JPH07252228A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ⁷ は式： 【化２】 で表わされる基（式中、Ｒ¹ は、低級アルコキシ（低
級）アルキル、カルボキシアルキルまたは保護されたカ
ルボキシアルキルを、ｎは０または１を、それぞれ表わ
す。）等を、Ｒ² はヒドロキシまたは保護されたヒドロ
キシを、Ｒ³ は低級アルキルを、Ｒ⁴ はカルボキシ、保
護されたカルボキシ、１または２個の適当な置換基を有
していてもよいカルバモイルをそれぞれ表わす］で表わ
される新規キノリン誘導体およびその医薬として許容さ
れる塩。 【効果】 この化合物は強い免疫調節作用および抗炎症
作用等を有するので免疫調節剤および抗炎症剤等として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、強い免疫調節作用
（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用お
よび抗癌作用を有する新規なキノリン誘導体に関するも
のであり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】キノリン誘導体は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるキノリン誘
導体は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】医薬として有用なキノ
リン誘導体は数多く知られているが、この発明はさらに
優れた医薬品の開発を意図してなされたものである。

【０００４】

【発明の構成】本発明が目的とするキノリン誘導体は、
新規であって、次の一般式（Ｉ）によって表わすことが
できる。

【化３】 ［式中、Ｒ⁷ は式：

【化４】 で表わされる基（式中、Ｒ¹ は、低級アルコキシ（低
級）アルキル、カルボキシアルキルまたは保護されたカ
ルボキシアルキルを、ｎは０または１を、それぞれ表わ
す。）；またはアロイル、アリールスルホニル、低級ア
ルキル、低級アルキルスルホニル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルカノイル、カルボキシ、保護
されたカルボキシ、１または２個の適当な置換基を有し
ていてもよいカルバモイル、１または２個の適当な置換
基を有していてもよいアミノ（低級）アルカノイル、カ
ルボキシ（低級）アルカノイルおよび保護されたカルボ
キシ（低級）アルカノイルからなる群から選ばれた置換
基を１または２個有するアミノを、Ｒ² はヒドロキシま
たは保護されたヒドロキシを、Ｒ³ は低級アルキルを、
Ｒ⁴ はカルボキシ、保護されたカルボキシ、１または２
個の適当な置換基を有していてもよいカルバモイル、ま
たは１または２個の適当な置換基を有していてもよいチ
オカルバモイルを、それぞれ表わす］本発明の目的化合
物は、次の各方法によって製造できる。

【０００５】方法（１）

【化５】

【０００６】方法（２）

【化６】 ここに、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁷ は各々上に定義し
た通りであり、Ｒ⁵ は脱離基を表わし、ＺはＯまたはＳ
を、式

【化７】 の基は、１または２個の適当な置換基を有していてもよ
いカルバモイル、または１または２個の適当な置換基を
有していてもよいチオカルバモイルを表わす。

【０００７】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容しうる
好適な塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、
無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナ
トリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミン塩など）、無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機カルボン酸ま
たはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩など）、塩基性または酸性アミノ酸
（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
など）との塩などの、塩基との塩または酸付加塩が挙げ
られる。本明細書の上記および後記の説明において本発
明がその範囲に包含せんとする種々の定義の好適な例、
具体例を以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、と
くに断わらない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有する基を意味するために使用する。「高
級」なる語は、とくに断わらない限り、７〜２０個の炭
素原子を有する基を意味するために使用する。好適な
「低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」ならび
に「低級アルコキシ（低級）アルキル」なる表現におけ
る好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチ
ル、ヘキシルなどの、炭素原子数１〜６の、好ましくは
炭素原子数１〜４の、直鎖状または分枝鎖状のものが挙
げられる。「カルボキシアルキル」および「保護された
カルボキシアルキル」なる表現における好適な「アルキ
ル部分」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシルなどの、炭素原子数１
〜２０の直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられる。

【０００８】「低級アルコキシ（低級）アルキル」なる
表現における好適な「低級アルコキシ部分」としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げら
れる。「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
カノイル」、「アミノ（低級）アルカノイル」、「カル
ボキシ（低級）アルカノイル」および「保護されたカル
ボキシ（低級）アルカノイル」における好適な「低級ア
ルカノイル」としてはホルミル、アセチル、プロパノイ
ル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイ
ル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなど
が挙げられる。好適な「アリール」ならびに「アロイ
ル」および「アリールスルホニル」における「アリール
部分」としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ
る。好適な「ハロゲン」ならびに「モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルカノイル」における「ハロゲ
ン部分」としては、フッ素、臭素、塩素、沃素が挙げら
れる。好適な「保護されたアミノ」としては、アシルア
ミノもしくは適当な置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）など
の慣用の保護基で置換されたアミノ基が挙げられる。好
適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」なる表現にお
ける好適な「アシル部分」としては、カルバモイル、チ
オカルバモイル、脂肪族アシル基、芳香族環を含有する
アシル基（芳香族アシルと呼ぶ）、複素環を含有するア
シル基（複素環アシルと呼ぶ）が挙げられる。

【０００９】該アシルの好適な例としては、次のものが
挙げられる：カルバモイル；チオカルバモイル；低級ま
たは高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、
プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、
ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デ
カノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノ
イル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデ
カノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナ
デカノイル、イコサノイルなど）、低級または高級アル
コキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルな
ど）、低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメ
チルスルホニル、エチルスルホニルなど）、低級または
高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニ
ル、エトキシスルホニルなど）などの脂肪族アシル；ア
ロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル
など）、アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル
低級アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニ
ルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブ
タノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイ
ルなど）、ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナ
フチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタ
ノイルなど）など］、アル（低級）アルケノイル［たと
えばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニル
プロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリ
ロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル
など）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフ
チルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］、
アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル
（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキ
シカルボニルなど）など］、アリールオキシカルボニル
（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカル
ボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノイル
（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニ
ルなど）、アリールカルバモイル（たとえばフェニルカ
ルバモイルなど）、アリールチオカルバモイル（たとえ
ばフェニルチオカルバモイルなど）、アリールグリオキ
シロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチ
ルグリオキシロイルなど）、アリールスルホニル（たと
えばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）
などの芳香族アシル；複素環カルボニル、複素環（低
級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プ
ロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、
複素環ヘキサノイルなど）、複素環（低級）アルケノイ
ル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、
複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）、複素
環グリオキシロイルなどの複素環アシル。

【００１０】上記「複素環カルボニル」、「複素環（低
級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」
および「複素環グリオキシロイル」なる表現における好
適な「複素環部分」は、より詳細には、酸素原子、硫黄
原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含有
する飽和または不飽和、単環または多環式複素環基を意
味する。とくに好ましい複素環基としては、１〜４個の
窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリ
アゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など、１〜４個
の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、たとえばピロリジニル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど、１〜４
個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、たとえば
インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリ
ジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど、１〜２個
の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する不飽和３
〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基、た
とえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾ
リル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ
リルなど）など、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素
原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５また
は６員）複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニ
ルなど、１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを
含有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾ
リルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子と
を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６
員）複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾ
リル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チア
ジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒ
ドロチアジニルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の
窒素原子とを含有する飽和３〜８員（より好ましくは５
または６員）複素単環基、たとえばチアゾリジニルな
ど、１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（よ
り好ましくは５または６員）複素単環基、たとえばチエ
ニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど、
１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子とを含有する
不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリルなど、１個の酸素原子を含有する不飽
和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環
基、たとえばフリルなど、１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子とを含有する不飽和３〜８員（より好ましくは
５または６員）複素単環基、たとえばジヒドロオキサチ
イニルなど、１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合
複素環基、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル
など、１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含有す
る不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサチイニル
などなどの複素環基が挙げられる。

