JPS5962596A - ビニルチオ化オキサセフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は次式（Ｉ）で表わされる７β−ヒニルチと オアセトアミドー７α−メトキシ−３−置換メチル−１
−テチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸
誘導体、その製法、使用法およびこの化合物を有効成分
とする薬剤に関する：Ｃαｈ （式中、Ｕ、■、Ｗは水素原子または置換基；Ｘはハロ
ゲン原子、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基また
はアリールチオ基； ｙは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保護基； ｌはアシルオキシ基または異項環チオ基；をそれぞれ示
すものとする）。 Ｕで示される置換基としてはアリール基、カルボキサミ
ド基、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシカルボキサ
ミド基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、アミ７基、
アシルアミノ基、アジド基など；Ｖの示す置換基として
はハロゲン原子、シアン基、アルキルチオ基など；Ｗの
示す置換基としてはアルキル基、アリール基、異項環基
、シアン基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、ハロゲ
ン原子など；をそれぞれ示すものとする。前記各置換基
は、いずれも、さらにハロゲン原子、炭禦官能基、窒素
官能基、酸素官能基、硫黄官能基などで置換されていて
もよいものとする。また−〇とＶは詰合して−５−基ま
たは−Ｃ■−Ｉ２Ｓ−基を；ＶとＷは結合して−（Ｃ■
ｌ２）３Ｃ〇−基などを表わしてもよいものとする。 ７て表わされるアシルオキシ基はアルカノイルオキ７基
、カルバモイルオキシ基、置換カルバモイルオキシ基な
どである。異項環基は酸素原子１個または硫黄原子１個
、および／または窒素原子１〜４個を異原子として有す
る５員環または６員環の単環または双環の基であって、
前記のような置換基を有していてもよいものとする。 前記各県の定義中、アルキル部分は直鎖、分枝または環
状のアルキルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシ
ルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、
シアノ、カルボキサミド、ホルムイミドイルアミノ、オ
キソ、アシル、アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、
カルバモイルなどの置換基を有していてもよいものとす
る。 アシル部分は直鎖、分校または環状のアルカノイル、単
環または７Ｘ　ｆｆｔの、ヘテロ原子を有していてもよ
いアロイル、アラルカッイル、アリールアルケノイル、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイ
ル、カルボアルコキシ、カルボアルコキシ、スルホなど
のアシル基である。 これらのアシルは前段のアルキルの説明に関して例示し
たような置換基を有していてもよいものとする。 アリール部分は、単環または双環のアリ−ル部分あって
、各５員環または６員環てあってもよく、骨格内に異原
子を有していてもよく、また、前記のような置換基を有
していてもよいものとする。 異項環基の代表例としてはフリル、チェニル−ピロール
、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール−オキサジ
アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、チアトリア
ゾール、テトラゾール、ピリジル、ピリミジル、キノリ
ル、ピリミドピリジルなどである。 保護カルボキシはペニシリン　セファロスポリンの化学
の分野で、β−ラクタムに悪影響なく保護ないし脱保護
のできるものとして用いられている保護基、たとえばア
ラルキルエステル、置換アルキルエステル、アリールエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物のエステル、炭酸または
アルカン酸との酸無水物などである。また、０γか窒素
基であるアミド、ヒドロキシアミド、アルコキシアミド
−イミド、ヒドラジドなどの形の保護をしたカルボキシ
も、これに含めるものとする。この保護基部分にはＩＪ
１１記のような置換基を有していてもよい。 軽金属原子としてはりチウム−ナトリウム、カリウム、
マクネシウム、カル７ウム、アルミニウムなと、好まし
くは周期律表第■〜■属、第２〜４周期に属する、薬理
的に受容しうるイオンとなりうる軽金属原子である。 薬理学的活性エステルはセファロスポリン、ペニシリン
の分野で常用されるもので、経口または非紅に１投与に
おいて抗菌性を示すエステルである。 代表的なものは、アルカノイルオキシアルキルエステル
、ノノルボアルコキシオキシアルキルエステル、フェニ
ルエステル、トリルエステル、インタニルエステル、フ
タリジルエステル、ジオキソレニルエステル、フェニル
エステルなどであって、いずれも前記のような置換基を
有していてもよいものとする。 この化合物（Ｉ）は溶血性連鎖球菌などクラム陽性細菌
、大腸菌などクラム陰性細菌に対してずくれた抗菌作用
を示し、医薬、動物薬、殺菌剤、防ＩＨｐＨ剤などとし
て利用することができる。医薬として用いるときは、た
とえはＩ日用量１０Ｉｌｙ〜１０！／を外用、局所投与
、経口投与、非経口投与すれは、感受性細菌による感染
症の予防または治療をすることができる。対象細菌は好
気性菌、嫌気性菌の別を問わない。 化合物（Ｉ）のうち、軽金属塩は静脈注射、筋肉注射、
点滴用に、要すれば安定剤や溶解促進剤とともに、注射
剤、バイヤル剤などとして供給することができる。遊離
酸は用時中和して水溶液として投与することもできる。 薬理学的活性エステルは錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
剤などとして内服用に、けんだく剤、油性注射液などと
して注射用に、また、半割、点眼剤、軟膏剤、乳剤、ス
プレー剤などの形で外用ないし局所投与用に利用するこ
ともできる。これらの製剤は常用の添加剤を用い、それ
ぞれ常法に従って製造することができる。 Ｘかトリフルオロメチル、ハロゲンまたはアルキルチオ
である化合物は他の基である化合物よりも格段にすくれ
た抗菌力を示す。 ）・かノノルポキン保護基である化合物（Ｉ）は強力な
抗１：饋［）１のある前記化合物などの合成中間体とし
て利用することもてきる。 この発明の化合物は、たとえば次のような方法によって
装造することもできる。 １）塩の製造 γか水素原子である化合物（］）に塩基を作用させるか
、交換分解法により他種カルボン酸の軽金属ｌ’１．ｊ
ｊを作用させるとｙが軽金属原子である化合物（Ｉ）を
製造できる。操作法はこの分野で用いられている方法か
適用できる。た吉えば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中
和する方法、アルコール、ケトン、エステルなとの極性
有機溶媒中、低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させ
たのち、難溶性溶媒を加えて目的とする塩を析出させる
方法などが好ましい。 反応は通常５０°Ｃ以下で行なうと１〜１ｏ分間で終了
するが、副反応がなければさらに長時間放置することも
てきる。 このようにして製造した塩は、結晶、粉末などの固体と
して分離したのち製剤化するか、凍結乾燥法などにより
抗菌製剤とすることができる。 ２）カルボキシ保護基の脱離 ｙがカルボキシ保護基である化合物（Ｉ）は、以下に例
示する脱保護反応に付して、ｙが水素原子である化合物
とすることができる。これらの方法はいずれもこの分野
で用いられている操作を適用することができる。 （ａ）　　反応性の高いエステル、アミド、無水物なと
の形の保護基ｙは酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂と
水性溶液中で接触させることにより脱保護できる。反応
性が低いときにも、公知の方法によって反応性を高めれ
ば、容易に脱保護することができる場合もある。代表例
としては、たとえばトリクロルエチルエステル、Ｐ−ニ
トロベンジルエステルなどを金属と酸、接触還元、ジチ
オン酸塩などで処理して脱保護することができる。 （１））アラルキルエステルは接触還元により脱保護で
きることもある。この場合、ノぐラジウム、ニソ）７−
ルｆ、ｉと０）触ｌＩ’ｇｌ、’の存在下に水素を常法
Ｏこ従ってイ′［川さぜる。 （０アラルキルエステル、シクロプロピルメチルニスデ
ル、スルホニルエチルエステル？、Ｃト’　ｉｌ　加溶
媒分解反応によって脱保護できる。この反応ては鉱酸、
ルイス酸、スルホン酸、強酸性カルボン酸ｊＳどを、要
ずれはカチオン捕捉剤の存在下に作用させる。 （（１）　　フェナシルエステル−アルケニルエステル
、ヒ１へロキシアラルキルエステルなどは、塩基や求核
剤の作用て脱保護できる。光化学的に活性なフェナシル
エステルは光照射により脱保護できる。 （Ｃ）　　その他種々の公知のｈ　／レボキシ保護基脱
離ｌ去をノ目いることができる。 ３）　　ｚ基の導入 化合物（１）のｚ基が脱離基である化合物に、置換基を
もしていてもよい異項環チオールまたはその反応性誘導
体を作用させれば、対応するｌが置換基を有していても
よい異項環子オ裁である化合物を製造することかできる
。ここに脱離基として（ま、ハロケン、スルホニルオキ
シなどの高活性アシルオキシなどがよい。前記チオール
の反応性誘導体としては、アルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩なとがある。 ４）アミド化 化合物（Ｉ）の７β位置換基がアミノ基であるアミン（
川またはその反応性誘導体に所望構造のヒ′ニルチオ酢
酸（Ｉｌｌ）またはその反応性誘導体ＣＩＩＩ）を作用
させれば、対応するアミド化合物（Ｉ）を製造できる。 この反応は以下に例示の方法により実施できる。 （１１） （式中Ｕ、■、Ｗ、Ｘ、ｙ、ｚは化合物（田こ関して定
義したものと同一である） （ａ）遊離酸−所望の側鎖アシル基をもつビニルチオ酢
酸ｆｌｌ＋）をアミン（１１）またはその反応性誘導体
上縮合剤、たとえはカーポジイミド類、カルボニルンイ
ミタンール、インキサシリニウム、アシルアミノ化合物
、りん酸ハロゲン化物、ハロゲン化ンアヌル、アミＦ化
酵素などの存在下に作用さぜれは目的とする化合物＋Ｉ
