,1-c)(1,2,4)триазина по методике, аналогичной методике примера 5.

2-ацетил-7-(4-фторофенил)-4-метил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 247 - 249^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 1,60 (3H, д, J = 7 Гц), 2,30 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J = 6 Гц и 13 Гц), 4,10 (1H, дд, J = 5 Гц и 13 Гц), 4,46 (1H, м), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,21 (2H, д, J = 6 Гц), 7,41 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,42 (2H, д, J = 6 Гц).

1,2-диацетил-7-(4-фторофенил)-4-метил-8-(пиридин-4-ил)-1,1,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 193 - 194^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,71 (3H, д, J = 7 Гц), 2,12 (3H, с), 2,31 (3H, с), 3,00 (1H, дд, J = 11 Гц и 13 Гц), 4,43 (1H, м), 5,05 (1H, дд, J = 6 Гц и 13 Гц), 7,00 (2H, т, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 6 Гц), 7,36 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,58 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 7. К смеси 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (100 мг, 0,339 ммоль) и пиридина (54 мг, 0,678 ммоль) в N-метил-2-пирролидона (1,5 мл) добавляют ацетоксиацетил хлорид (60 мг, 0,441 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (0,5 мл) в атмосфере азота при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 мин, реакционную смесь разбавляют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлор-метан/метанол: 100/1-20/1), и полученный аморфный продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, получая 2-ацетоксиацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (76 мг). Т.пл. 121^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 2,10 (3H, с), 3,95-4,05 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,90 (2H, с), 7,15-7,30 (4H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 8,45 (2H, д, J = 6 Гц), 8,70 (1H, с).

Пример 8. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 7.

(1) 7-(4-фторофенил)-2-метилсульфонил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 133 - 135^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 3,16 (3H, с), 4,03 (2H, т, J = 6 Гц), 4,33 (2H, т, J = 6 Гц), 7,08 (2H, т, J = 9 Гц), 7,30-8,45 (4H, м), 8,40 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 7-(4-фторофенил)-2-метоксикарбонил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 215 - 216^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 3,65 (3H, с), 3,90-4,00 (2H, м), 4,10-4,25 (2H, м), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,20 (2H, т, J = 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,45 (2H, д, J = 6 Гц), 8,55 (1H, с).

(3) 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-2-(4-(трифторометил)бензоил)- 1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 207 - 209^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 4,10-4,40 (4H, м), 6,75-6,90 (2H, м), 7,10-7,45 (4H, м), 7,75-7,85 (4H, м), 8,20-8,35 (2H, м).

(4) 2-циниамоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 228 - 230^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,25-4,40 (4H, м), 6,25 (1H, ш.с), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,20 (2H, д, J = 6 Гц), 7,30-7,60 (8H, м), 7,80 (1H, д, J = 15 Гц), 8,55 (2H, д, J = 6 Гц).

(5) 2-бензоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 141^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,20-4,40 (4H, м), 6,85-7,10 (4H, м), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,45-7,65 (5H, м), 8,30-8,45 (2H, м).

(6) 2-(4-(ацетокси)бензоил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 148^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,35 (3H, с), 4,25-4,40 (4H, м), 6,90-7,10 (4H, м), 7,20 (2H, т, J = 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,65 (2H, д, J = 9 Гц), 8,40 (2H, д, J = 6 Гц).

(7) 2-(3-карбоксипропаноил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 214 - 215^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 2,45 (2H, т, J = 6 Гц), 2,72 (2H, т, J = 6 Гц), 4,02 (2H, т, J = 5 Гц), 4,15 (2H, т, J = 5 Гц), 7,10-7,30 (4H, м), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц), 8,70 (1H, с).

(8) 2-хлороацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,15-4,25 (2H, м), 4,25-4,35 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,45 (1H, с), 7,00 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(9) 7-(4-фторофенил)-2-метоксиацетил-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 219^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,45 (3H, с), 4,10-7,25 (2H, м), 4,25-4,35 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,45 (1H, ш.с), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(10) 7-(4-фторофенил)-2-пивалоил-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 248 - 250^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,30 (9H, с), 4,10-4,20 (2H, м), 4,22-4,32 (2H, м), 6,28 (1H, ш. с), 7,04 (2H, т, J = 9 Гц), 7,14 (2H, д, J = 6 Гц), 7,41 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(11) 2-циклогексилкарбонил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 209 - 211^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,20-1,60 (6H, м), 1,70-1,90 (4H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 4,10-4,20 (4H, м), 6,15 (1H, ш.с), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(12) 2-циклогексилкарбонилоксиацетил-7-(4-фторофенил)- 8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 178 - 181^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,20-1,83 (8H, м), 1,90-2,05 (2H, м), 2,35-2,52 (1H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 4,24-4,35 (2H, м), 5,00 (2H, с), 6,54 (1H, c), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,12 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(13) 2-циклопропилкарбонил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 192 - 194^o.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,80-1,15 (4H, м), 2,52 (1H, м), 4,10-7,35 (4H, м), 6,52 (1H, с), 7,04 (2H, т, J = 9 Гц), 7,17 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц).

(14) 2-(3,3-диметилбутирил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 120^oC (разл).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,03 (9H, с), 2,50 (2H, с), 4,14-4,30 (4H, м), 6,08 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,17 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(15) 7-(4-фторофенил)-2-изопропинилоксикарбонил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 170 - 172^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,32 (6H, д, J = 6 Гц), 4,10 (2H, т, J = 5 Гц), 4,25 (2H, т, J = 5 Гц), 5,01 (1H, квинт, J = 6 Гц), 6,0 (1H, ш.с.), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,16 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,51 (2H, д, J = 6 Гц).

