JPS63107956A - ３環性ペナム化合物，その製造法及び用途 - Google Patents

３環性ペナム化合物，その製造法及び用途

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JPS63107956A JP62142019A JP14201987A JPS63107956A JP S63107956 A JPS63107956 A JP S63107956A JP 62142019 A JP62142019 A JP 62142019A JP 14201987 A JP14201987 A JP 14201987A JP S63107956 A JPS63107956 A JP S63107956A
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明 森本
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規な４ＪＯ−ジオキソ−
３−オキサ−７−チア−１−アザトリサイクロ［６、２
、Ｏ、Ｏ”　’］デカンー２−カルボン酸骨格を有する
化合物およびそのエステルおよび塩並びにその製造法、
中間体および用途に関するものである。
従来の技術 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、グラム陽性菌および
グラム陽性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質ＴＡ
Ｎ−５８８（以下ｒＴＡＮ−５８８Ｊと略称することも
ある。）が見い出された。更にその誘導体も合成され、
例えば特願昭６０−２８０１３９に開示されている。
該抗生物質ＴＡｌｌ−５８８は、３−オキソイソキサゾ
リジン環の窒素原子に５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸が結合した、従来知られても・ない全く
新しい骨格を有している。
一方、ペニシリンは今なお抗生物質として、重要な位置
を占め、特にペニシリン骨格の２位及び６位の置換基に
つき、その配位との関係も含め種々検討がなされてきて
いる。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、ＴＡＮ−５８８の部分構造である５−オキソ
テトラヒドロフラン環がペニシリン骨格に導入されもは
や、ＴＡＮ−５８８の構造ともまたペニシリン骨格とも
全く異なる従来には見られなかった全く新しい基本骨格
を有し、抗菌活性を示す、化合物を得ることにある。
問題を解決するための手段 本発明者らは、ＴＡＮ−５８８の骨格又はその部分構造
を有する種々の化合物について、鋭意研究した結果、Ｔ
ＡＮ−５８８の５−オキソテトラヒドロフラン環をペニ
シリン骨格に導入した３理性ペナム化合物は、化学的に
製造され得、かつ、かくして化学的に製造された化合物
はすぐれた抗菌活性を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。
すなわち、本発明は、 （１）　　４．１０−ジオキソ−３−オキサ−７−チア
−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０″・８］デカ
ン−２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエス
テルまたは塩、 （２）とりわけ９位に、アミノ基または窒素あるいは炭
素を介する有機残基を置換基として有する（１）に記載
の骨格を有する化合物、 （３）一般式 ［式中、Ｒ１は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素
を介する有機残基を、Ｒ２は水素、メトキシまたはホル
ミルアミ７）基を、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５は、同一また
は異なって、水素または有機残基を、それぞれ示す。コ
で表わされる化合物またはそのエステルまたは塩、 （４）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル
）チオグルタル酸骨格を有する化合物またはそのエステ
ルまたは、２位に脱離基を有する３−（２−アゼチジノ
ン−４−イル）チオ−５−オキソテトラヒドロフラン−
２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステル
を閉環反応に付すことを特徴とする４、１０−ジオキソ
−３−オキサ−７−チア−１−アザトリサイ、クロ［６
，２，０，０！／６コデカンー２−カルボン酸骨格を有
する化合物またはそのエステルまたは塩の製造法、（５
）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル）チ
オグルタル酸骨格を有する化合物またはそのエステルま
たは塩、 （６）２位に脱離基を有する３−（２−アゼチジノン−
４−イル）チオ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２
−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステルま
たは塩、および （７）　　４　、　Ｌ　Ｏ−ジオキソ−３−オキサ−７
−チア、−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０”・
６］デカン−２−カルボン酸骨格を有する化合物または
そのエステルまたは塩を含有する抗菌剤、 に関する。
ベナム骨格に、５−オキソテトラヒドロフラン環が導入
された新規４．１０−ジオキソ−３−才キサーフ−チア
−１−アザトリサイクロ［６，２゜０、Ｏｔ／’］デカ
ン−２−カルボン酸骨格を有することを特徴とする本発
明化合物のうち、好ましい化合物は、一般式 ［式中、Ｒ１は水素、アミノ基または窒素あるいは炭素
を介する有機残基を、Ｒ′は水素、メトキシまたはホル
ミルアミノ基を　Ｒ３、Ｒ４およびＲ′は、同一または
異なって、水素または有機残基を、それぞれ示す。コで
表わされる化合物またはそのエステルまたは塩である。
上記一般式中、Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の
例としては、たとえばアシルアミノ、アルケニルアミノ
、ウレイドおよびチオウレイド、式−Ｃｏ−Ｇｏ−ＮＨ
−で表わされる基など炭素を介して置換されたアミノ、
チオアミノ、ンリルアミノ、、リン酸アミノなどが挙げ
られる。
上記アシルアミノにおけるアシルとしては、従来知られ
ているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換している
アシル基、セファロスポリン誘導体の７位アミノ基に置
換しているアシル基等が挙げられる。
該アシルアミノ基の例としては、たとえば式％式％ ［式中、Ｒ１０は水素、アルキル１（本明細書における
各基の説明中、”が付された基は、置換基を有していて
もよい場合を示す。）、アルケニル”、シクロアルキル
“、アリール”、複素環ゝ、アルコキシ“またはアリー
ルオキシ１を、Ｒ”は水素またはアルキル１を示し、Ｒ
”はＲ”と環”を形成し、ている場合を含む。］で表わ
される基１式％式％） ［式中、Ｒ”は水素、アミノ酸残基１、アミノ基の保護
基または式Ｒ”　　（ＣＨｚ）ｎ　　Ｃ（＝　Ｚ）−（
式中、Ｒ′４は複素環０．アルコキシ”またはアミノ−
を、ｎは０，１または２を、Ｚは０またはＳをそれぞれ
表わす。）で表わされる基を、ＲＩ３はアルキル１．ア
リール１．シクロアルケニル１または複素環”を、それ
ぞれ表わす。］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ１５は式ｎ　１７−　Ｃ−（式中、Ｒ”はア
ルダ ０−Ｒ” キル７、複素環１またはアリール”を、Ｒ”は水素、ア
ルキル１．アルケニル７、シクロアルキル“。
複素環“または式−ＲＩ９−ＲｌＯ（式中、Ｒ′９はア
ルキレン１．シクロアルキレンまたはアルケニレンを、
Ｒ１０はアリール”、カルボキシ“またはそのエステル
またはモノまたはジアルキルアミドを、それぞれ表わす
。）で表わされる基を、それぞれ表わす）で表わされる
基を、Ｒ１８は化学結合手または式−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ
−（式中、Ｒ月はア１Ｉ ル、キル“、アリール１または複素環１を表わす。）で
表わされる基を、それぞれ表わす。］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアリール“、複素環７またはシクロアル
ケニル２を、Ｒ″３はヒドロキシ、スルファモイル、ス
ルホ、スルホオキシまたはアシルオキシ５をそれぞれ示
す。］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ１はアルキル“、シアノ、アリール′。
アリールオキシ”、アルケニル′、複素環ゝ、アミノゝ
または式Ｒ′′’−Ｃ（−Ｓ）−（式中、Ｒ２４′はア
ルコキシを示す。）で表わされる基を、Ｒ”は化学結合
手または−Ｓ−を、それぞれ示す。コで表わされる基等
が挙げられる。また前記ウレイドあるいはチオウレイド
としては式 ［式中、Ｒ”およびＲ１７は、同一または異なって、水
素、アルキル１ｊアリール１．複素環１またはシクロア
ルキルを、ＺはＯまたはＳをそれぞれ示ず。」で表わさ
れる基が挙げられる。
また、Ｒ”における式ＲＩ７Ｇ−は、式Ｏ−Ｒ” Ｒ１ｆｆ　　ｃ−で表わされるシン異性体、式％式％ Ｒ１７−Ｃ−で表わされるアンチ異性体またはＲＩｌｌ
−〇 それらの混合物を表わす。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
その他炭素を介して置換されたアミノの例としては、た
とえば式 ％式％ ［式中、Ｒｌｓはアルキル１．アリール”、アルケニル
”または複素環１を示す。コで表わされる基。
式・ ［式中、Ｒ”およびＲ”は同一または異なってアルキル
１．アリール”またはアルケニル１をそれぞれ示し、Ｒ
”とＲ”とが隣接する窒素原子と共に複素環を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ３３は、同一または異なっ
て、アルキル”、アリール１．アルケニル”をそれぞれ
示し、Ｒ”とＲ”あるいはＲ３３とが隣接する窒素原子
と共に複素環１を形成している場合を含む。コで表わさ
れる基がそれぞれ挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
アルケニルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ”およびＲ３５は同一または異なって、水素
、アルキル１．アリール”、シクロアルキル、アミノ”
または複素環０を示し、Ｒ”およびＲ”が隣接する炭素
原子と共にシクロアルキル”または複素環”を形成して
いる場合を含む。コで表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
チすア・ミノの例としては、たとえば式１式％ Ｅ式中、Ｒ”はアルキル７またはアリール”を、ｎは０
．１または２をそれぞれ示す。」で表わされる基が挙げ
られる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
シリルアミノの例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なりて
、アルキル”またはアリール１を示し、これらが環状基
を形成している場合を含む。Ｒ４０は水素またはシリル
１を示す。」で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
リン酸アミノの例としては、　たとえば式 〔式中、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なって、アル
キル“、アリール”、アルコキシ”またはアリールオキ
シ１を示し、Ｒ”とＲ”が複素環崇を形成している場合
を含む。］で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
式−〇〇−Ｇｏ−ＮＨ−で表わされる基を含む基の例と
しては、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ４３は水素、アルキル“、アルコキシ１．ア
リール”、アリールオキシ１．複素環１．アミノ”を示
す。コで表わされる基が挙げられる。
上記式中、Ｒ１で示される炭素を介する有機残基として
は、たとえば、アルキル“、シクロアルキル１．アルケ
ニル”、アリール“、アシル、シアノ、カルバモイル、
エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ
シルおよび複素環０基等が挙げられる。
上記式中、Ｒ１で示される窒素又は炭素を介する有機残
基は、たとえば分子量５００までのものが好ましい。
上記式中のＲＩで示される基におけるアルキルとしては
、たとえば直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のものが
好ましく、その例としてはたとえはメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル。イソブチル、
５ｅｃ−ブヂル、ｔ−ブチル＋’＋１−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ペンデル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシルなどが挙げられる。
該アルキル基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、オキソ、チオキソ、ニド礼アミノ（アル
キル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アシル
、カルバモイル、Ｎ−スルホカルバモイルを置換基とし
て有していてもよい。）、スルホ、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ（アルキルでエステル化されていてもよい
。）、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ
（アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、アリー
ル、シクロアルキル、アルコキシを置換基として有して
いてもよい。）、アリール（ハロゲン、アルキル、アル
コキシ。
アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ、アル
キルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロ、アシルオキシ、アラルキルオキシ、スルホオキシ
を置換基として有していてもよい。）、上記のアリール
と同様の置換基を有していてもよいアリールカルボニル
、上記のアリールと同様の置換基を有していてもよいア
リールオキシ、複素環にトロ、オキソ、アリール、アル
ケニレン、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル、ア
ルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノ、ハロゲ
ン、カルバモイル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、
スルホを置換基として有していてもよい。）、アシル（
ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロを置換基として
有していてもよいアリールカルボニルヒドラジノを置換
基として有していてもよい。）アシルオキシ、アルコキ
シカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ（ハロゲン
で置換されていてもよい。）、アシルオキシエトキシ、
アラルキル（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルフ
ァモイルを置換基として有していてもよい。）、アラル
キルオキシ（アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、アミノ。
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファ
モイルを置換基として有していてもよい。）。
ヒドロキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールス
ルホニル、アルキルスルフィニル。
アルキルチオ（シアノ、ハロゲン、カルボキシ、アルキ
ルアミノ、イミノ、カルバモイル、アシルアミノを置換
基として有していてもよい。）、アリールチオ、複素環
チオ（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、
アルキル、ハロゲン、オキソを置換基として有していて
もよい。）、複素環（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基と
して有していてもよい。）アルキルチオ、イミノメチル
アミノ、イミノエチルアミノ、シリル（アルキル、アリ
ールを置換基として有していてもよい。）、上記シリル
と同様の置換基を存していてもよいシリルオキシ、フタ
ルイミド、スクシンイミド、ジアルキルアミノ、ジアル
キルアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ。
カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−スルホカルバ
モイルオキシ１アルキルカルボニルカルバモイルオキシ
（ハロゲンで置換されていてもよい。）。
アルコキシイミノ、式 は、同一または異なって、水酸基またはアミノ基を示す
。）で表わされる基などが挙げられる。
上記式中、Ｒ”で示されるアルキレンとしては、炭素数
１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメヂ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどが挙げら
れる。
上記式中のＲ１で示される基におけるシクロアルキル、
シクロアルキルオキシにおけるシクロアルキルあるいは
２つ以上の基が結合して環を形成している場合に形成さ
れるシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としてはたとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ス
ルホ、シアノ、カルボキン、オキソ、チ１キソなどが挙
げられる。
上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、上記
シクロアルキルがさらにもう一つの結合手をもったもの
が挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基におけるアリール（ａｒｙ
ｌ）、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル
、アリールオキシまたはアリールチオにおけるアリール
としては、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル、
アンスリル、インデニルなどが挙げられる。
該アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ（アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、スルホ、メルカプト、ヒドロキシ
、カルボキシ、アシル、スルホオキシ、スルファモイル
、カルバモイル、アルキル（アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシを置換基として有していても
よい。）、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルキルス
ルホンアミド。
メヂレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスル
ボニルアミノなどが挙げられる。また、シクロアルキル
と縮合環（例、テトラヒドロナフチル。
インダニル、アセナフチルなど）を形成していてもよい
。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルコキシとして
は、炭素数１〜６のものが好ましく、その例としては、
たとえばメトキシ１エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシなどが挙げ
られる。
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ
、シアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てらよい。）、シリル（アルキル、了り−ル、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルキルチオとし
ては、炭素数１〜６のものが好ましく、その例としては
、たとえばメチルヂオ、エヂルチｆ、ｎ−プロピルチオ
、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ
、ｎ−ベンチルチオ、ｎ−へキシルチオなどが挙げられ
る。該アルキルチオ基を存していてもよい置換基として
は、たとえば前記のアルコキシの置換基と同様のものが
挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルケニルとして
は、たとえば炭素数１〜６のものが好ましく、その例と
してはたとえばメチレン、ビニル。
アリノｂ（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、１−プロペ
ニル。
２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１．３−プ
タジエニル、ｌ、３−ペンタジェニル、４−ペンテニル
、■、３−へキサジェニル、エチリデン、プロピリデン
、イソプロピリデン、ブヂリデンなどが挙げられる。
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシルを置換基とし
て有していてもよい。）、スルホ、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、アリー
ル（ａｒｙｌ）、アシルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基におけるアルケニレンとし
ては、たとえば炭素数２〜６のものが好ましく、その例
としてはたとえばビニレン、１−プロペニレン、２−ブ
テニレン、２−ペンテニレン。
１．３−ヘキサジエニレンなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ１３，Ｒ”で表わされるシクロアルケニル
としては、たとえば炭素数３〜８のものが好ましく、そ
の例としては、たとえばｌ−シクロプロペニル、ｌ−シ
クロブテニル、■−シクロペンテニル、２−シグロペン
テニル、３−シクロペンテニル、！−シクロへキセニル
、２−シクロへキセニル。
３−シクロへキセニル、ｌ−シクロへブテニル、ｌ。
４−シクロへキサジェニルなどが挙げられる。
該シクロアルケニル基が有していてもよい置換基として
は、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ。
スルポ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルファモイルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で示される基における複素環あるいはこ
れらの基が形成している複素環どしては、たとえば１個
の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複
素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、
１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原
子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環
基は２個以下の窒素原子を含む６員環基、ベンゼン環ま
たは１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合していてもよ
い。
上記の複素環基の具体例としては、たとえば、ピリジン
−（２−，３−または４−イル）、ピリミジン−（２−
，４−または５−イル）、ピラジン−２−イル、ピリダ
ジン−（３−または４−イル）、ピペラジン−１−イル
、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−（１−，３−ま
たは４−イル）、４Ｈ−ビラン−３−イル、４Ｈ−チオ
ビラン−３−イル、デアゾール−（２−，４−または５
−イル）、イソチアゾール−（３−，４−または５−イ
ル）、オキサゾール−（２−９４−または５−イル）、
イソオキサゾール−（３−１４−または５−イル）、ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−（２−，３−，４−，
５−または７−イル）。
ベンゾ［１，２−ｂコー４Ｈ−ビラン−３−イル、１゜
８−ナフチリジン（２−，３−，４−，５−，６−また
は７−イル）、１．７−ナフチリジン−（２−，３−，
４−，５−，６−または７−イル）、１．６−ナフチリ
ジン−（２−，３−，４−、，５−，７−または８−イ
ル）ｊ、５−ナフチリジン−（２−，３−，４−。
６−１７−または８−イル）、２．７−ナフチリジン−
（１−，３−，４−，５−，６−または８−イル）。
２．６−ナフチリジン−（１−，３−，４−，５−，７
−または８−イル）、キノリン＝（２−，３−，４−。
５−．６−．７−または８−イル）、チェノ［２，３−
ｂ］ピリダジン（２−または３−イル）、テトラゾール
−（１−または５−イル）、Ｉ、３．５−チアジアゾー
ル−（２−または４−イル）、Ｉ、３．５−オキサジア
ゾール−（２−または４−イル）、トリアジン−２−イ
ル、ｌ、２．３−トリアゾール−（４−または５−イル
）、ｌ、３．５−、トリアゾール−（２−または５−イ
ル）、チオフェン−（２−または３−イル）、ビロール
−（１−，２−または３−イル）、フラン−（２−また
は３−イル）、ピロリジン−１−イル、イミダゾリジン
−（１−，２−または４−イル）、ジチェタン−２−イ
ル、テトラヒドロフラン−（２−，３−または４−イル
）、ベンゾ［１，２−ｂコヂオフェン−（２−または３
−イル）、インドール−（１−，２−または３−イル）
、イソインドリジン−（１−，２−または３−イル）な
どが挙げられる。
該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）、
ハロゲン、ニトロ、スルホ、シアノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、オキソ、チオキソ、Ｃｌ−１０アルキル［アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ。
カルボキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアル
キルアミノ、リン酸（アルキルを置換基として有してい
てもよい。）を置換基として有していてらよい。］、シ
クロアルキル、アルコキシ（ハロゲン。
ヒドロキシを置換基として有していてもよい。）。
炭素数１〜４のアシル、アリール（ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒドロキシ、
シアノを置換基として有していてもよい。）。
オキソ、チオキソ、アミノ酸残基−チオ（アミノ酸残基
の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられる
。）、Ｃ＋−＋ｏアシルルーチオ［アリール。
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
シ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ。
リン酸（アルキルを置換基として有していてもよい。）
を置換基として有していてもよい。」、複素環（アルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基としで存し
ていてもよい。）１式Ｒ”’　−ＣＨ＝Ｎ−［式中、Ｒ
５０′は、複素環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ。
カルボキシ、ホルミル、アルキルスルホニルを置換基と
して有していてもよい。）を示す。］で表わされる基な
どが挙げられる。
上記式中、Ｒ口がＲ”と共に形成する環としては、たと
えばフタロイル、スクシニル、マレオイル。
シトラコノイル、グルタリル、アジポイルなどと共に形
成する環が挙げられ、また、形成する環としては、たと
えば２．２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イ
ミダゾリジンなども挙げられる。
該環状基が有していてもよい置換基としては、たとえば
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、シア
ノ、カルボキシなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基におけるアシルオキシに
おけるアシルとしては、たとえば炭素数１〜４のものが
好ましく、その例としてはたとえばホルミル、アセデル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどが挙げら
れ、その置換基としてはたとえばアルキル（アミノ、ハ
ロゲン、シアノ、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
を置換基として有していてもよい。）などが挙げられる
。
上記式中、Ｒ′１で示されるアミノ酸残基としては、た
とえばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロ
イシル、セリル、スレオニル、システイニル、シスチル
、メチオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−また
はγ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルアラ
ニル、フェニルグリシル、チロシル、ヒスチジル、トリ
プトファニル、プロリルなどが挙げられる。
該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ、シ
アノ、アルキルアミノ、アラルキをオキシカルボニル、
アラルキルオキシ、グアニジノなどが挙げられる。
上記式中、ＲＩ！で示されるアミノ基の保護基としては
、たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこ
の目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえば
フタロイル、４−ニトロベンゾイル、　４−　ｔｅｒｔ
−ブヂルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンス
ルホニル、ベンゼンスルホニル。
トルエンスルホニル等の芳香族アシル基、たとえばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、モノクロロアセデル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル。
メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セチル、マロニル、スクシニル等の脂肪族アシル基、た
とえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２
−シアノエトキシカルボニル、２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フ
ェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）
メチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カルボキシ
エチルスルホニル等のスルホニル基。
さらに、例えば、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、
ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、ジもしくはト
リアルキルシリル、ベンジル、４−ニトロベンジル等の
アシル基以外のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護
基の選択は本発明においては特に限定されるものではな
いが、特にモノクロ口アセチル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルが好ましい。
上記式中のＲＩで表わされる基における置換基を有して
いてもよいカルボキシ基における置換基としては、たと
えば、アルキル（ハロゲン、シアノ。
ヒドロキシを置換基として有していてもよい。）。
アリール（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、スルホ、シアノ、スルファモイルを
置換基として有していてもよい。）、シリル（アルキル
、アリール、アラルキルを置換基として有していてもよ
い。）、複素環（アミノ、アルキルアミノ。
スルファモイル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ。
ニトロを置換基として有していてもよい。）、アミノ（
アルキル、アリール、シクロアルキル、スルホまたはア
ラルキルを置換基として有していてもよい。
また、該アミノ基中の窒素と共に、５〜６貝複素環を形
成してもよい。）などが挙げられる。
上記式中、Ｒ”で示されるカルボキシのエステルにおけ
るエステルとしては、たとえば炭素数ｌ〜６のアルキル
エステルが挙げられ、その具体例としては、たとえばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブチルエステル、　ｔｅｒｔ−
ブチルエステルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基における置換基を有して
いてもよいアミノにおける置換基としては、たとえば、
アミジノ、イミノメチル、イミノ（アリール置換）メチ
ル、グアニジルカルボニル、複素環１（前記の複素環と
同様の置換基を有していてもよい。）、イミノ（複素環
で置換されていてもよい。）メチル、アルキルカルボニ
ル、アリールカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキ
ルなどが挙げられる。
上記式中のＲ１で表わされる基における置換基を有して
いてもよいシリルにおける置換基としては、たとえばア
ルキル、アリール、アラルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ”、Ｒ”ＩＲ”は、Ｒ４０と環状基を形成しても
よく、その例としてはたとえば、２，５−ジシリルアザ
シクロペンチルなどが挙げられ、これらはたとえばアル
キル、アリールなどの置換基を有していてもよい。
上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
上記したＲ１で表わされる基の更なる置換基の説明にお
けるアルキルとしては、特記していない限り炭素数１〜
１０、さらに１〜６．またさらに１〜４のものが好まし
く、その例としてはたとえば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−
ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのシクロアルキルとしては、特記して
いない限り炭素数３〜６のものが好ましく、その例とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、ンクロペンヂル、
シクロヘキシルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアルコキシとしては、特記していな
い限り炭素数１〜４のものが好ましく、その例としては
たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ
などが挙げられる。
上記置換基としてのアリールとしては、たとえばフェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。
上記置換基としての複素環としては、前記した複素環と
同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアシルとしては、特記していない限
り炭素数１〜６さらに１〜４のものが好ましく、たとえ
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキ
サノイルなどが挙げられる。
上記置換基としてのアラルキルとしてはたとえばベンジ
ル、フェネチル、フェニル−プロピルなどが挙げられる
。
上記置換基としてのアルケニルとしては、前記したアル
ケニルと同様のものが挙げられる。
上記置換基としてのアミノ酸残基としては、前記したＲ
１″で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げられる
。
上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成してい
る５〜６員複素環としては、たとえばピペリジジン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジンな
どが挙げられる。
置換基を有していてもよい上記各基および下記する各基
（’を付された基）における置換基は、１〜３個である
ことが好ましい。
上記のアシル基において、式Ｒ”−ＧＯ−Ｎ−Ｒ鵞！ で表わされるアシルアミノ基の具体例としては、たとえ
ば３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソ
キサゾール−４−イル−カルボニルアミノ、４−エチル
−２，３−ジオキソーＩ−ピペラジノカルボニルアミノ
、３−フェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル
−カルボニルアミノ。
３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−
４−イル−カルボニルアミノ、ニコヂニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、４−ブロモベンゾイルアミノ、２．６−
シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブヂリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ。
ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、ｌ−アミノ−シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ、２−アミノ−シクロヘキシルカル
ボニルアミノ、３−エトキシナフトイルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エチリデン−アセ
チルアミノ、２−（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２
−クロロメチレン−アセチルアミノ、フタルイミド、ス
クシンイミド、ｌ、２−シクロヘキサンジカルボキシイ
ミド。
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ、
２，２−ジメチル−５−才キソー４−フェニル−イミダ
ゾリジン、４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−
１，３−ジチェタン−２−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。
式Ｒ′！−ＮＨ−ＯＨ−ＣＯ−ＮＨ−で表わさＲ” れるアシルアミノの基の具体例としては、たとえばＤ−
アラニルアミノ、ベンジルＮ−カルボベンゾキン−γ−
Ｄ−グルタミルーＤ−アラニルアミノ、Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｄ−アラニルアミノ。
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、
Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、γ−Ｄ−
グルタミルーＤ−アラニルアミノ、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−
２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−シクロへキシ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド
）−２−フェニルアセチルア・ミノ、２−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）
−２−（４−スルホキシフェニル）アセチルアミノ、Ｎ
−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカ
ルボニル）−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−
フェニルグリシルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（４−エヂルー２゜３−ジオキソ−！−
ピペラジノカルボキサミド）アセチルアミノ、２−（４
−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−フェ
ニルアセチルアミン、２−（４−ヒドロキシ−６−メチ
ルニコチンアミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセデルアミノ、２−（５，８−ジヒドロ−２−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［２
゜３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−６−カルボキサミド）−２−（４
−ヒドロキンフェニル）アセデルアミノ。
２−（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−ｌ−カルボキサミド）−２−フェニルアセデルア
ミノ、２−（クマリン−３−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−７−メ
チル−１，８−ナフチリデン−３−カルボキサミド）−
２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキン−
７−トリフルオコメチルキノリン−３−カルボキサミド
）−２−フエニルアセヂルアミノ、Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）アセデル］−Ｄ−フェニルグリ
シルアミノ、２−（６−ブロモ−１−エチル−１゜４−
ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミノ、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−Ｉ−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−チェニルアセチルアミノ、２−
（４−ｎ−ペンチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−チェニルアセチルアミノ、２
−（４−ｎ−オクチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボキサミド）−２−ヂエニルアセチルアミノ、
２−（４−シクロへキシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチルアミ
ノ、２−［４−（２−フェニルエチル）−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジノカルボキサミド］−２−チェニル
アセチルアミノ、２−（３−メチルスルホニル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−（３−フルフリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセデルアミノ、２−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボ
キサミド）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセ
チルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−！
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセチルアミノ、２−（８−ヒドロキシ−１，
５−ナフチリジン−７−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−ホルムアミドアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−アセトアミドアセチルアミ
ノ、２−フェニル−２−ウレイドアセチルアミノ、２−
フェニル−２−スルホウレイドアミノ、２−チェニル−
２−ウレイトアセチルアミノ、２−アミノ−３−スルフ
ァモイルプロピオニルアミノ、２−アミノ−２−（１）
ｆ−インドール−３−イル）アセチルアミノ、２−アミ
ノ−２−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）アセチルアミノ
、２−アミノ−２−（２−ナフチル）アセチルアミノ、
Ｄ−フェニルグリシル、Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−
（１，４−シクロへキサジェニル）アセチルアミノ、Ｄ
−２−アミノ−２−（ｌ−シクロへキセニル）アセチル
アミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチルアミノ、２−ヒドロキシメチ
ルアミノ−２−フェニルアセチルアミノ、２−（１−シ
クロへキセニル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセチルアミノ、
Ｎ−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−Ｉ−ピペ
ラジノカルボニル）］−］Ｄ−スレオニルアミノ２−グ
アニルカルボキサミド−２−フェニルアセチルアミノ、
２−（４−エチル−２，３−シオキソーｒ−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アセチルアミノ、２−（４−カルボキシ−５−イミ
ダゾリルカルボキサミド）−２−フェニルアセチルアミ
ノ、２−アミノ−２−（３−メチルスルホンアミドフェ
ニル）アセデルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ”−Ｒ”−Ｇｏ−ＮＨ−で表わされるアシルアミノ
基の具体例としては、たとえば、Ｎ−［２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］
−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−４２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］−Ｄ−フ
ェニルグリシルアミノ。
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセチルアミノ、２−（２−クロロアセトアミド−
４−チアゾリル）−２−メトキンイミノアセチルアミノ
、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシ
イミノアセデルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキノイミノアセチルアミノ、２−（２
−アミノ−・１−チアゾリル）−２−イソプロポキシイ
ミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ブトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロプロピルメチル
オキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−ペンジルオキシイミノアセヂルアミ
ノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−アリル
オキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−カルボキシエ
チル）オキシイミノコアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−［（１−メチル−１−メト
キシカルボニルエチル）オキシイミノコアセチルアミノ
、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキ
シメチルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）〜２−カルボキシビニルオキシイ
ミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルボキシメチルオキシイミノアセチルアミ
ノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シカルボニルエチルオキシイミノアセチルアミノ、２−
（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−５−
ブロモ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチ
ルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
オキジイミノアセチルアミノ、２−チェニル−２−メト
キシイミノアセチルアミノ、２−フリル−２−メトキシ
イミノアセチルアミノ、２−（１，２，４−デアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセデルアミノ
、２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（１，３，４−
チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルアミノ
、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシイミ
ノアセチルアミノ、２−フェニル−２−メトキシイミノ
アセチルアミノ、２−フェニル−２−オキシイミノアセ
チルアミノ、２−［４−（γ−Ｄ−グルタミルオキシ）
フェニル］−２−才キジイミノアセチルアミノ、２−［
４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）フェニ
ルツー２−オキシイミノアセチルアミノ、２−チェニル
−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メト
キシイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミ
ノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメチルオキ
シイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（１−メチル
−１−カルボキシエチル）オキシイミノコアセチルアミ
ノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−
アミノ−２−カルボキシ）エチルオキシイミノアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
ジメチルアミドメチルオキシイミノ）アセチルアミノ、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−１−（３，４−
ジアセトキシ−ベンゾイルオキシイミノ）アセチルアミ
ノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２〜（ｌ−
カルボキシ−シクロプロビルオキシイミノ）アセチルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（１
−カルボキシ−シクロブチルオキシイミノ）アセチルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
−イミダゾリルメチルオキシイミノ）アセチルアミノ、
２−（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−（２−メチ
ル−４−二トローｌ−イミダゾリルエチルオキシイミノ
）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（３−ピラゾリルメチルオキシイミノ）アセチ
ルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル−メチルオキシイミノ
）アセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（２−オキソ−３−ピロリジニルオキシイミノ
）アセチルアミノ。
２−［２−（２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）
Ｊ−４−チアゾリル−２−メトキシイミノアセチルアミ
ノ、２−（２−チオキソ−４−チアゾリジニル）−２−
メトキシイミノアセチルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ”−ＣＨ−Ｃｏ−ＮＨ−で表わされる■ Ｒ” アシルアミノ基の具体例として、たとえば２−フェニル
−２−スルホアセチルアミノ、２−ヒドロキシ−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−フェニル−２−スルファモ
イルアセチルアミノ５２−カルボキシ−２−フェニルア
セチルアミノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
カルボキシアセチルアミノ、２−フェノキシカルボニル
−２−フェニルアセチルアミノ、２−フヱニルー２−ト
リルオキシカルボニルアセチルアミノ、２−（５−イン
ダニルオキシカルボニル）−２−フェニルアセチルアミ
ノ、２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ
、２−アラニルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ、
２−カルボキシ−２−チェニルアセチルアミノ、２−（
２−メチルフエノキシカルボニル）−２−チェニルアセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシアセチルアミノ、２−［４−（２−アミノ
−２−カルボキシエトキシカルボキサミド）フェニル］
−２−ヒドロキシアセチルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ１′　Ｒ”　　ＣＨ２ＣＯＮＨ−で表わされるアシ
ルアミノ基の具体例としては、たとえば、シアノアセデ
ルアミノ、フェニルアセチルアミノ。
フェノキシアセチルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セチルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ジフ
ルオロメチルチオアセチルアミノ、ｌＨ−テトラゾリル
−１−アセチルアミノ、チェニルアセチルアミノ、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルアミノ、４−
ピリジルチオアセチルアミノ、２−チェニルチオアセチ
ルアミノ、３．５−シクロロー！、４−ジヒドロ−４−
才キソピリジン−１−アセチルアミノ、β−カルボキシ
ビニルチオアセチルアミノ、２−（２−アミノメチルフ
ェニル）アセデルアミノ、２−クロロアセデルアミノ。
３−アミノプロピオニルアミノ、（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオアセチルアミノ、４−アミノ−３
−ヒドロキシブチリルアミノ、２−カルボキシエチルチ
オアセチルアミノ、２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−アセチルアミノ、β−カルバモイルーβ−フルオロ
ビニルヂチオセヂルアミノ、２−（＋−イソプロピルア
ミノ−１−イソプロピルイミノメチルチオ）アセチルア
ミノ、２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−チオコアセチルアミノ、２
−（Ｉ−メチル−１，３，５−トリアゾール−２−イル
）アセチルアミノ、２−（４−シアノ−３−ヒドロキシ
−５−イソチアゾリールチオ）アセチルアミノなどが挙
げられる。
具体例としては、たとえばカルバモイルアミノ。
メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ
ルアミノ、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ、イソブ
チルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニ
ルアミノ、２−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ
、フェニルアミノカルボニルアミノ、３−クロロフェニ
ルアミノカルボニルアミノＩ４−ニトロフェニルアミノ
カルボニルアミノ、４−ブロモフェニルアミノカルボニ
ルアミノ、チオカルバモイルアミノ、メチルアミノチオ
カルボニルアミノ、エヂルアミノチオカルボニルアミノ
、フェニルアミノチオカルボニルアミノ。
ジメチルアミノカルボニルアミノ、３−フルオロフェニ
ルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。
式Ｒ”−ＮＨ−で表わされる基の具体例としては、たと
えばメチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、シク
ロへキシルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、ベン
ジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、フェニルアミ
ノ、２−イミダゾリルアミノ。
■−メチルー２−イミダゾリルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ−チオアセ
チルアミノ、ｌ−ベンジル−４−ピリジニウムアミノ、
２−アセチル−１−メチルビニルアミノなどが挙げられ
る。
の具体例としては、たとえばジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジベンジルアミノ、ジシク
ロへキシルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、
ジアリルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ルなどが挙げられる。
ム基の具体例としては、たとえばトリメチルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム、トリベンジルアンモニウ
ム、ベンジルジメチルアンモニウム、メチルピロリジニ
ウム、メチルピペリジニウムなどが挙げられる。
ミノ基の具体例としては、たとえばジメチルアミノメチ
レンアミノ、■−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘ
キサヒドロ−Ｉ　Ｈ−アゼピン−Ｉ−イルメチレンアミ
ノ、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ〕エチリデ
ンアミノ、４−ジメチルアミノベンジリデンアミノ、（
ｐ−ニトロ）ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノ
などが挙げられる。
式Ｒ３＠−５Ｏｎ−ＮＨ−で表わされるチオアミノ基の
具体例としては、たとえばベンゼンスルホニルアミノ、
４−メチルベンゼンスルホニルアミノ、４−メトキシベ
ンゼンスルホニルアミノ、２゜４．６−トリメチルベン
ゼンスルホニルアミノ。
ベンジルスルホニルアミノ、４−メチルベンジルスルホ
ニルアミノ。トリフルオロメチルスルホニルアミノ、フ
ェナシルスルホニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、
エチルスルホニルアミノ、４−フルオロベンゼンスルボ
ニルアミノ、ベンゼンスルフィニルアミノ、２−ニトロ
ベンゼンスルフィニルアミノ、２．４−ジメチルベンゼ
ンスルフイニルアミノ、４−クロロベンゼンスルフィニ
ルアミノ。
４−メトキシベンゼンスルフィニルアミノ、フェニルチ
オアミノ、２，４−ジニトロフェニルヂオアミノ、トリ
フェニルメチルチオアミノ、２−ニトロ−４−メトキシ
フェニルチオアミノなどが挙げられる。
ノ基の具体例としては、たとえばトリメチルシリルアミ
ノ、トリエチルシリルアミノ、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアミノ、ｔ−ブチルジフェニルシリルアミノ、イソプ
ロピルジメチルシリルアミノ、トリフヱニルシリルアミ
ノ、トリイソプロピルシリルアミノ、トリベンジルシリ
ルアミノ、および（トリフェニルメチル）ジメチルシリ
ルアミノなどが挙げられる。
としては、たとえばジメチルリン酸アミノ、ジエチルリ
ン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ、ジベンジルリン
酸アミノ、ジー４−クロロフェニルリン酸アミノなどが
挙げられる。
式Ｒ”−Ｃｏ−Ｃｏ−ＮＩ−１−で表わされる基の具体
例としては、たとえばメトキサリルアミノ。
エトキサリルアミノ、フエノキサリルアミノ、ベンジル
オキサリルアミノ、ピルボイルアミノ、エチルオキサリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキサ
リルアミノ、チェニルオキサリルアミノ、２−アミノ−
４−チアゾリル−オキサリルアミノ、エチルアミノオキ
サリルアミノなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ３，Ｒ’、およびＲ５で示される有機残基
としては、炭素原子において結合する有機残基；酸素原
子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する有機残
基か挙げられる。
上記炭素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えばアルキル”、シクロアルキル、アルケニル１．アリ
ール１．アシル、シアノ、カルバモイル。
複素環０．またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシルが好ましい。
上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、式−
〇−ｒ（７［式中、Ｒ７は水素、アルキル、アリール、
アシル、カルバモイルを示す。］で表わされる基、また
はオキソ基が好ましい。
上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、たと
えば式 同−または異なって、水素、アルキル、アリール。
アシルを示す。コで表わされる基か好ましい。
上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては式−５
（０）ｎ−Ｒ”　［式中、Ｒ９は水素、アルキル”、ア
リール１．複素環１．またはアミノ１を、ｎは０．１ま
たは２を示す。コで表わされる基が好ましい。
上記Ｒ’、Ｒ’およびＲ５におけるアルキル基に置換し
ていてもよい基としては、たとえばヒドロキシ、アシル
オキシ、カルバモイルオキシ、アミノ、ジアルキルアミ
ノ、アシルアミノ、アルキルチオ、複素環チオ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、
アジド、アリール、ハロゲンなどが挙げられる。
上記Ｒ３，Ｒ４およびＲ５におけるアリール基に置換し
ていてもよい基としては、たとえばハロゲン。
アルコキシ、アルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ３、ｎ　４およびＲ５におけるアルケニルに置換
していてもよい玩としては、たとえばアリールなどが挙
げられる。
上記Ｒ３，Ｒ’およびＲ５における複素環に置換してい
てもよい基としては、たとえばアルキルなどが挙げられ
る。
上記Ｒ８におけるアミノに置換していてもよい基として
は、たとえばモノアルキル、ジアルキル。
モノアリールなどが挙げられる。
上記Ｒ３，Ｒ’およびＲ′におけるエステル化されてい
てもよいカルボキシルの例としては、たとえばカルボキ
シ、アルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
上記ｎ　３　、　Ｒ４およびＲ１１におけるアミド化さ
れていてもよいカルボキシルの例としては、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ４５′およびＲ”’は、同一または異なって
、水素、アルキルを示し、隣接する窒素原子と共に複素
環を形成していてもよい。コで表わされる基が挙げられ
る。
上記のアルキル（基の中のアルキルの場合を含む。）と
しては、たとえば炭素数１〜６のものが好ましい。
上記のシクロアルキルとしては、炭素数３〜６のものが
好ましい。
上記のアルケニルとしては、炭素数Ｉ〜４のものが好ま
しい。
上記アシル（基の中のアシルの場合を含む。）としては
、炭素数１〜６のもの、アリールカルボニルが好ましい
。
上記のアルコキシ（基の中のアルコキシの場合を含む。
つとしては、炭素数１〜６のものが好ましい。
上記炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロア
ルキル、炭素数１〜４のアルケニル、炭素数１〜６のア
シル、炭素数１〜６のアルコキシ、アリール、複素環（
隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。）お
よびハロゲンの具体例としては、前記したＲ１で示され
るそれらと同様のものが挙げられる。
上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環として
は、たとえば５〜６員環のものが好ましく、その具体例
としては、たとえばピロリル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
上記のＲ３で示される基の好ましい例としては、たとえ
ばメチル、エチル１イソプロピル、ビニール。
アリル（ａｌｌｙｌ）、シクロプロピル、シクロペンチ
ル。
シクロヘキシル、フェニル、パラクロルフェニル。
パラメトキシフェニル、アセチル、プロピオニル。
ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル。
シアノ、カルボキシル、ヒドロキシメチル、アセトキシ
メチル、カルバモイルオキシメチル、クロロメチル、メ
チルチオメチル、■−メチルーＩ　Ｈ−５−テトラゾリ
ルチオメチル、アジドメチル、アセトアミドメチル、シ
アノメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエ
チル、アセトキシヒドロキシエチル、カルバモイルオキ
シエチル、クロロエチル。
メチルチオエチル、ｌ−メチル−５−テトラゾリルチオ
エチル、シアノエチル、アセトアミドエチル。
スチリル、フェネチルなどが挙げられる。
上記のＲ４およびＲ５で示される基の好ましい例として
は、たとえばメチル、エヂル、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、ビニール、アリル、フェニ
ル、パラクロルフェニル、パラメトキシフェニル、アセ
チル、プロピオニル、ベンゾイル。
シアノ、カルバモイル、メトキシカルボニル、工（・キ
ンカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトキシ
メチル、メチルチオメチル、アセトアミドメチル、ヒド
ロキシ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ。
フェニルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイルオキ
シ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルアミノ、
アセチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ。
２−アセトアミドエチルチオ、２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノエヂルチオ、２−アミノエチルチオ、２−ヒドロキ
シエチルチオ、カルボキシメチルチオ、メトキシカルボ
ニルメトキシチオ、カルバモイルメチルチオ、フェニル
チオ、３−ピリダジニルチオ。
２−ピリミジニルチオ、４−ピリジルチオ、Ｉ−メチル
ーＩＨ−５−テトラゾリルチオ、ベンジルチオ、４−ピ
リジルメチルチオ、スルファモイル、フェニルアミノス
ルホニルなどが挙げられる。
本発明目的化合物のエステルとしては、例えば、式（１
）であられされる化合物の、２位または９位に式 ％式％ ［式中、Ｒ４４は、アルキル”、アルケニル１．アリー
ル１．シクロアルキル“、複素環”またはシリル”を示
す。コで表わされる基を有する化合物などが挙げられる
。
上記−ｃｏｏＲ”で表わされる基は、分子機が５００ま
でのらのが好ましい。
上記式中、Ｒ４４が示すアルキル０．アルケニル１゜ア
リール１．シクロアルキル“、複素環１およびシリル”
の各基についての、説明および例示としては、Ｒ′に関
して前記した対応する各基の説明および例示が、そのま
ま適用される。
式−ＣＯＯＲ４４で表わされる基の具体例としては、た
とえばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピル
エステル、イソプロピルエステル、１−ブチルエステル
、ｔ−アミルエステル、ベンジルエステル、４−ブロモ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、２−
ニトロベンジルエステル。
３．５−ジニトロベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエ
ステル、４−ブロモ−フェナシルエステル、フェニルエ
ステル、４−ニトロフェニルエステル、メトキシメチル
エステル、メトキシエトキシメチルエステル、エトキシ
メチルエステル、ベンジルオキシメチルエステル、アセ
トキシメチルエステル、ビバロイルオキンメチルエステ
ル、２−メチルスルホニルエチルエステル、２−トリメ
チルシリルエチルエステル、メチルチオメチルエステル
、トリデルエステル、２，２．２−トリクロロエヂルエ
ステル、２−ヨードエチルエステル、シクロヘキシルエ
ステル、シクロペンチルエステル、アリルエステル、シ
ンナミルエステル、４−ピコリルエステル。
２−テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロ
フラニルエステル、トリメチルシリルエステル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエステル、ｔ−プチルノフェニルシ
リルエステル、アセチルメチルエステル、４−ムトロベ
ンゾイルメチルエステル、４　″−メンルベンゾイルメ
チルエステル、フタルイミドメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、［，１−ツメチルプロピル
エステル、３−メチル−３−ブテニルエステル、スクシ
ンイミドメチルエステル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジルエステル、メシルメチルエステル
、ベンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメ
チルエステル、イミノメチルアミノエチルエステル、ｌ
−イミノエチルアミノエチルエステル、ジメチルアミノ
エチルエステル、ピリジン−１−才キシト−２−メチル
エステル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−
（４−メトキシフェニル）メチルエステル、２−シアノ
−１，１−ジメチルエチルエステル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエ
ステル。
■−アセトキシエチルエステル、ｌ−イソプヂリルオキ
シエチルエステル、Ｉ−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、フタライドエステル、４−ｔ−ブチルベン
ジルエステル、５−インダニルエステル、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステル、５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチルエステルなどが挙げられる。
本発明化合物は、２位のカルボキシル基について、遊離
のままで用いてもよいが、自体公知の方法により薬理上
許容される塩の形にして用いることもできる。たとえば
ナトリウム、カリウム等の無毒性カチオン、たとえばア
ルギニン、オルニチン。
リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、たとえばＮ−
メチルグルカミン、ジェタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、トリスヒドロキシメヂルアミノメタンなどの
ポリヒドロキシアルキルアミン等との塩を形成させて用
いてもよい。また１、Ｒ１に塩基性基（例えばアミノ基
）が含まれている場合には、たとえば酢酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸などの有機酸との塩、たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、たとえば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性
アミノ酸との塩などを形成させて用いてもよい。
次に本発明の目的化合物の製造法について説明する。
本発明の目的化合物である４，１０−ジオキソ−３−オ
キサ−７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，０，
０’・６コデカンー２−カルボン酸骨格を有する化合物
またはそのエステルまたは塩は、２−オキソ−３−（２
−アゼチジノン−４−イル）チオグルタル酸骨格を有す
る化合物またはそのエステルまたは、２位に脱離基を有
する３−（２−アゼチジノン−４−イル）チオ−５−オ
キソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸骨格を有す
る化合物またはそのエステルを閉環反応に付すことによ
って得られる。
更に詳しくは、本発明の目的化合物のうち、一般式 ［式中、Ｒ’、Ｒ″ａ　３　、　Ｒ４およびＲ５は前記
と同意義を有する。コで表わされる化合物またはそのエ
ステルまたは塩は、一般式 ［式中、Ｒ”は水素または窒素あるいは炭素を介する有
機残基を示し、Ｒ８はカルボキシル基から誘導され得る
基を示す。Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’およびＲ５は前記と同意義
を有する。］で表わされる化合物、または、一般式 ［式中、Ｙは脱離基を示す。Ｒ”、Ｒ″ｎ　３　、　Ｒ
４゜Ｒ５およびＲ８は前記と同意義を有する。］で表わ
される化合物を閉環反応に付し、一般式［式中、Ｒｌ　
’　、　Ｒ！　、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記
と同意義を有する。］で表わされる化合物（■′）を得
、さらに所望により化合物（■′）のＲ′′および／ま
たはＲ８の変換反応に付すことにより、製造される。
上記式中のＲ”の説明並びに例示としては、前記したＲ
１のそれらが、そのまま適用される。
上記式中、Ｒ＠で示されるカルボキシル基から誘導され
得る基の例としては、たとえば式％式％ ［式中、Ｒ４４′はアルキル７、アルケニル”、アリー
ル”、シクロアルキル”、複素環１またはシリル７を示
す。］で表わされる基１式 ［式中、ＲｏおよびＲ”は、同一または異なって、水素
、アルキル″Ｊアリール“、シクロアルキル１゜アルケ
ニル”または複素環１を示し、Ｒ”およびＲ４＠が隣接
する窒素原子と共に複素環１を形成している場合を含む
。コで表わされる基がそれぞれ挙げられる。
上記式中、Ｒ６で示されるカルボキシル基から誘導され
得る基は、たとえば分子量が５００までのものが好まし
い。
式−ＧＯＯＲ４４’で表わされる基について、さらに詳
しくは前記した一〇〇ＯＲ”についての説明及び具体例
が、そのまま挙げられる。
としては、たとえばジメチルアミド、ジエチルアミド、
ジプロピルアミド、ジベンジルアミド、ジシクロへキシ
ルアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、ジアリル
アミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミド。ピロリジン
アミド、ピペリジンアミド。
ピペラジンアミド、モルホリンアミド、カルボキシメチ
ルアミド。ｌ−カルボキシエチルアミドなどが挙げられ
る。
上記式中、Ｙで示される脱離基としては、化合物（ＩＩ
Ｉ）のβ−１ａｃｔａｍ環のＮＨ基の水素といっしょに
脱離し、その結果Ｃ−Ｎ結合を形成しうるものであれば
如何なるものでもよい。その例としては、たとえばハロ
ゲン（例、ブロム、クロル）、置換基（例、アルキル、
アリール）（アルキル、アリールとしてはＲ１に関して
前記した置換基と同様のものが挙げられる。）を有する
スルホニルオキシ（その具体例としては、たとえばｐ−
トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフェニルスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ）、ジ置換ホスホ
リルオキシ（例、ジフェニルホスホリルオキシ、ジエチ
ルホスホリルオキシ）などが挙げられる。
化合物（ｎ）から化合物（ｆ′）への反応は、縮合剤。
Ｃ端活性化剤、酸あるいはルイス酸の存在下で行われる
。
該反応は望ましくは溶媒中で行なわれる。ここでＣ端活
性化剤とは、ペプタイド分野のペプチド結合形成あるい
はβ−ラクタム類のアミノ基のアシル化においてカルボ
ン酸を反応性誘導体に変換させる試薬を意味する。ここ
で用いられる縮合剤としては、具体的にはたとえば、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキンルカルボジイミド（以下ＤＣＣ
と略称することがある。）、ＤＣＣ＋、：Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドあるいは１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールを添加したちの；１−エチル−３−［３−（ジア
リルアミド）プロピル］カルボジイミド（以下ＷＳＣと
略称することがある）；カルボニルジイミダゾール；Ｎ
−エチル−５−イソキサゾリウム−３′−スルホン酸塩
；２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム
トリフルオロホウ素塩；１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、２’、２’　−
ジピリジルジスルフィドとトリフェニルホスフィンの組
み合わせ；四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの組み
合わせ：たとえばヨウ化２−クロロ−■−メチルーピリ
ジニウム、２−フルオロ−１−メチル−ピリジニウムト
シレートなどの２−ハロゲノピリジニウム塩、たとえば
２−クロロ−１−メチルピリミジニウムフルオロサルフ
ェートなどのピリミジニウム塩、２−クロロ−３−エチ
ル−ベンゾキサゾリウムテトラフルオロボーレート、２
−フルオロ−３−メチル−ベンゾチアゾリウムフルオロ
サルフェートなどのアザアレンのオニウム塩類［アンゲ
バンテ・ヘミ−・インターナショナル・エディジョン（
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ、　　Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ）、　　１８　、　７
０７　（１９７９）参照］などが挙げられる。
上記カルボン酸の反応性誘導体とは、酸クロリド、酸プ
ロミドなどの酸ハライド；酸アジド；炭酸モノアルキル
エステルとの混合酸無水物、たとえば酢酸、ビバル酸、
吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸とからなる混合酸無水物、たとえばジフェニルリン
酸、ジエチルリン酸等のリン酸、硫酸等の酸とからなる
混合酸無水物、たとえば安息香酸等からなる混合酸無水
物、対称型酸無水物；たとえばピラゾール、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ペン
ゾトリアゾール、チアゾリジン−２−チオン等の環内の
窒素にアシル基が結合したアミド化合物：たとえば４−
ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニル、トリクロ
ロフェニル、ペンタクロロフェニル。
ペンタフルオロフェニル、シアノメチル、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との
活性エステル；たとえば２−ピリジルチオール、２−ベ
ンズチアゾリルチオール等の複素環チオール等との活性
チオエステル等が挙げられる。
これらの反応性誘導体に変換させるＣ端活性化剤として
は、たとえば、泉屋信夫；加藤哲夫、大野素徳、青柳東
彦著“ペプチド合成”、１１７頁〜１５３頁、１９７５
年発行、（丸善）に記載の試薬が用いられる。゛これら
活性化剤として、さらに具体例には、例えば、チオニル
クロリド、チオニルプロミド、スルフリルクロリド、オ
キシ塩化リン、オキサリルクロリド、塩素、臭素あるい
は四塩化炭素とトリフェニルホスフィンなどのハロゲン