）を製造できる。この反応ζＪ公知の操作法に従って効
率よ〈実施することができる。 （１））　　酸無水物−前記ビニルチオ酢酸０１１）の
反応・［１１誘３１ｊＩ体か酸無水物、たとえは対称無
水物、カルホン酸、スルホン酸、鉱酸などとの混合無水
物、）γテンなどの分頂内無水物を、酸捕捉剤、たとえ
は有機または無機塩基、オキシラン、アミド、吸イ゛′
１剤ｆ、ｆとの存在下に作用させる。 （ｃ）　　ｌＬ＋ψハ「ｊケン化物−所望の側鎖に相当
するヒニルヂ」１ｌｌｌ′Ｉ酸（Ｉｌｌ）の反応性誘導
体か酸ハロケン化物−（あるときは、１ｉｉｉ　（’）
ｊ項に述へたような酸捕捉剤のイｒ（１１・に−ｊ′ミ
ン（１１）またはその反応性誘導体と反応さ１する。こ
のｉｊ、ｌ、合は水性溶媒を反応溶媒に用いることも−
〔きる。 （ｄ）反応性エステルと反応性アミド−前記ビニルチオ
酢酸（］■）の反応性誘導体が反応性エステルまたはア
ミド、たきえはエノールエステル、アリールエステル、
ヒドロキシ窒素異項環化合物とのエステル−Ｎ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル、チオールエステル、イミダゾ
ールなど異項環トノアミド、２−アルコキシ−１，２−
ジヒドロキノリンとのアミド、ジアシルアニリド、ホル
ムイミノ化合物などであるときは、非極性溶媒中、アミ
ン（■）と反応させる。 （ｅｌ　　その他の公知のアミド化方法も適用できる。 前記（ａ）〜（ｅ）の反応において、アミン（■）の反
応性誘導体としては、アミン基をトリアルキルシリル化
、アルコキシジアルキルシリル化、金属オキシカルボニ
ル化、アルコキシホスフィニル化、エナミン化などによ
り活性を保持ないし強化した誘導体や−　ｊ−ハロアル
キリデンへ１−アルコキシアルキＩＪテン、１−ハロア
ラルキリデン、］−アルコキシアラルキリテン、】−ア
シルオキシアラルキリデン、アルキリテン、置換アル／
７−ニルなとて置換した形で反応性を有しているアミン
部におりる反応↑イＩ誘ノｇ「体とともに、分子中の反
応性官能基を保護１．Ｙいし修飾した形の化合物をも意
味するものとする。 ５）側鎖アシル基の構造変換 γβ位に適当な官能基のあるアシルアミノ基をもち、他
の部分か化合物（■）と同じ構造をもつ化合物に、たと
えはＦ記のような各種構造変換反応を行えは、この発明
の化合物を製造できる。 （ａ）還元的脱離反応 アシルアミノ基が１位と２位に脱離基をもつエチルチオ
基で置換されたアセトアミドである化合物は、金属と酸
、水素化はう素錯化合物などの還元剤の作用によりビニ
ルチオアセトアミド化合物（１）とすることができる。 ここに脱離基としてはハロゲン、アルキルチオ、スルフ
ィニル、ヒドロキシ、アシルオキシなどを例示できる。 反応は不活性溶媒中で行なう。 （１））脱離反応 γβ位アシルアミノ基が１位と２位に水素と脱離基をも
つエチルチオ基で置換されたアセトアミドで、分子中の
他の部分が化合物（■）と同構造の化合物に、塩基を作
用させて脱酸反応を行なえば、ビニルチオ化合物（１）
を製造することができる。ここに脱離基としては、前記
（ａ）に記載したものなどを用いることができる。塩基
としてはＤＢＵ、ＤＢ　Ｎ、第三級塩基、芳香族塩基な
ど広範な試薬を使用できる。また、ハロゲン化リチウム
とジメチルボルムアミドの共同作用などの常用の脱ハロ
ゲン化水素剤や脱離基がヒドロキシの場合の塩化チオニ
ルと塩基のような脱水剤などのほか、熱分解なとも適用
できる。要すれば重金属触媒を加えて反応を促進するこ
ともできる。 （０付加反応 ７β位側鎖がハロチオアセトアミドで、分子の他の部分
が゛化合物（Ｉ）と同構造の化合物を対応するエチニル
化合物と反応させればハロビニルチオ化合物（Ｉ）を製
造できる。同様に一７β位置換基がメルカプトアセトア
ミド基である化合物（１）にハロエチニル化合物を作用
させれは、対応するハロビニルチオ化合物（１）を製造
できる。さらに７β位置換基がエヂニルチオアセトアミ
ド基である場合には一アルキルメルカプタンやハロゲン
化水素を常法により付加さぜれは対応する化合物（１）
を合成てきる。 （（Ｊ）　　置換反応・縮合反応 化合物（Ｔ）の７β側鎖をポルミルメチルチオアセトア
ミド基にＩ（σき換えた化合物を、五ハロケン化りん、
オキシハロゲン化りん、アルキルメルカプタンなどを用
いてエノール置換反応に付すと、対応するビニルチオア
セトアミド化合物（Ｉ）を製造できる。また、化合物（
Ｉ）の７β位アミド基をメルカプトアセトアミド リンなどの芳香族塩基の存在下にヒニレンシハライドを
作用さぜると、ハロビニルチオアセトアミド化合物（Ｉ
）を製造できる。化合物（Ｉ）の７β位アミド基をハロ
アセトアミド基に置き換えた化合物に、塩基の存在下に
ハロチオアセトアルデヒドを作用さぜると、ハロビニル
チオアセトアミド化合物（■）を製造できる。同様にし
て、トリフルオロメチルチオアセトアルデヒドまたはア
ルキルチオアセトアルデヒドの作用により、対応するビ
ニルチオアセトアミド化合物（■）か得られる。化合物
（１）の７β位アミド基を保護カルポキシメチレンシチ
エタンカルポキサミド基またはトリアルキルシリル置換
保護カルホキジメチレンジチェタンカルボキサミド基に
置き換えた化合物にハロゲン化剤を作用させれば対応す
る保護カルボキシハロメチレンジチェクンカルボキサミ
ド化合物（■）を製造できる。 （ｅ）出発原料 前記（ａ）〜（ｄ）の反応に用いる原料は、常法により
、アミン（■）またはその反応性誘導体に、対応するア
シル基をもつカルボン酸の反応性誘導体を作用させるこ
とにより製造することができる。 ６）ｈルポキシ基その他の反応性官能基の保護化合物（
１）に化学反応を施こして、他の化合物（Ｉ）なとに変
化させるとき、目的とする基り、外の反応性官能基を保
護しておく必要がある場合がある。 この場合、その反応性官能基の種類に応じてこの分野で
よく用いられている方法を援用して保護することができ
る。このような方法は各種成書に詳述されている。たと
えは、ヒドロキン基にはアシル化、エーテル化など、ア
ミ７基にはアシル化、エナミン化、シリル化など、カル
ボキシ基にはエステル化、アミド化、酸無水物化などを
常法により施こすことができる。また、薬理学的性質を
改変して所望の性質を与えるために、薬理学的活性エス
テルとする場合も、この項の反応に含めるものとする。 この場合、カルホン酸（Ｉ）に塩基を作用させて塩とし
、これに所望エステル基のハライドを作用させて目的と
する化合物（１）を合成することもできる。 ７）側鎖アシル基部分の合成 ７β位側鎖を構成するアシル基は公知化合物から公知の
方法を組合せて合成することができる。 一般的には一説離反応や付加反応によりアシル部分を合
成し、要すれば遊離のカルホン酸または反応性誘導体と
したのち、第４）項に記載したアミド化反応に用いるこ
とができる。また、分子中の反応性ｉｔｓ分を適当に修
飾して所望のアシル基をもつカルボン酸とすることもで
きる。 （ａ）脱離反応 １．２−ジ置換エチルチオ酢酸誘導体を脱離反応に付し
で対応するビニルチオ酢酸誘導体とすることができる。 ここに置換基としてはハロゲン、アルキルチオ、アシル
オキシ、ヒドロキシ、ホスホニウムなどが例示でき、通
常は還元剤、たとえは金属と酸、はう素化水素酪化合物
と酸などを不活性溶媒中で作用させる。 エチル基の１位と２位に脱離基と水素原子を有するエチ
ルチオ酢酸誘導体は塩基の作用などによって対応するビ
ニルチオ酢酸誘導体に変換することができる。この場合
、脱離基としてはハロゲン、アシルオキシ−アルコキシ
、ヒドロキシなどを例示できる。塩基としてはＤＢＵ−
ＤＢ’Ｎ、第三級塩基などの強塩基から、ピリジン、ピ
コリンなどの弱塩基に至る広範な試薬が使用できる。ま
た、塩化リチウムとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの作
用など通常の・脱塩化水素剤、塩化チオニルと塩′基な
どの脱水剤や熱分解を適用できる場合もある。 （ｂ）付加反応 エチニルチオ酢酸またはその誘導体にアルキルメルカプ
タンを、好ましくは芳香族塩基など弱塩基の存在下に、
作用させればアルキルチオビニルヂオ酢酸またはその誘
導体が製造できる。また、エチニル化合物にチオグリコ
ール酸、その反応性誘導体を作用させてビニルチオ酢酸
またはその誘導体を製造することもてきる。 （０置換反応 順目１１基置換ビニル基を有するビニル化合物にチオク
リコール酸誘導体を作用させるとビニルチオ酢酸誘導体
を製造できる。この場合、精査すると１１１１記（１）
）に類（ＩＪした付加反応と（ａ）に属する脱肉１（反
応が併発して、見かけ」−の置換反応となっている場合
か多い。 （ｄ）その他の変換 前記のようにして製造したチオクリコール酸誘導体に官
能基のあるとき、これに公知方法を適用して所望の構造
に変換することができる。また、新たに官能基を導入し
て公知の一般反応により、［）１１記のような構造変換
をほどこすことができる。 前記合成方法（１）〜（７）は通常−３０°Ｃ〜１００
　”Ｃ１とくに一２０°Ｃ〜５０℃の温度で１０分間〜
５時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒中、
要すれば無水条件下に、実施する。その他の常法は、い
ずれも適用することができる。反応用溶媒としては炭化
水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、エステ
ル、ニトロ化炭化水素、ニトリル、アミド、スルホキシ
ド、カルボン酸、有機塩基、アルコール、水、その他の
系列に属する工業的利用可能の適当な溶媒またはその混
合物が利用できる。 反応液から未反応原料、副生成物、溶媒などの夾雑物を
抽出、蒸発、洗滌などで除去した後、吸着、溶離、蒸留
、沈澱、析出など、常用の後処理法を適用して生成物を
単離することができる。 以下に実施例を示して本発明方法の態様を説明する。 生成物の物理定数は表にまとめて記載した。ＩＲは砿　
値を、ＮＭＲはδ値を示す。 実施例】 一ラＮａ−塩 ７β−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（１−ジメチルアミンエチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−１−デチアー１−オｌニー　サ−３−セ
フェム−４−カルボン酸１部と１゜８Ｍ−２−エチルヘ
キサン酸ナトリウム・メタノール溶液２．６当量とをメ
タノール７重量部と混合し、室温で１０分間反応させた
のち、酢酸エチルを加える。析出物を脚数し、洗滌すれ
ば、対応するナトリウム塩を得る。収率：９０〜９８％
。 同様の方法で第１表のすｌ−ＩＪウム塩を製造できる。 実施例２ 実施例４で得られるカルボン酸各１　ｍｇを炭酸水素ナ
トリウム水にとかし、対応するす１−リウム塩の水溶液
とする。これをｐｉ−Ｉ７に調節後、所定濃度にうすめ