(16) 2-(3-хлоро-2,2-диметилпропионил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетраидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)-триазин. Т.пл. 188 - 189^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,20 (6H, с), 3,20 (2H, с), 4,14 (2H, т, J = 5 Гц), 4,32 (2H, т, J = 5,5 Гц), 7,00 (2H, т, J = 9 Гц), 7,18 (2H, д, J = 6 Гц), 7,00 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,88 (2H, д, J = 6 Гц).

(17) 2-(2,2-диметилбутирил)-7-(4-фторофенил)-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 204^oC (разд).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,79 (3H, т, J = 9 Гц), 1,27 (6H, с), 1,70 (2H, к, J = 9 Гц), 4,12-4,21 (2H, м), 4,24-4,33 (2H, м), 6,20 (1H, ш.с.), 7,04 (2H, т, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,52 (2H, д, J = 6 Гц).

(18) 2-этоксалил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидпиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 174 - 176^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,29 (3H, т, J = 7 Гц), 4,18 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25-4,45 (4H, м), 6,95-7,15 (4H, м), 7,39 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 6,37 (7H, д, J = 6 Гц).

(19) 7-(4-фторофенил)-2-(3-метоксифенил)-гликоксилоил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 270 - 279^oC (разд.).

ЯМР (CDCl₃, + CD₃OD, δ ): 3,80 (3H, с), 4,30-4,40 (2H, м), 4,40-4,50 (2H, м), 7,07-7,19 (3H, м), 7,25-7,40 (7H, м), 8,22 (2H, д, J = 6 Гц).

(20) 2-ацетоксиацетил-8-(4-фторофенил)-7-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 231 - 232^oC.

ЯМР (CDCl₃ : CD₃OD = 9:1, δ ): 2,18 (3H, с), 4,13 (2H, т, J = 6 Гц), 4,30 (2H, т, J = 6 Гц), 4,92 (2H, с), 7,09 (2H, т, J = 9 Гц), 7,21 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,36 (2H, д, J = 6 Гц), 8,48 (2H, д, J = 6 Гц),
Пример 9. Смесь 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазина (118 мг) и этил изоцианата (30 мг) в дихлорметане (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2-этилкарбамоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин (120 мг). Т.пл. 235 - 240^oC.

ЯМР (CDCl₃ : CD₃OD = 9:1, δ ): 1,12 (3H, т, J = 7 Гц), 3,25 (2H, к, J = 7 Гц), 4,07 (2H, т, J = 6 Гц), 4,20 (2H, т, J = 6 Гц), 7,04 (2H, т, J = 9 Гц), 7,14 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,47 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 10. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 9.

(1) 7-(4-фторофенил)-2-(фенил(тиокарбамоил))-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 197 - 200^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,40 (2H, т, J = 6 Гц), 4,83 (2H, т, J = 6 Гц), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15-7,50 (10H, м), 8,48 (2H, д, J = 6 Гц), 9,20 (1H, с),
(2) 7-(4-фторофенил)-2-фенилкарбамоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 180 - 182^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,17 (2H, т, J = 6 Гц), 4,28 (2H, т, J = 6 Гц), 6,95-7,10 (3H, м), 7,15-7,45 (9Н, м), 8,12 (1Н, с), 8,51 (2H, д, J = 6 Гц).

(3) 2-карбамоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 141 - 145^oC.

ЯМР (CDCl₃ : CD₃OD = 9:1, δ ): 4,06 (2H, т, J = 6 Гц) 4,23 (2H, т, J = 6 Гц), 7,07 (2H, т, J = 9 Гц), 7,25 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,43 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 11. Смесь 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазина (74 мг) и N,N'-дисукиинимидилкарбоната (77 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К смеси добавляют диэтиламин (0,13 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в холодную воду, и выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2-диэтилкарбамоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин (80 мг). Т.пл. 223 - 226^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ ) : 1,01 (6H, т, J=7 Гц), 3,27 (4H, к, J = 7 Гц), 3,84 (2H, т. J = 6 Гц), 4,35 (2H, т, J = 6 Гц), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,40 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 12. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 11.

(1) 7-(4-фторофенил)-2-морфолинокарбонил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 232 - 234^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ): 3,52 (4H, т, J = 6 Гц), 3,63 (4H, т, J = 6 Гц), 3,66 (2H, т, J = 6 Гц), 4,35 (2H, т, J = 6 Гц), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,17 (2H, д, J = 6 Гц), 7,41 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,41 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 2-бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил-7-(4-фторофенил)-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)-триазин. Т.пл. 118 - 121^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ) : 3,50 (4H, т, J = 6 Гц), 3,62 (4H, т, J = 6 Гц), 3,89 (2H, т, J = 6 Гц), 7,07 (2H, т, = 9 Гц), 7,18 (2H, д, J = 6 Гц), 7,38 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц).

(3) 2-циклогексилкарбамоил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 181 - 183^oC).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,00-1,50 (4H, м), 1,50-1,80 (4H, м), 1,80-2,00 (2H, м), 3,60 (1H, м), 4,07 (2H, т, J = 6 Гц), 4,23 (2H, т, J = 6 Гц), 5,9 (1H, д, J = 8 Гц), 6,10 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,11 (2H, д, J = 6 Гц), 7,42 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,53 (2H, д, J = 6 Гц).

(4) 7-(4-фторофенил)-2-пиперидин-4-ил)карбамоил-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1 -с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 140 - 141^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ): 1,39 (2H, м), 1,65 (4H, м), 2,70 (4H, т, J = 5 Гц), 4,30 (2H, т, J = 6 Гц), 4,23 (2H, т, J = 6 Гц), 7,07 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,38 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,47 (2H, д, J = 6 Гц).

(5) 7-(4-фторофенил)-2-метоксикарбамоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 209 - 210^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD, δ): 3,73 (3H, с), 4,07 (2H, т, J = 6 Гц), 4,26 (2H, т, J = 6 Гц), 7,07 (2H, т, J = 9 Гц), 7,18 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,42 (2H, д, J = 6 Гц).

