JPS62201887A - 抗生物質ｔａｎ―５８８誘導体 - Google Patents

抗生物質ｔａｎ―５８８誘導体

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JPS62201887A
JPS62201887A JP60280139A JP28013985A JPS62201887A JP S62201887 A JPS62201887 A JP S62201887A JP 60280139 A JP60280139 A JP 60280139A JP 28013985 A JP28013985 A JP 28013985A JP S62201887 A JPS62201887 A JP S62201887A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 帆１直Δ秤肚立託 本発明は、優れた抗菌活性およびβ−ラクタマーゼ阻害
活性を有する新規な２−（４−置換アミノ−３−オキソ
−２−イッキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸誘導体、その製造法およびその
用途に関する。
藍米Δ逸肛 最近、土壌より分離されたエンベトバクター属およびリ
ゾバクター属に属する新菌種より、ダラム陽性菌および
ダラム陰性菌に対して抗菌活性を示す新規抗生物質ＴＡ
Ｎｊ−５８８（以下、ｒＴＡＮ−５８８」と略称するこ
ともある。）が採取された。
本発明者らは、該抗生物質ＴＡＮ−５８８の化学構造を
解明する研究をしたところ、抗生物質ＴＡＮ−５８８は
、３−オキソイソキサゾリジン環の窒素原子に５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸が結合した特異
な骨格を有していることが判明した。
従来、３−オキソイソキサゾリジン環の窒素原子に１−
メチル酢酸基を導入した化合物の合成が報告されている
［辻、両名、ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）、第８巻、１５３頁、１９７７年］。
しかしながら、該ｌ−メチル酢酸基を導入した化合物の
抗菌活性は認められないと報告されている。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、有用な抗菌活性の認められる新規な２−（４
−置換アミノ−３−オキソ−２−インキサゾリジニル）
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸誘導
体を製造することにある。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、抗菌活性を示す抗生物質ＴＡＮ−５８８
の誘導体を合成したところ、該誘導体は優れた抗菌作用
を有することを見い出し、さらに研究した結果、本発明
を完成した。
本発明は、（１）、一般式 ［式中、Ｒ１はアミノまたは窒素を介する有機残基を、
Ｒ２はカルボキシまたはそれから誘導され得る基を、Ｘ
は水素、メトキシまたはホルミルアミノをそれぞれ示す
。ただし、Ｒ１がアセデルアミノもしくはアミノでＸが
水素であるときＲ″はパラニトロベンジルオキシカルボ
ニルもしくはベンツヒドリルオキシカルボニルではない
。〕で表わされる化合物またはその塩。
（２）、一般式 ［式中、Ｒ２およびＸは前記と同意義を存する。］で表
わされる化合物に、窒素を介する有機残基を形成する基
を導入し得る化合物を反応させることを特徴とする一般
式 ［式中、Ｒ”は窒素を介する有機残基を示し、Ｘおよび
Ｒ２は前記と同意義を有する。コで表わされる化合物の
製造法。
（３）、一般式 ［式中、ＲＩｂよびＸは前記と同意義を有する。コで表
わされる化合物に、カルボキシの炭素原子または酸素原
子と結合しカルボキシから誘導され得る基を形成する基
を導入し得る化合物を反応させることを特徴とする一般
式 ［式中、Ｒ１およびＸは前記と同意義を有する。
Ｒ”はカルボキシから誘導され得る基を示す。
ただし、Ｒ′がアセチルアミノもしくはアミノでＸか水
素であるとき、Ｒ”はパラニトロベンジルオキシカルボ
ニルもしくはベンツヒドリルオキシカルボニルではない
。コで表わされる化合物の製造法。
（４）、一般式 ［式中、ｌ’ｔ＋はアミノまたは窒素を介する有機残基
を、Ｒ２はカルボキシまたはカルボキシから誘導され得
る基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物をメトキシ
化反応またはホルミルアミノ化反応に付すことを特徴と
する一般式 ［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義を何する。
Ｘ′はメトキシまたはホルミルアミノを示す。コで表わ
される化合物の製造法、および （５）、化合物（Ｉ）を含何する抗菌剤である。
上記一般式中、Ｒ１あるいはＲＩ′で示される窒素を介
する有機残基の例としては、たとえばアシルアミノ、炭
素を介して置換されたアミノ、アルケニルアミノ、チオ
アミノ、シリルアミノ、リン酸アミノ、式−〇　〇−Ｃ
Ｏ−Ｎ　ｌ−１−で表わされる基などが挙げられる。
上記アシルアミノにおけるアシルとしては、従来知られ
ているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換している
アシル基、セファロスポリン誘導体の７位アミノ基に置
換しているアシル基等が挙げられる。
該アシルアミノ基の例としては、たとえば式１式％ ［式中、Ｒ３は水素、アルキル１．アルケニル”、シク
ロアルキル”、アリール”、複素環”、アルコキシ−ま
たはアリールオキシ８を、Ｒ４は水素またはアルキル”
を示し、Ｒ４はＲ３と環”を形成している場合を含む。
］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ５は水素、アミノ酸残基１、アミノ基の保護
基または式Ｒ７（ＣＨＪｎ　　Ｃ（＝Ｚ）　　（式中、
Ｒ７は複素環“、アルコキシ”またはアミノ１を、ｎは
Ｏｌｌまたは２を、Ｚは０またはＳをそれぞれ表わす。
）で表わされる基を、Ｒ６はアルキルゝ、アリール“、
シクロアルケニル３または複素環“を、それぞれ表わす
。］で表わされる基１式％式％ ［式中、Ｒ８は式ｎ　ｌｏ−Ｌ　ｃ　−（式中、Ｒ”は
アルＱ　　［（１１ キル“、複素環“またはアリール”を、Ｒ１は水素。
アルキル１．アルケニル１．シクロアルキル１．複素環
０または式−Ｒ１！　　Ｒ１３（式中、Ｒ”はアルキレ
ン“、シクロアルキレンまたはアルケニレンを、ＲＩ３
はアリール０．カルボキシ０またはそのエステルまたは
モノまたはジアルキルアミドを、それぞれ表わす。）で
表わされる基を、それぞれ表わす）で表わされる基を、
Ｒ８は化学結合手または式−〇〇−ＮＨ−ＣＨ−（式中
、ＲＩ４はアル■ Ｒ′４ キル“、アリール０または複素環“を表わす。）で表わ
される基を、それぞれ表わす。コで表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアリール１．複素環”またはシクロアル
ケニル１を、Ｒ′８はヒドロキシ、スルファモイル、ス
ルホ、スルホオキシまたはアシルオキシ１をそれぞれ示
す。］で表わされる基。
式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアルキル”、シアノ、アリール１．アリ
ールオキシ”、アルケニレン“、複素環“、アミノ′ま
たは式Ｒ”’−Ｃ（−Ｓ）−（式中、Ｒ１７′はアルコ
キシを示す）で表わされる基を、Ｒ′８は化学結合手ま
たは−Ｓ−を、それぞれ示す。］で表わされろ基。
［式中、Ｒ１９およ）びＲ”は、同一または異なって、
水素、アルキル１．アリール”、複素環”またはシクロ
アルキルを、ＺはＯまたはＳをそれぞれ示す。
］で表わされる基がそれぞれ挙げられる。
なお、本明細書における各基の説明中、１が付された基
は、置換基を有していてもよい場合を示ず。
また、Ｒ＠における式Ｒ１°−Ｃ−は、Ｉ −Ｒ１１ 式Ｒ１（Ｉｃ−で表わされるシン異性体とＩ 　　Ｒ１１ 式ｎｌｏ　　ｃ−で表わされるアンチ異性体またＲ・・
−０／ はそれらの混合物を表わす。
上記Ｒ１で示される窒素を介する有機残基の例としての
炭素を介して置換されたアミノの例としては、たとえば
式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアルキル８．アリール２．アルケニルゞ
または複素環“を示す。］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”およびＲ”は同一または異なってアルキル
”、アリール”またはアルケニル“をそれぞれ示し、Ｒ
１とＲ”とが隣接する窒素原子と共に複素環を形成して
いる場合を含む。］で表わされる基１式 ［式中、Ｒ”、Ｒ”およびｒｔ”は、同一または異なっ
て、アルキル′、アリール“、アルケニルゞをそれぞれ
示し、Ｒ２４と１　”あるいはＲ”とが隣接する窒素原
子と共に複素環１を形成している場合を含む。］で表わ
される基かそれぞれ挙げられる。
上記Ｒ１で示される基の例としてのアルケニルアミノの
例としては、たとえば式 ［式中、Ｒ”およびＲ″８は同一または異なって、水素
、アルキル“、アリール”＼、シクロアルキル、アミノ
”または複素環１を示し、Ｒ”およびＲ２８が隣接する
炭素原子と共にシクロアルキル０または複索環０を形成
している場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。
上記ＩＮ’で示される基の例としてのチオアミノの例と
して、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ１′′はアルキル１またはアリール“を、ｎ
は０．１または２をそれぞれ示す。］で表わされる基が
挙げられる。
上記Ｒ１で示される基の例としてのシリルアミノの例と
しては、たとえば式 ％式％ ［式中、ｒ（”、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なっ
て、アルキル３またはアリール７を示し、これらが環状
基を形成している場合を含む。Ｒ”は水素またはシリル
１を示す。］で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される基の例としてのリン酸アミノの例と
しては、たとえば式 ［式中、Ｒ”およびＲ”は、同一または異なって、アル
キル′、アリール′、アルコキシ′またはアリールオキ
シ８を示し、Ｒ３４とＲ３″が複索環８を形成している
場合を含む。］で表わされる基が挙げられる。
上記Ｒ１で示される基の例として、式 ％式％（ ［式中、Ｒ”は水素、アルキル７、アルコキシゞ、アリ
ール“、アリールオキシ１．複素環”、アミノ”を示す
。コで表わされる基が挙げられる。
上記式中、Ｒ′あるいはＲ”で示される窒素を介する有
機残部は、たとえば分子量５００までのものが好ましい
。
上記式中、Ｒ２あるいはＲ”で示されるカルボキシから
誘導され得る基の例としては、たとえば式 ％式％ ［式中、Ｒ”はアルキル”、アルケニルゞ、アリール７
、シクロアルキル”、複素環”またはシリル７を示ず。
］で表わされる基。
式 ［式中、Ｒ”およびＲ３９は、同一または異なって、水
素、アルキル６、アリールゝ、シクロアルキル８゜アル
ケニル”または複素環７を示し、Ｒ３８およびＲ”が隣
接する窒素原子と共に複素環′を形成している場合を含
む。］で表わされる基がそれぞれ挙げられる。
上記式中、Ｒ２あるいはＲ”で示されるカルボキシから
誘導され得る基は、たとえば分子量が５００までのもの
が好ましい。
上記式中、Ｒ３、ｎ　４　、　Ｒ＠　、　ＲＩ　Ｏ、Ｒ
目、Ｒ”、ＩＮ　”。
Ｒｌ　９−３１１におけるアルキルとしては、たとえば
炭素数１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル。
ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル
。
１．１−ジメチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
該アルキル基が存していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、オキソ、チオキソ、ニトロ。
アミノ（アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
ール、アシル、カルバモイル、Ｎ−スルホカルバモイル
を置換基として有していてもよい。）、スルホ、シアノ
、ヒドロキシ、カルボキシ（アルキルでエステル化され
ていてもよい。）、シクロアルキル。
シクロアルケニル、アルコキシ（アミノ、ヒドロキシ、
カルボキシ、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、ア
ルコキシを置換基として有していてもよい。
）、アリール（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アル
キルアミノ、アミノ、カルバモイル、スルホ、アルキル
スルホニル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキヅ、ニトロ
、アシルオキシ、アラルキルオキシ、スルホオキシを置
換基として有していてもよい。）、上記のアリールと同
様の置換基を有していてもよいアリールカルボニル、上
記のアリールと同様の置換基を有していてもよいアリー
ルオキシ、複素環にトロ、オキソ、アリール、アルケニ
レン、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル、アルキ
ル、アルコキシ。
アルキルアミノ、アミノ、ハロゲン、カルバモイル。
ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、スルホを置換基とし
て有していてもよい。）、アシル（ヒドロキシ。
ハロゲン、アミノ、ニトロを置換基として有していても
よいアリールカルボニルヒドラジノを置換基として有し
ていてもよい。）、アシルオキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルオキシ（ハロゲンで置換され
ていてもよい）、アシルオキシ−エトキシ、アラルキル
（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイルを
置換基として有していてもよい。）、アラルキルオキシ
（アシルオキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ア
ミノ、ヒドロキシ。
ニトロ、シアノ、カルバモイル、スルファモイルを置換
基として有していてもよい。）、ヒドロキシスルホニル
オキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニ
ルオキシ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルス
ルフィニル、アルキルチオ（シアノ、ハロゲン、カルボ
キシ、アルキルアミノ、イミノ、カルバモイル、アシル
アミノを置換基として有していてもよい。）、アリール
チオ、複素環基−チオ（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノ。
アルキル、ハロゲン、オキソを置換基として有していて
しよい。）、複素環（シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アルキル、ハロゲン、オキソを置換基と
して有していてもよい。）−アルキル−チオ、イミノメ
チルアミノ、イミノメチルアミノ。
シリル（アルキル、アリールを置換基として宵していて
らよい。）、アルキルオキシカルボニル、アリールカル
ボニル（アシルオキシ、ハロゲン、アミノ。
ヒドロキシ、アルコキシ、スルファモイルを置換基とし
て有していてもよい。）５フタルイミド、スクシンイミ
ド、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、
アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、カルバモイ
ルオキシ、Ｎ−スルポカルバモイルオキシ、アルキルカ
ルボニルカルバモイルオキシ（ハロゲンで置換されてい
てもよい。）、アルコキシイミノ。
は、同一または異なって、水酸基またはアミノ基を示す
。）で示される基などが挙げられる。
上記式中、Ｒ”で示されるアルキレンとしては、炭素数
１〜６のものが好ましく、その例としてはたとえばメチ
レン、エチレン、トリメヂレン、テトラメヂレン、ペン
タメヂレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
該アルキレン基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カ
ルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロなどが挙げら
れる。
上記式中、Ｒ３，Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”。
Ｒ”、Ｒ”、　Ｒ”におけるシクロアルキル、シクロア
ルキルオキシにおけるシクロアルキルあるいは形成して
いるシクロアルキルとしては、炭素数３〜８のものが好
ましく、その例としてはたとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル。
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
が挙げられる。
該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては
、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ス
ルホ、シアノ、カルボキシ、オキソ、チオキソなどが挙
げられる。
Ｒ”で示されるシクロアルキレンとしては、上記シクロ
アルキルがさらにもう一つの結合手をもった乙のが挙げ
られる。
上記式中、Ｒ３，Ｒ６、ＲＩ　０．　ｎ　ｌ　３″″１
７．　Ｒ＋＠−３１゜Ｒ３４−３９テ示されるアリール
（ａｒｙｌ）、アリールカルボニル、アリールオキシカ
ルボニルまたはアリールオキシにおけるアリール（ａｒ
ｙｌ）としては、たとえばフェニル、ナフチル。ビフェ
ニル、アンスリル。
インデニルなどが挙げられる。
該アリール基が有していてもよい置換基としては、たと
えばハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ（アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリールを置換基として有
していてもよい。）、スルホ、メルカプト、ヒドロキシ
、カルボキシ、アシル、スルホオキシ、スルファモイル
、カルバモイル、アルキル（アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、シアノ、カルボキシを置換基として有していても
よい。）、アルコキシ。
アラルキルオキシ、アルキルスルホンアミド、メチレン
ジオキシ。アルキルスルホニル、アルキルスルホニルア
ミノなどが挙げられる。また、シクロアルキルと縮合環
（例、テトラヒドロナフチル、インダニル、アセナフチ
ルなど）を形成していてもよい。
上記式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”’、Ｒ”−”で表わされる
アルコキシとしては、炭素数１〜６のものが好ましく、
その例としては、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ。
ｎ−へキシルオキシなどが挙げられる。
該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ
、シアノ、カルボキシ、アリールにトロ、アミノ、ヒド
ロキシ、アルキル、アルコキシを置換基として有してい
てもよい。）、シリル（アルキル、アリール、アラルキ
ルを置換基として有していてもよい。）などが挙げられ
る。
上記式中、ｎ　３　、　ＲＩ　ｌ　、　ｎ　２１−才６
．１３？−３１１で示されるアルケニルあるいはアルケ
ニレンとしては、たとえば炭素数１〜６のものが好まし
く、その例としてはたとえばメチレン、ビニル、アリル
（ａｌｌｙｌ）。
イソプロペニル１１−プロペニル、２−ブテニル。
３−メチル−３−ブテニル、１．３−ブタジェニル。
１．３−ペンタジェニル、４−ペンタエニル、■、３−
へキサジェニル、エチリデン、プロピリデン、イソプロ
ピリデン、ブチリデンなどが挙げられる。
該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ニトロ、アミノ（アシルを置換基とし
て有していてもよい。）、スルホ、シアノ、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、アリー
ル（ａｒｙｌ）、アシルなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ”、ＲＩ７で示されるアルケニレンとして
は、たとえば炭素数２〜６のものが好ましく、その例と
してはたとえばビニレン、Ｉ−プロペニレン、２−ブテ
ニレン、２−ペンテニレン、ｌ。
３−へキサジェニルンなどが挙げられる。
該アルケニレン基が有していてもよい置換基としては、
たとえばハロゲン、シアノ、カルバモイルなどが挙げら
れる。
上記式中、ｒｔ　８　、　Ｒｌ　６で示されるシクロア
ルケニルとしては、たとえば炭素数３〜８のものが好ま
しく、その例としては、たとえばｌ−シクロブロヘニル
、１−シクロブテニル、■−シクロペンテニル、２−シ
クロペンテニル、３−シクロペンテニル。
ｌ−シクロへキセニル、２−シクロへキセニル、３−シ
クロへキセニル、！−シクロへブテニル、１゜４−シク
ロへキサジエニルなどが挙げられる。
該シクロアルケニル基か有していてもよい置換基として
は、たとえばハロゲン、ニトロ、アミノ。
スルポ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルファモイルなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ３、Ｒａ　、　Ｒ７、ＲＩ　Ｏ、ＲＩ　４
　、　ＲＩ　５　、　Ｒｌ　？　。
Ｒ１９−！８．Ｒ”″ｉｓで示される複素環あるいはこ
れらの基が形成している複素環としては、たとえば１個
の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複
索環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、
１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原
子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複素環
基は２個以下の窒素原子を含む６員環基、ベンゼン環ま
たは１個の硫黄原子を含む５員環基と縮合していてもよ
い。
上記の複索環基の具体例としては、たとえば、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル１ピ
ラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジル、
ピラゾリル、ピラニル、チオビラニル。ピリミジニル、
イミダゾリル、デアゾリル、イソデアゾリル、オキサシ
リル、イソキサゾリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１，８−ナフヂリジル、１．５−
ナフチリジル、１．６−ナフチリジル、ｌ、７−ナフチ
リジル、２．７−ナフチリジル、２．６−ナフチリジル
、キノリル、チェノ［２，３−ｂ］ピリジル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル。
オキザジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル。
チェニル、ピロリル、フリル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ジチェタン、テトラヒドロピラニル。
テトラヒドロフラニル、ベンゾチェニル、ピラニル。
ヘキザヒドロ−１１−１−アゼピニル、インドリル。
イソイントリジニル、クロマニルなどが挙げられる。
該複素環基が有していてもよい置換基としては、たとえ
ばアミノ（アシル、ハロゲン置換アルキルアシル、フェ
ニル、アルキルを置換基として有していてもよい。）、
ハロゲン、ニトロ、スルポ、シアノ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、オキソ、チオキソ、Ｃｌ−１゜アルキル「アリ
ール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ。
カルボキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ジアル
キルアミノ、リン酸（アルキルを置換基として有してい
てもよい。）を置換基として有していてらよい。］、シ
クロアルキル、アルコキシ（ハロゲン。
ヒドロキシを置換基として有していてもよい。）。
炭素数ｌ〜４のアシル、アリール（ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アルコキシ、アミノ、スルホ、ヒドロギシ、
シアノを置換基として有していてもよい。）。
オキソ、デオキソ、アミノ酸残基−、チオ（アミノ酸残
基の例としては、後述のそれらと同様のものが挙げられ
る。）、Ｃｌ−１Ｏアルキル−チオ［アリール。
ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキ
シ、アルキルスルホニル、ジアルキルアミノ、リン酸（
アルキルを置換基として有していてもよい。
）を置換基として有していてもよい。コ、複素環（アル
ギル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボ
キノ。ポルミル、アルキルスルホニルを置換基としてｆ
丁していてもよい。）１式１”−ＣＨ＝Ｎ−［式中、Ｒ
”は、複素環（アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ。
ポルミル、アルキルスルホニルを置換基として存してい
てもよい。）を示す。］で表わされる基などが挙げられ
る。
上記式中、Ｒ４がＲ３と共に形成する環としては、たと
えばフタロイル、スクシニル、マレオイル、シトラコノ
イル、グルタリル、アジポイルなどと共に形成する環が
挙げられ、また、形成する環としては、たとえば２．２
−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジ
ンなども挙げられる。
該環状基が有していてもよい置換基としては、たとえば
ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、スルホ、シア
ノ、カルボキシなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ”で示されるアシルオキシにおけるアシル
としては、たとえば炭素数１〜４の乙のが好ましく、そ
の例としてはたとえばホルミル。
アセデル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど
が挙げられ、その置換基としてはたとえばアルキル（ア
ミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキンを置換基として有してぃてもよい。）などが挙
げられる。
上記式中、Ｒ５で示されるアミノ酸残基としては、たと
えばグリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイ
シル、セリル、スレオニル、システイニル、シスデル、
メヂオニル、α−またはβ−アスパラギル、α−または
γ−グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルアラニ
ル、フェニルグリシル、チロシル、ヒスデジル、トリプ
トファニル、プロリルなどが挙げられる。
該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、た
とえばハロゲン、ヒドロキシ、スルホ、カルボキシ、シ
アノ、アルキルアミノ、アラルキルオキシカルボニル、
アラルキルオキシ、グアニジノなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ５で示されるアミノ基の保護基としては、
たとえばβ−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが便宜に採用される。たとえばフ
タロイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル。
トルエンスルボニル等の芳容族アシル基、たとえばホル
ミル、アセデル、プロピオニル、モノクロロアセチル、
ジクロロアセデル、トリクロロアセチル。
メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロア
セデル、マロニル、スクシニル等の脂肪１アシル基、た
とえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２
−シアノエトキシカルボニル、２゜２．２−トリクロロ
エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキン力ルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、フ
ェニルオキシカルボニル等のエステル化されたカルボキ
シル基、（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
メチレン等のメチレン基、２−アミノ−２−カルポキシ
エヂルスルホニル等のスルホニル基。
さらに、例えば、トリチル、２−ニトロフェニルチオ、
ベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、ジもしくはト
リアルキルシリル、ベンジル、４−ニトロベンジル等の
アシル基以外のアミノ基の保護基が挙げられる。該保護
基の選択は本発明においては特に限定されるものではな
いが、特にモノクロロアセデル、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキンベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルが好ましい。
上記式中、Ｒ１３で示される置換基を存していてしよい
カルボキシ基における置換基としては、たとえば、アル
キル（ハロゲン、シアノ、ヒドロキシを置換基として有
していてもよい。）、アリール（アルキル、アルコキシ
、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、スルホ、シア
ノ、スルファモイルを置換基として有していてもよい。
）、シリル（アルキル、アリール、アラルキルを置換基
として有していてもよい。）、複素・環（アミノ、アル
キルアミノ、スルファモイル、カルバモイル、ハロゲン
、シアノ、ニトロを置換基として有していてもよい。）
などが挙げられる。
上記式中、Ｒ′′で示されるカルボキシのエステルにお
けるエステルとしては、たとえば炭素数１〜６のアルキ
ルエステルが挙げられ、その具体例としてはたとえばメ
チルエステル、エチルエステル。プロピルエステル、ｎ
−ブチルエステル、イソブチルエステル、　ｔｅｒｔ−
ブチルエステルなどが挙げられる。
上記式中、ｌ’、Ｒ”、ｒｔ”、１１”、Ｒ”で示され
る置換基を有していてもよいアミノにおける置換基とし
ては、たとえば、アミジン、イミノメチル。
イミノ（アリール置換）メチル、グアニジルカルボニル
、曳索環１（前記の複素環と同様の置換基を有していて
もよい。）、イミノ（複素環で置換されていてもよい）
メチル、アリールカルボニル、ヒドロキシアルキル、ア
ルキルなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ”、Ｒ３７で示される置換基を有していて
もよいシリルにおける置換基としては、たとえばアルキ
ル、アリール、アラルキルなどが挙げられる。
上記Ｒ”、Ｒ”ＩＲ”は、Ｒ”と環状基を形成してもよ
く、その例としてはたとえば、２．５−ジシリルアザシ
クロペンチルなどが挙げられ、これらはたとえばアルキ
ル、アリールなどの置換基を有していてもよい。
上記置換基としてのハロゲンとしては、たとえば塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
上記置換基の説明におけるアルキルとしては、炭素数１
〜１０、さらに１〜６．またさらに１〜４のものが好ま
しく、その例としてはたとえば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル。
ヘプヂル、オクヂル、ノニル、デシルなどが挙げられる
。
上記置換基の説明におけるシクロアルキルとしては、炭
素数３〜６のものが好ましく、その例としてはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シクロヘキシ
ルなどが挙げられる。
上記置換基の説明におけるアルコキシとしては、炭素数
１〜４のものが好ましく、その例としてはたとえばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げら
れる。
上記置換基の説明におけるアリールとしては、たとえば
フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
上記置換基の説明における複素環としては、前記したＲ
３等で示される複素環と同様のものが挙げられる。
上記置換基の説明におけるアシルとしては、炭素数１〜
６さらに１〜４のものが好ましく、たとえばホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル。
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイルなどが挙げられる。
上記置換基の説明におけるアラルキルとしてはたとえば
ベンジル、フェネチル、フェニル−プロピルなどが挙げ
られる。
上記置換基の説明におけるアルケニルとしては、前記し
たＲ３等で示されるアルケニルと同様のものが挙げられ
る。
上記置換基の説明におけるアミノ酸残基としては、前記
したＲ５で示されるアミノ酸残基と同様のものが挙げら
れる。
上記各基における置換基は、１〜３個であることが好ま
しい。
上記式中、Ｒ１で示されるアシルアミノにおけるアシル
基のさらに好ましい例としては、たとえば式 ［式中、Ｑ’はアミノまたは保護されたアミノ基を、Ｑ
２は水素、アルキル、アルケニル、式−ＣＨＩＣ０Ｈ３ ＯＱ３または式−〇−ＣＯＯＱ’（式中、Ｑ３は水　Ｈ
３ 素またはアルキル”を示す。）で示される基をそれぞれ
示す。コで表イつされる基が挙げられる。上記式におけ
る「アルキル」、「アルキル”」、「アルケニル」およ
び保護されたアミノ基における「保護基」としでは、前
記したものと同様のものが挙げられる。
上記のアシル基において、式Ｒ’−ＧＯ−Ｎ−で表わさ
れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえば３−（
２、６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、４−エチル−２，３
−ジオキソー１−ピペラジノカルボニルアミノ、３−フ
ェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イル−カルボ
ニルアミノ。
３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソキサゾー
ル−４−イル−カルボニルアミノ、３−（２−クロロ−
６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサゾール−
４−イル−カルボニルアミノ、ニコヂニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、４−ブロモベンゾイルアミノ、２，６−
シメトキシベンゾイルアミノ、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ。
ピバロイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ、ｌ−アミノ−シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ、２−アミノーシクロへキシルカル
ボニルアミノ、３−エトキシナフトイルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エチリデン−アセ
デルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−クロロメチレン−アセデルアミノ１フタルイミド、ス
クシンイミド、１．２−シクロヘキサンジカルボキシイ
ミド。
２−（トリメデルシリル）エトキシカルボニルアミノ、
２．２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニル−イミダ
ゾリジン、４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−
１，３−ジチェタン−２−イル−カルボニルアミノなど
が挙げられる。
式Ｒ’　−Ｎ　［１−ＣＩ■−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−で表わ
さ□ れるアシルアミノ基の具体例としては、たとえばＤ−ア
ラニルアミノ、ベンジルＮａ−カルボベンゾキシ−γ−
Ｄ−グルタミルーＤ−アラニルアミノ、Ｄ−フェニルグ
リシル−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｄ−アラニルアミノ。
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、
Ｄ−アラニル−Ｄ−フェニルグリシルアミノ、γ−Ｄ−
グルタミルー〇−アラニルアミノ、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−Ｉ−ピペラジノカルボキサミド）−
２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−シクロへキシ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド
）−２−フェニルアセデルアミノ、２−（４−エチル−
２，３−ジオキソー１−ピペラジノカルボキサミド）−
２−（４−スルホキシフェニル）アセチルアミノ、Ｎ−
（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラジノカル
ボニル）−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−（４−エチル−２
，３−ジオキソー１−ピペラジノカルボニル）−Ｄ−フ
ェニルグリシルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾ
リル”）−２−（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボキサミド）アセデルアミノ、２−（４
−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−６−メチ
ルニコチンアミド）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセデルアミノ、２−（５，８−ジヒドロ−２−（４−
ホルミル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド［２
゜３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（３，５−ジオキソ−１，
２，４−トリアジン−６−カルボキサミド）−２−（４
−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ。
２−（３−フルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−カルボキサミド）−２−フェニルアセチルア
ミノ、２−（クマリン−３−カルボキサミド）−２−フ
ェニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシー７−メ
チル−１，８−ナフチリデン−３−カルボキサミド）−
２−フェニルアセチルアミノ、２−（４−ヒドロキシ−
７−ドリフルオロメチルキノリンー３−カルボキサミド
）−２−フェニルアセチルアミノ、Ｎ−［２−（２−ア
ミノ−４−デアゾリル）アセチル］−Ｄ−フェニルグリ
シルアミノ、２−（６−プロモーｌ−エチル−１゜４−
ジヒドロ−４−オキソチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−
３−カルボキサミド）−２−フェニルアセデルアミノ、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−ヂエニルアセチルアミノ、２−
（４−ｎ−ペンチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）＝２−チェニルアセチルアミノ、２
−（４−ｎ−才クチル−２，３−ジオキソ−■−ピペラ
ジノ力ルポキサミド）−２−チェニルアセチルアミノ、
２−（４−シクロへキシル−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセデルアミ
ノ、２−［４−（２−フェニルエチル）−２，３−ジオ
キソ−１−ピベラジノカルボキサミドコー２−チェニル
アセデルアミノ、２−（３−メチルスルホニル−２−オ
キソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチルアミノ１２−（３−フルフリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２
−（４−ヒドロキンフェニル）アセチルアミノ、２−（
４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピベラジノカルボ
キザミド）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）アセ
デルアミノ、２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−メトキシフ
ェニル）アセデルアミノ、２−（８−ヒドロキシ−１，
５−ナフチリジン−７−カルボキサミド）−２−フェニ
ルアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル
）−２−ホルムアミドアセチルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−アセトアミドアセチルアミ
ノ、２−フェニル−２−ウレイドアセデルアミノ、２−
フェニル−２−スルホウレイドアミノ、２−チェニル−
２−ウレイトアセチルアミノ、２−アミノ−３−スルフ
ァモイルプロピオニルアミノ、２−アミノ−２−（ＩＨ
−インドール−３−イル）アセチルアミノ、２−アミノ
−２−（３−ベンゾ［ｂ］チェニル）アセチルアミノ、
２−アミノ−２−（２−ナフチル）アセチルアミノ、Ｄ
−フェニルグリンル、Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセチルアミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（
１，４−シクロへキサジェニル）アセチルアミノ、Ｄ−
２−アミノ−２−（ｌ−シクロへキセニル）アセチルア
ミノ、Ｄ−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）アセデルアミノ、２−ヒドロキシメチル
アミノ−２−フェニルアセチルアミノ、２−（１−シク
ロへキセニル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ビペラジノ力ルポキサミド）アセチルアミノ、Ｎ
−［２−（４−エチル−２，３−〕〕オキソー１−ピペ
ラジノカルボニル］−］Ｄ−スレオニルアミノ２−グア
ニル力ルポキザミドー２−フェニルアセチルアミノ、２
−（４−エチル−２，３−ジオギソー１−ピペラジノカ
ルボキサミド−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
アセデルアミノ。
２−（４−カルボキシ−５−イミダゾリルカルボキサミ
ド）−２−フェニルアセデルアミノ、２−アミノ−２−
（３−メチルスルポンアミドフェニル）アセデルアミノ
などが挙げられる。
式Ｒ”−Ｒ’−Ｇｏ−ＮＨ−で表わされるアシルアミノ
基の具体例としては、たとえば、Ｎ−［２−（２−アミ
ノ−４−デアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］
−Ｄ−アラニルアミノ、Ｎ−［２−（２−アミノ−４−
デアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル］−Ｄ−フ
ェニルグリシルアミノ。
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセ
トアミドコアセチルアミノ、２−（２−クロロアセトア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−ヂアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセデルアミノ、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−エトキシイミノアセチルアミノ、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−イソプロポキ
シイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ブトキシイミノアセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−シクロプロピルメ
チルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ペンジルオキシイミノアセヂル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ア
リルオキシイミノアセデルアミノ、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（１−メチルーｌ−カルボキ
シエチル）オキシイミノ］アセデルアミノ、２−（２−
アミノ−４−デアゾリル）−２−［（１−メチル−１−
メトキシカルボニルエチル）オキシイミノ］アセデルア
ミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−カル
ボキシビニルオキシイミノアセチルアミノ、２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシビニルオキ
シイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−カルボキシエチルオキシイミノアセヂル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシカルボニルエチルオキシイミノアセヂルアミノ、
２−（２−アミノ−５−クロロ−４−デアゾリル）−２
−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（２−アミノ−
５−ブロモ−４−デアゾリル）−２−メトキシイミノア
セデルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−オキシイミノアセチルアミノ、２−チェニル−２−
メトキシイミノアセチルアミノ、２−フリル−２−メト
キシイミノアセチルアミノ、２−（１゜２．４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセチルア
ミノ、２−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）
−２−メトキシイミノアセチルアミノ、２−（１；３，
４−チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセデルア
ミノ、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ
イミノアセチルアミノ、２−フェニル−２−メトキシイ
ミノアセチルアミノ、２−フェニル−２−オキシイミノ
アセチルアミノ、２−［４−（γ−Ｄ−グルタミルオキ
シ）フェニル］−２−オキシイミノアセチルアミノ、２
−［４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキシ）フ
ェニル］−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−チェ
ニル−２−オキシイミノアセチルアミノ、２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシ
イミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメチル
オキシイミノアセチルアミノ、２−（５−アミノ−１゜
２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（１−メ
チル−１−カルボキシエチル）オキシイミノコアセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（
２−アミノ−２−カルボキシ）エチルオキシイミノアセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（ジメチルアミドメチルオキシイミノ）アセチルアミ
ノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（３，
４−ジアセトキン−ベンゾイルオキシイミノ）アセチル
アミノ、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（
１−カルボキシ−シクロプロビルオキシイミノ）アセチ
ルアミノ。
２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（１−カル
ボキシーシクロブチルオキシイミノ）アセデルアミノ、
２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（２−イミ
ダゾリルメチルオキンイミノ）アセチルアミノ、２−（
２−アミノ−４−デアゾリル）−２−（２−メチル−４
−二トローｌ−イミダゾリルエチルオキシイミノ）アセ
チルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（３−ビラゾリルメチルオキシイミノ）アセチルアミ
ノ、２−（２＝アミノ−４−チアゾリル）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イルーメチルオキシイミノ）アセ
デルアミノ、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−オキソ−３−ピロリジニルオキシイミノ）アセ
チルアミノ、２−［２〜（２−アミノ−２−カルボキシ
エチルチオ）］−］４−チアゾリルー２−メトキシイミ
ノアセチルアミノ２−（２−デオキソ−４−チアゾリジ
ニル）−２−メトキシイミノアセチルアミノなどが挙げ
られる。