、常法により最小発育口止濃度を測定スレハ、溶連菌５
ｅｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｃ−２
０９Ｐに対していずれも０−１１１！／ｍｅ以下、大腸
菌Ｅｓｃｈｃｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　　Ｉ−Ｉに対し
ていずれも０．２　ｐｙ／ｍｅ以下の値を示す。 実施例３ ７β−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（１−ヒドロキシエチル−５−テトラゾリル）チ
オメチル−１−デチアー１′−オキサー３−セフェム−
４−カルボン酸４ｙを炭酸水素ナトリウム水２４　ｍｅ
にとかし、ｐＨ６，５に調整する。これをスチレン・ジ
ビニルベンゼン共重合体のカラムに通して脱塩したのち
、バイヤル４本に分注し、常法により凍結乾燥すれば、
対応するすＩ・リウム塩をイ１する。 このバイヤル剤を溶血性連鎖球菌感染症の患者に１１１
３回１！／づつを投与すれは、この疾患を治イｌするこ
とがてきる。 同４イ。にして第１表のカルホン酸から凍結乾燥製ｈ１
ｊを製造でき、これをダラム陰性菌・ダラム陽性菌感染
症の治療に用いることができる。 実施例４ ７β−ヒニルヂオアセトアミドー７σ−メトキシ−３−
（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デ
チアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１部、アニソール１倍量とトリフ
ルオロ酢酸０．５　倍量をジクロロメタン５倍量にとか
し、水冷下に３０分間〜１２０分間かきまぜる。反応液
を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えてかきませるか、
あるいは炭酸水素す）　ＩＪウム水にとかして酢酸エチ
ルで洗ったＱつち酸性として酢酸エチルで抽出したもの
を減圧濃縮して得られる残渣をエーテル中でかきまぜる
。生じた沈澱を戸数すれば、対応する遊離カルボジ酸を
得る。収率：８０〜９８％。 物理定数は第１表に示す。 実施例５ ＣＯＯＣＩ−ＩＰｈ２ ７β−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−クロロメチル−１−デチアー１−オキサ−３−セ
フェム−４−カルボン酸二フェニルメチルエステル１部
、異項環チオールナトリウム塩１２当ＦＩＰをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド３〜５倍［１１，にとかじ、３０
分間かきまぜる。反応液を水中に住き酢酸エチルで抽出
する゛。抽出液を水洗したのち識圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルクロマトクラブに、より精製すれは対応する、７
β−クロロビニルチオアセトアミド−７σ−メトキシ−
３−異項環チオノチル−１−デチアー１−オキサ−３−
セフェム−４−カルボニ／酸ジフェニルメチルニスアル 実施例６ しくＪｕｔ，ＩＩＩ’　Ｉ１２ ７β−クロロビニルチオアセトアミド−７αーメトキシ
−３−クロロメチル−１−デチアー１ーオキサー３ーセ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１部
、異項環チオールナトリウム塩１２当量と臭化テトラブ
チルアンモニウム触媒量をジクロロメタン１０〜２０倍
量にとかし、室温下３０分間〜２時間かきまぜる。有機
層を水洗し、乾燥したのち濃縮する。残留物をシリカゲ
ルてカラムクロマトして精製すれば７β−クロロビニル
チオアセトアミド−７σ−メトキシ−３−異項環チオメ
チルー１ーデチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルを８０〜９０％の収
率て製造できる。 物理定数は第２表に示す。 実施例７ ７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５
−テトラゾリル）ヂオメヂルー１ーテチアー１ーオキー
リ−−３−セフェム−４−カルボン酸二フェニルメチル
エステル１部、ピリジン２当バ；−オキン塩化りん１１
当量と対応するノ１ルボン酸１、１当）１１をジクロロ
メタン１０〜１５倍ｍにとかし、水冷下に３０分間かき
ませる。反応液を水洗し、硫酸す１−リウムて乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をシリカケルクロマトクラフィー
によりＭ製ずれは第２表の化合物を製造することかでき
る。 収率ニア０〜・９５ゐ。 実施例８ 実施例５〜７の化合物（１）は、対応する７β−アミン
化合物（］■）に、例えば次の方法によって、７α位側
鎖に対応するカルボン酸（Ｉｌｌ）またはその反応性誘
辞体を反応させれば合成できる。 ａ）化合物（１１）のＣ００ｙかカルボキシの場合、こ
れを炭酸水素ナトリウム２．５モルを含む水１０倍各区
とかし、カルホン酸塩化物１．１モルを潤油し、−５°
Ｃ〜室ｈ′ＩＲて１時間反応させる。 ａ’　）　　Ｃ　Ｏ　Ｏ　ｙがカルボキシの場合、対応
する７β−アミン化合物（１■）に塩化トリメチルシリ
ルとトリエチルアミンを１．２モル当量つつ作用させて
０−シリル化し、ピリジン４モル当量とカルボン酸塩化
物１１モル当量を一３０°Ｃて加え、１時間反応さぜた
のち、シリルエステルを酸で加水分解する。 １））ピコリン４モルとカルボン酸塩化物１．２モルを
ジク０口メタフ２０倍容にとかして溶液中、−３０°Ｃ
で３０分間かきませる。 Ｃ）ジメチルホルムアミド２０容と酢酸エチル１０倍容
中、トリエチルアミン１．１モルと酸塩化物１．１モル
の混合物を一２０°Ｃて３時間かきませる。 （１’）　　クロロボルム１０各区とソメトキシエタン
１０各区、ピリジン１．５モルとカルボン酸のイソフト
キシ義酸の混合無水物の混合物をＯ’Ｃて２時間攪拌す
る。 Ｃ）酢酸エチル１０倍容、１，２−ジクロワエタン１０
倍容、１−メチルモルホリン１．５モル、カルホン酸の
対称無水物１．１モルの混合物中２時間加熱還流する。 ［）ツクロワフ２２１０倍容、ピリジン１．５モルとノ
Ｊルボン酸とメタンスルボン酸の混合無水物１．１モル
の混合、物中０゛Ｃから室温に’Ａ−？ｆｎ’＋しなが
ら３時間かきませる。 ｇ）ジメチルホルムアミド５各区中、カルホン酸とジメ
チルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１１モルとジメ
チルアニリン１．３モルの混合物中、室ｌ晶で２時間か
きませる。 １１）酢酸エチルミ０倍容、りん酸ジエチルとカルボン
酸との混合酸無水物１．５モノペピリシン１．５モルの
混合物中−〇′Ｃで３時間かきまぜる。 １）酢酸エチル７各区、ツクロワフ２２１０倍容、ピリ
ジン２モル、カルボン酸とりん酸ジクロリドとの混合酸
無水物１１モルの混合物中、ｏ　’ｃて２時間かきませ
る。 ｊ）　　ルチジン１５モル、ジクロロメタン１０ｍｅ。 りん酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸の
無水物１．１〜２モルの混合酸無水物中、０°Ｃて４時
間かきまぜる。 ｋ）カルボニルジイミダゾール１．１モル、テトコピド
ロフラン１０倍容、ジメチルアセトアミド５各区、ノＪ
ルボン酸１．１モルの混合物中、室温で５時間かきまぜ
る。 Ｉ）ツクロワフ２２１０倍容、ジメチルホルムアミド５
各区、Ｎ、Ｎ−シシクロヘキシルカーボシイミド１．１
モル−ピコリン１．２モル、カルボン酸１．１モルの混
合物中、２時間〜２４時間加熱還流する。 ｍ）ツクロワフ２２１０倍容、２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキ７９１１モル、Ｎ
　、　＃に、；シクロへキンルカーポシイミ１１．１モ
ル、ピリジン１５モルとノＪルポン酸１１モルの混合物
中、室７品で５時間かきまぜる。 １１）ジク０口メタフ３０倍容、塩化ノアヌル１．１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸１．１モルの混合物１
１１、−３０　’Ｃて３０分間かきまぜる。 （））ジクロワメタフ３倍容、オキシ塩化りん１．１モ
ル、ピリジン１．５モル、ｈルボン酸１．１モルの混合
物中、−１０’Ｃで２０分間かきませる。 ｏ′）７β−アミン化合物（Ｉ）に塩化トリメチルシリ
ルを作用させて、Ｎ　−）　ＩＪメチルシリル休体し、
この１モル当量に対してオキシ塩化りん１．５当量とカ
ルホン酸１．２当ｍおよびピリ９フ４モル当［７）をジ
クロロメタン５倍重量中作用させる。 １））ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン酸１．１モルの／Ｊｌ
ｌ：音物中、−３０°Ｃて」時間かきませる。 （１）ジクロワンタフ２０倍容、】−ヒドロキシヘンソ
トリアソール２．１モル、Ｎ、く−ジシクロへキシルカ
ーホンイミド２５モルとカルボン酸２モルの混合物中、
室温で１５時間かきまぜる。 １゛）ジクコロタタフ５倍容、トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モル、カルボン酸１．５モルの
混合物中、０°Ｃて１時間かきまぜる。 Ｓ）ツクロワフ２２１０倍容、りん酸シエチルノ臭化物
１．２モノペ１−メチルモルホリン２，５モノベカルホ
ン酸１．２モルの混合物中−０°Ｃで１時間かきませる
。 ｃ）酢酸エチル１０倍容中、シ２−ピリジルジスルフィ
ド］、１モル、トリフェニルホスフィン１．１モノペｈ
ルポン酸１．１モルの混合物中、室／ｌＩＡで２時間か
きまぜる。 Ｕ）ジクロワメタフ３倍容、カルボン酸１．１モル、１
，３．５−ｈリピリジニウム１へリアジン・トリクロリ
ド４モルの混合物中、−１０°Ｃて３時間かきまぜる。 ■）四塩化炭素３０倍容重１−メチルモルホリン１．５
モル、トリスジエチルアミンホスフィン１．１モル、カ
ルボン酸１，１モルの混合物中、−２０”Ｃで３時間放
置する。 Ｗ）ンオキ→ノーン】Ｏ各区、カルボン酸のフタルイミ
ｌ−２モル、Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルカーボンイミド
２モルの混合物中、室７晶で９時間かきませる。 Ｘ）メチルイ・ノブチル／ｒ　ｌ−ン１０倍容１カルボ
ン酸の→ノークシシイミド１．５モル、Ｎ、Ｎ−ジシク
ロへキシルカーポジイミド１．５モルの混合物中、室ｌ
！１１’＋て５時間かきまぜる。 γ）ジク日日ンタフ２０倍容、ピリジン３モル、カルホ
ン酸の１−オキシベンゾトリアゾールエステル３モル、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミド３モルの混合