(6) 7-(4-фторофенил)-2-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидрокиразоло(5,1 - с) (1,2,4)триазин. Т. пл. 139 - 140^oC (разл.).

ЯМР (DMCO-d₆, δ): 3,13 (2H, м), 3,38 (2H, м), 3,85 (2H, т, J = 6 Гц), 4,07 (2H, т, J = 6 Гц), 4,65 (1H, т, J = 5 Гц), 6,85 (1H, т, J = 5 Гц), 7,20 (2H, т, J = 9 Гц), 7,27 (2H, д, J = 5 Гц), 7,27 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,47 (2H, д, J = 5 Гц), 8,50 (1H, с).

Пример 13. Смесь 3-индолилуксусной кислоты (57 мг, 0,325 ммоль), 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (50 мл, 0,325 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (44 мг, 0,325 ммоль), в N,N-диметилформамида (0,6 мл) перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем к смеси добавляют 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4) триазин (80 мг, 0,271 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). После перемешивания в течение 2 ч, смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают перекристаллизацией из этилацетата, получая 7-(4-фторофенил)-2-(3-индолилацетил)-8-пиридин-4-ил)-12,3,4- тетрагидрокиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин (87 мг). Т.пл. 212 - 214 ^oC.

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ): 4,02-4,13 (4H, м), 4,18 - 4,27 (2H, м), 6,96 - 7,24 (7H, м), 7,32 - 7,42 (3H, м), 7,58 (1H, д, J = 8 Гц), 8,37 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 14. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 13.

(1) 2-трет-бутоксикарбониламиноацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1 - с) (1,2,4)-триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,45 (9H, с), 4,10 - 4,20 (2H, м), 4,20 - 4,35 (4H, м), 5,20 - 5,30 (1H, м), 6,70 (1H, ш.с.), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (2H, д, J = 6 Гц), 7,35 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,45 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 7-(4-фторофенил)-2-(2-метокси-2-метилпропионил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 114 - 116^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,50 (6H, с), 3,28 (3H, с), 4,20 - 4,36 (3H, м), 4,64 - 4,83 (1H, м), 7,02 (2H, д, J = 6,9 Гц), 8,50 - 8,56 (3H, м).

(3) 7-(4-фторофенил)-2-((P)-(метокси)(фенил)ацетил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 213 - 215^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ) : 3,34 (3H, с), 3,70 - 3,88 (1H, м), 4,20 - 4,30 (2H, м), 4,45 - 4,58 (1H, м), 5,77 (1H, с), 5,88 (1H, с), 6,98 - 7,08 (4H, м), 7,27 - 7,33 (5H, м), 7,38 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,56 (2H, д, J = 6 Гц).

(4) 2-((бифенил-4-ил)ацетил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 153^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,98 (2H, с), 4,12 - 4,20 (2H, м), 4,20 - 4,32 (2H, м), 6,04 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,08 (2H, д, J = 6 Гц), 7,23 - 7,57 (11H, м), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(5) 2-((2,6-дихлорофенил)ацетил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл.> 250 ^oC.

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 4,15 - 4,24 (2H, м), 4,24 - 4,37 (4H, м), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,10 - 7,33 (5H, м), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J = 6 Гц).

(6) 2-(N,N-диметиламиноацетил)-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин дигидрохлорид. Т.пл. > 250^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 2,82 (6H, с), 4,10 (2H, т, J = 5 Гц), 4,25 (2H, т, J = 5 Гц), 4,40 (2H, с), 7,30 (2H, т, J = 9 Гц), 7,47 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,79 (2H, д, J = 6 Гц), 8,70 (2H, д, J = 6 Гц), 10,12 (1H, с).

(7) 7-(4-фторофенил)-2-(фенилтиоацетил)-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло (5,1 - с) (1,2,4) триазин гидрохлорид. Т.пл. 235 - 238^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 3,95 -4,20 (6H, м), 7,10 - 7,40 (7H, м), 7,49 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,69 (2H, д, J = 6 Гц), 8,68 (2H, д, J = 6 Гц), 9,69 (1H, с).

(8) 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2((3- трифторметилфенил)ацетил)-пиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 254^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 4,05 (2H, с), 4,17 - 4,39 (4H, м), 7,13 (2H, т, J = 9 Гц), 7,24 - 7,42 (6H, м), 7,62 - 7,74 (2H, м), 8,32-8,50 (2H, м)
(9) 2-((3,4-диметоксифенил)ацетил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин- 4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)-триазин гидрохлорид.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,73 (6H, с), 3,96 (2H, с), 4,18-4,26 (4H, м), 6,62 (1H, м), 6,64 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (2H, т, J = 9 Гц), 7,37 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,70-7,77 (2H, м), 8,1P-8,20(2H, м), 9,60 (1H, ш.с.).

(10) 2-ацетиламиноацетил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 239 - 243^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 1,87 (3H, с), 4,01 (2H, т, J = 5 Гц), 4,12 (2H, д, J = 6 Гц), 4,20 (2H, т, J = 5 Гц), 7,30 (2H, т, J = 9 Гц), 7,48 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,69 (2H, д, J = 6 Гц), 8,11 (1H, т, J = 6 Гц), 7,69 (2H, д, J = 6 Гц), 8,11 (1H, т, J = 6 Гц), 8,70 (2H, д, J = 6 Гц), 9,64 (1H, с).

