JPH05310688A - ビニルチオ酢酸誘導体 - Google Patents
ビニルチオ酢酸誘導体Info
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- JPH05310688A JPH05310688A JP41341690A JP41341690A JPH05310688A JP H05310688 A JPH05310688 A JP H05310688A JP 41341690 A JP41341690 A JP 41341690A JP 41341690 A JP41341690 A JP 41341690A JP H05310688 A JPH05310688 A JP H05310688A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式
（式中、uは水素原子、アリール基、保護されていても
よいカルボキシ基、アシルアミノ基、カルボキサミド
基、Ｎ−アルコキシカルボキサミド基またはアジド基、
vは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアリール
基、wは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル
基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキサミド
基またはアルコキシカルボニル基、xはハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリール
チオ基を表す。あるいはuおよびvが一緒になって−Ｓ−
を形成していてもよく、vおよびwが一緒になって−(Ｃ
Ｈ2)3ＣＯ−を形成していてもよい。）で示されるビニ
ルチオ酢酸誘導体。 【効果】これらの誘導体はすぐれた抗菌作用を示す７β
−ビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−置換
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−
カルボン酸誘導体の製造中間体として有用である。
よいカルボキシ基、アシルアミノ基、カルボキサミド
基、Ｎ−アルコキシカルボキサミド基またはアジド基、
vは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアリール
基、wは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル
基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキサミド
基またはアルコキシカルボニル基、xはハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリール
チオ基を表す。あるいはuおよびvが一緒になって−Ｓ−
を形成していてもよく、vおよびwが一緒になって−(Ｃ
Ｈ2)3ＣＯ−を形成していてもよい。）で示されるビニ
ルチオ酢酸誘導体。 【効果】これらの誘導体はすぐれた抗菌作用を示す７β
−ビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−置換
メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−
カルボン酸誘導体の製造中間体として有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式(ＩＩＩ)：
【化２】
(式中、uは水素原子、アリール基、保護されていてもよ
いカルボキシ基、アシルアミノ基、カルボキサミド基、
Ｎ−アルコキシカルボキサミド基またはアジド基、vは
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアリール基、
wは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、カ
ルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキサミド基また
はアルコキシカルボニル基、xはハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリールチオ基
を表す。あるいはuおよびvが一緒になって−Ｓ−を形成
していてもよく、vおよびwが一緒になって−(ＣＨ2)3Ｃ
Ｏ−を形成していてもよい。)で示されるビニルチオ酢
酸誘導体に関する。 【０００２】本発明化合物(ＩＩＩ)は次式(Ｉ)で表わさ
れる７β−ビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−
３−置換メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体の製造中間体として有用であ
る。 【０００３】 【化３】 (式中、u、v、wは水素原子または置換基;xはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリ
ールチオ基;yは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ
保護基;zはアシルオキシ基または異項環チオ基;をそれ
ぞれ示すものとする)。上記の式（ＩＩＩ）で示される
本発明化合物および式（Ｉ）で示される最終目的物質の
定義に用いた記号等について以下に説明する。 【０００４】uで示される置換基としてはアリール基、
カルボキサミド基、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキ
シカルボキサミド基、カルボキシ基、保護カルボキシ
基、アミノ基、アシルアミノ基、アジド基など；vの示
す置換基としてはハロゲン原子、シアノ基、アルキルチ
オ基など；wの示す置換基としてはアルキル基、アリー
ル基、異項環基、シアノ基、カルボキシ基、保護カルボ
キシ基、ハロゲン原子など；をそれぞれ示すものとす
る。前記各置換基は、いずれも、さらにハロゲン原子、
炭素官能基、窒素官能基、酸素官能基、硫黄官能基など
で置換されていてもよいものとする。また、uとvは結合
して−Ｓ−基または−ＣＨ2Ｓ−基を；vとwは結合して
−(ＣＨ2)3ＣＯ−基などを表わしてもよいものとする。 【０００５】zで表わされるアシルオキシ基はアルカノ
イルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバモイ
ルオキシ基などである。異項環基は酸素原子１個または
硫黄原子１個、および／または窒素原子１〜４個を異原
子として有する５員環または６員環の単環または双環の
基であって、前記のような置換基を有していてもよいも
のとする。 【０００６】前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、
分枝または環状のアルキルであって、ヒドロキシ、アル
コキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ジアル
キルアミノ、シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイ
ルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロゲン、保護
カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有していても
よいものとする。 【０００７】アシル部分は直鎖、分枝または環状のアル
カノイル、単環または双環の、ヘテロ原子を有していて
もよいアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバ
モイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、スル
ホなどのアシル基である。これらのアシルは前段のアル
キルの説明に関して例示したような置換基を有していて
もよいものとする。 【０００８】アリール部分は、単環または双環のアリー
ル基であって、各５員環または６員環であってもよく、
骨格内に異原子を有していてもよく、また、前記のよう
な置換基を有していてもよいものとする。異項環基の代
表例としてはフリル、チエニル、ピロール、インドー
ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、トリアジ
ニル、チアジアゾール、チアトリアゾール、テトラゾー
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、ピリミドピリジ
ルなどである。これらは他の環と縮合していてもよい。
本発明にとって好ましい異項環基は置換基を有すること
もあるテトラゾリル基、インドリル基、トリアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピリミジニル基およびそれらと
他の環との縮合環基である。 【０００９】保護カルボキシはペニシリン・セファロス
ポリンの化学の分野で、β−ラクタムに悪影響なく保護
ないし脱保護できるものとして用いられている保護基、
たとえばアラルキルエステル、置換アルキルエステル、
アリールエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物のエステル、
炭酸またはアルカン酸との酸無水物などである。またア
ミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、イミド、
ヒドラジドなどの形の保護をしたカルボキシも、これに
含めるものとする。この保護基部分には前記のような置
換基を有していてもよい。軽金属原子としてはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウムなど、好ましくは周期律表第Ｉ〜ＩＩ
Ｉ属、第２〜４周期に属する、薬理的に受容し得るイオ
ンとなり得る軽金属原子である。 【００１０】薬理学的活性エステルはセファロスポリ
ン、ペニシリンの分野で常用されるもので、経口または
非経口投与において抗菌性を示すエステルである。代表
的なものは、アルカノイルオキシアルキルエステル、カ
ルボアルコキシオキシアルキルエステル、フェニルエス
テル、トリルエステル、インダニルエステル、フタリジ
ルエステル、ジオキソレニルエステル、フェナシルエス
テルなどであって、いずれも前記のような置換基を有し
ていてもよいものとする。化合物(Ｉ)は溶血性連鎖球菌
などグラム陽性細菌、大腸菌などグラム陰性細菌に対し
てすぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防
腐剤などとして利用することができる。医薬として用い
るときは、たとえば日用量１０μg〜１０gを外用、局所
投与、経口投与、非経口投与すれば、感受性細菌による
感染症の予防または治療をすることができる。対象細菌
は好気性菌、嫌気性菌の別を問わない。 【００１１】化合物(Ｉ)のうち、軽金属塩は静脈注射、
筋肉注射、点滴用に、要すれば安定剤や溶解促進剤とと
もに、注射剤、バイヤル剤などとして供給することがで
きる。遊離酸は用時中和して水溶液として投与すること
もできる。薬理学的活性エステルは錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤などとして内服用に、けんだく剤、油性注
射液などとして注射用に、また、坐剤、点眼剤、軟膏
剤、乳剤、スプレー剤などの形で外用ないし局所投与用
に利用することもできる。これらの製剤は常用の添加剤
を用い、それぞれ常法に従って製造することができる。
xがトリフルオロメチル、ハロゲンまたはアルキルチオ
である化合物は他の基である化合物よりも格段にすぐれ
た抗菌力を示す。 【００１２】yがカルボキシ保護基である化合物(Ｉ)は
強力な抗菌性のある前記化合物などの合成中間体として
利用することもできる。 【００１３】この化合物(Ｉ)は、たとえば次のような方
法によって製造することもできる。 １) 塩の製造 yが水素原子である化合物(Ｉ)に塩基を作用させるか、
交換分解法により他種カルボン酸の軽金属塩を作用させ
るとyが軽金属原子である化合物(Ｉ)を製造できる。操
作法はこの分野で用いられている方法が適用できる。た
とえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、ア
ルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、低
級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶性
溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法などが好ま
しい。 【００１４】反応は通常５０℃以下で行うと１〜１０分
間で終了するが、副反応がなければさらに長時間放置す
ることもできる。 【００１５】このようにして製造した塩は、結晶、粉末
などの固体として分離したのち製剤化するか、凍結乾燥
法などにより抗菌製剤とすることができる。 【００１６】２) カルボキシ保護基の脱離 yがカルボキシ保護基である化合物(Ｉ)は、以下に例示
する脱保護反応に付して、yが水素原子である化合物と
することができる。これらの方法は、いずれもこの分野
で用いられている操作を適用することができる。 【００１７】(a) 反応性の高いエステル、アミド、無
水物などの形の保護基yは、塩基、緩衝液、イオン交換
樹脂と水性溶液中で接触させることにより脱保護でき
る。反応性が低いときにも、公知の方法によって反応性
を高めれば、容易に脱保護することができる場合もあ
る。代表例としては、たとえばトリクロルエチルエステ
ル、Ｐ−ニトロベンジルエステルなどを金属と酸、接触
還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保護することがで
きる。 【００１８】(b) アラルキルエステルは接触還元によ
り脱保護できることもある。この場合、パラジウム、ニ
ッケルなどの触媒の存在下に水素を常法に従って作用さ
せる。 【００１９】(c) アラルキルエステル、シクロプロピ
ルメチルエステル、スルホニルエチルエステルなどは加
溶媒分解反応によって脱保護できる。この反応では鉱
酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、
要すればカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 【００２０】(d) フエナシルエステル、アルケニルエ
ステル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や
求核剤の作用で脱保護できる。光化学的に活性なフエナ
シルエステルは光照射により脱保護できる。 (e) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離法を用
いることができる。 【００２１】３) z基の導入 化合物(Ｉ)のz基が脱離基である化合物に、置換基を有
していてもよい異項環チオールまたはその反応性誘導体
を作用させれば、対応するzが置換基を有していてもよ
い異項環チオ基である化合物を製造することができる。
ここに脱離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシな
どの高活性アシルオキシなどがよい。前記チオールの反
応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩
などがある。 【００２２】４) アミド化 化合物(Ｉ)の７β位置換基がアミノ基であるアミン(Ｉ
Ｉ)またはその反応性誘導体に所望構造の本発明化合物
であるビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)またはその反応性誘導体
(ＩＩＩ)を作用させれば、対応するアミド化合物(Ｉ)を
製造できる。この反応は以下に例示する方法により実施
できる。 【００２３】 【化４】 (式中u、v、w、x、y、zは化合物(Ｉ)に関して定義した
ものと同一である) 【００２４】(a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基をもつ
ビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)をアミン(ＩＩ)またはその反応
性誘導体と縮合剤、たとえばカーボジイミド類、カルボ
ニルジイミダゾール、イソキサゾリニウム、アシルアミ
ノ化合物、りん酸ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、
アミド化酵素などの存在下に作用させれば目的とする化
合物(Ｉ)を製造できる。この反応は公知の操作法に従っ
て効率よく実施することができる。 【００２５】(b) 酸無水物−前記ビニルチオ酢酸(ＩＩ
Ｉ)の反応性誘導体が酸無水物、たとえば対称無水物、
カルボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの混合無水物、ケ
テンなどの分子内無水物を、酸捕捉剤、たとえば有機ま
たは無機塩基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在
下に作用させる。 【００２６】(c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当
するビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)の反応性誘導体が酸ハロゲ
ン化物であるときは、前(b)項に述べたような酸捕捉剤
の存在下にアミン(ＩＩ)またはその反応性誘導体と反応
させる。この場合は水性溶媒を反応溶媒に用いることも
できる。 【００２７】(d) 反応性エステルと反応性アミド−前
記ビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)の反応性誘導体が反応性エス
テルまたはアミド、たとえばエノールエステル、アリー
ルエステル、ヒドロキシ窒素異項環化合物とのエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、チオールエス
テル、イミダゾールなど異項環とのアミド、２−アルコ
キシ−１,２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジアシル
アニリド、ホルムイミノ化合物などであるときは、非極
性溶媒中、アミン(ＩＩ)と反応させる。 【００２８】(e) その他の公知のアミド化法も適用で
きる。前記(a)〜(e)の反応において、アミン(ＩＩ)の反
応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキルシリル
化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オキシカルボ
ニル化、アルコキシホスフィニル化、エナミノ化などに
より活性を保持ないし強化した誘導体や、１−ハロアル
キリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−ハロアラ
ルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１−アシ
ルオキシアラルキリデン、アルキリデン、置換アルケニ
ルなどで置換した形で反応性を有しているアミン部にお
ける反応性誘導体とともに、分子中の反応性官能基を保
護ないし修飾した形の化合物をも意味するものとする。 【００２９】５) 側鎖アシル基の構造変換 ７β位に適当な官能基のあるアシルアミノ基をもち、他
の部分が化合物(Ｉ)と同じ構造をもつ化合物に、たとえ
ば下記のような各種構造変換反応を行えば、この発明の
化合物を製造できる。 【００３０】(a) 還元的脱離反応 アシルアミノ基が１位と２位に脱離基をもつエチルチオ
基で置換されたアセトアミドである化合物は、金属と
酸、水素化ほう素錯化合物などの還元剤の作用によりビ
ニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)とすることができる。
ここに脱離基としてはハロゲン、アルキルチオ、スルフ
ィニル、ヒドロキシ、アシルオキシなどを例示できる。
反応は不活性溶媒中で行なう。 【００３１】(b) 脱離反応 ７β位アシルアミノ基が１位と２位に水素と脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで、分子中の
他の部分が化合物(Ｉ)と同構造の化合物に、塩基を作用
させて脱酸反応を行なえば、ビニルチオ化合物(Ｉ)を製
造することができる。ここに脱離基としては、前記(a)
に記載したものなどを用いることができる。塩基として
はＤＢＵ、ＤＢＮ、第三級塩基、芳香族塩基など広範な
試薬を使用できる。また、ハロゲン化リチウムとジメチ
ルホルムアミドの共同作用などの常用の脱ハロゲン化水
素剤や脱離基がヒドロキシの場合の塩化チオニルと塩基
のような脱水剤などのほか、熱分解なども適用できる。
要すれば重金属触媒を加えて反応を促進することもでき
る。 【００３２】(c) 付加反応 ７β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分子の他の部分
が化合物(Ｉ)と同構造の化合物を対応するエチニル化合
物と反応させればハロビニルチオ化合物(Ｉ)を製造でき
る。同様に、７β位置換基がメルカプトアセトアミド基
である化合物(Ｉ)にハロエチニル化合物を作用させれ
ば、対応するハロビニルチオ化合物(Ｉ)を製造できる。
さらに７β位置換基がエチニルチオアセトアミド基であ
る場合には、アルキルメルカプタンやハロゲン化水素を
常法により付加させれば対応する化合物(Ｉ)を合成でき
る。 【００３３】(d) 置換反応・縮合反応 化合物(Ｉ)の７β側鎖をホルミルメチルチオアセトアミ
ド基に置き換えた化合物を、五ハロゲン化りん、オキシ
ハロゲン化りん、アルキルメルカプタンなどを用いてエ
ノール置換反応に付すと、対応するビニルチオアセトア
ミド化合物(Ｉ)を製造できる。また、化合物(Ｉ)の７β
位アミド基をメルカプトアセトアミド基に置き換えた化
合物に、ピコリンなどの芳香族塩基の存在下にビニレン
ジハライドを作用させると、ハロビニルチオアセトアミ
ド化合物(Ｉ)を製造できる。化合物(Ｉ)の７β位アミド
基をハロアセトアミド基に置き換えた化合物に、塩基の
存在下にハロチオアセトアルデヒドを作用させると、ハ
ロビニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)を製造できる。同
様にして、トリフルオロメチルチオアセトアルデヒドま
たはアルキルチオアセトアルデヒドの作用により、対応
するビニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)が得られる。化
合物(Ｉ)の７β位アミド基を保護カルボキシメチレンジ
チエタンカルボキサミド基またはトリアルキルシリル置
換保護カルボキシメチレンジチエタンカルボキサミド基
に置き換えた化合物にハロゲン化剤を作用させれば対応
する保護カルボキシハロメチレンジチエタンカルボキサ
ミド化合物(Ｉ)を製造できる。 【００３４】(e) 出発原料 前記(a)〜(d)の反応に用いる原料は、常法により、アミ
ン(ＩＩ)またはその反応性誘導体に、対応するアシル基
をもつ本発明のカルボン酸の反応性誘導体（ＩＩＩ）を
作用させることにより製造することができる。 【００３５】６) カルボキシ基その他の反応性官能基
の保護 化合物(Ｉ)に化学反応を施こして、他の化合物(Ｉ)など
に変化させるとき、目的とする基以外の反応性官能基を
保護しておく必要がある場合がある。この場合、その反
応性官能基の種類に応じてこの分野でよく用いられてい
る方法を援用して保護することができる。このような方
法は各種成書に詳述されている。たとえば、ヒドロキシ
基にはアシル化、エーテル化など、アミノ基にはアシル
化、エナミノ化、シリル化など、カルボキシ基にはエス
テル化、アミド化、酸無水物化などを常法により施こす
ことができる。また、薬理学的性質を改変して所望の性
質を与えるために、薬理学的活性エステルとする場合
も、この項の反応に含めるものとする。この場合、カル
ボン酸(Ｉ)に塩基を作用させて塩とし、これに所望エス
テル基のハライドを作用させて目的とする化合物(Ｉ)を
合成することもできる。 【００３６】７) 側鎖アシル基部分を構成する本発明
化合物（ＩＩＩ）の合成 ７β位側鎖を構成するアシル基部分を構成するビニルチ
オ酢酸誘導体は公知化合物を用い、公知の方法を組合せ
て合成することができる。一般的には、脱離反応や付加
反応によりアシル部分を合成し、要すれば遊離のカルボ
ン酸または反応性誘導体としたのち、第４)項に記載し
たアミド化反応に用いることができる。また、分子中の
反応性部分を適当に修飾して所望のアシル基をもつカル
ボン酸とすることもできる。 【００３７】(a) 脱離反応 １,２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱離反応に付し
て対応するビニルチオ酢酸誘導体とすることができる。
ここに置換基としてはハロゲン、アルキルチオ、アシル
オキシ、ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、通
常は還元剤、たとえば金属と酸、ほう素化水素錯化合物
と酸などを不活性溶媒中で作用させる。 【００３８】エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子
を有するエチルチオ酢酸誘導体は塩基の作用などによっ
て対応するビニルチオ酢酸誘導体に変換することができ
る。この場合、脱離基としてはハロゲン、アシルオキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシなどを例示できる。塩基と
してはＤＢＵ、ＤＢＮ、第三級塩基などの強塩基から、
ピリジン、ピコリンなどの弱塩基に至る広範な試薬が使
用できる。また、塩化リチウムとＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの作用など通常の脱塩化水素剤、塩化チオニル
と塩基などの脱水剤や熱分解を適用できる場合もある。 【００３９】(b) 付加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアルキルメルカプ
タンを、好ましくは芳香族塩基など弱塩基の存在下に、
作用させればアルキルチオビニルチオ酢酸またはその誘
導体が製造できる。また、エチニル化合物にチオグリコ
ール酸、その反応性誘導体を作用させてビニルチオ酢酸
またはその誘導体を製造することもできる。 【００４０】(c) 置換反応 脱離基置換ビニル基を有するビニル化合物にチオグリコ
ール酸誘導体を作用させるとビニルチオ酢酸誘導体を製
造できる。この場合、精査すると前記(b)に類似した付
加反応と(a)に属する脱離反応が併発して、見かけ上の
置換反応となっている場合が多い。 【００４１】(d) その他の変換 前記のようにして製造したチオグリコール酸誘導体に官
能基のあるとき、これに公知方法を適用して所望の構造
に変換することができる。また、新たに官能基を導入し
て公知の一般反応により、前記のような構造変換をほど
こすことができる。前記合成方法(１)〜(７)は通常−３
０℃〜１００℃、とくに−２０℃〜５０℃の温度で１０
分間〜５時間かけて反応させることが多い。これらは溶
媒中、要すれば無水条件下に、実施する。その他の常法
は、いずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、
エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、アミド、スル
ホキシド、カルボン酸、有機塩基、アルコール、水、そ
の他の系列に属する工業的利用可能の適当な溶媒または
その混合物が利用できる。 【００４２】反応液から未反応原料、副生成物、溶媒な
どの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈澱、析出など、常用の後処理法を適
用して生成物を単離することができる。以下に実施例を
示して本発明方法の態様を説明する。生成物の物理定数
は表にまとめて記載した。ＩＲはcm-1値を、ＮＭＲはδ
値を示す。 【００４３】 【化５】 【００４４】i) クロラール(２)２５g、トリエチルア
ミン０.７mlとチオグリコール酸エチル(１)１８.６mlを
ベンゼン２００mlにとかし、１.５時間かきまぜると付
加物の溶液を得る。これにトリエチルアミン１.５mlと
メチルイソチオシアネート１０.２mlを加え、３時間か
きまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗い、減圧濃縮すれば、（２,２,２−トリ
クロロ−１−チオカルバモイルエチル)チオ酢酸エチル
(３)を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:６.４７。収量:１０.