【００１１】上述のアシル部分は、低級アルキル（たと
えばメチル、エチル、プロピルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、低
級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオな
ど）、低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノなど）、シクロ低級アルキ
ル（たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
シクロ（低級）アルケニル（たとえばシクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジエニルなど）、ハロゲン（たとえば
弗素、塩素、臭素、沃素）、アミノ、上記のごとき保護
されたアミノ、ヒドロキシ、後述の保護されたヒドロキ
シ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、後述の保護されたカ
ルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オキソ、
アミノ低級アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエ
チルなど）、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ低級アル
キル（たとえばヒドロキシメチル、１または２−ヒドロ
キシエチル、１または２または３−ヒドロキシプロピル
など）などの適当な置換基１〜１０個を有していてもよ
く、それら置換基は同一でも異っていてもよい。「保護
されたヒドロキシ」なる表現における好適な「ヒドロキ
シ保護基」としては、前述のアシル、１個以上の適当な
置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル
（たとえばベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル
など）、三置換シリル［たとえばトリ低級アルキルシリ
ル（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルなど）など］、低級アルコキシ（低級）アルキル
（たとえばメトキシメチルなど）、テトラヒドロピラニ
ルなどが挙げられる。好適な「脱離基」としては、酸残
基、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）、低級アルキルと低級アルコキシ（低
級）アルキルとアリールとからなる群から選ばれた２個
の置換基で置換されたアミノ（たとえばＮ−フェニル−
Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−低級アル
コキシ（低級）アルキルアミノなど）などが挙げられ、
「酸残基」の好適な例としては、ハロゲン（たとえば弗
素、塩素、臭素、沃素）、アシルオキシ［たとえばスル
ホニルオキシ（たとえばフェニルスルホニルオキシ、ト
シルオキシ、メシルオキシなど）、低級アルカノイルオ
キシ（たとえばアセチルオキシ、プロピオニルオキシな
ど）など］などが挙げられる。

【００１２】好適な「保護されたカルボキシ」ならびに
「保護されたカルボキシアルキル」および「保護された
カルボキシ（低級）アルカノイル」なる表現における好
適な「保護されたカルボキシ部分」としては、エステル
化されたカルボキシなどが挙げられる。該エステルの好
適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ｔ−ペン
チルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級アルケニ
ルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステル
など）、低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエ
ステル、プロピニルエステルなど）、低級アルコキシ
（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステルなど）、低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、
エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステ
ル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、モノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（た
とえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリク
ロロエチルエステルなど）、低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル（たとえばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオ
キシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキ
シメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチル
エステル、１−（または２−）［メトキシカルボニルオ
キシ］エチルエステル、１−（または２−）［エトキシ
カルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２
−）［プロポキシカルボニルオキシ］エチルエステル、
１−（または２−）［イソプロポキシカルボニルオキ
シ］エチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエス
テル、２−メシルエチルエステルなど）、低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキルエステル（たとえばメ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカル
ボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオ
キシメチルエステル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、１−（または２−）メトキシカルボニル
オキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ
ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、
フタリジリデン低級アルキルエステル、（５−低級アル
キル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）
（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエ
ステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２
−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステルなど］、アル（低級）アルキルエステル、たとえ
ば１個以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル
（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエス
テルなど）、１個以上の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル、たとえば置換または無置換フェニ
ルエステル（たとえばフェニルエステル、トリルエステ
ル、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェ
ニルエステル、４−メトキシフェニルエステルなど）、
トリ（低級）アルキルシリルエステル、低級アルキルチ
オエステル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオ
エステルなど）などのものが挙げられる。

【００１３】「１または２個の適当な置換基を有してい
てもよいカルバモイル」、「１または２個の適当な置換
基を有していてもよいチオカルバモイル」および「１ま
たは２個の適当な置換基を有していてもよいアミノ（低
級）アルカノイル」における好適な「置換基」として
は、前述の低級アルキル、前述の低級アルコキシ、ハロ
ゲン部分および低級アルキル部分が前述した通りである
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、前
述のハロゲン、カルボキシ、前述の保護されたカルボキ
シ、ヒドロキシ、前述の保護されたヒドロキシ、前述の
アリール、アリール部分および低級アルキル部分が前述
した通りであるアル（低級）アルキル、低級アルキル部
分が前述した通りであるカルボキシ（低級）アルキル、
保護されたカルボキシ部分および低級アルキル部分が前
述した通りである保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル、ニトロ、アミノ、前述の保護されたアミノ、低級ア
ルキル部分が前述した通りであるジ（低級）アルキルア
ミノ、低級アルキル部分が前述した通りであるアミノ
（低級）アルキル、保護されたアミノ部分および低級ア
ルキル部分が前述した通りである保護されたアミノ（低
級）アルキル、低級アルキル部分が前述した通りである
ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ部
分および低級アルキル部分が前述した通りである保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル、前述のアシル、シア
ノ、スルホ、スルファモイル、カルバモイルオキシ、メ
ルカプト、低級アルキル部分が前述した通りである低級
アルキルチオ、低級アルキル部分および低級アルコキシ
部分が前述した通りである低級アルコキシ（低級）アル
キル、イミノなどが挙げられる。目的化合物の製造法を
以下に詳細に説明する。

【００１４】方法（１） 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させ
ることにより製造できる。反応は、通常、クロロホル
ム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどの慣用の溶媒、または、反応に悪影響を及ぼさな
い他の任意の有機溶媒中で実施する。反応温度はとくに
限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応を実施す
る。反応は、通常、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素
化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属
酢酸塩、ジ（低級）アルキルアミン（たとえばジイソプ
ロピルアミンなど）、トリ低級アルキルアミン、ピリジ
ン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルベ
ンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアニリンなどの
無機塩基または有機塩基の存在下に実施する。

【００１５】方法（２） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その反応性誘導体もしくはそれらの塩をアミド化反応に
付すことにより製造できる。本アミド化反応に使用すべ
き好適なアミド化剤としては、式 Ｈ−Ｒ⁶ （ＩＶ） （式中、Ｒ⁶ は上に定義した通りである）の化合物また
はその反応性誘導体もしくはそれらの塩などが挙げられ
る。化合物（ＩＶ）の好適な反応性誘導体としては、化
合物（ＩＶ）とアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化
合物との反応によって形成されるシッフ塩基型イミノ体
またはその互変異性体であるエナミン型異性体、化合物
（ＩＶ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえばＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリメチ
ルシリル）尿素などのシリル化合物との反応によって形
成されるシリル誘導体、化合物（ＩＶ）と三塩化燐また
はホスゲンとの反応によって形成される誘導体などが挙
げられる。化合物（Ｉｂ）の好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどが挙げられる。該反応性誘導体の好適な例とし
ては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸［たとえばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たとえばメタンスル
ホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸な
ど］、芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸など］など
の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エステル
［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ
−］エステル、ビニルエステル、エチルエステル、プロ
パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニ
ルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステルなど］、Ｎ−ヒド
ロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル
アミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールな
ど］とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘
導体は、使用する化合物（Ｉｂ）の種類に応じて、それ
らの中から適宜選択できる。

【００１６】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、反応に
悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒など、慣用の溶
媒中で実施する。これらの慣用の溶媒は水との混合物と
して使用することもできる。塩基および／または出発化
合物が液状であるときには、それらを溶媒としても使用
できる。この反応において、化合物（Ｉｂ）を遊離酸ま
たはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エ
トキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イ
ソプロピル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、三塩化
燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アル
キル［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロ
ピルなど］、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７
−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ム分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などとの反応
により調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣
用の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ましい。反
応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ低級アルキルアミ
ン、ピリジン、Ｎ−低級アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機塩基また
は有機塩基の存在下に実施することもできる。反応温度
はとくに限定されず、通常、冷却下ないし加熱下に反応
を実施する。方法（１）および（２）における目的化合
物ならびに出発化合物およびそれらの反応性誘導体の好
適な塩としては、化合物（Ｉ）について例示したものを
挙げることができる。