Пример 15. К раствору 2-ацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (59 мг) в тетрагидрофуране добавляют по каплям боран-тетрагидрофурановый комплекс (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 1 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч, и к раствору добавляют по каплям 1N-хлористоводородную кислоту (3 мл). Раствор перемешивают при 80^oC в течение 20 мин, и тетрагидрофуран испаряют. Затем водный раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и выделившееся масло экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и полученное масло перекристаллизовывают из этилацетата, получая 2-этил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (30 мл). Т.пл. 144 - 145^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ/ ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,28 (2H, к, J = 7 Гц), 3,37 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 6,02 (1H, с), 7,04 (2H, т, J = 9 Гц), 7,22 (2H, д, J = 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,40 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 16. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 15.

(1) 2-(3,4-дихлорофенил)метил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)-(1,2,4)триазин. Т.пл. 188 - 191^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,40 (2H, т, J = 6 Гц), 3,93 (2H, с), 4,30 (2H, т, J = 6 Гц), 5,68 (1H, с), 6,99 (2H, д, J = 6 Гц), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,20 (1H, д, J = 8 Гц), 7,35-7,55 (4H, м), 8,41 (2H, д, J = 6 Гц).

(2) 7-(4-фторофенил)-2-изобутил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 159 - 162^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,98 (6H, д, J = 7 Гц), 1,94 (1H, квинт, J = 7 Гц), 2,58 (2H, д, J = 7 Гц), 3,32 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 558 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,09 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,47 (2H, д, J = 6 Гц).

(3) 2-циклопропилметил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 137 - 139^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,29 (2H, м), 0,56 (2H, м), 0,98 (1H, м), 2,71 (2H, д, J = 7 Гц), 3,42 (2H, т, J = 6 Гц), 4,23 (2H, т, J = 6 Гц), 5,95 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,09 (2H, д, J = 6 Гц), 7,42 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J = 6 Гц).

(4) 2-(3,3-диметилбутил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 185^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,94 (9H, с), 1,50-1,60 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 3,35 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 7,02 (2H, т, J = 9 Гц), 7,10 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J = 6 Гц).

(5) 7-(4-фторофенил)-2-неопентил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 174^oC (разл).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,00 (9H, с), 2,59 (2H, с), 3,30 (2H, т, J = 5 Гц), 4,25 (2H, т, J = 5 Гц), 5,70 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,08 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,46 (2H, д, J = 6 Гц).

(6) 2-циклогексилметил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 120 - 135^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,84-1,P5 (2H, м), 1,13-1,40 (4H, м), 1,54-1,90 (5H, м), 2,60 (2H, д, J = 6 Гц), 3,29 (2H, т, J = 6 Гц), 4,24 (2H, т, J = 6 Гц), 5,56 (1H, с), 7,02 (2H, т, J = 9 Гц), 7,08 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 гц), 8,47 (2H, д, J = 6 Гц).

(7) 2-(2,2-диметилбутил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин. Т.пл. 148 - 151^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 0,83 (3H, т, J = 8 Гц), 0,94 (6H, с), 1,36 (2H, к, J = 8 Гц), 2,59 (2H, с), 3,26 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 5,67 (1H, с), 7,02 (2H, т, J = 9 Гц), 7,07 (2H, д, J = 6 Гц), 7,43 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,45 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 17. К смеси 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазина (89 мг) и цианоборгидрида натрия (63 мг) в метаноле (1 мл) добавляют ацетон (0,1 мл) при охлаждении. pH смеси доводят до 3-4 1N хлористоводородной кислотой, и раствор перемешивают при 4^oC в течение 30 мин. Затем раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и выливают в холодную воду. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 7-(4-фторофенил)-2-изопропил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин (75 мг).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,20 (6H, д, J = 7 Гц), 3,09 (1H, м), 3,42 (2H, т, J = 6 Гц), 4,21 (2H, т, J = 6 Гц), 5,62 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,10 (2H, д, J = 6 Гц), 7,42 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 18. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 17.

(1) 2-(адамантан-2-ил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 224^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ) : 1,47 - 2,18 (14H, м), 2,90 (1H, м), 3,44 (2H, т, J=6 Гц), 4,18 (2H, т, J=6 Гц), 5,63 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 7,08 (2H, д, J=6 Гц), 7,44 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J=6 Гц).

(2) 2-циклогексил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-c)(1,2,4)триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ) : 1,10 - 1,40 (4H, м), 1,55 - 2,10 (6H, м), 2,73 (1H, м), 3,45 (2H, т, J=6 Гц), 4,19 (2H, т, J=6 Гц), 5,67 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 7,10 (2H, д, J=6 Гц), 7,42 (2H, дд, J=6 Гц), 8,48 (2H, д, J=6 Гц).

(3) 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-2-(тетрагидропиран-4-ил), -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ) : 1,50 - 1,80 (2H, м), 1,85 - 2,05 (2H, м), 2,98 (1H, м), 3,30 - 3,50 (4H, м), 3,95 - 4,10 (2H, м), 4,21 (2H, т, J=6 Гц), 5,70 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 70,9 (2H, д, J= 6 Гц), 4,41 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J=6 Гц).

(4) 2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)триазин.

ЯМР (CDCl₃ δ) : 1,52 (2H, м), 1,99 (2H, м), 2,11 (3H, с), 2,78 (1H, м), 2,98 (1H, м), 3,15 (1H, м), 3,47 (2H, т, J=6 Гц), 3,85 (1H, м), 4,22 (2H, т, J= 6 Гц), 4,51 (1H, м), 5,69 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 7,09 (2H, д, J=6 Гц), 7,41 (2H, дд, J= 6 Гц), 8,47 (2H, д, J=6 Гц).

(5) 7-(4-фторофенил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-8-(пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)-триазин.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD= 9:1, δ) : 1,50 - 1,75 (2H, м), 1,90 - 2,15 (4H, м), 2,30 (3H, с), 2,65 - 3,00 (3H, м), 3,46 (2H, т, J=6 Гц), 4,19 (2H, т, J=6 Гц), 7,07 (2H, т, J=9 Гц), 7,12 (2H, д, J=6 Гц), 7,39 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,38 (2H, д, J=6 Гц).

