JPS6028981A - ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体 - Google Patents
ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は次式CI)で表わされる2−置換または非置
換−6−(2−オキソ−1,3−ジオキシラン−4−イ
ル)−2−ペネム−3−カルボン酸(工a)または2−
置換または非置換−6−(1−ヒドロキシ−2−アルキ
リデン)−2−ペネム−3−カルボン酸(Ib)並びに
その誘導体、それらの製法、使用法およびそれらを有効
成分とする薬剤に関する: (式中、kは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保
護基を、R1はアルキル基を、k2は水素原子、メチル
基または置換メチル基を表わす)。
換−6−(2−オキソ−1,3−ジオキシラン−4−イ
ル)−2−ペネム−3−カルボン酸(工a)または2−
置換または非置換−6−(1−ヒドロキシ−2−アルキ
リデン)−2−ペネム−3−カルボン酸(Ib)並びに
その誘導体、それらの製法、使用法およびそれらを有効
成分とする薬剤に関する: (式中、kは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保
護基を、R1はアルキル基を、k2は水素原子、メチル
基または置換メチル基を表わす)。
上記の定義において、k2で表わされる置換メチルとし
てはハロメチル、アシルオキシメチル、異項環チオメチ
ル、ジメチル側−プチルシリルオキシなどが包含される
。ここにおいて、アシルオキシとしてはアルカノイルオ
キシ、とくにアセチルオキシと炭酸系アシルオキシ、と
く1こカルバモイルオキシやその保護体が好適であるが
、他のアラルカッイルオキシ、アロイルオキシアルキル
スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなども含
むものとする。
てはハロメチル、アシルオキシメチル、異項環チオメチ
ル、ジメチル側−プチルシリルオキシなどが包含される
。ここにおいて、アシルオキシとしてはアルカノイルオ
キシ、とくにアセチルオキシと炭酸系アシルオキシ、と
く1こカルバモイルオキシやその保護体が好適であるが
、他のアラルカッイルオキシ、アロイルオキシアルキル
スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなども含
むものとする。
ハロメチル番ζおけるハロゲン原子としては塩素が好ま
しい。
しい。
異項環チオ基としては、窒素、酸素、硫黄がら選ばれた
異原子を含む5〜6員環の単環または双環共役異項環が
置換したチオ基であって、この異項環には各種の置換基
を有し得る。
異原子を含む5〜6員環の単環または双環共役異項環が
置換したチオ基であって、この異項環には各種の置換基
を有し得る。
異項環としては、前記定義の範囲内のものが含まれるが
、異原子数3ないし4の五員環のものが特に望ましい。
、異原子数3ないし4の五員環のものが特に望ましい。
特に好ましいものはトリアゾール、オキサジアゾール、
チアジアゾール、テトラゾールであり、また、イミダゾ
ール、トリアジン、ジヒドロトリアジンも好例である。
チアジアゾール、テトラゾールであり、また、イミダゾ
ール、トリアジン、ジヒドロトリアジンも好例である。
各種置換基としては、アルキル、シアノアルキル、カル
ボキシアルキノへ カルバモイルアルキル、ヒドロキサ
モイルアルキル、アルコキサモイルアルキル、アミノア
ルキノペN−アルキル化アミノアルキル、ウレイドアル
キル、ハロアルキル、カルバモイルハロアルキル、アリ
ールチオアルキル、14項環子オアルキル、スルファモ
イルアルキル、アルケニル、カルボキシ、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲンなど、炭素、窒素、
酸素、ハロゲンなどの原子を介して結合するものが好ま
しい。これらの置換基は、更に同種または異種の置換基
を有していてもよく、また、カルボキシ、カルバモイル
、アミノ、ヒドロキシ、オキソ等は、常用の保護基で、
反応または利用の目的で修飾してあってもよいものとす
る。また、二以上の置換基が結合して、全体として環状
基を形成していてもよい。
ボキシアルキノへ カルバモイルアルキル、ヒドロキサ
モイルアルキル、アルコキサモイルアルキル、アミノア
ルキノペN−アルキル化アミノアルキル、ウレイドアル
キル、ハロアルキル、カルバモイルハロアルキル、アリ
ールチオアルキル、14項環子オアルキル、スルファモ
イルアルキル、アルケニル、カルボキシ、アミノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲンなど、炭素、窒素、
酸素、ハロゲンなどの原子を介して結合するものが好ま
しい。これらの置換基は、更に同種または異種の置換基
を有していてもよく、また、カルボキシ、カルバモイル
、アミノ、ヒドロキシ、オキソ等は、常用の保護基で、
反応または利用の目的で修飾してあってもよいものとす
る。また、二以上の置換基が結合して、全体として環状
基を形成していてもよい。
Rで表わされるカルボキシ保護基としては、ペニシリン
、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分
に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして
知られている保護基、たとえばアラルキルエステル(ベ
ンジル、メチルベンジ/lz、ジメチルベンジル、メト
キシベンジル、エトキシベンシノペニトロベンジル、ア
ミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナ
シルなどのエステル)、置換アルキルエステル(トリク
ロロエチル、【−ブチル、アリルなどのエステル)、ア
リールエステル(ペンタクロロフェニル、インダニルな
どのエステル)、N−ヒドロキシアミノ化合物のエステ
ル(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセ
トアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−
ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル)、炭酸また
はカルボン酸との酸無水物などを構成する保護基がある
。
、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他の部分
に不都合な変化を起こすことなく着脱可能のものとして
知られている保護基、たとえばアラルキルエステル(ベ
ンジル、メチルベンジ/lz、ジメチルベンジル、メト
キシベンジル、エトキシベンシノペニトロベンジル、ア
ミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナ
シルなどのエステル)、置換アルキルエステル(トリク
ロロエチル、【−ブチル、アリルなどのエステル)、ア
リールエステル(ペンタクロロフェニル、インダニルな
どのエステル)、N−ヒドロキシアミノ化合物のエステ
ル(アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセ
トアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、N−
ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル)、炭酸また
はカルボン酸との酸無水物などを構成する保護基がある
。
置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高いアミド
も均等なカルボキシ保護基として、これに含めるものと
する。この保護基部分は前記のような各種置換分を有し
ていてもよい。
も均等なカルボキシ保護基として、これに含めるものと
する。この保護基部分は前記のような各種置換分を有し
ていてもよい。
とくに、アルキル1、アルカノイルオキシアルキル、ア
ルコキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルなど
のアルキルエステル類を形成する基、ベンジ/lz、p
−ニトロベンジル、フェナシル、フタリジルなどのアラ
ルキルエステル類を形成する基、フェニル、ハロフェニ
ルなどのアリールエステル類を形成する基が好ましい。
ルコキシアルキルまたはアミノアルコキシアルキルなど
のアルキルエステル類を形成する基、ベンジ/lz、p
−ニトロベンジル、フェナシル、フタリジルなどのアラ
ルキルエステル類を形成する基、フェニル、ハロフェニ
ルなどのアリールエステル類を形成する基が好ましい。
式CI)で示される化合物のうち、とくに有用なカルボ
キシ誘導体は医薬用に適するものとして当業者によく知
られている誘導体であり、それは主として軽金嶌塩と薬
理学的活性エステルである。
キシ誘導体は医薬用に適するものとして当業者によく知
られている誘導体であり、それは主として軽金嶌塩と薬
理学的活性エステルである。
軽金属塩としては好ましくは周期律表第1〜■属、第2
〜4周期に属する、生理学的に受容しつるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。
〜4周期に属する、生理学的に受容しつるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。
薬理学的活性エステルとしては、主に経口または非経口
投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置換ア
ルキルエステル(アルカノイルオキシアルキルエステル
、アルコキシホルミルオキシアルキルエステル、2−オ
キソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど)、
置換アラルキルエステル(フェナシルエステル、フタリ
ジルエステルナト)、置換アリールエステル(フェニル
エステル、キシリルエステル、インダニルエステルなど
)がよく知られており、これらは化合物(I)Icも利
用できる。
投与において強い抗菌性を示すエステル、とくに置換ア
ルキルエステル(アルカノイルオキシアルキルエステル
、アルコキシホルミルオキシアルキルエステル、2−オ
キソ−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど)、
置換アラルキルエステル(フェナシルエステル、フタリ
ジルエステルナト)、置換アリールエステル(フェニル
エステル、キシリルエステル、インダニルエステルなど
)がよく知られており、これらは化合物(I)Icも利
用できる。
化合物(I)は好気性または嫌気性のダラム陽性菌(ブ
ドウ球菌など)、グラム陰性菌(大腸菌など)にたいし
て抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤など
として利用できる。
ドウ球菌など)、グラム陰性菌(大腸菌など)にたいし
て抗菌作用を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防腐剤など
として利用できる。
化合物(I)は安定であり、他剤耐性菌に有効な抗菌作
用や吸収、分布、代謝、排泄などの薬理学的特性の点で
すぐれている。
用や吸収、分布、代謝、排泄などの薬理学的特性の点で
すぐれている。
医薬として利用するときは、要すれば常用の添加剤を加
えて製剤化し、これを化合物(I)として外用では10
μg〜1# 、静脈注射ではo、2〜5g1経口投与で
は1〜2gの日用量で外用、局所、経口、注射などによ
り投与すれば、感受性細菌感染症を予防または治療する
ことができる。
えて製剤化し、これを化合物(I)として外用では10
μg〜1# 、静脈注射ではo、2〜5g1経口投与で
は1〜2gの日用量で外用、局所、経口、注射などによ
り投与すれば、感受性細菌感染症を予防または治療する
ことができる。
化合物(I)のうち、・カルボン酸と軽金属塩は静脈注
射、点滴、筋肉注射用などに、要すれば安定化剤や溶解
補助剤とともに、アンプル剤、バイヤル剤などの注射剤
として利用できる。薬理学的活性エステルは粉剤、カプ
セル剤、錠剤、けんだく剤などとして内服用に、また、
点眼剤、軟こう剤、乳剤、スプレー剤などとし外用ない
し局所投与に利用できる。
射、点滴、筋肉注射用などに、要すれば安定化剤や溶解
補助剤とともに、アンプル剤、バイヤル剤などの注射剤
として利用できる。薬理学的活性エステルは粉剤、カプ
セル剤、錠剤、けんだく剤などとして内服用に、また、
点眼剤、軟こう剤、乳剤、スプレー剤などとし外用ない
し局所投与に利用できる。
化合物(I)は、また、他の抗菌化合物の合成原料とし
て利用することもできる。
て利用することもできる。
本発明に係る式(I)の化合物は、以下の方法で製造す
ることができる。
ることができる。
1)塩の製造
ペネム環の3位がカルボキシである化合物(I)に塩基
を作用させるか、交換分解法により他種カルボン酸の軽
金属塩を作用させると軽金属塩である化合物CI)を製
造できる。操作法はこの分野で用いられている方法が適
用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和
する方法、アルコール、ケトン、エステルなどの極性有
機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させた
のち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方
法などが好ましい。
を作用させるか、交換分解法により他種カルボン酸の軽
金属塩を作用させると軽金属塩である化合物CI)を製
造できる。操作法はこの分野で用いられている方法が適
用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和
する方法、アルコール、ケトン、エステルなどの極性有
機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させた
のち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる方
法などが好ましい。
反応は通常50℃以下で行なうと1〜10分間で終了す
るが、副反応がなければさらに長時間放置することもで
きる。
るが、副反応がなければさらに長時間放置することもで
きる。
このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。
2)カルボキシ保護基の脱離
カルボキシ保護基をもつ化合物(I)は、以下に例示す
る脱保護反応に付して、カルボキシ化合物CDとするこ
とかできる。この脱保護反応には、たとえば下記のよう
な、この分野で常用の操作法を適用することができる。
る脱保護反応に付して、カルボキシ化合物CDとするこ
とかできる。この脱保護反応には、たとえば下記のよう
な、この分野で常用の操作法を適用することができる。
a)反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
と水性溶液中で接触させることにより脱保護できる。反
応性が低いときにも、公知の方法によって反応性を高め
れば、容易に脱保護することができる場合もある。代表
例としては、たとえばトリクロルエチルエステノペP−
ニトロベンジルエステル、フェナシルエステルなトラ金
属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保護
する方法がある。
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂
と水性溶液中で接触させることにより脱保護できる。反
応性が低いときにも、公知の方法によって反応性を高め
れば、容易に脱保護することができる場合もある。代表
例としては、たとえばトリクロルエチルエステノペP−
ニトロベンジルエステル、フェナシルエステルなトラ金
属と酸、接触還元、ジチオン酸塩などで処理して脱保護
する方法がある。
b)アラルキルエステルは接触還元により脱保護できる
こともある。この場合、パラジウム、ニッケルなどの触
媒の存在下に水素を常法に従って作用させる。