物中、室温で２４時間かきまぜる。 ７）クロロホルム３各区−トルエン１倍容、カルボン酸
１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリル１モルの
混合物中、−５０°Ｃて１０分間かきまぜる。 なお」二記記載中、容積は原料アミン（ＩＩ）のクラム
数に対するｍＣ数の割合、モル当量数は原料アミン（■
）１モル当量に対するモル当量数を示すものとす生成物
は、必要に応じてジクロロメタンなとの溶媒を加え、ｌ
）Ｈを調節し、水洗、乾燥、濃縮したのち、要すればシ
リカゲル」二、クロマトグラフして精製して採取する。 物理化学的定数の測定値は標品と一致する。 実施例９ ７β−（２，２−ジクロロ−１−チオカルバモイルオキ
シエチル）チオアセトアミド−７α−メトキシ−３−（
１，−（ヒドロキシエチル）−５−テトラゾリル）チオ
メチル−１−デチアー１−オキリ−：（−セフエノ、−
４−ジノルポン１査ノフェニルメーｆ−ルエステル１５
γ、引１．企１）末０７５７、ンオキサン５・・・と白
’ｌ’　ｒｌ（２］・・ＩＩを石合し、室７’ｎ：’＋
て２０分間かき７ｉ　、Ｒる１７反応液をｒ過し、ｒ液
をジクロロメタン−（二うずめ、水洗し、減圧濃縮ずれ
は７β−クロロビニルチオアセトアミド’　−７Ｕ−７
トキシー３−ｆ　］　−（ヒドロキノエチル）−５−テ
トラゾリル）−チオメチル−１−テチアー１−オキザ−
３−セフェｊ、　−４−ノＪルポン酸シフェニルメヂル
をうる。収イｉ：４ｏ％。 実施例１０ ７β−（１，２−／クロロエチル）チオアセトアミド−
７（ｌ−メトキシ−３−（１−ンアノエヂルー５−テト
ラソリル）チオメチル−１−デチアー一 １−オキサ−セフェム−４−ノノルボン酸シフエニ／＼ ルメチルエステル４，２ｙ、塩化リチウム３！／とジメ
チルホルムアミド２０　ｍＣをまぜ一３時間７０〜７５
°Ｃに加熱する。反応液を氷水でうすめ、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、減圧濃縮スれは７β
−クロロビニルチオアセトアミド−７α−メトキシ−３
−（１−シアノエチル−５−テトラゾリル）チオメチル
−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル２５２をうる。 実施例１１ Ｃ（ｘ）Ｃト■２ＣＩＩ２ＳＯ２ＣＩ−■３７β−メル
カプトアセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−５−テトラゾリル）チオメチル−１−デチアー１−
オキサー３−セフェム−４−カルボン酸メタンスルホニ
ルエチルエステルをジクロロメタンにとかし、り四ロア
セチレン過剰量のエーテル溶液と一７０℃で混合し、３
時間かけて室温にもどす。反応液を水洗し、減圧濃縮す
れば７β−クロロビニルチオアセトアミド＝７α−メト
キシ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチ
ル−１−デチアー１−オキサ−３、−セフェム−４−カ
ルボン酸メタンスルホニルエチルエステルをうる。収率
：　６３％。 実施例１２ ＡＣＸ　＝Ｈ−”：Ｊ Ｉ）７β−トリメチルシリルアミノ−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１
−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルｌ）　１　部、オキシ塩化りん１．５
当量、

【−ブトキシカルボニルメチレン−１，３−ジチ
ェタンカルボン酸１．２当量とｒ−ピコリン１．５当量
をジクロロメタン５重量部中で３０分間Ｏ′Ｃでかきま
ぜる。反応液を水洗、乾燥し、減圧濃縮すれば７β−ｔ
−ブトキシカルポニルメチレンジチェタンカルポニルア
ミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５−テトラ
ゾリル）−チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（
２）を得る。収率：６０．７％。 １１）前項１）で得た生成物１部をジクロロメタン２０
重量部にとかし、−５０℃に冷却し、１．２Ｍ−塩素・
四塩化炭素溶液２．５当量とピリジン２当量を加え、３
０分間かきまぜる。反応液を室温に戻し、チオ硫酸すｌ
−ＩＪウム水で洗ったのち減圧濃縮する。残留物をシリ
カゲル・クロマトグラフにより精製すれはＬ−ブトキシ
カルボニルクロロメチレン−１，３−ジチェタンカルボ
ニルアミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−５−
テトラゾリル）−チオメチル−１−デチアー１−オキサ
ー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テ／ｌ／　（、３、Ｈａ／　＝（４＋　）をうる。収率
：５７％。 １１１）同様の方法で塩素の代りに臭素を反応させれば
対応するブロム化合物（３、ｌ−１ａｌ＝Ｂｒ　）をう
る。収率：８７％。 １ｖ）第１）項の生成物１侃をピリジン２当量、ヘキサ
メチルホスホロトリアミド２当量、Ｎ−ヨードこはく酸
イミド３当量を室温でかきまぜる。反応液を水で洗い、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフに
より精製すれば７β−ｔ−ブトキシカルボニルヨードメ
チレンジチェタンカルボキシアミノ−７α−メトキシ−
３−（１−メチル−５−テトラゾリル）チオメチル−１
−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（３、Ｈａｇ　＝　Ｉ　）　
ヲウる。収率二８０％。 ■）同様の方法てＮ−ヨードこはく酸イミドの代りにＮ
−ブロモこはく酸イミドまたはＮ−クロロこはく酸イミ
ドを用いると対応するブロモまたはクロロ誘埠体（３、
ｌ１ａｚ　＝Ｂｒまたはｃｅ）をうる。 収率ニア０％、７５％。 Ｂ（Ｘ（ｃＩＩ３）３ｓ１−〕 １ｉｉｉ　、、Ｌ！Ａθ〕１）〜Ｖ）と同一条件下に対
応するトリノヂルンリルメヂレン誘導体（２＋）　）か
らハロメチル誘曽体を製造できる。 以下に原料物質の製造例を示す。 （５） １）クロラールｆ２）２５ｙ、　トリエチルアミン０．
７Ｍとチオクリコール酸エチル（１１１８，６ｍｅをベ
ンゼン２００　ｍｅにとがし、１．５時間がきまぜると
付加物の溶液をうる。これにトリエチルアミン１．５　
ｍｅとメチルイソチオシアネート１０．２　ｍｅを加え
、３時間かきませる。反応液を水中に注き、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を洗い、減圧濃縮すれは２゜２．２
−トリクロロ−１−チオヵルバモイルエチル）チオ酢酸
エチル（３）をうる。Ｎ　ＭＲ（Ｃｒ）Ｃｅ　３）δ：
６４７゜収量：１０．４！７゜ １１）エチルエステル［３］　１０．９り、酢酸４５　
ｍｅ、亜鉛１０７を混合し、室温で２０分間かきませる
、反応液を諷過し、ρ液を減圧濃縮する。残渣をジクロ
ロメタンにとかし、水洗、乾燥する。溶媒留去すれはジ
クロロヒニルチオ酢酸エチル（４）ヲうる。 ＩＲ（ＣＩＩＣＩ２３’）　ｖ　：　１．７２５ｃｍ　
’　。収量：３ｙ０ｉｉｉ　）　　ジクロロヒニルチオ
酢酸エチル［４）１．０８ｙをアセトン中２Ｎ−水酸化
ナトリウム水５　ｍｅで３０分間加水分解する。反応液
を水でうすめ、酢酸エチルで洗い、酸性としたのち抽出
すればジクロルヒニルチオ酢酸１．１ｙをうる。ＮＭＩ
（（ＣＤＣｅ３）δ：３．４３（Ｓ、２Ｉ（）、６．４
３　（’ｓ　、　ＬＨ）、１０．１７（ｓ、１１（）。 ’：１′）Ｊ前例２ Ｃｐ、ＣＩＩ＝　Ｃ１１５Ｃ１１２ＣＯＯ印３−→（５
） ＣｐＣＩＴ＝ＣＨ５Ｃ１ｒ２ＣＯＯＨ（６’）自　メル
カプ１−エタノール（１］３０．８ｙと炭酸カリウム５
４−、５　！／を水］、　２　ｏ　ｍｅにとかし、酢酸
エチル８０ｍＣと臭化テトラブチルアンモニウム０．７
７を加えてかきまぜながらモノクロル酢酸メチルエステ
ルｆ２）　３８　ｍｅを滴加し、さらに１４０分間がき
ませる。有機層を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すオ９は
ヒドロキシエチルチオ酢酸メチル（３）をうる。 １）ｌ）、　１−２６〜１．２７°Ｃ／　１　ｍｍ　ｌ
＋！／　ｏ収ｔｘ：５１．１ｈｙ０浦状。 ｉｉ’）　　エステル（３）４７．６Ｆに塩化チオニル
２５Ｉｌｅを滴加し、３０分後３０°Ｃて減圧蒸留する
。ｂｐ１０４〜１０５°Ｃ／　７　ｍｍ　Ｈｙ　。収＠
４３’ｙ。これにベンゼア　８２　ｍｅとＩ）　Ｂ　Ｕ
　４２　ｍｅを加え、１．５時間還流したのち、水洗、
減圧基留すればビニルチオ酢酸メチル（４）をうる。ｌ
）Ｐ、５９〜６５，５°Ｃ／４〜５　ｍｍＩＩＹ　０収
用：２４．７ｙ。 １１１）ビニルエステル（４＋１１．７ｙと塩素の１２
５Ｎ四塩化炭素溶液７５　ｍｅを一６０°Ｃで塩化メチ
レン中反応させ、１５分後、亜硫酸すＩ−ＩＪウム水と
水で洗い、濃縮する。残留物とジメチルホルムアミド５
０　ｍｅを塩化リチウム１ｏｙと混ぜ、７０°Ｃに３時
間温める。反応液を水でうすめ、酢酸エチルで抽出し、
水洗し、減圧蒸留すれば、クロロビニルチオ酢酸メチル
（５）をうる。ｂｐ、７５〜８５°Ｃ／２Ｉ１ｍＩＸｙ
０収量１１．３　ｙ。 ｌＶ）クロロビニルチオ酢酸メチル（５）６．７ｙをメ
タノール中３Ｎ＝水酸化ナトリウム水で加水分解し、酸
性として酢酸エチルで抽出すれば対応するカルボン酸を
つる。ｍｐ６５〜６６°Ｃ（ベンゼン−ヘキサン）。収
量：４．２ｙ０ 製造例３ ＋１．＋　　　　　　　　　　　＋２＋Ｃｅ／′　　ゝ
−５ＣＩ　ｌ２ＣＯＯＣ２［１５（３） １１１ ＼−／ Ｃｅ／　　’５ＣＩＩ２ＣＯＯＩ−１ （４） １）ｌ・ジクロロエタン（１）２０　ｍｅ、　Ｎ　、　
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０　ｍｅ−チオグリコール
酸エチル１２ｎ１ｐ、トリエチルアミン１．５　ｍｅを
混ぜ、７゜°（：て９０分間反応させる。反応液を水中
に往き、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％水酸化ナ
トリウム水と水て洗シク゛、乾燥し、濃縮する。残渣は
減圧蒸留してシクロロエヂルチオ酢酸エチル（２）５．
７７をつる。ｌ）ｐ、８７〜９４°Ｃ／　２　ａｍ　ｌ
’ｌ／　。 １１）エチルエステル（２）２．１７ｙと］）ＢＵｌ、
３６５＋ヲ／＜　７　セフ　］、　ＯｍＬ’　中８０″
Ｃで３０分間反応さぜる。 反応ｌｆνを希塩酸と食塩水で洗い、濃縮し、シリカケ
ルクロマトして精製するとヒニル体（３］０．４５ｙを
うる。ＩＲ（ＣＩＩＣｚ３　）　ν：　１７２５ｃｍ　
　。 ｌ１１）ヒニル体１．１５ｙをアセトン］−Ｏｍｅ中中
２−水酸化ナトリウム水４．４　ｍｅで室温２０分間加
水分解し、酸性部分を常法により集めれは酸（４）をう