(6) 7-(4-фторофенил)-2-(1-метоксикарбонилэтил)-8-(пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 132 - 134^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ) : 1,50 (3H, д, J=7 Гц), 3,27 - 3,58 (2H, м), 3,78 (3H, с), 3,82 (1H, к, J=7 Гц), 4,10 - 4,40 (2H, м), 6,04 (1H, с), 7,03 (2H, т, J= 9 Гц), 7,10 (2H, д, J=6 Гц), 7,41 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J=6 Гц).

(7) 7-(4-фторофенил)-2-(индан-2-ил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 232^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ) : 2,99 - 3,26 (4H, м), 3,48 (2H, т, J=6 Гц), 3,90 (1H, т, J=8 Гц), 4,30 (2H, т, J=6 Гц), 5,68 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 7,08 (2H, д, J=6 Гц), 7,15 - 7,25 (4H, м), 7,41 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,48 (2H, д, J=6 Гц).

(8) 2-((E-)-циннамил)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 178 - 183^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ) : 3,43 (2H, т, J=6 Гц), 3,63 (2H, д, J=6 Гц), 4,27 (2H, т, J=6 Гц), 5,80 (1H, ш.с.), 6,27 (1H, тд, J=6 Гц и 15 Гц), 6,0 (1H, д, J=15 Гц), 6,98 - 7,09 (4H, м), 7,27 - 7,36 (5H, м), 7,43 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,40 (2H, д, J=6 Гц).

(9) 2-(3,3-диметил-1,5-диоксаспиро(5,5)индекан-9-ил)-7-(4- фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло-(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т. пл. 186^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ) : 0,98 (6H, с), 1,44 - 1,76 (4H, м), 1,85 - 1,98 (2H, м), 2,15 - 2,28 (2H, м), 2,78 - 2,91 (1H, м), 3,46 (2H, т, J=6 Гц), 3,52 (4H, д, J=4 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 5,60 (1H, с), 7,03 (2H, т, J=9 Гц), 7,09 (2H, д, J=6 Гц), 7,41 (24, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,46 (2H, д, J=6 Гц).

Пример 19. Смесь ацетоксиацетил-7-(4-фторофенил)-8-пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазина (75 мг), 0,190 ммоль и водного раствора гидроксида натрия (1М, 0,38 мл, 0,380 ммоль) в этаноле (1,5 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. После разбавления водного насыщенного раствора хлористого аммония смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в ваккууме. Остаток дихлорметан: метанол, 50/1-10/1), и полученный аморфный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 7-(4-фторофенил)-2- гидроксиацетил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин (20 мг). Т.пл. 133^oC (разл.).

ЯМР (DMCO-d₆, δ) : 3,95 - 4,05 (2H, м), 4,10 - 4,20 (2H, м), 4,25 (2H, д, J= 6 Гц), 4,75 (1H, т, J=6 Гц), 7,15 (2H, д, J=6 Гц), 7,25 (2H, т, J=9 Гц), 7,40 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J=6 Гц), 8,55 (1H, с).

Пример 20. Смесь 2-(4-ацетоксибензоил)-7-(4-фторофенил)-8-пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазина (65 мг, 0,142 ммоль) и карбоната калия (220 мг, 0,142 ммоль) в метаноле (1,3 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Смесь подводят до pH 6 водным насыщенным раствором хлористого аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 30/1-20/1), и полученный аморфный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 7(4-фторофенил)-2-(4-гидроксибензоил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин (37 мг). Т.пл. 222^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃+CD₃OD, δ) : 4,20 - 4,40 (4H, м), 6,85 (2H, д, J=9 Гц), 6,95 - 7,10 (4H, м), 7,35 (2H, дд, J=6 Гц и 9 Гц), 7,55 (2H, д, J=9 Гц), 8,30 (2H, д, J=6 Гц)
Пример 21. 2-Трет-бутоксикарбониламиноацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин (50 мг) растворяют в трифторуксусной кислоте (0,5 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и раствор нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выделившееся масло экстрагируют смесью дихлорметана и эталона (7:3), и экстракт промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая 2-амино-ацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пириден-4-ил)1,2,3,4 -тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин (30 мг). Т.пл. 208 - 211^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 3,50 (2H с), 4,01 (2H, т, J= 6 Гц), 4,16 (2H, т, J= 6 Гц), 7,19 (2H, д, J= 6 Гц), 7,22 (2H, т, J= 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 8,49 (2H, д, J= 6 Гц).

Пример 22. Смесь 2-хлорацетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразол(5,1-с) (1,2,4)триазина (80 мг, 0,215 ммоль), морфолина (37 мг, 0,430 ммоль) и триэтиламина (22 мг, 0,215 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. После разбавления дихлорметаном смесь промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат-этилацетат/метанол, 20/1), и полученное масло кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 7-(4-фторoфенил)-2-морфолиноацетил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4 -тетрагидропиразол(5,1-с) (1,2,4)триазин (50 мг).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,50 (4H, т, J= 4,5 Гц), 3,35 (2H, с), 3,65 (2H, т, J= 4,5 Гц), 4,20 (2H, д, J= 6 Гц), 4,30 (2H, д, J= 6 Гц), 7,05 (2H, т, J= 9 Гц), 7,10 (2H, д, J= 6 Гц), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 7,95 (1H, ш.с.), 8,50 (2H, д, J= 6 Гц).