こともある。この場合、パラジウム、ニッケルなどの触
媒の存在下に水素を常法に従って作用させる。
C) アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエス
テル、スルホニルエチルエステルナトハ加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要すればカ
チオン捕捉剤の存在下に作用させる。
テル、スルホニルエチルエステルナトハ加溶媒分解反応
などによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス
酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸などを、要すればカ
チオン捕捉剤の存在下に作用させる。
d) フェナシルエステル、アルケニルエステル、ヒド
ロキシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤の作用で
、また、光化学的活性なフェナシルエステルなどは光照
射により脱保護できる。
ロキシアラルキルエステルなどは、塩基や核剤の作用で
、また、光化学的活性なフェナシルエステルなどは光照
射により脱保護できる。
e)2−アルケニルエステルにアルカン酸アルカリ金属
とパラジウム本トリフェニルホスフィンを作用させれば
アルカリ金属塩を製造できる。
とパラジウム本トリフェニルホスフィンを作用させれば
アルカリ金属塩を製造できる。
f)その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。
とができる。
3)2位置換基の導入(Sヘテロ化)
化合物(I)の2位が脱離基置換メチル基である化合物
に対応する異項環チオールまたはその反応性誘導体を作
用させれば目的とする化合物(I)を製造することがで
きる。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオ
キシ、ア/l/A/イルオキシ基などの活性脱離基がよ
い。前記チオールの反応性誘導体としては、アルカリ金
属塩、アンモニウム塩などが好ましい。反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でも0℃〜60℃で十分進行する。
に対応する異項環チオールまたはその反応性誘導体を作
用させれば目的とする化合物(I)を製造することがで
きる。ここに、脱離基としてはハロゲン、スルホニルオ
キシ、ア/l/A/イルオキシ基などの活性脱離基がよ
い。前記チオールの反応性誘導体としては、アルカリ金
属塩、アンモニウム塩などが好ましい。反応は無水溶媒
中でも、含水溶媒中でも0℃〜60℃で十分進行する。
この反応は脱水剤、塩化ホスホリル化合物などにより、
促進されることもある。
促進されることもある。
4)環化(Wittig反応)
式CI)の化合物の前駆体の1つであるカルボニル−ア
ルキリデンホスホラン化合物を適当な溶媒中で加熱還流
すれば、閉環してペネム環か形成し、目的化合物(I)
が得られる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ジなトカ用いラレル。
ルキリデンホスホラン化合物を適当な溶媒中で加熱還流
すれば、閉環してペネム環か形成し、目的化合物(I)
が得られる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレ
ジなトカ用いラレル。
5)構造変換
式(Ia)で示されるジオキソラニル化合物は、クロロ
ホルム、ベンゼン、アセトニトリル、水の様な溶媒中、
触媒量の1,5−ジアザビシクロ〔5゜4、F)−5−
ウンデセン(DBU) 、炭酸水素ナトリウムなどで処
理すれば、ヒドロキシアJレキリデン化合物(Ib)に
変換することができる。
ホルム、ベンゼン、アセトニトリル、水の様な溶媒中、
触媒量の1,5−ジアザビシクロ〔5゜4、F)−5−
ウンデセン(DBU) 、炭酸水素ナトリウムなどで処
理すれば、ヒドロキシアJレキリデン化合物(Ib)に
変換することができる。
6)薬理学的活性エステル
カルボキシ保護基をもつ化合物(I)は、2)に記載し
た方法で脱保護した後、薬理学的活性エステル、例えば
ピバロイルオキシメチル(POM)エステルに変換する
ことができる。即ち、例えばジメチルホルムアミド(D
MF)中、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、遊離
カルボン酸とピノくロイルオキシメチルヨーシトを0℃
〜室温で反応させればPOMエステルが得られる。
た方法で脱保護した後、薬理学的活性エステル、例えば
ピバロイルオキシメチル(POM)エステルに変換する
ことができる。即ち、例えばジメチルホルムアミド(D
MF)中、トリエチルアミンの様な塩基の存在下、遊離
カルボン酸とピノくロイルオキシメチルヨーシトを0℃
〜室温で反応させればPOMエステルが得られる。
7)カルボキシ基その他の反応性官能基の保護化合物(
I)に化学反応を施して、他の化合物(1)などに変化
させるとき、目的とする基以外の反応性官能基を保護し
ておく必要がある場合かある。この場合、その反応性官
能基の種類に応じてこの分野でよく用いられている方法
を援用して保護することができる。このような方法は浅
記のような各種成帯に詳述されている。
I)に化学反応を施して、他の化合物(1)などに変化
させるとき、目的とする基以外の反応性官能基を保護し