４g。 【００４５】ii) エチルエステル(３)１０.９g、酢酸
４５ml、亜鉛１０gを混合し、室温で２０分間かきまぜ
る。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジク
ロロメタンにとかし、水洗、乾燥する。溶媒留去すれば
ジクロロビニルチオ酢酸エチル(４)を得る。ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)ν:１７２５cm-1。収量:３g。 【００４６】iii) ジクロロビニルチオ酢酸エチル(４)
１.０８gをアセトン中２Ｎ−水酸化ナトリウム水５mlで
３０分間加水分解する。反応液を水でうすめ、酢酸エチ
ルで洗い、酸性としたのち抽出すればジクロルビニルチ
オ酢酸１.１gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:３.４３(s,
２Ｈ)、６.４３(s,１Ｈ)、１０.１７(s,１Ｈ)。 【００４７】 【化６】【００４８】i) メルカプトエタノール(１)３０.８gと
炭酸カリウム５４.５gを水１２０mlにとかし、酢酸エチ
ル８０mlと臭化テトラブチルアンモニウム０.７gを加え
てかきまぜながらモノクロル酢酸メチルエステル(２)３
８mlを滴加し、さらに１４０分間かきまぜる。有機層を
食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すればヒドロキシエチルチ
オ酢酸メチル(３)を得る。bp.１２６〜１２７℃／１mm
Ｈg。収量:５１.４g。油状。 【００４９】ii) エステル(３)４７.６gに塩化チオニ
ル２５mlを滴加し、３０分後３０℃で減圧蒸留する。b
p.１０４〜１０５℃／７mmＨg。収量４３g。これにベン
ゼン８２mlとＤＢＵ４２mlを加え、１.５時間還流した
のち、水洗、減圧蒸留すればビニルチオ酢酸メチル(４)
を得る。bp.５９〜６５.５℃／４〜５mmＨg。収量:２
４.７g。 【００５０】iii) ビニルエステル(４)１１.７gと塩素
の１.２５Ｎ四塩化炭素溶液７５mlを−６０℃で塩化メ
チレン中反応させ、１５分後、亜硫酸ナトリウム水と水
で洗い、濃縮する。残留物とジメチルホルムアミド５０
mlを塩化リチウム１０gと混ぜ、７０℃に３時間温め
る。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽出し、水洗
し、減圧蒸留すれば、クロロビニルチオ酢酸メチル(５)
を得る。bp.７５〜８５℃／２mmＨg。収量:１１.８g 【００５１】iv) クロロビニルチオ酢酸メチル(５)６.
７gをメタノール中３Ｎ−水酸化ナトリウム水で加水分
解し、酸性として酢酸エチルで抽出すれば対応するカル
ボン酸を得る。mp６５〜６６℃(ベンゼン−ヘキサン)。
収量:４.２g。 【００５２】実施例３ 【化７】 【００５３】i) トリクロロエタン(１)２０ml、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ml、チオグリコール酸エチ
ル１２ml、トリエチルアミン１５mlを混ぜ、７０℃で９
０分間反応させる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウム水と水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣は減圧蒸留してジクロロエ
チルチオ酢酸エチル(２)５.７gを得る。bp.８７〜９４
℃／２mmＨg。 【００５４】ii) エチルエステル(２)２.１７gとＤＢ
Ｕ１.３６gをベンゼン１０ml中８０℃で３０分間反応さ
せる。反応液を希塩酸と食塩水で洗い、濃縮し、シリカ
ゲルクロマトして精製するとビニル体(３)０.４５gを得
る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５cm-1。 【００５５】iii) ビニル体１.１５gをアセトン１０ml
中２Ｎ−水酸化ナトリウム水４.４mlで室温２０分間加
水分解し、酸性部分を常法により集めれば酸(４)を得
る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７１０cm-1。収量:１.２g。 【００５６】実施例３a 【化８】 【００５７】モノクロロアセトアルデヒドの５０％水溶
液７.１ml、チオグリコール酸メチル４.５mlの混合物に
氷冷下塩化水素を飽和し、４時間後ジクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。得られる
(１,２−ジクロロエチル)チオ酢酸メチルエステル７.１
９gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２２mlにとかし、塩
化リチウム５gを加えて８０〜９０℃で１時間かきまぜ
たのち酢酸エチルと水の混合物中に注ぐ。有機層を水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を減圧蒸留すれば(２
−クロロビニル)チオ酢酸メチルエステル３.２１gを得
る。bp.(７mmＨg)７５〜８５℃。 【００５８】実施例３b 【化９】 【００５９】クロロアセトアルデヒド・ジメチルアセタ
ール１４.９ml、チオグリコール酸メチルエステル１０.
６g、p−トルエンスルホン酸−水和物２g、ベンゼン１
５０mlの混合物を分子篩を充填したＤean−Ｓtark 脱水
装置で除去しながら４時間加熱還流する。反応液を水に
注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を減
圧蒸留すれば２−クロロビニルチオ酢酸メチルエステル
１.９３gを得る。bp.(２mmＨg)７５〜８５℃。 【００６０】実施例３c 【化１０】 【００６１】チオグリコール酸エチル５.５mlをＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド５０mlにとかし、窒素中、２−ジ
クロロエチレン２１mlとＤＢＵ７.５mlを加える。室温
に２４時間放置したのち、氷水３００mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を希塩酸、５％炭酸カリウム
水、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、濃縮する。残渣
７.５４gを減圧蒸留すると２−クロロビニルチオ酢酸エ
チルエステル３.６７gを得る。収率:４０.８％。bp.(３
mmＨg)９３℃。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２８(t,３Ｈ,Ｊ
＝７Ｈz)、３.４２(５,２Ｈ)、４.２１(q,２Ｈ,Ｊ＝７
Ｈz)、６.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.５０(d,１Ｈ,Ｊ
＝６Ｈz)。 【００６２】実施例４ 【化１１】【００６３】i) エーテル３００ml中臭化トリフェニル
・メチルホスホニウム２２.４g、１.４Ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液４４mlを−７０℃で混合し、３０分か
けて０℃に温める。これにトリフルオロ酢酸エチル７.
１mlを−６０℃で加え、２０分間に１５℃まで昇温す
る。これを２％塩酸に注ぎ結晶を濾取する。有機層は水
洗、溶媒留去する。残渣と結晶合計８.５gはトリフェニ
ルホスホラニリデン化合物(２)である。ＩＲ(ＣＨＣl3)
ν:１５８０cm-1。 【００６４】ii) トリフェニルホスホラニリデン化合
物(２)３.７gとジエトキシカルボニルメチルジスルフィ
ド１.２gと１.２５Ｎ−塩素／四塩化炭素４mlをテトラ
ヒドロフラン１５ml中、１０分間、−２０℃で反応させ
て合成したクロロチオ酢酸エチルと０℃で１０分間反応
させる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留去する。
残留物をジクロロメタン・エーテルから再結晶すればト
リフルオロアセチルトリフェニルホスホラニリデンメチ
ルチオ酢酸エチル(３)４gを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１
７２０,１５５５cm-1。 iii) ホスホラニリデン化合物(３)３gを水素化シアノ
ほう素ナトリウム３gと酢酸３０ml中、室温で４時間か
きまぜる。溶媒を減圧留去し、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、溶媒留去すればトリフルオロビニルチオ酢酸エチル
(４)３７０mgを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５,１６
１５cm-1。 【００６５】iv) トリフルオロビニルチオ酢酸エチル
(４)３７０mgをメタノール２ml中１Ｎ水酸化ナトリウム
水で室温２０分間かきまぜたのち、常法通り処理すれば
トリフルオロビニルチオ酢酸２７８mgを得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)δ:３.４７(s,２Ｈ)、５.６３(dq.１Ｈ,Ｊ＝
１１,９Ｈz)、６.７７(d,１Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz)、１０.９
３(s,１Ｈ)。 【００６６】実施例５ 【化１２】 i) アセチレンカルボン酸(１)１.４gに１.４８Ｎ−塩
素・四塩化炭素溶液６７mlを加え、氷冷下にタングステ
ン灯で照射する。３０分後、反応液を減圧濃縮すればジ
クロロアクリル酸(２)を経てテトラクロロプロピオン酸
(３)４.３gを得る。ＮＭＲ(ＣＣl4)δ:６.２７(s,１
Ｈ)、１０.６７(s,１Ｈ)。 【００６７】ii) プロピオン酸(３)１５.３g、ジフェ
ニルメタノール１６g、ピリジン２１ml、塩化メタンス
ルホニル９.９５mlとジクロロメタン１００mlを０℃で
混合し、２時間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留去する。残
留物をシリカゲルクロマトにより精製すればジフェニル
メチルエステル(４)２１gを得る。mp.１０１〜１０３℃
(エーテル・ペンタン)。 【００６８】iii) ジフェニルメチルエステル(４)１.
５３g、チオグリコール酸０.７ml、ピリジン１.６ml、
テトラヒドロフラン２０mlと塩化トリメチルシリル１.
３mlの混合物を氷冷下に３０分間、さらに室温で２０時
間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を濃縮し、ジクロロメタンにとかして水洗
し、濃縮すればジフェニルメトキシカルボニルクロロビ
ニルチオ酢酸(５)１.４９gを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:
３３００−３１００,１７１０cm-1。 【００６９】実施例６ 【化１３】 【００７０】クロロビニルチオ酢酸１.４g、３０％メタ
ンチオール・メタノール溶液２.０８ml、４.６Ｎ−ナト
リウムメチラート５.６５mlと水２mlを混ぜ、４０分間
加熱還流する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、溶媒留去すればメチルチオビ
ニルチオ酢酸(３)１.３gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:
２.３２(s,３Ｈ)、３.４３(s,２Ｈ)、６.１５(s,２
Ｈ)、１１.２３(s,１Ｈ)。 【００７１】実施例７ 【化１４】 【００７２】i) トリクロロエチレン(１)３５ml、チオ
グリコール酸エチル９mlとナトリウムエチラート８gを
エタノール２０mlにとかし、９０分間加熱還流して生成
する(２)に付加反応を起こさせてジクロロビニルチオ酢
酸エチル(３)を得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５c
m-1。収率:１１.４g。 【００７３】ii) エチルエステル(３)０.８gをアセト
ン８mlにとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウム水２.５mlを
加えて、室温で１５分かきまぜる。反応生成物から中性
部分を除き、酸性部分を常法により集めれば１,２−ジ
クロロビニルチオ酢酸(４)０.７２gを得る。ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ:３.６８(s,２Ｈ)、６.４０(s,１Ｈ)、１０.
１０(s,１Ｈ)。 【００７４】実施例８ 【化１５】 【００７５】i) (２−カルボキシ−２−クロロビニル)
チオ酢酸メチル(１)１.４８g、ピリジン０.６５mlとク
ロロ炭素エチル０.６mlをテトラヒドロフラン２０ml中
−３０℃で５分、０℃で１０分間かきまぜる。水素化ほ
う素ナトリウム０.８gを加えて０℃で２時間かきまぜ
る。反応液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗い、濃縮したのち、シリカゲル、クロマトグ
ラフィーで精製すれば、(２−ヒドロキシメチル−２−
クロロビニル)チオ酢酸メチル(２)４９２mgを得る。Ｉ
Ｒ(ＣＨＣl3)ν:３５８０,３４６０,１７３０cm-1。 【００７６】ii) ヒドロキシメチル体(２)４９０mg、
ジヒドロピラン０.２５mlとp−トルエンスルホン酸一水
和物５mgをジクロロメタン１０ml中、室温で３０分間か
きまぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。これを濃縮し、残留物をアセトン中
１Ｎ−水酸化ナトリウム水２.６mlで室温で２０分間か
きまぜる。反応液を水でうすめ、りん酸酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮すればテトラヒドロピ
ラニルオキシ化合物(３)５００mgを得る。 Ｒf(酢酸エチル):０.１５(遊離酸)。 Ｒf(ベンゼン−酢酸エチル(４:１)):０.７(メチルエス
テル)。 【００７７】実施例９ 【化１６】 【００７８】(２−カルボキシ−２−クロロビニル)チオ
酢酸メチル(１)１g、トリエチルアミン０.７８mlおよび
クロロ炭酸エチル０.４６mlをジクロロメタン１５ml中
混合し、−３０℃で２０分間かきまぜる。反応液にアン
モニア１gを加えて−３０℃〜０℃でかきまぜる。反応
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩
酸で洗い、濃縮する。残渣７８６mgを７０％メタノール
水中炭酸ナトリウム６４４mgと室温５時間かきまぜて加
水分解する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで洗い、
中性部分を除く。水層を塩酸酸性とし、メタノール含有
酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮する。残留物をエー
テルで洗うとカルバモイルクロロビニルチオ酢酸(２)５
６８mgを得る。mp.２０５〜２０６℃。 【００７９】実施例１０ 【化１７】 【００８０】i) (２−クロロビニル)チオ酢酸メチルエ
ステル(１)２gとリチウムジイソプロピルアミド１.０８
gをテトラヒドロフラン２ml中−６０℃で１５分かきま
ぜてリチウム化したのち、ドライアイス５gを加えて３
０分間かきまぜ、室温に戻す。反応液を水中に注ぎ、中
性物質を酢酸エチルで洗い去り、塩酸酸性としたのち酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、濃縮すればマロン
酸エステル(２)を得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５cm
-1。収量:７４７mg。 【００８１】ii) マロン酸エステル(２)７４７mg、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド７５mgと塩化オキサリル３７
０μlをべンゼン１０ml中、室温で２０分間かきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン１５ml
にとかし、液体アンモニア１mlを加え、１５分間かきま
ぜる。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにとか
し、水洗、乾燥すればアミドエステル(３のメチルエス
テル)４５０mgを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:３４８０,３
３７０,１７２５,１６９０cm-1。 【００８２】iii) アミドエステル２００mgをメタノー
ル３ml中、３５℃で１時間１Ｎ−水酸化ナトリウム水２
mlで加水分解する。反応液を濃縮し、水と酢酸エチルで
ふり分け、水層を塩酸酸性として酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、濃縮すれば(２−クロロビニル)チオ
−カルバモイル酢酸(３)１００mgを得る。 【００８３】実施例１１ 【化１８】 【００８４】i) ２−(２−クロロビニル)チオ−２−カ
ルボキシ酢酸メチル(１)をt−ブタノール１.２当量、ピ
リジン２.３当量、塩化メタンスルホニル１.２当量とジ
クロロメタン５重量部中、０℃で３時間反応させたの
ち、酸性部分を精製すれば(２−クロロビニル)チオマロ
ン酸t−ブチル・メチルエステル(２のメチルエステル)
を７３％の収率で得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.５(s,
９Ｈ)、３.８１(s,３Ｈ)、４.２８(s,１Ｈ)、６.２１
(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６４(d,１Ｈ,７Ｈz)。 【００８５】ii) (２−クロロビニル)チオマロン酸t−
ブチル・メチルエステルを１.２当量の水酸化カリウム
と希メタノール中、０℃で４時間加水分解し、中性物質
を除き、酸性物質を精製すれば２−(２−クロロビニル)
チオ−２−t−ブトキシカルボニル酢酸(３)を９４％の
収率で得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.５１(s,９Ｈ)、
４.３０(s,１Ｈ)、６.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６
３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、１０.４９(s,１Ｈ)。 【００８６】実施例１２ 【化１９】 【００８７】i) ２−(２−クロロビニル)チオ−２−カ
ルボキシ酢酸メチル(１)４５０mgを塩化オキサリル３２
５mg、ジメチルホルムアミド５０mgとジクロロメタン２
ml中、室温で３０分間かきまぜたのち、ナトリウムアジ
ド５５０mgのアセトン２ml−水２ml溶液とまぜ、３０分
間かきまぜる。反応液をジクロロメタンでうすめ、水で
洗い、濃縮すればアジド(２)４３０mgを得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)δ:３.８０(s,３Ｈ)、４.４０(s,１Ｈ)、６.