Пример 23. К смеси 7-(4-фторoфенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазина (118 мг) и пиридина (64 мг) в N-метил-1-пирролидоне (2 мл) добавляют при охлаждении льдом фенилацетил хлорид (65 мг) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при 4^oC реакционную смесь выливают в холодную воду. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, и полученное масло растворяют в 10%-ном метанольном растворе хлористого водорода (1 мл). Образовавшийся прозрачный раствор концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, получая 7-(4-фторoфенил)-2-фенилацетил-8-(пиридин-4-ил) -1,2,3,4-тетрагидро-пиразоло (5,1-с)-(1,2,4)триазин гидрохлорид (130 мг). Т.пл. 208 - 212^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 3,87 (2H, с), 4,07 (2H, т, J=5 Гц), 4,18 (2H, т, J= 5 Гц), 7,00-7,20 (5H, м), 7,29 (2H, т, J= 9 Гц), 7,43 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 7,66 (2H, д, J= 6 Гц), 8,71 (2H, д, J= 6 Гц), 9,63 (1H, с).

Пример 24. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 23.

(1) 7-(4-фторoфенил)-2-пентканоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 175^oC.

ЯМР (CD₃Cl, δ): 0,90 (3H, т, J= 6 Гц), 1,25-1,45 (2H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 2,55 (2H, т, J= 6 Гц), 4,10-4,30 (4H, м), 7,15 (2H, т, J= 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 7,80 - 7,90 (2H, м), 8,10-8,25 (2H, м), 9,60 (1H, ш.с.).

(2) 7-(4-фторофенил)-2-изобутирил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 1,15 (6H, д, J= 7 Гц), 3,30-3,40 (1H, м), 4,15-4,30 (4H, м), 7,15(2H, т, J= 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 7,80-7,90 (2H, м), 8,15-8,30 (2H, м), 9,50(1H, ш.с.).

(3) 2-(3,4-дихлоробензол)-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4 -тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 4,22(2H, т, J= 6 Гц), 4,33 (2H, т, J= 6 Гц), 7,29 (2H, т, J= 9 Гц), 7,40-7,60 (4H, м), 7,70 (2H, м), 7,94 (1H, с), 8,63 (2H, д, J= 6 Гц), 9,99 (1H, с).

(4) 7-(4-фторфенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин гидрохлорид.

Т.пл. 18 - 191^oC (разл.).

ЯМР (DMCO-d₆, δ ): 4,24 (2H, т, J= 6 Гц), 4,49 (2H, т, J= 6 Гц), 7,16 (2H, д, J= 7 Гц), 7,26 (2H, т, J= 9 Гц), 7,30 - 7,45 (4H, м), 7,50-7,65 (3H, м), 8,57 (2H, д, J= 7 Гц), 9,77 (1H, с).

(5) 7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-(4- трифторометилфенил)глиоксилоил-пиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 260 - 265^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ ): 4,32-4,50 (4H, м), 7,13 (2H, т, J= 9 Гц), 7,30-7,43 (4H, м). 7,79 (2H, д, J= 9 Гц), 7,93 (2H, д, J= 9 Гц), 8,22 (2H, д, J= 6 Гц).

Пример 25. К смеси 7-(4-фторофенил)-2-изобутил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазина (70 мг, 0,199 ммоль) пиридина (31 мг, 0,398 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (1,2 мл) добавляют ацетилхлорид (19 мг, 0,239 ммоль) в N-метил-2-пирролидоне (0,3 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем к ней добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Органическую фазу отделяют и промывают водой, соляным раствором, и сушат над сульфатом натрия. Растворитель испаряют, и полученный остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол, 100/1-40/1). Фракции, содержащие предлагаемое соединение, концентрируют в вакууме, и полученное масло кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 1-ацетил-7-(4-фторофенил)-2-изобутил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4 -тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин (57,0 мг). Т. пл. 194 - 197^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ) : 1,05 (3H, д, J= 6 Гц), 1,12 (3H, д, J= 6 Гц), 1,90 (1H, м), 2,25 (3H, с), 2,57-2,69 (1H, м), 2,75-2,86 (1H, м), 3,43 - 3,70 (2H, м), 4,13-4,24 (1H, м), 4,33-4,50 (1H, м), 6,95-7,05 (4H, м), 7,34 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 8,50 (2H, д, J= 6 Гц).

Пример 26. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примера 1.

(1) 8-(2-хлоропиридин-4-ил)-7-(4-фторофенил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 219 - 221^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,48 (2H, к, J= 5 Гц), 3,68 (1H, к, J= 5 Гц), 4,20 (2H, т, J= 5 Гц), 5,65 (1H, д, J= 5 Гц), 6,94 (1H, д, J= 6 Гц), 7,06 (2H, т, J= 9 Гц), 7,16 (1H, с), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 8,20 (1H, д, J= 6 Гц).

(2) 8-(2-бромопиридин-4-ил)-7-(4-фторофенил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4) триазин. Т.пл. 212 - 216^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,32/3,44 (2H, м,), 3,68 (1H, м), 4,20 (2H, т, J= 5 Гц), 5,67 (1H, ш. с.), 6,95 (1H, д, J= 6 Гц), 7,07 (2H, т, J= 9 Гц), 7,17 (1H, с), 7,40 (2H, дд, J= 6 Гц 9 Гц), 8,21 (1H, д, J= 6 Гц).

(3) 7-(4-фторофенил)-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4) триазин. Т.пл. 205 - 209^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ ): 3,35 (2H, т, J= 6 Гц), 3,89 (3H, с), 4,17 (2H, т, J= 6 Гц), 6,60 (1H, с), 6,68 (1H, д, J= 6 Гц), 7,05 (2H, т, J= 9 Гц), 7,42 (2H, дд, J= 6 Гц и 9 Гц), 7,98 (1H, д, J= 6 Гц).

(4) 7-(4-фторофенил)-8-(2-фторопиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 230 - 232^oC.

ЯМР(CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ): 3,37 (2H, т, J=6 Гц), 4,18 (2H, т, J = 6 Гц), 6,77 (1H,с), 6,95 (1H, д, J = 6 Гц), 7,08 (2H, т, J = 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 9 Гц), 8,02(1H, д, J = 6 Гц).