式Ｒ”−ＣＨ−Ｃ０−ＮＨ−で表わされるアシルアミノ
基の具体例として、たとえば２−フェニル−２−スルホ
アセチルアミノ、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチ
ルアミノ、２−フェニル−２−スルファモイルアセチル
アミノ、２−カルボキシ−２−フェニルアセチルアミノ
、２−（４−ヒトａキソフェニル）−２−カルボキシア
セチルアミノ、２−フェノキシカルボニル−２−フェニ
ルアセデルアミノ、２−フェニル−２−トリルオキシカ
ルボニルアセチルアミノ、２−（５−インダニルオキノ
カルポニル）−２−フェニルアセチルアミノ、２−ホル
ミルオキシ−２−フェニルアセチルアミノ、２−アラニ
ルオキソ−２−フェニルアセデルアミノ、２−カルボキ
シ−２−チェニルアセチルアミノ、２−（２−メチルフ
ェノキシカルボニル）−２−チェニルアセチルアミノ、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
アセデルアミノ、２−［４−（２−アミノ−２−カルボ
キシエトキシカルボキサミド）フェニル］−２−ヒドロ
キシアセチルアミノなどが挙げられる。
式ＲＩ７Ｒ”　　ＣＩ−Ｉｔ　　Ｃｏ　　ＮＨ−テ表ワ
サれるアノルアミノ基の具体例としては、たとえば、シ
アノアセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ。
フヱノキシアセチルアミノ、トリフルオロメチルチオア
セデルアミノ、シアノメチルチオアセチルアミノ、ノフ
ルオ口メチルチオアセチルアミノ、ｌＨ−テトラゾリル
−■−アセチルアミノ、チェニルアセデルアミノ、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルアミノ、４−
ピリジルチオアセデルアミノ、２−チェニルチオアセチ
ルアミノ、３．５−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソピリジン−１−アセデルアミノ、β−カルボキシ
ビニルチオアセデルアミノ、２−（２−アミノメチルフ
ェニル）アセデルアミノ、２−クロロアセデルアミノ。
３−アミノプロピオニルアミノ、（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオアセヂルアミン、４−アミノ−３
−ヒドロキシブヂリルアミノ、２−カルボキシエチルチ
オアセチルアミノ、２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−アセチルアミノ、β−カルバモイルーβ−フルオロ
ビニルヂチオセチルアミノ、２−（＋−イソプロピルア
ミノ−１−イソプロピルイミノメチルチオ）アセチルア
ミノ、２−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル−チオコアセチルアミノ、２
−（ｌ−メチル−１，３，５−トリアゾール−２−イル
）アセデルアミノ、２−（４−シアノ−３−ヒドロキシ
−５−イソチアゾリールチオ）アセチルアミノなどが挙
げられる。
体側としては、たとえばカルバモイルアミノ、メチルア
ミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ
、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノ。
イソブチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカ
ルボニルアミノ、２−メチルフェニルアミノカルボニル
アミノ、フヱニルアミノ力ルポニルアミノ、３−クロロ
フェニルアミノカルボニルアミノ、４−ニトロフェニル
アミノカルボニルアミノ、４−ブロモフェニルアミノカ
ルボニルアミノ。
チオカルバモイルアミノ、メチルアミノチオ力ルポニル
アミノ、エチルアミノチオカルボニルアミノ、フェニル
アミノチオカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニ
ルアミノ、３−フルオロフェニルアミノカルボニルアミ
ノなどが挙げられる。
式Ｒ”−Ｎｌ−１−で表わされる基の具体例としては、
たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、アリルアミノ、
シクロへキシルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ、
ベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、フェニル
アミノ、２−イミダゾリルアミノ。
１−メチル−２−イミダゾリルアミノ、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ−チオアセ
デルアミノ、！−ベンジルー４−ピリジニウムアミノ、
２−アセチル−１−メチルビニルアミノなどが挙げられ
る。
の具体例としては、たとえばジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジベンジルアミノ、ジシク
ロへキシルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、
ジアリルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニ
ルなどが挙げられる。
Ｒ” 具体例としては、たとえばトリメチルアンモニウム、ト
リエチルアンモニウム。トリベンジルアンモニウム、ペ
ンジルジメチルアンモニウム。メチルピロリジニウム、
メチルビベリジニウムなどが挙げられる。
ミノ基の具体例としては、たとえばジメチルアミノメチ
レンアミノ、１−ジメチルアミノエチリデンアミノ、ヘ
キサヒド口−Ｉ　Ｈ−アゼピン−ｌ−イルメヂレンアミ
ノ、Ｉ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチリデ
ンアミノ、４−ジメチルアミノベンジリデンアミノ、（
ｐ−ニトロ）ベンジリデンアミノ、ベンジリデンアミノ
などが挙げられる。
式ｎ”−５Ｏｎ−ＮＨ−で表わされるチオアミノ基の具
体例としては、たとえばベンゼンスルホニルアミノ、４
−メチルベンゼンスルホニルアミノ、４−メトキシベン
ゼンスルホニルアミノ、２゜４．６−トリメチルベンゼ
ンスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、４−
メチルベンジルスルホニルアミノ、トリフルオロメチル
スルホニルアミノ、フェナシルスルホニルアミノ、メチ
ルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、４−フ
ルオロベンゼンスルホニルアミノ、ベンゼンスルフィニ
ルアミノ、２−ニトロベンゼンスルフィニルアミノ、２
．４−ジメチルベンゼンスルフィニルアミノ、４−クロ
ロベンゼンスルフィニルアミノ、４−メトキシベンゼン
スルフィニルアミノ、フェニルチオアミノ。２．４−ジ
ニトロフェニルチオアミノ。
トリフェニルメチルヂオアミノ、２−ニトロ−４−メト
キシフェニルチオアミノなどが挙げられる。
Ｒ” ノ基の具体例としては、たとえばトリメチルシリルアミ
ノ、トリエチルシリルアミノ、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルアミノ、ｔ−ブチルジフェニルシリルアミノ、イソプ
ロピルジメチルシリルアミノ、トリフェニルシリルアミ
ノ、トリイソプロピルシリルアミノ、トリベンジルシリ
ルアミノ、（トリフェニルメチル）ジメチルシリルアミ
ノ、２，２，５．５−テトラメチル−２，５−ジシリル
アザシクロペンタンなどが挙げられる。
としては、たとえばジメチルリン酸アミノ、ジメチルリ
ン酸アミノ、ジフェニルリン酸アミノ、ジベンジルリン
酸アミノ、ジー４−クロロフェニルリン酸アミノなどが
挙げられる。
式Ｒ”−ＣＯ−ＣＯ−Ｎｌ−Ｉ−で表わされる基の具体
例としては、たとえばメトキサリルアミノ。
エトキサリルアミノ、フエノキサリルアミノ、ベンジル
オキサリルアミノ、ピルボイルアミノ、エチルオキサリ
ルアミノ、オキサモイルアミノ、ベンジルアミノオキサ
リルアミノ、チェニルオキサリルアミノ、２−アミノ−
４−チアゾリル−オキサリルアミノ、エチルアミノオキ
サリルアミノなどが挙げられる。
式−ｃｏｏＲ”で表わされる基の具体例としては、たと
えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、１−ブチルエステル。
ｔ−アミルエステル、ベンジルエステル、４−ブロモベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、２−ニ
トロベンジルエステル。
３．５−ジニトロベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエ
ステル、４−ブロモ−フェナシルエステル、フェニルエ
ステル、４−ニトロフェニルエステル、メトキシメチル
エステル、メトキシエトキシメチルエステル、エトキシ
メチルエステル、ペンノルオキシメチルエステル、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、２−メチルスルホニルエチルエステル、２−トリメ
チルシリルエチルエステル、メチルチオメチルエステル
、トリデルエステル、２，２．２−）リクロロエチルエ
ステル、２−ヨードエチルエステル、シクロヘキシルエ
ステル、シクロペンデルエステル、アリルエステル、シ
ンナミルエステル、４−ピコリルエステル。
２−テトラヒドロピラニルエステル、２−テトラヒドロ
フラニルエステル、トリメチルシリルエステル、Ｌ−プ
チルジメチルシリルエステル、ｔ−ブチルジフェニルシ
リルエステル、アセチルメチルエステル、４−ニトロベ
ンゾイルメチルエステル、４−メシルベンゾイルメチル
エステル、フタルイミドメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、１．Ｉ−ジメチルプロピルエス
テル。３−メヂルー３−ブテニルエステル、スクシンイ
ミドメチルエステル、３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンジルエステル、メシルメチルエステル、ベ
ンゼンスルホニルメチルエステル、フェニルチオメチル
エステル、イミノメチルアミノエチルエステル、ｌ−イ
ミノエチルアミノエチルエステル、ジメチルアミノエチ
ルエステル、ピリジン−１−オキシド−２−メチルエス
テル、メチルスルフィニルメチルエステル、ビス−（４
−メトキシフェニル）メチルエステル、２−シアノ−１
，１−ジメチルエチルエステル、ｔ−ブチルオキシ力ル
ポニルメチルエステル、ベンゾイルアミノメチルエステ
ル。
■−アセトキシエチルエステル、■−イソブチリルオキ
ソエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルエステル、フタライドエステル、４−１−ブチルベン
ジルエステル、５−インダニルエステル、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエ
ステル、５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチルエステルなどが挙げられる。
としては、たとえばジメチルアミド、ジエチルアミド。
ジプロピルアミド、ジベンジルアミド、ジシクロへキノ
ルアミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、ジアリル
アミド１Ｎ−フエニル−Ｎ−メチルアミド、ピロリジン
アミド、ピペリジンアミド。
ピペラジンアミド、モルポリンアミド、カルボキシメチ
ルアミド、１−カルボキシエチルアミドなどが挙げられ
ろ。
化合物（ＩＩＩ）に窒素を介する有機残基を形成する基
を導入し得る化合物を反応させる場合の反応としては、
たとえば、アシル化、ウレイド化（チオウレイド化）、
アルキル化、アルケニル化、チオ化、シリル化、リン酸
化反応などが挙げられる。
アシル化 アミノ基のアシル化は溶媒中で、原料化合物と、基Ｒ１
中のアシル基を含むアシル化剤、たとえばカルボン酸の
反応性誘導体とを反応させることにより行なうことがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体としては、たとえば酸
ハライド、酸無水物、アミド化合物、活性エステル、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。
１）酸ハライド： ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロリド、酸プ
ロミド等が用いられろ。
２）酸無水物： ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキル炭酸混
合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえば、酢酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリクロル酢酸等）からな
る混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば、安息香
酸等）からなる混合酸無水物、対称型酸無水物等が用い
られる。
３）アミド化合物： ここでアミド化合物としては、たとえばピラゾール、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルビラゾー
ル。ベンゾトリアゾール等の環内の窒素にアシル基が結
合した化合物が用いられろ。
４）活性エステル： ここで活性エステルとしては、たとえばメチルエステル
、エチルエステル、メトキシメチルエステル、プロパル
ギルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２．４−
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル等のエステルの他、ｌ−ヒドロキシ−Ｉ　１１−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキノザクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド等とのエステル等が用いられる。
５）活性チオエステル： ここで活性チオエステルとしては、たとえば２−ピリシ
ルヂオール、２−ベンズチアゾリルチオール等の複素環
チオール等とのチオエステル等が用いられる。
以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸の種類に
よって適宜選択される。
本反応において塩基の存在下実施される場合があり、用
いられろ塩基としては、たとえば脂肪族第三アミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリーｎ−ブチルアミノなど）、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルピロリノン、シクロへキシル
ジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三アミ
ン、たとえばジーｎ−ブチルアミン、ノイソブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどのジアルキルアミン、
たとえばピリジン、ルチジン、γ−コリジンなどの芳香
族アミン、たとえばリチウム。ナトリウム、カリウムな
どのアルカリ金属、たとえばカルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭酸塩など
が用いられる。
本方法においては、化合物（■）１モルに対してカルボ
ン酸の反応性誘導体を通常約１モル用いるが、反応に支
障のないかぎり過剰に用いることらできる。塩基を用い
る場合塩基の使用量は、用いられる原料化合物（Ｉ［［
）、カルボン酸の反応性誘導体の種類、他の反応条件に
よって異なるが、化合物（ｍ、）１モルに対して通常的
１ないし３０モル、好ましくは約１ないし１０モルであ
る。本反応は、通常溶媒中で行なわれる。該溶媒として
は、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、プロピレン才キ
ンド、ブヂレンオキシドなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、Ｉ、２−ジクロロエタン、
１，１．１−トリクロルエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、たとえばベンゼン。
トルエン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ
、Ｎ−ジメチルポルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、たとえばアセトニトリルなどの
ニトリル類など通常の有機溶媒が単独または混合して用
いられる。また、前述の塩基のうち液体のらのは溶媒を
兼ねて使用することもできる。反応温度は、反応が進行
するかぎり特に限定されないが、通常的−５０℃ないし
１５０℃好ましくは約−３０℃ないし８０℃で行なわれ
る。用いられる原料、塩基、反応温度、溶媒の種類によ
り異なるが、通常数十分から数十時間で反応は終了する
が、ときに数十日間を要することもある。
ウレイド化（チオウレイド化） アミノ基のウレイド基あるいはチオウレイド基への変換
反応は溶媒の存在下、原料化合物に、Ｒ２０およびＺは
前記と同意義を有する。）で表わされる基を含む置換イ
ソシアネートあるいは置換イソチオシアネートを反応さ
せることによって行なわれる。該置換イソシアネートと
しては、たとえば、メチルイソシアネート、エチルイソ
シアネート、フェニルイソシアネート、ｐ−ブロモフェ
ニルイソシアネートなどが、置換イソチオシアネートと
しては、たとえば、メチルイソチオシアネート、フェニ
ルイソチオシアネートなどが用いられる。本反応におい
ては、化合物（■）１モルに対して置換イソシアネート
あるいは置換イソチオシアネートを通常約１モル用いる
が、反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる
。用いられる溶媒としては、たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル。酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、トルエンなどが用いられる。反応温度は
約−２０℃から５０℃付近、反応時間は通常約１０分か
ら５時間程度である。
アルキル化 化合物（［１）のアミノ基に、炭素を介して結合する基
を結合させる反応は、以下に、アルキル化として説明す
る。
化合物（Ｉｎ）のアルキル化は、化合物（ＩＩＩ）に、
基Ｒ１の該窒素に炭素を介して結合する基を含むアルキ
ル化剤を作用させることにより製造することができる。
アルキル化剤としては、例えばプロピルクロリド、ブチ
ルクロリド、ベンジルクロリド。
ブチルプロミド、ベンジルプロミド、アリルプロミド、
メチルヨウダイト、エチルヨウダイド、プロピルヨウダ
イト等のハロゲン化アルキル化合物、例えばジメチル硫
酸。ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸化合物、例えばメ
チルメシレート、エチルメシレート、メチルトシレート
、エチルトシレート等の置換スルホン酸エステル化合物
、ジハロゲン化アルキル化合物（例、１．５−ジクロル
ベンクン。
１．４−ジクロルブタン等）等が用いられる。本反応は
通常溶媒中で行なわれ、使用される溶媒としては、水、
メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、ベンゼ
ン、ジメチルポルムアミド、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル等があげられる。
本反応の温度は約２０℃ないし２００℃であり、反応時
間は約３０分から５０時間である。本反応は反応条件１
例えば化合物（ＩＩＩ）とアルキル化剤とのモル比を変
えることにより、第三アミン化合物。
第三アミン化合物あるいは第四アミン化合物を選択的に
製造することができる。また段階的に反応を行なうこと
により、窒素に異なる置換基を導入することも可能であ
る。アルキル以外の炭素を介して結合する基を導入する
反応も、上記と同様に行なうことができる。
又、該アルキル化は、化合物（ｔＩＩ）とカルボニル化
合物とを還元剤の存在下で結合させて行なうことら出来
る。本反応で用いられる還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウム。水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化ポウ素ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアマルガ
ム、亜鉛と酸との組み合イっせ等があげられる。またパ
ラジウム、白金、ロジウム等を触媒とする接触還元によ
っても行なわれる。
アミノ基をＲ”−ＮＩ４−（イミノｇ；置換アルキルア
ミノ基、アルキルイミノ基置換アルキルアミノあるいは
置換グアニジノ基）で表わされる化合物に変換する反応
ニ アミノ基のイミノ基置換アルキルアミノ基、アルキルイ
ミノ基置換アルキルアミノ基への変換反応は、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、アセトン、アセトニトリル、水などの溶媒中
、たとえば、イミドエステル類と反応させることによっ
て行なわれる。適当なイミドエステル類としては、たと
えば、メチルホルムイミデート、エチルホルムイミデー
ト、ベンジルホルムイミデート、メチルアセトイミデー
ト、エチルアセトイミデート。メチルフェニルアセトイ
ミデート、エチル　Ｎ−メチルホルムイミデート、メチ
ル　Ｎ−エチルホルムイミデート、メチル　Ｎ−イソプ
ロピルホルムイミデートなどが用いられる。反応温度は
０°から２５°Ｃ付近、反応時間は通常１から６時間程
度である。アミノ基のグアニジノ基への変換反応は、水
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチレンホスホロアミ
ドなどの溶媒中、たとえば、０−アルキルまたは、０−
アリールプソイド尿素、または、Ｓ−アルキルまたは、
Ｓ−アリールプソイドチオ尿素類と反応させることによ
って行なわれる。上記プソイド尿素類としては、Ｏ−メ
チルプソイド尿素、Ｓ−メチルプソイド尿素、０−２．
４−ジクロロフェニルプソイド尿素、Ｏ−Ｎ、Ｎ−トリ
メチルプソイド尿素など、上記プソイドチオ尿素類とし
ては、５−ｐ−二トロフェニルブソイドチオ尿素などが
用いられる。反応温度はθ″から４０℃付近、反応時間
は通常１から２４時間程度である。
アルケニル化（イミノ化） 化合物（ＩＩ［）のアルケニル化（イミノ化）は、化合
物（ＩＩｌ）とカルボニル化合物との脱水縮合により行
なうことが出来る。本反応は無溶媒でも進行するが、溶
媒中で行なうことも出来る。酸あるいは塩基を触媒とし
て使用することもある。また化合物（Ｉ［Ｉ）とカルボ
ニル化合物とを脱水剤の存在下あるいはディーンスター
クのような脱水装置を用い加熱還流して製造することも
出来る。本反応で使用される溶媒としては、例えばベン
ゼン、トルエン。
ジクロロメタン、エタノール等であり、反応温度は約０
°から２００℃であり、反応時間は約１時間から２０時
間である。触媒として用いられる酸としては、例えばベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、三フッ化
ホウ素、塩化亜鉛等があり、塩基としては水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。本反応で用いら
れる脱水剤としては、モレキュラーシーブ、シリカゲル
、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどが挙
げられる。
チオ化 化合物（ＩＩＩ）のチオ化反応は、通常、化合物（ＩＩ
Ｉ）と、式ＩＮ”　−Ｓ　０ｎ−（式中、Ｒ１およびｎ
は前記と同意義を有する。）で表わされる基を含むハロ
ゲン化チオ化合物（例、ハロゲン化スルホニル、ハロゲ
ン化スルフィニル、ハロゲン化スルフェニル）とを塩基
の存在下に溶媒中で反応させることにより行なわれる。
本反応で用いられる溶媒としては、例えば水、アセトン
、ノオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘンゼン、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、あるいはこれらの混
合溶媒などが挙げられる。塩基としては、ピリジン、ピ
コリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が用い
られる。本反応は通常化合物（１）に対しハロゲン化チ
オ化合物を約１当量、塩基を約１当量ないしＩＯ当量使
用し、反応温度は約−２０℃ないし８０℃であり、反応
時間は１５分ないし１０時間である。
本反応はハロゲン化チオ化合物のかわりにチオ酸無水物
（例、トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物など）を用いても行なわれる。また例
えば、Ｎ−スルホニル−Ｎ−メメチビロリジニウム、Ｎ
−スルボニルイミダゾリドあるいはＮ−スルホニル−１
１−■−１，２，４−トリアゾリドなどのチオ化試薬と
反応させることによっても行なうことができる。
シリル化 化合物（ＩＩＩ）のシリル化反応は、通常、化合物Ｒ” −３３は前記と同意義を有する。）で表わされる基を含
有するハロゲン化シリル化合物（例、シリルクロリド化
合物、シリルプロミド化合物）とを塩基の存在下に反応
させることにより行なうことができる。該塩基としては
、たとえばピリジン、ピコリン、トリエチルアミン。ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど
の有機塩基が挙げられる。反応は溶媒中で行なうのが好
ましく、該溶媒としてはたとえばアセトン、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン。
ジクロロメタンなどが挙げられる。反応温度は約−２０
℃ないし溶媒の沸点まで、あるいは約−２０℃ないし８
０℃であり、反応時間は約１５分ないし２０時間である
。
リン酸化 化合物（ＩＩＩ）のリン酸化反応は、通常化合物は前記
と同意義を有する。）で表わされる基を含有するリン酸
クロリド（例えばジエチルリン酸クロリド、ジエチルリ
ン酸クロリド、ジフェニルリン酸クロリド、ジベンジル
リン酸クロリドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と
溶媒中で反応さ仕ることにより行なわれる。塩基として
はピリジン。
ピコリン、トリエチルアミン。Ｎ−メチルモルホリンな
どの有機塩基あるいは、水酸化ナトリウム。
水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム
などの無機塩基などが用いられる。溶媒としてはたとえ
ば水、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン
など、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。反応温
度は約−２０℃ないし８０℃であり、反応時間は１５分
ないし１５時間である。
化合物（■）のメトキシ化反応およびポルミルアミノ化
反応を次に説明する。
メトキシ化 化合物（■）のメトキシ化は、ペニシリン、セファロス
ポリンの分野で行なわれている、６位あるいは７位のメ
トキシ化法を適用することができる。
ペニシリンあるいはセファロスポリンのメトキシ化にラ
イては、たとえばＥ、　Ｍ、　Ｇｏｒｄｏｎ、Ｒ，Ｂ。
Ｓ　ｙｋｅｓらにより”ＣｈｅＩ６ｉｓｔｒｙ　ａｎｄ
　Ｂ　ｉｏｌｏｇｙ　ｏｒβ−Ｌ　ａｃＬａｍ　Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ″Ｖｏｌ　１　、　ｐ、　１９９（１
９８２）。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓに詳しく述べられており
、（１）ジアゾ中間体、（２）アシルイミン中間体、（
３）ケテンイミンおよび関連イミン中間体、（４）キノ
イドイミン中間体、（５）スルフェンイミン中間体、（
６）エンイミン中間体、等を経由する方法が記載されて
いる。これらのいずれの方法によっても、目的化合物を
製造することが可能である゛が代表的なメトキシ化の例
として、アシルイミン中間体を経由する方法について詳
しく説明する。
化合物（■）のメトキシ化反応は、化合物（■）をメタ
ノールの存在下、メタノールのアルカリ金属塩とハロゲ
ン化剤とを作用させることにより行なわれる。メタノー
ルのアルカリ金属塩としては、リチウムメトキシド、ナ
トリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が用いられ
る。またハロゲン化剤としては、例えばｔ−プチルビボ
クロリド、Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモスク
シンイミド、Ｎ−クロルアセトアミド、Ｎ−ブロモアセ
トアミド、Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミド、塩素。
臭素などが用いられる。本反応は溶媒中で行なわれ、溶
媒としては、例えばテトラヒドロフラン。
ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニ
トリル、メタノール、ジメチルホルムアミド等が使用さ
れる。本反応は化合物（■）を前記溶媒に溶解または懸
濁し、これにメタノールのアルカリ金属、メタノールお
よびハロゲン化剤を加え反応させる。この際化合物（■
）１モルに対してメタノールは１モル以上、メタノール
のアルカリ金属塩は約１ないし３．５モル、ハロゲン化
剤は約１ないし２モル加えて反応させることが好ましい
。反応は約−８０℃ないし３０℃で進行し、反応系内を
酸性にすることにより反応が停止される。反応停止のた
めの適当な酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリクロル
酢酸等が用いられる。反応終了後、過剰のハロゲン化剤
は、例えばチオ硫酸ナトリウム、亜−リン酸のトリアル
キルエステル等の還元剤で処理することにより除去され
る。
ホルミルアミノ化は、化合物（■）を式［式中、Ｒ１″
は窒素を介する有機残基（Ｒ”）における窒素以外の部
分を、Ｒ２は前記と同意義を有する。］で表わされるイ
ミン体とし、これにホルムアミドの親核性誘導体を作用
させることにより行なわれる。ホルムアミドの親核性誘
導体としては、たとえばＮ−シリル、Ｎ−スタニルおよ
びＮ−ホスホリルホルムアミド誘導体があげられ、なか
でも好適なものは、Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）
ホルムアミドである。該ホルミルアミド化反応は通常、
溶媒中で、窒素、アルゴン等の不活性雰囲気下で行なわ
れ、反応温度は約−１００℃ないし一２０℃であり、好
ましくは約−８０℃ないし一５０℃である。反応時間は
約１０分ないし８時間であり、好ましくは約１５分ない
し２時間である。使用される溶媒としては好適には非プ
ロトン系溶媒であればよく、例えばテトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド
またはジオキサンである。反応に引き続き、酸あるいは
塩基による加水分解、もしくは水銀、銀、タリウムある
いは銅のような金属イオンと処理することによりホルミ
ルアミド基を生成することができる。なおイミン体（■
′）の製造は前記（メトキシ化）のＥ、　Ｍ、　Ｇｏｒ
ｄｏｎらの文献に記載の方法と同様の方法で製造するこ
とができる。
上記の反応により、すなわち化合物（Ｖ）に、カルボキ
シの炭素原子または酸素原子と結合しカルボキシから誘
導され得る基を形成する基を導入し得る化合物を反応さ
せることにより、一般式［式中、Ｒ１はアミノまたは窒
素を介する有機残基を、Ｉｔ　”はカルボキシから誘導
され得る基を、Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミ
ノをそれぞれ示す。］で表わされる化合物が得られる。
化合物（Ｖ）に、カルボキシの炭素原子または酸素原子
と結合し、カルボキシから誘導され得る基を形成する基
を導入し得る化合物を反応させる場合の反応としては、
たとえばエステル化またはアミド化反応などに付すこと
により行なわれる。
カルボン酸のエステル化 エステル化は、たとえば次の方法により行なわれる。
ｌ）化合物（Ｖ）をジアゾアルカン、例えば、ジアゾメ
タン、フェニルジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタン
など、と溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、酢酸エチル、アセトニトリルなど、の中で、約０°Ｃ
ないし還流温度で約２分から２時間反応さ口・る。
２）化合物（Ｖ）のアルカリ金属塩を活性化アルキルハ
ライド、例えば、メチルヨーダイト、ベンジルプロミド
、ｐ−ニトロ−ベンジルプロミド、ｍ−フェノキシベン
ジルプロミド、ｐ−ｔ−ブチルベンジルプロミド、ピバ
ロイルオキシメチルクロリド。
などと反応させる。適当な反応条件は、溶媒、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはへ
キサメチルホスホルアミドなどを使用し、約０℃ないし
６０°Ｃで、約２分から４時間反応させる。この反応液
中にトリエチルアミンなどを共存させても反応の進行に
は差しつかえない。
３）化合物（Ｖ）をアルコール、例えば、メタノール、
エタノール、ベンジルアルコールなどと反応させる。こ
の反応は、カルボジイミド縮合剤、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの存在下で行なわれる。約Ｏ
℃ないし還流温度で、約１５分ないし１８時間行ない、
溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロ
エタンなどが用いられる。
４）　化合物（Ｖ）を酸クロリド、たとえば、エチルク
ロロホーメート、ベンジルクロロホーメートなどと反応
させて得られた化合物（Ｖ）の酸無水物をアルコール、
例えば、３）に挙げたものと、３）に記載の反応条件下
で反応させる。この無水物は化合物（Ｖ）を酸クロリド
と、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、などの中で２５℃ないし還流温度で、約１５分ない
し１０時間反応させることにより得られる。
５）化合物（Ｖ）をシリル化剤たとえばトリメチルシリ
ルクロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドとト
リエチルアミンなどとの共存化、溶媒たとえばジクロロ
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの中で
約０°Ｃないし還流温度で約１５分ないし１６時間反応
させる。
カルボン酸のアミド化 カルボン酸のアミド化は、化合物（Ｖ）を酸クロリド、
たとえば、トリメチルアセチルクロリド。
エチルクロロホーメート、ベンジルクロロホーメートま
たは酸無水物、たとえば無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸などで化合物（Ｖ）の酸無水物を合成し、アンモニア
又は選んだアミン、例えば、曲記のアルキル−、ジアル
キル−、アラルキル−又は複索環アミン剤とを反応させ
ることにより行なわれろ。
上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドなどの中で約０℃ないし
還流温度で約１５分ないし１６時間反応させることによ
り行なわれる。
以上に述べた反応を行なうことにより、一般式［式中、
Ｒ１はアミノまたは窒素を介する有機残基を、Ｒ１はカ
ルボキシまたはそれから誘導され得る基を、Ｘは水素、
メトキシまたはホルミルアミノをれぞれ示す。コで表わ
される目的化合物（■′）が得られる。
脱保護化反応 かくして得られる目的化合物（■′）が保護基を存する
場合には、必要に応じてその保護基を除去することがで
きる。該保護基を除去する方法としては、その保護基の
種類に応じて、酸による方法、塩基による方法、ヒドラ
ジンによる方法、還元による方法等の常用の方法を適宜
選択して行なうことができる。ここで酸による方法の場
合には、保護基の種類その他の条件によって異なるが、
酸として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸の他
、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基による方法
の場合には、保護基の種類その他の条件によって異なる
が、塩基として例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩等の無機塩基、金属アルコ
キサイド類、有機アミン類、第四アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用される。
上記酸または塩基による方法の場合において溶媒を使用
する場合には親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用
されることが多い。
還元による方法による場合には、保護基のＦ［その他の
条件により異なるが、例えばスズ、亜鉛等の金属あるい
は２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物と、酢酸、
プロピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用
する方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法
等が用いられ、ここで接触還元による方法で使用される
触媒としては、例えば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金。
コロイド白金等の白金触媒、パラジウム海綿、パラジウ
ム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウム、パラジウム炭素。
パラジウムシリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジ
ウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケ
ル、漆原ニッケル等が挙げられる。また金属と酸による
還元方法の場合においては鉄。
クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による方法は
通常溶媒中で行なわれ、例えば接触還元による方法にお
いてはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、
イソプロピルアルコール等のアルコール類、酢酸エチル
等が繁用される。
また金属と酸による方法においては水、アセトン等が繁
用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用す
ることもできる。
酸による方法、塩基による方法、還元による方法におけ
る反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行なわれる
。
上記式（Ｉ′）においてｌ（＋がアミノである化合物（
ＩＩＩ）は、化合物（ビ）においてＲ１がアミノ以外の
窒素を介する有機残基である化合物を、前記した脱保護
化反応と同様の反応を行なうことにより製造できる。
また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ′）においてＲ
１がアミノ以外の窒素を介する有機残基である化合物を
製造するための原料化合物（合成中間体）として有用で
ある。
さらに、化合物（Ｉ′）においてＲ２がカルボキシル基
である化合物（Ｖ）は、化合物（じ）においてＲ１がカ
ルボキシル基から誘導され得る店である化合物を、前記
した脱保護化反応と同様の反応を行なうことにより製造
できる。
本発明方法において、抗生物質ＴＡＮ−５８８すなわち
２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−才キソー２−
イソキサゾリジニル］−５−才キソー２−テトラヒドロ
フランカルボン酸、その塩、そのｐ−ニトロベンジルエ
ステル、そのベンツヒドリルエステル（ジフェニルメチ
ルエステル）、またはそれらのＮ−デアセチル体を原料
化合物として用いることができろ。
本発明方法において原料化合物として用いられる抗生物
質ＴＡＮ−５８８は、エンベトバクター属またはりゾバ
クター属に属する抗生物質ＴＡＮ−５８８生産菌を培地
に培養し、培養物中に抗生物質ＴＡＮ−５８８を生成蓄
積せしめ、これを採取することにより製造するこれがで
きる。該生産菌としては、エンベトバクター・ラクタム
ゲヌス（Ｅｍｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ　　ｌａｃｔａｍｇ
ｅｎｕｓ）Ｙ　Ｋ　−２５８ａｓ。
リゾバクター・アルプス（Ｌ　ｙｓｏｂａｃｔｅｒ　　
ａｌｂｕｓ）ｓｐ、ｎｏｖ、　ＹＫ　−４２２株が挙げ
られる。該微生物は、財団法人発酵研究所（ＩＦＯ，日
本国大阪府大阪市淀川区十三本町２丁目！７番８５号）
に下記のとおり寄託されている。
また該微生物は、日本国通商産業省工業技術院微生物工
業技術研究所（ＦＲＩ、日本国茨城県筑波郡谷田部町東
１丁目１番３号）に下記のとおりＦＥＲＭ　　Ｐ一番号
が付されて寄託され、該寄託はブダペスト条約による寄
託に切換えられてＰＥＲＭ　　ＢＰ一番号が付されてＦ
ｌｌｒに保管されている。
ＴＡＮ−５８８またはその塩にパラニトロベンジル基ら
しくはベンツヒドリル基を導入しバラニトロベンジルエ
ステル体もしくはベンツヒドリルエステル体とし、該エ
ステル体を脱アセチル化しＴＡＮ−５８８のデアセチル
体のバラニトロベンジルエステル体もしくはベンツヒド
リル体とし、さらにこれらのエステル基を離脱させるこ
とにより、ＴＡＮ−５８８のデアセチル体を製造するこ
とができる。
かくして得られる目的化合物（ド）は、自体公知の手段
たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出。
−などにより単離精製することができる。
目的化合物（■′）は基本骨格中に２個の不斉炭素があ
るため理論上４種類の立体異性体が存在するがそれらの
各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含まれろ。
またＲ１およびＲ１で示される基に不斉炭素を有する場
合も同様に立体異性体を生ずるが、それらの各異性体、
およびそれらの混合物も本発明に含まれる。前記の反応
でこれらの異性体が混在して生成する場合には必要に応
じて、それぞれの異性体を種々のクロマトグラフィー。
再結晶等の常法により単離することができる。
本発明の化合物（Ｉ′）は、塩基と作用して塩を形成す
ることがあり得ろ。該塩基としてはたとえばナトリウム
、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニアなどの無機塩基、たとえばピリジン、コリジン
、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機
塩基などが挙げられる。
本発明の化合物（■′）が遊離形で得られた場合にこれ
を常套手段を用いて塩を形成させてもよく、また、塩と
して得られたものを常套手段を用いて遊離形としてもよ
い。
また化合物（Ｉ′）は分子内塩を形成する場合もあり、
その場合も本発明に含まれる。
化合物（ド）の立体異性体はそれぞれ単独で、あるいは
混合物のいずれの状態でも医薬として使用することがで
きる。
このようにして得られる化合物（Ｉ′）は医薬として有
用であり、たとえばある種のグラム陽性菌。
グラム陽性菌に対して抗菌力を有する。
次に化合物（１′）の生物学的性状について述べる。化
合物（Ｉ′）のうちの代表的な化合物の各種微生物に対
する抗菌スペクトルは第１表に示すとおりである。
０　培地：　　Ｔ　ｒｙｐｔ　１ｃａｓｅ　　ｓｏｙ　
　ａｇａｒ接種菌量：　　１０’ＣＦＵ／ｍｌ ”：　化合物番号は、実施例でいうそれらを示す。化合
物（ｒ（−４）は、参考例４で得られたそれを示す。
本発明の化合物（■′）において、Ｒ’　＝　−Ｎ　Ｈ
ＣＯＨ，Ｒ″＝−ＣＯＯＮａおよびＸ＝Ｈである実施例
２１　（ｂ）で得られた化合物をマウスに４００ＩＩ１
ｇ／Ｋｇとなる量を皮下投与しても死亡例を認めなかっ
た。したがって、本発明の化合物（ド）またはその塩は
低毒性と考えられる。
このように、本発明の化合物（ド）またはその塩は、あ
る種のダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し抗菌力を示し
、その上毒性も低いので、細菌による感染をひきおこさ
れた哺乳動物（例、マウス。
ラット、犬、牛、豚１人）の細菌感染症（例、呼吸器感
染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、外科感染症）の治療に細菌感染症
治療剤あるいは抗菌剤として用いることができる。
化合物（Ｉ′）またはその塩の１日投与量は、化合物（
ビ）として約２〜１００ｍｇ／Ｋｇ、さらに好ましくは
約５〜４０ｍｇ／Ｋｇとなる量である。
化合物（Ｉ′）を投与するには、化合物（■′）または
その薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適
宜の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し
、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤。
ドロップ剤などの剤型にして経口的に投与することがで
き、または常套手段によってたとえば注射剤に成型し、
常套手段によって製造された滅菌性担体中に配合し非経
口的に投与することができる。
上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤（
例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（例
、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムな
ど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤（例
、ステアリン酸マグネノウム、タルクなど）などを適宜
配合することができる。
また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、ｌ）−ソルビトール、Ｄ−マ
ンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベン
ジルアルコール、クロロブタノール。
バラオキン安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウ
ム緩衝液など）などを適宜配合することができる。
実施例 次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の
詳細な説明するが、これによって本発明が限定されるも
のではない。パーセントは、特にことわりのないかぎり
重量／容量％を示す。
用いられる樹脂のうち、略号で示されるものは、以下に
示すとおりのものである。
ＣＨＰ　−２０：ダイヤイオンＣＨＰ−２０（三菱化成
工業株式会社製１日本） ＨＰ−２０：ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業株
式会社製１日本） ＬＨ−２０：セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア
社製、スエーデン） ＸＡＤ−２：７ンバーライトＸＡＤ−２（ローム・アン
ド・ハース社製、米国） Ｓ夏’−２０７＋ダイヤイオンＳ　Ｐ　−２０７（三菱
化成工業株式会社製１日本） また、実施例において用いられる略号は、次の各意義を
有ずろ。
ｒｔ：　　室温 ｈ　：　時間 Ｍｅ：　メチル Ａｃ：　アセチル ＤＭＡ：　　ジメチルアセトアミド 参考例１ （り栄養寒天斜面上に生育させたエンベトバクター・ラ
クタムゲヌス・ＹＫ−２５８（Ｉ　ＦＯｌ　４３２２、
ＦＥＲＭ　ＢＰ−６９９）の菌株を、グルコース２％、
ソルブル・スターチ３％、生大豆粉１％、ポリペプトン
（大五栄養化学株式会社製。
日本）０．５％１食塩０．３％を含有する水溶液ｐ１−
１７．０）に沈降性炭酸カルシウム０．５％を添加した
培地５００ｍ１を含む２ｇ容坂ロフラスコに接種して、
２４℃で４８時間往復振盪培養した。この培養液全量を
上記培地に消泡剤アクトコール（武田薬品工業株式会社
製１日本）０．０５％を添加した培地３０９を含む容量
５０２のタンクに接種し、２４℃で通気ｆｆ１５０Ｑ　
／分、２００回転／分の条件下で４８時間培養した。こ
の培養液６！をデキストリン３％、生大豆粉１．５％、
コーン・グルテン・ミール１．５％、ポリペプトン０．
２％、チオ硫酸ナトリウム０．１％を含有する水溶液（
ｐＨ６。
５）にアクトコール０．０５％を添加した培地１２０Ｑ
含む容量２００Ｒのタンクに接種し、１７℃で通気量２
０　ＯＲ／分、１５０回転／分の条件下で６６時間培養
した。
本培養を２回くり返し、培養液（２３０Ｑ）をｐＨ８に
調整後、ハイフロ・スーパー・セル（ジョンズ・マンビ
ル社製、米国）９Ｋｇを用いてろ過した。ろ液（２００
９）をＩ）Ｈ６に調整後アンバーライト［ＬＡ−４０２
（ＣＩ！型、ｔｏ９．、ローム・アンド・ハース社製、
米国）のカラムクロマトグラフィーに付した。抗生物質
を２％食塩水で溶出し、溶出液（５３１りを１）ｔ１６
に調整後活性炭クロマトグラフィー（５Ｑ、武田薬品工
業株式会社製１日本）に付した。抗生物質を８％イソブ
タノールで溶出し、溶出液（１４１２）を減圧下５Ｑま
で濃縮した。濃縮液を１）ＩＩ６に調整後２％トリーｎ
−オクチルメチルアンモニウムクロリド／ジクロロメタ
ン溶液（２゜５ＲＸ２）で抽出した。抽出液を１．６％
ヨウ化ナトリウム水（２，５Ｑ）で処理し、抗生物質を
水層に転溶させた。水層を濃縮し、濃縮液を活性炭のク
ロマトグラフィー（５００ｍｌ）に付し、８％イソブタ
ノールで溶出した。溶出液を濃縮後、凍結乾燥して、粗
粉末１．４１ｇを得た。粗粉末（１゜４ｇ）を水（１０
０ｍｌ）に溶かし、溶解液をＱＡＥ−セファデックスＡ
−２５（ＯＲ型、ファルマシャ社製、スウェーデン）２
００ｉ１のカラムクロマトグラフィーに付し、０．０３
Ｍ食塩水で溶出分画した。
分画区分を集め（６００ｍｌ）、ｐＨ５、１に調整後活
性炭クロマトグラフィーで脱塩し、溶出液を濃縮後、凍
結乾燥し、粉末（３８４ｍｇ）を得た。この粉末を、水
に溶解させ担体としてＹＭＣ−ＰａｃｋＳｉｒ−３４３
（山村化学研究所製１日本）を用いた分取用高速液体ク
ロマトグラフィーに付し、０゜０１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ６，３）で溶出した。抗生物質を含む両分を集め、活
性炭クロマトグラフィーで脱塩し、溶出液を濃縮、凍結
乾燥し、ＴＡＮ−５８８ナトリウム塩の白色粉末（１４
１ｍｇ）を得た。
上記で得られたＴＡＮ−５８８ナトリウム塩（Ａ型およ
びＢ型の平衡混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。
ｌ）外観：白色粉末 ２）比旋光度＝［αコ　　　１９．０°±１０°（ｃ＝
０．５、水中） ３）構成元素がＣ、Ｈ、Ｎ　、　ＯおよびＮａからなる
元素分析値（％）二五酸化リン上４０℃で６時間乾燥し
た資料 実測値　　計算値１ Ｃ，３８，５±２．０　　　Ｃ，３９，６１Ｈ，４，５