ておく必要がある場合かある。この場合、その反応性官
能基の種類に応じてこの分野でよく用いられている方法
を援用して保護することができる。このような方法は浅
記のような各種成帯に詳述されている。
たとえば、ヒドロキシ基にはアシル化、エーテル化など
、アミノ基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こすことができる。また、薬理学的性
質を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸(I)に塩基を作用させて塩
とし、これに所望エステル基のハライドを作用させて目
的とする化合物CI)を合成することもできる。
、アミノ基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、
カルボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化な
どを常法により施こすことができる。また、薬理学的性
質を改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性
エステルとする場合も、この項の反応に含めるものとす
る。この場合、カルボン酸(I)に塩基を作用させて塩
とし、これに所望エステル基のハライドを作用させて目
的とする化合物CI)を合成することもできる。
rの十ろ?i−反広什其のa譜のナーめ出!S猫ヰ七ト
びその導入、脱離法については、例えばJ、F、W。
びその導入、脱離法については、例えばJ、F、W。
McOmie Ed、、 ”Protective G
roups in ()rganicChemistr
y″pp、183(1973) PLEUM Pres
s。
roups in ()rganicChemistr
y″pp、183(1973) PLEUM Pres
s。
N、Y、 iやS、Patai 、 Edit、 、
”The Chemistry ofFunction
al Groups’、 pp、505(1969)、
Inter −5cience Publ、、 Joh
n Wiley & 5ons Ltd。
”The Chemistry ofFunction
al Groups’、 pp、505(1969)、
Inter −5cience Publ、、 Joh
n Wiley & 5ons Ltd。
London ; Flynn Ed、、 ’Ceph
alosporins andPenicill in
s’ 、 Academic Press、 N、Y、
(1972)などの成帯ないし各種特許文献などに詳記
されている方法を利用することもできる。
alosporins andPenicill in
s’ 、 Academic Press、 N、Y、
(1972)などの成帯ないし各種特許文献などに詳記
されている方法を利用することもできる。
8)反応条件
前記合成方法(1) −(6)は通常−30℃〜100
℃、とくlこ一20℃〜50℃の温度で10分間〜5時
間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、要す
れば無水条件下に実施する。その他の常法は、いずれも
適用できる。反応用溶媒としては、炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトロ炭化
水素、ニトリル、アミド、スルホキシド、カルボン酸、
荷機塩基、アルコール、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を利用できる。
℃、とくlこ一20℃〜50℃の温度で10分間〜5時
間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、要す
れば無水条件下に実施する。その他の常法は、いずれも
適用できる。反応用溶媒としては、炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、エーテル、ケトン、エステル、ニトロ炭化
水素、ニトリル、アミド、スルホキシド、カルボン酸、
荷機塩基、アルコール、水、その他の系列に属する工業
用溶媒またはその混合物を利用できる。
9)後処理
反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗浄、乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理法を組合せて生成物を単離すること
ができる。
抽出、蒸発、洗浄、乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理法を組合せて生成物を単離すること
ができる。
10)製造原料
化合物(I)は下記式(II)のカルボニル−アルキリ
デンホスホラン化合物を原料として製造することができ
る: 〔式中、R,R1およびに2は前記と同意義である〕。
デンホスホラン化合物を原料として製造することができ
る: 〔式中、R,R1およびに2は前記と同意義である〕。
製造原料(n)に於いて、k2がハロメチルであるもの
は、下記の式(m)で示される化合物から、以下の反応
式Iに従って製造することができる:COOPMB C
OOPMB OOPMB 上記反応式1の出発物質となる化合物(III) fi
、以下の反応式■〜Vのいずれ力)lこ従って製造する
ことができる: 反応式■ (CAN:セリツクアンモニウムナイトライド)反応式
■ 上記反応式■〜■において、ペニシリンと同じ立体構造