化剤、たとえば無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸、無水２，４．６−１−リイ
ソブロピルフェニルスルホン酸、無水メタンスルホン酸
、ｐ−）ルエンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルクロリドなどのスルホニル化剤、たとえば
ジフェニルリン酸クロリド、ジエチルリン酸クロリド、
ジエチルリン酸クロリドなどのホスホリル化剤などが挙
げられる。
本反応で用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸
、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、カンファース
ル中ン酸等が挙げられる。
本反応で用いられるルイス酸としてはたとえば三フッ化
ホウ素エーテラート、塩化亜鉛、四塩化スズ、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン、三塩化ホウ素などが挙げられ
る。
溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば何ら
さしつかえないが、たとえばジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの通常の
溶媒が用いられる。
本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（たと
えば、縮合剤としてヨウ化２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウム、２．２’　−ジピリジルジスルフィド−トリ
フェニルホスフィン、四塩化炭素−トリフェニルポスフ
ィンなどを使用する場合など）もあり、ここにおいて用
いられる塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、３
．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリミジ
ン−２−オンなどの有機残基、たとえば炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基が挙げられ、なかでも３゜４−ジヒ
ドロ−２８−ピリド［１，２−ａコピリミジン−２−オ
ンが好適である。
また、たとえば塩化銀、四フッ化ホウ素酸銀、過塩素酸
銀などの存在下に反応させてもよい場合（たとえば、２
，２′−ジピリジルジスルフィド−トリフェニルホスフ
ィンを縮合剤として用いる場合）もある。
反応温度は、反応が進行するかぎりとくに限定されない
が、通常的−５０℃ないし１５０℃、好ましくは約−１
０℃ないし１００℃で行なわれる。反応時間は用いられ
る原料、試薬、溶媒の種類。
反応温度などにより異なるが、通常約５分間ないし３０
時時間開である。
なお、ルイス酸を触媒として縮合する際、反応系内にた
とえばモレキュラーシーブスなどの脱水剤を共存させる
場合もある。
また、化合物（Ｉｆｆ）を閉環反応に付し、化合物（Ｉ
′）とし、さらに所望により化合物（Ｉ′）のＲｌ　／
および／またはＲ８の変換反応に付すことによっても、
化合物（１）を製造することができる。
化合物（［）から化合物（ビ）への変換反応は、通常化
合物（ＩＩＩ）を塩基で処理することにより行なわれる
。該反応は、好ましくは溶媒中で、行なわれる。塩基と
しては、たとえば、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリーローブチルアミン。
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンノアミン、
１．４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（以下
ＤＡＢＣＯと略称することもある）、Ｉ、Ｅｌ−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（以下ＤＢＵ
と略称することもある）、Ｎ−メチルホルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、３．４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，’２−ａ］ピリミジン−２
−オン、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ルヂ
ジン、γ−コリジンなどの有機アミン類、たとえばリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ
金属、たとえばマグネシウム、カルシウムなどのアルカ
リ土類金属あるいはこれらの水素化物、水酸化物、炭酸
塩あるいはアルコラード類などが用いられる。溶媒とし
ては、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミドなどの通常の溶媒が用いられる。
また、前記の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼ねて使
用することもできる。本反応において、化合物（ＩＩＩ
）に対し塩基は通常約当量用いるが、反応に支障のない
かぎり過剰に用いることもできる。
反応温度は、通常的−２０℃ないし１００℃で行なわれ
、反応時間は、通常約５分間ないし３０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ′）を、さらに必要
によりＲ１／およびＲ６の変換反応に付すことにより、
化合物（Ｉ）またはそのエステルまたは塩を製造するこ
とができる。該変換反応としては、たとえば、イミノエ
ーテル法によるアシル切断反応、脱保護反応、アシル化
反応、ウレイド化（チオウレイド化）反応、アルキル化
反応、アルケニル化反応、チオ化反応、シリル化反応、
リン酸化反応、エステル化反応、アミド化反応などが挙
げられる。
イミノエーテル法によるアシル切断反応は、先ず化合物
（■′）において、Ｒ”かＲ”’−Ｃ−ＮＨ−［式中、
Ｒ”’　−〇−は窒素を介する有機残基における窒素以
外の部分を示す。］で表われる基である化合物に、五塩
化リン、ホスゲン、三塩化リン、オキシ塩化リンなどを
反応させ′る。上記反応試薬は、約ｌ〜５当量さらに好
ましくは約１．５〜３当量用いるのが好ましい。該反応
はたとえばメチレンクロライド、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタンなどの溶媒の
存在下に行なうと好都合である。反応を促進させるため
に、たとえばピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ト
リエチルアミン、アニリン、トルイジンなどを過剰量た
とえば約３〜２０当量さらに好ましくは約５〜１０当量
用いるとよい。
上記反応は、反応温度約−３０℃ないし０℃さらに好ま
しくは一１５℃ないし一５℃で、反応時間約１５分ない
し８時間さらに好ましくは約３０分ないし２時間で行な
うのが良い。反応は攪拌下に行なうのが好都合である。
中間体として生成されるイミノクロライドをイミノエー
テルにするために反応液中に過剰のメタノールを加え、
約−３０℃〜０℃好ましくは約−１５℃〜−５℃で約１
５分ないし２時間好ましくは約３０分ないし１時間攪拌
し、さらに反応の終結のために約ｌＯ℃〜４０℃好まし
くは約２０℃〜３０℃で約３０分ないし２時間攪拌する
。さらに反応液中に希塩酸を加え、Ｃ−Ｎ結合を切断す
る。反応温度は約１０℃〜４０℃好ましくは約２０℃〜
３０℃で、反応時間は約１５分ないし２時間好ましくは
約３０分ないし１時間である。
かくして得られる反応液はたとえば炭酸水素ナトリウム
で中和され、水と混和しない有機溶媒たとえばメチレン
クロライド、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどで、抽
出することにより生成物は得られる。
脱保護反応としては、その保護基の種類に応じて、酸に
よる方法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法、還
元による方法等の常用の方法を適宜選択して行なうこと
ができる。ここで酸による方法の場合には、保護基の種
類その他の条件によって異なるが、酸として例えば塩酸
、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他、酸性イオン交換樹
脂等が使用される。塩基による方法の場合には、保護基
の種類その他の条件によって異なるが、塩基として例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはカル
シウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物
、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコキサイド類、有機ア
ミン類、第四アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性
イオン交換樹脂等が使用される。上記酸または塩基によ
る方法の場合において溶媒を使用する場合には親水性有
機溶媒、水または混合溶媒が使用されることが多い。
還元による方法による場合には、保護基の種類その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は二塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。
コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。
パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。
クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。
また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。
酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
。
また、得られた化合物の各基の中の保護基を脱離するに
は、上記と同様の方法で行なうことができる。要するに
脱保護反応は自体公知の方法により行われうる。
例えば、Ｒ”が保護されたアミノでＲ１１がエステルで
ある化合物（■′）の１０位アミノ保護基を脱保護する
ことにより、化合物（Ｉ）においてＲ効（アミノ基であ
る化合物の２位カルボキシルにおけるエステル体（以下
化合物（１−１）とすることがある。）が得られる。ま
た例えば、化合物（Ｉ′）の２位カルボキシル保護基を
脱保護することにより化合物（Ｉ）においてＲ１が窒素
を介する有機残基である化合物Ｃ以下化合物（１−２）
とすることがある。）を製造することができ、さらに化
合物（■−１）の２位カルボキシル基保護基の脱保護反
応を行うか、または化合物（［−２）の１０位アミノ保
護基の脱保護反応を行うことにより化合物（１）におい
てＲ１がアミノ基である化合物（以下化合物（１−３）
とすることがある。）を製造することができる。
また、化合物（ド）の１０位アミノ保護基と、２位カル
ボキシル保護基を同時に脱保護し、−挙に化合物（＋−
３）とすることもできる。
また、化合物（■−１）を、たとえばアシル化、ウレイ
ド化（チオウレイド化）、アルキル化、アルケニル化、
チオ化、シリル化９リン酸化などの反応に付すことによ
って、化合物（１−２）に変換することもできる。次に
、該反応について詳述する。
アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基ＲＩ
中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸の
反応性誘導体とを反応させることにより行なうことがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。
１）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられる。
２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳容族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。
３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール等の環内の
窒素にアシル基が結合した化合物が用いられる。
４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、ベンゾトリアゾリルエステル等のエステルの他
、■−ヒドロキシーＩＨ−２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等との
エステル等が用いられる。
５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリジ
ルチオール、２−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。
以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられる塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミンなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、シクロへキシル
ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジ−ｎ−ブチルアミン、シイツブデルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。
本方法においては、化合物（Ｉ−１）に対してカルボン
酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、反応に支障の
ないかぎり過剰に用いることもできる。塩基を用いる場
合、塩基の使用量は、用いられる原料化合物（Ｉ−１）
、カルボン酸の反応性誘導体の種類、池の反応条件によ
って異なるが、化合物（１−１）に対して通常約当量な
いし３０当量、好ましくは約当量ないし１０当量である
。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレンオキシ
ド、ブチレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢酸
エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロロ
ホルム、ジクロロメタン、ｌ。
２−ジクロロエタン、１．Ｉ、１−トリクロルエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、たとえばベンゼン、トルエ
ン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド−、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、たとえばアセトニトリルなどのニト
リル類など通常の有機溶媒が単独または混合して用いら
れる。また、前述の塩基のうち液体のものは溶媒を兼ね
て使用することもできる。反応温度は、反応が進行する
かぎり特に限定されないが、通常的−５０℃ないし１５
０℃好ましくは約−３０℃ないし８０℃で行なわれる。
用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類により異
なるが、通常数十分間から数十時間で反応は終了するが
、ときに数十日間を要することらある。
ウレイド化（チオウレイド化） アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイド基への変換
反応は例えば溶媒の存在下、原料化合物に、式Ｒ”−Ｎ
＝Ｃ＝Ｚ　（式中、Ｒ”およびＺは前記と同意義を有す
る。）で表わされる置換イソシアネートあるいは置換イ
ソチオシアネートを反応させることによって行なわれる
。該置換イソシアネートとしては、たとえば、メチルイ
ソシアネート、エチルイソシアネート、フェニルイソシ
アネート、ｐ−ブロモフェニルイソシアネートなどが、
置換イソチオシアネートとしては、たとえば、メヂルイ
ソチオシアネート、フェニルイソチオシアネートなどが
用いられる。本反応においては、化合物（ｉｌ）に対し
て置換イソシアネートあるいは置換イソチオシアネート
を通常約当量用いるが、反応に支障のないかぎり過剰に
用いることもできる。用いられる溶媒としては、たとえ
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル
、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンなどが用い
られる。反応温度は約−２０℃から５０℃付近、反応時
間は通常約１０分間から５時間程度である。
アルキル化 化合物（１−１）のアミノ基に、炭素を介して結合する
基としてアルキル基を有する化合物を得る反応は、以下
に、アルキル化として説明する。
化合物（１−１）のアルキル化は、化合物（１−１）に
、基Ｒ１の該窒素に炭素を介して結合する基を含むアル
キル化剤を作用させることにより行なうことができる。
アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド、ブチ
ルクロリド、ベンジルクロリド、ブチルプロミド、ベン
ジルプロミド、アリルプロミド、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化プロピル等のハロゲン化アルキル化合物
、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジアルキル硫
酸化合物、例えばメチルメシレート、エチルメシレート
、メチルトシレート、エチルメシレート等の置換スルホ
ン酸エステル化合物、ジハロゲン化アルキル化合物（例
、１．５−ジクロロペンタン、１．４−ジクロロブタン
等）等が用いられる。本反応は通常溶媒中で行なわれ、
使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール
、ベンジルアルコール。
ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、アセトニトリル等があげられる。
本反応の温度は約２０℃ないし２００℃であり、反応時
間は約３０分間から５０時間である。本反応は反応条件
１例えば化合物（１−１）とアルキル化剤とのモル比を
変えることにより、第二アミン化合物、第三アミン化合
物あるいは第四アンモニウム化合物を選択的に製造する
ことができる。また段階的に反応を行なうことにより、
窒素に異なる置換基を導入することも可能である。アル
キル以外の炭素を介して結合する基を導入する反応も、
上記と同様に行なうことができる。
又、該アルキル化は、化合物（ｒ−１）とカルボニル化
合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことも出来
る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアマルガ
ム、亜鉛と酸との組み合わせ等があげられる。またパラ
ジウム、白金。
ロジウム等を触媒とする接触還元によっても行なわれる
。
アミノ基をＲ”−ＮＨ−（イミノ基置換アルキルアミノ
基、アルキルイミノ基置換アルキルアミノあるいは置換
グアニジノ基）で表わされる化合物に変換する反応ニ アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、アセ）・ン。
アセトニトリル、水などの溶媒中、たとえば、イミドエ
ステル類と反応させることによって行なわれる。適当な
イミドエステル類としては、たとえば、メチルホルムイ
ミデート。エチルホルムイミデート、ベンジルホルムイ
ミデート、メチルアセトイミデート、エチルアセトイミ
デート、メチルフェニルアセトイミデート、エチル　Ｎ
−メチルホルムイミデート。メチル　Ｎ−エチルホルム
イミデート、メチル　Ｎ−イソプロピルホルムイミデー
トなどが用いられる。反応温度は０℃から２５℃付近、
反応時間は通常１時間から６時間程度である。アミノ基
のグアニジノ基への変換反応は、水。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホ
ルアミドなどの溶媒中、たとえば、０−アルキルまたは
、０−アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アルキルま
たは、Ｓ−アリールプソイドチオ尿素類と反応させるこ
とによって行なわれる。上記プソイド尿素類としては、
０−メチルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿素、Ｃ
１−２，４−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−Ｎ、
Ｎ−トＩＪメチルブソイド尿素など、上記プソイドチオ
尿素類としては、５−ｐ−二トロフェニルプソイドチオ
尿素などが用いられる。反応温度は０℃から４０℃付近
、反応時間は通常１時間から２４時間程度である。
アルケニル化（イミノ化） 化合物（１−１）のアルケニル化（イミノ化）は、化合
物（１−１）とカルボニル化合物（例、プロピオンアル
デヒド、ジエチルケトン）との脱水縮合により行なうこ
とが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、溶媒中で
行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒として使用
することもある。また化合物（１−１）とカルボニル化
合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスタークのよ
うな脱水装置を用い加熱還流して製造することも出来る
。本反応で使用される溶媒としては、例えばベンゼン。
トルエン、ジクロロメタン、エタノール等であり、反応
温度は約Ｏ℃から２００℃であり、反応時間は約１時間
から２０時間である。触媒として用いられる酸としては
、例えばベンゼンスルホン酸：メタンスルホン酸、硫酸
、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛等があり、塩基としては水
酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。本反
応で用いられる脱水剤としては、モレキュラーシーブス
、シリカゲル、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。
チオ化 化合物（１−１）のチオ化反応は、通常、化合物（■−
１）と、式Ｒ”−５ｏｎ−Ｘ（式中、Ｘは塩素、臭素等
のハロゲンを示し、Ｒ”およびｎは前記と同意義を有す
る。〕で表わされるハロゲン化チオ化合物（例、ハロゲ
ン化スルホニル、ハロゲン化スルフィニル、ハロゲン化
スルフェニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる
ことにより行なわれる。
本反応で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン
、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこ
れらの混合溶媒などが挙げられる。
塩基としては、ピリジン、ピコリン、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
などの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの無機塩基が用いられる。本反応は通常化合
物（Ｉ−１）に対しハロゲン化チオ化合物を約１当量、
塩基を約１当量ないし１０当量使用し、反応温度は約−
２０℃ないし８０℃であり、反応時間は１５分間ないし
１０時間である。
本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
（例、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物など）を用いても行なわれる。また例
えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ−メチルピロリジニウム、Ｎ
−スルホニルイミダゾリドあるいはＮ−スルホニル−１
）Ｉ−１，２，４−トリアゾリドなどのチオ化試薬と反
応させることによっても行なうことができる。
シリル化 化合物（１−１）のシリル化反応は、通常、化合Ｒ” 物（Ｉ−１）と、式Ｒ”−５ｉ−Ｘあるいは３ｓ Ｒ”’−Ｘ（式中、Ｒ３７−３９ハ前記と同意義を有し
、Ｒ４０′はシリル１を、Ｘはハロゲンをそれぞれ示す
。）で表わされるハロゲン化シリル化合物（例、シリル
クロリド化合物、シリルプロミド化合物）とを塩基の存
在下に反応させることにより行なうことができる。該塩
基としては、たとえばピリジン。
ピコリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ
る。反応は溶媒中で行なうのが好ましく、該溶媒として
はたとえばアセトン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド。ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタンなどが挙げられる。反応温度は約−２０°Ｃない
し溶媒の沸点まで、あるいは約−２０℃ないし８０℃で
あり、反応時間は約１５分間ないし２０時間である。
リン酸化 化合物（Ｉ−１）のリン酸化反応は、通常化合Ｒ−１、
ＲＡＭは前記と同意義を有する。）で表わされるリン酸
クロリド（例えばジメチルリン酸クロリド、ジエチルリ
ン酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド、ジベンジル
リン酸クロリドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と
溶媒中で反応させることにより行なわれる。塩基として
はピリジン、ピコリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリンなどの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ムなどの無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたと
えば水、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジク
ロロメタンなど、あるいはこれらの・　　混合溶媒が用
いられる。反応温度は約−２０℃ないし８０℃であり、
反応時間は１５分間ないし１５時間である。
化合物（Ｉ　−３）を、たとえばアシル化、ウレイド化
（チオウレイド化）、アルキル化、アルケニル化。
チオ化、シリル化、リン酸化などの反応に付すことによ
って、化合物（１−２）に変換することができる。該変
換反応は、上記した化合物（１−１）から化合物（１−
２）への変換反応と同様に行なうことができる。
また、化合物（Ｉ　−２）を、たとえばカルボキシル基
のエステル化反応、カルボキシル基のアミド化反応に付
すことにより、化合物（■′）または（Ｉ−１）に変換
することもできる。次に該反応について説明する。
カルボキシル基のエステル化 カルボキシル基のエステル化は、たとえば次の方法によ
り行なわれる。
り原料化合物をジアゾアルカン、例えば、ジアゾメタン
、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンなど
、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢
酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約０℃ないし
還流温度で約２分間から２時間反応させる。
２）原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハラ
イド、例えば、ヨウ化メチル、ベンジルプロミド、ｐ−
ニトロ−ベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベンジルプ
ロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ピバロイル
オキシメチルクロリド、などと反応させる。適当な反応
条件は、溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはへキサメチルホ
スホルアミドなどを使用し、約θ℃ないし６０℃で、約
２分間から４時間反応させる。この反応液中にトリエチ
ルアミンなどを共存させても反応の進行には差しつかえ
ない。
３）原料化合物を式Ｒ”−ＯＨまたはＲ”’−ＯＨ［式
中、Ｒ４４，Ｒ４４’は前記と同意義を有する。］で示
されるアルコール、例えば、メタノール、エタノール、
ベンジルアルコールなどと反応させる。この反応は、カ
ルボジイミド縮合剤、例えば、ＤＣＣなどの存在下で行
なわれる。約θ℃ないし還流温度で、約１５分間ないし
１８時間行ない、溶媒としてはクロロホルム、ジクロロ
メタン。
ジクロロエタンなどが用いられる。
４）原料化合物を酸クロリド、たとえば、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸ベンジルなどと反応させて得られた原
料化合物の酸無水物をアルコール、例えば、３）に挙げ
たものと、３）に記載の反応条件下で反応させる。この
無水物は原料化合物を酸クロリドと、溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン。
ジクロロメタン、などの中で２５℃ないし還充温度で、
約１５分間ないし！Ｏ時間反応さけることにより得られ
る。
５）原料化合物をシリル化剤たとえばトリメデルシリル
クロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドとトリ
エチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロメ
タン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの中で約
０℃ないし還流温度で約１５分間ないし１６時間反応さ
せる。
カルボン酸化合物のアミド化 カルボン酸のアミド化は、原料化合物を酸クロリド、た
とえば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、ピバ
リン酸クロリドまたは酸無水物、たとえば無水酢酸、無
水トリフルオロ酢酸などで原料化合物の酸無水物を合成
し、アンモニア又は選んだアミン、例えば、前記のアル
キル−、ジアルキル−、アラルキル−又は複素環アミン
類とを反応させることにより行なわれる。あるいはカル
ボン酸と上記アミン類とをＤＣＣ，Ｎ−３−ジメチルア
ミノプロピル−Ｎ−エチルカルボジイミドなどの縮合剤
の存在下反応させることによっても行なわれる。
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で約０
℃ないし還流温度で約１５分間、ないし１６時間反応さ
せることにより行なわれる。
化合物（Ｉ）においてＲ１がメトキシである化合物は、
化合物（■′）においてＲ１が水素である化合物をメト
キシ化反応に付すことによっても製造できる。
メトキシ化 上記のメトキシ化は、ペニシリン、セファロスポリンの
分野で行なわれている、６位あるいは７位のメトキシ化
法を適用することができる。ペニシリンあるいはセファ
ロスポリンのメトキシ化については、たとえばＥ、　Ｍ
、　Ｇｏｒｄｏｎ、Ｒ，Ｂ。
Ｓ　ｙｋｅｓらケミストリー・アンド・バイオロジー・
オブ・ベーターラクタム・アンティビオティクス（Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆβ−
Ｌ　ａｃｔａｌｌｌＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　ｖｏｌ
、　　ｌ　、　ｐ、　１９９　（１９８２）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓに詳しく述べられており
、（１）ジアゾ中間体、（２）アシルイミン中間体、（
３）ケテンイミンおよび関連イミン中間体、（４）キノ
イドイミン中間体、（５）スルフェンイミン中間体、（
６）エンイミン中間体、等を経由する方法が記載されて
いる。これらのいずれの方法によっても、目的化合物を
製造することが可能であるが代表的なメトキシ化の例と
して、アシルイミン中間体を経由する方法について詳し
く説明する。
メトキシ化反応は、原料化合物をメタノールの存在下、
メタノールのアルカリ金属塩とハロゲン化剤とを作用さ
せることにより行なわれる。メタノールのアルカリ金属
塩としては、リヂウムメトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド等が用いられる。またハロゲン
化剤としては、例えばｔ−プチルビポクロリド、Ｎ−ク
ロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−
クロルアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ク
ロルベンゼンスルホンアミド、塩素、臭素などが用いら
れる。本反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、
クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等が使用される。本反応は原料化
合物を前記溶媒に溶解またはＰ％濁し、これにメタノー
ルのアルカリ金属、メタノールおよびハロゲン化剤を加
え反応させる。
この際原料化合物に対してメタノールは、１当量以上、
メタノールのアルカリ金属塩は約１ないし３．５当量、
ハロゲン化剤は約１ないし２当里加えて反応させること
が好ましい。反応稈約−８０℃ないし３０℃で進行し、
反応系内を酸性にすることにより反応が停止される。反
応停止のための適当な酸としては、例えばギ酸、酢酸、
トリクロル酢酸等が用いられる。反応終了後、過剰のノ
１０ゲン化剤は、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜リン酸
のトリアルキルエステル等の還元剤で処理することによ
り除去される。
化合物（■′）においてＲ２がホルミルアミノである化
合物は、化合物（Ｉ′）においてＲ″が水素である化合
物をホルミルアミノ化反応に付すことによっても製造で
きる。
ホルミルアミノ化 ホルミルアミノ化は、化合物（Ｉ′）においてＲ″が水
素である化合物を一般式 ［式中、ＲＩ″′は窒素を介する有機残基におけるＮ素
置外の部分を、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５およびＲ１１は前記と
同意義を有する。コで表わされるイミン体とし、これに
式 ［式中、ＷおよびＷ′は同一または異なって水素。
シリル１１（Ｒ１におけるシリル”について上記したよ
うな置換基で置換されていてもよいシリルを示す。）、
スタニルまたはホスホリルコで表わされるホルムアミド
の親核性誘導体を作用させることにより行なわれる。な
かでも好適なホルムアミドの親核性誘導体は、Ｎ、Ｎ−
ビス（トリメチルシリル）ホルムアミドである。該ホル
ミルアミド化反応は通常、溶媒中で、窒素、アルゴン等
の不活性雰囲気下で行なわれ、反応温度は約−１００℃
ないし−２０℃であり、好ましくは約−８０℃ないし−
５０℃である。反応時間は約１０分間ないし８時間であ
り、好ましくは約１５分間ないし２時間である。使用さ
れる溶媒としては好適には非プロトン系溶媒であればよ
く、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホルアミドまたはジオキサ
ンである。ｗ、ｗ’がともに上記したようなシリル１の
場合は、更に、残るもう一方のシリル”を除去すべく、
上記ホルムアミドの親核性誘導体との反応に引き続き、
公知方法に従い、酸あるいは塩基による加水分解するこ
とによりポルミルアミド基を生成することができる。な
お原料化合物であるイミン体の製造は前記メトキシ化の
ＥｏＭ、　Ｇｏｒｄｏｎらの文献に記載の方法と同様の
方法で製造することができる。
かくして得られる目的化合物は、自体公知の手段たとえ
ば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結晶化
、再結晶３分留、クロマトグラフィーなどにより単離精
製することができる。
目的化合物は基本骨格中に２個以上の不斉炭素があるた
め理論上４種類以上の立体異性体が存在するがそれらの
各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含まれる。
またＲ１で示される基に不斉炭素を有する場合およびエ
ステルの場合、基本骨格の２位の＝Ｇ　ＯＯＲ”［式中
、Ｒ”は前記と同意義を有する］で表わされる基に不斉
炭素を有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、それ
らの各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含まれ
る。前記の反応でこれらの異性体が混在して生成する場
合には必要に応じて、それぞれの異性体を種々のクロマ
トグラフィー、再結晶等の常法により単離することがで
きる。
本発明の基本構造として４．ｌＯ−ジオキソ−３−オキ
サ−７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０
″・Ｓ］デカン−２−カルボン酸骨格を有する化合物は
、塩基と作用し合って塩を形成することがあり得る。該
塩としてはたとえばナトリウム、カリウム、リチウム、
カルシウム、マグネシウム、アンモニウム塩などの無機
塩基との塩、たとえばピリジン、コリジン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミンなどの有機塩基との塩な
どが挙げられる。
本発明の化合物が遊離形で得られた場合にこれを常套手
段を用いて塩を形成さけてもよく、また、塩として得ら
れたものを常套手段を用いて遊離形としてもよい。
また目的化合物は分子内塩を形成する場合もあり、その
場合も本発明に含まれる。
目的化合物の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは混
合物のいずれの状態でも医薬として使用することができ
る。
本発明方法において原料化合物として用いられる化合物
（Ｕ）は、たとえば次の方法により製造することができ
る。なお、式中のＲ”、Ｒ″Ｊｔ３．Ｒ’。
Ｒ５およびＲ６は、前記と同意義を示す。
本工程は、式 ［式中、Ｒ４９は水素または水銀、銀、タリウムなどの
金属イオンを、Ｒ５０は水素または水素に変換され得る
基を示す。Ｒ”およびＲ１は前記と同意義を有する。コ
で表わされる化合物（■）と、式［式中、Ｒ”は脱離基
を、Ｒソはカルボキシル基またはそれから誘導され得る
基をそれぞれ示す。
Ｒ３，ｌ’、Ｒ’およびＲ８は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物（Ｖ）とを反応させ、式［式中、Ｒ
１’　、　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、ＲＩＩ　、　Ｒ
！ｉ　０およびＲ”は前記と同意義を示す。］で表わさ
れる化合物（■）を得、当該化合物のＲ”がカルボキシ
ル基でない場合、Ｒ”をカルボキシル基に変換し、また
Ｒ”が水素でない場合、Ｒ”を水素に変換し、あるいは
、要すればＲ”およびＲ８を脱保護等の変換反応に付し
て化合物（ＩＩ）を製造する工程である。上記式ＣＪ）
におけるＲ”としては、例えば水素または水銀、銀、タ
リウムなどの金属イオンが挙げられる。上記式（Ｔ￥）
、（Ｖｌ）におけるＲ”としては、水素または、たとえ
ばトリメチルシリル、１−ブチルジメチルシリル、ジフ
ェ÷ルメチルシリルなどのシリル基、たとえばイソプロ
ピリデンに関して前記したような炭素を介する有機残基
コが挙げられる。上記式（Ｖ）におけるＲ”で示される
脱離基としては、たとえばハロゲン（例、ブロム、クロ
ル）置換基（例、アルキル、アリール）（アルキル、ア
リールとしてはＲ１に関して前記した置換基と同様のも
のが挙げられる。）を有するスルホニルオキシ（その具
体例としては、たとえばｐ−トルエンスルホニルオキシ
、ｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、メタンスルホ
ニルオキシ）、ジ置換ホスホリルオキシ（例、ジフェニ
ルホスホリルオキシ、ジエチルホスホリルオキシ）など
が挙げられる。
上記式（Ｖ）、（ＶＩ）におけるＲ”としては、カルボ
キシル基または、たとえばｔ−ブチオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、４−二トロペンジルオキシ
カルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニルなどのカルボン酸エステルが挙げ
られる。
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させ、化合物（
Ｖｌ）に変換する工程は、溶媒中、反応に支障のない限
り、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を
使用する場合もある。溶媒としては、たとえばジクロル
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン。
アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホル
アミドなどが挙げられる。反応温度は、通常＝２０℃な
いし１００℃程度であり、反応時間は約１０分間ないし