±１．０　　１−１．３．９９Ｎ、９．１±１．５　　
　Ｎ、　９．２４０、　３９．５８ Ｎａ、　　６．９±１．５　　　　　　Ｎａ、　　７．
５８（”０．５モルの付着水を含むとして計算）４）水
分含ｆｆｌ：３．０±１．５％（熱天秤法）５）　　Ｓ
ＩＭＳ法による分子イオンビークは次のとおりである。
ｍ／ｚ　　ａｌｌ（２Ｍ＋Ｎａ）”　、　３１７（Ｍ＋
Ｎａ）”　、　２９５（Ｍ＋１１）” ６）分子式： ％式％ ７）紫外部吸収（ＵＶ）スペクトル（水中）；λ　　２
１６　ｎ　ｍ　（Ｅ　’ｒ、　二＝１３０　、肩）ａｘ ８）赤外部吸収（ＩＲ）スペクトル（ＫＩｌｒ法）：臭
化カリウム錠による吸収スペクトルの主な吸収（波数）
は次のとおりである。
３４５０、１７８０．１７３０．１６６０．１５５０．
１３８５゜Ｈ２Ｏ，１２９０，１２６０，１２００，１
１２Ｇ、　１０４０゜９８０、　９１０．　８１０．　
７７０．　６９０．　６００゜５４０ｃｍ−’ ９）＋３ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（１００
ＭＨｚ、重水中）：下記のシグナルが認められる。
１８２．０２（Ｓ）、　１７７．３０（Ｓ）、　１７３
．７９（Ｓ）。
１７３．３０（ｓ）、　１７３．２５（ｓ）、　１７２
．５８（ｓ）。
９６．９７（Ｓ）、　　９６．９２（ｓ）、　　７４．
２７（ｔ）。
７２．６３（ｔ）、　　５５．５７（ｄ）、　　５５．
３４（ｄ）。
３１．９２（ｔ）、　　３１．０８（Ｌ）、　　３０．
９８（ｔ）。
２４．５８（ｑ）、ｐｐｍ（ただし、ｓ　；ｓｉｎｇｌ
ｅｔ、　ｄ　；ｄｏｕｂｌｅｔ、　ｔ　；　ｔｒｉｐｌ
ｅｔ、　　ｑ　；　ｑｕａｒｔｅｔ）１０）円二色性（
ＣＤ）スペクトル（水中）：２３２±３ｎｍにｎｅｇａ
ｔ　ｉｖｅのコツトン効果を示す。
１１）　　溶解性： 可溶；水、ジメチルスルホキシド 難溶；酢酸エチル、クロロホルム、ジエチルエーテル。
１２）呈色反応： 陽性；ニンヒドリン反応 陰性；ブレイブ・リーバツク、坂口、エールリッヒ、バ
ートン、ドラーゲンドルフ反応 【３）アミノ酸分析：６Ｎ−塩酸中、２０時間、１０５
℃で加水分解すると既知アミノ酸としてセリンが検出さ
れる。
１４）安定性：水溶液中ｐｈ５では安定、ｐ■−ｔａお
よび７ではやや不安定、ｐＨ９では不安定。
１５）　　薄層クロマトグラフィー（ＴＬｃ）（セルロ
ー１６）　　酸性、中性、塩基性の区別：中性物質１７
）　　高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）（
担体：ＹＭＣＡ−３１２，山村化学研究所製１日本、移
動層：４％、メタノール７０．０１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ
６゜３　）　、　２　ｍｌ／　ｍ１ｎ）　：１ｔ＝４．
３および４．８（ｍｉｎ） （２）　リゾバクター・アルプス　ｓｐ、　ｎｏｖ、　
ＹＫ−４２２（ＩＦＯ１４３８４，ＦＥＲＭＢＰ−６９
８）を用いて上記（１）と同様の方法で培養、精製する
ことにより、抗生物質ＴＡＮ−５８８ナトリウム塩（６
２０ｇＸＡ型およびＢ型の平衡混合物）が得られた。
なお、後述の実施例において、上記で得られた’Ｉ”Ａ
Ｎ−５８８ナトリウム塩を化合物（Ｒ−１）と称するこ
ともある。
参拷例２ ベンゾフェノンヒドラゾン５８．８ｇ、１，１，３゜３
−テトラメチルグアニジン４２ｍ１．ヨード１５０ｍｇ
をジクロロメタン５００ｍ１にとかした。混合液を０°
Ｃ〜−５℃に冷却後ｍ−クロロ過安息香酸（７０％純度
）７４ｇを加え、０℃で４０分間攪拌した。
反応液を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去
し、ジフェニルジアゾメタンを得た。
ＴＡＮ−５８８３１ｇをテトラヒドロフランに懸関し、
上記で得られたジフェニルジアゾメタン全量をテトラヒ
ドロフラン１５０ｎ＋１に溶かして加えた。混合液を０
℃に冷却後、２ＮＨＣ１，６０ｍ１を滴下し、室温で１
時間攪拌した。２ＮＨＣ１゜１０ｍ１を加え、さらに１
時間攪拌後、ジクロロメタンを３Ｑ加えた。得られた溶
液を水洗後、濃縮し、残留物にエーテルを加え、ＴＡＮ
−５８８ベンツヒドリルエステル（Ａ型およびＢ型の混
合物）の白色結晶性粉末２８ｇが得られた。
上記混合物（１，８ｇ）をシリカゲル（１８０ｍｌ）の
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタ
ノール（９７：３）の溶媒系で溶出した。Ｂ型の化合物
が先に溶出し、Ａ型の化合物が後で溶出した。各分画を
濃縮するとＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステルのＡ
型化合物（４３３ｍｇ）、Ｂ型化合物（４００ｍｇ）お
よびＡ型およびＢ型の混合物（４７６ｍｇ）が無色結晶
として得られた。
なお、後述の実施例において、上記で得られたＴＡＮ〜
５８８ベンツヒドリルエステルを化合物０Ｌ−２）と称
することもある。
上記で得られたＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステル
（Ａ型およびＢ型の混合物）の物理化学的性状をつぎに
示す。
１）外観：無色結晶 ２）融点＝１５３〜１５５℃（分解点）３）比旋光度＝
［α］２３＋９．２°±５°（Ｃ＝０．５２、　ＣＩ　
ＣＩ３中） ４）分子ｆｆｉ：ｍ／ｚ　　４３８　（Ｍ”　）（Ｅ　
Ｉ　−ＭＳ法）５）元素分析値： 計算値：Ｃ，６３，０１；　　Ｈ，５，０Ｇ、　　Ｎ、
６．３９゜０．２５．５４ 実測値：Ｃ，６２，８３：　　Ｈ，５，３２，Ｎ、６．
２８６）分子式：Ｃ＊３ＨｖｔＮｔＯフ ７）　　ＵＶスペクトル：メタノール中１％　− λｍａｙ、　　２２Ｇ±２ｎｍ（Ｅ　　　−２８５±５
０．肩）１ｃｍ および２５Ｇ−２６０Ｇｍ（Ｅ　’％＝２８±ｔｏ、肩
）１ｃｍ ８）　！Ｒスペクトル：ＫＩ３ｒ法 ３３ｇ０．　３０８０．　３０５０．　２９６０．　１
８００゜１７８０、　１７５０．　１７０５．　１６９
０．　１６００゜１５９０、　１５４０．　１５０Ｇ、
　　１４６０．　１３８０゜１３１０、　１２８０．　
１１９０．　１１１０．　１０６０゜０９０　　　　Ｑ
’）１１　　　　　ＱＱＩ’ｌ　　　　　フＱｌｌ　　
　　　？＋１’１７００、　　６５０．　　６３０．　
　６１０．　　５７０゜５５０、　　４７０　ｃｍ−’ ９　）　　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　ｒＬスペクトル：９０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３中、δｌ）ｐｍ　　Ｊ（Ｈｚ）。
１．９７（３１１，ｓ）、　２．１−３．５（４１１，
ｍ）、　３．８−４．２（ＩＨ，ｍ）。
４．５−５．１（２［１，ｍ）、　６．１−６．４（ｌ
ｔｌ、ｂ）、　６．９７（ＬＨ，ｓ）。
７．３−７．４０ｏｎ、ｍ） （ｍ：　ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、　ｂ：　ｂｒｏａｄ、　
Ｈ：　ｐｒｏｔｏｎをそれぞれ示す。） １０）　　Ｔ　Ｌ　Ｃ：後述のＡ型のそれと同じ条件Ｒ
ｆ値、０．５８および０．６５ １１）酸性、中性、塩基性の区別：中性物質上記で得ら
れたＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステル（Ａ型）お
よびＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステル（Ｂ型）の
物理化学的性状をつぎに示す。
Ａ型化合物 ｌ）外観：無色結晶 ２）融点：９７〜Ｈ５℃（徐々に発泡１分解）３）比旋
光度＝［α］　Ｄ＋４４．２°±１０°（Ｃ＝０．５０
５．０　ＨＣ１３中） ４）分子ｆｉｔ：Ｅ　Ｉ　−ＭＳ法による分子イオンピ
ーク ｍ／ｚ　　　４　３　８　　（Ｍ”） ５）元素分析値： 計算値：Ｃ，６３，０１；　　Ｈ，５，０６，Ｎ、６．
３９゜０．２５．５４ 実測値：Ｃ，６２，６２；　　Ｈ，５，０６，Ｎ、６．
３２６）分子式：ＣｔｓＨｔｔＮ　ｔｏ　？？）　　Ｕ
Ｖスペクトル：（メタノール中）λ　　２２０±２ｎｍ
（Ｅ　’％＝２９０±５０．肩）ｍａｘ　　　　　　　
１ｃｍ および２５０−２６０ｎｍ（Ｅ　’％＝３０±１０．肩
）１ｃｍ ８）　　Ｉｎスペクトル：ＫＢｒ法 ３３８０、　３０８０．　３０５０．　１８００．　１
７８０．　１７６０゜１６ｇ５．　　＋５４０．　１５
００．　１４５０．　１３８０．　１３１０゜１２８０
、　１１９０．　１１１０．　１０５０．　９８０．　
９２０゜８８０、　７５０．　７１０．　６５０．　６
１０．　　５５０ｃｍ−’ ９）核磁気共鳴（’Ｉ（−ＮＭＲ）スペクトル：１００
Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｌ３．ｄ、−ＤＭＳＯ混液中、δｐｐ
ｍ　　Ｊ　（Ｉ■ｚ） １．９８（３１１，ｓ）、　２．２−３．４（４１１，
ｍ）、　４．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１０）、、４
．４−５．０（２１１，ｍ）、　６．９３（１１１，ｓ
）、　７．３−７．５（１０１１，ｎ＋）、　８．２７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７）１０）薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）：担体、シリカゲル（メルク社製、西独）。
展開溶媒、酢酸エチル Ｒｆ値、　０．５８ １１）　　酸性、中性、塩基性の区別：中性物質ｌ乳傷
良艷 ｌ）外観：無色結晶 ２）融点：　１５７−１６０℃（分解点）３）比旋光度
：［α］２１−２８．８°±１０°（Ｃ＝Ｏ，５，ＣＨ
Ｃ１３中） ４）分子’Ｊ　：ｍ／ｚ　４３ｇ（Ｍ”ＸＥ　Ｉ　−Ｍ
　Ｓ法）５）元素分析値： 計算値：Ｃ，６３，０１；　　Ｈ，５，０６，Ｎ、６．
３９゜０．２５．５４ 実測値：Ｃ，６３，１１；　　Ｈ，５，１３，Ｎ、６．
３０６）分子式：Ｃｔ３Ｈｔｔｌ’１ｔＯ７７）　　ｔ
ＪＶスペクトル：メタノール中λ　　２２０±２ｎｍ（
Ｅ　’％＝３００±５０．肩）ｍａｘ　　　　　　　１
ｃｍ および２５０−２６０ｎｍ（Ｅ　’％＝２６±ｔｏ、肩
）１ｃｍ ８）　　Ｉｎスペクトル：ＫＢｒ法 ３４００、　３０８０．　３０５０．　１８１５．　１
７８Ｇ、　　１７３５゜１７０５、　１５４０．　１４
６０．　１３８Ｇ、　　１２９０．　１２６５゜１１９
０、　１０Ｂ８．　９８０．　９２０．　８８０．　７
６０゜７１５、　６１０．　５５０　ｃｍ−’９　）　
　’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル：１００Ｍｌ−１ｚ、
ＣＤＣｌ３中、δｐｐｍ　　Ｊ　（１−（ｚ）１．９８
（３１［、ｓ）、　２．２−２．３（４［１，ｍ）、　
４．０３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１０）、　４．６−５
．２（２１１，ｍ）、　６．３２（１）Ｉ、ｄ、Ｊ＝５
）。
６．９６（ＩＩＩ、ｓ）、　７．２−７．５（１０１１
，ｍ）１０）　　Ｔ　Ｌ　Ｃ：（Ａ型の場合と同じ条件
）ｎｒ値、０．６５ １１）酸性、中性、塩基性の区別；中性物質参考例３ ＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステル（Ａ型およびＢ
型の混合物）２６ｇ（５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
１．２Ｑに懸濁させ、−２０℃に冷却した。
ピリジン４９ｎ＋１．５塩化リン３７．６ｇを加え−ｌ
Ｏ°〜−１５℃で５０分間攪拌した。−３０℃まで温度
を下げた後メタノール１８０ｍ１を加え、−５°〜−１
５℃で３０分間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。
ＩＮ　ＨＣＩ　　３００＋ｎｌを加え室温で４５分間攪
拌後、反応液に５０％リン酸ナトリウムｌｏｏｍｌ、２
Ｎ　Ｎａ０Ｈ（ｃａ　　５００ｍ１）を加え、水層のｐ
Ｈを８．０に調整した。ジクロロメタン層と水層を分け
、水層をさらにジクロロメタン（６００ｍｌ）で抽出し
、有機層を合わせ、濃縮後、残留物にエーテルを加えて
ＴＡＮ−５８８のデアセチル体のベンツヒドリルエステ
ル（Ａ型およびＢ型の混合物）の粉末１７．９ｇを得た
。
なお、後述の実施例において、上記で得られたＴＡＮ−
５８８のデアセチル体のベンツヒドリルエステルを化合
物（Ｒ−３）と称することもある。
上記でえられたＴＡＮ−５８８のデアセチル体のベンツ
ヒドリルエステル（Ａ型およびＢ型の場合）の物理化学
的性状を以下に示す。
り外観：白色粉末 ２）比旋光度：［αコ、　　−１５，２±５°（Ｃ＝０
．５゜ＣＨＣｌ３中） ３）分子量：　ｍ／ｚ　　３９６（Ｍ”ＸＥ　Ｉ　−Ｍ
Ｓ法）４）元素分析値： 計算値：Ｃ，６３，８３；　　Ｈ，５，０９，Ｎ、７．
０？。
０．２４．２２ 実測値：Ｃ，６Ｌ６３；　　Ｈ，５，０５：　　Ｎ、７
．０２５）分子式：　Ｃｔ　Ｉｒ−１ｔ。Ｎ　ｔ　Ｏｓ
６）　　ＵＶスペクトル：メタノール中λ　　２２０±
２ｎｍ（Ｅ　’％＝３３６±５０．肩）ｍａｘ　　　　
　　　　　　　ｌｃｉ ２５０−２６０ｎｍ（Ｅ　’％＝３２±ｉｏ、肩）１ｃ
ｍ ７）　　ＩＲスペクトル：ＫＢｒ法 ３４００、　３０５０．　２９７０．　１８００．　１
７８０．　１７４０゜１６００、　　＋５００．　１４
６０．　　ＨＯ５，１２７０，１１９０゜１１１０、　
１Ｇ６０．　９８０．　９２０．　８８０．　８５０゜
７５０、　　７１０．　　６５０．　　６２０．　　６
０５　ｃｍ−’８）　　’ＴＩ−ＮＭＲスペクトル：９
０Ｍｒ−ｆｚ、ｃＤｃ１３中・δｐｐｍ　　Ｊ　（１−
１ｚ）。
２．２−３．５（４Ｈ，ｍ）、　　３．７−４．０（２
１１，ｍ）、　　４．４−４．６（１１１、ｍ）、　　
６．９７（ｉｌｌ、ｓ）、　　７．２−７．４（１０１
１，ｍ）９）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
：機器、Ｍｏｄｅｌ　６０００Ａ／６６０／４４０（ウ
ォーターズ社製、米国） 担体、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　　Ａ−３１２（山村化学研究
所製１日本） 移動相、６５％メタノール１０．０１Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ６，３） 流速、　２　ｍｌ／　ｍｆｎ、　Ｒｔ　：５．３および
５．６ｍ１ｎ１０）　　呈色反応： 陽性、ニンヒドリン 陰性、塩化第二鉄 １１）　　酸性、中性、塩基性の区別：塩基性物質参考
例４ ＴＡＮ−５８８のデアセチル体のベンツヒドリルエステ
ル（Ａ型およびＢ型の混合物）３９６Ｄをジクロロメタ
ン１０ｍ１に懸濁させ、−２０℃に冷却した。アニソー
ル４３４μｌ、トリフルオロ酢酸９２４μｍを加え一２
０°〜−１θ℃で４０分間攪拌した。反応液にジクロロ
メタン２８０ｍ１を加え、Ｏ、ｌ　Ｍ　　１４３Ｆ　０
４　　ＮａｔＨＰ　０４溶液（ｐＨ７、３０４２０ｍ１
）で抽出した。抽出液をＰＨ５。
５に調整後、濃縮し、ダイヤイオンＨＰ−２０（５０−
１００ｍｅｓｈ　　１００ｎ＋１）を充填したカラムを
通過させ、水洗後４０％メタノール水で溶出分画した。
抗菌性を示す分画を集め濃縮後、凍結乾燥してＴＡＮ−
５８８のデアセチル体（Ａ型およびＢ型の混合物）の白
色粉末１４３ｍｇを得た。
上記で得られたＴＡＮ−５８８のデアセチル体（Ａ型お
よびＢ型の混合物）の物理化学的性状をつぎに示す。
ｌ）外観：白色粉末 ２）比旋光度：［αコ２５　　　ｔｔ°±５°（Ｃ＝０
．１゜水中） ３）分子ｍ：ｍ／ｚ　２３１（Ｍ＋Ｈ）”　（ＦＤ−Ｍ
Ｓ法）４）元素分析値： 実測値　　計算値“ Ｃ，４０，４２Ｃ，４０，１７ Ｈ、４，３６Ｉ−１、４，６４ Ｎ、　１１．６５　　　　Ｎ、　１１．７１０、４３．
４８ （”付看水０．５モルを含むとして計算）５）分子式：
Ｃ，、Ｈ，。ＮｔＯ＠Ｃ０、５ＨｔＯ）６）　　ＵＶス
ペクトル：水中 λ　２２１±２ｎｍ（Ｅ：Ｗ　＝１５４±２０）ｍａｘ ７）ＩＲスペクトル：ＫＢｒ法 主な吸収はつぎのとおりである。
３４５０、　３２２０．　２９６Ｇ、　　２９００．　
１８００．　１７６０゜１？４０．　１６７０．　１５
８Ｇ、　　１４２０．　　Ｈ２Ｏ，１３７０゜１３１０
、　１２５０．　１２０Ｇ、　　１１２０．　１０５０
．　１０３０゜９８０、　９５０．　９２０．　８１０
．　７７０．　７２０．　６９０゜６１０、　５４０　
ｃｍ″″１ ８”）　　’Ｈ−ＮＭＲスペクトル：　４００　Ｍ　Ｉ
−１ｚ　、　Ｄ　ｔ　Ｏ中、下記のシグナルが認められ
る。δｐｐｍＪ（夏Ｉｚ） ２．５２（Ｉｌｌ、ｍ）、　　２．２７（ＩＩＩ、ｍ）
、　　２．９１（Ｌｉｔ、ｍ）、　　ａ、。
８（１１１，ｍ）、４．３５（ＩＩＩ、ｍ）、　　４．
５６（ＬＨ，ｍ）、　　４．８０（ＩＨ。
ｍ） ９）円二色性（ＣＤ）スペクトル：水中２３３±３ｎｍ
ｌ：　ｎｅｇａｔ　ｉｖｅのコツトン効果を示す。
１０）溶解性 可溶：水 難溶ニジメチルスルホキシド、酢酸エチル。
ジエチルエーテル １１）ＨＰＬＣ：機器、担体、流速は前述のデアセチル
体のベンツヒドリルエステル（Ａ型およびＢ型の混合物
）条件と同じ。
移動相、０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，３）Ｒｔ：
　３．ｌおよび３．３ｎ＋１ｎ １２）呈色反応 陽性：ニンヒドリン、ヨード 陰性：塩化第二鉄 １３）酸性、中性、塩基性の区別二両性物質なお、後述
の実施例において、上記で得られたＴＡＮ−５８８のデ
アセチル体（Ａ型およびＢ型の混合物）を化合物（Ｉｔ
　−４）と称することもある。
参考例５ ＴＡＮ−５８８のデアセチル体（Ａ型およびＢ型ｌ：１
の混合物）の白色粉末１００ｍｇを水にとかし、７℃で
Ｉ夜装置すると、無色結晶が析出した。
析出結晶をろ取すると、ＴＡＮ−５８８のデアセチル体
（Ａ型）４０ｎ＋ｇが得られた。
上記で得られたＴＡＮ−５８８のデアセチル体（Ａ型）
の結晶の物理化学的性状を以下に示す。
１）外観：無色結晶 ２）融点：１７７−１８１’Ｃ（分解点）３）　　比旋
光度；［α］２５＋１２４°±２０°（Ｃ：＝０．Ｌ、
水中） ４）分子ｍ：ｍ／Ｚ　２３１（Ｍ＋Ｈ）”　（ＦＤ−Ｍ
Ｓ法）５）元素分析値： 実測値　　計算値 Ｃ，４１，５７Ｃ，４１，７５ Ｈ，４，３９Ｈ，４，３８ Ｎ、１２．１１　　　　　　　　　Ｎ、１２．１７０．
４１．７１ ６）分子式：Ｃ５ＨＩｏＮｔｏａ ７）　　ＵＶスペクトル：水中 λ　　２２１±２ｎｍ（Ｅ　’％＝１５１±２０）ｍａ
ｘ　　　　　　　１ｃｍ ８）　　ＩＲｎスペクトルＫＢｒ法 主な吸収はつぎの通り。
３４５０、　３２２０．　２９５Ｇ、　　２９００．　
１８００．　１７３５゜１６６０、　１５８０．　１４
４０．　１４２０．　１４０Ｇ、　　１３６０゜１３４
０、　１３１０．　１２８０．　１２００．　１１６０
．　１１１０゜１０５０、　１０２５．　９８０．　９
４０．　９２０．　８１０゜７７０、　７１０．　６９
０．　６００．　５４０　ｃｍ−’９　）　　’　Ｈ−
Ｎ　Ｍ　ｎスペクトル：４００Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　ｔ　Ｏ
中、下記のシグナルが認められる。δｐｐｍ　Ｊ（Ｈｚ
）２．５２（ｌｔｌ、ｍ）、　２．７２（ＩＩＩ、ｍ）
、　２．９１（ＩＩＩ、ｎ＋）、　３．０８（ＩＩＩ、
ｍ）、　４．３４（ＩＩＩ、＋ｎ）、　４．５５（ＬＨ
，ｎ＋）、　４．７８（１１１、ｍ） ｔｏ）　　ＣＤスペクトル：水中 ２３８±３ｎｍにｎｅｇａｔ　ｉｖｅのコツトン効果を
示す。
１１）　　溶解性： 可溶：水 難溶ニジメチルスルホキシド、酢酸エチル。
クロロフォルム、ジエチルエーテル １２）Ｉ−ＩＰＬＣ：条件は前述のＡ型とＢ型との混合
物の場合と同じ ｎＬ、　　３．３ｍ１ｎ １３）酸性、中性、塩基性の区別：両性物質参考例６ ＴＡＮ−５８８ベンツヒドリルエステル（Ｂ型）６５７
ｍｇを参考例３と同様の反応および処理を行い、ＴＡＮ
−５８８のデアセチル体のベンツヒドリルエステル（Ｂ
型）２００ｍｇを得た。該化合物１８０ｍｇをテトラヒ
ドロフラン水（１：ＩＮ　８ｍｌにとかし、１０％パラ
ジウム−炭素９０ｍｇを加え、水素気流中攪拌した。触
媒をろ主役、ろ液を濃縮し、ジエチルエーテルで水層を
洗滌後、水層を濃縮、凍結乾燥し、ＴＡＮ−５８８のデ
アセチル体（Ｂ型）の粉末７７ｍｇを得た。
上記で得られたＴＡＮ−５８８のデアセチル体（Ｂ型）
の粉末の物理化学的性状を以下に示す。
１）外観：白色粉末 ２）分子ｍ　：ｍｌＺ　２３１（Ｍ　＋　Ｈ）”　（Ｆ
　Ｄ　−Ｍ　Ｓ法）３）元素分析ｌａ： 実測値　　計算値１ Ｃ，４０，９８Ｃ，４０，１７ Ｈ、４，８８Ｈ、４，６４ Ｎ、　１２．１７　　　Ｎ、　１１．７１０、４３．４
８ （”０．５モルの付着水を含むとして計算）４）分子式
：　Ｃ＠　Ｉ（ｌｏ　Ｎ　ｔ　Ｏｅ５）　　ＵＶスペク
トル：水中 λ　　２２１±２ｎｍ（Ｅ　’％＝１３３±２０）ａｘ
１ｃｍ ６）　　ＩＲスペクトル：ＫＢｒ法 主な吸収は次のとおり ３４４０、　２９８０．　１８００．　１７６０．　１
６７０．　１５７０゜１５２０、　１３９０．　１２９
０．　１２５０．　１１９０．　１０９０゜１０５０、
　９９０．　９２０．　８１０．　７６０．　７２０．
６９０　ｃｍ″″寡 ７）　　’Ｉ（−ＮＭＲスペクトル：４００Ｍ　Ｉ−［
Ｚ、　Ｄ　２０中、下記のシグナルが認められる。δｐ
ｐｍＪ（Ｔ−１ｚ） ２．５２（ＩＨ，ｍ）、　２．７２（ＩＨ，ｍ）、　２
．９０（ｌＩｌ、ｍ）、　３゜０ＫＩＩＩ、ｎ＋）、　
４．４４（ｉｌｌ、ｍ）、　４．６８（ＩＩＩ、ｎ＋）
、　４．８６（１［１，ｍ） ８）　　ＣＤスペクトル：水中 ２２４±２ｎｏ＋にｎｅｇａｔ　ｔｖｅのコツトン効果
を示す。
９）溶解性： 可溶：水 難溶ニジメチルスルホキシド、酢酸エチル。
クロロフォルム、ジエチルエーテル １０）　　ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ：条件は前述のＡ型とＢ型
との混合物と同じ Ｒｔ、　　３．　１ｍ１ｎ １１）　　酸性、中性、塩基性の区別：両性物質参考例
７ ＴＡＮ−５８８ナトリウム塩（４００ｍｇ）をＤＭＦ　
（４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１００μｌ）
、パラニトロベンジルプロミド（８００ｍｇ）を加え、
室温で３時間Ｊｆ１＃した。反応液に０．０１Ｍリン酸
緩衝液（ｐＨ６，３，５Ｏｎ＋１）を加え、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水洗後、濃縮し
て得られた油状物を酢酸エチル−石油ベンジンで粉末（
５０７ｍｇ）にし、ＴＡＮ−５８８パラニトロベンジル
エステル（Ａ型）およびＴＡＮ−５８８バラニトロベン
ジルエステル（Ｂ型）の混合物を得た。得られた粉末を
移動相として酢酸エチル：メタノール＝＋９：ｌを用い
てセファデックスＬ　Ｈ−２０のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＴＡＮ−５８８パラニトロベンジルエステ
ル（Ａ型）（１０５ｎ＋ｇ）、’ｌ’ＡＮ　−５８８パ
ラニトロベンジルエステル（Ｂ型Ｘ６７ｍｇ）および両
者の混合物（２８０ｍｇ）を得た。
上記で得られたＴＡＮ−５８８のバラニトロベンジルエ
ステル（Ａ型およびＢ型の混合物）の物理化学的性状を
つぎに示す。
ｌ）外観：白色粉末 ２）比旋光度：［αコ２３＋　１６．３°±５°ＣＧ＝
０．４８５、　ＣＩＩ　ＣＬ３中） ３）分子ｍ：４０１Ｃ５ＩＭＳ法ニヨル）４）元素分析
値； 計算値：Ｃ，５０，１３；　　Ｈ，４，２１：　　Ｎ、
１０．３２：０．３５．３５ 実測値：Ｃ，５Ｑ、２６；　　Ｈ，４，３２，Ｎ、１０
．３１５）分子式：　Ｃ、？　Ｉ−１１７Ｎ　ｓ　Ｏｅ
６）　　ＵＶスペクトル： λＭｅＯＩＩｎｍ（Ｅ１％）＝　２６２＋　２（２８１
＋　２０）ｗａｘ　　　　１ｃ＋＋＋ ２１４±２（２７Ｂ±２０．肩） ７）　　［ｔスペクトル＋ＫＢｒ法 ３４００、　３０８０．　２９６０．　１８０５．　１
７６０．　１６８０゜１６１Ｇ、　　１５２０．　１４
５０．　　Ｈ８０，１３５０，１２７０゜１１８０、　
１１０５．　１０５０．　１０１５．　　９７０．　　
９０５゜８５０、　　７４０．　　６９０．　　６００
．　　５４０ｃｍ””８）　　’ＩＩ−ＮＭＲスペクト
ル：９０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　Ｃ１３中　　δｐｐｍ　　
Ｊ（Ｈｚ） ２．０５（３Ｈ，ｓ）、　２Ｊ−３，３（４Ｈ，ｍ）、
　４．１０（ｉｌｌ、ｍ）。
４．５−５．１（２１１，ｍ）、５．３５（２１１，ｓ
）、　６．２５（ＩＩＩ、ｄ、ｌｉｋｅ）、　７．５５
（２１１，ｄｄ、ｌ１ｋｅ）、　８．２７（２１１，ｄ
、１ｉｋｅ）９）　　ＴＬＣ： 担体ニジリカゲル（メルク社製、西独）展開溶媒：クロ
口ポルム：メタノール（１９：１）ｒ（ｆ値、０．２５
および０．３２ １０）酸性、中性、塩基性の区別：中性物質上記で得ら
れたＴＡＮ−５８８バラニトロベンジルエステル（Ａ型
）の物理化学的性状を以下に示す。
り外観：白色粉末 ２）比旋光度：［αコ２Ｇ＋９７．３°±１５°（Ｃ＝
　０．４８、Ｃｌ−ＩＣｌ３中） ３）分子量＋４０７（Ｓ　ｒ　ＭＳ法による）４）元素
分析値： 計算値：Ｃ，５０，１３；　　Ｉ−［，４，２１，Ｎ、
１０．３２゜０．３５．３５ 実測値：Ｃ，５０，２０；　　Ｈ，４，２２，Ｎ、１０
．１３５）分子式：Ｃ＋ｔＨ７７Ｎｓｏ。
６）　　ＵＶスペクトル： Ａ　Ｍｅｏｌｌ　（Ｅ　１％）　＝　２６２＋　２ｎｍ
（２８０±３０）　。
ｍａｘ　　　　１ｃｍ ２１４±２ｒ＋ｍ（２７６±３０．肩）７）　　”Ｃ−
ＮＭＲスペクトル：（１００Ｍ　ｔＩ　ｚ、　ＣＤ　Ｃ
１７３．７０（Ｓ）、　　１７１．５３（Ｓ）、　　１
７０．７２（Ｓ）、　　１６５．０９（Ｓ）、　　１４
８．０６（ｓ）、　　１４１．３８（ｓ）、　　１２８
．８６（ｄ）、　　１２３．９１（ｄ）、　　９１．８
２（ｓ）、　　７１．６０（ｔ）、　　６７．２９（ｔ
）。
５３．００（ｄ）、　　２９．０９（ｔ）、　　２７．
４９（ｔ）、　　２２．６４（ｑ）ｐｐｍ。
８）　　ＩＲスペクトル：ＫＢｒ法 ３４００、　３０８Ｇ、　　２９５０．　１８０５．　
１７７５．　１７６０゜１６８０、　１６１０．　１５