【００１７】本発明の新規キノリン誘導体（Ｉ）および
それらの医薬として許容しうる塩類は、強い免疫調節作
用（たとえば自己抗体産生抑制作用など）、抗炎症作用
および抗癌作用を有し、それゆえ、免疫調節剤（たとえ
ば自己抗体産生抑制剤など）、抗炎症剤、抗癌剤として
有用である。従って、該新規キノリン誘導体（Ｉ）およ
びそれらの医薬として許容しうる塩は、ヒトおよび動物
における炎症状態、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾
患、種々の免疫疾患、癌などの治療および／または予防
に、より詳しくは、関節および筋肉における炎症および
疼痛［たとえば慢性リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関
節症、尿酸性関節炎など］、炎症性の皮膚の状態［たと
えば日焼け、湿疹など］、炎症性の目の状態［たとえば
結膜炎など］、炎症を伴う肺障害［たとえば喘息、気管
支炎、鳩飼育者病、農夫肺など］、炎症を伴う消化器の
状態［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃
炎、疣状胃炎、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、限局性回腸
炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、（手術または損傷
後の炎症、疼痛、腫脹）、炎症に関連した発熱、疼痛、
その他の状態、移植による拒絶、全身性エリテマトーデ
ス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟骨炎、結節性動脈周
囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態［たとえば糸球
体腎炎、膜様ネフロパシーなど］、リウマチ熱、シェー
グレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿
病、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、特発性
スプルー、グレーヴス病、多発性硬化症、原発性胆汁性
肝硬変、ライター症候群、自己免疫性血液疾患［たとえ
ば溶血性貧血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少
症、再生不良性貧血など］、ぶどう膜炎、接触皮膚炎、
乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫
症、ホジキン病、癌［たとえば肺癌、胃癌、結腸癌、腎
癌、肝癌など］などの治療および／または予防に、使用
できる。

【００１８】本発明のキノリン誘導体（Ｉ）およびそれ
らの医薬として許容しうる塩の有用性を示すために、キ
ノリン誘導体（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを
以下に例示する。 尿蛋白漏出に対する抑制作用 １）試験方法 ６週令の雌性（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／２）Ｆ₁ および
ＤＢＡ／２マウスを用いる。（５７ＢＬ／６×ＤＢＡ／
２）Ｆ₁ マウスに、ＤＢＡ／２脾細胞を５日間あけて２
回注射して、慢性ＧＶＨ病を惹起させる。各注射には、
５×１０⁷ 個の細胞を含むものとする。２回目の細胞注
射の３日後から、薬物を毎日１回８週間経口投与する。
腎疾患を評価するため、最後の細胞注射から８週間後に
尿蛋白を測定する。尿中アルブミン濃度を、ウサギ抗マ
ウスアルブミン抗血清を用いての一元免疫拡散法により
求める。１群１０匹のマウスを用いる。化合物の活性
を、蛋白尿の抑制率（％）として表わす。 ２）試験化合物 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエ
チルスルフィニル）−１−メチル−２−オキソキノリン

【００１９】３）試験結果

【表１】 治療を目的としての投与には、本発明の目的化合物
（Ｉ）およびそれらの医薬として許容しうる塩を、経口
投与、非経口投与または外用に適した固体または液状の
有機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる慣用の担
体と混合した慣用の医薬製剤の形で使用する。該医薬製
剤は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、坐剤などの
固体形態に配合してもよく、注射、内服、点眼などのた
めの液剤、懸濁剤、乳濁剤などの液状に配合してもよ
い。要すれば、上記製剤に、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝剤などの補助物質、その他任意の常用添加剤を
含ませてもよい。有効成分としては、通常、単位量０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０
１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを１回１〜４回投与すれ
ばよい。ただし、患者の年令、体重および状態あるいは
投与法に応じて、上記用量を増減してもよい。

【００２０】目的化合物の好ましい具体化例は次の通り
である。Ｒ⁷ が式：

【化８】 で表わされる基、（式中、Ｒ¹ は低級アルコキシ（低
級）アルキル、カルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルまた
は保護されたカルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀）アルキルを、ｎ
は０または１をそれぞれ表わす。）；またはベンゾイ
ル、フェニルスルホニル、低級アルキル、低級アルキル
スルホニル、トリハロ（低級）アルカノイル、カルボキ
シ、エステル化されたカルボキシ（より好ましくは低級
アルコキシカルボニル）、フェニルを有していてもよい
カルバモイル、アシル［より好ましくは低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニルまたはアロイル（より好
ましくはベンゾイル）］および低級アルキルからなる群
より選ばれた置換基を１または２個有していてもよいア
ミノ（低級）アルカノイル、カルボキシ（低級）アルカ
ノイルおよびエステル化されたカルボキシ（低級）アル
カノイルからなる群より選ばれた置換基を１または２個
有するアミノ［より好ましくはベンゾイルアミノ、モノ
（またはジ）（フェニルスルホニル）アミノ、低級アル
キルスルホニルアミノ、トリハロ（低級）アルカノイル
アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−低級ア
ルキル−Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニ
ルカルバモイルアミノ、アミノ（低級）アルカノイルア
ミノ、［（低級アルコキシカルボニルアミノ）（低級）
アルカノイル］アミノ、［（Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ベ
ンゾイルアミノ）（低級）アルカノイル］アミノ、
［（低級アルカノイルアミノ）（低級）アルカノイル］
アミノまたはカルボキシ（低級）アルカノイルアミ
ノ］；Ｒ² がヒドロキシまたは低級アルコキシ（低級）
アルコキシ、Ｒ³ が低級アルキル、Ｒ⁴ がカルボキシ、
エステル化されたカルボキシ（より好ましくは低級アル
コキシカルボニル）、１または２個の適当な置換基［よ
り好ましくはアリール（より好ましくはフェニル）、低
級アルキルおよび低級アルコキシ（低級）アルキルから
なる群から選ばれた置換基］を有していてもよいカルバ
モイル［より好ましくはフェニルおよび低級アルキルを
有するカルバモイル、またはフェニルおよび低級アルコ
キシ（低級）アルキルを有するカルバモイル］または１
または２個の適当な置換基［より好ましくはアリール
（より好ましくはフェニル）、低級アルキルおよび低級
アルコキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた置
換基］を有していてもよいチオカルバモイル［より好ま
しくはフェニルおよび低級アルキルを有するカルバモイ
ル、またはフェニルおよび低級アルコキシ（低級）アル
キルを有するチオカルバモイル］であるもの。以下の製
造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するため
に示すものである。

【００２１】製造例１ ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２０．２ｇ）と水酸
化ナトリウム（４ｇ）との水（２００ｍｌ）溶液に、５
０℃で、硫化ナトリウム９水和物（２６．６ｇ）を一度
に加える。この温度で１時間後に、この混合物に、水酸
化ナトリウム（４ｇ）を追加し、つぎに、塩化２−メト
キシエチル（３６．６ｍｌ）を加える。混合物を３時間
還流下に加熱し、つぎに、過剰の塩化２−メトキシエチ
ルを留去する。反応混合物を冷却し、塩酸で酸性にす
る。沈殿を濾取し、水で洗って、５−（２−メトキシエ
チルチオ）−２−ニトロ安息香酸の赤褐色固体（１６．
３ｇ）を得る。 mp : 43−53℃ IR（ヌジョール）: 3480, 3350, 1710, 1565, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.28 (3H,s), 3.44 (2H,t,J=6Hz),
3.60 (2H,t,J=6Hz),7.5-7.7 (2H,m), 7.9-8.0 (1H,m) Mass (m/z) : 256 (M-1)^-

【００２２】製造例２ ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（４０．３ｇ）と水酸
化ナトリウム（２５．６ｇ）との水（４００ｍｌ）溶液
に、メルカプト酢酸（１５．３ｍｌ）を加える。混合物
を２時間加熱還流させ、冷却し、塩酸で酸性とする。沈
殿を濾取し、水で洗い、減圧下６０℃で乾燥して、（３
−カルボキシ−４−ニトロフェニルチオ）酢酸の橙色粉
末（３４．４ｇ）を得る。 mp : 179−182℃ IR（ヌジョール）: 2650, 1720, 1705, 1605, 1560, 15
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.08 (2H,s), 7.5-7.7 (2H,m), 7.
98 (1H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 256 (M-1)