Пример 27. Нижеследующие соединения получают по методике, аналогичной методике примеров 3, 7 и 13.

(1) 2-aцетил-8-(2-хлорoпиридин-4-ил)-7-(4-фторoфенил)- 1,2.3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с) (1,2,4)триазин. Т.пл. 208 - 209^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,34 (3H, c), 4,13-4,20 (2H, м), 4,20-4,31 (2H, м), 6,30 (1H, ш.с.), 7,00-7,11 (3H, м), 7,24 (1H, с), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,23 (1H, д, J = 6 Гц).

(2) 8-(2-хлорoпиридин-4-ил)-7-(4-фторoфенил)-2-фенилглиоксилоил-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ ) : 4,30 (2H, т, J = 5 Гц), 4,45 (2H, т, J = 5 Гц), 6,54-6,60 (2H, м), 6,67 (1H, с), 7,03 (2H, т, J = 9 Гц), 7,30 (2H, м), 7,53 (2H, т, J = 9 Гц), 7,68 (1H, т, J = 9 Гц), 7,89-7,95 (3H, м).

(3) 2-aцетил-8-(2-бромопиридин-4-ил)-7-(4-фторoфенил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 210 - 211^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ) : 2,35 (3H, с), 4,12-4,32 (4H, м), 6,30 (1H, ш.с.), 7,00-7,12 (3H, м), 7,23 (1H, с), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,24 (1H, д, J = 6 Гц).

(4) 8-(2-бромопиридин-4-ил)-7-(4-фторoфенил)-2-фенилглиоксилоил-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 4,30 (2H, т, J = 5 Гц), 4,45 (2H, т, J = 5 Гц), 6,53-6,61 (2H, м), 6,68 (1H, с), 7,02 (2H, т, J = 9 Гц), 7,25-7,35 (2H, м), 7,53 (2H, т, J = 9 Гц), 7,66 (1H, т, J = 9 Гц), 7,88-7,97 (3H, м).

(5) 7-(4-фторoфенил)-2-((2-метоксифенил)глиоксилоил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2, 3.4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 231 - 245^oC (разл.).

ЯМР (CDCl₃, δ ): 3,48 (3H, с), 4,24 (2H, т, J = 6 Гц), 4,43 (2H, т, J = 6 Гц), 6,48 (2H, д, J = 6 Гц), 6,77 (1H, с), 6,84 (1H, д, J = 9 Гц), 7,01 (2H, т, J = 9 Гц), 7,15 (1H, дт, J = 2 Гц и 9 Гц), 7,32 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,57 (1H, дт, J = 2 Гц и 9 Гц), 8,06-8,13 (3H, м).

(6) 2-aцетил-7-(4-фторoфенил)-8-2-метоксипиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 148 - 150^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 2,28 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,12 (2H, т, J = 6 Гц), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 6,67 (1H, с), 6,72 (1H, д, J = 6 Гц), 7,06 (2H, т, J = 9 Гц), 7,41 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 6 Гц).

(7) 7-(4-фторофенил)-8-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-фенилглиоксилоил- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 129 - 122^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ ): 3,81 (3H,с), 4,25 (2H, т, J = 6 Гц), 4,42 (2H, т, J = 6 Гц), 6,20 (1H,с), 6,28 (1H, д, J = 6 Гц), 7,02 (2H, т, J = 9 Гц), 7,32 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,46 (2H, т, J = 8 Гц), 7,61 (1H, т, J = 8 Гц), 7,75-7.85 (3H, м).

(8) 2-aцетил-7-(4-фторофенил)-8-(2-фторопиридин-4-ил)- 1,2,3,4-тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т. пл. 204 - 206^oC.

ЯМР (CDCl₃: CD₃OD = 9:1, δ ): 2,28 (3H,с), 4,14 (2H, т, J = 6 Гц), 4,26 (2H, т, J = 6 Гц), 7,02 (1H, д, J = 6 Гц), 7,10 (2H, т, J = 9 Гц), 7,04 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 8,05 (1H, д, J = 6 Гц).

(9) 7-(фторофенил)-8-(2-фторпиридин-4-ил)-2-фенилглиоксилоил-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т.пл. 238 - 240^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 4,28 (2H, т, J = 6 Гц), 4,43 (2H, т, J = 6 Гц), 6,35 (1H,с), 6,60 (1H, д, J = 6 Гц), 7,05 (2H, т, J = 9 Гц), 7,48 (2H, т, J = 8 Гц), 7,62 (1H, т, J = 8 Гц), 7,75-7,90 (3H,м).

(10) 2-aцетил-7-(4-фторофенил)-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло (5,1-с)(1,2,4)триазин гидрохлорид. Т.пл. 262 - 270^oC.

ЯМР (CDCl₃, δ ): 2,29 (3H,с), 4,11-4,27 (4H, м), 7,12 (2H, т), J = 9 Гц), 7,40 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,80 (2H, д, J = 6 Гц), 8,49 (2H, д, J = 6 Гц), 9,57 (1H, ш.с.).

(11) 7-(4-фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин. Т. пл. 240,5 - 242,0^oC.

ЯМР (CDCl₃:CD₃OD = 9:1, δ ): 4,27 (2H, т, J = 6 Гц), 4,45 (2H, т, J = 6 Гц), 6,70 (2H, д, J = 6 Гц), 7,01 (2H, т, J = 9 Гц), 7,30 (2H, дд, J = 6 Гц и 9 Гц), 7,47 (2H, т, J = 8 Гц), 7,63 (1H, т, J = 8 Гц), 7,81 (2H, д, J = 8 Гц), 8,18 (2H, д, J = 6 Гц).