５０時間程度である。
化合物（Ｖｌ）から化合物（ＩＩ）への反応は、化合物
（Ｖ［）のＲ”がシリル基の場合、溶媒中酸（たとえば
塩酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる
。）あるいはフッ素アニオン（たとえばテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム・フルオライド、カリウムフルオライ
ド、トリチルボロンテトラフルオライドなどが挙げられ
る。）と反応させることにより行われ・る。Ｒ”がイソ
プロピリデン酢酸エステル基の場合、酸化剤（たとえば
、過マンガン酸カリウム、オゾン）と反応させることに
よって行われる。また化合物（Ｖｌ）のＲ”が前記した
カルボキシル基から誘導される基である場合及び化合物
（Ｖｌ）において、Ｒ１′で表わされる基がシリル基（
該シリル基がアルキル基等で置換されている場合も含む
）で保護されている場合等には（■′）から（１）を製
造する方法に関連して、Ｒ”およびＲ８の変換反応とし
て前記した脱保護反応に付すことにより、化合物（ＶＩ
）から化合物（ＩＩ）へ変換される。
たとえばＲ”がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはジフ
ェニルメチルオキシカルボニルの場合、アニソールの存
在下トリフルオル酢酸と反応さけて実施される。ベンジ
ルオキシカルボニルまたは４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルの場合、接触還元反応によって実施される。
原料化合物である化合物（ＩＶ）は、公知の種々の方法
又はそれに準じる方法により製造することができる。た
とえばつぎに掲げる文献などにより、化合物自体が公知
であるか、またはそれらに記載の方法に準じて化合物（
■）を得ることができる。
（１）ハマシマら（Ｙ、　ｌｌａｍａｓｈｉｍａ　　ｅ
ｔ、　ａｌ、）“り一セント・アドバンス　イン　ザ　
ケミストリーオブ　β−ラクタム　アンティバイオティ
ックス（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖｅｎｃｅｓ　　ｉｎ　ｔ
ｈｅ’ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）”　Ｎｏ、　２８　、２４３−
２　ｊ５１頁（１９７７）。
（２）　クーパーら（Ｒ，Ｄ、Ｇ、Ｃｏｏｐｅｒ、　Ｇ
、Ａ、Ｋｏｐｐｅｌ）。
“ケミストリー　アンド　バイオロジー　イブβ−ラク
タム　アンティバイオティックス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　β−Ｌａｃ
ｔａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）”　　Ｉ　ａ　　１〜
９２頁、２巻　３１５〜３６０頁（＋　９８２）。
（３）　ヒライら（Ｋ、１ｌｉｒａｉ　ｅｔ、　ａｌ、
）テトラヘドロン　レターズ　２３巻　４０２１（＋９
８２）。
（４）ヤナギサワら（Ｈ，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ　　ｅ
ｔ、　ａｔ、）テトラヘドロン　レターズ　２４巻　１
０３７（＋９８３）。
化合物（ＩＶＸＲ”が水素、Ｒ１′がＮを介する有機残
基の場合）はたとえば次反応式に従っても製造すること
ができる。
（■）　　　　　　　　　　　（■） （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　（Ｘ）［式中、φは
フェニール基を、その他の各記号は前記と同意義を示す
。コ 化合物（■）［Ｅ、Ｇ、Ｂｒａｉｎ　ｅｔ、　ａｌ、、
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
Ｐｅｒｋｉｎｌ　、４４７　（１９７６）］から化合物
（■）を得る反応は、化合物（■）を溶媒中で、塩基の
存在下、トリチルメルカプタンと反応させることによっ
て行なわれる。塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリーｎ−ブチルアミンなどの有機アミン類、た
とえばリチウム、ナトリウム、カリウム。
セシウムなどのアルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭
酸塩などが用いられる。溶媒としては反応を阻害しない
かぎりどのようなものでもよく、具体的には例えば水、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホルアミドあるいはこれらの
混合溶媒などが用いられる。反応時間は約５分間ないし
３０時間程度であり、反応温度は、通常的−２０℃ない
し１００℃程度である。
化合物（■）から化合物（ＩＸ）への反応は、化合物（
■）を溶媒中で酸と反応させることによって行われる。
酸としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸
、ギ酸などが用いられる。溶媒は反応を阻害しないかぎ
りどのようなものでらよく、具体的には例えば、水、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセ
トン、ジクロルメタン。
酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒などが用いられる。
化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）への反応は、ペニシリ
ンの６位のアミノ基あるいはセファロスポリンの７位の
アミノ基への保護基の導入反応あるいはアシル化反応に
準じて行なうことができる。より具体的には、（Ｉ′）
から（１）への製造に関し　Ｒｌ’の変換反応として、
前記したアシル化の方法に従い行なうことができる。
前記式中、Ｒ５０が前記した意義のうち、水素に変換さ
れ得る基である場合、化合物（Ｘ）から化合物（Ｘ［）
の反応は、化合物（Ｘ）を溶媒中例えばトリメチルシリ
ルクロリド、ｔ−プチルジメチルシリルクロリド、ｔ−
ブチルジメチルシリルトリフレートあるいはジフェニル
メチルシリルクロリド等のシリル化剤と塩基の存在下反
応させることによって行われる。溶媒は、反応を阻害し
ないかぎりどのようなものでもよく、具体的には例えば
ジクロルメタン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム
、Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどがあげられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、イミダゾールまたはメチルイミダゾールなど
の有機アミン類が挙げられる。
反応時間は約５分間ないし３０時間程度であり、反応温
度は、通常約−２０℃ないし１００℃程度である。
化合物（テ）から化合物（■）への変換反応は、溶媒中
、例えば、塩化第二水銀、硝酸第二水銀、硝酸銀または
硝酸タリウム等を加えることにより、水銀、銀、または
タリウムなどの金属イオン存在下で行われる。Ｒ″′が
水素の化合物（ＩＶ）は、更に、前記のようにして得た
生成物を硫化水素と反応させることにより得られる。ま
たＲ”が水素の化合物（ＩＶ）は、さらに、たとえば塩
酸等の無機酸、または、例えば酢酸、ギ酸、トリフルオ
ル酢酸などの有機酸等の酸を作用させることによって得
られる。
反応溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、ジクロルメタン、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどが具体例として挙げられ、反応温度は通常約
−７８℃から５０℃程度で行われるが、これ以外の温度
で行なってもよい。
原料化合物である化合物（Ｖ）においてＲ”が前記した
意義のうち、カルボキシル基から誘導される基である場
合、たとえば次の方法により製造することができる。
［式中、各記号は、前記と同意義を有する。］化合物Ｃ
Ｍ）を、溶媒中臭素、塩素などのハロゲン化剤を作用さ
せて化合物（ＸＩＩＩ）に変換し、これをペプタイド分
野で知られている自体公知のカルボン酸のエステル化等
の方法、就中、（１）へ導くための（Ｉ′）のＲ”およ
び／またはＲ８の変換反応に関して前記したエステル化
の方法に従って化合物（■）に変換する。化合物（Ｘｌ
）から化合物（ＸＩＩ［）への反応に用いられる溶媒と
しては、酢酸、クロロホルム、ジクロルメタン、四塩化
炭素などが挙げられ、反応温度は通常約−２０℃ないし
１００℃、で行われる。
化合物（ＸＩ［）から化合物（Ｖ）への変換は、例えば
塩酸または硫酸などの酸の存在下、メタノール。
エタノール、ベンジルアルコールを作用させること、例
えばジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタンを作用させ
ること、または例えば硫酸存在下イソブチンを作用させ
ることなどの方法によってエステル化された化合物（Ｖ
）に変換される。
原料化合物として用いられる化合物（ｙｌ）は、たとえ
ば次の方法により製造することができる。なお、式中の
Ｒ・３　、　Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同意義を
有する。
化合物（Ｘ■）−化合物（■）： 本工程は、式 で表わされる化合物の２つあるカルボキシル基のうち１
位のカルボキシル基のみを選択的にエステル化し、モノ
フエステル体である化合物（ｙｌ）を製造する工程であ
る。本反応は化合物（ＸＩＶ）を溶媒中で、当量の塩基
の存在下、約当虫ないし小過剰のエステル化剤と反応さ
けることにより行なわれる。ここで用いられるエステル
化剤としては、たとえばヨウ化メチル、ベンジルプロミ
ド、ｐ−ニトロベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベン
ジルプロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ジフ
ェニルメチルプロミド、ピバロイルオキシメチルクロリ
ドなどのハライド類、たとえば硫酸ジメチル、硫酸ジエ
チルなどの硫酸ジアルキル類などが挙げられる。塩基と
しては、たとえば、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ト
リエヂルアミン、トリブロピルアミノ。トリーｎ−ブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＡＢＣＯ，
ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
、Ｎ−メチルビロリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
リド［１゜２−ａ］ピリミジン−２−オン、４−ジメチ
ルアミノピリジン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン
などの有機アミン類、たとえばリチウム、ナトリウム。
カリウム、セシウムなどのアルカリ金属との水素化物、
水酸化物、炭酸塩などが用いられる。
溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホル
アミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどが用いられる。反
応温度は、通常約−２０℃ないし！００℃程度であり、
反応時間は、約５分間ないし３０時間程度である。
化合物（ＸＩＶ）→化合物（ＸＶ）−化合物（Ｘ■）−
化合物（Ｘｌり： 本工程は、化合物（１’）にベンジルカルバメートを反
応させ、式 で表わされる化合物（ＸＶ）を製造し、次いでこれをエ
ステル化反応に付すことにより、式で表わされる化合物
（ＸＶＩ）に変換した後、酸処理することにより、化合
物ＣＭ）を製造する工程である。
本反応は化合物（Ｘ■）に対し、ベンジルカルバメート
を約当量ないし小過剰用い、通常無溶媒で減圧下に加熱
して脱水縮合することにより行なわれる。減圧度は約０
．ｌｍｍＨｇないし５ＱｍｍＨｇ程度である。反応温度
は、通常約５０’Ｃないし１２０℃程度であり、反応時
間は、約３０分間ないし２０時間程度である。化合物（
ＸＶ）はついでエステル化反応に付し、化合物（ＸＶＩ
）に変換する。エステル化反応は前記の化合物（ＸＩＶ
）から化合物（■）へのエステル化と同様の条件を適用
することにより実施される。さらにたとえばジアゾメタ
ンなどのようなジアゾアルカン類と、あるいはたとえば
メタノール、エタノール、ベンジルアルコールなどと、
たとえばＤＣＣなどのカルボジイミド縮合剤の存在下に
エステル化を行なう場合もある。
エステル化の方法は適宜目的とするエステルにより選択
されるが、ここで用いられるエステルは次反応で酸を使
用するために比較的酸に安定なものが選ばれる。化合物
（ＸＶＩ）は酸処理することにより化合物（■・）へ変
換される。ここで用いられる酸・とじては、たとえば過
剰量の塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、過ヨウ素酸
、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などが単独あるいは組み合わせて用いられる。それ
らの中で臭化水素酸−酢酸を組み合わけたものが好適で
ある。反応温度は約０℃ないし５０℃程度であり、反応
時間は約１５分間ないし５時間程度である。
化合物（ＸＩＶ）→化合物（Ｘ■）→化合物（■）：本
工程は化合物（ＸＩＶ）にハロゲノ炭酸エステルを反応
させ式 で表わされる化合物（Ｘ■）に導き、ついで脱炭酸する
ことにより化合物ＣＭ）を製造する工程である。
２−オキソグルタル酸（化合物（ＸＩＶ）においてＲ３
＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈの化合物）とクロロ炭酸エチルとを反
応させ、ついで脱炭酸して２−オキソグルタル酸の１−
エチルエステルを合成した例は文献」二既知である。［
Ｊ、　Ｍ、　ｐｏｍａｇａｔａ、、テトラヘドロン°レ
ターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）
２１巻。
４９９７頁、１９８０年］。本反応は化合物（ＸＩ’ｉ
’）を溶媒中で塩基の存在下に、ハロゲノ炭酸エステル
と反応させ、ついで脱炭酸することにより化合物（Ｘ［
ｌ）を製造する。ハロゲノ炭酸エステルの具体例として
、たとえば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ク
ロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸−２゜２．２−トリクロ
ロエチルなどが挙げられる。ここで用いられる塩基とし
ては、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルアミン
、トリーｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエヂレンジアミン、ＤＡＢＣＯ，ＤＢＵ、Ｎ−
メチルモルホリン、Ｎ−メチルビベリジン。Ｎ−メチル
ピロリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２
−ａコビリミジン−２−オン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの有機ア
ミン類、たとえばリチウム２ナトリウム、カリウム、セ
シウムなどのアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カ
ルシウムなどのアルカリ土類金属あるいはこれらの水素
化物、水酸化物、炭酸塩あるいはアルコラード類などが
用いられる。溶媒としては、たとえばジクロロメタンク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド
、ジメチルポルムアミドなどの通常の溶媒が用いられる
。
本反応は化合物（ＸＩＶ）に対して約当量の塩基ならび
に約当量のハロゲノ炭酸エステルが使用される。
反応温度は通常的−３０℃ないし６０℃であり、反応時
間は約１分間ないし２時間程度である。化合物（Ｘ■）
はとくに単離する必要がなく、前記反応条件で脱炭酸反
応も引き続き進行し、化合物（Ｘ［）を−挙に得ること
ができる。
化合物（ＸＩＶ）−化合物（Ｘ■）−化合物（Ｘ［［）
：本工程は化合物（Ｘ■）に脱水剤を作用させ、酸無水
物である式 で表わされる化合物（Ｘ■）を製造し、ついでアルコー
ルを反応させ、化合物（ｙｌ）を製造する工程である。
本反応で用いられる脱水剤としては、たとえばオキシ塩
化リン、チオニルクロリド、クロロスルホン酸などのハ
ロゲン化合物、たとえば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸などの低級脂肪酸の酸無水物、たとえばアセチルクロ
リドなどの酸ハライド、たとえばＮ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール、Ｎ−トリフルオロアセチルイミダゾー
ルなどのイミダゾール誘導体、ＤＣＣなどが挙げられる
。
上記の酸ハライドを使用する時は、たとえばピリジン、
トリエチルアミンなどの有機塩基を併用する場合もある
。本反応は化合物（ＸＩＶ）に対ｑ１約当量ないし過剰
量の脱水剤を使用し、溶媒中で行なうか、あるいは脱水
剤が液体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。溶媒として
は、たとえば、ジクロメタン、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリルなどが用いられる。反応温度は、通常的Ｏ
℃ないしＩＯθ℃程度であり、反応時間は約１５分間か
ら３０時間程度である。ついで化合物（Ｘ■）と約当量
ないし過剰量のアルコールを反応させると、化合物（■
）が得られる。ここでアルコールとしては、Ｒ”ＯＨま
たはＲ”’ＯＨＣ式中、Ｒ”およびＲ４４′は前記と同
意義を有する。コで表わされるアルコールが用いられる
。たとえばメチルアルコール、エチルアルコール、ベン
ジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコール、ｔ−
ブチルアルコールなどが挙げられる。この反応では、た
とえば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、酢酸
ナトリウム。
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、トリエチルアミン、炭化カルシウムなどの
触媒を用いる場合もある。反応温度は、約Ｏ℃ないし１
００℃程度であり、反応時間は約１０分間ないし４日間
程度である。
本工程は化合物（ＸＩＶ）をジエステル化して式で表わ
される化合物（Ｘ■）を製造し、ついで１位のエステル
基のみを選択的に加水分解し、式で表わされる化合物（
ＸＸ）に変換後、１位のカルボキシル基に５位のエステ
ル基と異なるエステル基を導入し、式 で表わされる化合物（ＸＸＩ）を得、最後に５位のエス
テル基のみを選択的にカルボキシル基に変換し、化合物
（■）を製造する工程である。上記式（ＸＩＸ）。
（ＸＸ）Ｊ（Ｘ）ｆｆ）におけるＲ”としては、たとえ
ばメチル、エチルなどのアルキル基たとえばベンジル、
ｐ−ブロムベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどのアラル
キル基などが挙げられる。
化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＴＸ）の反応は、さき
に化合物（ＸＩＶ）から化合物（ｙｌ）の製造法で記載
した方法において、エステル化剤および塩基を化合物（
ＸＩＶ）に対し、それぞれ約２当量ないし過剰量使用す
ることにより行なわれる。化合物（ＸＩ）Ｃ）から化合
物（ＸＸ）の加水分解は、通常、たとえばリヂウム、ナ
トリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、アルコラードなどの塩基により溶媒中
で行なわれる。溶媒としては、水、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン。
ジメチルスルホキシドなどが単独にあるいは混合溶媒と
して用いられる。本加水分解反応は、化合物（Ｘ［）に
対して約当潰の塩基を用いて行なわれる。反応温度は、
通常約０℃ないし８０℃程度であり、反応時間は、約１
０分間ないし２０時間程度である。化合物（ＸＸ）から
化合物（ＸＸＩ）のエステル化反応は、さきに化合物（
ＸＩＶ）から化合物（ＸＩ［）の製造法で記載した方法
に従って行なうことができる。さらに化合物（ＸＸ）を
酸触媒存在下イソブチンと反応させｔ−ブチルエステル
を製造する場合もある。化合物（ＸＸＩ）から化合物（
ＸＸＩ）への変換反応は、１位のエステル基が塩基に対
して安定であり、５位のエステル基が安定でない場合（
たとえば、Ｒ”＝ｔ−ブチル、Ｒ”＝メチルなどの場合
）は、前記の化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸ）への
アルカリ加水分解の方法を適用することにより達成され
る。また１位のエステル基が還元条件に安定であり、５
位のエステル基が安定でない場合（たとえば、Ｒ’＝ｔ
−ブチル、Ｒ６′＝ベンジルなどの場合）は、還元によ
る方法により選択的にモノエステル体［化合物（■）コ
が得られる。還元方法としては、たとえばパラジウム炭
素、パラジウム黒。
パラジウム炭酸バリウム、酸化白金、白金黒、ラネーニ
ブケルなどの金属触媒を用いる触媒還元による方法、た
とえば亜鉛、鉄、クロムなどの金属と、たとえば塩酸、
ギ酸、酢酸などの酸による還元方法などが適用される。
還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、たとえば水、
メタノール、エタノール。
酢酸エチル、アセトンあるいは上記の酸などが用いられ
る。反応温度は通常約Ｏ℃ないし６０℃程度であり、反
応時間は約１０分間ないし２０時間である。
化合物（Ｘ■）−化合物（Ｘχ■）−化合物（ＸＸＩＶ
）本工程は、式 で表わされる化合物（Ｘ店）をエステル化し、式で表わ
される化合物（ＸＸＩＩＩ）に導いた後、加水分解反応
に付して、式 で表わされる化合物（ＸＸ■）を得、これを再びエステ
ル化して、式 で表わされる化合物（ＸＸＶ）に変換し、さらに水酸基
を酸化して化合物（ＸＸＩＸｆｆｉ出）とし、これを前
記した化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｘ［［）の反応に
付し、化合物（ＸＩ［）を製造することができる。
原料化合物（ＸＸＩ［）においてＲ３＝Ｒ’＝Ｒ’＝Ｈ
である化合物は文献既知であり、グルタミン酸から容易
に合成することができる［Ｍ　、　Ｔ　ａｎｉｇｕｃｈ
ｉｅｔ　　ａｌ、　、テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ）、　３０　。
３５４７（１９７４）参照］。Ｒ３−Ｒ５に置換基のあ
る化合物も、この方法に準じて合成することができる。
化合物（Ｘ■）から化合物（ＸＸｎＩ）へのエステル化
は、さきに化合物（Ｘ　■）から化合物（Ｘ［）への製
造法で記載した方法と同様にして製造される。さらに化
合物（ＸＸｆｆ）をたとえばイソブチンなどのアルケン
と、たとえば硫酸、塩酸等の酸あるいは三フッ化ホウ素
などを触媒として付加させ、ｔ−アルキルエステルを製
造する場合もあり、本反応は通常溶媒中で行なわれる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキ
サン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ンなどが用いられ、過剰量のイソブチンを導入後、密封
し、約Ｏ℃ないし５０℃で、約５時間ないし数日間程度
反応させることにより実施される。化合物（Ｘ　Ｘ　Ｉ
ＩＩ）から化合物（Ｘ　Ｘ　ＩＶ）のアルカリによる加
水分解は、さきの化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸ）
の製造法で記載した方法が適用できる。なお、本反応を
行なうためには化合物（ＸＸ［［）のエステル基がアル
カリに対して比較的安定なもの（たとえばＲ’＝ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）を選択する必要がある。化合物
（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）へのエステル化は、
前記の化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＶｊ）への方法と
同様に実施される。化合物（ＸＸＶ）から化合物（ＸＸ
［）への酸化反応は、化合、物（Ｘ　Ｘ　Ｖ）を溶媒中
で、酸化剤と処理することにより行なわれる。酸化剤と
しては、たとえば過マンガン酸カリウム、二酸化マンガ
ン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）−ＤＣＣ，ＤＭ
ＳＯ−無水酢酸。
ＤＭＳＯ−オキサリルクロリド、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−五
酸化リンなどが用いられる。溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ベ
ンゼン、トルエン、ＤＭＳＯ，Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、アセトン、エーテルなどが用いられる。本反応
は通常化合物（ＸＸＶ）に対し約当量ないし過剰量の酸
化剤を使用する。反応温度は約−８０℃ないし６０℃程
度であり、反応時間は約１０分間ないし３０時間である
。
化合物（′Ａ）においてＲ８がアミド化されたカルボキ
シル基である化合物の製造は、前記の化合物（ＸＸ）に
前記したカルボン酸のアミド化の製造法を適用し、つい
で化合物（ＸＸＩ）から化合物（Ｘ［［）を製造する方
法で記載した方法に従って行なうことができる。
本発明に用いられる原料化合物である化合物（ＸＩＶ）
は、既に報告されている種々の方法によって製造するこ
とができる。たとえば以下に挙げる文献によって、化合
物自体が公知であるか、またはこれらの文献に記載の方
法に従って化合物（ＸＩ）を得ることができる。
（Ｉ）、オーガニック・シンセシス（ＯｒｇａｎｉｃＳ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｃｏ１１ｅｃｔｉｖｅ　　ｖｏｌ
、３．５１０（２）、　Ｍ、　Ｅ、　Ｅ、　Ｂｌａｉｓ
ｅ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ブレテン・デュ・う・ソシエ
テ・シミク・デュ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　　ｄ
ｅ　　Ｉａ　　５ｏｃｉｅｔｅ　　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ　
　ｄｅＦｒａｎｃｅ）、９，４５８（１９１１）（３）
、　Ｗ、　Ｈ，Ｐｅｒｋｉｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　ｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏ
ｃｉｅｔｙ）　７９，７２９（４）、　Ｊ、　Ｃ，Ｂａ
ｒｄｈａｎ、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエ
ティ、１９２８．２５９１（５）、　Ｗ、　Ｎ、　Ｈａ
ｗｏｒｔｈ　　ｅｔ　　ａｌ、　、ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサエティ、１０５゜１３４２（１９１
４，） （６）、　Ｆ、　　Ｃ，Ｈａｒｔｍａｎ、バイオケミス
トリー（Ｂ　ｉｏｃｂｅｍｉｓｔｒｙ）２０　、　８９
４　（１９８１）（７）、　Ｇ、　Ｈｅ５ｓｅ　　ｅｔ
　　ａＬ、　、アナーレン・プアーヘミ−（Ａｎｎａｌ
ｅｎ　　　ｄｅｒ　　Ｃｈｅｍｉｅ）、　６９７　。
化合物（ＸＸ）は、次反応式などに従って製造すること
ができる。
（ＸＸＶＩ）　　（ＸＸ■）　　　　　　　　（ＸＸ■
）なお、上記式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＲ８は前記
と同意義を有する。
化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸ■）への変換はい
わゆる　ＣＩａｉｓｅｎ縮合としてよく知られている反
応であり、化合物（Ｘ　Ｘ　ＶＩ）と化合物（Ｘｘ■）
を溶媒中塩基の存在下に縮合させる工程である。本反応
に用いられる塩基としては、たとえばリチウム。
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、たとえばマ
グネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、ある
いはこれらの水素化物、アルコラード。
アミド、アルキル金属など、あるいは第四アンモニウム
など）などが挙げられる。溶媒としてはメタノール、エ
タノールなどのアルコール類（アルコラードを用いる場
合には、エステルのアルコキシル基と同一のアルコール
）９エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、１．２−ジメトキシエタン
、ジクロロメタン。
ベンゼン、トルエンなどが用いられる。
反応温度は、通常的Ｏ℃ないし８０℃程度であり、反応
時間は、約　１０分間ないし１０時間程度である。
化合物（ＸＸ■）から化合物（ＸＩＶ）への変換は酸。
アルカリあるいは還元的処理を行なうことにより化合物
（ＸＸ）を製造する工程である。本反応は前記のたとえ
ば化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸ）へあるいは化合
物（ＸＸＩ）から化合物（′Ａ）への製造法に従って実
施することができる。
化合物（Ｉ［［）の製造法 本工程は、化合物（ＶＩ）を反応させ、式［式中、Ｒ”
、Ｒ″ｎ　３　、　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠　、　Ｒ１５０お
よびＹは前記と同意義を示す。コで表わされる化合物を
得、当該化合物のＲ５０が前記した意義のうち、水素に
変換し得る基である場合、Ｒ”を水素に変換して化合物
（ＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応は通常溶媒中あるいは無溶媒で活性化剤と反応さ
せることにより実施される。ここで用いられる活性化剤
としては先に、化合物（ｆｆ）から（■′）への反応に
関し、説明し、例示したカルボキシル基の活性化剤が用
いられ得るが、本反応は化合物（Ｖ［）を、該化合物に
対し約当量から過剰量の前記活性化剤で、溶媒中あるい
は無溶媒で処理することにより実施される。また反応に
支障のない限り、たとえば、トリエチルアミン、ノイソ
ブロビルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの塩基を使用する場合もある。溶媒として
は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｌ、
２−ジクロロエタン、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなどが用い
られる。反応温度は、通常的−２０°Ｃないし１００°
Ｃ程度であり、反応時間は、約３０分間ないし５０時間
程度である。化合物（’ＸＸＩＸ）において、Ｒ”が前
記した意義のうち水素に変換しうる基である場合、化合
物（ＶＩ）から化合物（ＩＩ）への製造法に阜じて、当
該化合物（ＸＸ■）は化合物（ＩＩＩ）に変換される。
かくして得られる各中間体化合物は、自体公知の手段た
とえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、凍結乾燥、結
晶化、再結晶１分留、クロマトグラフィーなどにより単
離することができる。
このようにして得られる化合物（ｎ）および（ＩＩＩ）
は、新規物質でありたとえば化合物（Ｉ′）を製造する
ための原料化合物として有用である。
また、上記のようにして得られる化合物（１）またはそ
のエステルまたは塩は医薬として有用であり、たとえば
ある種のグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して抗菌力を
有する。化合物（１）のなかで代表的な化合物の各種微
生物に対する抗菌スペクトルは次表１に示すとおりであ
る。
（以下余白） （注１）培地として、バクト・アンティビオテイッ　。
り・メチイウム３（ディフコ・ラボラトリーズ、米国）
：Ｉ７．５ｇ、バクト・イースト・エキストラクト（デ
ィフコ・ラボラトリーズ、米国）：５０ｇ。
バクト・アガー（ディフコ・ラボラトリーズ、米国）：
２０ｇ、蒸留水、１０００蔵（ｐＨ無調整）を用い、接
種菌液として約１０’コロニー・フォーミング・ユニッ
ト／Ｍｌを用いた。
（注２）化合物（１−２）、（１−４）および（１−７
）はそれぞれ後述の実施例２，４．７で製造された化合
物を示す。
本発明化合物の毒性は低い。
このように、本発明の化合物は、ある種のダラム陽性菌
、ダラム陰性菌に対し抗菌力を示すので、細菌による感
染をひきおこされだ哺乳動物（例、マウス、ラット、犬
、豚、牛１人など）の細菌感染症（例、呼吸器感染症、
尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産
婦人科感染症、外科感染症など）の治療に細菌感染症治
療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。
本発明化合物を投与するには、適宜の薬理的に許容され
得る担体、賦形剤、希釈剤と混合し、たとえば錠剤、顆
粒剤、カプセル剤、ドロップ剤などの剤型にして経口的
に投与することができ、または常套手段によってたとえ
ば注射剤に成型し、常套手段によって製造された滅菌性
担体中に配合し非経口的に投与することができる。
本発明化合物の１日投与量は、例えば、注射剤として投
与する場合化合物（１）として約２〜１０　ｏｍｇ／Ｋ
ｇ、さらに好ましくは約５〜４０ｍｇ／Ｋｇとなる量で
ある。
上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、ｕ合剤ｃ
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊糾（例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（例
、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などを適宜
配合することができる。
また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジ
ルアルコール、クロロブタノール。
バラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。
実施例 本発明は、さらに下記の実施例、参考例で詳しく説明さ
れるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定
するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲
で変化させてもよい。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ（Ｔｈ１ｎＬａｙｅｒ
　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフ
ィ）による観察下に行なわれた。Ｔ　Ｌ　Ｃ観察におい
ては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製
の６０Ｆ７，４を、展開溶媒としてカラムクロマトグラ
フィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法として
ＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣブレート上のスポ
ットに４８％ＨＢ　ｒを噴霧し、加熱して加水分解した
後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬を噴霧し
、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として
併用して目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。
展開溶媒に関して、（）に示した数値は、各混合溶媒の
容量混合比を表し展開溶媒として二種類のものが用いら
れている場合は、特記しなし〕限り、（）内の最初に示
した容量混合比の溶媒で副産物を溶出し、つづいて（）
内の矢印の後に示した容量混合比の溶媒で目的物を溶出
している。“アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）Ｘ
　Ａ　Ｄ　−２”を用いるカラムクロマトグラフィ精製
では、展開溶媒として実施例、参考例中に特に言及がさ
れていなければ、最初に水、ついでエタノール水溶液を
濃度を徐々に上げながら用いた。
“アンバーライト”はローム　アンド　ハース社（Ｒｏ
ｈｍ　＆　Ｈａａｓ　Ｃｏ、　ｉｎ　Ｕ、Ｓ、Ａ）製で
ある。特記しない限りカラム用シリカゲルは、和光純薬
社製の和光ゲルＣ，３００（２００〜３００メツシユ）
を用い、Ｗ、Ｃ，５ｔｉｌｌ　ｅｔ、ａｌ、、　Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、、±１．２９２３　（１９７ｇ）に記
載されている方法に準じてフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。ＮＭＲスペクトルは、内部または外部基準
としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮＥ　Ｍ
　３９０型（９０ＭＴ４Ｚ）。
ＶＡＲＩＡＮＴ　６０型（６０ＭＨ２）、ＪＥＯＬ（日
本電子）ＪＮＭ−ＧＸ２７０型（２７０ＭＨｚ）または
ＪＥＯＬ（日本電子）ＪＮＭ−ＧＸ４００型（４００Ｍ
　ＨＺ＞スペクトロメーターで測定し、全δ値をｐｐｍ
で示した。質信スペクトルとしては、フィールドデソー
ブション　マススペクトル（Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　：Ｆｉｅ
ｌｄＤｅｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕ
ｍ）およびセコンダリーイオンマススペクトル（Ｓ　Ｉ
　Ｍ　Ｓ　：５ｅｃｏｎｄａｒｙＪｏｎ　　Ｍａｓｓ　
Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を、旧ｔａｃｈｉ　Ｍ　−８０Ａ型
スペクトロメーターで測定したものもある。尚“室温”
とあるのは通常的Ｏ℃から４０℃を意味する。また、特
記しない限り、％は重量百分率を示す。混合溶媒を用い
た場合の（）内の数字は各溶媒の容量混合比を示す。実
施例、参考例中の記号は次のごときを意味する。
■　Ｓ　　：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）■　ｄ　
　：ダブレット（ｄｏｕｂ　１ｅｔ）■　ｔ　　ニトリ
プレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）■　ｑ　　：クワルテット
（ｑｕａｒｔｅｔ）■　ＡＢｑ：ＡＢ型クりルテット（
ＡＢ　ｔＹｐｅｑｕａｒｔｅｔ） ■　ｄｄ：ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂ
ｌｅｔ）■　Ｉｍ＝マルヂプレット（ｍｕｌｔ　１ｐｌ
ｅｔ）■　ｓｈ：シジルダー（ｓｈｏｕｌｄｅｒ）■　
ｂ　　ニブロード（ｂｒｏａｄ） ［相］Ｊ　　：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　
ｃｏｎｓｔａｎｔ）ｏ　ｍｇ　＝ミリグラム（＋ｎ　ｉ
　ｌ　Ｉ　ｉｇｒａｍ）＠　ｇ　　ニゲラム（ｇｒａｍ
） ■成：ミリリーター（Ｉｌｌｉｌ　ｌｉｌ　１ｔｅｒ）
■　ｔｔ（１：マイクロリークー（ｍｉｃｒｏｌ　１ｔ
ｅｒ）■　ａ　　：リークー（ｌｉｔｅｒ） ＠ｌ　　ｐｐｍ　　：百万分の−（ｐａｒｔ　ｐｅｒ　
ｍ１ｌｌｉｏｎ）＠　　Ｈｚ　　：ヘルツ（Ｈｅｒｚ） ＠　　ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド（ｄｆｍｅｔｈ
ｙｌｓｕ１４ｏｘｉｄｅ） ■　Ｄ、０：重水 参考例１ ２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）コの製造：（ａ）２−オキソグル
タル酸２．９３ｇのジメチルホルムアミド２０ｄ溶液に
ジシクロヘキシルアミン３．６３ｇを加え５０℃に加温
した。ついで４−ニトロベンジルプロミド４．７５ｇを
加え、７０℃で１５分間攪拌した。冷浸酢酸エチル１０
０藏を加え析出した結晶をろ去し、酢酸エチルで洗浄し
た。ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗
浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を減圧下に濃縮し
、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（５０：５０：
１）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮す
ると、連記化合物（１）５．２ｇが結晶として得られた
。
融点：ｌ０Ｏ−１０２°Ｃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３５．１７０７．１５
３０．１３４５゜ａｘ １２７５、　１０８５ ＮＭＲ（１０８５Ｎ、ＣＤＣ１，−ｄａ−ＤＭＳＯ）δ