【００２３】製造例３ 製造例１および２と同様にして、次の化合物を得る。 エチル＝１１−（３−カルボキシ−４−ニトロフェニル
チオ）ウンデカノアート IR (フィルム) : 3450, 1740, 1720, 1705, 1570, 1520 cm
^-1

【００２４】製造例４ （３−カルボキシ−４−ニトロフェニルチオ）酢酸（３
４．４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）とのエタ
ノール中混合物を２３時間加熱還流させる。溶媒を除去
し、濃厚な油状物をイソプロピルエーテル−ヘキサン
（２：１）混合物から結晶化させて、エチル＝（３−カ
ルボキシ−４−ニトロフェニルチオ）アセタートの黄色
粉末（３０．１ｇ）を得る。 mp : 93−98℃ IR（ヌジョール）: 2600, 1725, 1705, 1560, 1520, 15
10 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.17 (3H,t,J=7Hz), 4.12 (2H,q,J
=7Hz), 4.17 (2H,s),7.5-7.7 (2H,m), 7.9-8.1 (1H,m) Mass (m/z) : 284 (M-1)

【００２５】製造例５ ５−（２−メトキシエチルチオ）−２−ニトロ安息香酸
（１６．３ｇ）、水酸化ナトリウム（３．０４ｇ）、塩
化第二鉄（１．０３ｇ）、活性炭（０．８２ｇ）および
イソプロピルアルコール（８．２ｍｌ）の水（１２７ｍ
ｌ）中混合物に、７５〜８０℃で、ヒドラジン水和物
（７．４ｍｌ）を滴下する。９０分後、混合物を冷却
し、セライトを通して濾過し、ｐＨ＝４．８の酸性にす
る。沈殿を濾取し、水で洗い、減圧下４０℃で乾燥し
て、５−（２−メトキシエチルチオ）アントラニル酸の
橙色粉末（１２．４ｇ）を得る。 mp : 117−120℃ IR（ヌジョール）: 3500, 3350, 1670, 1610, 1580, 15
45 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.88 (2H,t,J=6Hz), 3.21 (3H,s),
3.41 (2H,t,J=6Hz),6.74 (1H,d,J=9Hz), 7.32 (1H,dd,
J=9, 2Hz), 7.75 (1H,d,J=2Hz),8.72 (2H,br s) Mass (m/z) : 228 (M+1)⁺

【００２６】製造例６ エチル＝（３−カルボキシ−４−ニトロフェニルチオ）
アセタート（１４．３ｇ）と亜ニチオン酸ナトリウム
（３４．８ｇ）とのエタノール（１２５ｍｌ）−水（１
２５ｍｌ）中混合物を８０℃に１０分間加熱する。混合
物を氷水（１．２ｌ）に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗
い、減圧下に４０℃で乾燥して、５−（エトキシカルボ
ニルメチルチオ）アントラニル酸の微黄色粉末（３．２
ｇ）を得る。 mp : 131−134℃ IR（ヌジョール）: 3500, 3400, 1725, 1680, 1615, 15
85, 1550 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.12 (3H,t,J=7Hz), 3.52 (2H,s),
4.02 (2H,q,J=7Hz),6.73 (1H,d,J=9Hz), 7.33 (1H,d,J
=9.2Hz), 7.79 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 256 (M+1)⁺

【００２７】製造例７ エチル＝１１−（３−エトキシカルボニル−４−ニトロ
フェニルチオ）ウンデカノアート（６ｇ）と鉄粉（７
ｇ）との酢酸（２０ｍｌ）中混合物を３０℃で３時間撹
拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル−飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液混合物に溶解させる。混合物をセ
ライトを通して濾過する。有機層を分離し、乾燥し、蒸
発させて、エチル＝１１−［４−アミノ−３−（エトキ
シカルボニル）フェニルチオ］ウンデカノアート（４．
５ｇ）を淡黄色油状物として得る。 IR (フィルム) : 3500, 3400, 1740, 1720, 1690, 1610, 15
80 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.7 (22H,m), 2.28 (2H,t,J=7H
z), 2.76 (2H,t,J=7Hz), 4.12 (2H,q,J=7Hz), 4.33 (2
H,q,J=7Hz), 6.61 (1H,d,J=9Hz),7.34 (1H,dd,J=9, 2H
z), 7.97 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 410 (M+1)⁺

【００２８】製造例８ ５−（２−メトキシエチルチオ）アントラニル酸（５．
６ｇ）とキシレン（４９ｍｌ）との混合物に、エチル＝
クロロホルマート（１１．８ｍｌ）を加える。混合物を
１５０℃に２４時間加熱し、１０℃で３０分間冷却す
る。沈殿を濾取し、減圧下４０℃で乾燥して、６−（２
−メトキシエチルチオ）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサ
ジン−２，４（１Ｈ）−ジオンの灰色粉末（３．０ｇ）
を得る。 mp : 181−184℃ IR（ヌジョール）: 1780, 1730, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.15 (2H,t,J=7Hz), 3.25 (3H,s),
3.51 (2H,t,J=7Hz),7.11 (1H,d,J=8Hz), 7.7-7.9 (2H,
m), 11.77 (1H,s) Mass (m/z) : 252 (M-1)^-

【００２９】製造例９ 製造例８と同様にして、次の化合物を得る。 ６−エトキシカルボニルメチルチオ−２Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン mp : 138−143℃ IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1695, 1615 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.15 (3H,t,J=7Hz), 3.89 (2H,s),
4.07 (2H,q,J=7Hz),7.11 (1H,d,J=8.5Hz), 7.7-7.9 (2
H,m), 11.8 (1H,br s)

【００３０】製造例１０ ６−（２−メトキシエチルチオ）−２Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（３．０ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２３ｍｌ）溶液に、１
０℃で、水素化ナトリウム（０．４７ｇ）を加える。混
合物を室温で１時間撹拌し、つぎに、１０℃に冷却す
る。沃化メチル（０．８７ｍｌ）を加え、生じた混合物
を室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水（１１５ｍ
ｌ）に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗い、減圧下４０℃で
乾燥して、６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチ
ル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）
−ジオンの微褐色固体（２．７ｇ）を得る。 mp : 67−73℃ IR（ヌジョール）: 1780, 1740, 1720, 1605, 1580, 14
90 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.19 (2H,t,J=6Hz), 3.25 (3H,s),
3.45 (3H,s), 3.52(2H,t,J=6Hz), 7.40 (1H,d,J=8Hz),
7.7-7.9 (2H,m) Mass (m/z) : 268 (M+1)⁺

【００３１】製造例１１ 製造例１０と同様にして、次の化合物を得る。 ６−エトキシカルボニルメチルチオ−１−メチル−２Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン mp : 55−59℃ IR（ヌジョール）: 1780, 1725, 1610, 1585 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.15 (3H,t,J=7Hz), 3.45 (3H,s),
3.94 (2H,s), 4.07(2H,q,J=7Hz), 7.43 (1H,d,J=9Hz),
7.8-8.0 (2H,m) Mass (m/z) : 294 (M-1)^-

【００３２】製造例１２ ６−エトキシカルボニルメチルチオ−１−メチル−２Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
（２ｇ）と水素化ナトリウム（１４ｍｇ）とのエタノー
ル（３４ｍｌ）中混合物を３０分間還流下に加熱する。
溶媒を減圧下に除去して、エチル＝［３−エトキシカル
ボニル−４−（メチルアミノ）フェニルチオ］アセター
ト（２ｇ）を褐色油状物として得る。 IR (フィルム) : 3400, 1735, 1685, 1600, 1570, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.13 (3H,t,J=7Hz), 1.31 (3H,t,J
=7Hz), 2.85 (3H,d,J=5Hz), 3.54 (2H,s), 4.07 (2H,q,
J=7Hz), 4.30 (2H,q,J=7Hz), 6.72(1H,d,J=9Hz), 7.4-
7.8 (2H,m), 7.88 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 298 (M+1)⁺