る。ＴＲ（にＨＣｅ３’）ｖ　：　１７］、Ｏｃｍ　　
ｏ収計Ｌ２ｙ。 製造例３ａ Ｃｌ ＣｅＣＩＩ　ＣＮＯ−一→ＣｌＣｌｌ２ＣＩＩＳＣ■］
２ＣＯＯＣＩＩ３→ＣＩＣＨ＝　Ｃｌ−ｌ５ＣＩ■２Ｃ
ＯＯＣ１ｉ３モノクロロアセトアルデヒドの５０％水ｙ
Ｓ　液７、１　ｍＦ、チオクリコール酸メチル４．５ｍ
ｒの混合物に水冷下塩化水素を飽和し、４時間後ジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する
。得られる（１，２−ジクロロエチル）チオ酢酸メチル
エステル７．１．９９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
２２　ｍｅにとかし、塩化リチウム５ｙを加えて８０〜
９０°Ｃで１時間かきまぜたのち酢酸エチルと水の混合
物中に注ぐ。有機層を水で洗い、乾Ｊ、’ｉ：、　Ｌ、
、諾縮する。残留物を減圧蒸留すれは（２−クロロヒニ
ル）チオ酢酸メチルエステル３．２１７を得る。１）ｌ
）、（７ｍｍＨＪ）７５〜８５　’Ｃ０製造例３１〕 βハ ＣｅＣ１１２Ｃ１ｌ（０ＣＩＩ３）２−→ｃ、、　　５
ＣＩＩ２ＣＯＯ（］］Ｉ３クロロアセＩ−アルデヒドジ
メチルアセクール］、　４．、９　！ｚｌｅ、チオクリ
コール酸メチルエステル１０６Ｖ、Ｉ）　−１−ルエン
スルホン酸ｙｋ　和物゛２　ｙ、／＜７ゼン］　５　Ｑ
　ｍｅの混合物を分子篩を充填した］）ｃ　ａ　ｎ−５
ｔ；Ｉｒｋ脱水装置て除去しながら４時間加熱還流する
。反応液を水に注き、有機層を分目１１シ、乾燥し、濃
縮する。残留物を減圧蒸留すれば２−クロロビニルチオ
酢酸エチルエステル１．９３ｇを得る。 １）ｌ）、（２ｍｍ１ｌ！／）　　７５−８５°Ｃ６製
造例３Ｃ Ｆも　　　　　　Ｆ− ｃ、Ｉ　　Ｃ１−−→Ｃｒ５Ｃ１１２ＣＯＯＣ２１−■
５ヂオクリコール酸エチル５．５　ｍｅ　ヲＮ　、　Ｎ
　−ジメチルホルムアミド５０　ｍｅにとかし、窒素中
、２−ジクロロエチレン２１　ｍｅとＤ　Ｂ　Ｕ　７．
５　ｍ（’、を加える。 室温に２４時間放置したのち、氷水３００　Ｊに注き、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸、５％炭酸カリ
ウム水、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、濃縮する。 残渣７．５４Ｙを減圧蒸留すると２−クロロビニルチオ
酢酸エチルエステル３６７りを得る。収率：４０．８％
。ｂｐ　、（３ｍ、、ｔｌの　９３°Ｃ８Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｅ　３　’）δ：　１．２８　（ｔ　、　３１１
　、　Ｊ　＝７１１ｚ）、３．４２　（５、２１１’）
、４．２１．　（（１、２ＬＬ、　Ｊニア■ＩＺ）、６
．１２（ｄ　、　ｌｔｌ、　Ｊ　＝６Ｉ−１７．　）、
６．５０（ｄ、１１−１゜Ｊ　＝　６１Ｔｚ　’）。 製造例４ （１，１ｆ２＋ Ｃｌ５ＣＩＩ２Ｃ００Ｃ２１−１５ ＋４１　　　　　　　　　　　　　（５１１）エーテル
３００　ｍｅ中臭化トリフェニル　メチルポスポニウム
２２．４ｙ、１．４Ｎ−ブチルリチウムヘキ→ノーン溶
液４４　ｍＮを一７０゛Ｃて混合し、３０分かけてＯ″
Ｃに扁める。これにトリフルオロ酢酸エヂル７．　］、
　ｍｅを−６０”Ｃて加え、２０分間に１５℃まてケ１
１１１１１１する。これを２％塩酸に注き結晶をｒ取す
る。有機層は水洗−溶媒留去する。残渣と結晶合Ｎｌ’
　８．．５７はトリフェニルホスホラニリデン化合物（
２）である。ｌ　Ｒ（ＣｌｌＣｆ３　）　シ：１５８０
　ｃｍ−Ｉｏｉｉ）　　ｌ・リフェニルホスボラニリデ
ン化合物＋２１３．７！／古ジエトキシカルボニルメチ
ルジスルフイｌ’１２ｙと１２５Ｎ−塩素／四塩化炭素
４　ｍｌをテＩ・ラヒドロフラン１．５　ｍＣ中、１０
分間、−２０℃で反応させて合成したクロロチオ酢酸エ
チルと０℃で１０分間反応さ耽る。反応液を炭酸水素す
Ｉ−ＩＪウム水に注き、ジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水６ＬＬ、溶媒留去する。残留物をジクロロメタ
ン　エーテルから１［］結晶すれはトリフルオロアセチ
ルトリフェニルポスホラニリテンメチルチオ酢酸エチル
（３）　４　ｙをうる。ＩＲ（ＣｌｌＣｆ３）　ν：　
１７２０　、１５５５ｃｍ−’。 １１１）ホスホラニリデン化合物ｆ３）３ｙを水素化シ
アノはう素ナトリウム３２と酢酸３０　ｍＬ：中、室温
で４時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、溶媒留去すればトリフルオロビニルチオ
酢酸エチル＋４）　３７０　ｍｇをうる。 ＩＲ（ＣＨＣＩ！３　）１’　：１７２５　、１．６１
５（！ＩＩ＋　’。 １ｖ）トリフルオロビニルチオ酢酸エチル（４）　３７
０ｍｇをメタノール２　ｍｅ中ＩＮ水酸化ナトリウム水
て室温２０分間かきまぜたのち、常法通り処理すれば１
−リフルオロビニルチオ酢酸２７８　ｍｙをうる。 ＮＭ技（ＣＤＣＮ３）δ：３．４７（Ｓ、２）１）、５
．６３（ｄｑ　、　ｌ　ｔｌ　、　Ｊ　ｍｌ　ｌ　、　
９Ｔ−１７，）、６．７７（ｃｌ、１１−１゜Ｊ　　＝
　　１．　　ｌ　　ｔｌｚ　　）　　、　　１０．９３
（Ｓ、　　Ｉ　ｌ−１）　　。 製造例５ ＣＩ−Ｉ　ミミョＣＣ００ｔｌ　−ｎ　（Ｃ）：ｌ−１
ｃ＝ｃｃｐｃＯＯＩｌ　）　　−〕シト（１）　　　　
　　　　　　　（２１ ＣＨＣ１２ＣＣ１２ＣＯＯ１■→ＣＨＣｌ！−ＣＧＩＣ
ＯＯＣＩ−ＩｐＨ２（３１Ｆ４＋ １）アセチレンカルボン酸ｔｌＮ、４ｙに１．４８Ｎ＝
塩素・四塩化炭素溶液６７　ｍｅを加え、水冷下にタン
グステン灯で照射する。３０分後−反応液を減圧濃縮ず
れはジクロロアクリル酸（２）を経てテトラクロロプロ
ピオン酸［３）　４．３７を？１−する。ＮＭＲ（（Ｃ
Ｃｌ４　’）　　δ　−６，２７＋　　Ｓ　　、　　１
１１）　、　１０．６７（Ｓ、］１１）。 １１）プロピオン酸ｔ３）１５．３ｙ、ジフェニルメタ
ノール１６ｇ、ピリジン２１ηｔｅ、塩化メタンスルホ
ニル９．９５　ｍＣとジクロロメタン１００　ｎｒｔ’
を０゛ｃて混合し、２時間かきまぜる。反応液を水中に
注き、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留
去する。残留物をシリカゲルクロマトにより精製すれば
ジフェニルメチルエステル＋４＋　２１　ｆ／をうろ。 ＋ｕｐ、、　１０１〜１０３°ｃ（ｘ−７ｊＬ−ヘ：ｚ
’Ｊ７）。 １１１）ジフェニルメチルエステル（４Ｎ、５３ｙ、チ
オクリコール酸Ｑ、　７　ｍｅ、ピリジン１．６　ｍｆ
ｆ、テトラヒドロフラン２０　ｍｅと塩化トリメチルシ
リル１．３ｍｅの混合物を水冷下に３０分間、さらに室
温で２０時間かきませる。反応液を水中に注き、酢酸エ
チルて抽出する。抽出液を濃縮し、ジクロロメタンにと
かしす水洗し、濃縮すれはジフェニルメトキシカルボニ
ルクロロビニルチオ酢酸（５）１．４９ｇをウル。ＩＲ
（ＣＩＩＣＩ３’）ｖ　：　３３００−３１００．１７
１０ｃｍ’。 製造例６ ｆｉｌ　　　　　　　　　　　＋２１ （３） クロロビニルチオ酢酸１．４り、３０％メタンチオール
・メタノール溶液２．０８　ｍｅ、４．６Ｎ−ナトリウ
ムメチラート５．．６５　ｍｅと水２ｍｅを混ぜ、４０
分間加熱還流する。反応液を希塩酸に注き、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗し、溶媒留去すればメチルチ
オビニルチオ酢酸（３）１．３ｙをうる。 ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）δ：２．３２（ｓ　、３０）、３
．４３（ｓ。 ２１（）、６．１５（ｓ、２Ｈ）、１１．２３（ｓ　、
　ＩＴ−１）。 製造例７ （１，１（２１ １）トリクロロエチレン［１）　３５　ｍｅ、チオクリ
コール酸エチル９　ｍｆ！とナトリウムエチラート８７
をエタノール２０１１＋１！にとかし、９０分間加熱還
流して生成する（２）に付加反応を起こさせてジクロロ
ビニルチオ酢酸エチル（３）を得る。Ｉ　Ｒ（Ｃ１１Ｃ
ｚ　３’）ν゛］　７２５ｃｍ−’　。　　収率：　１
．１．４　ｙ。 ！１）エチルエステル（３）０．８ｙをアセトン８ｍｅ
にとかし、２Ｎ−水酸化ナトリウム水２．５　ｍｅを加
えて一室１Ｍ１ｆで１５分かきまぜる。反応生成物から
中性部分を除き、酸性部分を常法により集めれば１゜２
−ジクロロビニルチオ酢酸（４）０．７２ｙをうる。 Ｎ　Ｍ＋ｔ　（ＣＩ）Ｃ１７３）δ：　３．６８（ｓ　
、　２１（）、６．４０（ｓ、１ｌｌ）、１０．１０　
＜　ｓ　、　１１’）。 製造例８ ｉ）（２−カルボキシ−２−クロロビニル）チオ酢酸メ
チル＋１＋　１．４８　ｙ、ピリジン０．６５　ｍｅと
クロロ炭酸エチル０．６　ｍｅをテトラヒビ０フ９２２
０水素化はう素ナトＩＪウム０．８７を加えて０°Ｃて
２時間かきまぜる。反応液を希塩酸中に注き、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を洗い、濃縮したのち、シリカゲ
ル・クロマトクラフィーで精製すれば、（２−ヒドロキ
シメチル−２−クロロビニル）チオ酢酸メチル（２）　
４　９　２　ｍｙをうる。ｉ　Ｒ　（　ＣＩ−ＩＣｖ３
）ν：　３５８０　、３４６０　、１７３０−　。 １１）ヒドロキシメチル体ｉ２１４９０ｍｙ、ジヒドロ
ピラン０．　２　５　ｍｅとＰ−１−ルエンスルホン酸
−水和物５Ｉｎｌをノクロロメタンｌ　Ｑ　ｍｅ中、室
温で３０分間かきまぜる。反応液を炭酸水素ナトリウム
水に７１き、酢酸エチルで抽出する。これを濃縮し、残
留物をアセトン中ＩＮー水酸化すトリウム水２．６７、
１ｅて室？！ｎ’１で２０分間かきまぜる。反応液を水
でうずめ、りん酸酸性とし、酢酸エチルで抽出する。 抽出液を濃縮ずれはテトラヒドロピラニルオキシ化合物
［３）　５　０　０　ｍｇをうる。 １（「（酢酸エチル）：０．１５（遊離酸）。 １ζ「（ベンセン−酢酸エチル（４：１））：０．７（
メチルエステル）。 製造例９ （２−力ルポキシ−２−クロロビニル）チオ酢酸メチル
ｌ）　１　ｙ、トリエチルアミン０．　７　Ｂ　ｍｅお
よびクロロ炭酸エチル０．　４　６　ｍｅをジクロロメ
タン１５ｍｔ′中混合し、−３０″Ｃで２０分間かきま
ぜる。反応液にアンモニア１ｙを加工て−３０”Ｃ〜ｏ
’ｃてかきまぜる。反応液を水中に注き、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を希塩酸で洗い、濃縮する。残渣７　
８　６　ｍｙを７０％メタノール水中炭酸ナトリウム６
　４　４　ｒｑと室温５時間がきませて加水分解する。 反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルて洗い、中性部分を除
く。水層を塩酸酸性としーメタノール含有酢酸エチルで
抽出し、抽出液を濃縮する。残留物ラニーチルで洗つト