を持ったアゼチジノン出発物質は、以下の反応式■に従
って製造することができる:反応式■ に2がl・ロメチルである式(n)の製造原料はまた、
以下の反応式■に従ってペニシリンから製造することも
できる: 反応式■ COCooP COOPMB (II) (m−C00P:m−りoo過安息香酸 )製造原料(
n)に於いて、R2がメチルであるものは、下記の反応
式■〜廟のいずれかに従って製造することかできる: 反応式■ C00PNB ′A″”” 0OPNB (1) C00PNB 反応式■ OOPNB 反応式X C00PNB (II) 6反応式■ C00PNB C00PNB COOPNB C00PNB (II) 製造原料(■)において、R2が水素原子であるものは
、以下の反応式X■ に従って製造することができる: 反応式xm (II) 製造原料(II)に於いて、R2がアセトキシメチルで
あるものは、以下の反応式■に従って製造することがで
きる。
は、下記の式(m)で示される化合物から、以下の反応
式Iに従って製造することができる:COOPMB C
OOPMB OOPMB 上記反応式1の出発物質となる化合物(III) fi
、以下の反応式■〜Vのいずれ力)lこ従って製造する
ことができる: 反応式■ (CAN:セリツクアンモニウムナイトライド)反応式
■ 上記反応式■〜■において、ペニシリンと同じ立体構造
を持ったアゼチジノン出発物質は、以下の反応式■に従
って製造することができる:反応式■ に2がl・ロメチルである式(n)の製造原料はまた、
以下の反応式■に従ってペニシリンから製造することも
できる: 反応式■ COCooP COOPMB (II) (m−C00P:m−りoo過安息香酸 )製造原料(
n)に於いて、R2がメチルであるものは、下記の反応
式■〜廟のいずれかに従って製造することかできる: 反応式■ C00PNB ′A″”” 0OPNB (1) C00PNB 反応式■ OOPNB 反応式X C00PNB (II) 6反応式■ C00PNB C00PNB COOPNB C00PNB (II) 製造原料(■)において、R2が水素原子であるものは
、以下の反応式X■ に従って製造することができる: 反応式xm (II) 製造原料(II)に於いて、R2がアセトキシメチルで
あるものは、以下の反応式■に従って製造することがで
きる。
反応式■
製造原料(II)において、 R2かジメチルt−ブチ
ルシリルオキシメチルであるものは、以下の反応式層に
従って製造することができる: 反応式XIV 0DPNB CI[) 製造原料(n)において、R2が異項環チオメチルであ
るものは、R2かハロメチルである化合物CI[)から
以下の反応式X■に従って製造することができる: 反応式XV 上記の製造法に従って製造した式(II)で示される製
造原料を、その物理定数と共に後記表1に示す。
ルシリルオキシメチルであるものは、以下の反応式層に
従って製造することができる: 反応式XIV 0DPNB CI[) 製造原料(n)において、R2が異項環チオメチルであ
るものは、R2かハロメチルである化合物CI[)から
以下の反応式X■に従って製造することができる: 反応式XV 上記の製造法に従って製造した式(II)で示される製
造原料を、その物理定数と共に後記表1に示す。
以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。
生成物の物理定数は、後記の表にまとめて記載した。表
中、IRは、m−1値を、NMRはδ値を、δ値は結合
定数をHz値で示す。
中、IRは、m−1値を、NMRはδ値を、δ値は結合
定数をHz値で示す。
実施例中、量を表わす部はβ−ラクタム原料1重量部に
対する重量の割合を、モル当量数は原料β−ラクタム1
モルに対するモル数を示す。
対する重量の割合を、モル当量数は原料β−ラクタム1
モルに対するモル数を示す。
後処理には、反応液に通常、必要に応じて水、ジクロロ
メタンなどの溶媒を加え、水洗、乾燥、減圧濃縮して得
られる残留物を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフ
ィーで精製したのち、結晶化、沈殿、口過などで採取す
る方法を組合せて用いる。生成物の物理定数の測定値は
標品と一致する。
メタンなどの溶媒を加え、水洗、乾燥、減圧濃縮して得
られる残留物を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフ
ィーで精製したのち、結晶化、沈殿、口過などで採取す
る方法を組合せて用いる。生成物の物理定数の測定値は
標品と一致する。
使用した略号は、以下の通りである。
Ph :フェニル基
Me :メチル基
E【 :エチル基
PMB:p−メトキシベンジル基
POM:ピバロイルオキシメチル基
ACニアセチル基
■
尚、表中、klの欄に示した(a)およヒ’ (b )
ハR1の立体配置を表わしくa=R,b=S)、α、
βは、表1の化合物においては3位の、その他の表の化
合物においては6位の置換基の配位を表わす(αはα配
位、βはβ−配位)。また、表4の化合物番号の下に示
したシス−トランス異性は、メチロールとラクタムカル
ボニルのシス・トランスを示す。
ハR1の立体配置を表わしくa=R,b=S)、α、
βは、表1の化合物においては3位の、その他の表の化
合物においては6位の置換基の配位を表わす(αはα配
位、βはβ−配位)。また、表4の化合物番号の下に示
したシス−トランス異性は、メチロールとラクタムカル