【００３３】製造例１３ エチル＝１１−（３−カルボキシ−４−ニトロフェニル
チオ）ウンデカノアート（９ｇ）と塩化水素とのエタノ
ール（３０ｍｌ）溶液を５時間還流させる。溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製する。トルエン−酢酸エチル混合物で溶出し
て、エチル＝１１−（３−エトキシカルボニル−４−ニ
トロフェニルチオ）ウンデカノアート（６．０ｇ）を黄
色油状物として得る。 IR (フィルム) : 1735, 1570, 1525 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.8 (22H,m), 2.28 (2H,t,J=7H
z), 3.01 (2H,t,J=7Hz), 4.12 (2H,q,J=7Hz), 4.40 (2
H,q,J=7Hz), 7.3-7.5 (2H,m),7.91 (1H,d,J=9Hz) Mass (m/z) : 440 (M+1)⁺

【００３４】製造例１４ エチル＝１１−［４−アミノ−３−（エトキシカルボニ
ル）フェニルチオ］ウンデカノアート（４．５ｇ）と蟻
酸（１８ｍｌ）との混合物を８５℃で２時間撹拌する。
溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサンで洗って、エチル＝
１１−［３−エトキシカルボニル−４−（ホルミルアミ
ノ）フェニルチオ］ウンデカノアートの淡黄色結晶
（４．０ｇ）を得る。 mp : 121−123℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1740, 1720, 1680, 1585, 15
10 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.7 (22H,m), 2.29 (2H,t,J=7H
z), 2.90 (2H,t,J=7Hz), 4.12 (2H,q,J=7Hz), 4.39 (2
H,q,J=7Hz), 7.51 (1H,dd,J=9,2Hz), 8.03 (1H,s), 8.5
0 (1H,d,J=2Hz), 8.64 (1H,d,J=9Hz), 10.98(1H,s)

【００３５】製造例１５ エチル＝１１−［３−エトキシカルボニル−４−（ホル
ミルアミノ）フェニルチオ］ウンデカノアート（４．０
ｇ）、ヨードメタン（８．２ｇ）および炭酸カリウム
（８．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ
ｌ）中混合物を６５℃で２時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗う。有機層を乾
燥し、蒸発させて、エチル＝１１−［３−エトキシカル
ボニル−４−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニルチオ］ウンデカノアート（４．６ｇ）を油状物とし
て得る。 IR (フィルム) : 1725, 1685, 1590, 1560, 1490 cm^-1 この油状物と１０％塩酸（２３ｍｌ）とのメタノール
（１００ｍｌ）中混合物を５０℃で１時間撹拌し、つぎ
に、減圧下に濃縮する。そこへ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製する。トルエンで溶出して、メチル
＝１１−［３−エトキシカルボニル−４−（メチルアミ
ノ）フェニルチオ］ウンデカノアート（１．８ｇ）を黒
色油出物として得る。 IR (フィルム) : 3400, 1740, 1690, 1600, 1570, 1510 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.8 (19H,m), 2.30 (2H,t,J=7H
z), 2.75 (2H,t,J=7Hz), 2.90 (3H,s), 3.66 (3H,s),
4.31 (2H,q,J=7Hz), 6.62 (1H,d,J=9Hz), 7.46 (1H,dd,
J=9, 2Hz), 8.03 (1H,d,J=2Hz)

【００３６】製造例１６ エチル＝［３−エトキシカルボニル−４−（メチルアミ
ノ）フェニルチオ］アセタート（２．０ｇ）、３−（Ｎ
−メチルアニリノ）−３−オキソプロピオン酸（３．４
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（３．９ｇ）および４−ジメ
チルアミノピリジン（０．４１ｇ）の塩化メチレン中混
合物を室温で一夜撹拌する。混合物をエーテル（１５０
ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗う。溶
媒を除去し、残留物をシリカゲル（１５０ｇ）カラムク
ロマトグラフィーにより精製する。メタノール−塩化メ
チレン（１：２０）混合物で溶出して、エチル＝［３−
エトキシカルボニル−４−［Ｎ−［３−（Ｎ−メチルア
ニリノ）−３−オキソプロピオニル］−Ｎ−メチルアミ
ノ］フェニルチオ］アセタート（１．９５ｇ）を微黄色
液体として得る。 IR (フィルム) : 1740, 1725, 1660, 1595, 1490 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.15 (6H,t,J=7Hz), 2.76 (2H,s),
2.98 (3H,s), 3.05(3H,s), 4.08 (2H,s), 4.0-4.2 (4
H,m), 6.7-7.8 (8H,m) Mass (m/z) : 473 (M+1)⁺

【００３７】製造例１７ 製造例１６と同様にして、次の化合物を得る。 メチル＝１１−［３−エトキシカルボニル−４−［Ｎ−
［３−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−オキソプロピオニ
ル］−Ｎ−メチルアミノ］フェニルチオ］ウンデカノア
ート IR (フィルム) : 1735, 1660, 1600, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.9 (19H,m), 2.30 (2H,t,J=7H
z), 2.7-3.0 (4H,m),3.13 (3H,s), 3.22 (3H,s), 3.67
(3H,s), 4.1-4.3 (2H,m), 6.6-8.1(8H,m)

【００３８】実施例１ ジエチル＝マロナート（２．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（８ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム
（６０％；０．５４２ｇ）を加える。混合物を室温で２
時間撹拌し、これに、６−（２−メトキシエチルチオ）
−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，
４（１Ｈ）−ジオン（３．５ｇ）を加える。混合物を１
２０℃で３時間撹拌し、冷却する。沈殿を濾取し、エー
テルで洗い、水に懸濁させ、塩酸で酸性とし、再濾取
し、水で洗って、３−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエチルチ
オ）−１−メチル−２−オキソキノリンの淡褐色結晶
（３．９ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1670, 1625, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.30 (3H,t,J=7Hz), 3.17 (2H,t,J
=6.5Hz), 3.25 (3H,s), 3.51 (2H,t,J=6.5Hz), 3.53 (3
H,s), 4.32 (2H,q,J=7Hz), 7.4-8.0(3H,m) Mass (m/z) : 338 (M+1)⁺

【００３９】実施例２ Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジフェニルマロンアミ
ド（２．８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４
０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％；０．４０
ｇ）を少量ずつ加える。混合物を室温で１時間撹拌し、
これに、６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル
−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−
ジオン（２．６７ｇ）を加える。混合物を１１０℃で３
０分間撹拌し、冷却し、氷、水および３Ｎ塩酸（７．３
ｍｌ）の混合物中に注ぐ。沈殿を集め、水で洗い、塩化
メチレン（２００ｍｌ）に溶解させる。溶液を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。残
留物（３．３ｇ）をシリカゲル（２００ｇ）カラムクロ
マトグラフィーにより精製する。塩化メチレン−メタノ
ール（１０：１）混合物で溶出し、エタノール−水から
再結晶して、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２
−メトキシエチルチオ）−１−メチル−２−オキソキノ
リンの微黄色粉末（１．４１ｇ）を得る。 mp : 86−92℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1640, 1595, 1570 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.13 (2H,t,J=7Hz), 3.28 (3H,s),
3.38 (3H,s), 3.50(3H,s), 3.59 (2H,t,J=7Hz), 7.1-7.
4 (6H,m), 7.60 (1H,dd,J=9, 2Hz),8.13 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 399 (M+1)⁺

【００４０】実施例３ ３−カルボキシ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル−２−オ
キソキノリン（１．５ｇ）、Ｎ−フェニル−２−メトキ
シエチルアミン（０．７６ｇ）および１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１．２６ｇ）のトルエン（１
８ｍｌ）中混合物を９０℃で２時間撹拌する。混合物を
冷却し、不溶物を濾去する。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（８ｍｌ）で抽出し、水性抽出液を塩酸で酸性とし、
クロロホルムで抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮する。
残留油状物（３．１ｇ）をシリカゲル（３０ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより精製する。塩化メチレン−メ
タノール（２０：１）で溶出する。精製油状物（１．７
ｇ）をエタノール中水酸化ナトリウム（１５７ｍｇ）と
混合し、溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結
晶化して、３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フ
ェニルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−４−オキシ
ド−６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル−２
−オキソキノリンナトリウムの灰色がかった結晶（１．
７ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.01 (2H,t,J=7Hz), 3.18 (3H,s),
3.21 (3H,s), 3.30(3H,s), 3.3-3.6 (4H,m), 3.7-3.9
(2H,m), 7.0-7.5 (7H,m), 7.89(1H,s) Mass (m/z) : 443 (M+1)⁺