：２．５−２．８（２１１，ｌ１１）、２．９−３．３
（２Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）。
７．６２＜２１１．ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、８．２８（２
Ｈ，ｄｊ＝　９Ｈｚ）元素分析値：　Ｃ＋　ｔ　Ｈｌ＋
　Ｎ　Ｏ？計算値　Ｃ，５１，２５，Ｈ，３，９４，Ｎ
、４．９８実測値　Ｃ，５１，１７，Ｈ，３，９２，Ｎ
、４．９６（ｂ）、２−才キソグルタル酸２．９３ｇの
ジメチルホルムアミド２〇−溶液に、トリエチルアミン
２．７９ｄついで４−ニトロベンジルプロミド４．５３
ｇを加え室温で５時間攪拌した。反応液を氷水中に注加
し、酢酸エチルで抽出（２回）した。ついで参考例！（
ａ）と同様に処理すると、連記化合物（＋）３．６ｇが
結晶として得られた。
（ｃ）、２−オキソグルタル酸モノナトリウム塩３４６
ｇのジメチルホルムアミド３０滅懸濁液に４−ニトロベ
ンジルプロミド４．５３ｇを加え、５０℃〜６０℃で２
時間攪拌した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで
抽出（２回）した。ついで参考例１　（ａ）と同様に処
理すると、連記化合物（１）３．９２ｇが結晶として得
られた。
参考例２ ２−オキソグルタル酸　Ｉ−メチルエステル［化合物（
２）コの製造； ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｌｉ
ｓｔｒｙ）、６゜８７８（１９４１）に記載の方法によ
り得た２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸２７．９３ｇの
ジメチルホルムアミド１００威溶液に、水冷攪拌下水素
化ナトリウム４．０ｇ（６０％油性）を加え、ついでヨ
ウ化メチル２８．４ｇを加え室温で４時間反応した。
ヨウ化メチル１４．２ｇを追加しさらに３時間攪拌した
。反応液を水に圧加し酢酸エチルで抽出した。
有機層は炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後
、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）！、た。溶媒を留去し、析出し
た結晶をろ取し、エーテルで洗浄すると２−ベジジルオ
キシカルボニルアミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　メチルエステル２７．２５ｇが無色
結晶として得られた。
融点　１３４−１３４．５℃。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３２９５．１７８０，１７
５８，１７００，１５４０゜ａｘ １３０８．１１９６．１０４９ 水晶１０．０ｇに３０％臭化水素酢酸溶液２０−を加え
３０分間攪拌した。反応混合物を水冷下ヘキサンーエー
テル（９：１）５００ｄで２回洗浄（デカンテーション
）後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出（４回）した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：
ｌ）で溶出し、目的化合物を含む分画を集め、減圧濃縮
すると連記化合物（２）２．９５ｇが無色結晶として得
られた。
融点：５４．５−５５．０℃ Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３４３０．１７５０，１７
３５，１７１０，１２７５゜Ｏ＋ａＸ １２５５．１２２５．１０８Ｏ ＮＭＲ（１０８ＯＮ、ＣＤＣ１，）δ：２．６０−３．
２７（４Ｈ，ｍ）。
３．８８（３Ｈ，ｓ）、８．２０（ＩＨ，ｂｓ）元素分
析値：　Ｃａ　Ｈｓ　Ｏｓ 計算値　Ｃ，４５，Ｑｌ、　Ｈ，５，０４実測値　Ｃ，
４４，９２，Ｈ，４，９２参考例３ ２−オキソグルタル酸　！−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］の製造：２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸８３８ｍｇのジメチルホルムアミド５滅溶液
に水冷攪拌下、水素化ナトリウム１２０ｍｇ（６０％油
性）を加え、ついで４−ニトロベンジルプロミド６４８
ｍｇを加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ，）し
、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮す
ると２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　４−ニトロベン
ジルエステル６８７ｍｇが無色結晶として得られた。
融点：１２７−１２７．５℃ Ｉ　ＲνＫＢｒｃｍ−’：３３１０，１７８０．１？５
９．１７２８．１５２０゜ａｘ １３４５．１１８５．１０４２ 水晶２．０７ｇを用い参考例２の方法と同様に反応処理
を行なうと連記化合物（１）１．１４ｇが得られた。
水晶は参考例１で得た化合物（１）と融点、ＩＲおよび
ＮＭＲスペクトルが完全に一致した。
参考例４ ２−オキソグルタル酸　１−ベンジルエステル［化合物
（４）］の製造： ２−オキソグルタル酸２．９２ｇを無水ジメチルポルム
アミド２０−に溶解し、ジシクロヘキシルアミン３．６
３ｇとベンジルプロミド２．６１ｄを加え、室温で２時
°間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出した結晶
をろ去した。ろ液を水洗後、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ−）し、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸
（５０：５０：ｌ）で溶出後、目的物を含む分画を集め
て、減圧濃縮すると連記化合物（４）３．２０ｇが無色
結晶として得られた。エーテル−ヘキサンから再結晶す
ると無色プリズム品が得られた。融点：５１−５２℃Ｉ
　Ｒν”””ｃｍ−’：１７４０，１７０５，１２７０
，１０９０，１０４０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２
．６７（２ｆＬｔｊ＝６１１ｚ）、２．９７（２ｔＬｍ
）、５．２６°（２＋１．Ｓ）、７．３５（５Ｈ，Ｓ）
、８．９（ＩＩＩ、ｂ） 元素分析値：Ｃ＋ｔＨ＋ｔＯｓ 計算値　Ｃ，６１，０１；　Ｈ，５，１２実測値　Ｃ，
６１，０２，Ｈ，５，１２参考例５ ４−メチル−２−オキソグルタル酸　！−（４−ニトロ
ベンジル）エステルＵ化合物（５）コの製造：４−メチ
ル−２−才キソグルタル酸０．７４ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド６滅に溶解し、ジシクロヘキシルアミン０．
９Ｗと４−ニトロベンジルプロミド１．Ｏｇを加え、室
温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出
した結晶をろ去した。
ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留
去した。
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（ｉ：１→ｌ：３）で溶
出後、目的化合物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると
題記化合物（５）０．６６ｇが淡黄色油状物として得ら
れた。
Ｉ　ＲＪ／　Ｎｏａｔｃｍ−’：　１７８０−１７００
．１５２０．１３４５゜ａＸ １２２０．１１７Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：１．
３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝　６Ｈ２）。
２．２−３Ｊ（３Ｈ，ｎ＋）、５．３８（２１１，ｓ）
、６．０（ＩＨ，ｂ）、７．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９
Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９ｔｉｚ）参考例
６ ２−オキソ−３−フェニルチオグルタル酸　１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（６）コの製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸２．２５ｇのジクロ
ロメタン４０蔵懸濁液に水冷、攪拌下チオフェノール１
．０ｄを加え、次いでトリエチルアミン４．１５Ｍ１を
加えた。反応液を室温で４５分間攪拌後、溶媒を留去し
、残留物を酢酸エチルとＩＮ−塩酸に分配した。酢酸エ
チル層を分取し、水洗、乾燥（Ｎ　ａｚ　Ｓ　Ｏ４）後
、溶媒を留去すると２−オキソ−３−フェニルチオグル
タル酸２．２８ｇが淡黄色油状物として得られた。
ｒ　Ｒｐ　Ｎｏａｔｃｍ−’：３０００（ｂ）、　１７
２０．１４７０．１４４０゜ａＸ ！４００．１２８０．１２０Ｏ Ｎ　ＭＲ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：２．８
７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
４．７３（ｌｉｔ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０（５Ｈ
，ｓ）、９．４（２Ｈ，ｂ）氷晶２．２８ｇのジメチル
ホルムアミド１８１ｎ１溶液に水冷、攪拌下ジシクロヘ
キシルアミンｌ、４３旋と４−ニトロベンジルプロミド
１．５６ｄを加えた。反応液を室温で１５時間攪拌し、
酢酸エチルで希釈した。析出した結晶をろ去し、ろ液を
水洗、乾燥（Ｎａ＊５ｏ４）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２−１＋３）で溶出後
、目的化合物を含む分画を集め、減圧濃縮すると連記化
合物（６）２．２５ｇが無色結晶として得られた。エー
テル−ヘキサンから再結晶すると無色プリズム晶が得ら
れた。融点　１１９−１２０℃ Ｉ　Ｒｖ　Ｎｕｊ”　ｃｍ−’：　１７４５．１７３０
．１７００．１５２０゜ｆｌａｘ １４４０．１３５０．１２８Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１，３）δ：２．８５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）。
４．７（ＩＨ，ｍ）　、　５．４３（２Ｈ，ｓ）　、　
６．７　（ＩＨ，ｂ）　、　７．３５（５１ｉ、　ｓ）
　。
７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９１（ｚ） 元素分析値：　ＣＩｅ　Ｈ１５Ｎ　Ｏ？　Ｓ計算値　Ｃ
，５５，５２；　Ｈ，３，８８；　Ｎ　、３．６０実測
値　Ｃ，５５，４９，Ｈ，３，９０，Ｎ、３．５０参考
例７ ３−エチルチオ−２−オキソグルタル酸　Ｉ−（４−ニ
トロベンジル）エステル「化合物（７）」の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸１．ｏＯｇのジクロ
ロメタン２０旋懸濁液に水冷、攪拌下エタンチオール０
．３３７ｎ１．を加え、次いでトリエチルアミン１．８
３＋Ｊを加えた。反応液を室温で３時間攪拌後、溶媒を
留去し、残留物を酢酸二ナルと１Ｎ−塩酸に分配した。
酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥（Ｎａｔｓｏ＊）後
、溶媒を留去すると３−エチルチオ−２−オキソグルタ
ル酸０．８２ｇが淡黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ””ｔｃｍ−’：　３０００（ｂ）、　１７２
０．１４００．１２５０ａｘ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：１．２３（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）。
２．５５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ）、　３．０（
２Ｈ，ｂ）　、　４．４（ＩＨ，ｂ）、８．９（２＋１
．ｂ） 水晶０．８２ｇのジメチルホルムアミド８成溶液に水冷
、攪拌下ジシクロヘキシルアミン０．６５−と４−ニト
ロベンジルプロミド０．７０ｇを加えた。
反応液を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈した。
析出した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　
ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢
酸エチル（３：２）および酢酸エチルで溶出後、目的化
合物を含む分画を集めて、減圧濃縮すると連記化合物（
７）０．６１ｇが無色結晶として得られた。イソプロピ
ルエーテルから再結晶すると無色プリズム品が得られた
。
融点　　＋００−１０１℃ Ｉ　Ｒｖ　Ｎｕｊ０’　ｃｍ−’：１７４５，１７２０
，１７００，１５３０，１３５０゜ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ）δ：１．
１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８ｔｌｚ）。
２．４８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ｌｌｔＦＩｚ）、２．９５（
２Ｈ，ｍ）、４．３（ＩＨ，ｂ）。
５．４１（２１１，ｓ）、７．０（ｌｔｌ、ｂ）、７．
５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９１（ｚ）。
８．２５（２１１，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 元素分析値：Ｃ＋４８　＋５Ｎ　Ｏ？Ｓ計算値　Ｃ，４
９，２６，Ｈ，４，４３，Ｎ、４．１０実測値　Ｃ，４
９Ｊ２．　Ｈ，４，３３，Ｎ、３．９９参考例８ ２−オキソグルタル酸　１−ｔ−ブチルエステル［化合
物（８）］の製造： ５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸５．０
ｇのジクロロメタン１００７１ｄｌ溶液に一６０℃で濃
硫酸０，３蔵を加え、次いで過剰のイソブチン（約５０
−）を加えた。反応混合液を密栓して室温で一夜静置後
、冷却した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注加し、
ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を水洗
、乾燥（Ｎ　ａｔ　’；　０４）後、濃縮すると５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ｔ−ブチル
エステルが無色油状物として得られた。
ＮｏａｔＣｍ−’：　１７６０ ＩＲｖｍ　ａ　ｘ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　１．５０（９
Ｈ，ｓ）、２．４（４ｉｆ、ｍ）、４．８（ｉｌｌ、ｍ
） 水晶を無水メタノール５０滅に溶解し、水冷。
攪拌下ナトリウム　メチラート１００＋ｎｇを加えた。
反応液を水冷下３時間攪拌後、濃縮し、酢酸エチルと塩
化アンモニウム水中に注加した。酢酸エチル層を分取し
、乾燥（Ｎ　ａ’ｙ　Ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると
２−ヒドロキシグルタル酸　１−ｔ−ブチル５−メチル
エステル８．２ｇが無色結晶として得られた。ヘキサン
から再結晶すると無色プリズム晶が得られた。融点３　
Ｂ−３７℃ ｒ　Ｒｖ　Ｎｕ”’ａｍ−’　：３４５０，１７３５，
１２６０，１２３０，１１６０゜ａＸ １１Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．４７（９Ｈ，ｓ）、１．７−２．６（４Ｈ，ｍ）　、
　２．８７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　３．
６３（３１１，ｓ）　、　４．１（ＩＨ，ｍ） 元素分析値：Ｃ８゜Ｈ１８０５ 計算値　Ｃ，５５，０３，Ｈ，８Ｊ１ 実測値　Ｃ，５４，６０，Ｈ，８，３５オキサリルクロ
リド０．３！Ｗ！のジクロロメタン１２成溶液に窒素雰
囲気下、−７０℃でジメチルスルホキシド０．６０ｄの
ジクロロメタン４滅溶液を攪拌下加えた。次いで上記で
得た２−ヒドロキシグルタル酸　１−ｔ−ブチル　５−
メチルエステル０．９５ｇのジクロロメタン３，５戒溶
液を加え一７０℃で１５分間攪拌後、トリエチルアミン
３．０滅を加えた。反応液を一４０℃迄昇温さ仕た後、
氷水中に注加し、ジクロロメタンで抽出液を水、希酢酸
、水で順次洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶
出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し２−オキソ
グルタル酸　１−ｔ−ブチル　５−メチルエステル０．
６０ｇが淡黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’：１７３０，１３７０，１
２９５，１２６０，１２００゜ａｘ １１６０．１０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃｉｓ）δ：　１
．５７（９Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ４，Ｊ＝　６１１
ｚ）、３．１０（２Ｈ，ｓ、Ｊ＝　６Ｈｚ）、３．６９
（３Ｈ，ｓ）水晶１０８ｍｇをテトラヒドロフラン１１
ｎｌと水！戒に溶解し、水冷、Ｗ１押下！Ｎ−水酸化ナ
トリウム０．４濯を加えた。反応液を水冷下、４５分間
攪拌後、水および酢酸エチルの混液に圧加した。水層を
分取し、ＩＮ−塩酸を加えてｐＨ４に調整後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎ　ａ
ｓ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン−酢酸エチル（３：２→１：２）で溶出後、目的物を
含む分画を集めて、減圧濃縮すると連記化合物（８）２
６ｍｇが無色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　””ｔｃｍ−’：１７４０，１３７０，１３
００，１２５５，１１６０゜ｌ′ｌ１ａＸ ０８Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　１
．５３（９ｆｌ、ｍ）、２．７５（４ＩＬｂ） 参考例９ ２−オキソグルタル酸　ｌ−ジフェニルメチルエステル
［化合物（９）コの製造： ２−才キソグルタル酸２．９３ｇ、ジフェニルメチルプ
ロミド４．７５ｇおよびジシクロヘキシルアミン３．８
３ｇを用いて参考例！　（ａ）と同様の方法により連記
化合物（９）３．２ｇを結晶として得た。
融点：１０７°−１０９℃ Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７３０．１７１０ｆｌａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：　２
．５ｇ−４，１７（４Ｈ，ｍ）。
６．９９（ＩＩＩ、ｓ）、７．３１−７．５４（ＩＯＨ
，ｍ）元素分析値：Ｃ＋ｅＨｒａＯｓ 計算値　Ｃ，６９，２２；　Ｈ，５，１６実測値　Ｃ，
６９，３０，Ｈ，５，１８参考例１０ ２−オキソ−３−フェニルチオグルタル酸　Ｉ−ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（１０）］の製造： 参考例６の方法で得た粗製の２−オキソ−３−フェニル
チオグルタル酸６．７ｇのジメチルホルムアミド３０成
溶液に室温、攪拌下ジシクロヘキシルアミン４．０−と
ジフェニルメチルプロミド５．０ｇとを加えた。反応液
を室温で１５時間攪拌後、酢酸エチルで希釈した。析出
した結晶をろ去し、ろ液を水洗、乾燥（Ｎ　ａｔ　ｓ　
Ｏ４）後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エ
チル（３：１−１：１）で溶出後、目的物を含む分画を
集め、減圧ａ縮すると連記化合物（ｔｏ）３．２ｇが淡
黄色結晶として得られた。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶すると無色針状晶が得られた。融点９８−１００°
Ｃ Ｉ　Ｒｐ　Ｎｕｊ０’ｃｍ−’　：１７４０．１２０５
．１１８０゜ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ　Ｉ−（ｚ、　ＣＤ　ＣＩ＋）δ：
２．８５（２［１，ｄ、Ｊ＝８［（ｚ）。
４．７０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｉＨ，
ｓ）、７．３（１５１１，ｍ）。
参考例１１ ２−オキソグルタル酸　ｌ−ピバロイルオキシメチルエ
ステル［化合物（１１）］の］製造：２−オキソグルタ
ル酸２．９３およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン３．４８ｄのジメチルホルムアミド２０ｄ溶液にヨウ
化ナトリウム３．１３ｇおよびピバリ、ン酸クロロメチ
ル３．０２滅を加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチル
で希釈し、析出した結晶をろ去した。ろ液を減圧下濃縮
乾固し、残留物に酢酸エチルを加え、水洗後乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した。ついで溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロ
メタン−酢酸エチル（１：１）で溶出後、目的物を含む
分画を集め、減圧濃縮すると、連記化合物（１１）１．
５２ｇが無色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　Ｎｏａｔｃｍ−’　：２９７０，１７５０．
１７１０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：１．
２４（９Ｈ，ｓ）、２．６７−３．１９（４ｔ（、ｎ＋
）、５．８９（２１１，ｓ）参考例１２ ４−フェニル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（１２）］の製造： ４−フェニル−２−オキソグルタル酸４．２６ｇのジメ
チルホルムアミド３〇−溶液にジシクロヘキシルアミン
２．６７ｄと４−二トロペンジルブロミド２．９ｇを加
え、室温で２０時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、析出結晶をろ去した。ろ
液を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付
した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１→ｌ：Ｉ）で溶出
後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮すると連記化合
物（＋　２）２．８９ｇが淡黄色結晶として得られた。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると淡黄色プリズム
品が得られた。
融点　　１４９−１５０℃。
ＩＲＪ／ＫＢｒＣ１１１−’：１７８０，１７４０，１
７１０．１６００ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ、）δ：２．５−４．５
（３［（、ｍ）。
５．４０（２Ｈ，ｓ）、７．３０（５Ｈ，ｓ）、７．６
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）。
８．２４（２１ｉ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例１３ ４−ベンジル−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニト
ロベンジル）エステル［化合物（１３）］の製造： 窒素雰囲気下ジイソプロピルアミン０．９８ｄの無水テ
トラヒドロフラン１３−溶液に１．．５Ｍｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン溶液）４．２９ｄを一７８℃で攪拌下
加えた。１５分間攪拌後、２−オキソグルタル酸　ジメ
チルエステル　ジメチルケタール１．１８ｇの無水テト
ラヒドロフラン７蔵溶液を５分間を要して加え、１５分
間攪拌した。
次いで臭化ベンジル０．７６−とへキサメチルホスホル
アミド０．２８Ｍｌの無水テトラヒドロフラン７滅溶液
を５分間を要して加え、３０分間。
−７８℃で攪拌した。反応液を攪拌下２時間を要して一
２０℃まで昇温後、飽和塩化アンモニウム水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗。
乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（５：ｌ→２：１）で溶出すると４−
ベンジル−２−オキソグルタル酸　ジメチルエステル　
ジメチルケタール１．６４ｇが淡黄色油状物として得ら
れた。
Ｉ　ＲシＮ８ａｔｃｍ−’：１７４０．１６００ｆｌａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．
２−３．０（５Ｈ，ｍ）。
３．０７（３）１．ｓ）、３．１７（３８，ｓ）、　３
．５７（３８，ｓ）、３．６８（３Ｈ。
ｓ）、７．０−７．４（５Ｈ，＋ｎ） 氷晶をメタノール１０ｄに溶解し、３．５Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液１５蔵を加え、室温で３．５時間攪拌後、メ
タノールを留去した。反応液に６Ｎ塩酸を加えてＩ）Ｈ
ｌとし、食塩で飽和さけ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ　ａ２　ｓ　Ｏ４）後、溶
媒を留去すると４−ベンジル−２−オキソグルタル酸　
ジメチルケタール１．４３ｇが黄色油状物とし得られた
。
本油状物をテトラヒドロフラン４０滅に溶解し、ＩＮ塩
酸４０旙を加えて室温で３０分間攪拌した。
テトラヒドロフランを留去し、水層を食塩で飽和させ酢
酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎ
　ａｔ　ｓ　Ｏ４）後、溶媒を留去すると４−ベンジル
−２−才キソグルタル酸１．４０ｇが黄色油状物として
得られた。
本油状物をジメチルホルムアミド１０蔵に溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン０．８３ｄと４−二トロペンジルブ
ロミド０．９０ｇを加えて室温で１５時間攪拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去し、ろ液を水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出後、目的物を含
む分画につき減圧濃縮すると連記化合物（１３）１．３
５ｇが無色油状物として得られた。
ｌ　Ｒｖ　Ｎｅａｔｃｍ−’：３７００−３２００．３
１５０−３０００゜ａＸ １７８０（ｂ）、１８０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：２．
５−３．４（５１１，ｍ）。
５．３０（２１［、ｓ）、７．０−７．４（５Ｈ，ｍ）
　、　７．４５（２１１，ｄ、　Ｊ　＝　９）Ｉｚ）　
。
８、１８（２Ｂ、ｄ、　Ｊ　＝　９Ｈｚ）マススペクト
ル　ｍ／ｚ：３７１　（Ｍ”）参考例１４ ４−メトキシメチル−２−才キソグルタル酸１−（４−
ニトロベンジル）エステル［化合物（！４）コの製造ニ ジイソプロピルアミン２．８５ｄの無水テトラヒドロフ
ラン３〇−溶液に１．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン溶液）１２．５ｄを窒素雰囲気下、−７８℃で加え
、１５分間攪拌した。この溶液に２−オキソグルタル酸
　ジメチルエステル　ジメチルケタール３．４５ｇの無
水テトラヒドロフラン１５滅溶液を１０分間を要して加
え、１５分間攪拌した。次いでクロロメチルメチルエー
テル１．３２ｄとヘキサメチルホスホルアミド１．３６
−の無水テトラヒドロフラン溶液を１０分間を要して加
え、３０分間を要して一２０℃まで昇温後、この温度で
３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出すると
４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸　ジメチル
エステル　ジメチルケタール２．２８ｇが淡黄色油状物
として得られた。
Ｉ　Ｒ！／　””ｔＣｍ−’：１７５０ａＸ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：２．０２（ｉｌ
ｌ、ｄｄ、Ｊ＝　５゜１５１１ｚ）、２．１５（１１１
，ｄｄ、Ｊ＝、９．１５Ｈｚ）、２．７５（ＩＨ，＋ｎ
）。
３．２３（６Ｈ，Ｓ）、３．２８（３Ｈ，Ｓ）、３．４
４（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　５Ｈｚ）。
３．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　６１１ｚ）、３．６７（３
１１，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）氷晶５６０ｍｇのメ
タノール４１ｎ１．溶液に１．８Ｍ水酸化カリウム水溶
液６蔵を加え、室温で３時間攪拌した。メタノールを留
去し、水層をエーテルで洗浄後、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ
１とし、食塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒を留去
すると４−メトキシメチル−２−オキソグルタル酸　ジ
メチルケタール４７１ｍｇが黄色油状物として得られた
。本油状物をテトラヒドロフラン１０−に溶解し、ＩＮ
塩酸１０蔵を加えて室温で４日間攪拌した。テトラヒド
ロフランを留去し、水層を食塩で飽和させ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ，）
後、溶媒を留去すると４−メトキシメチル−２−オキソ
グルタル酸３９７＋ｎｇが無色油状物として得られた。
本油状物３５５ｍｇをジメチルホルムアミド３１ｎ１に
溶解し、ジシクロヘキシルアミン０．３０ｄと４−ニト
ロベンジルプロミド３２３ｍｇを加えて室温で１５時間
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出結晶をろ去
し、ろ液を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：ｌ）で溶出
後、目的物を含む分画につき減圧濃縮すると連記化合物
（１４）２９３ｍｇが黄色油状物として得られた。
Ｉ　Ｒｖ　ＮｅａｔＣｍ−’：１７５０（ｂ）、１６０
０ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ：３．
０５（３Ｈ，ｍ）、３．４８（３Ｈ，ｓ）　、３．６−
３．９（２１，ｍ）　、　５．３７（２ｔ［、ｓ）　、
７　、５２（２ｔｌ　、ｄ、　Ｊ＝９）１ｚ）、８．２
１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考例１５ ２−オキソグルタル酸　ｌ−アニリド［化合物（Ｉ５）
コの製造： ２−才キソグルタル酸１．４６ｇのアセトニトリル溶液
（２０蔵）にＤＣＣ２，０６ｇを加え室温で１０分間攪
拌した。ついでアニリン９３０ｍｇを加え室温で５時間
攪拌した。析出した白色性でんをろ去し、ろ液に酢酸エ
チル（４０ｙｎ！ｌ）を加えた後、炭酸水素ナトリウム
水溶液（３０ｍｉ２）で抽出した。
ついで２Ｎ塩酸でｐＨを３．０に調整し、酢酸エチルで
抽出した。有機層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）で溶出後、目的物
を含む分画を減圧濃縮すると連記化合物（１５）３９０
ｍｇが無色結晶として得られた。
融点＝１９２°−■９３℃ ｒ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：３３４０，１７００，１６９
０．１６００゜ａｘ １５４Ｑ、　１４５０．１３２０ ＮＭＲ（９０ＭＩ−１ｚ、ＣＤＣｌ３　ｄｓ　　ＤＭＳ
Ｏ）δ；２．４２−２．７０（２１１，ｍ）、　２．９
０−３．３２（２Ｈ，ｍ）　、　７．０１−７．９０（
５Ｈ。
ｍ） 参考例１６ ２−オキソグルタル酸　！−ピロリジンアミド［化合物
（１６）］の製造： ２−オキソグルタル酸５８４ｍｇおよびピロリジン２８
４ｍｇを用い、参考例１５と同様に処理すると連記化合
物（１６）４１２ｍｇが無色結晶として得られた。融点
：ＩＯピー１０２°Ｃ Ｅ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：２９７０，１７３０，１７１
０，１６００，１３９０ａＸ １３３０．１２１０．１１７Ｏ ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：１．８１−２．
０６（４８，ｍ）。
２、６５−２．８４（２１１，ｍ）　、　３．０８−３
．２７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．４３−３．８０（４Ｈ
，ｍ）、８．６０−９．０１（ＩＨ，ｍ）参考例１７ ２−オキソグルタル酸　１−ｎ−プロピルアミド［化合
物（１７）］の製造： ２−オキソグルタル酸１．４６ｇおよびｎ−プロピルア
ミン０．８２８ｄを用い、参考例１５と同様に処理する
と連記化合物（１７）４９６ｍｇが淡黄色結晶として得
られた。融点ニア９°−ｓｔ℃ＴＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’
：３２５０，２９６０，１７３０，１６９０゜ａＸ １６６０、１５３０．１４４０．１４０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ＋３）δ：０．８１−１．１
９（３１１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３６−１．７５（
２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．７２（２Ｈ，ｌ１１）。
３、１２−３．．３４（４）１．　ｍ）　、　６．７９
−７．０３（ＩＨ，ｍ）　、　７．９１−８．３７（１
１１、ｍ） 参考例ｌ８ ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）エステル［化合物（１８）］の製造： ２−オキソグルタル酸　！−（４−ニトロベンジル）エ
ステル（１）１．５ｇを無水クロロホルム１５ｄに溶か
し、５０℃に加熱攪拌下、ブロム０．３ｄの無水クロロ
ホルム５−の溶液を４時間かけて徐々に滴下した。冷後
反応液に飽和食塩水を加えジクロルメタンで抽出した。
有機層を水洗。
乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧上留去して連記
化合物（＋８）を淡黄色油状物として１．８９ｇ得た。
Ｉ　Ｒシｎ８ａｔｃｍ−’：　３３００．１８００．１
７３５．１６０５゜ａｘ １５２０、１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　２．
６７−３．５５（２Ｈ，ｍ）、　５．３０−５．３８（
ＩＨ，ｍ）、　５．４６（２Ｌｓ）、　７．５８　ａｎ
ｄ　８．２２（４Ｂ。
２ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）、　８．８０−９．５０（ＩＩＩ
、ｂｒ）参考例１９ ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）−５−ｔ−ブチルジエステル［化合物（１９
）］の製造： ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジルエステル（＋８）１．８９ｇを無水ジクロルメ
タン１０ｍ１に溶かし、水冷攪拌下、濃硫酸０．１−を
加えた。水冷下、液化させたイソブチン１０戒を加え、
密栓した後、反応液を徐々に昇温し室温で一夜放置した
。反応液に重曹水を加えて中和し、ついで窒素ガスを通
じて過剰のイソブチンを留去した。残留物に水を加えて
ジクロルメタンで抽出し、有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ，）した後溶媒を減圧上留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムに通しジクロルメタンで溶出後、目的物を含む
分画を集めて、減圧濃縮して連記化合物（１９）を淡黄
色油状物として１．４４８ｇ得た。
Ｉ　Ｒシｎ０ａｔｃｍ−’：　２９８０．１７３５．１
６０５．１５２５゜ａＸ １３７０、１３５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｔ）δ：　１．４２
（９ｔｌ、ｓ）、　２．８２−３．４１（２ｔｌ、ｍ）
、　５．２６−５．３６（ＩＨ，ｍ）、　５．４６（２
ｔｌ、ｓ）、　７．６２　ａｎｄ　８．２１（４［１，
２ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）参考例２０ ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ
ベンジル）−５−エチルジエステル［化合物（２０汀の
製造： ２−オキソグルタル酸　！−（４−ニトロベンジル）エ
ステル［化合物（１）］１．Ｏｇを参考例１８の合成法
に準じて、溶媒として一級クロロホルムを用いブロム化
反応に付すことにより厘記化合物（２０）を淡黄色油状
物として７７２ｍｇ得、副生物として化合物（１８）を
３６８．５ｍｇ得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩＺ、ＣＤＣ１３）δ：　１．２
３（３８，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２゜８９−３．４８（
２１１，ａ＋）、　４．１４（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）
、　５．２６−５．４２（１１１，ｍ）、　５．４６（
２Ｈ，ｓ）、　７．６３　ａｎｄ　８．２３（４１１，
２ｄ、Ｊ＝９１１ｚ） 参考例２１ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセ
トアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタル
酸　１−（４−ニトロ）ベンジル−５−ｔ−ブチルジエ
ステル［化合物（２１）］の製造：（３Ｒ，４Ｒ）−４
−メルカプト−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチ
ジノン１０９ｍｇと参考例１９で得た化合物（１９）６
９０ｍｇをアセトン３−７こ懸濁させ、室温で１５分間
攪拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド３ｄを加えて
室温で３時間攪拌した。反応液に水ＩＯ−を加え酢酸エ
チル＋５ｄで抽出した。有機層を水洗し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ３）Ｌ、た後、溶媒を減圧上留去した。残留物をシリ
カゲルカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：
１）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮し
てジアステレオマーの混合物である連記化合物（２１）
を白色粉末として２０９ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’：３３００．２９７０．１７
８０．１７２０゜ａ＋ａＸ １６５０、１５２０．１３４０．１２６０．１１４ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　１．４２（
９１ｆ、ｓ）、　２．５８−２．９４（２１Ｌｍ）、　
３．５７（２Ｈ，２ｓ）、　４．４０−４．６３（１１
１−ｍ）。
４．７２（ＩＨ，ｂｒ）、　４．９６−５．１６（ＩＩ
Ｉ、ｍ）、　５．３１−５．５８（３Ｈ。
ｒＡ）、６．４８　ａｎｄ　６．７２（１１，２ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、　７．２７（５１１，ｓ）。
７．４９−７．５７　ａｎｄ　８．１２−８．２５（４
１１，ｍ）参考例２２ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセ
トアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタル
酸　１−（４−ニトロ）ベンジル−５−エチルジエステ
ル［化合物（２２）］の製造：（３Ｒ，４Ｒ）−４−メ
ルカプト−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチジノ
ン１５ＢＩＩＩｇと参考例２０で得た化合物（２０）６
７０ｍｇをアセトン３歳に懸濁させ、室温で１５分間攪
拌した後、ヘキサメチルホスホルアミド３滅を加えて室
温で４時間攪拌した。反応液に水５０ｔｄを加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、