カルバモイルクロロヒニルチオ酢酸（２）　５　６　８
ｍｇをうる。１ｎＩ）２ｏ５〜２ｏ６°ｃ。 製造例１０ ｔｌ．）　　　　　　　　　　　（２＋（３） ｉ）（２−クロロビニル）チオ酢酸メチルエステル（１
）２ｇＴとリチウムジイソプロピルアミド１．０８ｙを
テトラヒドロフランＺ　ｍｅ中−６　０　”Ｃて１５分
かきまぜてリチウム化したのち、ドライアイス５２を加
えて３０分間かきまぜ、室温に戻す。反応液を水中にｆ
［き、中・Ｉ１１物質を１１１′ｌ酸エチルて１先い去
り、塩酸酸・［／１としたのち酢酸エチル−Ｃ抽出する
。 １１１１　ｉｉ液を水７５Ｌ−ｉ）１ツ縮すれはマロン
酸エステル（２）を’ｌｉる。ｌ　Ｒ（ＣｌＩＣ１３）
　ν：　１７２５ｃｒｎ　’　ｏ収用。 ７４７１１１！ｉ。 ｉｉ）　　マロン酸エステル［２＋　７４７　、、、へ
Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミＦ　７５　ｍｇと塩化オキ
サリル３７０／ｌｐをベンゼンｌ　Ｏｍｅ中、室温で２
０分間かきまぜる。反応液をθ成用濃縮し、残渣をジク
ロロメタン１、５　ｍｅにとかし、液体アンモニア］、
　ｍｅを加え一１５分間かきまぜる。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥ずれはアミ
ドエステル（３のメチルエステル）　４５０　ｍｙを得
る。 １１ζ（Ｃｌ１Ｃｆ３　）ν：　３４８０．３３７０，
１，７２５　。 １６９０ｃｍ　。 １１１）アミドエステル２００　ｍｙをメタノール３　
ｍｅ中、３５°Ｃて１時間ＩＮ−水酸化すｌ−ＩＪウム
水２Ｊて加水分解する。反応液を濃縮し、水と酢酸エチ
ルでふり分け、水層を塩酸酸性として酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、濃縮すれば（２−クロロビニル）
チオーーーｈルバモイル酢酸ｔ３＋　１００７・＋７を
うる。 製造例］１ ＋１＋　　　　　　　　　　　　＋２）１）２−（２−
クロロビニル）チオ−２−カルボキシ酢酸メチル（１）
をし−ブタノール１．２当量、ヒ’Ｊ　’；　７２．３
　当ｆｆｊｆ、塩化メタンスルホニル１２当量とジクロ
ロメタン５重量部中、０°Ｃで３時間反応させたのち、
酸性部分を精製すれば（２−クロロビニル）チオマロン
酸ｔ−ブチル　メチルエステル（２のメチルエステル）
を７３％の収率てうる。ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃ１３）δ：　
１．５　（Ｓ　、　９Ｉ−１’）、３．８１（ｓ、３ｌ
−Ｉ）−４，２８（ｓ、ＩＨ）、６．２１　（ｃｌ　、
　］、ｔｌ　。 Ｊ＝７１（ｚ　　）　−６，６４（ｄ　　、　　ｌｌ−
１，７Ｈｚ　　）　　。 １ｉ）（２−クロロビニル）チオマロン酸Ｅ−フチル・
メチルエステルを１．２当量の水酸化カリウムと希メタ
ノール中、０°Ｃで４時間加水分解し、中性物質を除き
、酸性物質を精製すれば２−（２−クロロビニル）チオ
−２−［−フトキシカルポニノｖ　Ｑ’ｌ酸（３）を９
４％の収率てうる。ＮＭｌｔ　（ＣＩＩＪＣ，ｙ３）δ
：　１．５　］　（ｓ　、　９１１）、４．３０（ｓ　
、ＩＴ−１）、６．１８（（＋　、　］　ＩＩＩ、　Ｊ
−７１１ｚ　）、６．６３　（ｄ　、　Ｉ　ＩＩ　、　
Ｊ　＝７Ｉ］７゜）、１０．４９（ｓ　、］、Ｈ）。 製］′Ｊ：ｉ例】２ ＋１．）　　　　　　　　　　　　（２）ｉ）２−４２
−クロロビニル）チオ−２−カルボキシ酢酸メチル（１
，）　４．５　Ｏｎ＋ｙを塩化オキサリル３２５Ｔｎｌ
、ンメチルボルムアミド５ｏＩＩＩｇとジクロロメタン
２　ｍＣ中、室温で３０分間かきまぜたのち、ナトリウ
ｌ、アンド５５　Ｑ　ｍｙのアセトン２　ｍｅ−水２　
ｍｅ溶液己＝まぜ、３０分間かきまぜる。反応液をジク
ロロメタンでうすめ、水で洗い、濃縮すればアシド（２
）４３０ｎ１ｇをうる。Ｎ　Ｍ　Ｒ（、ＣＤＣｐ３　）
δ：３．８０（Ｓ。 ３Ｉ］）、４．４０（ｓ　、ＩＮ）、６．２３（ｄ　、
　ｌｌ−１，Ｊ＝７１−１ｚ）、６．６３（ｄ、ＩＩＩ
、Ｊ　＝７１１ｚ’）。 １１）　　アジドｆ２１　’５１０　ｍｙを１−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン７５０　ｍｙとテトラヒ
ドロフラン１０ｍＣ中、４時間加熱還流したのち、反応
液を濃縮ずれはウレイドエステルｆ３）　４００　ｍｇ
をうる。 ＪＲ（ＣＩＩＣ（！３）ｖ　：　３２５０．１７２０．
１．６９０ｃｍ’。 １１１）ウレイドエステル（３）　４００　ｎＪｙを酢
酸２　ｍＦと６Ｎ−−塩Ｗ　２　ｍｅで、３時間５０°
Ｃ〜６０°Ｃで加水分解したのち濃縮する。残渣を酢酸
エチルにとかし、水洗し、常法により酸性物質を分離−
精製すれはウレイドカルボン酸（４，＋　１３６　ｍｇ
をうる。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：　３２５０　、１７０
０″″、１６５０ｍ’。 製造例１３ Ｊａｒ　　　　　　　　　　　　ｐｌ。 １’　ｈ　にｌ　Ｉｃ、’α）Ｃ１＋：３−−→ｌ　ｌ
０ＣＩ　１２ＣＩ　ｌ２ＳＣ（Ｉｃ０ＯｃＩ　１３→ｆ
ｉ＋　　　　　　　　　　　＋２＋ １、’　ｈ　　　　　　　　　　　　　　Ｐ　ｈＣｐＣ
ｌ　１２ＣＩ　Ｉ２Ｓ　ＣＩ　ＩｌＣ００ＣｆＩ３−　
Ｃｌ　１２＝Ｃｌ　１ＳＣＩ　Ｉｃ０ＯｃＩ　Ｉ３→ｆ
３）　　　　　　　　　　　　　　＋４１ｆ５）　　　
　　　　　　　　　　（６）　　Ｐｈ１）２−フロモ酢
酸メチル７．６ｙ、メルカプトエタノール２．２５　ｍ
ｌ’とナトリウム１．５！／をメタン／Ｌ、　３０　ｄ
　＋ｌｌ　ｑ　Ｏ’Ｃて４ｏ分間がきまぜたのち、メタ
ノール塩酸で中和し、減圧濃縮する。残渣にジクロロメ
タンを加え、析出物をｒ去、ρ液を留去ずれはヒドロキ
シエチル化合物（２１６ｇ　ヲうる。ＮＮＩＩ（（ＣＩ
）Ｃ１３）δ：２．２２（ｓ　、１ｌｌ）、２．７３（
Ｌ　、　２＋１　、　Ｊ　＝６１１１）、３．７０（ｔ
　、　２ｔｌ、　Ｊ＝６１１７）、３．７３　（ｓ　、
　３Ｈ）、４．６７　（ｓ　、　］、ｔｌ　）、７．２
３〜７．６０　（＋ｎ　、　５１１　）。 １１）ヒドロキシエチル化合物（２）２．９４７と塩化
チオニルｌ、　ｌ　１１１１”を混合し、−５℃〜室淘
で３０分間かきまぜたのち減圧濃縮する。残渣を常法に
よりシリカゲルクロマ１へクラ７して精製ずれはクロロ
エチル化合物ｆ３）２．６ｙを得る。ＮＭＲ（ＣＤ（’
：：Ｉ！３）δ：　２．８５　（ｔ　、２１１．Ｊニア
１１７．）、３．５３　（１：　、　２ｔｌ　。 Ｊ　＝　７　ｆｉｚ　）、３．７２（ｓ　、　３１１）
、４．６５　（Ｓ　、　’ＬＨ）、７．２３−７．６０
（ＩＴＩ、５Ｎ）。 １１１）クロロエチル化合物（３１１，７５！／とｆ）
　Ｂ　Ｕｌ、２５！／をベンセン５　ｍｅ　ＩＩＤ　２
時間還流する。反応液を水洗し、濃縮する。残留物をク
ロマトグラフにより精製すれはビニルチオ化合物（４）
　６４０　ｍｙをうる。Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｅ　３　）
δ：　３．７２　（Ｓ　、　３ＩＴ　）−４，７８（ｓ
、１１．−］）、ｌ５ｌ　２　（ｄ　、　１１−１　、
　Ｊ　＝４１−１７．　）、５．３３（ｄ　、　Ｉ　Ｉ
−１、Ｊ　＝４Ｔ１ｙ、　）、６．１７，６．４．３（
ｃｌｄ、ｌｌ−１，Ｊ二　ｌ　　Ｑ　　ｌｌｚ　　）　
　、　　７，１７〜？、５　８　　（ＩＴＩ　　、　　
５１１　　）。 ｉｖ）　　ビニルチオ化合物［４］　６４０　ｍｇを１
４８Ｍ塩素の四塩化炭素溶液２．　］、　ｍｅとジクロ
ロメタン１０ｍｅ中、−４０〜−４５°Ｃで１時間かき
まぜる。反応液をチオ硫酸すｌ−ＩＪウム水と水で洗い
、濃縮する。残渣をシメチルポルムアミド３ｎＪｅ中−
塩化リチウム５０　Ｑ　ｒｎｇと６５　”Ｃ〜７０℃に
３０分ｍ１加６１λする。反応液を水でうずめ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮すればク
ロロビニルチオ化合物ｆ５）　３．９０　ｍｉ７をうる
。ＮＭＲ，（ＣＩ）Ｃｆｆ３）δ：　３．７５　（Ｓ　
、　３１１）、４．８２（ｓ　、　］、ｉｌｌ、６．０
５（ｄ　、　ｌ　ＩＩ　、　Ｊ　＝５１１ｚ　）、６．
３２　（（１、］　ＩＩＤ、　Ｊ＝５１１ｚ）、７．１
７〜７．７７（ｌη、　５１１　）。 ■）クロロビニルチオ化合物（５１３９０ｎ１ｙをメタ
ノール中１Ｎ−水酸化ナトリウム水２　ｍｅと３．５時
間５〜１０°Ｃて反応させれはカルボン、Ｗ　２６０　
ｎＩｇをつる。ＮＭｌ（（ＣＩ）Ｃｅ３）δ：４．８２
（ｓ、ｌ１ｌ）、６．０７（ｄ　、　ｉｌｌ、　Ｊ＝６
ｔｌｚ　）、６．３５（（１，ＩＩＩ。 Ｊ　＝　６１１７．　）、７．２０〜７．７３（ｍ、５
ｒｌ）−１０，５３（ｓ、］、Ｈ）。 製造例１４ （４） １）トリメチルシリル酢酸Ｅ−ブチル（１）　９．４２
ｇ−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−イソプロピルアミン１０
　ｍｅをｎ−プチルリヂウム・ヘキサン溶液（１，６８
Ｎ）３３．、ｅとジメトキシエタン４００　ｍｅ中３０
分間−７０°Ｃてかきませる。これに二硫化炭素３．３
　ｍｅを３０分かけて加え、さらに２０分かきませる。 これにｎ−ブチルリチウム・ヘキザン溶’／（１３３ｍ
ｐを１時間かけて滴下し、３０分間かきまぜる。これに
５０％油性水素化すｌ−ＩＪウム２．４ｙとノヨート酢
酸］　５．５９　！とをジメトキンエタン７５ｍｌ・中
で混合して造ったショート酢酸すｌ−ＩＪウノ、を加え
、室ｉ’！ＩＩ！て」時間かきまぜる。反応液を減圧源
１縮し、残渣にエーテル３００　ｍｔ！と４Ｎ−塩酸３
２　ｍｔ’を加えてふりまぜる。エーテル層を濃縮すれ
に）トリメチルシリル化合物（２）をうる。ＮＭＲ（（
：Ｃ：、４）δ：　４．９５（ｓ　、１１１）、３．８
７（Ｓ　、　３＋１）、］、、５２（ｓ　、　ｇｌｌ）
、０．２２　（ｓ　、　９１１　）。 （２）を室温で１時間希塩酸処理し、生成物を常法によ
り甲、１ｊｕ１１すれはメチレンカルボン酸＋３＋１０
．１３、γをうる。 １１）このカルボン酸（３）　５．９　ｙをジクロロメ
タン３　Ｏｍｅ中過剰のジアゾメタンでエステル化し、
これをジクロロメタンにとかし、−７８°Ｃてピリジン
３．８０．・ｅと１１９Ｍ塩素・四塩化炭素溶液２７・
・・ｒと山１合する。反応液をチオ硫酸すＩ−ＩＪウム
水でｌ’ＡＬい、π３縮する。残渣をシリカケル・クロ
マトクラフィーで精製すればクロロエステル（４のメチ
ルエステル）４６７をうる。 １１１）これを水酸化ナトリウム水で加水分解すること
によりカルボン酸（４）を定量的収率でうる。 この生成物はジチェクン化合物（２）をジアゾメタンで
メチルエステルとしたのち、塩素を前記１１）と同様に
処理し、加水分解して合成することもできる。ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δ：　８．１７　（ｓ　、　１１１）、　