【００４１】実施例４ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メトキシエ
チルチオ）−１−メチル−２−オキソキノリン（０．６
６ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ｍ−
クロロ過安息香酸（８０％；０．３２ｇ）を少量ずつ加
える。混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除
去する。残留物をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマト
グラフィーにより精製する。塩化メチレン−メタノール
（９：１）で溶出して、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−６−（２−メトキシエチルスルフィニル）−１−メチ
ル−２−オキソキノリンの黄色結晶（０．５３ｇ）を得
る。 mp : 191−197℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1630, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.9-3.8 (4H,m), 3.23 (3H,s), 3.
30 (3H,s), 3.48(3H,s), 7.0-7.4 (5H,m), 7.55 (1H,d,
J=9Hz), 7.80 (1H,d,J=9Hz),8.14 (1H,s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺

【００４２】実施例５ 実施例４と同様にして、次の化合物を得る。 ３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニルカル
バモイル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−
メチル−６−（２−メトキシエチルスルフィニル）−２
−オキソキノリン mp : 153−157℃（分解） IR（ヌジョール）: 1660, 1630, 1590, 1495 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.9-4.0 (8H,m), 3.23 (6H,s), 3.
45 (3H,s), 7.1-7.9(7H,m), 8.15 (1H,s) Mass (m/z) : 459 (M+1)⁺

【００４３】実施例６ ３−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル
−２−オキソキノリン（３．９ｇ）と４７％臭化水素酸
（２．６ｍｌ）との酢酸（９．２ｍｌ）中混合物を８０
℃で２時間撹拌する。混合物を冷却し、沈殿を集め、水
で洗い、減圧下６０℃で乾燥して、３−カルボキシ−
１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−メトキ
シエチルチオ）−１−メチル−２−オキソキノリンの淡
黄色結晶（３ｇ）を得る。 mp : 118−120℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1625, 1580 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.24 (2H,t,J=6.5Hz), 3.27 (3H,
s), 3.56 (2H,t,J=6.5Hz), 3.68 (3H,s), 7.6-8.0 (3H,
m) Mass (m/z) : 310 (M+1)⁺

【００４４】実施例７ エチル＝［３−エトキシカルボニル−４−［Ｎ−［３−
（Ｎ−メチルアニリノ）−３−オキソプロピオニル］−
Ｎ−メチルアミノ］フェニルチオ］アセタート（１．９
５ｇ）とナトリウムエトキシド（０．３１ｇ）とのエタ
ノール（２１ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌する。
混合物を塩酸で酸性とし、水で希釈し、塩化メチレンで
抽出する。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール−ジイ
ソプロピルエーテル混合物から再結晶して、３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒド
ロ−６−エトキシカルボニルメチルチオ−４−ヒドロキ
シ−１−メチル−２−オキソキノリンの結晶（１．１
ｇ）を得る。 mp : 61−71℃ IR（ヌジョール）: 1740, 1625, 1585, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.07 (3H,t,J=7Hz), 3.29 (3H,s),
3.43 (3H,s), 3.82(2H,s), 4.02 (2H,q,J=7Hz), 7.1-
7.9 (8H,m), 11.37 (1H,br s) Mass (m/z) : 425 (M-1)

【００４５】実施例８ 実施例７と同様にして、次の化合物を得る。 ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−［１０−（メトキ
シカルボニル）デシルチオ］−１−メチル−２−オキソ
キノリン IR (フィルム) : 1740, 1650, 1640, 1560, 1495 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.8 (16H,m), 2.2-2.4 (2H,m),
2.9-3.1 (2H,m),3.29 (3H,s), 3.50 (3H,s), 3.66 (3H,
s), 7.0-7.6 (7H,m), 8.08 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 539 (M+1)⁺

【００４６】実施例９ ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，
２−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルメチルチオ−４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン（０．
６ｇ）と水酸化ナトリウム（０．１２ｇ）との水（１０
ｍｌ）−エタノール（７ｍｌ）中混合物を室温で３時間
撹拌する。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、塩酸で酸
性とする。沈殿を集め、水で洗い、乾燥して、３−［Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，２−ジヒ
ドロ−６−カルボキシメチルチオ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソキノリンの白色粉末（０．５０
ｇ）を得る。 mp : 199−205℃ IR（ヌジョール）: 3450, 1730, 1625, 1585, 1560 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.30 (3H,s), 3.37 (3H,s), 3.77
(2H,s), 7.1-7.9(8H,m) Mass (m/z) : 399 (M+1)⁺

【００４７】実施例１０ 実施例９と同様にして、次の化合物を得る。 ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル］−１，
２−ジヒドロ−６−（１０−カルボキシデシルチオ）−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン IR（ヌジョール）: 3450, 1700, 1640, 1610, 1570 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.2-1.8 (16H,m), 2.35 (2H,t,J=7H
z), 2.93 (2H,t,J=7Hz), 3.31 (3H,s), 3.49 (3H,s),
7.0-7.4 (6H,m), 7.57 (1H,dd,J=9, 2Hz), 8.06 (1H,d,
J=2Hz) Mass (m/z) : 525 (M+1)⁺

【００４８】製造例１８ ６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル−２Ｈ−
３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
（２．１ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）の冷却溶液
にｍ−クロロ過安息香酸（２．３４ｇ）を滴下して加え
た。混合物を２時間５℃で撹拌して、炭酸水素ナトリウ
ム（０．７１ｇ）水溶液で洗浄した。溶媒を濃縮して、
残渣をエーテルで洗い、６−（２−メトキシエチルスル
フィニル）−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサ
ジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２．１ｇ）の淡茶色結
晶を得た。 IR（ヌジョール）: 1785, 1735, 1605 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.9-3.4 (2H,m), 3.25 (3H,s), 3.
50 (3H,s), 3.4-3.8(2H,m), 7.64 (1H,d,J=9Hz), 8.11
(1H,dd,J=2, 9Hz), 8.25 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 284 (M+1)⁺

【００４９】製造例１９ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−ニト
ロ−２−オキソキノリン（１３．１ｇ）とトリエチルア
ミン（１０．３ｍｌ）のジクロロメタン（１８５ｍｌ）
溶液に、クロロメチルメチルエーテル（４．２ｍｌ）を
−１０℃で加えた。混合物を１時間−５〜−１０℃で撹
拌して、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して
乾固した。残渣をクロロホルム及びジイソプロピルエー
テルの混合物で再結晶して３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−４−メトキシ
メトキシ−１−メチル−６−ニトロ−２−オキソキノリ
ン（８．７ｇ）の淡紫色の粉末を得た。 mp : 151−153℃ IR（ヌジョール）: 1655, 1640, 1620, 1595, 1525, 14
95 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.48 (3H,s), 3.59 (3H,s), 3.70 (3
H,s), 5.43 (1H,d,J=6Hz), 5.54 (1H,d,J=6Hz), 7.1-7.
5 (6H,m), 8.34 (1H,dd,J=3, 10Hz),8.78 (1H,d,J=3Hz) Mass (m/z) : 397 (M)

【００５０】製造例２０ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−６
−ニトロ−２−オキソキノリン（１．６ｇ）、トリエチ
ルアミン（０．１ｍｌ）及び酸化白金（８０ｍｌ）のメ
タノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）溶液を１時間３気圧の水素雰囲気下撹拌した。混合
物をセライトで濾過して、その濾液を濃縮した。残渣を
ジクロロメタンとメタノール（２０：１）の混合物で溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−アミノ−４−メトキシメトキシ−１
−メチル−２−オキソキノリン（１．５ｇ）の油状物を
得た。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.47 (3H,s), 3.49 (3H,s), 3.62 (3
H,s), 5.2-5.5 (2H,m), 6.8-7.5 (8H,m) Mass (m/z) : 367 (M)