）　した後、溶媒を減圧上留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（５５５：
４５）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮
して、白色粉末として連記化合物（２２）を３００ｍｇ
得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３３２０．１７８０．１７
３０．１６６０゜ａｘ ＋６００．１５２０．１３５０．１２７０．１０１０．
　８５０．　７３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
５）δ：　ｘ、２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６１１ｚ）、　２
゜４３−３．１６（２Ｈ，ｍ）、　３．５６（２１１，
ｓ）、　４．０９（２１１，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　４．
３５−４．７５（ＩＨ，ｍ）、　４．９６−５．１５（
ＩＨ，ｍ）、　５Ｊ４（２１１，ｓ）、　５．４２−５
．５６（ＩＩＩ、ＩＩＩ）、　６．６３−７．ＱＯ（Ｎ
１．ｂｒ）。
７．２６（５１１，ｓ）、　７．５２（２Ｈ，ｄｊ＝９
Ｈｚ）、　８．１０−８．２２（２１１、ｍ） 参考例２３ ２−オキソ−３−［（３ｒｔ、４　Ｒ）−３−フェニル
アセトアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグル
タル酸　１−（４−ニトロベンジル）エステル［化合物
（２３）］の製造： （３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェニルアセト
アミド−２−アゼチジノン６２３．５ｍｇと参考例Ｉ８
で得た化合物（１８）２．１２１ｇをアセトン１４旋に
懸濁さｔ）室温で１５分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホルアミド１４ｄを加えて室温で４時間攪拌した。反
応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水
で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　Ｌ。
た後、溶媒を減圧上留去し、淡黄色油状物として連記化
合物（２３）の粗生成物を３．０６３ｇ得た。
参考例２４ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェノキシア
セトアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタ
ル酸　１−（４−ニトロベンジル）エステル［化合物（
２４）コの製造： （３Ｒ，４，Ｒ）−４−メルカプト−３−フェノキシア
セトアミド−２−アゼチジノン２．５２３ｇと参考例１
８で得た化合物（１８）５．００４ｇをアセトン６０蔵
に懸濁し、室温で１５分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホルアミド６０−を加えて室温で４時間攪拌した。反
応液に水４００１ｎ１を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）シた
後、溶媒を減圧下留去して、連記化合物（２４）の粗生
成物の黄色オイルを９．８０ｇ得た。
参考例２５ （３Ｒ，４Ｒ）−３−トリチルアミノ−４−トリチルチ
オ−２−アゼチジノン［化合物（２５月の製造： （３ｒｌ、４　Ｒ）−３−トリチルアミノ−４−メタン
スルホニル−２−アゼチジノン！、Ｏｇをテトラヒドロ
フラン２０？ｎＩｌに溶かし、水冷下これにトリチルメ
ルカプタンｓ、１５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２５
−と１規定水酸化ナトリウム水溶液２゜８３−を加え室
温で２５分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水
３０ｄを加え４０威の酢酸エチルで抽出した。有機層を
減圧下濃縮し析出した結晶をろ取した。ろ液を乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏ４）　Ｌ、溶媒を減圧下留去した。残留物をシ
リカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（
１：５）で溶出後、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮
し、連記化合物（２５）を白色結晶として４８６．５ｆ
ｆ１ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’　ｃｍ−’：　３４００．３０６０．
１７６０．１４９０゜ａｘ １４４５、１１８０．　７４５．　７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）δ：　２，８９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈ２）、　３゜９３（１■、ｓ）、　４．３９（
ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　４．５６（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、８１１ｚ）、　７．１４−７．５９（３０
Ｈ，ｍ）参考例２６ （３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセトアミド−４−トリ
チルチオ−２−アゼチジノン［化合物（２６）コの製造
： 参考例２５で得た化合物（２５）３０２ｍｇをアセトン
ＩＯ−に溶かし、これに水冷下ｐ−トルエンスルホン酸
・ｌ水和物１１４ｍｇを加えた後、室温で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、これにエーテルを加えて結
晶化させた。結晶をろ取しエーテル１０ｄで洗った。こ
の白色結晶をジクロルメタン１０戒に溶かし、水冷下こ
れにトリエチルアミン０．２１ｄとフェニルアセチルク
ロリド０．０９ｄを加えた後、１時間攪拌した。反応液
を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムに通し、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で溶出後、目的物
を含む分画を集め、減圧濃縮して連記化合物（２６）を
白色粉末として２０４ｍｇ得た。
Ｔ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３２７０．３０５０．１７
６５．１６６５゜ａｘ １４９５、１４４０．　７４０．　７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
９０Ｍｔ（ｚ、ＣＤＣＩ−）δ：　３．６２（２Ｈ，ｓ
）、　４．６３（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝５１１ｚ）、　４．７６（ＩＩＩ、ｂｒ、ｓ）、　
５．４３（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝５１１ｚ。
９１［ｚ）、　６．４７（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）
、　７．２７（２０１１，ｓ）参考例２７ （３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ニトロ）ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン
［化合物（２７）］の製造：参参考２５で得た化合物（
２５）３．９１２５ｇをアセトン１３０滅に溶かし、こ
れに水冷下ｐ−トルエンスルホン酸・ｌ水和物１．４８
２ｇを加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、残留物にエーテル１５０−を加え結晶化させ
た。結晶をろ取しエーテル５０−で洗い、白色結晶とし
て（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−トリチルチオ−２
−アゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩を３．２１
１ｇ得た。
Ｉ　ＲＬＩＫＢｒｃｍ−’：　３０５０．１７６０．１
４９５．１４４５゜１８Ｘ １１８５、１１２０．１０３０．１Ｇ１０．７４０．７
００．６８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ｄ、　−ＤＭＳ
Ｏ）δ：　２．２７（３１（、Ｓ）、　４．４３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ−）、　４．５３−４．６１（ＩＨ
，ｍ）、　７．０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８１１ｚ）　、
　７．１９−７．３７（１５１１，ｍ）　、　７．４８
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　８ｆｌｚ）　。
８．８１（３Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　８．９９（ＩＨ，ｓ）
得られた°ｐ−トルエンスルホン酸塩７９９ｍｇをテト
ラヒドロフランＩＯ−に懸濁させ、水冷下これに水１０
蔵と炭酸水素ナトリウム２７７ｍｇを加えた。つぎにこ
の溶液に４−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド
３８８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液３蔵を水冷下層下
した後、４０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢
酸エチル２ｏ旋で抽出した。有機層を水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ，）した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：１）で溶出後、目的物を含む分画を集めて、減圧
濃縮して、連記化合物（２７）を白色粉末として７６０
ｍｇ得た。
Ｉ　ＲシＫＢｒｃｍ−’：　３２９０．３０６０．１７
７５．１７３０゜１８Ｘ １５２５、１３５０．１２５０．７４５．７０ＯＮ　Ｍ
　Ｒ（９０ＭＩＩＺ、ＣＤＣｌ５）δ：　４，６６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５゜０３−５．４２（４Ｈ，
ｍ）、　６．Ｈ（ｌ）ｌ、ｄ、Ｊ＝９１（ｚ）、　７．
１５−７．４１（１５Ｈ，ａ＋）、　７．４９（２１１
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．１０（２ｔＬｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ） 参考例２８ （３Ｒ，４Ｒ）　−１−Ｑ−ブチルジメチル）シリル−
３−フェニルアセトアミド−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノン［化合物（２８）］の製造：参参考２６で得
た化合物（２６）４．５６ｍｇとｔ−ブチルジメチルク
ロロシラン１８７ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ｄに溶した。水冷攪拌下これにトリエチルアミン１５
３μＱを滴下した後、室温で１４，５時間攪拌した。さ
らにｔ−ブチルジメチルクロロシラン８６ｍｇとトリエ
チルアミン６６μＱを加えて室温で２．５時間叫拌した
。反応液に水５０成を加え酢酸エチル５０戒で抽出した
。
有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧
下留去した。残留物をシリカゲルカラムに通し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（Ｉｌｌ）で溶出後、目的物を含む
分画を集めて、減圧濃縮し、連記化合物（２８〕を白色
粉末として４５１．５ｍｇ得た。
Ｔ　Ｒｖ　ＫＢｒｃｍ−’＋　３３００．２９３０．２
８５５．１７６０゜ａｘ １６８５、１４９５．１２５０．８４０．８２０．７４
０．７０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１，、）δ
：Ｏ，１９（６１１，ｓ）、０．８６（９１１，ｓ）。
３．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５１１ｚ）、　３．３９（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）。
４．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、　５．４１（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５ｔ（ｚ、９ｔｌｚ）。
５．９５（ＩＨ，ｄｊ＝９ｆ！ｚ）、　７．１０−７．
３８（２０ｔｌ、ｍ）参考例２９ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−
３−フェニルアセトアミド−４−メルカプト−２−アゼ
チジノン［化合物（２９）］の製造：参参考２８で得た
化合物（２８）１００ｍｇをメタノール３ｄに溶かし、
−５３℃〜−４７℃に水冷下、酢酸第二水銀７０ｍｇの
メタノール２１４の溶液を滴下した。反応液を一５３℃
〜−４７℃で７０分間攪拌した後、−７０℃以下で硫化
水素ガスを５分間通じた。ついで窒素ガスを３０分間通
じて硫化水素ガスを除去した。反応液を減圧下ａＷｉし
、残留物をジクロルメタンに溶かし、不溶物をろ去した
。ろ液を減圧下ａ縮し、残留物をシリカゲルカラムに通
し、ｎ−ヘキザンー酢酸エチル（７：３）で溶出後、目
的物を含む分画を集めて減圧濃縮して連記化合物（２９
）をオイルとして４８ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒνｎｅａｔｃｍ−’＋　３３００．２９６０．２
９４０．２８６０゜ａＸ ２５５０、１７６５．１７４０．１６６０．１５４０．
１２５５．１０２０゜８４０、　８２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ５）δ：０．２
６（６ｔＬｓ）、０．９４（９１１，ｓ）。
１．８１（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．６１（２
１１，ｓ）、　４．９６（ＩＩＩ、ｄｄ。
Ｊ＝５ｔｌｚ、８１１ｚ）、　５．４５（ｌｔｌ、ｄｄ
、Ｊ＝５１１ｚ、９ｔｌｚ）、　６．８５（１Ｈ，ｄ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２８（５Ｈ，ｓ）参考例３０ （３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセトアミド−４−メル
カプト−２−アゼチジノン［化合物（３０）］の製造： 参考例２９で得た化合物（２９）２７ｍｇをアセトン！
　、２Ｊに溶かし、これに１規定塩酸０．５ｄを加え室
温で１時間攪拌した。水冷下１反応液に水２０蔵を加え
ジクロルメタン３０蔵で抽出した。
有機層を減圧下留去して連記化合物（３０）を白色結晶
として１６．５ｍｇ得た。
Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’：　３２７０．２５４０．１
７８０．１７６０゜ａｘ １７２５、１６６０．１５５０．１２５０．９８０．７
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｌｉｚ　、　ｄｏ　　ＤＭＳＯ
）δ：　２．８９（ｌＩｌ、ｄ、Ｊ＝　９１（ｚ）。
３．５２（２１１，ｓｌ　４．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５１１ｚ、９１１ｚ）、　５．２５（１！１．ｄｄｊ＝
５ｔｌｚ、９１１ｚ）、　７．３１（５１１，ｓ）、　
８．７３（Ｉｌｌ、ｂｒ。
ｓ）、　８．３５（ｉｌｌ、ｄ） 参考例３１ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルツメチル）ンリル−
３−（４−二トロ）ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−トリチルチオ−２−アゼチジノン［化合物（３１）
］の製造： 参考例２７で得た化合物（２７）３６７ｍｇとｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン１３３ＢをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４蔵に溶かし、水冷攪拌下これにトリエチル
アミン１０９μａを滴下した後、室温で１４時間攪拌し
た。さらにｔ−ブチルジメチルクロロシラン６２ｍｇと
トリエチルアミン４７μａを加えて室温で３時間攪拌し
た。反応液に水４０−を加え、酢酸エチル４０藏で抽出
した。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒
を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラムに通し
、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出後、目的
物を含む分画を集めて、減圧濃縮し、連記化合物（３１
）を白色粉末として２８６ｍｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　２９６０．２９３０．２８
６０．１７６５゜ａＸ １７３０、１５３０．１３４５．１２５０．７４０．７
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：０．３
０（６Ｈ，ｓ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）。
４．７０−５．３１（５１１，ｍ）、　７．１８−７．
４９（１７Ｈ，ｍ）、　８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ） 参考例３２ （３ｎ、４　Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−■−ピペラジンカルボキサアミド
）フェニルアセトアミド］−４−トリチルヂオー２−ア
ゼチジノン［化合物（３２）］の製造＝（２Ｒ）−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサアミド）フェニル酢酸３８３ｍｇをジクロルメタ
ンＩＯ戒に懸濁させ、これに水冷下トリメチルクロルシ
ラン１６５μｇとトリエチルアミン１８１μｅを滴下し
た。滴下後室部で３０分間攪拌した後、−２５〜−２０
℃に冷却した反応液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０１μａとトリクロロメチルクロロホルメート７８μｇ
を加え、−２５℃〜−２０℃で２時間攪拌した。反応液
を一７０℃に冷却し、これにピリジン１８６μｆ２．（
３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−トリチルチオ−２−ア
ゼチジノンのｐ−トルエンスルホン酸塩５３３ｍｇとプ
ロピレンオキシドｔｙを加えた後、冷却浴（ドライアイ
ス−アセトン浴）をはずし、１時間かけて反応液を室温
まで昇温した。
反応液を減圧上濃縮し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムに通し、酢酸エチルで溶出後、目的物を含む分画
を集めて、減圧濃縮して連記化合物（３２）を白色粉末
として４９６Ｂ得た。
Ｉ　ｎ　ｖＫＢｒｃｍ−’：　３３００．１７８０．１
７７０．１７２０゜ａＸ １６９０、１５１０．１３６０．１１８０．７４０．７
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ：　１
．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、　３゜２２−３．９
３（６Ｈ，ｍ）、　４．５４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ−５ｔｌ
ｚ）、　５．２１（ｉｌｌ。
ｂｒ、ｓ）、　５．４７−５．６２（２Ｈ，ｍ）、　７
．１７−７．５７（２０Ｈ，ｍ）。
８．０３（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　１０．０６（
ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝６１（ｚ）参考例３３ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル）シリル−
３−［（２Ｒ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサアミド）フヱニルアセトア
ミド］−４−トリチルチオ−２−アゼチジノン［化合物
（３３）］の製造： 参参考３２で得た化合物（３２）２００ｍｇをジクロル
メタン３−に溶かし、これに水冷下トリエチルアミン４
７μＱを加えた。水冷Ｊｆ１ＭＬ下、窒素下流窒素気流
中−ブチルジメチルトリフルオルメタンスルホネート７
０μｇを滴下し、同じ温度で１時間攪拌した。反応液を
水２０ｄに注ぎジクロルメタンで抽出した。有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏり　した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルで溶出後、
目的物を含む分画を集めて、減圧濃縮して、連記化合物
（３３）を白色粉末として１８３．５ｍｇ得た。
Ｉ　Ｒ＋７””　ｃｍ−’：　３３００．２９３０．１
７６５．１７３０゜ａｘ １６９５、１５００．１３６０．１２５０．１１８０．
７０ＯＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：０．１２
（６１１，ｓ）、０．９１（９Ｈ，ｓ）。
１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．２６−４．
４０（７Ｈ，ｍ）、　４．７３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．４８−５．６３（２ｔｌ、ｍ）、　７．０
２−７．４０（２０Ｈ，ｍ）、　１０．００（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ）参考例３４ ２−オキソ−３−（（３ｒ（，４Ｒ）−３−［（２Ｒ）
−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサアミド）フェニルアセトアミドクー２−ア
ゼチジノン−４−イル）チオグルタル酸！−（４−ニト
ロ）ベンジルエステル［化合物（３４）］の製造： 参考例３３で得た化合物（３３）１．ｏｇをメタノール
３５−に溶かし、これを−５５℃〜−５０℃に冷却した
後、酢酸第二水銀５３４ｍｇのメタノール＋４ｍｅの溶
液を１５分間で滴下し、攪拌した。
４３分後作酸第二水銀２６７ｍｇのメタノール７滅の溶
液を、また８２分後作酸第二水銀１３４ｍｇのメタノー
ル４ｇの溶液を順次追加し、−５５℃〜−５０℃に保ち
ながら合計２時間ＩＯ分間攪拌した。反応液に硫化水素
ガスを一５０℃以下で２分間通じ、さらに窒素ガスを２
０分間通じた後、反応液の溶媒を減圧下留去した。残留
物をジクロルメタンに溶かし不溶物をろ去した。得られ
たろ液を留去して粗生成物として（３Ｒ，４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチル）シリル−３−［（２Ｒ）−２−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−Ｉ−ピペラジンカル
ボキサアミド）フェニルアセトアミドロー４−メルカプ
ト−２−アゼチジノンの淡黄色粉末１．０３７ｇ得た。
これと参考例Ｉ８で得た化合物（１８）４６７．５ｍｇ
をアセトンｌｏｄとへキサメチルホスホルアミド１０艷
との混合溶媒に溶かし、室温で２時間攪拌した後、これ
に１規定塩酸ＩＯ−を加えて室温で１時間４０分間攪拌
した。反応液に水を加えて酢酸エチル１５ｄで抽出した
。有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）ｔ、た後、溶媒
を減圧下留去し、淡黄色オイルの粗生成物として連記化
合物（３５）を１．４４１５ｇ得た。
参考例３５ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジノン
−４−チオールの水銀塩［化合物（３５）］の製造； １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチオ
−２−アゼチジノンＯ，１ｇをジクロルメタンｌｄに溶
かし、−７８℃に冷却し、かきまぜた。
これに酢酸第二水銀０．０８３ｇを溶かしたメタノール
溶液５ｄを加え、２０分間かきまぜた。反応液にトリエ
チルアミン０．０５７ｇ、酢酸エチル１５ｄ、飽和食塩
水５滅と水５藏を順次加えたのち、有機層を分離した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を留去して得た残
留物をシリカゲルのカラムに通し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮して連記化合物（３５）を粉末として０．０３８ｇ
得た。
Ｉ　Ｒｖ　ｎｅａｔａｍ””：　１７５５．１７１２ａ
Ｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＩＩｚ、ＣＤＣｌ５）δ：　０ＪＩ
（３Ｈ，ｓ）、０．３３（３Ｈ，ｓ）。
１．００（９ｔ（、ｓ）、　２．９３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ、１６ｔｌｚ）、　３．７７（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ　＝　５１１ｚ、　１６Ｈｚ）　、　５．３５（Ｉｌ
ｌ、ｄｄ、　Ｊ　＝　２Ｈｚ、　５Ｈｚ）参考例３６ １−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジノン
−４−チオール［化合物（３Ｇ）］の製造＝１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−４−トリチルチオ−２−アゼ
チジノン０．３ｇをジクロルメタン２ＭＬに溶かし、−
７８℃に冷却しかき混ぜた。
これに酢酸第二水銀０．２５ｇのメタノール溶液１０１
ｎｌを加え、２０分間かき混ぜた。反応液に一７８℃で
硫化水素ガスを１５分間通じた後、窒素ガスを通じなが
ら反応液を０℃まで昇温した。溶媒を減圧下留去し、残
留物にジクロルメタンＩＯｄを加え、不溶物をろ去した
。ろ液を減圧上濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムに
通し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出後、目的
物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物（３６）の
油状物が０．０９３ｇ得られた。
Ｉ　Ｒシｎ８ａｔｃｍ−’：　２５４５．１７４２．１
４６７、１２９４゜１ａｘ １２５０、１１７３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　、）　δ：　　０
ＪＯ（６１（、ｓ）、０．９９（９ｔ（、ｓ）。
２．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、　２．９５（Ｉ
ｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝３１１ｚ、１Ｂ１［ｚ）、　３．６３
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６ｔ（ｚ、１６Ｈｚ）、　４．７８
（１８，ｍ）参考例３７ ３−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチ
ジノン−４−イルコチオ−２−オキソグルタル酸　５−
（ｔ−ブチル）−１−（４−ニトロベンジル）ジエステ
ル［化合物（３７）］の製造：参参考３６で得た化合物
（３６）０．０７ｇを窒素気流下ジクロルメタンｌｄに
溶かし、水冷下これにＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１
−と参考例１９で得た化合物（１９）０．１１６ｇをジ
クロルメタンｌ蔵に溶かした溶液とピリジン０．０３０
６ｇを加え、水冷下２０分間かき混ぜた。反応液に酢酸
エチル１０−を加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後
、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲル
のカラムに通し、ジクロルメタンついで酢酸エチル−ヘ
キサン（１：３）で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して、連記化合物（３７）を油状物として０．０
９９ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖｎｏａｔｃｍ−’：　１７５０．１７２６．１
５２６．１３４７゜ａｘ １２５０、１１６０ 参考例３８ ２−ヒドロキシ−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメ
チル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３
、２、０］へ］ブタンー２−カルボン酸４−ニトロ）ベ
ンジルエステル［化合物（３８月の製造： 参考例３７で得た化合物（３７）０．０９９８をＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドＩ−に溶かし、これに水０．１
−と２規定塩酸４滴を加え室温で１時間かき混ぜた。反
応液に酢酸エチル５−を加えて抽出した。有機層を水洗
、乾燥（ＭｇＳＯ，）したのち、溶媒を減圧下留去した
。残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸−ヘキサン
（２：３）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮
し連記化合物（３８）を油状物として０．０６６ｇ得た
。
ＩＲν””ｔｃｍ−’：　３３５０．１７７５．１７４
５．１７２５゜ａｘ １５１４、１３４５ 参考例３９ ３−（２−アゼチジノン−４−イル）チオ−２−オキソ
グルタル酸　１−（４−ニトロ）ベンジルエステル［化
合物（３９）コの製造： 参考例３６で得た化合物（３６）０１１０７ｇを窒素気
流下アセトン２１ｎ１とへキサメチルホスホルアミド！
−の混合物に溶かし、これに参考例１８で得た化合物（
１Ｂ）０．１７７ｇを加えて室温で２時間かき混ぜた。
反応液に！規定塩酸３成を加えたのち、４５分間かき混
ぜた。酢酸エチル１０ｄで抽出し、有機層を水洗、乾燥
（ＭｇＳ　０４）　した後、溶媒を留去して、粗生成物
として油状物の連記化合物（３９）を得た。氷晶は精製
せず実施例８の原料として用いた。
参考例４０ （３Ｓ、４　Ｒ）−３−［（ｌ　Ｒ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−１リチルチオ
ー２−アゼデジノン［化合物（４０）］の製造：（３Ｓ
　、４　Ｒ）−３−［（Ｉ　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−フェニルスルホニ
ル−２−アゼチジノン１．０２ｇをメタノール１７Ｍ１
に溶かし、水冷下これにトリチルメルカプタン０．９１
５ｇをメタノール２５滅とテトラヒドロフラン８蔵の混
合物に溶かした溶液を加えた。室温で３５分間かき混ぜ
たのち、溶媒を減圧下留去した。残留物に酢酸エチルを
加えて溶かし、これを水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後
、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラム
に通し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６）で溶出後、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮して連記化合物（４ｏ
）を粉末として１．２７ｇ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢ’　ｃｍ−’：　３４００．１７６５ａ＋
ａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ：　０，０
７（６Ｈ，ｓ）、０．８２（９Ｈ，ｓ）。
１．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．１９（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２．７１１ｚ）。
４．３１（ＬＨ，ｄＱ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、６．３Ｈｚ）
、　４．５１（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。
４．６３（１ｆＬｄＪ＝３Ｈｚ）、　６．９−８．０（
１５１，ｍ）参考例４１ （３Ｓ、４　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−［（ｌ　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−トリチルチオー２−アゼチジノ
ン［化合物（４Ｉ）コの製造： 参考例４０で得た化合物（４０）４．５５ｇをジクロル
メタン２０蔵に溶かし、水冷下これにトリエ。
チルアミン１．４７一ついでｔ−ブチルジメチルシリル
　トリフレート２．２２ｍｆｆを窒素気流下加えた。水
冷下２０分間かき混ぜたのち、反応液を水氷ｔｏｏｙに
注ぎジクロルメタン１２０７ｕで抽出した。有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残
留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：Ｉ　ｏ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減
圧濃縮して、連記化合物（４１）を油状物として５．１
１滅得た。
Ｉ　Ｒシｎ０ａｔｃｍ−’：　１７５５．１４６５．１
２９０．１２５０ａＸ 参考例４２ （３Ｓ　、４　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
）−３−［（ｌ　Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル］−４−メルカプトー２−アゼチジノ
ン［化合物（４２）］の製造： 参考例４１で得た化合物（４１）４．５５ｇをメタノー
ル１３０−に溶かし、−６０℃に冷却しかき混ぜる。こ
れに酢酸第二水銀３．０５ｇをメタノール８５ｄに溶か
した溶液を滴下した。４０分後さらに酢酸第二水銀４６
９ｍｇをメタノール５滅に溶かした溶液を加え、さらに
３０分間かき混ぜた。
反応液を一７８℃に冷却し、これに硫化水素ガスを５分
間通じ、ついで室温で窒素ガスを４５分間通じた後、溶
媒を減圧下留去した。残留物にジクロルメタンを加え不
溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカ
ゲルのカラムに通じ、酢酸エチル−ヘキサン（１：２　
ｏ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、連
記化合物（４２）を粉末として２．０４ｇ得た。
Ｉ　ＲＩ７ＫＢｒｃｍ−’：　２５００．１７３０．１
４７０．１２５０−ａｘ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　δ二　０．０
〜０．１（３Ｈｘ３．　３ｓ）。
０．８９（９Ｈ，ｓ）、　１．００（９１，ｓ）、　１
．２２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝　６．３Ｈｚ）。
２．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　３．０７（
ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝３１１ｚ、３Ｈｚ）、　４．２（１
■、ｍ）、　４．８３（ｌｉｌ、ｄｄ、Ｊ＝８．７１１
ｚ、３．０Ｈｚ）参考例４３ ３−（（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）−１−ヒドロキ
シコニチル−２−アゼチジノン−４−イル）チオ−２−
オキソグルタル酸　１−（４−ニトロ）ベンジルエステ
ル［化合物（４３）］の製造：参参考４２で得た化合物
（４２）１．７８ｇをアセトン２５ｔ１２に溶解し、こ
れにピリジン１．８０ｇ。
ヘキサメチルホスホルアミド５０ｄ、ついで参考例１８
で得た化合物（１８）２．３９ｇをアセトン２５Ｍ１に
溶かした溶液を加え室温で４時間かき混ぜた。反応液に
水冷下２規定塩酸５０滅を加えてかき混ぜた。１時間後
さらに２規定塩酸４０藏を加え、３時間かき混ぜた。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水洗
、乾燥（ＭｇＳＱ、）Ｌ、たのち、溶媒を減圧下留去し
、連記化合物（４３）の粗生成物として５．０４ｇの粉
末を得た。
ρ 参考例４４ ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　！−（４−ブロモ
）ベンジルエステル［化合物（４４）］の製造： 参考例３の製造例に準じて合成した２−オキソグルタル
酸　１−（４−ブロモ）ベンジルエステル３．０ｇを乾
燥クロロホルム２５藏に溶かし、５０〜６０℃で加熱攪
拌下ブルム０　、５４　ｎｌの乾燥クロロホルム溶液１
０滅を徐々に６時間かけて滴下した。反応液を室温まで
冷却し、これにジクロルメタン１００滅を加え、飽和食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧
下留去して連記化合物（４４）を淡黄色油状物として３
．８６１５ｇ得た。
Ｉ　Ｒｖ　ｎｏａｔｃｍ−’：　３３６０．３０００．
１８００．１７４０゜ａｘ １５９５、１４９０．１４０５．１２ｇ０．１２１０．
１０７０．１０１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
５）δ：　２．８８−３．５０（２Ｈ，＋ｎ）、　５．
１９−５．４１（３Ｈ，ｍ）、　７．２６　ａｎｄ　７
．５１（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。
９．４３（ｉｌｌ、ｂｒ） 参考例４５ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェノキシア
セトアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタ
ル酸　１−（４−ブロモ）ベンジルエステル［化合物（
４５）コの製造： （３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェノキシアセ
トアミド−２−アゼチジノン２５２ｍｇと参考例４４で
得た化合物（４４）４３０ｍｇをアセトン５ｄに懸濁さ
せた。室温で１０分間攪拌した後、ヘキサメチルホスホ
ルアミド５藏を加えて１時間１０分攪拌した。反応液に
水１０雁を加え、酢酸エチル１５ｔｒｄｌで抽出した。
有機層を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧
下留去して連記化合物（４５）の粗生成物を粉末として
７６４　ｍｇ得た。
参考例４６ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセ
トアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタル
酸　１−（４−ブロモ）ベンジルエステル［化合物（４
６）コの製造： （３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェニルアセト
アミド−２−アゼチジノン７０９ｍｇと参考例４４で得
た化合物（４４）１．２４７ｇをアセトン７−に懸濁さ
せた。室温で１０分間攪拌した後、ヘキサメチルホスホ
ルアミド７滅を加えて１時間半攪拌した。反応液に水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した後、溶媒を減圧下留去して連記化合物（４
６）の粗生成物を淡黄色粉末として１．５７１ｇ得た。
参考例４７ ３−ブロモ−２−オキソグルタル酸　ｌ−ジフェニルメ
チルエステル［化合物（４７）］の］製造：バイオケミ
ストリーＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　２０　。
８９４（１９８＋、）に記載の方法により得た粗生成物
の３−ブロモ−２−オキソグルタル酸５．０８２ｇをジ
クロルメタン５０ｄに溶かし、水冷攪拌下ジフェニルジ
アゾメタン３．９８９ｇのジクロルメタン溶液２５滅を
４５分間かけて徐々に滴下した。同温で１５分間攪拌後
、反応液を減圧上濃縮した。残留物をシリカゲルのカラ