３０．　１４５０．　１３８０．　１３５０゜１３００
、　１２７５．　１１９Ｇ、　　１１０５．　１０６０
．　１０２０゜９８０、　９１０．　８５０．　７４０
．　７００．　６００゜５４０ＣＩ＋＋−奪 ９）　　ＴＬＣ： 担体ニジリカゲル（メルク社製、西独）展開溶媒：クロ
ロホルム：メタノール（１９：　１）Ｂｒ値、０．２５ １０）　　酸性、中性、塩基性の区別：中性物質上記で
得られたＴＡＮ−５８８バラニトロベンジルエステル（
Ｂ型）の物理化学的性状をつぎに示す。
１）外観：白色粉末 ２）比旋光度＋［（Ｚ］　　−６４，５°＋１５°（Ｃ
＝０．５０、ＣＩＣｌ３中） ３）　　分子ｆｆｉ二４０７（Ｓ　Ｉ　ＭＳ法による）
４）元素分析値： 計算値：Ｃ，５０，１３；　　Ｈ，４，２１，Ｎ、１０
．３２゜０．３５．３５ 実測値：Ｃ，５０，１０；　　Ｈ，４，２１；　　Ｎ、
１０．１５５）分子式：Ｃ、？Ｉ−１，７Ｎ３０９６）
　　ＵＶスペクトル： 入替１１（Ｅ　ｉ：　）＝２６２±２ｎｍ（２８２±３
０）。
２１４±２ｒ＋ｍ（２８０±３０．肩）７）　　”Ｃ−
ＮＭＲスペクトル：（１００ＭＨｚ、ＣＤＣ１７３．５
９（ｓ）、　　１７０．８６（ｓ）、　　１７０．６１
（ｓ）、　　１６５．０６（ｓ）、　　１４８．１２（
ｓ）、　　１４１．２４（Ｓ）、　　１２８．９６（ｄ
）、　　１２３゜９６（ｄ）、　　９１．６９（ｓ）、
　　７４．６０（ｔ）、　　６７．３９（ｔ）。
５１．９４（ｄ）、　　２９．１１（ｔ）、　２７．３
８’（ｔ）、　　２２．６７（Ｑ）。
ｐｐ＋ｉ。
８）　　Ｉｎスペクトル＋ＫＢｒ法 ３４００、　３０９０．　２９５０．　１８０５．　１
７６０．　１６８０゜１６１０、　１５３０．　１４５
０．　１３８０．　１３５５．　１２７０゜１１８０、
　１１０５．　１０５５．　１０１５．　９６５．　９
１０゜８５５、　７４０．　６９５．　６００．　　５
４０ｃｍ−’９）ＴＬＣ＋ＴＡＮ−５８８パラニトロベ
ンジルエステル（Ａ型）の場合と同一条件 Ｂｒ値、０．３２ １０）　　酸性、中性、塩基性の区別：中性物質実施例
１ ２−（（４５）−４−［２−（２−アミノ−４−デアゾ
リル）−（Ｚ）−：２．−　（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリ
ウム塩［化合物（ｌ　ｃ）］の製造：（ａ）　　２−（
（４Ｓ）−４−［２−（２−クロロアセトアミド−４−
チアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−オキソー２−イソキサゾリジニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（Ｉａ）］の製造： 参考例３て得られた２−［（４Ｓ）−４−アミノ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエス
テル［以下、化合物（Ｒ−３）と称する。］を水冷下、
２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミ／酢酸、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１−ＩＯＢＴ）およびジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）のジメチルホルムアミド（Ｄ
　Ｍ　Ｆ　）溶液中に加え１時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、析出した沈澱をろ去し、ろ液を炭酸水
素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ついで溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルを用いるクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルー
ヘキサン（２：　１　）で溶出すると化合物（ｌａ）が
無色泡状物として得られた。
（ｂ）　　２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（、メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ジフェニルメチルエステル［化合物（ｌ　ｂ）］の製造
： 上記で得られた化合物（ｌａ）をテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）と水の混液に溶解し、Ｎ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムを少量づつ加え、室温で１時間攪はん
した。ＴＨＦを留去し、残留物を酢酸圧チルで抽出し、
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルを用いるク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出すると、化
合物（Ｉｂ）が無色泡状物として得られた。
（ｃ）　　連記化合物（ｌｃ）の製造：化合物（ｔｂ）
のジクロロメタン溶液に窒素雰囲気下、−１Ｏ°Ｃ〜−
１５℃でアニソールとトリフルオロ酢酸を加え、５．５
時間攪はんした。反応液を冷却下炭酸水素ナトリウム（
２２０ｍｇ）を含むｐＨ７，０リン酸緩衝液（８−）中
に注ぎ、水層を分取した。有機層はｐＨ７，０リン酸緩
衝液（４−）で抽出した。水層は合わせ、ジクロロメタ
ンで洗浄後、減圧下に濃縮した。濃縮液はＨＰ　−２０
を用いるクロマトグラフィーに付し、水で溶出し、溶出
液を凍結乾燥すると、連記化合物（ＩＣ）が無色粉末と
して得られた。
実施例２ ２−（（４Ｓ）−４−［Ｄ−２−（４−エチル−２゜３
−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−フ
ェニルアセトアミド］−３−オキソ−２−イッキサゾリ
ジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（２ｂ）］の製造： （ａ）　　ｍ記化合物（２ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（２ａ）の製造： 化合物（Ｒ−３）およびＮ−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニルカルボニル）−Ｄ−フェニル
グリシンを用いて実施例１　（ａ）の製造方法と同様に
して連記化合物（２ｂ）のジフェニルメチルエステルで
ある化合物（２ａ）を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２ｂ）の製造：゛前記で得た化
合物（２ａ）をＴＨＦ（ｌ　Ｏｄ）およびｐ）［６，８
６１１ｊ衝液（５−）に溶解後５％パラジウムー炭素（
１４１ｍｇ）を加え、水冷下水素気流中で２０分間攪拌
した。触媒をろ去し、ろ液中のＴＨＦを減圧留去した。
残留液を酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧濃縮後ＸＡＤ
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、２０％エタノ
ールで溶出した。
溶出液は減圧濃縮後、凍結乾燥すると連記化合物（２ｂ
）が無色粉末として得られた。
実施例３ ２−　（（４Ｓ）−４−［Ｄ−２−（３−メチルスルホ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
）−２−フェニルアセトアミド］−３−才キソー２−イ
ンキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（３ｂ）］の製
造： 化合物（Ｒ−３）およびＮ−（３−メチルスルボニル−
２−オキソイソキサゾリンニル−１−カルボニル）−Ｄ
−フェニルグリシンを用いて実施例１（ａ）の方法と同
様にして連記化合物（３ｂ）のジフェニルメチルエステ
ルである化合物（３ａ）を得た。
ついで実施例２の方法と同様にして、連記化合物（３ｂ
）を得た。
実施例４ ２−（（４Ｓ）−４−［Ｄ−２−（３−フルフリデンア
ミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
）−２−フェニルアセトアミド］−３−オキソ−２−イ
ンキサゾリンニル）−５−才キソー２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（４ｂ）］の製
造： 実施例１　（ａ）の方法と同様にして、化合物（Ｒ−３
）をアシル化して、雁記化合物（４ｂ）のジフェニルメ
チルエステルである化合物（４ａ）を得た。ついで実施
例２の方法と同様にして、連記化合物（４ｂ）を得た。
実施例５ ２−［（４５）−４−（２−ヂエニルアセトアミド）−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸　すｌ・リウム塩［
化合物（５ｂ）］の製造：化合物（ｒｌ−３）のジクロ
ロメタン溶液中に水冷下、ジメチルホルムアミドおよび
２−チオフェン酢酸クロリドを加え１０分間、ついで室
温で２０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物にエーテルを加えると、連記化合物（５ｂ）のジフ
ェニルメチルエステルである化合物（５ａ）が無色粉末
として得られた。ついで化合物（５ａ）を実施例１　（
ｃ）の方法と同様にして、連記化合物（５ｂ）を得た。
実施例６ ２−［（４Ｓ）−４−（２−シアノアセトアミド）−３
−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合
物（６ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およびシアノ酢
酸を用い、実施例１　（ａ）と同様の方法で麗記化合物
（６ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（６
ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）の方法と同様にして、
連記化合物（６ｂ）を得た。
実施例７ ２−（（４Ｓ）−４−［（ＩＨ）−テトラゾリルアセト
アミド］−３−オキソ−２−インキサゾリンニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリ
ウム塩［化合物（７ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）お
よび（ＩＨ）−テトラゾリル酢酸を用い、実施例ｆ　（
ａ）と同様の方法で連記化合物（７ｂ）のジフェニルメ
チルエステルである化合物（７ａ）を得、ついで実施例
２（ｂ）の方法と同様にして、連記化合物（７ｂ）を得
た。
実施例８ ２−［（４Ｓ）−１（２，６−シメトキシベンズアミド
）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩
［化合物（８ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）および２
．６−シメトキシベンゾイルクロリドを用い、実施例５
および実施例２（ｂ）の方法と同様にして、連記化合物
（８ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（８
ａ）を得、ついで連記化合物（８ｂ）を得た。
実施例９ ２−［（４Ｓ）−４−（５−メチル−３−フェニル−２
−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（９ｂ
）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および５−メチル−３−フェニル−２
−イソキサゾリル−４−カルボン酸クロリドを用い、実
施例５と同様の方法で連記化合物（９ｂ）のジフェニル
メチルエステルである化合物（９ａ）を得、ついで実施
例２（ｂ）の方法と同様にして、連記化合物（９ｂ）を
得た。
実施例ＩＯ ２−［（４Ｓ）−４−（２−エトキシナフタレニル−１
−カルボキサミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジ
ニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（１０ｂ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−エトキシナフタレニル−１
−カルボン酸クロリドを用い、実施例５と同様の方法で
連記化合物（１０ｂ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（１０ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）の方法
と同様にして、連記化合物（１０ｂ）を得た。
以下に、実施例１−１ｏにおける反応条件、収量、生成
化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例１１ ２−　［（４Ｓ）−４−（２−シアノメチルチオアセト
アミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリ
ウム塩［化合物（ｌｌｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）
およびシアノメチルチオ酢酸クロリドを用い、実施例５
と同様の方法で連記化合物（ｌｌｂ）のジフェニルメチ
ルエステルである化合物（ｌｌａ）を得、ついで実施例
！（Ｃ）の方法と同様にして、連記化合物（ｌｌｂ）を
得た。
実施例！２ ２−［（４Ｓ）−４−（２−ジフルオロメチルチオアセ
トアミド）−３−オキ、ソー２−イソキサゾリジニルコ
ー５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナ
トリウム塩［化合物（＋２ｂ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）およびジフルオロメチルチオ酢酸クロ
リドを用い、実施例５と同様の方法で連記化合物（１２
ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（１２ａ
）を得、ついで実施例１　（ｃ）の方法と同様にして、
連記化合物（１２ｂ）を得た。
実施例１３ ２−（（４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−（４−シクロへキ
シル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド−２−フェニルアセトアミド］−３−オキソ−２−イ
ッキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（１３ｂ）］の
製造： 化合物（Ｒ−３）およびＮ−（４−シクロへキシル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニル）−Ｄ−
フェニルグリシンを用い、実施例２（ａ）と同様の方法
で連記化合物（１３ｂ）のジフェニルメチルエステルで
ある化合物（１３ａ）を得た（シリカゲルを用いるクロ
マトグラフィーにより、２位に関する立体異性体、Ａお
よびＢを単離した。）。
ついで化合物（１３ａ）のＡおよびＢの両異性体の混合
物を用いて、実施例２（ｂ）と同様の方法により、連記
化合物（１３ｂ）を得た。
実施例１４ ２−［（／ｌ５）−４−クロロアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（１
４ｂ）］の製造： 化合物（Ｉｔ−３）のジクロロメタン溶液中に、−１０
’Ｃ〜−２０℃で冷却下、プロピレンオキシドを加え、
ついでクロルアセチルクロリドを滴下し、同温度で１時
間攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１
０ｄ）に注加し、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサン（１：１
：ｌ）で溶出すると、連記化合物（１４ｂ）のジフェニ
ルメチルエステルである化合物（１４ａ）が結晶として
得られた。
ついで化合物（１４ａ）を実施例１　（ｃ）の方法と同
様にして脱保護反応を行うと、連記化合物（１４ｂ）が
得られた。
実施例１５ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−（４−ピリジルチオ）ア
セトアミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナ
トリウム塩［化合物（１５ｂ）］の製造：実施例１４で
得られた化合物（１４ａ）を用い、４−ピリジンチオー
ルと反応させ、まず連記化合物（１５ｂ）のジフェニル
メチルエステル体である化合物（１５ａ）を得、ついで
実施例１　（ｃ）と同様の方法により屈記化合物（１５
ｂ）を得た。
以下に、実施例Ｉｔ−１５における反応条件、収量、生
成化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例ｌ６ ２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　メチルエステル［化合物（１６）］
の製造： 参考例１で得られた２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［
以下、化合物（ｒ（−１）と略称する。コをＤＭＦにと
かし、ヨウ化メチルを加え、遮光下、室温で５時間攪拌
した。反応液を濃縮し、濃縮液に水５０ｍ１を加え、ジ
クロロメタン２０ｍ１で抽出した。抽出液を濃縮し、残
留物を酢酸エチル−エーテルから結晶化し、結晶（ｘ、
３６ｇ）を得た。結晶（Ａ型およびＢ型の混合物、　１
　ｇ）をシリカゲル（５０ｇ）のクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム：メタノール（３０：ｌ）の溶媒系
で溶出分画した。先に溶出した両分を濃縮、結晶化し、
連記化合物（＋６のＢ型）を得、後に溶出した画分から
連記化合物（１６のＡ型）を結晶状粉末として得た。
実施例１７ ２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ピバロイルオキシメチルエステル［
化合物（１７）］の製造：化合物（Ｒ−１）をＤＭＦに
とかし、ピバリン酸クロロメチルを加え、攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチル１５０ｍ１で抽出し、抽出
液を濃縮し、濃縮残留物を石油ベンジンから粉末化し、
得られた粉末４１０ｍｇをセファデックスＬ、Ｈ−２０
（５００ｍｌ）のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル：メタノール（１９：ｌ）の溶媒系で溶出した。
各両分から連記化合物（１７のＢ型）および化合物（１
７のＡ型）をそれぞれ結晶として得た。
実施例１８ ２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　３．５−ジニトロベンジルエステル
［化合物（１８）］の製造：化合物（Ｒ−１）をＤＭＦ
にとかし、３．５−ジニトロベンジルクロリドを加え、
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を濃縮し、残留物を石油ベンジンから粉末化した。
得られた粉末６２４−　ｍｇをアセトン−ヘキサンから
結晶化し、化合物（１８のＡ型）の結晶を得た。母液を
同一溶媒から結晶化し、連記化合物（１８のＢ型）の結
晶を得た。
実施例１９ ２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ｐ−ブロモフェナシルエステル［化
合物（１９）］の製造：化合物（Ｒ−１）をＤＭＦにと
かし、ｐ−ブロモフェナシルプロミドを加え、攪拌した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃
縮し、残留物に石油ベンジンを加え、粉末４１０ｍｇを
得た。この粉末をセファデックスＬＨ−２０（５００ｍ
ｌ）のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：メタノ
ール（１９：ｌ）の溶媒系で溶出分画した。
先に溶出した両分から連記化合物（１９のＢ型）の粉末
が、後から溶出した両分から化合物（！９のＡ型）の粉
末が、中間の溶出画分から化合物（１９のＡ型およびＢ
型温合物）の粉末が得られた。
実施例２０ ２−［（４Ｓ）−４−アセトアミド−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ｐ−ブロモベンジルエステル［化合
物（２０）］の製造：化合物（Ｒ−１）をＤＭＦにとか
し、トリエチルアミンおよびｐ−ブロモベンジルプロミ
ドを加え、攪拌した。反応液に０．１Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ６゜３）１００＋ａｌを加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を濃縮し、残留物にクロロホルムと石油ベン
ジンを加え、粉末化し、粉末５６２Ｂを得た。この粉末
をセファデックスＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル：メタノール（１９：ｌ）で溶出
した。先に溶出した両分から連記化合物（２０のＢ型）
の結晶、後で溶出した両分から化合物（２０のＡ型）の
結晶および中間の溶出液から化合物（２０のＡ型および
Ｂ型の混合物）の粉末を得た。
以下に、実施例１６〜２０における反応条件。
収量、生成化合物の物理化学的性状を挙（ダる。
実施例２１ ２−［（４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−３−オキソ−２
−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（２１ｂ）
コの製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−ホルミルアミノ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエス
テル［化合物（２１ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３）を
ジクロロメタンにとかし、ビリノンと無水酢酸−ギ酸混
液を加え、攪拌した。
反応液をＮ−塩酸および２％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、有機層を脱水、濃縮し、残留物にエーテルを
加え、化合物（２１ａ）の粉末を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２１ｂ）の製造：１０％パラジ
ウム−炭素をＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆに懸濁し、化合物（２１ａ
）を加え、水素ガス中攪拌した。触媒をろ主役、ろ液を
濃縮し、濃縮残留物に水を加え、ｐＨ６に調整した。水
層をエーテルで洗浄後、活性炭のクロマトグラフィーに
付した。８％イソ−ブタノール１０．０２Ｎアンモニア
水の溶媒系で溶出１分画した。溶出画分を濃縮、残留物
にアセトンを加え、粉末化し連記化合物（２１ｂ）の粉
末を得た。
実施例２２ ２−［（４Ｓ）　−４−ｎ−ブチリルアミノ−３−オキ
ソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（２
２ｂ）コの製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−ｎ−ブチリルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチル
エステル［化合物（２２ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３
）をジクロロメタンに懸濁し、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびｎ−ブチリ
ルクロリドを加え、攪拌した。反応液を実施例２１（ａ
）と同様に処理し、化合物（２２ａ）の粉末を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２２ｂ）の製造：１０％パラジ
ウム−炭素をＴ　■Ｉ　Ｆと０．１Ｍすン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７、０）に懸濁し、化合物（２２ａ）を加え、水素ガ
ス中攪拌した。触媒をろ主役、Ｔ１１　Ｆを留去し、水
層をエーテルで洗浄、水層をダイアイオンｔｌ　Ｐ　−
２０のカラムクロマトグラフィーに付した。水で溶出し
、有効画分を濃縮、凍結乾燥して連記化合物（２２ｂ）
の粉末を得た。
実施例２３ ２−［（４８’）−４−メトキシカルボニルアミノ−３
−オキソ−２−インキサゾリジニル］−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合
物（２３ｂ）］の製造：（ａ）　　２−［（４Ｓ）−４
−メトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−２−イソキ
サゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸ジフェニルメチルエステル［化合物（２３８
月の製造： 化合物（Ｒ−３）をＴ　）Ｉ　Ｆにとかし、トリエチル
アミンおよびクロロ炭酸メチルを加え、攪拌した。
反応液を実施例２１　（ａ）と同様に処理し、化合物（
２３ａ）の粉末を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２３ｂ）の製造：化合物（２３
ａ）を実施例２２（ｂ）と同様に反応し、反応液を実施
例２　＋　（ｂ）と同様に処理して、連記化合物（２３
ｂ）の粉末を得た。