２３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈ
z)。 【００８８】ii) アジド(２)５１０mgを１−エチル−
２,３−ジオキソピペラジン７５０mgとテトラヒドロフ
ラン１０ml中、４時間加熱還流したのち、反応液を濃縮
すればウレイドエステル(３)４００mgを得る。ＩＲ(Ｃ
ＨＣl3)ν:３２５０,１７２０,１６９０cm-1。 【００８９】iii) ウレイドエステル(３)４００mgを酢
酸２mlと６Ｎ−酢酸２mlで、３時間５０℃〜６０℃で加
水分解したのち濃縮する。残渣を酢酸エチルにとかし、
水洗し、常法により酸性物質を分離・精製すればウレイ
ドカルボン酸(４)１３６mgを得る。ＩＲ(Ｎujol)ν：３
２５０,１７００,１６５０cm-1。 【００９０】実施例１３ 【化２０】 【００９１】i) ２−ブロモ酢酸メチル７.６gと、メル
カプトエタノール２.２５mlとナトリウム１.５gをメタ
ノール３０ml中０℃で４０分間かきまぜたのち、メタノ
ール塩酸で中和し、減圧濃縮する。残渣にジクロロメタ
ンを加え、析出物を濾去、濾液を留去すればヒドロキシ
エチル化合物(２)６gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.
２２(s,１Ｈ)、２.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、３.７０
(t,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、３.７３(s,３Ｈ)、４.６７(s,１
Ｈ)、７.２３〜７.６０(m,５Ｈ)。 【００９２】ii) ヒドロキシエチル化合物(２)２.９g
と塩化チオニル１.１mlを混合し、−５℃〜室温で３０
分間かきまぜたのち減圧濃縮する。残渣を常法によりシ
リカゲルクロマトグラフして精製すればクロロエチル化
合物(３)２.６gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.８５
(t,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、３.５３(t,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、３.
７２(s,３Ｈ)、４.６５(s,１Ｈ)、７.２３〜７.６０(m,
５Ｈ)。 【００９３】iii) クロロエチル化合物(３)１.７５gと
ＤＢＵ１.２５gをベンゼン５ml中２時間還流する。反応
液を水洗し、濃縮する。残留物をクロマトグラフにより
精製すればビニルチオ化合物(４)６４０mgを得る。ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3)δ:３.７２(s,３Ｈ)、４.７８(s,１Ｈ)、
５.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)、５.３３(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈ
z)、６.１７,６.４３(dd,１Ｈ,Ｊ＝１０Ｈz)、７.１７
〜７.５８(m,５Ｈ)。 【００９４】iv) ビニルチオ化合物(４)６４０mgを１.
４８Ｍ塩素の四塩化炭素溶液２.１mlとジクロロメタン
１０ml中、−４０〜−４５℃で１時間かきまぜる。反応
液をチオ硫酸ナトリウム水と水で洗い、濃縮する。残渣
をジメチルホルムアミド３ml中、塩化リチウム５００mg
と６５℃〜７０℃に３０分間加温する。反応液を水でう
すめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、
濃縮すればクロロビニルチオ化合物(５)３９０mgを得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:３.７５(s,３Ｈ)、４.８２(s,
１Ｈ)、６.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.３２(d,１Ｈ,
Ｊ＝６Ｈz)、７.１７〜７.７７(m,５Ｈ)。 【００９５】v) クロロビニルチオ化合物(５)３９０mg
をメタノール中１Ｎ−水酸化ナトリウム水２mlと３.５
時間５〜１０℃で反応させればカルボン酸２６０mgを得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:４.８２(s,１Ｈ)、６.０７(d,
１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.３５(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、７.２
０〜７.７３(m,５Ｈ)、１０.５３(s,１Ｈ)。 【００９６】実施例１４ 【化２１】 【００９７】i) トリメチルシリル酢酸t−ブチル(１)
９.４２g、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミ
ン１０mlをn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(１.６８
Ｎ)３３mlとジメトキシエタン４００ml中３０分間−７
０℃でかきまぜる。これに二硫化炭素３.３mlを３０分
かけて加え、さらに２０分かきまぜる。これにn−ブチ
ルリチウム・ヘキサン溶液３３mlを１時間かけて滴下
し、３０分間かきまぜる。これに５０％油性水素化ナト
リウム２.４gとジヨード酢酸１５.５９gとをジメトキシ
エタン７５ml中で混合して造ったジヨード酢酸ナトリウ
ムを加え、室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
し、残渣にエーテル３００mlと４Ｎ−塩酸３２mlを加え
てふりまぜる。エーテル層を濃縮すればトリメチルシリ
ル化合物(２)を得る。ＮＭＲ(ＣＣl4)δ:４.９５(s,１
Ｈ)、３.８７(s,３Ｈ)、１.５２(s,９Ｈ)、０.２２(s,
９Ｈ)。 【００９８】(２)を室温で１時間希塩酸処理し、生成物
を常法により単離すればメチレンカルボン酸(３)１０.
１３gを得る。 【００９９】ii) このカルボン酸(３)５.９gをジクロ
ロメタン３０ml中過剰のジアゾメタンでエステル化し、
これをジクロロメタンにとかし、−７８℃でピリジン
３.８０mlと１.１９Ｍ塩素・四塩化炭素溶液２７mlと混
合する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗い、濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれ
ばクロロエステル(４のメチルエステル)４.６gを得る。 【０１００】iii) これを水酸化ナトリウム水で加水分
解することによりカルボン酸(４)を定量的収率で得る。
この生成物はジチエタン化合物(２)をジアゾメタンでメ
チルエステルとしたのち、塩素を前記ii)と同様に処理
し、加水分解して合成することもできる。ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl3)δ:８.１７(s,１Ｈ)、４.８５(s,１Ｈ)、１.５０
(s,９Ｈ)。収率:３８％。 【０１０１】実施例１５ 【化２２】 【０１０２】i) シクロヘキサン−１．３−ジオン(１)
３.４２g、チオグリコール酸エチルエステル２.４gとp
−トルエンスルホン酸一水和物４０mgをトルエン２０ml
中、２.５時間加熱還流する。反応液を常法通り処理す
れば３−オキソ−１−シクロヘキセニルチオ酢酸エチル
エステル(２)２.８gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２
７(t,３Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、１.９５〜２.１８(m,２Ｈ)、
２.３３〜２.５７(m,４Ｈ)、３.６３(s,２Ｈ)、４.２３
(q,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、５.８８(bs,１Ｈ)。 【０１０３】ii) 前記エステル(２)２１４mgとプロピ
レンオキシド２００μlと塩素１.２当量をジクロロメタ
ン５ml中、−７０℃で混合する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すれば、ク
ロロカルボン酸(３)のエチルエステル１２０mgを得る。
mp.９６℃。 【０１０４】これをエタノール中、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水１mlで１５分間室温で加水分解すれば３−オキソ
−２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−イルチオ酢酸
７０mgを得る。mp.１９０℃。 【０１０５】実施例１６ 【化２３】 【０１０６】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル６１４mg、ピリジン３００μl、当量の塩化メタンス
ルフェニルをジクロロメタン中、原料が消失するまで反
応させる。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水と１０％
塩酸で洗い、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮すれば２−(t−ブトキシカルボニル−メ
チルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン
酸メチルエステル６５３mgを得る。収率:９１％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：１７４５,１７００,１６６０,１５２
５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５０(s,９Ｈ)、２.２１(s,３
Ｈ)、３.８６(s,３Ｈ)、４.７４(s,１Ｈ)。 【０１０７】(２) ２−(１−t−ブトキシカルボニル−
１−チルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カル
ボン酸メチルエステル４９５mgと１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水１.９mlをアセトン６ml中、氷冷下１５分間反応さ
せる。反応液に１Ｎ−塩酸２mlを加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば２
−(１−t−ブトキシカルボニル−１−メチルチオメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸５３８mgを得
る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７２５,１７００,１６６０,１５
４５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、２.２１(s,３
Ｈ)、４.７７(s,１Ｈ)、８.７(ブロード,１Ｈ)。 【０１０８】実施例１７ 【化２４】 【０１０９】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル６８９mg、ピリジン４３０μlと塩化ベンゼンスルフ
ェニルを原料が消失するまで塩化メチレン中、０℃で反
応させる。反応液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば
２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−フェニルチオメ
チレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル７１３mgを得る。収率７３％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４０，１７０５，１６６０，１
５３５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３８(s,９Ｈ)、３.８５(s,３
Ｈ)、４.７６(s,１Ｈ)、７.２６(s,５Ｈ)。 【０１１０】(２) 前記(１)の生成物６３５mgと１Ｎ−
水酸化ナトリウム水２mlをアセトン中、０℃で３７分間
かきまぜる。１Ｎ−塩酸２.２mlを反応液に加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮す
れば２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−フェニルチ
オメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸６４
９mgを得る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３４００，１７３０，１７１０，１
６６０，１５３０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.４０(s,９Ｈ)、４.７８(s,１
Ｈ)、７.２５(s,５Ｈ)。 【０１１１】実施例１８ 【化２５】 【０１１２】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１.０５gにジフルオロメチル・ベンジルチオエーテル
１.７４gと塩素から合成した塩化ジフルオロメチルスル
フェニルをピリジン０.６５mlの存在下にジクロロメタ
ン５ml中、室温で原料が消失するまで反応させる。反応
液を５％チオ硫酸ナトリウム水と１０％塩酸で洗い、乾
燥し、減圧濃縮すると２−(１−t−ブトキシカルボニル
−１−ジフルオロメチルチオメチレン)−１,３−ジチエ
タン−４−カルボン酸メチルエステル１.０８gを得る。
収率７８％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４５，１７１０，１６６５，１
５３５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、３.８７(s,３
Ｈ)、４.７９(s,１Ｈ)、６.６８(t,１Ｈ,Ｊ＝５９Ｈ
z)。 【０１１３】(２) 前記(１)の生成物５１１mgと１Ｎ−
水酸化ナトリウム水１.６mlをアセトン２ml中、０℃で
１０分間反応させる。反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性
とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥すれば
２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−ジフルオロメチ
ルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸
５０３mgを得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、４.８３(s,１
Ｈ)、６.６８(t,１Ｈ,Ｊ＝５８Ｈz)。 【０１１４】実施例１９ 【化２６】【０１１５】(１) ２−(１−カルボキシ−１−クロロ
メチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチル
エステル１.２９gと塩化オキサリル７００μlをＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド５０μlの存在下にエーテル中で
反応させる。生成する２−(１−クロロカルボニル−１
−クロロメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン
酸メチルエステルの溶液を減圧濃縮して得る残渣をテト
ラヒドロフラン７０ml中、−７８℃に冷却し、水素化ト
リ−t−ブトキシアルミニウム・リチウム１.３６ｇと３
０分間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩酸の混合
物でうすめ、混合したのち有機層を分取する。これを乾
燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
れば２−(１−クロロ−１−ホルミルメチレン)−１,３
−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステル３２８mg
を得る。収率：２７％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：３.８８(s,３Ｈ)、５.２０(s,１
Ｈ)、９.２７(s,１Ｈ)。 【０１１６】(２) 前記(１)の生成物２６２mgをアセト
ン中、１Ｎ−水酸化ナトリウム水０.８mlで常法により
加水分解すれば２−(１−クロロ−１−ホルミルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸２５２mgを得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)ν：５.３５(s,１Ｈ)、８.９８(s,１
Ｈ)、９.２０(s,１Ｈ)。 【０１１７】実施例２０ 【化２７】 【０１１８】１) ＤＭＦ３０ml中の化合物(１)３.５０
gに室温でＭsＣl １.５５mlを加え、２０分間攪拌す
る。反応終了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗した後、溶媒を留去し、残留物をＳiＯ2クロ
マトグラフィーで精製し、油状の化合物(２)２.２１gを
得る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７３０，１６８０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３３(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
２３(s,３Ｈ)、４.３２(q,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)、７.４０
(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ)。 【０１１９】２) ＤＭＦ１０mlに化合物(２)２.０gを
入れ、これにピリジン１.５mlとメルカプト酢酸メチル
１.３mlを加えて室温で一夜攪拌する。反応混合物を氷
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液をＳiＯ2クロ
マトグラフィーで精製すると化合物(３)１.３８gが得ら
れる。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３２(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
５２(s,２Ｈ)、３.７７(s,３Ｈ)、４.２７(q,Ｊ＝７Ｈ
z,２Ｈ)、６.９３(d,Ｊ＝３２Ｈz,１Ｈ)。 【０１２０】３) アセトン７ccに化合物(３)１.３８g
を入れて−１５℃に冷却し、１Ｎ・ＮaＯＨ ６mlを加え
て−１５〜−５℃で４０分間攪拌する。反応混合物を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去する。
水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出
液を水洗して溶媒を留去すると化合物(４)０.９２gが得
られる。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３３(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
６２(s,２Ｈ)、４.３０(q,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)、６.９８
(d,Ｊ＝３２Ｈz,１Ｈ)、１０.４５(brs,１Ｈ)。 【０１２１】４) 化合物(４)０.５４gを２８％ＮＨ4Ｏ
Ｈ水２mlに溶解し、室温で一夜放置する。約１mlに減圧
下で濃縮し、濃塩酸で酸性にし、析出する化合物(５)の
結晶を濾取する。収量０.４４g、mp.２０４〜６℃。 ＩＲ(ヌジョール)：３４３０、３２１０、１７１０、１
６６０、１６４０、１６１０、１５８０cm-1。 ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ：３.７２(s,２Ｈ)、６.９０
(d,Ｊ＝３６Ｈz,１Ｈ)、７.４０〜８.１０(m,２Ｈ)。 【０１２２】５) 化合物(４)は、化合物(２)にチオグ
リコール酸１.０モルを、ジメチルホルムアミド５部
中、トリエチルアミン２モル当量の存在下０〜５℃で加
え、１時間かきまぜたのち前記３)と同様に後処理して
製造することもできる。(収率：約８０％)。 【０１２３】以下の参考例では、上記実施例で調製した
化合物（ＩＩＩ）を用いて最終目的化合物(Ｉ)を調製す
る。 【０１２４】参考例１ 【化２８】 【０１２５】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−(１−ジメチルアミノエチル−５−
テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸１部と１.８Ｍ−２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム・メタノール溶液２.６当量
とをメタノール７重量部と混合し、室温で１０分間反応
させたのち、酢酸エチルを加える。析出物を濾取し、洗
浄すれば、対応するナトリウム塩を得る。収率：９０〜
９８％。同様の方法で表１〜表１２のナトリウム塩を製
造できる。 【０１２６】参考例２ 参考例４で得られるカルボン酸各１ｍｇを炭酸水素ナト
リウム水にとかし、対応するナトリウム塩の水溶液とす
る。これをｐＨ７に調節後、所定濃度にうすめ、常法に
より最小発育阻止濃度を測定すれば、溶連菌Ｓtreptoco
ccus pyogenesＣ−２０９Ｐに対していずれも０.１μg
／ml以下、大腸菌Ｅscherichia coli Ｈに対していずれ
も０.２μg／ml以下の値を示す。 【０１２７】参考例３ 【化２９】 【０１２８】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−(１−ヒドロキシエチル−５−テト
ラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸４gを炭酸水素ナトリウム水
２４mlにとかし、pＨ６.５に調整する。これをスチレン
・ジビニルベンゼン共重合体のカラムに通して脱塩した
のち、バイヤル４本に分注し、常法により凍結乾燥すれ