４．８５（ｓ　、　ｌ　Ｉｌ）、１．５０　（Ｓ　、　
９ｌ−１）。収率：３８％。 製造例１５ （３） ｉ）シクロヘキサン−１，３−ジオンｌ１３．４２ｙ、
チオクリコール酸エチルエステル２．４１とｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物４０　ｍｙをトルエン２０ｍｅ中
、２，５時間加熱還流する。反応液を常法通り処理ずれ
は３−オキソ−１−シクロヘキセニルチオｒｉ’ｌ酸ニ
ーｆ−ルエ７．７−　／ｌ／　（２）　２．８　ｙ　ヲ
帽ル。Ｎ　ＭＲ（ＣＩ）（・ｆ３　）　δ　：　　１．
２７（Ｌ　　、３１１．　　＋４１１　／、　）　、　
　１９５〜２．１８（ｍ、２１１）、２．３３〜２．５
７　（ｍ　、　４　ＩＩ　’）、３．６３　（ｓ　、　
２１１　）、４．２３（（１，２１１，Ｊ二８１１７．
）、５、８８（ｈ　ｓ　、］　”　）。 ｉｉ）　ｉ’＋ｉｉ、、己エステルｆ２）　２１４８１
ｇとプロピレンオキ７Ｆ　２０　［）　ｐ　ｅと塩素１
．２当拵をジクロロメタン５ｍｒ　Ｉｌｌ　−７（）°
Ｃで混合する。反応液を濃縮し、残渣をシリカケルクロ
マトクラフィーにより精製すれは、クロロカルボン酸（
３）のエチルエステル１２０８１１をうる。＋１１１）
、　９６℃。 これをエタノール中、ＩＮ−水酸化ナトリウム水】、２
、ｆ・て１５分間室ｌ！ｉ！で加水分解すれば３−オキ
ソ−２−クロロ−１−シクロヘキセン−１−イルチオ酎
酸７０　ｍｙをうる。１叩、１９０”Ｃ６製造例１６ （１）２−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−１，
３−’；−ｆ−エタンー４−カルホン酸メチ酸二チルエ
ステル６４　ｍｙ、ピリジン３００μｒ、当量の塩化メ
タンスルフェニルをジクロロメタン中、原料が消失する
まで反応させる。反応液を５％チチオ敵ナトリウム水と
１０％塩酸で洗い、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後、城圧濃縮すれは２−（［−ブトキシカルボ
ニル−メチルチオメチレン）’−１．３−ジチェタンー
４−カルボン酸メチルエステル６５３　ｍｇを得る。収
率：９１％。 ＋Ｒ（Ｃ）ＩＣＪ３　）　１，７４５　、１７００　、
１６６０　、１５２５ｃｍ　’。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．５０（ｓ　、　９１１
）、２．２１（ｓ。 ３１１　）−３，８６（ｓ　、　３Ｈ）、４．７４（ｓ
　、　１ｌ−１）。 ＋２＋　　２−　（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−
ヂルチオメヂレン）−１，３−ジチェタン−４−ノＪル
ボン酸メチルエステル４９５　ｎｖｒとＩＮ−水酸化ナ
トリウム水１．９□ＩｅをアセトンＧＩ□ｊＣ中、水冷
下１５分間反応させる。反応液にＩＮ−塩酸２　ｍｅを
加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した
のち減圧譜縮すれは２−　（１，−ｔ−フトキシ力ルホ
ニルー１−メチルヂオメチレン’）−１，３−ジチェタ
ン−４−カルボン酸５３８　ｍａを得る。 １１ζ（、ＣｌＩＣ／３’）シ：１７２５，１７００，
１６６０．１５４５（１４ＩＩ＋’。 ＮｔｖｌＲ（ＣＩ）Ｃｅ３）ａ　：　１．５１．　（ｓ
　、　９Ｎ　）−２，２１，（ｓ。 ：（■）、４．７７（ｓ、１．１１）、８．７（フロー
ト、ｌ、ＩＩ）。 製Ｊ告例１７ （］＋２−（Ｌ−ブトキシカルボニルメチレン）−１，
３−−シナエタン−４−カルボン酸メチルエステル６８
９ｍ１ｉ’＝　ピリジン４３０μｅと塩化ベンゼンスル
フェニルを原料が消失するまで塩化メチレン中、ｏ　’
ｃで反応さぜる。反応液を水洗、乾燥したのち減圧濃縮
すれば２−（１−Ｌ−ブトキシ力、ルポニルー１−フェ
ニルチオメチレン）−Ｃ３−ジチェタン−４−カルボン
酸メチルエステル７　Ｌ　３　ｍｙをうる。収率７３％
。 ＩＲ（ＣＩＩＣｇ３）　ｌ’　：　１７４０　、１７０
５　、１６６０　、１５３５ｃｒｎＯＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）δ：　１．３８　（Ｓ　、９Ｔ−１）、３．８５（
Ｓ。 ３　Ｈ）、４．７６　（ｓ、１ｔ■）、７．２６（ｓ、
５ｒＩ）。 （２）　　ｎｓｉ記（１）ノ生成物６３５１９　トＩ　
Ｎ　−水酸化−１−トリウム水２　ｍｅをアセトン中、
０℃で３７分間かきまぜる。ＩＮ−塩酸２．２ｍｅを反
応液に加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗へ乾
燥し、減圧濃縮すれは２−　（１’　−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−フェニルチｉメチレン）−１，，３−ジ
チェタン−４−カルボン酸６４９　ｍｙをうる。 １１Ｌ（ＣＩ−ＩＣｆ３）　ｖ　：　３４００　、１７
３０　、１７１０　、１６６ｏ。 １５３０ｃｍ＝　　。　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３　）　　
δ　：　　１．４０（ｓ　　、ｇｌｌ）　、４．７８（
Ｓ　、　Ｉｉｌ’）、７．２５　（ｓ　、　５１１’）
。 装ノ告イ列　１８ ｆｌ１２−（ｔ−フトキシ力ルポニルメチレン）−１，
３−ジチェタン−４−カルボン酸メチルエステル１．０
５ｙにジフルオロメチルーベンジルチオ工−デル］、、
７４！Ｊと塩素から合成した塩化ジフルオロメチルスル
フェニルをピリジン０．６５　ｍｅの存在下にジクロロ
メタンＳ　ｍｅ中、室ｌ晶で原料が消失するまて反応さ
ぜる。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水と１０％塩酸
で洗い、乾燥し、６成用濃縮すると２−（１，−１−フ
トキシカルホニルー１−シフルオロメヂルチオメチレン
）−１，３−ジチェタン−４−カルボン酸メチルエステ
ル１．０８ｙをつる。収イ（７８％。 ＋Ｉζ（（］ｌＣｒ３’）　シＮ７４５　、１７１０．
１６６５．１５３５（！ＩＩ＋　’。 ＮｔｔｌＲｔ　ＣＩ）Ｃ１３）δ：１．５１（ｓ、９ｆ
ｌ）、３．８７（ｓ。 ３”Ｌ　　４．７９（ｓ　、１１１）、６．６８’（Ｌ
　、　ＩＩＩ　、　　Ｊ　＝５９■ｌｚ）。 （２）前記（１）の生成物５１１　ｍｙとＩＮ−水酸化
ナトリウム水１．６　ｍｅをアセトン２　ｍｅ中、０℃
で１０分間反応させる。反応液にＩＮ−塩酸を加えて酸
性とし酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥ずれ
ば２−（１−’Ｌ−ブトキシカルボニルー１−ジフルオ
ロメチルチオ〜メチレン）−１，３−ジチェタン−４−
ノ１ルボン酸５０３　ｍＷをうる。 Ｎへｘｇ、（ＣＤＣＩ！３）辷１．５１−　（ｓ　、　
９１−１　）、４．８３（ｓ。 １、１１　）、６．６８　（ｔ　、　ＩＴ−１，Ｊ二５
８１１ｚ）。 製造例１９ ＋１１２−（１−カルボキシ−１−クロロメチレ／）−
１，３−ジチェタン−４−カルボン酸メチルエステル１
．２９ｙと塩化オキサリル７００１１１をＮ。 Ｎ−ンメチルホルムアミド５０１１１の存在下にニー−
アル中て反応さぜる。生成する２−（１−クロ日ノノル
ボニル−１−クロロメヂレン）−１，３−ジチェタン−
４−カメチン酸メヂルエステルの溶液をｌ成比戻り縮し
て得る残渣をテトラヒドロフラン７０ｍＬ’中〜−７８
°Ｃに冷却し、水素化トリー［−フトキンアルミニウム
　リチウム１３６ｙと３０分間反応させる。反応液を酢
酸エチルと希塩酸の混合物でうすめ、混合したのち有機
層を分取する。これを乾燥し、濃縮し、シリカケルクロ
マトクラフィーで精製すれは２−（１−クロロ−］−ホ
ルミルメチレン）−１，，３−ジチェタン−４−カルボ
ン酸メチルエステル３２８　ｍｙをうる。収率：　２７
　Ｃ４；。 Ｎｔ（ＣＩＩＣＩりシ：１７４０ｃｌｎ　。 ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｆ３’）δ：３．８８（ｓ、３１１）
、５．２０＜ｓ、】１１）、９．２７（ｓ　、　１１１
’）。 （２）前記（１）の生成物２．６２　ｍｇをアセトン中
、ＩＮ−水酸化すｌ−ＩＪウム水０．８　ｍｅて常法に
より加水分解すれは２−（１−クロロ−１−ホルミルメ
チレン）　−１，３−ジチェタン−４−カルボン酸２５
２１ノｒｙをうる。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）Ｖ　：　５．３５　（Ｓ　、　１
　”　）、８．９８（Ｓ。 １１１）、９．２０（ｓ、１１１）。 物理定数表 以下に前記実施例により製造される化合物の物理定数を
示す。 ＩＲはｃｌｌ＋　’値を、Ｎへ４　Ｒはδ値ヲ示シ、（
）内の数字は水素数を、Ｊ値は結合定数をＩｌｚ値で示
す。 １’　Ｌ　Ｃは特に明記したものの他はメルク社製シリ
ノｙケル板を用いて測定した。 部分構造式中、Ｉ’　ｂはフェニルを、Ｂｕはブチルを
、Ｔｃ　ｔは１−置換テトラゾール−５−イルを示す。 丁・Ａ◇゛、補　市１１：（自発） 昭＋ｌゆ→隨１２月ン、１１１ １信ｉ’ｌ’　ｌ　ｉ艮信殿 １、・Ｉｔ　１′（の人山 昭和！’ｉ　’フイＩ！Ｉ、旨′ｌ願第ビｊン（Ｊ「７
号ン、発明の名称 ヒニルナオ化オキ世七ファロスボリン誘尋１本；（、袖
１１をする者 中１１′Ｉとの関係　”１．１．！’ｌ’　：　ｌ　、
’＋　ｌりＪ’１人１１所　火阪府火阪市東区道ＩＩ到
ＩＩ’　：’（１’　ＩＩ　Ｉ　：ビ番地名称（１（′
Ｊ２）塩野義製薬株式二コテ］・１１氏埋ｌ（〒；）・
１１ １ｉｊ９ｉ　　入阪府入阪市東１ヌ本町２−１０　　本
町ヒル内氏名　弁１１１日：　　（６２Ｍ）　　ｉ！ｔ
　　Ｉｌｌ　　　葆　　（ほか１名）：）、補：Ｅｉｊ
ｉｒ令の１ｉｌｆ・１：　自発に、抽市Ｊ員・１象：明
Ａ１１ｌ＋　！の１発明の９′１細な１悦明ｌの欄７補
正の内容 明細書中、以］２の箇所を補正致し７まず、１）７６頁
１２〜１３行、「・・・を示す。」の後に以下の文章を
挿入する。 「製造例２０ ＋１．）　　　　　　　　　　　　　　　（２＋＋３）
　　　　　　　　　　　＋４） （５） １）　　ｌ）Ｍ　Ｆ３０−中の化合物ｔｌ）３．５０ｇ
に室温でＭｓＣｌｌ、５５−を加え、２０分間攪拌する
。反応終了後水中に注き、酢酸エチルで抽出する。抽出
ｉ（りを水１）１−シた後、溶媒を留去し、残留物を５
１０２クロー７１−クラフィーで精製し、油状の化合物
（２）２２１ｇをイ（Ｉる。 １ ＋＋ｔ（ｃｏｃ１３）ν・１７３０．１６８０個　。 ＮＮ・１■之（ＣＩ）Ｃｊ？３）δ：　１．３３　（Ｌ
　、　Ｊ　＝　７ｒ１１゜３１す、３．２３　（Ｓ　、
　３ｌ−１）、４．３２（ｑ、Ｊ−７１ｈ。 １１　　ｌ　、　　　２　夏１　　）　、　　　７．４