【００５１】実施例１１ 実施例１、２および３と同様にして、下記化合物を得
た。 (1) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモ
イル）］−６−（２−メトキシエチルスルフィニル）−
１−メチル−２−オキソキノリン mp : 170−172℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1620, 1590, 1495 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.8-3.6 (4H,m), 3.21 (6H,s), 3.
46 (3H,s), 3.6-3.8(2H,m), 4.0-4.2 (1H,m), 4.7-4.9
(1H,m), 7.1-7.6 (6H,m), 7.7-7.9(1H,m), 8.0-8.2 (1
H,m), 11.22 (1H,s) Mass (m/z) : 475 (M+1)⁺ (2) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
（２−メトキシエチル）−Ｎ−フェニル（チオカルバモ
イル）］−６−（２−メトキシエチルチオ）−１−メチ
ル−２−オキソキノリン mp : 122−124℃ IR（ヌジョール）: 1625, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.0-3.2 (2H,m), 3.21 (3H,s), 3.
22 (3H,s), 3.41(3H,s), 3.4-3.5 (2H,m), 3.5-3.7 (2
H,m), 4.1-4.3 (1H,m), 4.6-4.8(1H,m), 7.1-7.6 (7H,
m), 7.7-7.9 (1H,m), 10.92 (1H,s) Mass (m/z) : 459 (M+1) (3) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−６−
（２−メトキシエチルチオ）−１−メチル−２−オキソ
キノリン mp : 86−89℃ IR（ヌジョール）: 1625, 1565, 1495 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.0-3.5 (4H,m), 3.22 (3H,s), 3.
41 (3H,s), 3.73(3H,s), 7.1-7.6 (7H,m), 7.7-7.9 (1
H,m), 10.97 (1H,s) Mass (m/z) : 415 (M+1)⁺ (4) １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイル）］−６−
（２−メトキシエチルスルフィニル）−１−メチル−２
−オキソキノリン mp : 209−212℃ IR（ヌジョール）: 1645, 1625, 1590, 1495 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.9-3.8 (4H,m), 3.24 (3H,s), 3.
47 (3H,s), 3.74(3H,s), 7.1-7.6 (6H,m), 7.7-7.9 (1
H,m), 8.0-8.2 (1H,m), 11.28(1H,s) Mass (m/z) : 431 (M+1)

【００５２】実施例１２ ３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（チオカルバモイ
ル）］−１，２−ジヒドロ−６−アミノ−４−メトキシ
メトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン（０．７２
ｇ）のジクロロメタン（９．８ｍｌ）の冷却溶液に４−
メチルモルホリン（０．８６ｍｌ）及びベンゾイルクロ
リド（０．４６ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌
して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて１０％ア
ンモニア水溶液で洗浄して、乾燥して濃縮する。残渣を
エタノールで再結晶して３−［Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイル］−１，２−ジヒドロ−６−ベンゾイル
アミノ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン（０．５８ｇ）の白色粉末を得た。 mp : 136−139℃ IR（ヌジョール）: 3500, 3410, 1655, 1640, 1585, 15
50 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.3-3.7 (9H,m), 5.2-5.8 (2H,m),
7.0-8.2 (13H,m),8.60, 9.22 (1H,s) Mass (m/z) : 471 (M)

【００５３】実施例１３ 実施例１２と同様にして、下記化合物を得た。 (1) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチ
ル−６−フェニルスルホニルアミノ−２−オキソキノリ
ン Mass (m/z) : 506 (2) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチ
ル−６−メチルスルホニルアミノ−２−オキソキノリン NMR (CDCl₃,δ) : 2.8-3.7 (12H,m), 5.2-5.5 (2H,m),
7.1-7.7 (7H,m),8.5-8.7 (2H,m) (3) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチ
ル−６−トリフルオロアセチルアミノ−２−オキソキノ
リン NMR (CDCl₃,δ) : 3.3-3.7 (9H,m), 5.3-6.0 (2H,m),
7.0-8.4 (7H,m), 9.1-9.3 (1H,m), 10.3-10.5 (1H,m) (4) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルアミノ−
４−メトキシメトキシ−１−メチル−２−オキソキノリ
ン NMR (CDCl₃,δ) : 1.1-1.4 (3H,m), 3.2-3.7 (9H,m),
4.0-4.3 (2H,m), 5.3-5.5 (2H,m), 6.9-8.0 (8H,m) Mass (m/z) : 439 (M⁺)

【００５４】実施例１４ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−ベンゾイルアミノ−４−メトキシメ
トキシ−１−メチル−２−オキソキノリン（１．９ｇ）
と１Ｎ塩酸（１ｍｌ）の酢酸（２０ｍｌ）及び水（１０
ｍｌ）との混合物を一晩撹拌した。反応混合物を水（２
００ｍｌ）に注いだ。３０分後、沈殿物を収集し、エタ
ノールで洗浄し、乾燥して３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルカルバモイル）−１，２−ジヒドロ−６−ベンゾイ
ルアミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキ
ノリン（１．１ｇ）を得た。 mp : 171−176℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1665, 1640, 1580, 1550 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.30 (3H,s), 3.45 (3H,s), 7.1-
7.7 (9H,m), 7.9-8.1(3H,m), 8.37 (1H,br s), 10.35
(1H,s), 11.31 (1H,s) Mass (m/z) : 320

【００５５】実施例１５ 実施例１４と同様にして、下記化合物を得る。 (1) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６
−フェニルスルホニルアミノ−２−オキソキノリン mp : 174−180℃ IR（ヌジョール）: 3150, 1640, 1620, 1570, 1510 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.27 (3H,s), 3.33 (3H,s), 7.1-
7.4 (7H,m), 7.4-7.8(6H,m), 10.24 (1H,s), 11.29 (1
H,s) Mass (m/z) : 463 (M) (2) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６
−メチルスルホニルアミノ−２−オキソキノリンmp : 1
25−140℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1620, 1590 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.04 (3H,s), 3.28 (3H,s), 3.50 (3
H,s), 7.1-7.3 (6H,m), 7.60 (1H,dd,J=2, 9Hz), 7.84
(1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 401 (M) (3) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６
−トリフルオロアセチルアミノ−２−オキソキノリン mp : 131−134℃ IR（ヌジョール）: 3620, 3200, 1705, 1640, 1605, 15
60 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.26 (3H,s), 3.48 (3H,s), 7.1-7.3
(6H,m), 7.95 (2H,m), 8.63 (1H,br s) Mass (m/z) : 419 (M) (4) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−６−エトキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン mp : 123−130℃ IR（ヌジョール）: 3250, 1720, 1620, 1580 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.33 (3H,t,J=7Hz), 3.28 (3H,s),
3.50 (3H,s), 4.24(2H,q,J=7Hz), 6.91 (1H,s), 7.1-7.
3 (6H,m), 7.7-7.9 (1H,m), 7.94(1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 395 (M)

【００５６】実施例１６ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−６
−ビス（フェニルスルホニル）アミノ−２−オキソキノ
リン（化合物Ａ）を実施例１２と同様にして得て、上で
得られた化合物Ａを実施例１４と同様に反応させて下記
化合物を得た。 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−ビス
（フェニルスルホニル）アミノ−２−オキソキノリン mp : 242−249℃ IR（ヌジョール）: 1650, 1625, 1585, 1565 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.29 (3H,s), 3.46 (3H,s), 7.0-
7.5 (8H,m), 7.6-8.0(10H,m) Mass (m/z) : 602

【００５７】実施例１７ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−メトキシメトキシ−１−メチル−６
−（３−フェニルウレイド）−２−オキソキノリン（化
合物Ａ）を実施例１２と同様にして得て、上で得られた
化合物Ａを実施例１４と同様に反応させて下記化合物を
得た。 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（３
−フェニルウレイド）−２−オキソキノリン mp : 163−169℃ IR（ヌジョール）: 3350, 1625, 1590, 1550 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.29 (3H,s), 3.42 (3H,s), 6.9-
7.6 (12H,m), 8.05(1H,s), 8.68 (1H,s), 8.78 (1H,s) Mass (m/z) : 442 (M)