ば、対応するナトリウム塩を得る。 【０１２９】このバイヤル剤を溶血性連鎖球菌感染症の
患者に１日３回１gづつ投与すれば、この疾患を治療す
ることができる。同様にして表１〜表１２のカルボン酸
から凍結乾燥製剤を製造でき、これをグラム陰性菌・グ
ラム陽性菌感染症の治療に用いることができる。 【０１３０】参考例４ 【化３０】【０１３１】７β−ビニルチオアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１部、アニソール１倍
量とトリフルオロ酢酸０．５倍量をジクロロメタン５倍
量にとかし、氷冷下に３０分間〜１２０分間かきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えてかき
まぜるか、あるいは炭酸水素ナトリウム水にとかして酢
酸エチルで洗ったのち酸性として酢酸エチルで抽出した
ものを減圧濃縮して得られる残渣をエーテル中でかきま
ぜる。生じた沈澱を濾取すれば、対応する遊離カルボン
酸を得る。収率：８０〜９８％。物理定数は表１〜表１
２に示す。 【０１３２】参考例５ 【化３１】 【０１３３】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１部、異項環チオールナトリウム塩１.２当量
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３〜５倍量にとかし、
３０分間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗したのち減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフにより精製すれば対応する、７
β−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−
３−異項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
得る。収率：８０〜９０％。 【０１３４】参考例６ 【化３２】【０１３５】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１部、異項環チオールナトリウム塩１.２当量
と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量をジクロロメタ
ン１０〜２０倍量にとかし、室温下３０分間〜２時間か
きまぜる。有機層を水洗し、乾燥したのち濃縮する。残
留物をシリカゲルでカラムクロマトして精製すれば７β
−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−異項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０
〜９０％の収率で製造できる。 【０１３６】物理定数は表１３〜表２５に示す。 【０１３７】表１６の化合物１７の製造に用いた１−カ
ーボベンゾキシオキシエチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−チオールは常法により次のようにして合成した。 【０１３８】１) ２−アミノエタノール７gを窒素ガス
中、塩化メチレン３５mlに溶かし、１０℃でピリジン
７.５mlとジメチルアミノピリジン２８３mgを加える。
溶液をかきまぜながら、ベンジルクロロホーメート１
１.２mlを加え、室温で３０分間反応後、氷−希塩酸中
に注入し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液は炭酸水
素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残
留物をジクロロメタン−エーテル混液から結晶化させれ
ばＮ−(２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)キ
サントゲン酸メチルエステル１０gを得る。収率：７６
％。mp.５４〜５６℃。ＵＶ：λEtOH max２５２nm(ε＝
１０,５００)，２７１nm(ε＝１０,８００)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３３８５，１７４７cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.６２(s,３Ｈ)、４.０５(t,Ｊ
＝５.０Ｈz,２Ｈ)、４.３８(t,Ｊ＝５.０Ｈz,２Ｈ)、
５.１７(s,２Ｈ)、７.３３(s,６Ｈ)ppm。 【０１３９】２) Ｎ−(２−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)キサントゲン酸メチルエステル２.８５g
とアジ化ナトリウム６５０mgをアセトニトリル２０ml
中、１時間５０分加熱還流する。反応液を約１０mlに濃
縮し、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで洗
う。水溶液を塩酸でpＨ２とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮する。これをシリ
カゲル・クロマトグラフィーで精製すれば、１−(ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−チオールを得る。ＵＶ：λEtOH max２４７nm
(ε＝８,５００）。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３６８３，３４２３，１７４８，１
６００cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＯＣＤ3)δ：４.６３(s,４Ｈ)、５.１３
(s,２Ｈ)、７.３８(s,５Ｈ)。 【０１４０】参考例７ 【化３３】【０１４１】７β−アミノ−７α−メトキシ−３−(１
−メチル−５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア
−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１部、ピリジン２当量、オキシ塩化り
ん１.１当量と対応するカルボン酸１.１当量をジクロロ
メタン１０〜１５倍量にとかし、氷冷下に３０分間かき
まぜる。反応液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すれば表１３〜表２５の化合物を製造すること
ができる。収率：７０〜９５％。 【０１４２】参考例８ 参考例５〜７の化合物(Ｉ)は、対応する７β−アミノ化
合物(ＩＩ)に、例えば次の方法によって、７β位側鎖に
対応するカルボン酸（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体
を反応させれば合成できる。 【０１４３】a) 化合物(ＩＩ)のＣＯＯyがカルボキシ
の場合、これを炭酸水素ナトリウム２.５モルを含む水
１０倍容にとかし、カルボン酸塩化物１.１モルを滴加
し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 【０１４４】a') ＣＯＯyがカルボキシの場合、対応す
る７β−アミノ化合物(ＩＩ)に塩化トリメチルシリルと
トリエチルアミンを１.２モル当量づつ作用させてＯ−
シリル化し、ピリジン４モル当量とカルボン酸塩化物
１.１モル当量を−３０℃で加え、１時間反応させたの
ち、シリルエステルを酸で加水分解する。 【０１４５】b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物
１.２モルをジクロロメタン２０倍容にとかして溶液
中、−３０℃で３０分間かきまぜる。 【０１４６】c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エ
チル１０倍容中、トリエチルアミン１.１モルと酸塩化
物１.１モルの混合物を−２０℃で３時間かきまぜる。 【０１４７】d) クロロホルム１０倍容とジメトキシエ
タン１０倍容、ピリジン１.５モルとカルボン酸のイソ
ブトキシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間攪拌
する。 【０１４８】e) 酢酸エチル１０倍容、１,２−ジクロ
ロエタン１０倍容、１−メチルモルホリン１.５モル、
カルボン酸の対称無水物１.１モルの混合物中２時間加
熱還流する。 【０１４９】f) ジクロロメタン１０倍容、ピリジン
１.５モルとカルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水
物１.１モルの混合物中０℃から室温に昇温しながら３
時間かきまぜる。 【０１５０】g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カル
ボン酸とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬
１.１モルとジメチルアニリン１.３モルの混合物中、室
温で２時間かきまぜる。 【０１５１】h) 酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチル
とカルボン酸との混合酸無水物１.５モル、ピリジン１.
５モルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 【０１５２】i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン１
０倍容、ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物１.１モルの混合物中、０℃で２時
間かきまぜる。 【０１５３】j) ルチジン１.５モル、ジクロロメタン
１０ml、りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカル
ボン酸の無水物１.１〜２モルの混合酸無水物中、０℃
で４時間かきまぜる。 【０１５４】k) カルボニルジイミダゾール１.１モ
ル、テトラヒドロフラン１０倍容、ジメチルアセトアミ
ド５倍容、カルボン酸１.１モルの混合物中、室温で５
時間かきまぜる。 【０１５５】l) ジクロロメタン１０倍容、ジメチルホ
ルムアミド５倍容、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド１.１モル、ピコリン１.２モル、カルボン酸１.
１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱還流する。 【０１５６】m) ジクロロメタン１０倍容、２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリ
ン１.１モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド１.１モル、ピリジン１.５モルとカルボン酸１.１モ
ルの混合物中、室温で５時間かきまぜる。 【０１５７】n) ジクロロメタン３０倍容、塩化シアヌ
ル１.１モル、ピリジン４モル、カルボン酸１.１モルの
混合物中、−３０℃で３０分間かきまぜる。 【０１５８】o) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化り
ん１.１モル、ピリジン１.５モル、カルボン酸１.１モ
ルの混合物中、−１０℃で２０分間かきまぜる。 【０１５９】o') ７β−アミノ化合物(Ｉ)に塩化トリ
メチルシリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体と
し、この１モル当量に対してオキシ塩化りん１.５当量
とカルボン酸１.２当量およびピリジン４モル当量をジ
クロロメタン５倍重量中作用させる。 【０１６０】p) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル
１.５モル、ピリジン２.５モル、カルボン酸１.１モル
の混合物中、−３０℃で１時間かきまぜる。 【０１６１】q) ジクロロメタン２０倍容、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２.１モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミド２.５モルとカルボン酸２モル
の混合物中、室温で１５時間かきまぜる。 【０１６２】r) ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ
酢酸無水物１.５モル、ピリジン３モル、カルボン酸１.
５モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜる。 【０１６３】s) ジクロロメタン１０倍容、りん酸ジエ
チルの臭化物１.２モル、１−メチルモルホリン２.５モ
ル、カルボン酸１.２モルの混合物中、０℃で１時間か
きまぜる。 【０１６４】t) 酢酸エチル１０倍容中、ジ２−ピリジ
ルジスルフィド１.１モル、トリフェニルホスフィン１.
１モル、カルボン酸１.１モルの混合物中、室温で２時
間かきまぜる。 【０１６５】u) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸
１.１モル、１,３,５−トリピリジニウムトリアジン・
トリクロリド４モルの混合物中、−１０℃で３時間かき
まぜる。 【０１６６】v) 四塩化炭素３０倍容、１−メチルモル
ホリン１.５モル、トリスジエチルアミノホスフィン１.
１モル、カルボン酸１.１モルの混合物中、−２０℃で
３時間放置する。 【０１６７】w) ジオキサン１０倍容、カルボン酸のフ
タルイミド２モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド２モルの混合物中、室温で９時間かきまぜる。 【０１６８】x) メチルイソブチルケトン１０倍容、カ
ルボン酸のサクシンイミド１.５モル、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド１.５モルの混合物中、室温
で５時間かきまぜる。 【０１６９】y) ジクロロメタン２０倍容、ピリジン３
モル、カルボン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエス
テル３モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジイミド
３モルの混合物中、室温で２４時間かきまぜる。 【０１７０】z) クロロホルム３倍容、トルエン１倍
容、カルボン酸１.１モル、ピコリン２モル、塩化オキ
サリル１モルの混合物中、−５０℃で１０分間かきまぜ
る。 【０１７１】なお、上記記載中、容積は原料アミン(Ｉ
Ｉ)のグラム数に対するml数の割合、モル当量数は原料
アミン(Ｉ)１モル当量に対するモル当量数を示すものと
する。 【０１７２】生成物は、必要に応じてジクロロメタンな
どの溶媒を加え、pＨを調節し、水洗、乾燥、濃縮した
のち、要すればシリカゲル上、クロマトグラフして精製
して採取する。物理化学的定数の測定値は標品と一致す
る。 【０１７３】参考例９ 【化３４】 【０１７４】７β−(２,２−ジクロロ−１−チオカルバ
モイルオキシエチル)チオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−(１−(ヒドロキシエチル)−５−テトラゾリル)
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.５g、亜鉛
末０.７５g、ジオキサン５mlと酢酸１mlを混合し、室温
で２０分間かきまぜる。反応液を濾過し、濾液をジクロ
ロメタンでうすめ、水洗し、減圧濃縮すれば７β−クロ
ロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−(１
−(ヒドロキシエチル)−５−テトラゾリル)−チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルを得る。収率：４０％。 【０１７５】参考例１０ 【化３５】 【０１７６】７β−(１,２−ジクロロエチル)チオアセ
トアミド−７α−メトキシ−３−(１−シアノエチル−
５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル４.２g、塩化リチウム３gとジメチルホルムアミ
ド２０mlをまぜ、３時間７０〜７５℃に加熱する。反応
液を氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥し、減圧濃縮すれば７β−クロロビニルチオア
セトアミド−７α−メトキシ−３−(１−シアノエチル
−５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル２.５gを得る。 【０１７７】参考例１１ 【化３６】 【０１７８】７β−メルカプトアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸メタンスルホニルエチルエステルをジクロロメタ
ンにとかし、クロロアセチレン過剰量のエーテル溶液と
−７０℃で混合し、３時間かけて室温にもどす。反応液
を水洗し、減圧濃縮すれば７β−クロロビニルチオアセ
トアミド−７α−メトキシ−３−(１−メチル−５−テ
トラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエ
ステルを得る。収率：６３％。 【０１７９】参考例１２ 【化３７】【０１８０】Ａ[x＝Ｈ−] i) ７β−トリメチルシリルアミノ−７α−メトキシ−
３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル(１)１部、オキシ塩化りん１.５当量、
ｔ−ブトキシカルボニルメチレン−１,３−ジチエタン
カルボン酸１.２当量とγ−ピコリン１.５当量をジクロ
ロメタン５重量部中で３０分間０℃でかきまぜる。反応
液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば、７β−t−ブトキ
シカルボニルメチレンジチエタンカルボニルアミノ−７
α−メトキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)−
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(２)を得る。
収率：６０.７％。 【０１８１】ii) 前項i)で得た生成物１部をジクロロ
メタン２０重量部にとかし、−５０℃に冷却し、１.２
Ｍ−塩素・四塩化炭素溶液２.５当量とピリジン２当量
を加え、３０分間かきまぜる。反応液を室温に戻し、チ
オ硫酸ナトリウム水で洗ったのち減圧濃縮する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフにより精製すればｔ−ブ
トキシカルボニルクロロメチレン−１,３−ジチエタン
カルボニルアミノ−７α−メトキシ−３−(１−メチル
−５−テトラゾリル)−チオメチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(３,Ｈal＝Ｃl）を得る。収率：５７％。 【０１８２】iii) 同様の方法で塩素の代りに臭素を反
応させれば対応するブロム化合物(３,Ｈal＝Ｂr）を得
る。収率：８７％。 【０１８３】iv) 第i)項の生成物１部をピリジン２当
量、ヘキサメチルホスホロトリアミド２当量、Ｎ−ヨー
ドこはく酸イミド３当量を室温でかきまぜる。反応液を
水で洗い、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフにより精製すれば７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルヨードメチレンジチエタンカルボキシアミノ−７α−
メトキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル(３,Ｈal＝Ｉ)を得
る。収率：８０％。 【０１８４】v) 同様の方法でＮ−ヨードこはく酸イミ
ドの代りにＮ−ブロモこはく酸イミドまたはＮ−クロロ
こはく酸イミドを用いると対応するブロモまたはクロロ
誘導体(３,Ｈal＝ＢrまたはＣl）を得る。収率：７０
％、７５％。 Ｂ[x＝(ＣＨ3)3Ｓi−] 前記Ａのi)〜v)と同一条件下に対応するトリメチルシリ
ルメチレン誘導体(２b)からハロメチル誘導体を製造で
きる。 【０１８５】物理定数表 以下に前記参考例により製造される化合物の物理定数を
示す。ＩＲはcm-1値を、ＮＭＲはδ値を示し、( )内の
数字は水素数を、Ｊ値は結合定数をＨz値で示す。ＴＬ
Ｃは特に明記したものの他はメルク社製シリカゲル板を
用いて測定した。部分構造式中、Ｐhはフェニルを、Ｂu
はブチルを、Ｔetは１−置換テトラゾール−５−イルを
示す。 【０１８６】 【表１】 【０１８７】 【表２】【０１８８】 【表３】【０１８９】 【表４】【０１９０】 【表５】【０１９１】 【表６】【０１９２】 【表７】【０１９３】 【表８】【０１９４】 【表９】【０１９５】 【表１０】【０１９６】 【表１１】【０１９７】 【表１２】【０１９８】 【表１３】【０１９９】 【表１４】【０２００】 【表１５】【０２０１】 【表１６】【０２０２】 【表１７】【０２０３】 【表１８】【０２０４】 【表１９】【０２０５】 【表２０】【０２０６】 【表２１】【０２０７】 【表２２】【０２０８】 【表２３】【０２０９】 【表２４】【０２１０】 【表２５】
いカルボキシ基、アシルアミノ基、カルボキサミド基、
Ｎ−アルコキシカルボキサミド基またはアジド基、vは
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアリール基、
wは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、カ
ルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキサミド基また
はアルコキシカルボニル基、xはハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリールチオ基
を表す。あるいはuおよびvが一緒になって−Ｓ−を形成
していてもよく、vおよびwが一緒になって−(ＣＨ2)3Ｃ
Ｏ−を形成していてもよい。)で示されるビニルチオ酢
酸誘導体に関する。 【０００２】本発明化合物(ＩＩＩ)は次式(Ｉ)で表わさ
れる７β−ビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−
３−置換メチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸誘導体の製造中間体として有用であ
る。 【０００３】 【化３】 (式中、u、v、wは水素原子または置換基;xはハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリ
ールチオ基;yは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ
保護基;zはアシルオキシ基または異項環チオ基;をそれ
ぞれ示すものとする)。上記の式（ＩＩＩ）で示される
本発明化合物および式（Ｉ）で示される最終目的物質の
定義に用いた記号等について以下に説明する。 【０００４】uで示される置換基としてはアリール基、
カルボキサミド基、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキ
シカルボキサミド基、カルボキシ基、保護カルボキシ
基、アミノ基、アシルアミノ基、アジド基など；vの示
す置換基としてはハロゲン原子、シアノ基、アルキルチ
オ基など；wの示す置換基としてはアルキル基、アリー
ル基、異項環基、シアノ基、カルボキシ基、保護カルボ
キシ基、ハロゲン原子など；をそれぞれ示すものとす
る。前記各置換基は、いずれも、さらにハロゲン原子、
炭素官能基、窒素官能基、酸素官能基、硫黄官能基など
で置換されていてもよいものとする。また、uとvは結合
して−Ｓ−基または−ＣＨ2Ｓ−基を；vとwは結合して
−(ＣＨ2)3ＣＯ−基などを表わしてもよいものとする。 【０００５】zで表わされるアシルオキシ基はアルカノ
イルオキシ基、カルバモイルオキシ基、置換カルバモイ
ルオキシ基などである。異項環基は酸素原子１個または
硫黄原子１個、および／または窒素原子１〜４個を異原
子として有する５員環または６員環の単環または双環の
基であって、前記のような置換基を有していてもよいも
のとする。 【０００６】前記各基の定義中、アルキル部分は直鎖、
分枝または環状のアルキルであって、ヒドロキシ、アル
コキシ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ジアル
キルアミノ、シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイ
ルアミノ、オキソ、アシル、アルキル、ハロゲン、保護
カルボキシ、カルバモイルなどの置換基を有していても
よいものとする。 【０００７】アシル部分は直鎖、分枝または環状のアル
カノイル、単環または双環の、ヘテロ原子を有していて
もよいアロイル、アラルカノイル、アリールアルケノイ
ル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバ
モイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、スル
ホなどのアシル基である。これらのアシルは前段のアル
キルの説明に関して例示したような置換基を有していて
もよいものとする。 【０００８】アリール部分は、単環または双環のアリー
ル基であって、各５員環または６員環であってもよく、
骨格内に異原子を有していてもよく、また、前記のよう
な置換基を有していてもよいものとする。異項環基の代
表例としてはフリル、チエニル、ピロール、インドー
ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、トリアジ
ニル、チアジアゾール、チアトリアゾール、テトラゾー
ル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、ピリミドピリジ
ルなどである。これらは他の環と縮合していてもよい。
本発明にとって好ましい異項環基は置換基を有すること
もあるテトラゾリル基、インドリル基、トリアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピリミジニル基およびそれらと
他の環との縮合環基である。 【０００９】保護カルボキシはペニシリン・セファロス
ポリンの化学の分野で、β−ラクタムに悪影響なく保護
ないし脱保護できるものとして用いられている保護基、
たとえばアラルキルエステル、置換アルキルエステル、
アリールエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物のエステル、
炭酸またはアルカン酸との酸無水物などである。またア
ミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド、イミド、
ヒドラジドなどの形の保護をしたカルボキシも、これに
含めるものとする。この保護基部分には前記のような置
換基を有していてもよい。軽金属原子としてはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウムなど、好ましくは周期律表第Ｉ〜ＩＩ
Ｉ属、第２〜４周期に属する、薬理的に受容し得るイオ
ンとなり得る軽金属原子である。 【００１０】薬理学的活性エステルはセファロスポリ
ン、ペニシリンの分野で常用されるもので、経口または
非経口投与において抗菌性を示すエステルである。代表
的なものは、アルカノイルオキシアルキルエステル、カ
ルボアルコキシオキシアルキルエステル、フェニルエス
テル、トリルエステル、インダニルエステル、フタリジ
ルエステル、ジオキソレニルエステル、フェナシルエス
テルなどであって、いずれも前記のような置換基を有し
ていてもよいものとする。化合物(Ｉ)は溶血性連鎖球菌
などグラム陽性細菌、大腸菌などグラム陰性細菌に対し
てすぐれた抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防
腐剤などとして利用することができる。医薬として用い
るときは、たとえば日用量１０μg〜１０gを外用、局所
投与、経口投与、非経口投与すれば、感受性細菌による
感染症の予防または治療をすることができる。対象細菌
は好気性菌、嫌気性菌の別を問わない。 【００１１】化合物(Ｉ)のうち、軽金属塩は静脈注射、
筋肉注射、点滴用に、要すれば安定剤や溶解促進剤とと
もに、注射剤、バイヤル剤などとして供給することがで
きる。遊離酸は用時中和して水溶液として投与すること
もできる。薬理学的活性エステルは錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤などとして内服用に、けんだく剤、油性注
射液などとして注射用に、また、坐剤、点眼剤、軟膏
剤、乳剤、スプレー剤などの形で外用ないし局所投与用
に利用することもできる。これらの製剤は常用の添加剤
を用い、それぞれ常法に従って製造することができる。
xがトリフルオロメチル、ハロゲンまたはアルキルチオ
である化合物は他の基である化合物よりも格段にすぐれ
た抗菌力を示す。 【００１２】yがカルボキシ保護基である化合物(Ｉ)は
強力な抗菌性のある前記化合物などの合成中間体として
利用することもできる。 【００１３】この化合物(Ｉ)は、たとえば次のような方
法によって製造することもできる。 １) 塩の製造 yが水素原子である化合物(Ｉ)に塩基を作用させるか、
交換分解法により他種カルボン酸の軽金属塩を作用させ
るとyが軽金属原子である化合物(Ｉ)を製造できる。操
作法はこの分野で用いられている方法が適用できる。た
とえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、ア
ルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、低
級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶性
溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方法などが好ま
しい。 【００１４】反応は通常５０℃以下で行うと１〜１０分
間で終了するが、副反応がなければさらに長時間放置す
ることもできる。 【００１５】このようにして製造した塩は、結晶、粉末
などの固体として分離したのち製剤化するか、凍結乾燥
法などにより抗菌製剤とすることができる。 【００１６】２) カルボキシ保護基の脱離 yがカルボキシ保護基である化合物(Ｉ)は、以下に例示
する脱保護反応に付して、yが水素原子である化合物と
することができる。これらの方法は、いずれもこの分野
で用いられている操作を適用することができる。 【００１７】(a) 反応性の高いエステル、アミド、無
水物などの形の保護基yは、塩基、緩衝液、イオン交換
樹脂と水性溶液中で接触させることにより脱保護でき
る。反応性が低いときにも、公知の方法によって反応性
を高めれば、容易に脱保護することができる場合もあ
る。代表例としては、たとえばトリクロルエチルエステ
ル、Ｐ−ニトロベンジルエステルなどを金属と酸、接触
還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保護することがで
きる。 【００１８】(b) アラルキルエステルは接触還元によ
り脱保護できることもある。この場合、パラジウム、ニ
ッケルなどの触媒の存在下に水素を常法に従って作用さ
せる。 【００１９】(c) アラルキルエステル、シクロプロピ
ルメチルエステル、スルホニルエチルエステルなどは加
溶媒分解反応によって脱保護できる。この反応では鉱
酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、
要すればカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 【００２０】(d) フエナシルエステル、アルケニルエ
ステル、ヒドロキシアラルキルエステルなどは、塩基や
求核剤の作用で脱保護できる。光化学的に活性なフエナ
シルエステルは光照射により脱保護できる。 (e) その他種々の公知のカルボキシ保護基脱離法を用
いることができる。 【００２１】３) z基の導入 化合物(Ｉ)のz基が脱離基である化合物に、置換基を有
していてもよい異項環チオールまたはその反応性誘導体
を作用させれば、対応するzが置換基を有していてもよ
い異項環チオ基である化合物を製造することができる。
ここに脱離基としては、ハロゲン、スルホニルオキシな
どの高活性アシルオキシなどがよい。前記チオールの反
応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩
などがある。 【００２２】４) アミド化 化合物(Ｉ)の７β位置換基がアミノ基であるアミン(Ｉ
Ｉ)またはその反応性誘導体に所望構造の本発明化合物
であるビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)またはその反応性誘導体
(ＩＩＩ)を作用させれば、対応するアミド化合物(Ｉ)を
製造できる。この反応は以下に例示する方法により実施
できる。 【００２３】 【化４】 (式中u、v、w、x、y、zは化合物(Ｉ)に関して定義した
ものと同一である) 【００２４】(a) 遊離酸−所望の側鎖アシル基をもつ
ビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)をアミン(ＩＩ)またはその反応
性誘導体と縮合剤、たとえばカーボジイミド類、カルボ
ニルジイミダゾール、イソキサゾリニウム、アシルアミ
ノ化合物、りん酸ハロゲン化物、ハロゲン化シアヌル、
アミド化酵素などの存在下に作用させれば目的とする化
合物(Ｉ)を製造できる。この反応は公知の操作法に従っ
て効率よく実施することができる。 【００２５】(b) 酸無水物−前記ビニルチオ酢酸(ＩＩ
Ｉ)の反応性誘導体が酸無水物、たとえば対称無水物、
カルボン酸、スルホン酸、鉱酸などとの混合無水物、ケ
テンなどの分子内無水物を、酸捕捉剤、たとえば有機ま
たは無機塩基、オキシラン、アミド、吸着剤などの存在
下に作用させる。 【００２６】(c) 酸ハロゲン化物−所望の側鎖に相当
するビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)の反応性誘導体が酸ハロゲ
ン化物であるときは、前(b)項に述べたような酸捕捉剤
の存在下にアミン(ＩＩ)またはその反応性誘導体と反応
させる。この場合は水性溶媒を反応溶媒に用いることも
できる。 【００２７】(d) 反応性エステルと反応性アミド−前
記ビニルチオ酢酸(ＩＩＩ)の反応性誘導体が反応性エス
テルまたはアミド、たとえばエノールエステル、アリー
ルエステル、ヒドロキシ窒素異項環化合物とのエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、チオールエス
テル、イミダゾールなど異項環とのアミド、２−アルコ
キシ−１,２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジアシル
アニリド、ホルムイミノ化合物などであるときは、非極
性溶媒中、アミン(ＩＩ)と反応させる。 【００２８】(e) その他の公知のアミド化法も適用で
きる。前記(a)〜(e)の反応において、アミン(ＩＩ)の反
応性誘導体としては、アミノ基をトリアルキルシリル
化、アルコキシジアルキルシリル化、金属オキシカルボ
ニル化、アルコキシホスフィニル化、エナミノ化などに
より活性を保持ないし強化した誘導体や、１−ハロアル
キリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−ハロアラ
ルキリデン、１−アルコキシアラルキリデン、１−アシ
ルオキシアラルキリデン、アルキリデン、置換アルケニ
ルなどで置換した形で反応性を有しているアミン部にお
ける反応性誘導体とともに、分子中の反応性官能基を保
護ないし修飾した形の化合物をも意味するものとする。 【００２９】５) 側鎖アシル基の構造変換 ７β位に適当な官能基のあるアシルアミノ基をもち、他
の部分が化合物(Ｉ)と同じ構造をもつ化合物に、たとえ
ば下記のような各種構造変換反応を行えば、この発明の
化合物を製造できる。 【００３０】(a) 還元的脱離反応 アシルアミノ基が１位と２位に脱離基をもつエチルチオ
基で置換されたアセトアミドである化合物は、金属と
酸、水素化ほう素錯化合物などの還元剤の作用によりビ
ニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)とすることができる。
ここに脱離基としてはハロゲン、アルキルチオ、スルフ
ィニル、ヒドロキシ、アシルオキシなどを例示できる。
反応は不活性溶媒中で行なう。 【００３１】(b) 脱離反応 ７β位アシルアミノ基が１位と２位に水素と脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで、分子中の
他の部分が化合物(Ｉ)と同構造の化合物に、塩基を作用
させて脱酸反応を行なえば、ビニルチオ化合物(Ｉ)を製
造することができる。ここに脱離基としては、前記(a)
に記載したものなどを用いることができる。塩基として
はＤＢＵ、ＤＢＮ、第三級塩基、芳香族塩基など広範な
試薬を使用できる。また、ハロゲン化リチウムとジメチ
ルホルムアミドの共同作用などの常用の脱ハロゲン化水
素剤や脱離基がヒドロキシの場合の塩化チオニルと塩基
のような脱水剤などのほか、熱分解なども適用できる。
要すれば重金属触媒を加えて反応を促進することもでき
る。 【００３２】(c) 付加反応 ７β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分子の他の部分
が化合物(Ｉ)と同構造の化合物を対応するエチニル化合
物と反応させればハロビニルチオ化合物(Ｉ)を製造でき
る。同様に、７β位置換基がメルカプトアセトアミド基
である化合物(Ｉ)にハロエチニル化合物を作用させれ
ば、対応するハロビニルチオ化合物(Ｉ)を製造できる。
さらに７β位置換基がエチニルチオアセトアミド基であ
る場合には、アルキルメルカプタンやハロゲン化水素を
常法により付加させれば対応する化合物(Ｉ)を合成でき
る。 【００３３】(d) 置換反応・縮合反応 化合物(Ｉ)の７β側鎖をホルミルメチルチオアセトアミ
ド基に置き換えた化合物を、五ハロゲン化りん、オキシ
ハロゲン化りん、アルキルメルカプタンなどを用いてエ
ノール置換反応に付すと、対応するビニルチオアセトア
ミド化合物(Ｉ)を製造できる。また、化合物(Ｉ)の７β
位アミド基をメルカプトアセトアミド基に置き換えた化
合物に、ピコリンなどの芳香族塩基の存在下にビニレン
ジハライドを作用させると、ハロビニルチオアセトアミ
ド化合物(Ｉ)を製造できる。化合物(Ｉ)の７β位アミド
基をハロアセトアミド基に置き換えた化合物に、塩基の
存在下にハロチオアセトアルデヒドを作用させると、ハ
ロビニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)を製造できる。同
様にして、トリフルオロメチルチオアセトアルデヒドま
たはアルキルチオアセトアルデヒドの作用により、対応
するビニルチオアセトアミド化合物(Ｉ)が得られる。化
合物(Ｉ)の７β位アミド基を保護カルボキシメチレンジ
チエタンカルボキサミド基またはトリアルキルシリル置
換保護カルボキシメチレンジチエタンカルボキサミド基
に置き換えた化合物にハロゲン化剤を作用させれば対応
する保護カルボキシハロメチレンジチエタンカルボキサ
ミド化合物(Ｉ)を製造できる。 【００３４】(e) 出発原料 前記(a)〜(d)の反応に用いる原料は、常法により、アミ
ン(ＩＩ)またはその反応性誘導体に、対応するアシル基
をもつ本発明のカルボン酸の反応性誘導体（ＩＩＩ）を
作用させることにより製造することができる。 【００３５】６) カルボキシ基その他の反応性官能基
の保護 化合物(Ｉ)に化学反応を施こして、他の化合物(Ｉ)など
に変化させるとき、目的とする基以外の反応性官能基を
保護しておく必要がある場合がある。この場合、その反
応性官能基の種類に応じてこの分野でよく用いられてい
る方法を援用して保護することができる。このような方
法は各種成書に詳述されている。たとえば、ヒドロキシ
基にはアシル化、エーテル化など、アミノ基にはアシル
化、エナミノ化、シリル化など、カルボキシ基にはエス
テル化、アミド化、酸無水物化などを常法により施こす
ことができる。また、薬理学的性質を改変して所望の性
質を与えるために、薬理学的活性エステルとする場合
も、この項の反応に含めるものとする。この場合、カル
ボン酸(Ｉ)に塩基を作用させて塩とし、これに所望エス
テル基のハライドを作用させて目的とする化合物(Ｉ)を
合成することもできる。 【００３６】７) 側鎖アシル基部分を構成する本発明
化合物（ＩＩＩ）の合成 ７β位側鎖を構成するアシル基部分を構成するビニルチ
オ酢酸誘導体は公知化合物を用い、公知の方法を組合せ
て合成することができる。一般的には、脱離反応や付加
反応によりアシル部分を合成し、要すれば遊離のカルボ
ン酸または反応性誘導体としたのち、第４)項に記載し
たアミド化反応に用いることができる。また、分子中の
反応性部分を適当に修飾して所望のアシル基をもつカル
ボン酸とすることもできる。 【００３７】(a) 脱離反応 １,２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱離反応に付し
て対応するビニルチオ酢酸誘導体とすることができる。
ここに置換基としてはハロゲン、アルキルチオ、アシル
オキシ、ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、通
常は還元剤、たとえば金属と酸、ほう素化水素錯化合物
と酸などを不活性溶媒中で作用させる。 【００３８】エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子
を有するエチルチオ酢酸誘導体は塩基の作用などによっ
て対応するビニルチオ酢酸誘導体に変換することができ
る。この場合、脱離基としてはハロゲン、アシルオキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシなどを例示できる。塩基と
してはＤＢＵ、ＤＢＮ、第三級塩基などの強塩基から、
ピリジン、ピコリンなどの弱塩基に至る広範な試薬が使
用できる。また、塩化リチウムとＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの作用など通常の脱塩化水素剤、塩化チオニル
と塩基などの脱水剤や熱分解を適用できる場合もある。 【００３９】(b) 付加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアルキルメルカプ
タンを、好ましくは芳香族塩基など弱塩基の存在下に、
作用させればアルキルチオビニルチオ酢酸またはその誘
導体が製造できる。また、エチニル化合物にチオグリコ
ール酸、その反応性誘導体を作用させてビニルチオ酢酸
またはその誘導体を製造することもできる。 【００４０】(c) 置換反応 脱離基置換ビニル基を有するビニル化合物にチオグリコ
ール酸誘導体を作用させるとビニルチオ酢酸誘導体を製
造できる。この場合、精査すると前記(b)に類似した付
加反応と(a)に属する脱離反応が併発して、見かけ上の
置換反応となっている場合が多い。 【００４１】(d) その他の変換 前記のようにして製造したチオグリコール酸誘導体に官
能基のあるとき、これに公知方法を適用して所望の構造
に変換することができる。また、新たに官能基を導入し
て公知の一般反応により、前記のような構造変換をほど
こすことができる。前記合成方法(１)〜(７)は通常−３
０℃〜１００℃、とくに−２０℃〜５０℃の温度で１０
分間〜５時間かけて反応させることが多い。これらは溶
媒中、要すれば無水条件下に、実施する。その他の常法
は、いずれも適用することができる。反応用溶媒として
は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、
エステル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、アミド、スル
ホキシド、カルボン酸、有機塩基、アルコール、水、そ
の他の系列に属する工業的利用可能の適当な溶媒または
その混合物が利用できる。 【００４２】反応液から未反応原料、副生成物、溶媒な
どの夾雑物を抽出、蒸発、洗浄などで除去した後、吸
着、溶離、蒸留、沈澱、析出など、常用の後処理法を適
用して生成物を単離することができる。以下に実施例を
示して本発明方法の態様を説明する。生成物の物理定数
は表にまとめて記載した。ＩＲはcm-1値を、ＮＭＲはδ
値を示す。 【００４３】 【化５】 【００４４】i) クロラール(２)２５g、トリエチルア
ミン０.７mlとチオグリコール酸エチル(１)１８.６mlを
ベンゼン２００mlにとかし、１.５時間かきまぜると付
加物の溶液を得る。これにトリエチルアミン１.５mlと
メチルイソチオシアネート１０.２mlを加え、３時間か
きまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を洗い、減圧濃縮すれば、（２,２,２−トリ
クロロ−１−チオカルバモイルエチル)チオ酢酸エチル
(３)を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:６.４７。収量:１０.