ムに通し、酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（３０ニア０：
１）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮した
。得られた淡黄色油状物をジクロルメタン２００−に溶
かし、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶
媒を減圧下留去して連記化合物（４７）を淡黄色油状物
として４．８６３ｇ得た。
ｒＲｖｎｏａｔｃｍ−’：３０２５，１８００，１７３
０，１４９５，１４５０゜ａＸ １４０５．１２７０．１０９５，１０２５，９４０，７
６０，７４５，６９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　Ｃ
Ｄ　ＣＩｓ）δ：　２．９１−３．４５（２Ｈ，ｎ＋）
。
４．９０−５．４０（ＩＨ，ｂｒ）、５．９０−６．５
０（ＩＨ，ｂｒ）、６．９７（ＩＨ。
ｓ）、７．３３（ＩＯＨ，ｓ） 参考例４８ ２−オキソ−３−［３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセト
アミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタル酸
　Ｉ−ジフェニルメチルエステル［化合物（４８）コの
製造・ （３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェニルアセト
アミド−２−アゼチジノン１．１８２ｇと参考例４７で
得た化合物（４７）２．１５９ｇをアセトン２０滅に懸
濁させた。室温で１０分間攪拌した後、ヘキサメチルホ
スホルアミド２０ｄを加えて１時間２５分間攪拌した。
反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、乾燥（ＭｇＳＱ、）した後、溶媒を減圧下留去して
、連記化合物（４８）の粗生成物を淡黄色粉末として２
．８３８５ｇ得た。
参考例４９ ２−オキソ−３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フェノキシア
セトアミド−２−アゼチジノン−４−イルコチオグルタ
ル酸　１−ジフェニルメチルエステル［化合物（４９）
］の製造； （３Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−３−フェノキシアセ
トアミド−２−アゼチジノン１．２６２ｇと参考例４７
で得た化合物（４７）２．１３５ｇをアセトン２０蔵に
懸濁させた。室温で１０分間攪拌した後、ヘキサメチル
ホスホルアミド２０戒を加えて１時間半攪拌した。反応
液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し
、乾燥（ＭｇＳＱ、）した後、溶媒を減圧下留去して、
連記化合物（４９）の粗生成物を淡黄色粉末として２．
８１１１３ｇ得た。
実施例１ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−
アザトリサイクロ［６，２，０，０”　”コブカン−２
−カルボン酸　４−ニトロベンジルエステルの製造： 参考例２３で得た粗生成物の化合物（２３）３．６０３
ｇをジクロルメタン４０滅に溶かし、窒素気流下これに
ジシクロへキシルカルボジイミド１．７６０ｇを加えて
室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０Ｍ１を
加え析出しているジシクロへキシルウレアをろ去し、得
られたろ液を減圧上濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラムに通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶
出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して、連記化
合物を淡茶色粉末として３０８ｍｇ得た。
［α］２２＋１５７．６°（ｃ＝０．４２５．　ＣＩＣ
１３）ＦＤＭＳ　　ＩＩＩＨｚ：　４９７（Ｍ”　）Ｔ
　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３３ｇ０．３０２５．１７９
０．１７５５゜１８Ｘ １８７５、１５１５．１３５０　。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：２．９３
（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ−２，６９Ｈｚ。
ＩＬ８１１ｚ）、　３．１８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５
４Ｈｚ、１８．８Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝
１６．１Ｈｚ）、　４．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，６
９Ｈｚ。
８．５４１１ｚ）、　５．３９（２Ｈ，ＡＢｑＪ＝１２
．９Ｈｚ）、　５．５３（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝４．３９Ｈｚ）、　５．６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４
Ｊ９Ｈｚ、８．７９Ｈｚ）。
６．０９（ＩＨ，ｄｊ＝８．７９Ｈ２）、　７．２２−
７．２９，７．３０−７．４１（５■、ｍ）、？、５６
，８．２４（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）実施例２ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−
アザトリサイクロ［６，２，０，０”・ｌ′］デカン−
２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造：参考例１で得た
化合物１８７ｍｇを酢酸エチル６．５蔵とｐＨ７，０の
０．１モルのリン酸緩衝液８雁の混合溶媒に溶かし、こ
れに水冷下１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウム−炭素１４９ｍ
ｇを加え、攪拌上水素ガスを通じた。反応開始後、４５
分、１時間３９分。
２時間１５分経過した時点で、それぞれ１０％（Ｗ／Ｗ
）パラジウム−炭素７４ｍｇを加え、水冷攪拌下水素ガ
スを合計３時間通じた。反応液をろ過し、得られたろ液
に酢酸エチル１０−を加えて抽出した。水層をとり、減
圧下これに混入している酢酸エチルを留去した後、これ
をアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通した。水−エ
タノール（９５：５）で溶出してくる分画を集めて、減
圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連記化合物
を″微黄色粉末として８８Ｂ得た。
融点　１５０−１５４°Ｃ（分解） Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　ｍ／ｚ：　３８５（ＭＨ”）Ｉ　Ｒｖ
ＫＢｒｃｍ−１：　３４００．１７８０．１６５５．１
５４０゜ａｘ １３９０．１２０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、ＤｔＯ）δ：３．０３（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。
１９．５１１ｚ）、　３．３４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｊ
ｔｌｚ、１９．５Ｈｚ）、　３．７０（２ｔｌ、ｓ）、
　４．９２（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、９．３Ｈ
ｚ）、　５．４８（１１１、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、５
．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３４−７．
４５（５Ｈ，ｍ） 実施例３ （２Ｓ、６　Ｒ，８Ｒ，９ｒ（）−４、Ｉ　Ｏ−ジオキ
ソ−９−フェノキシアセトアミド−３−才キサーフ−チ
ア−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０″・６〕デ
カン−２−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエステ
ルの製造： ａ）参考例２４で得た粗生成物の化合物（２４）９．８
０ｇをジクロルメタン１５０１ｎ１に溶かし、窒素気流
下これにジシクロへキシルカルボジイミド４．９３２ｇ
を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１
００蔵を加え、析出しているジシクロへキシルウレアを
ろ去し、得られたろ液を減圧上濃縮した。残留物をシリ
カゲルのカラムに通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１
：１）で溶出後、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮し
、白色粉末として連記化合物を５１９．５ｍｇ得た。
融点　１７４−１７７℃（分解） ［α］”　＋１２０．８°（ｃ＝Ｑ、２５５．　ＴＨＦ
）Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　５１３（Ｍ”）Ｉ　Ｒ
ｖＫＢｒｃｍ−’：　３４４０．２９６０．２９３０．
１８０５゜ｆｌａＸ １７８５、１７６５．１６９０．１５２０．１５００．
１３５０．１３０５゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、ｄａ
　　　ＤＭＳＯ）　δ二　２．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、１８．５Ｈｚ）、　３．３０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１８．５Ｈｚ）。
４．６３（２Ｈ，ｓ）、　５．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５．０Ｈｚ、８．９Ｈｚ）。
５．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３．９１１ｚ）、　５
．５８（１１，ｄｄｊ＝４．３Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、　
５．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　６．８８−
６．９８゜７．２６−７．３１（５ｆ（、ｍ）、　７．
７３，８．２６（４ｔｌ、２ｄ、Ｊ＝８．９１ｆｚ）。
８．８９（１８，ｄ、Ｊ　＝　７．６Ｈｚ）ｂ）参考例
２４で得た化合物（２４）の粗生成物４９０ｍｇとトリ
フェニルホスフィン１３１ｍｇをジクロルメタン５ｇに
溶かし、これに２．２′−ジピリジルジスルフィド１１
０ｍｇのジクロルメタン溶液ｌ−を加えた後、室温で°
１時間かき混ぜた。反応液を減圧上濃縮し、得られた残
留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルーヘキサ
ン（９：１１）で溶出した後、目的物を含む分画を集め
減圧上濃縮して連記化合物を１８．５ｍｇ得、本品のＮ
ＭＲスペクトルとａ）で得られた化合物のＮＭＲスペク
トルの比較同定した。
Ｃ）参考例２４で得た化合物（２４）の粗生成物４９０
ｍｇをジクロルメタン４ｄに溶かし、これに水冷下チオ
ニルクロリド４０μＱを加え、同温度で１０分間かき混
ぜた。反応液をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）で溶出した後、目的物を含む分画
を集め、減圧濃縮して連記化合物を５　、５　ｍｇ得、
本品のＮＭＲスペクトルとａ）で得られた化合物のＮＭ
Ｒスペクトルと比較し同定した。
実施例４ （２Ｓ、６　Ｒ，８Ｒ，９１１）−４、１０−ジオキソ
−９−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア
−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０”・８］デカ
ン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造：実施例３で
得た化合物２１７ｍｇを酢酸エチル２０−と０．１Ｍの
ｐＨ７，０リン酸緩衝液２０滅の混合溶媒に懸濁させ、
これに水冷攪拌下１０％パラジウムー炭素１６７１ｇを
加えて水素ガスを通じた。反応開始後、４５分、２時間
１５分、３時間４０分経過した時点で１０％パラジウム
−炭素８４ｍｇを加えた。反応液をろ過し、ろ液の水層
を減圧上混入している酢酸エチルを除くために濃縮した
。得られた水溶液をアンバーライトＸＡＤ−２のカラム
に通し、水−エタノール（９５：５）で溶出し、目的物
を含む分画を集め、エタノールを減圧下留去し、凍結乾
燥して、連記化合物を白色粉末として７１ｍｇ得た。
融点　１４９−１５２℃（分解） Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　ｍ／ｚ：　４０１（ＭＨ”）Ｉ　Ｒｖ
　ＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１７８０．１６６０．
１８００゜ａｗ １５２５、　１４９５．　１３８０．　１２９５．　１
２２ＯＮ　Ｍ　Ｒ，（４００ＭＨｚ、ＤｚＯ）δ：　　
３．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。
１９．５１１ｚ）、　　３．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９
．５１１ｚ、１９．５Ｈｚ）、　　４．７４（２１１，
ｓ）、　　４．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、９
．５Ｈｚ）、　　５．５９（１１１、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ）、　　５．７０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．２ｔｌｚ）
、　７．００−７．１２，７．３６−７゜４２（５Ｈ，
ｍ）実施例５ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チアーＩ
−アザトリサイクロ［６，２，０，０”・ｅ］デカン−
２−カルボン酸　メチルエステルの製造：実施例４で得
た化合物３０ｍｇを水３鑓に溶かし、水冷下酢酸エチル
３鑓とジアゾメタンのエーテル溶液５ｔｎ１を加えた。
水冷下Ｉ規定塩酸８３μｇを加え３０分間かき混ぜた。
３０分後作アゾメタンのエーテル溶液８−を加え、水冷
下２０分間かき混ぜた。反応液に水を加え酢酸エチルで
抽出した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）ｊ、た後、溶媒を減圧下留
去した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で溶出後、目的物を含む分
画を集めて減圧濃縮して、連記化合物を白色結晶として
１３．５ｍｇ得た。
融点　１８２−１８４℃ ＦＤＭＳ　　ｍ／ｚ：　３９２（Ｍ”）Ｉ　ＲｖＫＢｒ
ａｍ−’：　３４１０．１８１５．１７９５．１７５５
．−ａｘ １７００、１５２０．１５０Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨ２，ｄｏ　　ＤＭＳＯ）δ：　
２．９９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３１１ｚ、１８．５１
１ｚ）、　３．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２１１ｚ、
１８．５Ｈｚ）。
３．８０（３＋１．Ｓ）、　４．６３Ｃ２１１，Ｓ）、
　５．０１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５’、３１１ｚ、９．２
Ｈｚ）、　５．５７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｊ１１ｚ、７
．９１１ｚ）、５．７３（ＩＨ，ｄ、に４．３Ｈｚ）、
　６．８９−６．９９，７．２６−７．３２（５ｔｌ、
ｍ）。
８．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９１１２）実施例６ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−［（２Ｒ）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサアミド）フェニルアセトアミ
ド］−３−オキサ−７−チア−１−アザトリサイクロ［
６，２，０，０’／’］デカン−２−カルボン酸　（４
−ニトロ）ベンジルエステルの製造参考例３４で得た粗
生成物の化合物（３４）１．４４１５ｇをジクロルメタ
ン３０−に溶かし、これにジシクロへキシルカルボジイ
ミド２９５ｍｇを加え、室温窒素気流下３時間攪拌した
。反応液に酢酸エチルＩＯ戒を加え、析出したジシクロ
へキシルウレアをろ去した。得られたろ液を減圧下濃縮
し、その残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（８：２）で溶出後、目的物を含む分
画を集めて、減圧濃縮し、連記化合物を白色粉末として
５３ｎ＋ｇ得た。
Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　６８１（Ｍ”）Ｉ　Ｒシ
ＫＢｒｃｍ−’：　３２９０．２９７０．１７９０．１
７５５゜ａｘ １７１０、１６８０．１６０５．１５２０．１３５０．
１１８ＯＮ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ：
　１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈ２）。
２．８９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．ＯＨ２，１８，８Ｈ２
）、　３．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　８ＪＨｚ、　１８
．８ｔ（ｚ）　、　３．５２−３．６０（４Ｈ，ｍ）　
、４．０２−４．０９（２Ｈ，ｍ）、　４．９１（１１
，ｄｄ、Ｊ＝３．０１ｌｚ、８．３１１ｚ）、　５．３
９（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、　５．４３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６．３１ｉｚ）、５．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　５．６７（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝４
．３ｔｌｚ、８．９Ｈｚ）、　６．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８．９１１ｚ）、　７．３９（５Ｈ，ｓ）、７．５７
゜８．２４（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝８．６１１ｚ）、　９．
９１（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝６．３ｔ（ｚ）実施例７ （２Ｓ、６　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４、１０−ジオキソ−
９−［（２ｒ（）−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサアミド）フェニルアセト
アミトコ−３−オキサ−７−チア−１−アザトリサイク
ロ［６，２，０，Ｏ’ｌＩｌ］デカン−２−カルボン酸
　ナトリウム塩の製造： 実施例６で得た化合物２１４．５ｍｇを酢酸エチル８ｄ
と０．１モルのｐ）（７，’０リン酸緩衝液ｉｏ−の混
合溶媒に溶かし、水冷下１０％パラジウム−炭素１２５
ｍｇを加えた後、水素ガスを通じてかき混ぜた。反応開
始後４５分、１時間３０分、２時間１５分にそれぞれ１
０％パラジウム−炭素を６３ｍｇ加えた。合計３時間２
０分水素ガスを通じてかき混ぜた。反応液をろ過し、ろ
液を酢酸エチルで抽出した。水層を混在している酢酸エ
チルを除去するために減圧下濃縮し、得られた水溶液を
アンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水−エタノ
ール（９５：５）で溶出後、目的物を含む分画を集めて
、減圧濃縮し凍結乾燥して、連記化合物を白色粉末とし
て１０１．５ｍｇ得た。
融点　１８８−１９１’Ｃ（分解） Ｓ　ＩＭＳ　　ｍ／ｚ：　５６８（ＭＨ”）Ｉ　Ｒｖ　
ＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１’１８０．１７１５．
１６７５゜ａｘ １５１０、１３６５．１１９Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、ＤｔＯ）δ：　１．２０（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３ｔｌｚ）。
２．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．６ｔｌｚ、１９．５Ｈ
ｚ）、　３．３０（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１
９．５Ｈｚ）、　３．５２（２１１，ｑｊ＝７．３Ｈｚ
）、　３．６８−３．７４，４．０１−４．０８（４Ｈ
，ｍ）、　４．８２（１１１，ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ。
９．６Ｈｚ）、、５．５１（ｌｔｌ、ｓ）、　５．５３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ２）、５．６１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ
＝４．０１１ｚ）、　７．５１（５Ｈ，ｓ）実施例８ ４、ＩＯ−ジオキソ−３−オキサ−７−チア−１−アザ
トリサイクロ［６，２，０，０す１１］デカン−２−カ
ルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエステルの製造： 参考例３９で得た粗生成物の化合物（３９）をジクロル
メタン５蔵に溶かし、これに窒素気流中ジシクロへキシ
ルカルボジイミドｏ、　ｔ９ｉｇを加え、室温で１．５
時間かき混ぜた。反応液の溶媒を減圧上留去し、得られ
た残留物に酢酸エチル１０ｄを加えた。不溶物をろ去し
て得られたろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲル
のカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶
出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮して連記化合物
を粉末として０．０３５ｇ得た。
［ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　１７８８．１７６０．１５２
０．　Ｈ４６゜ａＸ １１９６、１１７１．１０１０ ３５ＦＤ　　ｍ／ｚ：　３６４（Ｍ”）Ｎ　Ｍ　Ｒ（９
０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ：　２．８７（ｌｔｌ、ｄｄ
、Ｊ＝４１１ｚ、１８１１ｚ）、　３．１３（ＩＩＩ、
ｄｄ、Ｊ＝２Ｈ２，１６Ｈ２）、　３．２０（Ｉｌｌ、
ｄｄ、Ｊ−８Ｈｚ、１８Ｈｚ）、　３．６０（１１１，
ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、、１６１１ｚ）、５．０８（ｉｌｌ
、ｄｄ、Ｊ＝４１１ｚ、８Ｈｚ）、　５Ｊ７（ｌＩＬｄ
ｄ、Ｊ＝２１１ｚ、４ｔ（ｚ）。
５．４１（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１７ｔ（ｚ
）、　７．５８（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．２
４（２１１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）実施例９ ４，１０−ジオキソ−３−オキサ−７−チア−１−アザ
トリサイクロ［６，２，０，Ｏ”／８］デカンー２−カ
ルボン酸　ナトリウム塩の製造：実施例８で得た化合物
０．１５ｇを酢酸エチル５滅とｐｔ−ｉ　　７．ｔのリ
ン酸緩衝液４−の混合物に懸濁し、水冷下これに１０％
パラジウム−炭素０．１５ｇを加え、水素気流中１．５
時間かき混ぜた。反応液に１０％パラジウム−炭素０．
１５ｇを追加し、さらに水素気流中２時間かき混ぜた。
反応液の不溶物をろ去して得られたろ液の水層を、アン
バーライトＸＡＤ−２のカラムに通し、水で溶出後、目
的物を含む分画を集め、凍結乾燥して連記化合物を粉末
として０．０６９Ｂ得た。
Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’＋　３４５０．１８０６．１７
９５．１７８３゜ａｘ １７７０、１６２５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、ＤｔＯ）δ：　　３．０ｇ（
ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１９Ｈｚ）。
３．２６（ＩＨ，ｄｄｊ＝２１１ｚ、１７Ｈｚ）、　　
３．４２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１９Ｈｚ）、　
　３．８３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１７Ｈｚ）、　
　５．０５（Ｉｎ。
ｄｄ、Ｊ＝６！Ｉｚ、９＋１ｚ）、　５．５４（１１１
，ｄｄ、Ｊ＝２１１ｚ、４１１ｚ）実施例１０ （８Ｒ，９Ｓ）−４，１０−ジオキソ−９−［（ＩＲ）
＝１−ヒドロキシコニチル−３−オキサ−７−チア−１
−アザトリサイクロ［６，２，０，０”／’］デカンー
２−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエステルの製
造： 参考例４３で得た化合物（４３）５．０４ｇをジクロル
メタン１５０ｄに溶かし、これに窒素気流中０℃で１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロビルコカル
ボジイミド塩酸塩（以下ＷＳＣと略記することがある。
）１．５３ｇを加えた後、室温で１時間かき混ぜた。減
圧上溶媒を留去して得た残留物に酢酸エチル２０１ｎｉ
を加え、水洗、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　した後、溶媒を
留去した。得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し
、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出後、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮して連記化合物の結晶を２７
２Ｂ得た。
融点　１７０．５−１７２．０℃（分解）元素分析値：
Ｃ＋ｄ（＋ｅＮｔＯｓＳ 計算値　Ｃ，５０，００，Ｈ，３，９５，Ｎ、６．８６
実測値　Ｃ，５０，１２，Ｈ，４，０３，Ｎ、６．７６
Ｉ　　ｎ　　ｖ　ＫＢｒ　ｃｍ−’　二　３４８０．　
１８０５．　１７７０．　１５２０゜ａＸ １３４５、１０５Ｏ ＮＭＲ（４０１０５ＯＮ、ｃＬ　　ＤＭＳＯ）δ：　１
．１２６（３１１，ｄ、Ｊ−６，３５１１ｚ）、　３．
３３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．３３）１ｚ、１８．５６
１１ｚ）。
３．２１６（１８，ｄｄ、Ｊ＝１０，０ＩＨｚ、１８．
５５ｔｌｚ）、　３．４２１（ＬＨ。
ｄｄ、Ｊ＝１．７１Ｈｚ、５．４９Ｈｚ）、　３．９９
８（ＩＩ（、ｍ）、　５．１４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７
．３３Ｈｚ、１０．０１１１ｚ）、　５．２２７（１）
１．ｄ、Ｊ＝４．８９＋１ｚ）、５．３７６（２Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝　１３．６７＋１ｚ、５７．３７１１ｚ）。
５．５５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１．７１ｔｌｚ）、　７
．９８９（４Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝８．７９１１ｚ） 実施例！１ （８Ｒ，９Ｓ）−４，１０−ジオキソ−９−［（ＩＲ）
−１−ヒドロキシコニチル−３−オキサ−７−チア−１
−アザトリサイクロ［６，２，０，Ｏ’ｌ’コデカンー
２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造：実施例ＩＯで得
た化合物１９２．７ｍｇを酢酸エチル７１ｎ１とＩ）Ｈ
’　７．０リン酸緩衝液（０，１モル濃度）８滅の混合
物に溶かし、１０％パラジウム−炭素１８７ｍｇの存在
下水素ガスを通じかき混ぜた。反応開始後５５分後およ
び１時間４５分後に１０％パラジウム−炭素を９４ｍｇ
ずつ追加した。合計２．５時間反応させた後、不溶物を
ろ去して得たる液の水層をアンバーライトＸＡＤ−２の
カラムに通し、水で溶出後、目的物を含む分画を集めて
凍結乾燥して連記化合物の粉末を７３ｍｇｆｌた。
元素分析値：Ｃ＋ｏＨ＋ｏＮ　Ｏａｓ　Ｎ　ａ計算値　
Ｃ，５０，００；　　Ｉ−１，３，９５，Ｎ、６．８６
実測値　Ｃ，５０，１２，Ｉ−１，４，１３；　　Ｎ、
６．７ｅＩ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４００．１７７
０．１６５０１ｉａＸ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍｔ（ｚ、ＤｔＯ）δ：　１．４（３
＋１．ｄ、Ｊ＝６．３１１２）、３．１０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝６．０ｆｌｚ、１９．５Ｈｚ）、　３．４７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１９．５１１ｚ）、　３．６６
（１１１，ｄｄ、Ｊ＝１，８ＩＩｚ、５．７１１ｚ）。
４．３６（ＩＨ，ｍ）、　５．０７（１！Ｉ、ｄｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、９．０Ｈｚ）。
５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１．８１１ｚ）実施例！２ （２Ｓ、６Ｒ，ＳＲ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１
−アザトリサイクロ［６，２，０，０″、ｅ］デカン−
２−カルボン酸　（４−ブロモ）ベンジルエステル（異
性体Ａ）及び（２Ｒ，６Ｓ、８　Ｒ，９Ｒ）−４，１０
−ジオキソ−９−フェノキシアセトアミド−３−オキサ
−７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０”
・８］デカン−２−カルボン酸（４−ブロモ）ベンジル
エステル（異性体Ｂ）の製造：ａ）参考例４５で得た化
合物（４５）の粗生成物７６４　ｎ＋ｇをジクロルメタ
ン１０ｄに溶かし、これに窒素気流下ＷＳ０　２３０Ｄ
を加えた後、室温で２．５時間かき混ぜた。反応液にジ
クロルメタン５０蔵を加え水洗し、有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した後、溶媒を減圧上留去した。残留物をシリ
カゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１
１）で溶出し、目的物を含む分画を集めて減圧濃縮し連
記化合物の異性体Ａ（白色粉末、７２．５ｍｇ）と異性
体Ｂ（油状物、５０．５ｍｇ）をそれぞれ得た。
異性体Ａ 融点　１７５−１７８℃（分解） Ｉ　ＲｖＫＢｒｃｍ−’：　３４３０．１８１０．１７
９０．１７６０゜ａｘ １６９０、１５９５．１５２０．１４９５．１４３５．
１３００．１２３０゜０５Ｏ Ｎ　Ｍ　ＲＣ２７Ｃ２７Ｏ，ｄｅ　−ＤＭＳＯ）δ：　
　３．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１８．５Ｈ
ｚ）、　３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１８
．５ｔｌｚ）。
４．６３（２Ｈ，ｓ）、　５．０３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
４．６Ｈｚ、８．９Ｈｚ）。
５．２４（２１１，ＡＢＱｊ＝１２．５Ｈ２）、　５．
５８（ｉｌ＋、ｄｄｊ＝４４Ｈｚ）、５．７４（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝　４ＪＨｚ）、６．８９−６．９９，７．２６
−７、３２（５１１，ｍ）、　７．４１，７．６０（４
１１，２ｄ、　Ｊ　＝　８．３＋１ｚ）、８．８８（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝　７．９Ｈｚ） 異性体Ｂ Ｉ　Ｒｖ　””１３ａｍ−Ｉ：　３４３０．１８２０．
１７７０．１７００゜ａｘ １６００、１５１５．１４９５．１２７５．１０７５Ｎ
　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、ｄｅ　　ＤＭＳＯ）δ：　　
３．０４（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝４４Ｈｚ、１９．１Ｈｚ
）、　　３．２６（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１９
．１Ｈｚ）。
４、６１　（２１１，ｓ）　、　４．９１（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ　＝　４．３１１ｚ、８．６Ｈｚ）　、　５．２
６（２Ｈ，ｓ）、　　５．３８（１８，ｄ、Ｊ＝４．０
Ｈｚ）、　　５．５３（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝４．０Ｈｚ、７．９Ｈｚ）、　　６．９１−６．９
８，７．２６−７．３２（５Ｈ，ｍ）。
７．３９−７．６１（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝８．６１１２）
、　　９．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９１１ｚ） ｂ）参考例４５で得た化合物（４５）の粗生成物３８２
ｍｇとトリフェニルホスフィン１３１ｍｇをジクロルメ
タン５滅に溶かし、これに２．２′−ジピリジルジスル
フィド１３１ｍｇのジクロルメタン溶液ＩＭ／、を加え
た後、室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧上濃縮し
、得られた残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エ
チル−ヘキサン（２：３）モ溶出した後、目的物を含む
分画を集め、減圧濃縮して、連記化合物の異性体Ａおよ
び異性体Ｂをそれぞれ２０ｏ＋ｇと７ｍｇずつ得、ａ）
で得た異性体Ａおよび異性体ＢのＮ　Ｍ　Ｒスペクトル
と比較し同定した。
Ｃ）参考例４５で得た化合物（４５）の粗生成物３８２
ｍｇをジクロルメタン４滅に溶かし、これに氷冷下チオ
ニルクロリド４０μａを加え、同温度で２０分間かき混
ぜた。反応液をそのままシリカゲルのカラムに通し、酢
酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出した後、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮して連記化合物の異性体Ａを
１３ｍｇ得、ａ）で得た異性体ＡのＮＭＲスペクトルと
比較し同定した。
実施例１３ （２Ｓ、６　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４、１０−ジオキソ−
９−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１
−アザトリサイクロ［６，２，０，０”）８］デカン−
２−カルボン酸　（４−ブロモ）ベンジルエステル（異
性体Ａ）及び（２Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４゜ＩＯ−
ジオキソ−９−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７
−チア−１−アザトリサイクロ［６゜２．０．Ｏ’／＠
］デカン−２−カルボン酸　（４−ブロモ）ベンジルエ
ステル（異性体Ｂ）の製造：参考例４６で得た化合物（
４６）の粗生成物１．５７１ｇを乾燥ジクロルメタン２
０艷に溶かし、これに窒素気流下ＷＳＣ７３０ｍｇを加
えて室、益で２時間攪拌した。反応液にジクロルメタン
１５０Ｍ１を加え食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧下留去した。
残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧
濃縮して、連記化合物の異性体Ａ（白色粉末、２５０ｍ
ｇ）と異性体Ｂ（白色粉末、２１５ｍｇ）とＡ、Ｂの混
合物（油状物、　７３　ｍｇ）をそれぞれ得た。
異性体Ａ ＦＤＭＳ　　ｍ／ｚ：５３０（Ｍ”、７９Ｂｒ）、５３
２（Ｍ”、”Ｂｒ）Ｉ　ＲＪ／ＫＢｒｃ１１１−’：３
３００，３０３０，１７９０，１７５５，１６７５゜ａ
ｘ １５１０．１４９５，１２７５，１２１５，１１８５，
１１６０．１０５ＯＮＭＲ（４１０５ＯＮ、ＣＤＣ１，
）δ：　２．９０（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝２、６９Ｈｚ、
　１８．８１１ｚ）　、　３．１６（ＩＩＩ、ｄｄ、　
Ｊ　＝　８．３０Ｈｚ、　１８．８Ｈｚ）　、　３．６
３（２１１，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　ＩＳ、　ＩＨｚ）　、
　４　、’９０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝２．６９Ｈｚ、
８．３（Ｉｚ）、５．２４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１２
．０Ｈｚ）、５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　４．４０Ｈｚ
）、５．６５（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝　４．４０ｉ１ｚ、
９．０４Ｈ２）、６．０９（ＩＨ，ｄｊ＝９．０４Ｈ２
）、７．２１−７．２９．７．３０−７．４０（５ｔｌ
、ｍ）、７．２８，７．５０（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝　８．
５４Ｈｚ）異性体Ｂ ＦＤＭＳ　　ｍ／ｚ：　５３０（Ｍ”、”Ｂｒ）、５３
２Ｑ！”、”Ｂｒ）Ｉ　ＲｖＫＢ’　ｃｍ−’：３３０
０，３０２５．１８Ｌ０，１’１５０．１６７０゜ａｘ １５３０．１４９０，１２７０，１２１０，１１８０，
１１１５，１０７０．１０１ＯＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　
Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２，５ｇ（ＩＩＩ、ｄｄ
、Ｊ＝２．９３１（２，ＩＬ６１１ｚ）　、３．０５（
１）１．ｄｄ、　Ｊ　＝　１！、３０１１ｚ、　１８．
６Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１５．９１
１ｚ）、４．５２（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、
８．３０１１ｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．３４（
ＩＩＩ、ｄ、丁＝４．１５Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝　４．１５Ｈｚ、８．３０Ｈｚ）、６．２１（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　Ｌ３０１１ｚ）　、　７．１８−７
．２７　、７．２９−７．３９（５８，ｍ）。
７．２２，７．５２（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）
実施例１４ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−
アザトリサイクロ［６，２，０，Ｏ”／’コデカンー２
−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルと（２Ｒ，６
Ｓ、８　Ｒ，９Ｒ）−４、１０−ジオキソ−９−フェニ
ルアセトアミド−３−才キサーフ−チア−１−アザトリ
サイクロ［６，２，０，Ｏ’Ｉ’１デカン−２−カルボ
ン酸　ジフェニルメチルエステルの混合物の製造： 参考例４８で得た粗生成物の化合物（４８）２．８３８
５ｇを乾燥ジクロルメタン４０−に溶かし、窒素気流下