実施例２４ ２−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
）−グリシルアミノ−３−才キソー２−イソキサゾリジ
ニルコー５−オキソー２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（２４ｂ）］の製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル）−グリシルアミノ−３−才キソー２−イソ
キサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（２
４ａ）］の製造： Ｔ　ＨＦ中に、クロロ炭酸メチル、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシン（Ｚ−グリシン）およびトリエチル
アミンを加え、該溶液中に化合物（Ｒ−３）をＴ　ＨＦ
に懸濁させた液を加え、攪拌した。
反応液を実施例２１ａと同様に処理し、化合物（２４ａ
）の結晶を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２４ｂ）の製造：化合物（２４
ａ）を実施例２２　（ｂ）と同様に反応し、後処理を行
い、連記化合物（２４ｂ）の粉末を得た。
実施例２５ ２−［（４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−３−オキソ−
２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（２５ｂ
）］の製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−３
−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエ
ステル［化合物（２５ａ）］の製造：化合物（１−３）
をジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡおよびベンゾイルク
ロリドを加え、攪拌した。
反応液を実施例２１（ａ）と同様に処理し、化合物（２
５ａ）の結晶を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２５ｂ）の製造：化合物（２５
ａ）を実施例２２　（ｂ）と同様に反応し、後処理後、
ダイアイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに
付し、４０％メタノール水で有効画分を溶出し、連記化
合物（２５ｂ）の粉末を得た。
実施例２６ ２−［（４Ｓ）−４−フェニルアセデルアミノ−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル］−５−才キソー２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
２６ｂ）］の製造：（ａ）　　２−［（４Ｓ）　−４−
フェニルアセデルアミノ−３−才キソー２−イソキサゾ
リジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（２６ａ）
］の製造：化合物（Ｒ−３）をジクロロメタンに溶解し
、ＤＭＡおよびフェニルアセチルクロリドを加え、攪拌
した。反応液を実施例２１　（ａ）と同様に処理し、化
合物（２６ａ）の結晶を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２６ｂ）の製造：化合物（２６
ａ）を実施例２５　（ｂ）と同様に反応し、後処理を行
い連記化合物（２６ｂ）の粉末を得た。
実施例２７ ２−［（４Ｓ）−４−二コヂニルアミノー３−オキソ−
２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ナトリウム塩「化合物（２７ｂ
）］の製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−＝コチニルアミノ−３
−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソー２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエ
ステル［化合物（２７ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３）
をジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡおよび塩酸ニコチン
酸クロリドを加え、攪拌した。反応液を実施例２１　（
ａ）と同様に処理し、化合物（２７ａ）の結晶を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２７ｂ）の製造：化合物（２７
ａ）を実施例２２と同様に反応、後処理を行い連記化合
物（２７ｂ）の粉末を得た。
実施例２８ ２−［（４Ｓ）−４−フェノキシアセチルアミノ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ピバロイルオキシメチ
ルエステル［化合物（２８ｃ）］の製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−フェノキシアセデルア
ミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５＝オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ジフェニルメ
チルエステル［化合物（２８ａ）］の製造： 化合物（ｒ（−３）をジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡ
およびフェノキシアセチルクロリドを加え、攪拌した。
反応液を実施例２１（ａ）と同様に処理し、化合物（２
８ａ）の結晶を得た。
（ｂ）　　２−［（４Ｓ）−４−フェノキシアセチルア
ミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩
［化合物（２８ｂ）］の製造：化合物（２８ａ）を実施
例２５　（ｂ）と同様に反応。
後処理を行い、連記化合物（２８ｂ）の粉末を得た。
（ｃ）　　連記化合物（２８ｃ）の製造：化合物（２８
ｂ）をＤＭＦにとかし、ピバリン酸クロロメチルを加え
、攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を濃縮、残留物にヘキサンを加え、デカント（２
回）し、さらに石油ベンジンでデカント（２回）した。
残留物を真空ポンプで乾燥し１連記化合物（２８ｃ）を
得た。
実施例２つ ２−［（４Ｓ）−４−（Ｊ）−トルエンスルホニル）ア
ミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸すｌ・リウム
塩［化合物（２９ｂ）］の製造：（ａ）　　２−［（４
Ｓ）　−４−ｐ　−トルエンスルホニルアミノ−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステ
ル［化合物（２９ａ）］の製造； 化合物（１−３）をピリジンにとかし、ｐ−トルエンス
ルボニルクロリドを加え攪拌した。反応液にジクロロメ
タンと水を加え、有機層を希塩酸および希炭酸水素ナト
リウム水で洗浄後、抽出液を濃縮、残留物にエーテルを
加え、化合物（２９ａ）の粉末を得た。
（ｂ）　　連記化合物（２９ｂ）の製造：化合物（２９
ａ）を実施例２５　（ｂ）と同様に反応、後処理を行い
、連記化合物（２９ｂ）の粉末を得た。
実施例３０ ２−［（４Ｓ）−４−（ｐ−ブロモベンゾイル）アミノ
−３−才キソー２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸ジフェニルメチル
エステル［化合物（３０ａ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）をジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡお
よびｐ−ブロモベンゾイルクロリドを加え、攪拌した。
反応液を実施例２５（ｂ）と同様に後処理を行い、化合
物（３０ａ）の祖物質５２８ｎ＋ｇを得た。
本島をシリカゲルのクロマトグラフィー（５０ｇ）に付
し、酢酸エチル：ヘキサン（２：３）の溶媒系で溶出し
た。溶出液を濃縮し０連記化合物（３０ａ）の結晶を得
た。
実施例３１ ２−［（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−アラニル）アミノ−３−オキソ−２−イソキサゾ
リジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（３１ａ）
］の製造： クロロ炭酸メヂルのＴ　ＨＦ溶液にＮ−ペンジルオキノ
カルボニルーＤ−アラニンおよびトリエチルアミンを加
えた。該溶液中に化合物（Ｒ−３）をＴ　ｒ（ｌ’；’
に溶解した液を徐々に加え、攪拌した。後処理を実施例
２１　（ａ）と同様に行ない、連記化合物（３１ａ）の
粉末を得た。
以下に、実施例２１〜３１における反応条件。
収量、生成化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例３２ ２−［（４Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−オキソ−２
−イソキザゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸［化合物（３２ｂ）］の製造： （ａ）　　２−［（４Ｓ）−４−ジメチルアミノ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエス
テル［化合物（３２ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３）を
アセトニトリルに溶解し、ホルムアルデヒド、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を加え、攪拌した。反
応液中に水を加え、アセトニトリルを留去し、水層を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を２％炭酸水素ナトリウム
で洗浄後、濃縮した。濃縮液にＴＨＦを加え、２Ｎ塩酸
を加え、常温で一夜攪拌した。有機層を濃縮し、水を加
えて希水酸化ナトリウム水でｐＨＩ　Ｏに調整し、水層
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮し、化合物（３２
ａ）の粉末を得た。
（ｂ）　　Ｍ配化合物（３２ｂ）（ＤｔＪ造：化合物（
３２ａ）を実施例２５　（ｂ）と同様に反応し、後処理
を行い、連記化合物（３２ｂ）の粉末を得た。
以下に、実施例３２における反応条件、収量、生成化合
物の物理化学的性状を挙げろ。
実施例３３ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）アセトアミド］−３−オキソー２−イソキサゾリ
ジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（３３Ｃ）コの製造： （ａ）　　２−（（４Ｓ）−４−［２（２−クロロアセ
トアミド−４−デアゾリル）アセトアミド］−３−オキ
ソー２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル
［化合物（３３ａ）］の製造：化合物（Ｉｔ−３）およ
び２−（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル）酢
酸クロリドを用いて実施例５の方法と同様にして化合物
（３３ａ）を得た。
（ｂ）　　２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）アセトアミド」−３−オキソ−２−イ
ソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ジフヱニルメチルエステル［化合物（
３３ｂ）］の製造： 前記で得られた化合物（３３ａ）を実施例１　（ｂ）と
同様にして、化合物（３３ｂ）を得た。
（ｃ）　　連記化合物（３３ｃ）の製造：前記で得られ
た化合物（３３ｂ）を実施例１　（ｃ）と同様にして、
連記化合物（３３ｃ）を得た。
以下に、実施例３３における反応条件、収量、生成化合
物の物理化学的性状を挙げる。
実施例３４ ２−［４−メトキシ−４−（２−チェニルアセトアミド
）−３−才キソー２−イソキサゾリジニルコー５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩
［化合物（３４ｂ）］の製造：実施例５で得られた化合
物（５ａ）をＴ　ＨＦに溶解し、ドライアイス−アセト
ン浴冷却下、ｔ−ブチルヒポクロリドおよびリヂウムメ
トキシドのメタノール溶液を加えて５分間攪拌した。つ
いで酢酸１滴を加えた後、酢酸エチルで希釈し、ａＪａ
層をチオ硫酸ソーダ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、連記化合物（３４ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（３４ａ）を得た。ついで化合物（３
４ａ）をＴ　Ｉ−Ｉ　Ｐに溶解し、ｐ＋ｒ７．ｏｇ衝液
、パラジウム黒および酸化パラジウムを加え、水素気流
中で攪拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、水層
をエーテルで洗浄した。ついで濃縮後、濃縮液をＸＡＤ
−２を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、１０％
エタノールで溶出した。溶出液は減圧濃縮後、凍結乾燥
すると連記化合物（３４ｂ）が灰白色粉末として得られ
た。
実施例３５ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（カルボキシメチルオキシイミノ
）アセトアミド］−３−オキソー２−イソキサゾリジニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ジナトリウム塩「化合物（３５ｄ）］の製造； （ａ）　　２−（（４Ｓ）　−４−［２−（２−りａロ
アセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（４−
ニトロペンジルオキン力ルポニルメチルオキシイミノ）
アセトアミトコ−３−才キソー２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ジフェニルメチルエステル［化合物（３５ａ）］の製造
： 化合物（Ｒ−３）をジクロロメタンに＠餓させ、水冷攪
拌下、ブヂレンオキシドおよび２−（２−クロロアセト
アミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸クロリ
ド塩酸塩を加え１時間反応させた。酢酸エチルを加え、
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液１食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去す
ると化合物（３５ａ）が泡状物として得られた。
（ｂ）　　２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミトコ−３
−オキソ−２−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエ
ステル［化合物（３５ｂ）］の製造：前記で得た化合物
（３５ａ）を、実施例１　（ｂ）の方法と同様にして、
化合物（３５ｂ）を得た。
（ｃ）　　２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−
４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３
−オキソー２−イッキサゾリジニル）−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合
物（３５ｃ）］の製造：前記で得た化合物（３５ｂ）を
、実施例！　（ｃ）の方法と同様にして、化合物（３５
ｃ）を得た。
（ｄ）　　連記化合物（３５ｄ）の製造：前記で得た化
合物（３５ｃ）を、実施例２（ｂ）の方法と同様にして
、連記化合物（３５ｄ）を得た。
以下に、実施例３４．３５における反応条件、収量、生
成化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例３６ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。
実施例１で得られた化合物（Ｉｃ）　　　３００ｍｇコ
ーン・スターチ　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　２８ｍｇヒドロキンプロピ
ルセルローフＬ　　　　２０ｍｇマグネシウム・ステア
レート　　　　　　２ｍｇ００ｍｇ （１錠あたり） 成人−人あたり一日４〜８錠を毎食後（−日３回）服用
する。
実施例３７ 下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。
実施例３５で得られた化合物（３５ｄ）３００ｍｇコー
ン・スターチ　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　２８ｍｇヒドロキシプロピ
ルセルロースＬ　　　　２０＋ｎｇマグネシウム・ステ
アレート　　　　　　２ｍｇ００ｍｇ （１錠あたり） 成人−人あたり一日４〜８錠を毎食後（−日３回）服用
する。
実施例３８ ２　　（（４Ｓ）　　４　　［２−（２−アミノメチル
）フェニルアセトアミド］−３−オキソ−２−インキサ
ゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカ
ルボン酸［化合物（３８ｂ）］の製造：（ａ）２−（（
４５）−４−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノメチル）フェニルアセトアミド］−３−オキソ−２
−イッキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合
物（３８ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３）および２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルフェニル酢酸を用
いて、実施例＋　（ａ）の方法と同様にして、化合物（
３８ａ）を得た。
（ｂ）連記化合物（３８ｂ）の製造： 化合物（３８ａ）を実施例２（ｂ）の方法と同様にして
、連記化合物（３８ｂ）を得た。
実施例３９ ２−［（４Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンスルホニ
ルアミノ）−３−才キソー２−イソキサゾリジニルコー
５−オキソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナト
リウム塩［化合物（３９ｂ）］の製造： （ａ）２−［（４Ｓ）−４−（４−フルオロベンゼンス
ルホニルアミノ）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ジフェニルメチルエステル［化合物（３９ａ）］の製
造： 化合物（Ｒ−３）、４−フルオロベンゼンスルホニルク
ロリド、プロピレンオキシドをＤＭＡ中水中水冷時１時
間攪拌。ついで実施例１　（ａ）と同様に処理すると、
化合物（３９ａ）が得られた。
（ｂ）連記化合物（３９ｂ）の製造： 化合物（３９ａ）をパラジウム黒触媒を用いて接触還元
し、実施例２（ｂ）と同様に処理ずろと連記化合物が得
られた。
実施例４０ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−［＋−（２−ジメチルア
ミノエチル）−１Ｈ−５−テトラゾリルチオ」アセトア
ミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（４０ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）お
よび１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプ
ト−ＩＨ−テトラゾールを用い実施例１５の方法と同様
にして、連記化合物（４０ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（４０ａ）を得、ついで連記化合物（
４０ｂ）を得た。
実施例４１ ２−　（（４Ｓ’）−４−［２−（４−メチル−４■４
−１．２．４−トリアゾリル−３−イルチオ）アセトア
ミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（４１ｂ）の製造：化合物（１４ａ）およ
び３−メルカプト−４−メチル−４０−１，２，４−）
−リアゾールを用い、実施例１５の方法と同様にして、
連記化合物（４１ｂ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（４Ｉａ）を得、ついで連記化合物（４１ｂ）
を得た。
実施例４２ ２−（（４Ｓ）−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−１−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ビベラジンカルボキサミ
ド）−３−ホルミルオキシブチルアミド］−３−オキソ
−２−インキサゾリジニル）−５−才キソー２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（４２
ｂ）］の製造：化合物（ｒＬ−３）および（２Ｒ，３Ｓ
）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−３−ホルミルオキシ酪酸を用い
実施例５の方法と同様にして、連記化合物のジフェニル
メチルエステルである化合物（４２ａ）を得た。
ついで実施例２（ｂ）の方法と同様にして、連記化合物
（４２ｂ）コを得た。
実施例４３ ２−［（４Ｓ）−４−（２−フェニル−２−スルホアセ
トアミド）−３−才キソー２−イソキサゾリジニル］−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジナ
トリウム塩［化合物（４３）］の製造： 参考例４で得た化合物（Ｒ−４）を水に溶解し、水冷攪
拌下に、炭酸水素ナトリウムおよびフェニルスルホアセ
チルクロリドのエーテル溶液を加え、１時間反応させた
。水層を分液し、酢酸エチルで洗浄後濃縮し、濃縮液は
ＸＡＤ−２を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
水で溶出される両分を凍結乾燥すると、連記化合物（４
３）が無色粉末として得られた。
実施例４４ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｅ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−才キソー２−イソキサゾリジニル）−５−才キソー
２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［化合
物（４４Ｃ）］の製造：（ａ）２　　（（４Ｓ）　　４
　　［２（２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル）
−（Ｅ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステ
ル［化合物（４４ａ）］の製造： 化合物０Ｌ−３）および２−（２−クロロアセトアミド
−４−チアゾリル）−（Ｅ）−２−メトキシイミノ酢酸
を用いて実施例！　（ａ）の方法と同様に反応処理する
と化合物（４４ａ）が得られた。
（ｂ）２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−
デアゾリル）−（Ｅ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ジフェニルメ
チルエステル［化合物（４４ｂ）］の製造： 化合物（４４ａ）を用いて実施例１　（ｂ）の方法と同
様に処理し化合物（４４ｂ）を得た。
（ｃ）連記化合物（４４ｃ）の製造： 化合物（４４ｂ）を用いて実施例１　（ｃ）と同様に処
理し、連記化合物（４４ｃ）を得た。
実施例４５ ２−［（４５）−４−（２−トリメデルシリル）工トキ
ン力ルポニルアミノー３−オキソ−２−イソキサゾリジ
ニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（４５ｂ月の製造： 化合物（Ｒ−３）のジクロロメタン懸濁液に水冷下ブチ
レンオキシドおよびトリメチルシリルエトキシカルボニ
ルクロリドを加え２時間攪拌した。
溶媒を留去し、ヘキサンを加えて析出する粉末をろ取し
、連記化合物のジフェニルメチルエステルである化合物
（４５ａ）を得た。ついで氷晶を実施例２（ｂ）の方法
と同様に処理し、連記化合物（４５ｂ）を得た。
実施例４６ ２−［（４Ｓ）−４−（＋−アミノシクロへキシルカル
ボ′ニルアミノ）−３＝オキソ〜２−イソキサゾリジニ
ル］−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸
［化合物（４６ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）および
ｌ−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカ
ルボン酸を用いて実施例１（ａ）の方法と同様に処理し
、２−［（４Ｓ）−１−（１−ペンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロヘキシル力ルポニルアミノ）−３−オキ
ソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル
［化合物（４６ａ）］を得た。ついで氷晶を実施例２（