４g。 【００４５】ii) エチルエステル(３)１０.９g、酢酸
４５ml、亜鉛１０gを混合し、室温で２０分間かきまぜ
る。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジク
ロロメタンにとかし、水洗、乾燥する。溶媒留去すれば
ジクロロビニルチオ酢酸エチル(４)を得る。ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)ν:１７２５cm-1。収量:３g。 【００４６】iii) ジクロロビニルチオ酢酸エチル(４)
１.０８gをアセトン中２Ｎ−水酸化ナトリウム水５mlで
３０分間加水分解する。反応液を水でうすめ、酢酸エチ
ルで洗い、酸性としたのち抽出すればジクロルビニルチ
オ酢酸１.１gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:３.４３(s,
２Ｈ)、６.４３(s,１Ｈ)、１０.１７(s,１Ｈ)。 【００４７】 【化６】【００４８】i) メルカプトエタノール(１)３０.８gと
炭酸カリウム５４.５gを水１２０mlにとかし、酢酸エチ
ル８０mlと臭化テトラブチルアンモニウム０.７gを加え
てかきまぜながらモノクロル酢酸メチルエステル(２)３
８mlを滴加し、さらに１４０分間かきまぜる。有機層を
食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すればヒドロキシエチルチ
オ酢酸メチル(３)を得る。bp.１２６〜１２７℃／１mm
Ｈg。収量:５１.４g。油状。 【００４９】ii) エステル(３)４７.６gに塩化チオニ
ル２５mlを滴加し、３０分後３０℃で減圧蒸留する。b
p.１０４〜１０５℃／７mmＨg。収量４３g。これにベン
ゼン８２mlとＤＢＵ４２mlを加え、１.５時間還流した
のち、水洗、減圧蒸留すればビニルチオ酢酸メチル(４)
を得る。bp.５９〜６５.５℃／４〜５mmＨg。収量:２
４.７g。 【００５０】iii) ビニルエステル(４)１１.７gと塩素
の１.２５Ｎ四塩化炭素溶液７５mlを−６０℃で塩化メ
チレン中反応させ、１５分後、亜硫酸ナトリウム水と水
で洗い、濃縮する。残留物とジメチルホルムアミド５０
mlを塩化リチウム１０gと混ぜ、７０℃に３時間温め
る。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽出し、水洗
し、減圧蒸留すれば、クロロビニルチオ酢酸メチル(５)
を得る。bp.７５〜８５℃／２mmＨg。収量:１１.８g 【００５１】iv) クロロビニルチオ酢酸メチル(５)６.
７gをメタノール中３Ｎ−水酸化ナトリウム水で加水分
解し、酸性として酢酸エチルで抽出すれば対応するカル
ボン酸を得る。mp６５〜６６℃(ベンゼン−ヘキサン)。
収量:４.２g。 【００５２】実施例３ 【化７】 【００５３】i) トリクロロエタン(１)２０ml、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ml、チオグリコール酸エチ
ル１２ml、トリエチルアミン１５mlを混ぜ、７０℃で９
０分間反応させる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウム水と水で洗
い、乾燥し、濃縮する。残渣は減圧蒸留してジクロロエ
チルチオ酢酸エチル(２)５.７gを得る。bp.８７〜９４
℃／２mmＨg。 【００５４】ii) エチルエステル(２)２.１７gとＤＢ
Ｕ１.３６gをベンゼン１０ml中８０℃で３０分間反応さ
せる。反応液を希塩酸と食塩水で洗い、濃縮し、シリカ
ゲルクロマトして精製するとビニル体(３)０.４５gを得
る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５cm-1。 【００５５】iii) ビニル体１.１５gをアセトン１０ml
中２Ｎ−水酸化ナトリウム水４.４mlで室温２０分間加
水分解し、酸性部分を常法により集めれば酸(４)を得
る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７１０cm-1。収量:１.２g。 【００５６】実施例３a 【化８】 【００５７】モノクロロアセトアルデヒドの５０％水溶
液７.１ml、チオグリコール酸メチル４.５mlの混合物に
氷冷下塩化水素を飽和し、４時間後ジクロロメタンで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。得られる
(１,２−ジクロロエチル)チオ酢酸メチルエステル７.１
９gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２２mlにとかし、塩
化リチウム５gを加えて８０〜９０℃で１時間かきまぜ
たのち酢酸エチルと水の混合物中に注ぐ。有機層を水で
洗い、乾燥し、濃縮する。残留物を減圧蒸留すれば(２
−クロロビニル)チオ酢酸メチルエステル３.２１gを得
る。bp.(７mmＨg)７５〜８５℃。 【００５８】実施例３b 【化９】 【００５９】クロロアセトアルデヒド・ジメチルアセタ
ール１４.９ml、チオグリコール酸メチルエステル１０.
６g、p−トルエンスルホン酸−水和物２g、ベンゼン１
５０mlの混合物を分子篩を充填したＤean−Ｓtark 脱水
装置で除去しながら４時間加熱還流する。反応液を水に
注ぎ、有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を減
圧蒸留すれば２−クロロビニルチオ酢酸メチルエステル
１.９３gを得る。bp.(２mmＨg)７５〜８５℃。 【００６０】実施例３c 【化１０】 【００６１】チオグリコール酸エチル５.５mlをＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド５０mlにとかし、窒素中、２−ジ
クロロエチレン２１mlとＤＢＵ７.５mlを加える。室温
に２４時間放置したのち、氷水３００mlに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を希塩酸、５％炭酸カリウム
水、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、濃縮する。残渣
７.５４gを減圧蒸留すると２−クロロビニルチオ酢酸エ
チルエステル３.６７gを得る。収率:４０.８％。bp.(３
mmＨg)９３℃。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２８(t,３Ｈ,Ｊ
＝７Ｈz)、３.４２(５,２Ｈ)、４.２１(q,２Ｈ,Ｊ＝７
Ｈz)、６.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.５０(d,１Ｈ,Ｊ
＝６Ｈz)。 【００６２】実施例４ 【化１１】【００６３】i) エーテル３００ml中臭化トリフェニル
・メチルホスホニウム２２.４g、１.４Ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液４４mlを−７０℃で混合し、３０分か
けて０℃に温める。これにトリフルオロ酢酸エチル７.
１mlを−６０℃で加え、２０分間に１５℃まで昇温す
る。これを２％塩酸に注ぎ結晶を濾取する。有機層は水
洗、溶媒留去する。残渣と結晶合計８.５gはトリフェニ
ルホスホラニリデン化合物(２)である。ＩＲ(ＣＨＣl3)
ν:１５８０cm-1。 【００６４】ii) トリフェニルホスホラニリデン化合
物(２)３.７gとジエトキシカルボニルメチルジスルフィ
ド１.２gと１.２５Ｎ−塩素／四塩化炭素４mlをテトラ
ヒドロフラン１５ml中、１０分間、−２０℃で反応させ
て合成したクロロチオ酢酸エチルと０℃で１０分間反応
させる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、ジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留去する。
残留物をジクロロメタン・エーテルから再結晶すればト
リフルオロアセチルトリフェニルホスホラニリデンメチ
ルチオ酢酸エチル(３)４gを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１
７２０,１５５５cm-1。 iii) ホスホラニリデン化合物(３)３gを水素化シアノ
ほう素ナトリウム３gと酢酸３０ml中、室温で４時間か
きまぜる。溶媒を減圧留去し、残渣を炭酸水素ナトリウ
ム水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
し、溶媒留去すればトリフルオロビニルチオ酢酸エチル
(４)３７０mgを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５,１６
１５cm-1。 【００６５】iv) トリフルオロビニルチオ酢酸エチル
(４)３７０mgをメタノール２ml中１Ｎ水酸化ナトリウム
水で室温２０分間かきまぜたのち、常法通り処理すれば
トリフルオロビニルチオ酢酸２７８mgを得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)δ:３.４７(s,２Ｈ)、５.６３(dq.１Ｈ,Ｊ＝
１１,９Ｈz)、６.７７(d,１Ｈ,Ｊ＝１１Ｈz)、１０.９
３(s,１Ｈ)。 【００６６】実施例５ 【化１２】 i) アセチレンカルボン酸(１)１.４gに１.４８Ｎ−塩
素・四塩化炭素溶液６７mlを加え、氷冷下にタングステ
ン灯で照射する。３０分後、反応液を減圧濃縮すればジ
クロロアクリル酸(２)を経てテトラクロロプロピオン酸
(３)４.３gを得る。ＮＭＲ(ＣＣl4)δ:６.２７(s,１
Ｈ)、１０.６７(s,１Ｈ)。 【００６７】ii) プロピオン酸(３)１５.３g、ジフェ
ニルメタノール１６g、ピリジン２１ml、塩化メタンス
ルホニル９.９５mlとジクロロメタン１００mlを０℃で
混合し、２時間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留去する。残
留物をシリカゲルクロマトにより精製すればジフェニル
メチルエステル(４)２１gを得る。mp.１０１〜１０３℃
(エーテル・ペンタン)。 【００６８】iii) ジフェニルメチルエステル(４)１.
５３g、チオグリコール酸０.７ml、ピリジン１.６ml、
テトラヒドロフラン２０mlと塩化トリメチルシリル１.
３mlの混合物を氷冷下に３０分間、さらに室温で２０時
間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を濃縮し、ジクロロメタンにとかして水洗
し、濃縮すればジフェニルメトキシカルボニルクロロビ
ニルチオ酢酸(５)１.４９gを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:
３３００−３１００,１７１０cm-1。 【００６９】実施例６ 【化１３】 【００７０】クロロビニルチオ酢酸１.４g、３０％メタ
ンチオール・メタノール溶液２.０８ml、４.６Ｎ−ナト
リウムメチラート５.６５mlと水２mlを混ぜ、４０分間
加熱還流する。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗し、溶媒留去すればメチルチオビ
ニルチオ酢酸(３)１.３gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:
２.３２(s,３Ｈ)、３.４３(s,２Ｈ)、６.１５(s,２
Ｈ)、１１.２３(s,１Ｈ)。 【００７１】実施例７ 【化１４】 【００７２】i) トリクロロエチレン(１)３５ml、チオ
グリコール酸エチル９mlとナトリウムエチラート８gを
エタノール２０mlにとかし、９０分間加熱還流して生成
する(２)に付加反応を起こさせてジクロロビニルチオ酢
酸エチル(３)を得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５c
m-1。収率:１１.４g。 【００７３】ii) エチルエステル(３)０.８gをアセト
ン８mlにとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウム水２.５mlを
加えて、室温で１５分かきまぜる。反応生成物から中性
部分を除き、酸性部分を常法により集めれば１,２−ジ
クロロビニルチオ酢酸(４)０.７２gを得る。ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ:３.６８(s,２Ｈ)、６.４０(s,１Ｈ)、１０.
１０(s,１Ｈ)。 【００７４】実施例８ 【化１５】 【００７５】i) (２−カルボキシ−２−クロロビニル)
チオ酢酸メチル(１)１.４８g、ピリジン０.６５mlとク
ロロ炭素エチル０.６mlをテトラヒドロフラン２０ml中
−３０℃で５分、０℃で１０分間かきまぜる。水素化ほ
う素ナトリウム０.８gを加えて０℃で２時間かきまぜ
る。反応液を希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗い、濃縮したのち、シリカゲル、クロマトグ
ラフィーで精製すれば、(２−ヒドロキシメチル−２−
クロロビニル)チオ酢酸メチル(２)４９２mgを得る。Ｉ
Ｒ(ＣＨＣl3)ν:３５８０,３４６０,１７３０cm-1。 【００７６】ii) ヒドロキシメチル体(２)４９０mg、
ジヒドロピラン０.２５mlとp−トルエンスルホン酸一水
和物５mgをジクロロメタン１０ml中、室温で３０分間か
きまぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。これを濃縮し、残留物をアセトン中
１Ｎ−水酸化ナトリウム水２.６mlで室温で２０分間か
きまぜる。反応液を水でうすめ、りん酸酸性とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮すればテトラヒドロピ
ラニルオキシ化合物(３)５００mgを得る。 Ｒf(酢酸エチル):０.１５(遊離酸)。 Ｒf(ベンゼン−酢酸エチル(４:１)):０.７(メチルエス
テル)。 【００７７】実施例９ 【化１６】 【００７８】(２−カルボキシ−２−クロロビニル)チオ
酢酸メチル(１)１g、トリエチルアミン０.７８mlおよび
クロロ炭酸エチル０.４６mlをジクロロメタン１５ml中
混合し、−３０℃で２０分間かきまぜる。反応液にアン
モニア１gを加えて−３０℃〜０℃でかきまぜる。反応
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩
酸で洗い、濃縮する。残渣７８６mgを７０％メタノール
水中炭酸ナトリウム６４４mgと室温５時間かきまぜて加
水分解する。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで洗い、
中性部分を除く。水層を塩酸酸性とし、メタノール含有
酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮する。残留物をエー
テルで洗うとカルバモイルクロロビニルチオ酢酸(２)５
６８mgを得る。mp.２０５〜２０６℃。 【００７９】実施例１０ 【化１７】 【００８０】i) (２−クロロビニル)チオ酢酸メチルエ
ステル(１)２gとリチウムジイソプロピルアミド１.０８
gをテトラヒドロフラン２ml中−６０℃で１５分かきま
ぜてリチウム化したのち、ドライアイス５gを加えて３
０分間かきまぜ、室温に戻す。反応液を水中に注ぎ、中
性物質を酢酸エチルで洗い去り、塩酸酸性としたのち酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、濃縮すればマロン
酸エステル(２)を得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:１７２５cm
-1。収量:７４７mg。 【００８１】ii) マロン酸エステル(２)７４７mg、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド７５mgと塩化オキサリル３７
０μlをべンゼン１０ml中、室温で２０分間かきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン１５ml
にとかし、液体アンモニア１mlを加え、１５分間かきま
ぜる。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにとか
し、水洗、乾燥すればアミドエステル(３のメチルエス
テル)４５０mgを得る。ＩＲ(ＣＨＣl3)ν:３４８０,３
３７０,１７２５,１６９０cm-1。 【００８２】iii) アミドエステル２００mgをメタノー
ル３ml中、３５℃で１時間１Ｎ−水酸化ナトリウム水２
mlで加水分解する。反応液を濃縮し、水と酢酸エチルで
ふり分け、水層を塩酸酸性として酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、濃縮すれば(２−クロロビニル)チオ
−カルバモイル酢酸(３)１００mgを得る。 【００８３】実施例１１ 【化１８】 【００８４】i) ２−(２−クロロビニル)チオ−２−カ
ルボキシ酢酸メチル(１)をt−ブタノール１.２当量、ピ
リジン２.３当量、塩化メタンスルホニル１.２当量とジ
クロロメタン５重量部中、０℃で３時間反応させたの
ち、酸性部分を精製すれば(２−クロロビニル)チオマロ
ン酸t−ブチル・メチルエステル(２のメチルエステル)
を７３％の収率で得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.５(s,
９Ｈ)、３.８１(s,３Ｈ)、４.２８(s,１Ｈ)、６.２１
(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６４(d,１Ｈ,７Ｈz)。 【００８５】ii) (２−クロロビニル)チオマロン酸t−
ブチル・メチルエステルを１.２当量の水酸化カリウム
と希メタノール中、０℃で４時間加水分解し、中性物質
を除き、酸性物質を精製すれば２−(２−クロロビニル)
チオ−２−t−ブトキシカルボニル酢酸(３)を９４％の
収率で得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.５１(s,９Ｈ)、
４.３０(s,１Ｈ)、６.１８(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６
３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、１０.４９(s,１Ｈ)。 【００８６】実施例１２ 【化１９】 【００８７】i) ２−(２−クロロビニル)チオ−２−カ
ルボキシ酢酸メチル(１)４５０mgを塩化オキサリル３２
５mg、ジメチルホルムアミド５０mgとジクロロメタン２
ml中、室温で３０分間かきまぜたのち、ナトリウムアジ
ド５５０mgのアセトン２ml−水２ml溶液とまぜ、３０分
間かきまぜる。反応液をジクロロメタンでうすめ、水で
洗い、濃縮すればアジド(２)４３０mgを得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)δ:３.８０(s,３Ｈ)、４.４０(s,１Ｈ)、６.