０　　　（ｄ　　、　　　、ｌ　　＝　　１６　　、　
　　ｌｌ−１）　　。 △ ２）１．）Ｍｌ・１０記に化合物（２１２，Ｏｇを入れ
、これにピリジノ１．５　ｍｌ　（！：メルカプトプロ
ピオン酸メメチＬ３＋Ｊを加えて室温で一夜攪拌する。 反応混合物を水中に庄き、酢酸エチルて抽１」４する。 抽１］」４液をＳ＋０２クロマトグラフィーで精製する
と化合物ｆ３＋　１．３８　ｇか得られる。 ＮＭｌ丸（ＣＩ）Ｃ１３）δ・１．３２　（Ｌ　、　、
１　＝７１−１ｉ、　、　３＋−１）、３．５２　（’
５．２　”　）、３．７７　（ｓ　、　３＋−＋）、４
．２７（ｑ　、　■＝　７ｔｌｚ　、　２Ｎ）、６．９
３　（ｄ　、　Ｊ＝３２ｔｌｚ　、　ＩＮ）３）　アセ
トン７ｃｃに化合物＋３＋１．３５ｇを入れて一１５℃
に冷却し、Ｉ　Ｎ　、Ｎａｉ＋（５、、ｌを加えて＝１
５〜−５℃で４０分間攪拌する。反応混合物を水中に４
Ｆき、酢酸エチルで抽出して中性物質を除去する。水層
を塩酸酸性とし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を
水洗して溶媒を留去すると化合物＋４＋０．９２ｇか得
られる。 ＮＭｌ（（Ｃ１）Ｃ１３）δ：　１．３３　（１、Ｊ＝
７Ｈｌ。 ３＋１）、３．６２　（ｓ　、　２Ｉｌ）、４．３０　
（（１、Ｊ−７１−１，ｚ　、　２　ｔｌ　）、６．９
８　Ｃｄ　、Ｊ＝３２ＬＩ７．　、１■１）、１０．４
５　（ｂｒｓ　、　１．１−Ｉ）。 ４）化合物＋４．１０．５４　ｇを２８％ＮＦ−１４Ｏ
Ｎ水２ｍｌに溶解し、室温で一夜放置する。約ＩＩ７＋
７！に減圧下で濃縮し、彪塩酸で酸性にし、析出する化
合物（５）の結晶を戸数する。。収量０．４４　ｇ、ｍ
ｐ　２０４〜６℃ 【Ｉ（（ヌンヨール）：　３４３０．３２１０．１７１
０．１６６０、］Ｃ６４，１６１０，１５８０ｃｍ　’
。 ＮＩｖｌＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：　３．７２　（ｓ　
、　２ｒｌ）、６．９０　Ｃｄ、Ｊ＝３６１−１１．．
１ｌ−１）、７４０〜８．１０（ｍ　　、　　２１−１
　　）。　　　」２）８４頁の第１表（盃８）および９
３頁の第２表（ａｇ９）を、それぞれ以下の如く訂ＩＦ
する。 １躬じ補１「フ）　（自発） 昭和５）３年２　ノ１．１１１ ４、′１１ｉ’ｒ　ｌ　ｉ’　Ｉゆ宮殿１、１ｉｆｌの
表示 昭和１）゛ｔイ１′ｌ、し’ｌ　１．９Ｊ’ｌ第１７２
　！］　ｆｌ　’７号ン０発明の名称 ヒニルナＡ１ヒオキ勺セファロ又ボリン誘専（本；（、
ｒ山市を１−る行 １１’ｌとの関係　待δ′［出願人 １ｉ１ｉ１ｉ　　人阪府入阪市東区道）１町３−ｒ＋＋
＋２番地名称（＋！Ｊ２）塩野義製桑株式会Ｊ、１．１
０代理ノ（〒、”）　４　］ １１１ｍ１ノ阪府火阪市東区本町２−１０　　本町ヒル
内氏名　ｆｒ理１：　　（（ｉ２１４）　　’＋’ｆ　
　Ｉｌｌ　　　葆　　（ばか１名）７補正の内容 明細書中、以下の箇所を補正致します。 １）８４頁の第１表（Ｎｏ、８’）の後に以下の第１表
（Ｎｏ９）〜（Ｎｏ１２）を、９３頁の第２表（Ｎ。 ９）の後に以下の第２表（ＮＯｌｏ）〜（Ｎｏ１３）を
それぞれ挿入する。 以」ニ 手続補正１１）（自発） 昭和５　’８年５月２０日 ’ｌｊＪ’　ｊ’ｌ庁長官殿 １、事１牛の表示 昭和５７年待言′１願第］　７２　！３０　’７号２、
発明の名称 ビニルチオ化オキサセファ０スポリン誘導体：）、補正
をする者 事件との関係　特許出願人 １ｊ−所　太阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地名称
＜１９２）塩野義製薬株式会社 ｌ［９代理人　〒５４１ イに所　大阪府大阪市東区本町２−１０　　本町ビル内
氏名　弁理士　（６２１４）　　青　山　　葆　　（は
が］名）５、補正命令の目イ；ｊ：　　自発 τ、　ｈｌｉ正の内容 明細書７６頁の製造例２０の末尾、１−’７．４０〜８
．１０　（＋１＋、　２１１）、、　ｌ昭和５°７年１
２月ン１１［１提出の’ｆ＝続補正占中、・４頁下から
、ｉ−３行１１）の後に、以ｌ・の記載を挿入致します
。 １５）化合物（４）は、化合物（２）にチオグリコール
酸１．（）モルを、ツメチルホルムアミド５部中、トリ
エチルアミン２モル当量の存在ｔ゛０〜５’Ｃで加え、
１時間がきまぜたのちｉ１ｊ記３）と同様に後処Ｊ’Ｉ
’、　して製造する、−ともできる。（収率２約８０％
）」 以１− ！１１：　、’；′１庁　ｊ、　信　殿ｌ　　ｄｉ（’
ｌの人生 昭和トイロ１許願第　　　　１　”ｉ　２　ＩＩ　ｔ）
　’７　　リ”（ご発明の名（ブ］、 ビニルナ第１日キサセファロ又ボリン１．禿導（本：ウ
ト山市をする音 ・ｆｉｌ）Ｉとの関係　特ＨＱ出願人 １ｉＩＱｉ）、：ｌＪ、ｉ府ノ（販市東区道１１ｉｌ１
１１３−１’−１，１１２＆地名（；１、（１１２）塩
野義製薬株式会社・１代理人 （ｉ：＋’Ｊｉ　　大阪府大阪山東区本町２−１０　本
町ヒル内氏名　弁理１：（０２１・ｌ）　’＋Ｔ　　山
　葆　ほか　１名５　油面命令のＦｌ　（・ド白発 （］　抽市の対象：明細−１：の１−発明の詳細な説明
１のＩｌｉ’１゛１、油面の内、′、。 明１′ｌ１１　’：’：中、以１・のＩ）：ｕｉｌｉを
袖１１一致しｉＹ、。 （１）？：：　ｉ：、ｊ　Ｉ・１打、１第２人（ニル・
［，１のネ梠二け、１の記Ｉ浅を１重人１゜ １　第２表の化合物ビアの製造（、二用いた１−カーン
）ミベ／ゾギシオキシエチルーＩＨ−テ１ラソール−（
）−ナオールは常法に上り次の、］こうにし′ζ合成し
Ｉこ１． １）ンーアミ／エタ７−Ｊ匹＋＋を窒素ガス中、塩１ヒ
ノナレ７　：（Ｆ）　ｍ　ｌにｌｉ：泣・し、］ｔｌ’
Ｃでビリジ／゛１゜Ｆ）丁１１１とツメチルアミ／ビリ
ジ゛ン２　！ｌ　３１１１ｉｉを１川える１゜ｉｆ’ｒ
ｉｉＭをかぎまぜながら、ベンジルクロロホー／＝１・
ＩＩ、２ｈ＋ｌを加え、室（Ｗで；（０分間反応後、水
−２１’ｉ　ｊ？１＾酸中に注入し、ノクロロメタンで
゛抽出する。 抽出ｉ＋（は炭酸水素す）　リウト水と水て゛洗い、・
：屯燥し、滅）自農縮する。残留物をノクロロメタンー
エーテル混ｉ没から結晶化させればＮ−（２〜ヘンノル
オキシカルボニルオキシエチル）Ａザントゲ／酸メチル
エステル１（）８を摺る。収率：　’７６　％、、　＋
１１１１゜５．１〜；３６°ＣｏＵＶ：λ１：１０”　
２５２　ｎ＋ｎ（ε＝　ｉ　ｆ、ｌ　。 １１１ａ＼ ’、ｌ　ｆ）　　（ｌ　　ｉｔ　　：ど　’ｉ’　　ｌ
　　１ｕｎ（ε　＝　　Ｉ　　ｔｌ　、　；；　　ｆｌ
　　Ｄ　　１１．Ｉ　　Ｂ　（＋、’ＩＩｔ（、、’ｌ
、ｌｌ”、　　：（：・：’＜＋　！’＋、　　ｌ　’
７４　”１Ｆ：１１　　・５．ン・ｊ＼ＩＢ（＋１）ｔ
、：１．ｌｊ　δズ　　、ピ　、　　（’＋　　；’　
　ｔ、・、ｌ　；号　１１ハ　　、・ｌ　　、　　（１
！’１（１，、、ｌ　　＝　　！’＋　。 （ｌｌｌ／、ン１１１．１．：（ン：　（１，＋　、］
　＝　！’）　、　［Ｉ　Ｉ＋／べｌ　ｌ　、’ｒ　、
　、”＋　。 １°ｆ（・、ン１１ハ　”ｔ’　、　：’！　、’ｊ　
ｔ・；、　（ｉ　！ｌ）　１甲川ンＩＮ−ｆン−＼ンン
゛ル、ＩＮ７カノしホニ、ル；１ヘシエナル）キ→ノン
トゲン酸メチル上スアルン＋　：Ｉ　）；　＋。 どアノ化す１す゛シムＧ５（１ｍＨ；をアセに）９２１
２０ｍｌ中、’　”’ｌ１ｉｆｌ　！’ｉ　ｔ’１分加
３；、唱量１本−する１、反１心、（グを釣ｌ　ｔｌ　
ｍｌ　ニ！ＩＦ↓ｉ蛋ル、炭酸水素す１リウｌ、水１Ｚ
ｉｉＮ、１’！ｉｌ　ｆ俊エナルで′洗う３、水溶、夜
を塩酸て、ＩＩＩ？とし、＋’ｉｉ酸エチルで゛抽出す
る。抽出（（ｋを水洗、・富・ｉ：１’“し、１ＪＩｌ
：ｉｔ＋５ｉｉＩｉｉｔ　ル、、　、１　ｉシｔ、−：
　ン’Ｊ　カゲル・’）　ｏ　７１り−）フィーで楯・
要すれは、ｌ−（＜ンノルオギシカルＸ［、ニル；Ｉキ
シエチル）−＋　Ｕ−テ１ラソールー；］−ナオールを
１１する。ｔｒｖＨλ１“：１０１す・１°論Ｉ（ε＝
　；；　Ｉ　！’；　（］１１１ｕ：＜ （））。　ｌｌｔ　（（、：ｌし：　＋　、、　）　ν
：　Ｊ　　６　ｊｉ　　：’ｌ　、：号　、ｌ　ン　：
）、１’ｔ　　’Ｌ　　’＋７．ｌ　　（’＋　　（１
１１（：Ｉｌｌ　−・、、ＮＭＩ＜（（川）、ＣＯＣ１
，）１１　ｊδ：・１．ｌｉ：＜ｌｉ＋４１１ｉ＋　り
、ｌ　：（い、べＩＩ　）＋　’ｉ　、　、’：１、（
・；＋！＋ｌＩ　）、　　１ （，２）■にｙ１、の製造１列２０１へ　ン几ｒ）、ビ
イ］、１メルカプ１ブロヒオン酸１（１右＋ＩＩ　Ｆ、
）’フシ１１）？月ン・１１１提１甲１の目ｄｌ、抽＋
１．ｒ’：中、：（ｉｒ＜　！’　２１Ｉ’　Ｉｌｌ　
、’とあるを、１メル力プ１１１作、　Ｉ　’、二１、
ｊ−１，ｌ。 （’、１　’、１　’Ａ貞の第２表（昭和１３′フイ１
１ン月ン、１１１提出のＩ’　＆：ｅ補ＩＥ　’ｉ’：
の（（頁）中、Ｎ　（１，！’）　、”＋　（＋’）Ｉ
ＩＩＪ頁て゛あるＩＮＩＬｌ、ｌを巨：Ｏ１″ＶＩＩ＋
−１＋二訂１１：。 以北

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（１’）て表わされる７β−ビニルチオアセトア
   ミ１−−フα−メ！・キシ−３−置換メチル−１−デチ
   アー１−オキザー３−セフェム−４−カルボン酸の誘導
   体。 （，０Ｏ）Ｉ （式中、ｕ−ｖ、ｗは水素原子または置換基：Ｘはハロ
   ケン原子、トリフルオロメチル基、アルキルチオ基また
   はアリールチオ基； γは水素原子、軽金属原子またはカルボキシ保１穫基； ｔはアシルオキシ基または異項環チオ基；をそれぞれ示
   す）。 ２、　　ｕとＶが結合して−Ｓ−基または−ＣＩ−１２
   ５−基を示す特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、　７か軽金属原子または薬理学的活性エステルであ
   る特許請求の範囲第１項の化合物。 ４、　　Ｙが水素原子である特許請求の範囲第１項の化
   合物を造塩反応に付して特許請求の範囲第１項のカルボ
   ン酸塩を製造する方法。 ５、　　Ｙがノｙルホキシ保護基である特許請求の範囲
   第１項の化合物を保護基脱離反応に付してｙが水素原子
   である特許請求の範囲第１項のカルボン酸を製造する方
   法。 ６　式（１１）で表わされるアミンまたはその反応性誘
   導体に、７β位側鎖に対応する式（ＩＩＩ）のカルボン
   酸またはその反応性誘導体を作用させて特許請求の範囲
   第１項の化合物を製造する方法。 （式中、ｕ−ｖ−ｗ−ｘ−ｙ％　ｚは特許請求の範囲第
   １項で定義したものと同意義を示す）７　ｙが水素原子
   、軽金属原子または薬理学的活性エステル基である特許
   請求の範囲第１項の化合物を有効成分とする細菌感染症
   予防剤または治療剤。 ８　特許請求の範囲第７項の薬剤を投与して細菌感染症
   を予防または治療する方法。 ９、式０１１）で表わされるカルボン酸とその反応性誘
   導体。