ボニルのシス・トランスを示す。
実施例I
C021’ P、3 t、;u2””I5粗クロロメチ
ル体1.1gを乾燥トルエン100dにとかし、85℃
で2時間加熱する。反応終了後溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルクロマトグラフ的化合物の物理定数は表2に示す
。
ル体1.1gを乾燥トルエン100dにとかし、85℃
で2時間加熱する。反応終了後溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルクロマトグラフ的化合物の物理定数は表2に示す
。
実施例2
クロロメチル体248〜を塩化メチレンIQmlと水1
dの混合溶媒に溶かし、5−メルカプト−1−メチル−
1,2,3,4−テトラゾールのナトリウム塩200
mflおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムプロミド
20〜を加えて室温で2時間攪拌する。有機層を分離し
、飽和NaHω3水で洗浄し、Mg S04で乾燥した
後溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトクラフィー(
ベンゼン:酢酸エチル=1:3)で分離精製するとテト
ラゾール中間体260ダが得られる。
dの混合溶媒に溶かし、5−メルカプト−1−メチル−
1,2,3,4−テトラゾールのナトリウム塩200
mflおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムプロミド
20〜を加えて室温で2時間攪拌する。有機層を分離し
、飽和NaHω3水で洗浄し、Mg S04で乾燥した
後溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトクラフィー(
ベンゼン:酢酸エチル=1:3)で分離精製するとテト
ラゾール中間体260ダが得られる。
上で得た中間体を乾燥トルエン20TLllこ溶かし、
90℃で2時間加熱する。反応終了後溶媒を減圧留去し
、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチ
ル−2:1)で分離精製すると泡末状の目的物質130
qが得られる。目的化合物の物理定数は表2に示す。
90℃で2時間加熱する。反応終了後溶媒を減圧留去し
、シリカゲルクロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチ
ル−2:1)で分離精製すると泡末状の目的物質130
qが得られる。目的化合物の物理定数は表2に示す。
実施例2と同様の方法で製造した式(I)の化合物を、
その物理定数と共に表2に示す。
その物理定数と共に表2に示す。
実施例3
実施例1で得たに2がクロロメチルである式(I)の化
合物40mf/を塩化メチレン2mlと水0.5 ml
の混合溶媒にとかし、5−メルカプト−1−メチル−1
,2,3,4−テトラゾールのナトリウム塩19■およ
びテトラ−n−ブチルアンモニウムプロミド311yを
加えて室温で2時間攪拌する。有機層を分離し、飽和N
a11COa水で洗浄し、Mg SO,iで乾燥した
後溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(
ベンゼン:酢酸エチル−2=1)で分離精製すると泡末
状の目的化合物38qが得られる。
合物40mf/を塩化メチレン2mlと水0.5 ml
の混合溶媒にとかし、5−メルカプト−1−メチル−1
,2,3,4−テトラゾールのナトリウム塩19■およ
びテトラ−n−ブチルアンモニウムプロミド311yを
加えて室温で2時間攪拌する。有機層を分離し、飽和N
a11COa水で洗浄し、Mg SO,iで乾燥した
後溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー(
ベンゼン:酢酸エチル−2=1)で分離精製すると泡末
状の目的化合物38qが得られる。
目的化合物の物理定数は表3に示す。
実施例3と同様の方法で製造した式(I)の化合物を、
その物理定数と共に表3に示す。
その物理定数と共に表3に示す。
(シス)
2
kかジメチル(−ブチルシリルオキシメチルである式C
I)の化合物35■をCDCd30.5mlにとかし、
1,5−ジアザビシクロC5,4,0’:] −5−ウ
ンデセン(DBU)、(1ミリモル/トルエンl ra
g )を加える。反応は室温で瞬時に完了し、目的とす
るヒドロキシアルキリデン化合物かトランス体とシス体
の比率1:3で生成する。反応液に酢酸エチル5rnl
を加えて水洗した後Mg SO4で乾燥し、目的化合物
3211gを得た。目的化合物の物理定数は表4に示す
。
I)の化合物35■をCDCd30.5mlにとかし、
1,5−ジアザビシクロC5,4,0’:] −5−ウ
ンデセン(DBU)、(1ミリモル/トルエンl ra
g )を加える。反応は室温で瞬時に完了し、目的とす
るヒドロキシアルキリデン化合物かトランス体とシス体
の比率1:3で生成する。反応液に酢酸エチル5rnl
を加えて水洗した後Mg SO4で乾燥し、目的化合物
3211gを得た。目的化合物の物理定数は表4に示す
。
実施例4と同様の方法で製造した式CI)の化合物を、
その物理定数と共に表4に示す。
その物理定数と共に表4に示す。
実施例5
塩化アルミニウム104 Mf/をアニソール2mlと
塩化メチレンQ、 2#!eの混合溶媒にとかし、これ
に出発物質であるエステル1001n9を一40℃で加