【００５８】実施例１８ Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）グリシン（１．５４
ｇ）、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−６−アミノ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソキノリン（２．５９ｇ）と４−ジ
メチルアミノピリジン（９８ｍｇ）のジクロロメタン
（４０ｍｌ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド（１．６９ｇ）を加え
た。混合物を一晩室温で撹拌し、水洗して乾固した。残
渣をエタノールとジイソプロピルエーテルの混合物で再
結晶化して、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモ
イル）−１，２−ジヒドロ−６−［Ｎ−（第三級ブトキ
シカルボニル）グリシル］アミノ−４−ヒドロキシ−１
−メチル−２−オキソキノリン（１．８ｇ）を得た。 mp : 137−141℃ IR（ヌジョール）: 3300, 1720, 1665, 1625, 1585 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 1.49 (9H,s), 3.28 (3H,s), 3.49 (3
H,s), 3.98 (2H,d,J=6Hz), 7.0-7.3 (6H,m), 7.8-8.1
(2H,m), 8.58 (1H,br s) Mass (m/z) : 240

【００５９】実施例１９ 実施例１８と同様にして、下記化合物を得た。 (1) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−６−［Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ルグリシル）アミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２
−オキソキノリン mp : 223−225℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1680, 1640, 1610, 1585 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.00 (3H,s), 3.36 (3H,s), 3.43
(3H,s), 4.28 (2H,s),7.1-7.7 (12H,m), 8.28 (1H,s),
10.22 (1H,s), 11.31 (1H,br s) Mass (m/z) : 391 (2) ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−６−（Ｎ−アセチルグリシル）ア
ミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリ
ン mp : 126−132℃ IR（ヌジョール）: 3400, 1630, 1590 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.89 (3H,s), 3.29 (3H,s), 3.42
(3H,s), 3.83 (2H,d,J=6Hz), 7.0-7.4 (6H,m), 7.69 (1
H,d,J=8Hz), 8.1-8.3 (2H,m), 10.02(1H,s), 11.25 (1
H,br s) Mass (m/z) : 289

【００６０】実施例２０ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−［Ｎ−（第三級ブトキシ）グリシ
ル］アミノ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ
キノリン（１．８４ｇ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）
溶液に５℃で４Ｎ塩化水素−ジオキサン（１８ｍｌ）溶
液を加えた。その混合物を５０分間室温で撹拌した。沈
殿物を収集して、ジクロロメタンで洗い、エタノールで
再結晶化して、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ
モイル）−１，２−ジヒドロ−６−グリシルアミノ−４
−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソキノリン・塩酸
塩（１．２５ｇ）を得た。 mp : 202−205℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1615, 1560 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.29 (3H,s), 3.42 (3H,s), 3.79
(2H,br s), 7.1-7.5(6H,m), 7.7-7.9 (1H,m), 8.1-8.4
(4H,m), 10.82 (1H,s), 11.37 (1H,br s) Mass (m/z) : 381 (M+1)

【００６１】実施例２１ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−オキソキノリン（２．５８ｇ）、ピリジン
（０．７１ｍｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（９
８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）
溶液に、無水コハク酸（０．８８ｇ）を加えた。混合物
を室温で２時間撹拌し、水で希釈して、１Ｎ塩酸で酸性
化した。沈殿物を収集し、水洗し、乾燥してアセトンで
洗って３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）
−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６
−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２−オキソ
キノリン（２．１ｇ）を得た。 mp : 205−207℃ IR（ヌジョール）: 3250, 1700, 1680, 1640, 1590, 15
60 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.54 (4H,s), 3.29 (3H,s), 3.42
(3H,s), 7.0-7.4(6H,m), 7.65 (1H,d,J=9Hz), 8.20 (1
H,s), 10.04 (1H,s), 11.13(1H,br s), 12.13 (1H,s) Mass (m/z) : 379

【００６２】実施例２２ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−アミノ−１−メチ
ル−２−オキソキノリン（化合物Ａ）を製造例２０と同
様にして得て、上で得られた化合物Ａを実施例２１と同
様に反応させて下記化合物を得た。 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシカルボニ
ルアミノ−１−メチル−２−オキソキノリン IR（ヌジョール）: 3300, 1720, 1610, 1580, 1530 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.25 (3H,s), 3.30 (3H,s), 3.64
(3H,s), 7.0-7.4(6H,m), 7.53 (1H,d,J=9Hz), 8.05 (1
H,s), 9.52 (1H,s) Mass (m/z) : 382 (M+1)

【００６３】実施例２３ 実施例２１および２２と同様にして、下記化合物を得
る。 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−イソブトキシカル
ボニルアミノ−１−メチル−２−オキソキノリン mp : 218−219℃ IR（ヌジョール）: 3270, 1725, 1640, 1630, 1580, 15
50 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 0.98 (6H,d,J=6Hz), 1.9-2.1 (1H,
m), 3.27 (3H,s), 3.50(3H,s), 3.98 (2H,d,J=7Hz), 6.
89 (1H,s), 7.0-7.3 (6H,m), 7.81(1H,d,J=8Hz), 7.92
(1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 424 (M+1)

【００６４】実施例２４ 製造例１９と同様にして下記化合物を得た。 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−メトキシカルボニルアミノ−４−メ
トキシメトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン mp : 156−158℃（分解） IR（ヌジョール）: 3350, 1740, 1640, 1590, 1495 cm
^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.3-3.8 (12H,m), 5.3-5.7 (2H,m),
7.0-8.1 (9H,m) Mass (m/z) : 426 (M+1)

【００６５】実施例２５ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）−１，
２−ジヒドロ−６−メトキシカルボニルアミノ−４−メ
トキシメトキシ−１−メチル−２−オキソキノリン
（０．１９ｇ）と水素化ナトリウム（２７ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を３０分間室
温で撹拌した。混合物を０℃に冷却して、ヨードメタン
（０．０３３ｍｌ）を滴下して加えた。その混合物を３
０分間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加えた。その混
合物を希塩酸でｐＨ＝４に酸性化し、一晩撹拌してジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥、濃縮して、残渣
をジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルの混合物
で再結晶して、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバ
モイル）−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−
メチル−２−オキソキノリン（０．１３ｇ）を得た。 mp : 80−84℃（分解） IR（ヌジョール）: 1710, 1630, 1580, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.29 (3H,s), 3.35 (3H,s), 3.50 (3
H,s), 3.74 (3H,s),7.1-7.4 (6H,m), 7.53 (1H,d,J=8H
z), 7.95 (1H,d,J=2Hz) Mass (m/z) : 396 (M+1)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ⁷ は、式： 【化２】 で表わされる基（式中、Ｒ¹ は、低級アルコキシ（低
   級）アルキル、カルボキシアルキルまたは保護されたカ
   ルボキシアルキルを、ｎは０または１を、それぞれ表わ
   す。）；またはアロイル、アリールスルホニル、低級ア
   ルキル、低級アルキルスルホニル、モノ（またはジまた
   はトリ）ハロ（低級）アルカノイル、カルボキシ、保護
   されたカルボキシ、１または２個の適当な置換基を有し
   ていてもよいカルバモイル、１または２個の適当な置換
   基を有していてもよいアミノ（低級）アルカノイル、カ
   ルボキシ（低級）アルカノイルおよび保護されたカルボ
   キシ（低級）アルカノイルからなる群から選ばれた置換
   基を１または２個有するアミノを、 Ｒ² はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシを、 Ｒ³ は低級アルキルを、 Ｒ⁴ はカルボキシ、保護されたカルボキシ、１または２
   個の適当な置換基を有していてもよいカルバモイル、ま
   たは１または２個の適当な置換基を有していてもよいチ
   オカルバモイルを、それぞれ表わす］で表わされる新規
   キノリン誘導体およびその医薬として許容される塩。