２３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、６.６３(d,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈ
z)。 【００８８】ii) アジド(２)５１０mgを１−エチル−
２,３−ジオキソピペラジン７５０mgとテトラヒドロフ
ラン１０ml中、４時間加熱還流したのち、反応液を濃縮
すればウレイドエステル(３)４００mgを得る。ＩＲ(Ｃ
ＨＣl3)ν:３２５０,１７２０,１６９０cm-1。 【００８９】iii) ウレイドエステル(３)４００mgを酢
酸２mlと６Ｎ−酢酸２mlで、３時間５０℃〜６０℃で加
水分解したのち濃縮する。残渣を酢酸エチルにとかし、
水洗し、常法により酸性物質を分離・精製すればウレイ
ドカルボン酸(４)１３６mgを得る。ＩＲ(Ｎujol)ν：３
２５０,１７００,１６５０cm-1。 【００９０】実施例１３ 【化２０】 【００９１】i) ２−ブロモ酢酸メチル７.６gと、メル
カプトエタノール２.２５mlとナトリウム１.５gをメタ
ノール３０ml中０℃で４０分間かきまぜたのち、メタノ
ール塩酸で中和し、減圧濃縮する。残渣にジクロロメタ
ンを加え、析出物を濾去、濾液を留去すればヒドロキシ
エチル化合物(２)６gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.
２２(s,１Ｈ)、２.７３(t,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、３.７０
(t,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、３.７３(s,３Ｈ)、４.６７(s,１
Ｈ)、７.２３〜７.６０(m,５Ｈ)。 【００９２】ii) ヒドロキシエチル化合物(２)２.９g
と塩化チオニル１.１mlを混合し、−５℃〜室温で３０
分間かきまぜたのち減圧濃縮する。残渣を常法によりシ
リカゲルクロマトグラフして精製すればクロロエチル化
合物(３)２.６gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.８５
(t,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、３.５３(t,２Ｈ,Ｊ＝７Ｈz)、３.
７２(s,３Ｈ)、４.６５(s,１Ｈ)、７.２３〜７.６０(m,
５Ｈ)。 【００９３】iii) クロロエチル化合物(３)１.７５gと
ＤＢＵ１.２５gをベンゼン５ml中２時間還流する。反応
液を水洗し、濃縮する。残留物をクロマトグラフにより
精製すればビニルチオ化合物(４)６４０mgを得る。ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3)δ:３.７２(s,３Ｈ)、４.７８(s,１Ｈ)、
５.１２(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)、５.３３(d,１Ｈ,Ｊ＝４Ｈ
z)、６.１７,６.４３(dd,１Ｈ,Ｊ＝１０Ｈz)、７.１７
〜７.５８(m,５Ｈ)。 【００９４】iv) ビニルチオ化合物(４)６４０mgを１.
４８Ｍ塩素の四塩化炭素溶液２.１mlとジクロロメタン
１０ml中、−４０〜−４５℃で１時間かきまぜる。反応
液をチオ硫酸ナトリウム水と水で洗い、濃縮する。残渣
をジメチルホルムアミド３ml中、塩化リチウム５００mg
と６５℃〜７０℃に３０分間加温する。反応液を水でう
すめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、
濃縮すればクロロビニルチオ化合物(５)３９０mgを得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:３.７５(s,３Ｈ)、４.８２(s,
１Ｈ)、６.０５(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.３２(d,１Ｈ,
Ｊ＝６Ｈz)、７.１７〜７.７７(m,５Ｈ)。 【００９５】v) クロロビニルチオ化合物(５)３９０mg
をメタノール中１Ｎ−水酸化ナトリウム水２mlと３.５
時間５〜１０℃で反応させればカルボン酸２６０mgを得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:４.８２(s,１Ｈ)、６.０７(d,
１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、６.３５(d,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、７.２
０〜７.７３(m,５Ｈ)、１０.５３(s,１Ｈ)。 【００９６】実施例１４ 【化２１】 【００９７】i) トリメチルシリル酢酸t−ブチル(１)
９.４２g、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピルアミ
ン１０mlをn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(１.６８
Ｎ)３３mlとジメトキシエタン４００ml中３０分間−７
０℃でかきまぜる。これに二硫化炭素３.３mlを３０分
かけて加え、さらに２０分かきまぜる。これにn−ブチ
ルリチウム・ヘキサン溶液３３mlを１時間かけて滴下
し、３０分間かきまぜる。これに５０％油性水素化ナト
リウム２.４gとジヨード酢酸１５.５９gとをジメトキシ
エタン７５ml中で混合して造ったジヨード酢酸ナトリウ
ムを加え、室温で１時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
し、残渣にエーテル３００mlと４Ｎ−塩酸３２mlを加え
てふりまぜる。エーテル層を濃縮すればトリメチルシリ
ル化合物(２)を得る。ＮＭＲ(ＣＣl4)δ:４.９５(s,１
Ｈ)、３.８７(s,３Ｈ)、１.５２(s,９Ｈ)、０.２２(s,
９Ｈ)。 【００９８】(２)を室温で１時間希塩酸処理し、生成物
を常法により単離すればメチレンカルボン酸(３)１０.
１３gを得る。 【００９９】ii) このカルボン酸(３)５.９gをジクロ
ロメタン３０ml中過剰のジアゾメタンでエステル化し、
これをジクロロメタンにとかし、−７８℃でピリジン
３.８０mlと１.１９Ｍ塩素・四塩化炭素溶液２７mlと混
合する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水で洗い、濃縮す
る。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィーで精製すれ
ばクロロエステル(４のメチルエステル)４.６gを得る。 【０１００】iii) これを水酸化ナトリウム水で加水分
解することによりカルボン酸(４)を定量的収率で得る。
この生成物はジチエタン化合物(２)をジアゾメタンでメ
チルエステルとしたのち、塩素を前記ii)と同様に処理
し、加水分解して合成することもできる。ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl3)δ:８.１７(s,１Ｈ)、４.８５(s,１Ｈ)、１.５０
(s,９Ｈ)。収率:３８％。 【０１０１】実施例１５ 【化２２】 【０１０２】i) シクロヘキサン−１．３−ジオン(１)
３.４２g、チオグリコール酸エチルエステル２.４gとp
−トルエンスルホン酸一水和物４０mgをトルエン２０ml
中、２.５時間加熱還流する。反応液を常法通り処理す
れば３−オキソ−１−シクロヘキセニルチオ酢酸エチル
エステル(２)２.８gを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２
７(t,３Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、１.９５〜２.１８(m,２Ｈ)、
２.３３〜２.５７(m,４Ｈ)、３.６３(s,２Ｈ)、４.２３
(q,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈz)、５.８８(bs,１Ｈ)。 【０１０３】ii) 前記エステル(２)２１４mgとプロピ
レンオキシド２００μlと塩素１.２当量をジクロロメタ
ン５ml中、−７０℃で混合する。反応液を濃縮し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すれば、ク
ロロカルボン酸(３)のエチルエステル１２０mgを得る。
mp.９６℃。 【０１０４】これをエタノール中、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水１mlで１５分間室温で加水分解すれば３−オキソ
−２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−イルチオ酢酸
７０mgを得る。mp.１９０℃。 【０１０５】実施例１６ 【化２３】 【０１０６】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル６１４mg、ピリジン３００μl、当量の塩化メタンス
ルフェニルをジクロロメタン中、原料が消失するまで反
応させる。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水と１０％
塩酸で洗い、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減圧濃縮すれば２−(t−ブトキシカルボニル−メ
チルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン
酸メチルエステル６５３mgを得る。収率:９１％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：１７４５,１７００,１６６０,１５２
５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５０(s,９Ｈ)、２.２１(s,３
Ｈ)、３.８６(s,３Ｈ)、４.７４(s,１Ｈ)。 【０１０７】(２) ２−(１−t−ブトキシカルボニル−
１−チルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カル
ボン酸メチルエステル４９５mgと１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水１.９mlをアセトン６ml中、氷冷下１５分間反応さ
せる。反応液に１Ｎ−塩酸２mlを加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば２
−(１−t−ブトキシカルボニル−１−メチルチオメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸５３８mgを得
る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７２５,１７００,１６６０,１５
４５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、２.２１(s,３
Ｈ)、４.７７(s,１Ｈ)、８.７(ブロード,１Ｈ)。 【０１０８】実施例１７ 【化２４】 【０１０９】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル６８９mg、ピリジン４３０μlと塩化ベンゼンスルフ
ェニルを原料が消失するまで塩化メチレン中、０℃で反
応させる。反応液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮すれば
２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−フェニルチオメ
チレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエ
ステル７１３mgを得る。収率７３％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４０，１７０５，１６６０，１
５３５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３８(s,９Ｈ)、３.８５(s,３
Ｈ)、４.７６(s,１Ｈ)、７.２６(s,５Ｈ)。 【０１１０】(２) 前記(１)の生成物６３５mgと１Ｎ−
水酸化ナトリウム水２mlをアセトン中、０℃で３７分間
かきまぜる。１Ｎ−塩酸２.２mlを反応液に加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮す
れば２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−フェニルチ
オメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸６４
９mgを得る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３４００，１７３０，１７１０，１
６６０，１５３０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.４０(s,９Ｈ)、４.７８(s,１
Ｈ)、７.２５(s,５Ｈ)。 【０１１１】実施例１８ 【化２５】 【０１１２】(１) ２−(t−ブトキシカルボニルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１.０５gにジフルオロメチル・ベンジルチオエーテル
１.７４gと塩素から合成した塩化ジフルオロメチルスル
フェニルをピリジン０.６５mlの存在下にジクロロメタ
ン５ml中、室温で原料が消失するまで反応させる。反応
液を５％チオ硫酸ナトリウム水と１０％塩酸で洗い、乾
燥し、減圧濃縮すると２−(１−t−ブトキシカルボニル
−１−ジフルオロメチルチオメチレン)−１,３−ジチエ
タン−４−カルボン酸メチルエステル１.０８gを得る。
収率７８％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４５，１７１０，１６６５，１
５３５cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、３.８７(s,３
Ｈ)、４.７９(s,１Ｈ)、６.６８(t,１Ｈ,Ｊ＝５９Ｈ
z)。 【０１１３】(２) 前記(１)の生成物５１１mgと１Ｎ−
水酸化ナトリウム水１.６mlをアセトン２ml中、０℃で
１０分間反応させる。反応液に１Ｎ−塩酸を加えて酸性
とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥すれば
２−(１−t−ブトキシカルボニル−１−ジフルオロメチ
ルチオメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸
５０３mgを得る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.５１(s,９Ｈ)、４.８３(s,１
Ｈ)、６.６８(t,１Ｈ,Ｊ＝５８Ｈz)。 【０１１４】実施例１９ 【化２６】【０１１５】(１) ２−(１−カルボキシ−１−クロロ
メチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸メチル
エステル１.２９gと塩化オキサリル７００μlをＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド５０μlの存在下にエーテル中で
反応させる。生成する２−(１−クロロカルボニル−１
−クロロメチレン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン
酸メチルエステルの溶液を減圧濃縮して得る残渣をテト
ラヒドロフラン７０ml中、−７８℃に冷却し、水素化ト
リ−t−ブトキシアルミニウム・リチウム１.３６ｇと３
０分間反応させる。反応液を酢酸エチルと希塩酸の混合
物でうすめ、混合したのち有機層を分取する。これを乾
燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製す
れば２−(１−クロロ−１−ホルミルメチレン)−１,３
−ジチエタン−４−カルボン酸メチルエステル３２８mg
を得る。収率：２７％。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７４０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：３.８８(s,３Ｈ)、５.２０(s,１
Ｈ)、９.２７(s,１Ｈ)。 【０１１６】(２) 前記(１)の生成物２６２mgをアセト
ン中、１Ｎ−水酸化ナトリウム水０.８mlで常法により
加水分解すれば２−(１−クロロ−１−ホルミルメチレ
ン)−１,３−ジチエタン−４−カルボン酸２５２mgを得
る。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)ν：５.３５(s,１Ｈ)、８.９８(s,１
Ｈ)、９.２０(s,１Ｈ)。 【０１１７】実施例２０ 【化２７】 【０１１８】１) ＤＭＦ３０ml中の化合物(１)３.５０
gに室温でＭsＣl １.５５mlを加え、２０分間攪拌す
る。反応終了後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗した後、溶媒を留去し、残留物をＳiＯ2クロ
マトグラフィーで精製し、油状の化合物(２)２.２１gを
得る。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：１７３０，１６８０cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３３(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
２３(s,３Ｈ)、４.３２(q,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)、７.４０
(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ)。 【０１１９】２) ＤＭＦ１０mlに化合物(２)２.０gを
入れ、これにピリジン１.５mlとメルカプト酢酸メチル
１.３mlを加えて室温で一夜攪拌する。反応混合物を氷
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液をＳiＯ2クロ
マトグラフィーで精製すると化合物(３)１.３８gが得ら
れる。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３２(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
５２(s,２Ｈ)、３.７７(s,３Ｈ)、４.２７(q,Ｊ＝７Ｈ
z,２Ｈ)、６.９３(d,Ｊ＝３２Ｈz,１Ｈ)。 【０１２０】３) アセトン７ccに化合物(３)１.３８g
を入れて−１５℃に冷却し、１Ｎ・ＮaＯＨ ６mlを加え
て−１５〜−５℃で４０分間攪拌する。反応混合物を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去する。
水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出
液を水洗して溶媒を留去すると化合物(４)０.９２gが得
られる。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：１.３３(t,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３.