え、1時間この温度で攪拌する。NaHCO3295〜
をとかした0、01M燐酸緩衝液10dをこの溶液に一
40℃で加え、更に塩化メチレン20跳1を加えた後0
℃で30分間攪拌する。濾過後、水層をHP20て分離
精製し、凍結乾燥すると白色粉末状の目的化合物35■
が得られる。目的化合物の物理定数は表5に示す。
塩化メチレンQ、 2#!eの混合溶媒にとかし、これ
に出発物質であるエステル1001n9を一40℃で加
え、1時間この温度で攪拌する。NaHCO3295〜
をとかした0、01M燐酸緩衝液10dをこの溶液に一
40℃で加え、更に塩化メチレン20跳1を加えた後0
℃で30分間攪拌する。濾過後、水層をHP20て分離
精製し、凍結乾燥すると白色粉末状の目的化合物35■
が得られる。目的化合物の物理定数は表5に示す。
実施例5と同様の方法で製造した式(I)の化合物を、
その物理定数と共に表5に示す。
その物理定数と共に表5に示す。
実施例6
出発物質であるP−ニトロベンジルエステル1201N
gを酢酸エチル50dにとかし、パラジウム/炭素(1
0%)100Iujの存在下、室温で水素接触還元を行
なう。1時間毎にパラジウム/炭素100〜を追加し、
6時間反応させる。反応終了後溶媒を減圧留去し、得ら
れた遊離酸をDMF5mlにとかし、0℃でトリエチル
アミン40μβとピバロイルオキシメチルエステル(■
CH20C02t−Bu)108μlを加え、1時間攪
拌する。反応終了後酢酸エチル20−を加えて濾過し、
F液を水洗した後Mg S04で乾燥し、溶媒を減圧留
去して得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィl
(ベンゼン:酢酸エチル=2 : 1 )で分離すると
目的化合物であるピバロイルオキシメチルエステル70
〜が得られる。目的化合物の物理定数は表6に示す。
gを酢酸エチル50dにとかし、パラジウム/炭素(1
0%)100Iujの存在下、室温で水素接触還元を行
なう。1時間毎にパラジウム/炭素100〜を追加し、
6時間反応させる。反応終了後溶媒を減圧留去し、得ら
れた遊離酸をDMF5mlにとかし、0℃でトリエチル
アミン40μβとピバロイルオキシメチルエステル(■
CH20C02t−Bu)108μlを加え、1時間攪
拌する。反応終了後酢酸エチル20−を加えて濾過し、
F液を水洗した後Mg S04で乾燥し、溶媒を減圧留
去して得られる残留物をシリカゲルクロマトグラフィl
(ベンゼン:酢酸エチル=2 : 1 )で分離すると
目的化合物であるピバロイルオキシメチルエステル70
〜が得られる。目的化合物の物理定数は表6に示す。
実施例6と同様にして製造した式(I)の化合物を、そ
の物理定数と共に表6に示す。
の物理定数と共に表6に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)下記化学構造式で表わされる2−置換または非置
換−6−(2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イ
ル)マタは(1−ヒドロキシ−2−アルキリデン)−2
−ペネム−3−カルボン酸とそのカルボキシ基における
誘導体: (式中、kは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保
護基を、[1はアルキル基を、R2は水素原子、メチル
基または置換メチル基を表わす)。 (2、特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
抗菌剤。 細菌を殺菌または静菌する方法に用いる特許請求の範囲
(1)の化合物の用途。 (4)特許請求の範囲(1)の化合物を核置換反応、核
合成、脱保護、造塩またはエステル化などによって製造
する方法。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58138127A JPS6028981A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体 |
US06/632,854 US4629726A (en) | 1983-07-27 | 1984-07-20 | Penem carboxylic acids |
CH3635/84A CH661730A5 (de) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Penemcarbonsaeuren und verfahren zu deren herstellung. |
FR8411907A FR2549835B1 (fr) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens |
DE19843427617 DE3427617A1 (de) | 1983-07-27 | 1984-07-26 | Penem-carbonsaeuren und ihre herstellung |
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JP58138127A JPS6028981A (ja) | 1983-07-27 | 1983-07-27 | ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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