Пример 28. К суспензии 7-(4-фторoфенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-)ил-1,2,3,4- тетрагидропирозоло(5,1-с)(1,2,4)триазина (2,778 г) в смеси этанола (14 мл) и этилацетата (10 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,67 г). К образовавшемуся прозрачному раствору добавляют этилацетат (30 мл) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Выделившееся твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из водного ацетонитрила, получая 7-(4-фторoфенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4- тетрагидропиразоло(5,1-с)(1,2,4)триазин сульфат (2,7 г). Т. пл. 155 - 157^oC.

ЯМР (DMCO-d₆, δ ) : 4,25 (2H,м), 4,49 (2H,м), 7,12 (2H, д, J = 7 Гц), 7,15-7,50 (6H,м), 7,50-7,70 (3H,м), 8,56 (2H, д, J = 7 Гц), 9,43 (1H,с).

Claims (6)

11. 1,2,3,4,-тетрагидропиразоло [5,1-c] [1,2,4]триазин формулы I

где R¹ - фенил, который может быть замещен галоидом, или пиридинил, который может быть замещен галоидом или низшим алкокси;
R² - фенил, который может быть замещен галоидом, или пиридинил, который может быть замещен галоидом или низшим алкокси;
R³ - водород или низший алканоил;
R⁴ - водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, низший алкоксикарбонил-(низший)аклил, фенил-(низший)алкил, который может быть замещен 1-3 галоидами; адамантанил, фенил(низший)алкенил, тетрагидропиранил, пиперидил или диоксаспироундеканил, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбранных из низшего алкила и низшего алканоила; инданил, низший алканоил, который может быть замещен карбокси, низшим алкокси, галоидом, амино, гидрокси, низшим алканоилокси, цикло(низший) алкилкарбонилокси, низшим алканоиламино, низшим алкоксикарбониламино и ди(низший)алкиламино; низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, бензоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из тригало(низший)алкила, галоида, гидрокси и низшего алканоилокси; фенил(низший)алканоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из низшего алкокси, фенила, галоида или тригало(низший)алкила; фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший)алканоил, фенилкарбамоил, фенил-тиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из тригало(низший)алкила и низшего алкокси; карбамоил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила; морфолинилкарбонил, индолил(низший)алканоил, молрфолинил(низший)алканоил, пиперидилкарбамоил;
R⁵ - водород или низший алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль,
2. Соединение по п.1, в котором R⁴ водород, низший алкил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-(низший)алкил, низший алкоксикарбонил-(низший)алкил, моно(или ди)галофенил(низший)алкил, адамантанил, фенил(низший)алкенил, тетрагидропиранил, низший алкилпиперидил, низший алканоилпиперидил, ди(низший)алкилдиоксаспироундеканил, инданил, низший алканоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из карбокси, низшего алкокси, галоида, низшего алкоксикарбониламино, низшего алканоиламино, амино, гидрокси, низшего алканоилокси, цикло(низший)алкилкарбонилокси и ди(низший)алкиламино; низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, бензоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из тригало(низший)алкила, галоида, низшего алканоилокси и гидрокси; фенил(низший)алканоил, который может иметь один или два заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкокси, фенила, галоида и тригало(низший)алкила; фенил(низший)алкеноил, фенилтио(низший)алканоил, фенилкарбамоил, фенилтиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из тригало(низший)алкила и низшего алкокси; карбамоил, который может иметь один или два подходящих заместитель(я), выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, ацилокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила; морфолинилкарбонил, индолил(низший)-алканоил, морфолинил(низший)алканоил или пиперидилкарбамоил.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ - галофенил, R² - пиридил, R³ - водород, R⁴ - фенилглиоксилоил, и R⁵ - водород.

4. Соединение по п.3, которое выбирают из группы, состоящей из
(1) 7-(4-фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло[5,1-c] [1,2,4]триазин,
(2) гидрохлорид 7-(4-фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло[5,1-c] [1,2,4]триазина и
(3) сульфат 7-(4-фторофенил)-2-фенилглиоксилоил-8-(пиридин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло[5,1-c] [1,2,4]триазина.

5. Способ получения соединения формулы

где R¹ - фенил, который может быть замещен галоидом, или пиридинил, который может быть замещен галоидом или низшим алкокси;
R² - фенил, который может быть замещен галоидом, или пиридинил, который может быть замещен галоидом или низшим алкокси;
R³ - водород или низший алканоил;
R⁴ - низший алканоил, который может быть замещен карбокси, низшим алкокси, галоидом, амино, гидрокси, низшим алканоилокси, цикло(низший)алкилкарбонилокси, низшим алканоиламино, низшим алкоксикарбониламино и ди(низший)алкиламино; низший алкоксикарбонил, низший алкоксиглиоксилоил, низший алкилсульфонил, цикло(низший)алкилкарбонил, бензоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из тригало(низший)алкила, галоида, гидрокси и низшего алканоилокси; фенил(низший)алканоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из низшего алкокси, фенила, галоида или тригало(низший)алкила; фенил(низший)алкеноил, фенил-тио(низший)алканоил, фенилкарбамоил, фенил-тиокарбамоил, фенилглиоксилоил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранного из тригало(низший)алкила и низшего алкокси; карбамоил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из низшего алкила, гидрокси(низший)алкила, низшего алкокси и цикло(низший)алкила; морфолинилкарбонил, индолил(низший)алканоил, морфолинил(низший)алканоил, пиперидилкарбамоил;
R⁵ - водород или низший алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что проводят ацилирование соединения формулы

где R¹, R², R³ и R⁵ - каждый, имеет указанные выше значения.

6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая выработку Интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями.

7. Способ профилактического или терапевтического лечения болезней, опосредованных Интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли (TWF), который включает введение соединения по п.1 или фармацевтически приемлемой его соли человеку или животным в дозе 0,001 мг/кг - 500 мг/кг 1 - 4 раза в день.

Images