６２(s,２Ｈ)、４.３０(q,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)、６.９８
(d,Ｊ＝３２Ｈz,１Ｈ)、１０.４５(brs,１Ｈ)。 【０１２１】４) 化合物(４)０.５４gを２８％ＮＨ4Ｏ
Ｈ水２mlに溶解し、室温で一夜放置する。約１mlに減圧
下で濃縮し、濃塩酸で酸性にし、析出する化合物(５)の
結晶を濾取する。収量０.４４g、mp.２０４〜６℃。 ＩＲ(ヌジョール)：３４３０、３２１０、１７１０、１
６６０、１６４０、１６１０、１５８０cm-1。 ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ：３.７２(s,２Ｈ)、６.９０
(d,Ｊ＝３６Ｈz,１Ｈ)、７.４０〜８.１０(m,２Ｈ)。 【０１２２】５) 化合物(４)は、化合物(２)にチオグ
リコール酸１.０モルを、ジメチルホルムアミド５部
中、トリエチルアミン２モル当量の存在下０〜５℃で加
え、１時間かきまぜたのち前記３)と同様に後処理して
製造することもできる。(収率：約８０％)。 【０１２３】以下の参考例では、上記実施例で調製した
化合物（ＩＩＩ）を用いて最終目的化合物(Ｉ)を調製す
る。 【０１２４】参考例１ 【化２８】 【０１２５】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−(１−ジメチルアミノエチル−５−
テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−
３−セフエム−４−カルボン酸１部と１.８Ｍ−２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム・メタノール溶液２.６当量
とをメタノール７重量部と混合し、室温で１０分間反応
させたのち、酢酸エチルを加える。析出物を濾取し、洗
浄すれば、対応するナトリウム塩を得る。収率：９０〜
９８％。同様の方法で表１〜表１２のナトリウム塩を製
造できる。 【０１２６】参考例２ 参考例４で得られるカルボン酸各１ｍｇを炭酸水素ナト
リウム水にとかし、対応するナトリウム塩の水溶液とす
る。これをｐＨ７に調節後、所定濃度にうすめ、常法に
より最小発育阻止濃度を測定すれば、溶連菌Ｓtreptoco
ccus pyogenesＣ−２０９Ｐに対していずれも０.１μg
／ml以下、大腸菌Ｅscherichia coli Ｈに対していずれ
も０.２μg／ml以下の値を示す。 【０１２７】参考例３ 【化２９】 【０１２８】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−(１−ヒドロキシエチル−５−テト
ラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸４gを炭酸水素ナトリウム水
２４mlにとかし、pＨ６.５に調整する。これをスチレン
・ジビニルベンゼン共重合体のカラムに通して脱塩した
のち、バイヤル４本に分注し、常法により凍結乾燥すれ
ば、対応するナトリウム塩を得る。 【０１２９】このバイヤル剤を溶血性連鎖球菌感染症の
患者に１日３回１gづつ投与すれば、この疾患を治療す
ることができる。同様にして表１〜表１２のカルボン酸
から凍結乾燥製剤を製造でき、これをグラム陰性菌・グ
ラム陽性菌感染症の治療に用いることができる。 【０１３０】参考例４ 【化３０】【０１３１】７β−ビニルチオアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル１部、アニソール１倍
量とトリフルオロ酢酸０．５倍量をジクロロメタン５倍
量にとかし、氷冷下に３０分間〜１２０分間かきまぜ
る。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えてかき
まぜるか、あるいは炭酸水素ナトリウム水にとかして酢
酸エチルで洗ったのち酸性として酢酸エチルで抽出した
ものを減圧濃縮して得られる残渣をエーテル中でかきま
ぜる。生じた沈澱を濾取すれば、対応する遊離カルボン
酸を得る。収率：８０〜９８％。物理定数は表１〜表１
２に示す。 【０１３２】参考例５ 【化３１】 【０１３３】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１部、異項環チオールナトリウム塩１.２当量
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３〜５倍量にとかし、
３０分間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗したのち減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフにより精製すれば対応する、７
β−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−
３−異項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
得る。収率：８０〜９０％。 【０１３４】参考例６ 【化３２】【０１３５】７β−クロロビニルチオアセトアミド−７
α−メトキシ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル１部、異項環チオールナトリウム塩１.２当量
と臭化テトラブチルアンモニウム触媒量をジクロロメタ
ン１０〜２０倍量にとかし、室温下３０分間〜２時間か
きまぜる。有機層を水洗し、乾燥したのち濃縮する。残
留物をシリカゲルでカラムクロマトして精製すれば７β
−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−異項環チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８０
〜９０％の収率で製造できる。 【０１３６】物理定数は表１３〜表２５に示す。 【０１３７】表１６の化合物１７の製造に用いた１−カ
ーボベンゾキシオキシエチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−チオールは常法により次のようにして合成した。 【０１３８】１) ２−アミノエタノール７gを窒素ガス
中、塩化メチレン３５mlに溶かし、１０℃でピリジン
７.５mlとジメチルアミノピリジン２８３mgを加える。
溶液をかきまぜながら、ベンジルクロロホーメート１
１.２mlを加え、室温で３０分間反応後、氷−希塩酸中
に注入し、ジクロロメタンで抽出する。抽出液は炭酸水
素ナトリウム水と水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残
留物をジクロロメタン−エーテル混液から結晶化させれ
ばＮ−(２−ベンジルオキシカルボニルオキシエチル)キ
サントゲン酸メチルエステル１０gを得る。収率：７６
％。mp.５４〜５６℃。ＵＶ：λEtOH max２５２nm(ε＝
１０,５００)，２７１nm(ε＝１０,８００)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３３８５，１７４７cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ：２.６２(s,３Ｈ)、４.０５(t,Ｊ
＝５.０Ｈz,２Ｈ)、４.３８(t,Ｊ＝５.０Ｈz,２Ｈ)、
５.１７(s,２Ｈ)、７.３３(s,６Ｈ)ppm。 【０１３９】２) Ｎ−(２−ベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)キサントゲン酸メチルエステル２.８５g
とアジ化ナトリウム６５０mgをアセトニトリル２０ml
中、１時間５０分加熱還流する。反応液を約１０mlに濃
縮し、炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで洗
う。水溶液を塩酸でpＨ２とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮する。これをシリ
カゲル・クロマトグラフィーで精製すれば、１−(ベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル)−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−チオールを得る。ＵＶ：λEtOH max２４７nm
(ε＝８,５００）。 ＩＲ(ＣＨＣl3)ν：３６８３，３４２３，１７４８，１
６００cm-1。 ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＯＣＤ3)δ：４.６３(s,４Ｈ)、５.１３
(s,２Ｈ)、７.３８(s,５Ｈ)。 【０１４０】参考例７ 【化３３】【０１４１】７β−アミノ−７α−メトキシ−３−(１
−メチル−５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア
−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル１部、ピリジン２当量、オキシ塩化り
ん１.１当量と対応するカルボン酸１.１当量をジクロロ
メタン１０〜１５倍量にとかし、氷冷下に３０分間かき
まぜる。反応液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すれば表１３〜表２５の化合物を製造すること
ができる。収率：７０〜９５％。 【０１４２】参考例８ 参考例５〜７の化合物(Ｉ)は、対応する７β−アミノ化
合物(ＩＩ)に、例えば次の方法によって、７β位側鎖に
対応するカルボン酸（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体
を反応させれば合成できる。 【０１４３】a) 化合物(ＩＩ)のＣＯＯyがカルボキシ
の場合、これを炭酸水素ナトリウム２.５モルを含む水
１０倍容にとかし、カルボン酸塩化物１.１モルを滴加
し、−５℃〜室温で１時間反応させる。 【０１４４】a') ＣＯＯyがカルボキシの場合、対応す
る７β−アミノ化合物(ＩＩ)に塩化トリメチルシリルと
トリエチルアミンを１.２モル当量づつ作用させてＯ−
シリル化し、ピリジン４モル当量とカルボン酸塩化物
１.１モル当量を−３０℃で加え、１時間反応させたの
ち、シリルエステルを酸で加水分解する。 【０１４５】b) ピコリン４モルとカルボン酸塩化物
１.２モルをジクロロメタン２０倍容にとかして溶液
中、−３０℃で３０分間かきまぜる。 【０１４６】c) ジメチルホルムアミド２倍容と酢酸エ
チル１０倍容中、トリエチルアミン１.１モルと酸塩化
物１.１モルの混合物を−２０℃で３時間かきまぜる。 【０１４７】d) クロロホルム１０倍容とジメトキシエ
タン１０倍容、ピリジン１.５モルとカルボン酸のイソ
ブトキシ義酸の混合無水物の混合物を０℃で２時間攪拌
する。 【０１４８】e) 酢酸エチル１０倍容、１,２−ジクロ
ロエタン１０倍容、１−メチルモルホリン１.５モル、
カルボン酸の対称無水物１.１モルの混合物中２時間加
熱還流する。 【０１４９】f) ジクロロメタン１０倍容、ピリジン
１.５モルとカルボン酸とメタンスルホン酸の混合無水
物１.１モルの混合物中０℃から室温に昇温しながら３
時間かきまぜる。 【０１５０】g) ジメチルホルムアミド５倍容中、カル
ボン酸とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬
１.１モルとジメチルアニリン１.３モルの混合物中、室
温で２時間かきまぜる。 【０１５１】h) 酢酸エチル１０倍容、りん酸ジエチル
とカルボン酸との混合酸無水物１.５モル、ピリジン１.
５モルの混合物中、０℃で３時間かきまぜる。 【０１５２】i) 酢酸エチル７倍容、ジクロロメタン１
０倍容、ピリジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリ
ドとの混合酸無水物１.１モルの混合物中、０℃で２時
間かきまぜる。 【０１５３】j) ルチジン１.５モル、ジクロロメタン
１０ml、りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカル
ボン酸の無水物１.１〜２モルの混合酸無水物中、０℃
で４時間かきまぜる。 【０１５４】k) カルボニルジイミダゾール１.１モ
ル、テトラヒドロフラン１０倍容、ジメチルアセトアミ
ド５倍容、カルボン酸１.１モルの混合物中、室温で５
時間かきまぜる。 【０１５５】l) ジクロロメタン１０倍容、ジメチルホ
ルムアミド５倍容、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド１.１モル、ピコリン１.２モル、カルボン酸１.
１モルの混合物中、２時間〜２４時間加熱還流する。 【０１５６】m) ジクロロメタン１０倍容、２−エトキ
シ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリ
ン１.１モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド１.１モル、ピリジン１.５モルとカルボン酸１.１モ
ルの混合物中、室温で５時間かきまぜる。 【０１５７】n) ジクロロメタン３０倍容、塩化シアヌ
ル１.１モル、ピリジン４モル、カルボン酸１.１モルの
混合物中、−３０℃で３０分間かきまぜる。 【０１５８】o) ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化り
ん１.１モル、ピリジン１.５モル、カルボン酸１.１モ
ルの混合物中、−１０℃で２０分間かきまぜる。 【０１５９】o') ７β−アミノ化合物(Ｉ)に塩化トリ
メチルシリルを作用させて、Ｎ−トリメチルシリル体と
し、この１モル当量に対してオキシ塩化りん１.５当量
とカルボン酸１.２当量およびピリジン４モル当量をジ
クロロメタン５倍重量中作用させる。 【０１６０】p) ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル
１.５モル、ピリジン２.５モル、カルボン酸１.１モル
の混合物中、−３０℃で１時間かきまぜる。 【０１６１】q) ジクロロメタン２０倍容、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２.１モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロ
ヘキシルカーボジイミド２.５モルとカルボン酸２モル
の混合物中、室温で１５時間かきまぜる。 【０１６２】r) ジクロロメタン５倍容、トリフルオロ
酢酸無水物１.５モル、ピリジン３モル、カルボン酸１.
５モルの混合物中、０℃で１時間かきまぜる。 【０１６３】s) ジクロロメタン１０倍容、りん酸ジエ
チルの臭化物１.２モル、１−メチルモルホリン２.５モ
ル、カルボン酸１.２モルの混合物中、０℃で１時間か
きまぜる。 【０１６４】t) 酢酸エチル１０倍容中、ジ２−ピリジ
ルジスルフィド１.１モル、トリフェニルホスフィン１.
１モル、カルボン酸１.１モルの混合物中、室温で２時
間かきまぜる。 【０１６５】u) ジクロロメタン３倍容、カルボン酸
１.１モル、１,３,５−トリピリジニウムトリアジン・
トリクロリド４モルの混合物中、−１０℃で３時間かき
まぜる。 【０１６６】v) 四塩化炭素３０倍容、１−メチルモル
ホリン１.５モル、トリスジエチルアミノホスフィン１.
１モル、カルボン酸１.１モルの混合物中、−２０℃で
３時間放置する。 【０１６７】w) ジオキサン１０倍容、カルボン酸のフ
タルイミド２モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド２モルの混合物中、室温で９時間かきまぜる。 【０１６８】x) メチルイソブチルケトン１０倍容、カ
ルボン酸のサクシンイミド１.５モル、Ｎ,Ｎ'−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド１.５モルの混合物中、室温
で５時間かきまぜる。 【０１６９】y) ジクロロメタン２０倍容、ピリジン３
モル、カルボン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエス
テル３モル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカーボジイミド
３モルの混合物中、室温で２４時間かきまぜる。 【０１７０】z) クロロホルム３倍容、トルエン１倍
容、カルボン酸１.１モル、ピコリン２モル、塩化オキ
サリル１モルの混合物中、−５０℃で１０分間かきまぜ
る。 【０１７１】なお、上記記載中、容積は原料アミン(Ｉ
Ｉ)のグラム数に対するml数の割合、モル当量数は原料
アミン(Ｉ)１モル当量に対するモル当量数を示すものと
する。 【０１７２】生成物は、必要に応じてジクロロメタンな
どの溶媒を加え、pＨを調節し、水洗、乾燥、濃縮した
のち、要すればシリカゲル上、クロマトグラフして精製
して採取する。物理化学的定数の測定値は標品と一致す
る。 【０１７３】参考例９ 【化３４】 【０１７４】７β−(２,２−ジクロロ−１−チオカルバ
モイルオキシエチル)チオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−(１−(ヒドロキシエチル)−５−テトラゾリル)
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１.５g、亜鉛
末０.７５g、ジオキサン５mlと酢酸１mlを混合し、室温
で２０分間かきまぜる。反応液を濾過し、濾液をジクロ
ロメタンでうすめ、水洗し、減圧濃縮すれば７β−クロ
ロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３−(１
−(ヒドロキシエチル)−５−テトラゾリル)−チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルを得る。収率：４０％。 【０１７５】参考例１０ 【化３５】 【０１７６】７β−(１,２−ジクロロエチル)チオアセ
トアミド−７α−メトキシ−３−(１−シアノエチル−
５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキ
サ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル４.２g、塩化リチウム３gとジメチルホルムアミ
ド２０mlをまぜ、３時間７０〜７５℃に加熱する。反応
液を氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥し、減圧濃縮すれば７β−クロロビニルチオア
セトアミド−７α−メトキシ−３−(１−シアノエチル
−５−テトラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オ
キサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル２.５gを得る。 【０１７７】参考例１１ 【化３６】 【０１７８】７β−メルカプトアセトアミド−７α−メ
トキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチ
ル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カル
ボン酸メタンスルホニルエチルエステルをジクロロメタ
ンにとかし、クロロアセチレン過剰量のエーテル溶液と
−７０℃で混合し、３時間かけて室温にもどす。反応液
を水洗し、減圧濃縮すれば７β−クロロビニルチオアセ
トアミド−７α−メトキシ−３−(１−メチル−５−テ
トラゾリル)チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３
−セフエム−４−カルボン酸メタンスルホニルエチルエ
ステルを得る。収率：６３％。 【０１７９】参考例１２ 【化３７】【０１８０】Ａ[x＝Ｈ−] i) ７β−トリメチルシリルアミノ−７α−メトキシ−
３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメチル−１−
デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル(１)１部、オキシ塩化りん１.５当量、
ｔ−ブトキシカルボニルメチレン−１,３−ジチエタン
カルボン酸１.２当量とγ−ピコリン１.５当量をジクロ
ロメタン５重量部中で３０分間０℃でかきまぜる。反応
液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば、７β−t−ブトキ
シカルボニルメチレンジチエタンカルボニルアミノ−７
α−メトキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)−
チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(２)を得る。
収率：６０.７％。 【０１８１】ii) 前項i)で得た生成物１部をジクロロ
メタン２０重量部にとかし、−５０℃に冷却し、１.２
Ｍ−塩素・四塩化炭素溶液２.５当量とピリジン２当量
を加え、３０分間かきまぜる。反応液を室温に戻し、チ
オ硫酸ナトリウム水で洗ったのち減圧濃縮する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフにより精製すればｔ−ブ
トキシカルボニルクロロメチレン−１,３−ジチエタン
カルボニルアミノ−７α−メトキシ−３−(１−メチル
−５−テトラゾリル)−チオメチル−１−デチア−１−
オキサ−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(３,Ｈal＝Ｃl）を得る。収率：５７％。 【０１８２】iii) 同様の方法で塩素の代りに臭素を反
応させれば対応するブロム化合物(３,Ｈal＝Ｂr）を得
る。収率：８７％。 【０１８３】iv) 第i)項の生成物１部をピリジン２当
量、ヘキサメチルホスホロトリアミド２当量、Ｎ−ヨー
ドこはく酸イミド３当量を室温でかきまぜる。反応液を
水で洗い、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマ
トグラフにより精製すれば７β−ｔ−ブトキシカルボニ
ルヨードメチレンジチエタンカルボキシアミノ−７α−
メトキシ−３−(１−メチル−５−テトラゾリル)チオメ
チル−１−デチア−１−オキサ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル(３,Ｈal＝Ｉ)を得
る。収率：８０％。 【０１８４】v) 同様の方法でＮ−ヨードこはく酸イミ
ドの代りにＮ−ブロモこはく酸イミドまたはＮ−クロロ
こはく酸イミドを用いると対応するブロモまたはクロロ
誘導体(３,Ｈal＝ＢrまたはＣl）を得る。収率：７０
％、７５％。 Ｂ[x＝(ＣＨ3)3Ｓi−] 前記Ａのi)〜v)と同一条件下に対応するトリメチルシリ
ルメチレン誘導体(２b)からハロメチル誘導体を製造で
きる。 【０１８５】物理定数表 以下に前記参考例により製造される化合物の物理定数を
示す。ＩＲはcm-1値を、ＮＭＲはδ値を示し、( )内の
数字は水素数を、Ｊ値は結合定数をＨz値で示す。ＴＬ
Ｃは特に明記したものの他はメルク社製シリカゲル板を
用いて測定した。部分構造式中、Ｐhはフェニルを、Ｂu
はブチルを、Ｔetは１−置換テトラゾール−５−イルを
示す。 【０１８６】 【表１】 【０１８７】 【表２】【０１８８】 【表３】【０１８９】 【表４】【０１９０】 【表５】【０１９１】 【表６】【０１９２】 【表７】【０１９３】 【表８】【０１９４】 【表９】【０１９５】 【表１０】【０１９６】 【表１１】【０１９７】 【表１２】【０１９８】 【表１３】【０１９９】 【表１４】【０２００】 【表１５】【０２０１】 【表１６】【０２０２】 【表１７】【０２０３】 【表１８】【０２０４】 【表１９】【０２０５】 【表２０】【０２０６】 【表２１】【０２０７】 【表２２】【０２０８】 【表２３】【０２０９】 【表２４】【０２１０】 【表２５】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｄ 339/00
(72)発明者 鴻池 敏郎
大阪府吹田市内本町３−15−８
(72)発明者 久保田 忠俊
大阪府羽曳野市西浦１−10−９本越住宅
201号512号室
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式（ＩＩＩ）： 【化１】 (式中、uは水素原子、アリール基、保護されていてもよ
いカルボキシ基、アシルアミノ基、カルボキサミド基、
Ｎ−アルコキシカルボキサミド基またはアジド基、vは
水素原子、ハロゲン原子、シアノ基またはアリール基、
wは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、カ
ルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキサミド基また
はアルコキシカルボニル基、xはハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、アルキルチオ基またはアリールチオ基
を表す。あるいはuおよびvが一緒になって−Ｓ−を形成
していてもよく、vおよびwが一緒になって−(ＣＨ2)3Ｃ
Ｏ−を形成していてもよい。)で示されるビニルチオ酢
酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2413416A JP2566680B2 (ja) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | ビニルチオ酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2413416A JP2566680B2 (ja) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | ビニルチオ酢酸誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57172907A Division JPS5962596A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310688A true JPH05310688A (ja) | 1993-11-22 |
| JP2566680B2 JP2566680B2 (ja) | 1996-12-25 |
Family
ID=18522061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2413416A Expired - Lifetime JP2566680B2 (ja) | 1990-12-21 | 1990-12-21 | ビニルチオ酢酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2566680B2 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824559A1 (de) * | 1977-06-10 | 1979-01-04 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2824575A1 (de) * | 1977-07-28 | 1979-02-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1990
- 1990-12-21 JP JP2413416A patent/JP2566680B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2824559A1 (de) * | 1977-06-10 | 1979-01-04 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7 alpha -methoxy-7 beta-(1,3- dithietan-2-carboxamido)cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2824575A1 (de) * | 1977-07-28 | 1979-02-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,3-dithietan-2-carbonsaeuren sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2566680B2 (ja) | 1996-12-25 |
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