これにＷＳＣｌ、１５０ｇを加えて室温で２時間率攪拌
した。反応液にジクロルメタン２００ｄを加え食塩水で
洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を
減圧下留去した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、
酢酸エチル−ヘキサン（９：１１）で溶出後、目的物を
含む分画を集め、減圧濃縮して、連記化合物を淡黄色粉
末として７４０．５＋ｕｇ得た。
Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／Ｚ：　５２８（Ｍ”）Ｉ　Ｒｖ
ＫＢｒｃｎ＋−’：３３００，３０２５，１７９０，１
７５０．１６７０゜ａｘ １４９５．１２７０，１２１０，１１８０，１０４５．
６９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ
：　２．４０−３．２０（２１１，ｍ）。
３、５５（２１（、ｓ）　、　４．４３，４．８２（ｉ
ｌｌ、　２ｄｄ、　Ｊ＝　３１１ｚ、　８ｆ（ｚ）　。
５．３１−５．６６（２１１，ｍ）、６．２８，６．６
８（ＬＨ，２ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）。
６、ｇ２（ＩＨ，ｓ）、７．２９−７．３４（１５１１
，ｍ）実施例１５ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−フ−チア−ｌ−
アザトリサイクロ［６，２，０，０”・８］デカン−２
−カルボン酸　ナトリウム塩（異性体Ａ）と（２Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４，ｔｏ−ジオキソ−９−フェニル
アセトアミド−３−才キサーフ−チア−１−アザトリサ
イクロ［６，２，０，０”・６コデカンー２−カルボン
酸　ナトリウム塩（異性体Ｂ）の混合物の製造： 実施例！４で得た２種の異性体の混合物２１４ｍｇを乾
燥ジクロルメタン２滅とアニソール２ｇの混合溶媒に溶
かし、−５０℃に冷却し窒素気流下、無水塩化アルミニ
ウム８１ｍｇを加え４５分間攪拌した。反応液に炭酸水
素ナトリウム６８ｍｇを含む０．１モル濃度のｐｌ（７
，０のリン酸緩衝液１０成を加えた後、ろ過し、得られ
たろ液を酢酸エチルで洗浄した。水層をとり、減圧下こ
れに混入している酢酸エチルを留去した後、これをアン
バーライトＸＡＤ−２のカラムに通した。水−エタノー
ル（９５：５）で溶出してくる分画を集めて、減圧下エ
タノールを留去した後、凍結乾燥して連記化合物を白色
粉末として４６ｍｇ得た。なお、氷晶は異性体Ａ（実施
例２で得た化合物と同一物質）と異性体Ｂの比が４：９
の混合物であった。ＮＭｒ（のデータは異性体Ｂに由来
するシグナルのみを以下に示した。
Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　ｍ／ｚ　：３８５（ＭＨ”）Ｉ　Ｒｖ
ＫＢｒｃｍ”−’：３４２０，１７９０．１７８０，１
６５Ｇ、１５３０゜ａｘ １３８５．１２９０，１１９５．１０４０，７７５ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨ２，Ｄ、Ｏ）　δ　：　　　２．１１１
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．４ｔｌｚ、　１９．１１１ｚ
）、３．２６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　８．：ＩＨｚ、　１
９．１Ｈｚ）。
３．６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１４．９Ｈｚ）、４．
７４（１■、ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ。
８．３１１ｚ）、５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　３．９Ｈ
ｚ）、５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．３
２−７．４４（５Ｈ，ｍ）実施例１６ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１
−アザトリサイクロ［６，２，０，０”・８］デカン−
２−カルボン酸　ジフェニルメチルエステルと（２Ｒ，
６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９−フェノ
キシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−アザト
リサイクロ［６，２，０，Ｏ”！’］デカンー２−カル
ボン酸　ジフェニルメチルエステルの混合物の製造： 参考例４９で得た粗生成物の化合物（４９）２．８８３
ｇを乾燥ジクロルメタン４０藏に溶かし、窒素気流下こ
れにＷＳＣｌ、０５４ｇを加えて室温で２時間半攪拌し
た。反応液にジクロルメタン２００ｄを加え食塩水で洗
浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減
圧上留去した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢
酸エチル−ヘキサン（２：’３）で溶出後、目的物を含
む分画を集め、減圧濃縮して、連記化合物を淡黄色粉末
として６７１ｍｇまたいずれか一方の異性体を白色結晶
として２９７．５ｍｇ得た。
両異性体の混合物 Ｉ　Ｒｖ　Ｋ”ｒｃｍ−’：３４２５，１８２５，１８
１５，１７９０，１７６５．”ａｘ １６９０．１５２０，１５００，１４４０，１２４０，
１２０５，１１２５，１０６０゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　
Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２．４７−３．１４（２
Ｈ，ｍ）。
４．５１（２１＋、Ｓ）、４．４０−４．５６，４．８
７−４．９９（ＩＨ，ｎ）、　　５．４０（１，ｄ、Ｊ
＝　４．０Ｈｚ）、５．５２−５．７７（ＩＨ，ｍ）、
６．８６−７．０８゜７．２１−７．５０（１７Ｈ，Ｉ
ｌ） 単一の異性体（結晶） 融点　１８１−１８４℃（分解） Ｐ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／　ｚ：　５４４（Ｍ”）ＩＲν
”Ｂｒｃｍ−’：３４２０，１８１０，１７９５，１７
５０，１７０５゜ａｘ １５２０．１５００，１２９５，１２６５．１２２５，
１１８０，１０５０．７５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ
、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２．８１（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ
＝４１！ｚ、　１８Ｈ２）　、　３．１１　（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ　＝　７．５１１ｚ、　１８ｔｌｚ）、　４．
５２（２）１゜ｓ）、４．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈ
ｚ、７．５Ｈｚ）、５．５６（１８，ｄ、Ｊ＝４、５１
１ｚ）　、　５．７１（ＩＩＩ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　４
．５１１ｚ、９１１ｚ）　、　６．８６−７、１０゜７
．２５−７，３７（１７Ｈ，ｍ） 実施例ｌ７ （２Ｓ、６１１，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−
９−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−
１−アザトリサイクロ［６，２，０，０”・８コデカン
−２−カルボン酸　ナトリウム塩（異性体Ａ）と（２Ｒ
，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９−フェ
ノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−アザ
トリサイクロ［６，２，０，Ｏ’ｌ’］デカン−２−カ
ルボン酸　ナトリウム塩（異性体Ｂ）の混合物の製造： 実施例１６で得た２種の異性体の混合物１０２ｍｇを乾
燥ジクロルメタンｌｄとアニソール１１ｎ１の混合溶媒
に溶かし、−５０℃に冷却し窒素７気流下、無水塩化ア
ルミニウム３８ｍｇを加え４５分間攪拌した。反応液に
炭酸水素ナトリウム３１．５ｍｇを含む０．１モルａ度
のＩ）８７．０のリン酸緩衝液５ｄを加えた後、ろ過し
、得られたろ液を酢酸エチルで洗浄した・。水層をとり
、減圧下これに混入している酢酸エチルを留去した後、
これをアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通した。水
−エタノール（９５：５）で溶出してくる分画を集めて
、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連記化
合物を白色粉末として２０ｍｇ得た。なお、本品は異性
体Ａ（実施例４で得た化合物と同一物質）と異性体Ｂの
比り月：５の混合物であった。ＮＭＲのデータは異性体
Ｂに由来するシグナルのみを以下に示した。
Ｓ　ＩＭＳ　　ｍ／ｚ：　４０１（Ｍｌｆ＋）ＩＲν”
”ｃｍ−’：３４００，１？８０，１６５０，１５９５
，１５２５゜ａＸ １４９５．１３８５，１２９０，１２２０．７５５Ｎ　
Ｍ　Ｒ（２７０Ｍ　Ｈｚ、ｄａ　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ
：　２，７２（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝３．６Ｈｚ、１８．５Ｈｚ）、３．０６（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝８．３１１ｚ、１８．５Ｈｚ）、　４．４７（
ＩＩＩ、ｄｄ、　Ｊ　＝　３．６Ｈｚ、　８．３Ｈｚ）
　、　４．６１　（２Ｈ，ＡＢｑ。
Ｊ＝　１５．０１ｉｚ）　、５．２５（１）１．　ｄ、
　Ｊ　＝　４．０Ｈｚ）　、　５．３５（１１１，ｄｄ
。
Ｊ　＝　４．０ＩＩｚ、　７．９Ｈｚ）　、６．９０−
７．０１　、７．２５−７．３５（５１１，ｍ）　。
９．００（！Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９ｔｌｚ）実施例ｌ８ （２Ｓ、ＳＲ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−
アザトリサイクロ［６，２，０，０’・８」デカン−２
−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエステル（異性
体Ａ）及び（２Ｒ，６ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４゜１０−ジ
オキソ−９−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−
チア−ｌ−アザトリサイクロ［６゜２．０．０″、＠］
デカンー２−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジルエス
テル（異性体Ｂ）の製造：参考例２３で得た化合物（２
３）の粗生成物６．５５２ｇを乾燥ジクロルメタン１０
０ｄに溶かし、これに窒素気流下ＷＳＣ２，７２６ｇを
加えて室温で１時間５０分間攪拌した。反応液にジクロ
ルメタン６００ｄを加え食塩水で洗浄した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ，）した後、溶媒を減圧上留去した。残留
物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：Ｉ）で溶出後、目的物を含む分画を集め減圧濃縮
して、連記化合物の異性体Ａ（実施例Ｉで得た化合物と
同一物質、淡黄色粉末。
１．２７３ｇ）と異性体Ｂ（微黄色結晶８８７．５ｍｇ
）をそれぞれ得た。
異性体Ａ ［α］”’＋　１５７．６°（ｃ　＝０．４２５．ＣＨ
Ｃｌ３）Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／　ｚ：　４９７（Ｍ”
）Ｉ　Ｒｖ　ＫＢ’　ｃｍ−’：３３ｇ０，３０２５，
１７９０，１７５５，１６７５゜ｌｌ１ａ× １５１５、１３５０．１２７５．１２１０．１１８５．
１０５ＯＮＭＲ（４１０５ＯＮ、ＣＤＣ１３）δ：　２
．９３（１＋１．ｄｄ、Ｊ＝２．６９１１ｚ、１８．８
Ｈｚ）、３．１８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１
ｇ、８ｆｉｚ）、３．６４（２１１，ＡＢｑ、Ｊ＝　１
６．１Ｈｚ）、４．９４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６９１
１ｚ、　３．５４［１ｚ）　、　５．　：（９（２８，
ＡＢｑ　、　Ｊ＝　１２．９１１ｚ）　、　５．５３（
１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ）、５．６６（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝４Ｊ９Ｈｚ、８．７９ｆｉｚ）、６．０９（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝８．７９１１ｚ）、７．２２−７．２９．７
．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）、７．５６，８．２４（
４Ｈ，２ｄ、Ｊ−８，７９Ｈｚ）異性体Ｂ 融点　１６０−１６３℃（分解） ［α］３２＋１７６．９°（ｃｍ　０．４５　、ＣＨＣ
ｌ３）Ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　　ｍ／ｚ：　４９７（Ｍ”）Ｉ
ＲシＫＢｒＣｍ−’：３３８０，３０２５，１８１０．
１７６５．１６７５゜ｆｉａＸ １５２５．１３５０，１２７５，１２１５．１１１５Ｎ
　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．６２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９３１１ｚ、１８．６Ｈ
ｚ）、３．０９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１８
．６１１２）、３．６３（２Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝　１５．
９Ｈ２）、４．５９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、
８．３０Ｈｚ）、５Ｊ６（２Ｈ，ＡＢｑｊ＝　１２．９
Ｈｚ）、５．３７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、５
．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、８．０５Ｈｚ
）、６．２４（ＬＨ，ｄｊ＝　８．０５Ｈｚ）、７．２
５−７．２８，７．３Ｏ−７４９（５［（、ｍ）　、　
７．５３，８．２６（４１，２ｄ、　Ｊ＝　８．７９Ｈ
ｚ）元素分析値：ＣｔｓＨ＋ｅＮ３０ｓＳ 計算値　Ｃ，５５，５３，Ｈ，３，８５，Ｎ、８．４５
実測値　Ｃ，５５，６３，Ｈ，３，９３，Ｎ、８．３５
実施例１９ （２Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェニルアセトアミド−３−オキサ−７−チア−１−
アザトリサイクロＥ６，２，０．Ｏ”！’］デカンー２
−カルボン酸　ナトリウム塩の製造：実施例１８で得た
異性体Ｂ２２３ｍｇを酢酸エチル８−と０．１モル濃度
のｐＨ７，０のリン酸緩衝液９．５−の混合溶媒に溶か
し、これに水冷下ｌＯ％ＣＷ／Ｗ）パラジウム−炭素１
７８ｍｇを加え、攪拌上水素ガスを通じた。反応開始後
、３０分、１時間１５分、２時間経過した時点で、それ
ぞれ１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウム−炭素８９ｍｇを加え
、水冷攪拌上水素ガスを合計２時間半通じた。反応液を
ろ過し、得られたろ液に酢酸エチルを加えて抽出した。
水層をとり、減圧下これに混入している酢酸エチルを留
去した後、これをアンバーライトＸΔＤ−２のカラムに
通した。水−エタノール（９５：５）で溶出してくる分
画を集めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥
して連記化合物を微黄色粉末として９４．５ｍｇ得た。
融点　１３０−１３４℃（分解） Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　ｍ／ｚ：　３８５（ＭＨ”）Ｉ　ｎ　
　ｖＫＢ’　ｃＩＩｌ−’：３４２０，３０２５，１７
９０，１６５５，１５３５゜ａｘ １５００．１３９０，１２９０，１２２０．１２００．
７７ＯＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＤｔＯ）δ：　２．８０
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６４１１ｚ、１９．１Ｈｚ）、
３．２８（１１１，ｄｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１９．１
Ｈｚ）。
３．７０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝　１５．２）１２）、４
．７４（ＩＩ、ｄｄ、Ｊ＝　２．６４）Ｉｚ、８．２５
ｔｌｚ）　、　５．３９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　３．９
６Ｈｚ）　、　５．４９（ｌｔｌ、　ｄ。
Ｊ＝　３．９６１１ｚ）、７Ｊ４−７．４５（５８，ｍ
）実施例２０ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−４，１０−ジオキソ−９
−フェノキシアセトアミド−３−オキサ−７−チア−ニ
ーアザトリサイクロ［６，２，０，０’、”］］デカン
ー２−カルボン酸（４−ニトロ）ベンジルエステルの製
造： 実施例！で得た化合物１００ｍｇを乾燥ジクロルメタン
ＩＯ−に溶かし、−７８℃に冷却下Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン１０２μＣと粉末状の五塩化リン８４ｍｇを加え
て１時間２０分攪拌した。窒素気流下、−７８℃で乾燥
メタノール０．２−を５分間で徐々に滴下した。滴下後
、徐々に−３５〜−３０℃まで昇温しながら２時間半攪
拌した。水冷下、水３−を加え、４０分間攪拌した後、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを７
に調整した。有機層をとり、乾燥（ＭｇＳＯ，）した後
、溶媒を減圧下留去した。残留物を乾燥ジクロルメタン
４ｄに懸濁し゛、水冷下トリエチルアミン３４μｇとフ
ェノキシアセチルクロリド３４μＱを加えて４５分間攪
拌した。反応液にジクロルメタン１５ｄを加え、２規定
塩酸ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，）した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリ
カゲルのカラムに通し、酢酸エチル−ヘキサン（９：１
１）で溶出後、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮して
、連記化合物を白色粉末として３５ｍｇ得た。氷晶のＮ
ＭＲスペクトルと実施例３で得た化合物のＮＭＲスペク
トルとを比較し同定した。
実施例２１ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−４，１０−ジオキソ−３
−才キサーフ−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，
０，０”’］デカンー２−カルボン酸（４−ニトロ）ベ
ンジルエステルの製造：実施例１で得た化合物１００ｍ
ｇを乾燥ジクロルメタン２０戒に溶かし、−７８℃に冷
却下Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１０２μａと粉末状の五
塩化リン８４ｍｇを加えて１時間攪拌した。窒素気流下
−７８℃で乾燥メタノール０．２１ｎ１．を５分間で徐
々に滴下した。滴下後、徐々に−３５〜−３０℃まで昇
温しながら２時間４０分攪拌した。水冷下、水２ｇを加
え３０分間攪拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて水層のｐＨを７に調整した。有機層をとり、乾
燥（ＭｇＳＯ４）した後、減圧濃縮した。
得られた濃縮液に水冷下、トリエチルアミン５６μｇと
２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩６７
ｍｇを加え１時間攪拌した。反応液にジクロルメタン２
０戒を加え、２規定塩酸ついで飽和食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯＪした後、溶媒を減圧下留去し
た。残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチルー
ヘキザン（２：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め
減圧濃縮して、連記化合物を淡黄色粉末として８３ｍｇ
得た。
ＩＲシＫＢｒａｍ−’＋３３００．２９４５．１？９５
，１７６０，１６９０゜ａｘ １６０５．１５５０，１５２５，１３５０，１２７０，
１２１５，１１８５，１１５５゜１１１０．１０４Ｑ、
　８５Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　ＨＺ、　ＣＤ　ＣＩ３）δ：　２
．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　ＨｔＪ（ｚ）　、
　３．２５（ＩＩＩ、ｄｄ　、　Ｊ　＝　８１１ｚ　、
　１８Ｈｚ）　、　４．０７　（３Ｈ。
ｓ）、４．２７（２１１，ｓ）　、　５．０５（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ　＝　４１１２．８＋１Ｚ）、　５．４０（
２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１２Ｈｚ）、　５．６８（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　４１１２）　、　５．８１（ｉｌ！
　。
ｄｄ、Ｊ＝　４１１ｚ、　９Ｈ２）、７．２５（ＩＩＩ
、ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ）、７．４１（ＩＨ。
ｓ）、７．５６，８．２２（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝　９Ｈｚ
）、９．９９（ＩＨ，ｂｒ）実施例２２ （２Ｓ、６　Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−４，１０−ジオキソ−３−オキサ−
７−チア−ｌ−アザトリサイクロ［６，２゜ｏ、ｏ’、
”３デカン−２−カルボン酸　（４−ニトロ）ベンジル
エステルの製造： ａ）実施例１で得た化合物１００ｍｇを乾燥ジクロルメ
タン１０−に溶かし、−７８℃に冷却下Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン１０２μｅと粉末状の五塩化リン
８４＋ｎｇを加えて１時間攪拌した。窒素気流下−７８
℃で乾燥メタノール０．２ｄを５分間で徐々に滴下した
。滴下後、徐々に−３５〜−３０℃まで昇温しながら２
時間４５分間攪拌した。水冷下、水２−を加え３０分間
攪拌した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え水層
のｐＨを約６．５に調整した。有機層をとり、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ＋）した後、減圧濃縮した。得られた濃縮液に特
開昭６０−８４２９３に記載の方法により合成した活性
エステルＳ−（ベンゾチアゾール−２−イル）２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノエタンチオエート７４Ｊの乾燥テトラヒドロフ
ラン溶液３蔵を水冷下加え、室温で３時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラ
ムに通した。酢酸エチル−クロロホルム−メタノール（
１０：１０：１）で溶出後、目的物を含む分画を集め、
減圧濃縮して、連記化合物を白色粉末として５３ｍｇ得
た。
［α］ｇ３＋　１４７．９°（ｃ＝０．４８．酢酸エチ
ル）Ｓ　Ｉ　ＭＳ　　ｍ／ｚ：　５６３（ＭＨ”）ＩＲ
シＫＢｒｃｍ−’：３３５０，２９６０，１７９５．１
７Ｂ０．１６８０゜ａｘ ！６０５，１５２５，１３５０，１２７０，１２１５，
１１８５，１０４５．８５ＯＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ
ｓ−ＤＭＳＯ）δ：　３．０４（ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ＝　５．６２Ｈｚ、　Ｌ８．５６Ｈｚ）、３．２５（
ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝　９．２８Ｈｚ。
１８．５６Ｈｚ）、３．８３（３■、ｓ）、５．０４（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．６２Ｈｚ。
９、２８Ｈｚ）　、　５．４０（２１１，ＡＢｑ、　Ｊ
　＝　１３．６８Ｈｚ）　、　５．６３（ｌｔｌ、　ｄ
ｄ　。
Ｊ＝４．３９！ｌｚ、７．５７Ｈｚ）、５．８０（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ）。
６．７６（ＬＨ，ｓ）、７．２１（２）１．ｓ）、？、
７２．８．２４（４Ｈ，２ｄ、Ｊ＝　８．７９Ｈｚ）、
９．６８（１）１．ｄ、Ｊ＝　７．５７Ｈｚ）ｂ）実施
例２１で得た化合物２４．５ｍｇＧＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド０．６蔵と０．１モル濃度のｐｌ（７，０の
リン酸緩衝液０．３戒の混合溶媒に溶かし、水冷下これ
にＮ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム５　、５　
ｍｇを加え、水冷下で１時間４０分、室温で１時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル２０滅を加え水洗し、有機層
を乾燥（ＭｇＳＱ、）した後、溶媒を減圧上留去した。
残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エヂルークロ
ロホルムーメタノール（１０：１０：Ｉ）で溶出後、目
的物を含む分画を集め減圧濃縮して、連記化合物を白色
粉末としてＩＯ，５Ｎ得た。氷晶のＮＭＲスペクトルと
ａ）で得た化合物のＮＭＲスペクトルとを比較し同定し
た。
実施例２３ （２Ｓ、６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノ
デアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−４，１０−ジオキソ−３−才キサーフ
−チア−１−アザトリサイクロ［６，２゜０．０″、１
１］デカン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造： 実施例２２で得た化合物１００ｍｇを酢酸エチル３滅と
０．１モル濃度のｐＨ７、０のリン酸緩衝液４ｇの混合
溶媒に溶かし、これに水冷下１０％（Ｗ／Ｗ）パラジウ
ム−炭素７１ｍｇを加え、攪拌下水素ガスを通じた。反
応開始後、３０分、１時間１５分、２時間、２時間５５
分、３時間５０分経過した時点で、それぞれ１０％（Ｗ
／Ｗ）パラジウム−炭素３５ｍｇを加え、水冷下で４時
間半、１０〜１３℃で４５分、合計５時間１５分水素ガ
スを通じた。反応液をろ過し、得られたろ液に酢酸エチ
ルを加えて抽出した。水層をとり、減圧下これに混入し
ている酢酸エチルを留去した後、これをアンバーライト
ＸＡＤ−２のカラムに通した。
水−エタノ−）ｕ（，９５＋　５　）で溶出してくる分
画を集めて、減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥
して連記化合物を白色粉末として４５．５ｍｇ得た。
融点　＋８７−１９１’Ｃ（分解） ｓｒ〜ＩＳ　　ｍ／ｚ：　４５０（Ｍｌ＋＋）Ｉ　Ｒｖ
　ＫＢｒｃｍ−’：３３５０，１７８０，１６６０，１
６５０，１５３０゜ｍａｘ　　　。
１３ｇ０，１２９０，１１９０．１０３ＯＮ　Ｍ　ｎ　
（４００Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　３．０７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４．６４１１ｚ、　１９．２９１１ｚ）
　、　３．３７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　９．２８Ｈｚ
、　１９．２９Ｈｚ）　。
４．００（３１１，ｓ）、４．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−
４，６４ｔｌｚ、９．２８１１ｚ）。
５．６７（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、５．７９
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ）。
７．０６（ＩＨ，ｓ） 実施例２４ （２Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−クロロ
アセトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−４，１０−ジオキソ−３
−オキサ−７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，
０，０”／”コテカン−。２−カルボン酸（４−ニトロ
）ベンジルエステルの製造：実施例１８で得た異性体Ｂ
１５０ｍｇを乾燥ジクロルメタン１５ｄに溶かし、−７
８℃に冷却下Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン１５３μＱと粉末状の五塩化リン
１２６ｍｇを加えて１時間攪拌した。窒素気流下−７８
℃で乾燥メタノール０．３戒を５分間で徐々に滴下した
。滴下後、徐々に−３５〜−３０℃まで昇温しながら２
時間４５分攪拌した。
水冷下、水３ｔＲ１を加え３０分間攪拌した後、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐ）［を７に調
整した。有機層をとり、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）　した後
、減圧濃縮した。得られた濃縮液に水冷下、トリエチル
アミン８４μｅと２−（２−クロロアセトアミドチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸ク
ロリド塩酸塩１００ｍｇを加え１時間攪拌した。反応液
にジクロルメタン２５ｍｅを加え、２規定塩酸ついで飽
和食塩水で洗浄した。
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、溶媒を減圧下留去
した。残留物をシリカゲルのカラムに通し、酢酸エチル
−ヘキサン（７：３）で溶出後、目的物を含む分画を集
め減圧濃縮して、連記化合物を淡黄色粉末としてｆ１６
ｍｇ得た。
Ｉ　ｎ　　シＫＢｒｃｍ−’：３２８０．２９４０．１
８１０，１７６０，１６９０゜ｍａｘ １６０５．１５５０，１５３０，１３４５，１３１５，
１２７０，１２１０，１１８０゜１１１０．１０４Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＩ　３）δ：　
２．７３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．
１５（１１１，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１８Ｈｚ）、４．０
３（３Ｈ。
ｓ）、４．２７（２■、ｓ）、４．６８（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝４Ｈｚ、８Ｈｚ）、５．３９（２１＋、Ｓ）、５．
５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　４Ｈｚ）、５．７８（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝　４■２゜９Ｈ２）、７．３３（ＩＨ，Ｓ）、
７．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　９１１２）、７．５６゜８
．２７（４１，２ｄｌ＝、９Ｈｚ）、１０．１３（ＩＩ
Ｉ、ｂｒ）実施例２５ （２Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−４，１０−ジオキソ−３−オキサ−７
−チア−１−アザトリサイクロ［６，２゜０　、０　”
／”コブカン−２−カルボン酸　（４−“ニトロ）ベン
ジルエステルの製造： 実施例１８で得た異性体８４０９ｍｇを乾燥ジクロルメ
タン４０−に溶かし、−７８℃に冷却下Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン４１７μｅと粉末状の五塩化リン
３４２ｍｇを加えて１時間攪拌した。窒素気流下−７８
℃で乾燥メタノール０．８滅を５分間で徐々に滴下した
。滴下後、徐々に−３５〜−３０℃まで昇温しながら２
時間５５分攪拌した。
水冷下、水８−を加え３０分間攪拌した後、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて水層のｐＨを約６．５に調
整した。有機層をとり、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、減
圧濃縮した。得られた濃縮液に特開昭６０−８４２９３
に記載の方法により合成した活性エステル　Ｓ−（ベン
ゾデアゾール−２−イル）　　２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノエタン
チオエート３０３ｎ＋ｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液
ｌＯ−を水冷下加え、室温で２時間半攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルのカラムに
通した。酢酸エチル−ヘキサン（９：ｌ）で溶出後、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮して、連記化合物を微
黄色粉末として１８０ｍｇ得た。
［α］ｏ２＋　１４３　、ピ（ｃ＝０．１７４．酢酸エ
チル）Ｓ　ＩＭＳ　　ｍ／ｚ：　５６３（ＭＨ”）ｒＲ
ν””ｒｃｍ−’：３３５０．２９６０．２８５５．１
８０５，１７６０゜ａｘ １６７５．１６００，１５２０，１３５０，１２７０，
１２１０，１１８０，１１１５゜１０３０、　８４５ ＮＭＲＣ４００ＭＩ４ｚ、ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：３，０
７（Ｈｆ、ｄｄ、Ｊ＝　４．３９１１ｚ、　１８．８０
！ｌｚ）、３．２６（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝　８．５４ｔｌ
ｚ。
１８．８０Ｈｚ）、３．８４（３１，ｓ）、４．９４（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　４Ｊ９Ｈｚ。
８．５４Ｈｚ）、５．４４（２Ｈ，ｓ）、５．４６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝　４．１５Ｈｚ）。
５．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、８．３０Ｈ
ｚ）、６．７７（ＩＨ，ｓ）。
７．２３（２Ｈ，ｂｒ）、７．７１，８．２８（４Ｈ，
２ｄ、Ｊ＝　８．７９Ｈｚ）。
９．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈ２）実施例２６ （２Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，９Ｒ）−９−［，２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミドコ−４−，１０−ジオキソ−３−オキサ
−７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２゜０．０″
、ｇ３デカン−２−カルボン酸　ナトリウム塩の製造： 実施例２５で得た化合物１００ｍｇを酢酸エチル５−と
０．１モル濃度のｐＨ７，０のリン酸緩衝液７１ｎ１の
混合溶媒に溶かし、これに１０−１２℃で１０％（Ｗ／
Ｗ）パラジウム−炭素７ｔｍｇを加え、攪拌下水素ガス
を通じた。反応開始後、３０分、１時間、１時間半、２
時間１５分経過した時点でそれぞれ１０％（Ｗ／Ｗ）パ
ラジウム−炭素３５ｍｇを加え、１０〜１２℃で攪拌上
合計３時間水素ガスを通じた。反応液をろ過し、得られ
たろ液に酢酸エチルを加えて抽出した。水層をとり、減
圧下これ？こ混入している酢酸エチルを留去した後、こ
れをアンバーライトＸＡＤ−２のカラムに通した。水−
エタノール（９５：５）で溶出してくる分画を集めて、
減圧下エタノールを留去した後、凍結乾燥して連記化合
物を白色粉末として５２ｍｇ得た。
融点　１　’９０−１９３℃（分解） Ｓ　ＩＭＳ　　ｍ／ｚ：　４５０（ＭＨ”）Ｉ　Ｒｖ　
ＫＢｒｃｍ−’：３４３Ｇ、１７ｇ５，１６４５．１５
３５，１３８０゜ａＸ １２９０．１２２Ｇ、１１９５．１０４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（
４００Ｍ　ＨＺ、　Ｄ　！　Ｏ）δ：　２．８８（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．８８１１ｚ、　１９．０４Ｈｚ）　、
　３．２９（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　＝　８．３０Ｈｚ、　
１９．０４Ｈｚ）　。
３．９９Ｃ３Ｈ，ｓ）、４．８５ＣＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．６８Ｈｚ、８．３０Ｈｚ＞。
５．６０（２Ｈ，ｓ）、７．０３（ＩＨ，ｓ）発明の効
果 本発明の目的化合物は、前記した通り、抗菌作用を有し
ており、化学構造的に、かってなかった新しい系統の抗
菌剤あるいは細菌感染治療剤を提供することができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）基本構造として４，１０−ジオキソ−３−オキサ
    −７−チア−１−アザトリサイクロ［６，２，０，０＾
    ２＾，＾６］デカン−２−カルボン酸骨格を有する化合
    物またはそのエステルまたは塩。
  2. （２）９位に、アミノ基または窒素あるいは炭素を介す
    る有機残基を置換基として有する請求の範囲第一項記載
    の化合物
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素、アミノ基または窒素あるいは炭
    素を介する有機残基を、Ｒ＾２は水素、メトキシまたは
    ホルミルアミノ基を、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は、
    同一または異なって、水素または有機残基を、それぞれ
    示す。］で表わされる請求の範囲第一項記載の化合物ま
    たはそのエステルまたは塩。
  4. （４）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル
    ）チオグルタル酸骨格を有する化合物またはそのエステ
    ルまたは、２位に脱離基を有する３−（２−アゼチジノ
    ン−４−イル）チオ−５−オキソ−テトラヒドロフラン
    −２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステ
    ルを閉環反応に付すことを特徴とする４，１０−ジオキ
    ソ−３−オキサ−７−チア−１−アザトリサイクロ［６
    ，２，０，０＾２＾，＾６］デカン−２−カルボン酸骨
    格を有する化合物またはそのエステルまたは塩の製造法
    。
  5. （５）２−オキソ−３−（２−アゼチジノン−４−イル
    ）チオグルタル酸骨格を有する化合物またはそのエステ
    ルまたは塩。
  6. （６）２位に脱離基を有する３−（２−アゼチジノン−
    ４−イル）チオ−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２
    −カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエステルま
    たは塩。
  7. （７）４，１０−ジオキソ−３−オキサ−７−チア−１
    −アザトリサイクロ［６，２，０，０＾２＾，＾６］デ
    カン−２−カルボン酸骨格を有する化合物またはそのエ
    ステルまたは塩を含有する抗菌剤。
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