ｂ）の方法と同様に処理し連記化合物（４６ｂ）を得た
。
実施例４７ ２−（（４５）−４−［３−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−５−メチル−４−イソキサゾリルカルボニルアミ
ノ］−３−オキソ−２−インキサゾリジニル）−５−才
キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム
塩［化合物（４７ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およ
び３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４
−イソキサゾリルカルボニルクロリドを用い、実施例５
と同様の方法で連記化合物（４７ｂ）のジフェニルメチ
ルエステルである化合物（４７ａ）を得た。ついで氷晶
を実施例１　（ｃ）の方法と同様にして、連記化合物（
４７ｂ）を得た。
実施例４８ ２−（（４５）−４−［２−（２−ピリジルチオ）アセ
トアミド］−３−オキソー２−イソキサゾリジニル）−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナト
リウム塩［化合物（４８ｂ）の製造ご化合物（１４ａ）
および２−ピリジンチオールを用い実施例１５と同様の
方法で麗記化合物（４８ｂ）のジフェニルメチルエステ
ルである化合物（４８ａ）を得、ついで連記化合物（４
８ｂ）を得た。
実施例４９ ２−（（４５）−４−［２−（４−ピリジルチルヂオ）
アセトアミド］−３−オキソー２−イッキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（４９ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および４−ピリジルメタンチオールを
用い実施例１５と同様の方法で連記化合物（４９ｂ）の
ジフェニルメチルエステルである化合物（４９ａ）を得
、ついで連記化合物（４９ｂ）を得た。
実施例５０ ２−　［（４ｓ）−４−［２−（２−ビリミジニルチオ
）アセトアミド］−３−オキソー２−イソキサゾリンニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩［化合物（５０ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および２−ピリジルチオールを用い実
施例１５と同様の方法で連記化合物（５ｏｂ）のジフェ
ニルメチルエステルである化合物（５０ａ）を得、つい
で連記化合物（５０ｂ）を得た。
実施例５１ ２−（（４Ｓ）−４−（２−［（Ｅ）−２−（アセトア
ミドビニール）チオ］アセトアミド）−３−オキソ−２
−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（５１ｂ）
］の製造： 化合物（１４ａ）および（Ｅ）−２−アセトアミドビニ
ールヂオール銀塩を用い実施例１５と同様の方法で連記
化合物（５１ｂ）のジフェニルメチルエステルである化
合物（５１ａ）を得、ついで連記化合物（５ｆｂ）を得
た。
実施例５２ ２−［（４Ｓ）−４−シクロプロピルカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［
化合物（５２ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およびシ
クロプロパンカルボン酸を用いて実施例１（ａ）と同様
の方法で連記化合物（５２ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（５２ａ）を得、ついで実施例２（ｂ
）と同様の方法で連記化合物（５２ｂ）を得た。
実施例５３ （４Ｓ）−２−［（４５）−４−メトキサジルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［化合
物（５３ｂ）］の製造：化合物（ｒ（−３）およびメチ
ルオキサリルクロリドを用いて実施例５と同様の方法で
連記化合物（５３ｂ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（５３ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）と同様
の方法で連記化合物（５３ｂ）を得た。
実施例５４ ２−［（４Ｓ）−４−アクリルアミド−３−オキソ−２
−イソキサゾリジニル］−５−才キソー２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（５４）］
の製造： 化合物（Ｒ−３）をテトラヒドロフランに懸副し、水お
よび５％パラジウム−炭素を加え水冷下水素気流中で攪
拌した。触媒をろ去し水で洗浄後、ろ液および洗液を合
わせ減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで洗浄し、
水層を取り、水冷攪拌下に炭酸水素ナトリウムおよびア
クリル酸クロリドのテトラヒドロフラン溶液を加えた。
反応液を酢酸エチルで洗浄後水層を濃縮し、濃縮液をＨ
Ｐ−２０を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、水
で溶出する両分を凍結乾燥すると連記化合物（５４）が
得られた。
実施例５５ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−クロロ−４−ピリジ
ルチオ）アセトアミド］−３−オキソー２−イソキサゾ
リジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカル
ボン酸　ナトリウム塩［化合物（５５ｂ）コの製造： 化合物（１４ａ）および２−クロロ−４−ピリジンチオ
ールを用い実施例１５と同様の方法で連記化合物（５５
ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（５５ａ
）を得、ついで連記化合物（５５ｂ）を得た。
実施例５６ ２−［（４Ｓ）−４−（２−アセトアミド−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボニルアミノ）−３−オ
キソ−２−イッキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
５６ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）および２−アセト
アミド−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン
酸を用いて実施例１　（ａ）と同様の方法により連記化
合物（５（３ｂ）のジフェニルメチルエステルである化
合物（５６ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）と同様の方
法により連記化合物（５６ｂ）を得た。
実施例５７ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−（１−ピラゾリル）アセ
トアミトコ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−
５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナト
リウム塩［化合物（５７ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３
）および！−ピラゾリル酢酸を用いて実施例！（ａ）と
同様の方法により連記化合物（５７ｂ）のジフェニルメ
チルエステルである化合物（５７ａ）を得、ついで実施
例２（ｂ）と同様の方法により連記化合物（５７ｂ）を
得た。
実施例５８ ２１（４Ｓ）−４−［２−（５−アミノ−１，２゜４−
デアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノアセトアミトコ−３−オキソ−２−イッキサゾリジ
ニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ナトリウム塩［化合物（５８ｂ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−（５−アミノ−１，２゜４
−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシ
イミノ酢酸を用いて実施例１　（ａ）と同様の方法によ
り連記化合物（５８ｂ）のジフェニルメヂルエステルで
ある化合物（５８ａ）を得、ついで実施例１（ｃ）と同
様の方法により連記化合物（５８ｂ）を得た。
実施例５９ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（３−ピリダジニルチオ）
アセトアミド］−３〜オキソー２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（５９ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および３−ビリダジンチオールリヂウ
ム塩を用いて実施例１５と同様の方法で連記化合物（５
９ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（５９
ａ）を得、ついで連記化合物（５９ｂ）を得た。
実施例６０ ２−［（４Ｓ）−４−ジクロロアセトアミド−３＝オキ
ソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（６
０ｂ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）およびジクロロアセチルクロリドを用
いて実施例１４と同様の方法により連記化合物（６０ｂ
）のジフェニルメチルエステルである化合物（６０ａ）
を得、ついで連記化合物（６０ｂ）を得た。
実施例６！ ２−　［（４Ｓ）−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−３−ヒドロキシブチルアミド］−３−オキソ−
２−インキサゾリジニル）−５＝オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（６１ｂ
）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−エ
チル−２，３−ジオキソー１−ピペラジンカルボキザミ
ド）−３−ヒドロキシ酪酸を用い、実施例１　（ａ）の
方法に準じて反応させ連記化合物（６１ｂ）のジフェニ
ルメチルエステルである化合物（６１ａ）を得、ついで
パラジウム黒を用いる接触還元により連記化合物（６１
ｂ）を得た。
実施例６２ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（５−トリフルオロメチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）アセト
アミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリ
ウム塩［化合物（６２ｂ）］の製造： 化合物１４　（ａ）および５−トリフルオロメチル−１
，３，４−デアジアゾール−２−チオールを用い実施例
１５と同様にして連記化合物（６２ｂ）のジフェニルメ
チルエステルである化合物（６２ａ）を得、ついで連記
化合物（６２ｂ）を得た。
実施例６３ ２−（（４５）−４−（２−［１−エトキシ（ヒドロキ
シ）ボスフィニルメチル−Ｉ　Ｈ−５−テトラゾリルチ
オ］アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジ
ニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン
酸　ジナトリウム塩［化合物（６３ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）およびＩ−［エトキシ（ヒドロキシ）
ホスフィニルメチル］−１Ｈ−テトラゾール−５−チオ
ール０．Ｓ−ジナトリウム塩を用い実施例１５と同様に
して連記化合物（６３ｂ）のジフェニルメチルエステル
である化合物（６３ａ）を得、ついで連記化合物（６３
ｂ）を得た。
実施例６４ ２−（（４Ｓ）−４−（２−［５−（２−ジェトキシポ
スフィニルエチルチオ）−１，３，４−デアノアゾリル
チオ］アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリ
ジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸　ナトリウム塩［化合物（６４ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および５−（２−ジェトキシポスフィ
ニルエチルチオ）−１，３，４−デアジアゾール−２−
チオールを用い実施例１５と同様にして連記化合物（６
４ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（６４
ａ）を得、ついで連記化合物（６４ｂ）を得た。
実施例６５ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（１−ジメチルアミノ−１
ｉｔ−５−テトラゾリルチオ）アセトアミド］−３−オ
キソー２−イソキサゾリジニル）−５−オキラー２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
６５ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）およびｌ−ジメチ
ルアミノ−１ｉ−ｔ−テトラゾール−５−チオールを用
い実施例１５と同様にして連記化合物（６５ｂ）のジフ
ェニルメチルエステルである化合物（６５ａ）を得、つ
いで連記化合物（６５ｂ）を得た。
実施例６６ ２−（（４５）−４−［２−（４，５−ジメチル−２−
チアゾリルチオ）アセトアミド］−３−オキソー２−イ
ソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（６６ｂ）］の
製造： 化合物１４　（ａ）および４．５−ジメチル−２−デア
ゾールチオールを用い、実施例１５と同様にして連記化
合物（６６ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合
物（６６ａ）を得、ついで連記化合物（６（ｉｂ）を得
た。
実施例６７ ２−（（４５）−４−［２−（４，５−ジメチル−２−
オキザゾリルチオ）アセトアミド］−３−オキソー２−
イソキザゾリンニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（６７ｂ）］
の製造： 化合物１４　（ａ）および４．５−ジメチル−２−オキ
サゾールチオールを用い、実施例１５と同様にして連記
化合物（６７ｂ）のジフェニルメチルエステルである化
合物（６７ａ）を得、ついで連記化合物（６７ｂ）を得
た。
実施例６８ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−（５−メトキシメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）アセトア
ミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（６８ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）お
よび５−メトキンメチル−１゜３．４−チアジアゾール
−２−チオールを用い実施例１５と同様にして、連記化
合物（６８ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合
物（６８ａ）を得、ついで連記化合物（６８ｂ）を得た
。
実施例６９ ２−　（（４Ｓ）−４〜［２−（５−メチルスルホニル
メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）
アセトアミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（６９ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および５−メチルスルホニルメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−チオールを用い実施
例１５と同様にして連記化合物（６９ｂ）のジフェニル
メチルエステルである化合物（６９ａ）を得、ついで連
記化合物（６９ｂ）を得た。
実施例７０ ２−（（４５）−４−［２−（４−エチル−４■（−１
，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド
］−３−オキソー２−イソキザゾリジニル）−５−才キ
ソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩
［化合物（７０ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）および
４−エチル−４１１−１，２゜４−トリアゾール−３−
チオールを用い実施例１５と同様にして連記化合物（７
０ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（７０
ａ）を得、ついで連記化合物（７０ｂ）を得た。
実施例７１ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（５−カルボキシメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）アセトア
ミド］−３−オキソー２−イソキザゾリジニル）−５−
才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジナトリ
ウム塩［化合物（７１ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および２−メルカプト−！、３゜４−
デアジアゾール−５−イル酢酸ナトリウム塩を用い実施
例１５と同様にしてｇｇａ化合物（７１ｂ）のジフェニ
ルメチルエステルである化合物（７Ｉａ）を得、ついで
連記化合物（７１ｂ）を得た。
実施例７２ ２−（（４Ｓ）−４−（２−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）−１８−５−テトラゾリルチオ）アセトアミド）
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−才キソ
ー２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［化
合物（７２ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）および１−
（２−ヒドロキシエチル）−！Ｈ−テトラゾールー５−
チオールを用いて実施例１５と同様にして連記化合物（
７２ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（７
２ａ）を得、ついで連記化合物（７２ｂ）を得た。
実施例７３ ２−（（４５）−４−（２−［１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−１Ｈ−５−テトラゾリルチオ）アセトア
ミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（７３ｂ）］の製造：化合物（１４ａ）お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１８−テト
ラゾール−５−チオールを用いて実施例１５と同様にし
て連記化合物（７３ｂ）のジフェニルメチルエステルで
ある化合物（７３ａ）を得、ついで連記化合物（７３ｂ
）を得た。
実施例７４ ２−［（４Ｓ）−４−（２−アミノ−３−スルファモイ
ルプロピオンアミド）−３−才キソー２−イソキサゾリ
ジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボ
ン酸［化合物（７４ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）お
よび２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−スルフ
ァモイルプロピオン酸を用い、実施例１（ａ）に準じて
反応させ連記化合物（７４ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（７４ａ）を得、ついでパラジウム黒
を触媒とする接触還元により連記化合物（７４ｂ）を得
た。
実施例７５ ２−（（４５）−４−［２−（４−シアノ−３−ヒドロ
キシ−５−イソチアシルチオ）アセトアミド］−３−オ
キソー２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
７５ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）および４−シアノ
−３−ヒドロキシ−５−イソチアゾリル酢酸を用いて実
施例１（ａ）に準じて反応させ連記化合物（７５ｂ）の
ジフェニルメチルエステルである化合物（７５ａ）を得
、ついで連記化合物（７５ｂ）を得た。
実施例７６ ２−（（４Ｓ）−４，−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−オキソアセトアミド］−３−オキソ−２
−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（７６ｃ）
］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−（２−クロロアセトアミド
−４−チアゾリル）−２−オキソ酢酸を用い実施例１に
準じて反応させ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−クロ
ロアセトアミド−４−チアゾリル）−２−オキソアセト
アミド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５
−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェ
ニルメチルエステル［化合物（７６ａ）］を得、ついで
連記化合物（７６Ｃ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（７６ｂ）とした後、連記化合物（７６ｃ）を
得た。
実施例７７ ２−（（４５）−４−［２−（２−アミノ−４−デアゾ
リル）−（Ｚ）−２−イソプロポキシイミノアセトアミ
ド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム
塩［化合物（７７ｃ）］の］製造：化合物Ｃｒｔ−３お
よび２−（２−クロロアセトアミド−４−デアゾリル−
（Ｚ）−２−イソプロポキシイミノ酢酸を用い実施例１
に準じて反応させ２−（（４５）−４−［２−（２−ク
ロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−イ
ソプロポキシイミノアセトアミド］−３−オキソ−２−
イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物
（７７ａ）］を得、ついで連記化合物（７７ｃ）のジフ
ェニルメチルエステルである化合物（７７ｂ）とした後
、連記化合物（７７ｃ）を得た。
実施例７８ ２−［（４Ｓ）−４−）リフルオロアセトアミド−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソー２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物
（７８ｂ）］の製造：化合物（ｒｔ−３）および無水ト
リフルオロ酢酸をジクロロメタン中水治下攪拌した。反
応液を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層は炭
酸水索ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、連
記化合物（７８ｂ）のジフェニルメチルエステルである
化合物（７８ａ）を得た。ついで実施例２（ｂ）に準じ
て反応処理し連記化合物（７８ｂ）を得た。
実施例７９ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミトコ−３−オキソ−２−イン
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ジナトリウム塩［化合物（７９ｄ）］の
製造： （ａ）、２−　（（４Ｓ）−４−（２−（２−りＯロア
セトアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−［１−メ
チル−■−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エ
トキシイミノ］アセトアミド）−３−オキソ−２−イソ
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（７
９ａ）］の］製造 ：化合物Ｃｎ−３および２−（２−クロロアセトアミド
−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［１−メヂルー１（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エトキシイミノ
］酢酸を用い、実施例１（ａ）と同様にして化合物（７
９ａ）を得た。
（ｂ）、２−　（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［１−メチル−１−（
４−ニトロベンジルオキシカルボニル）エトキシイミノ
〕アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ジフェニルメチルエステル［化合物（７９ｂ）コの製
造： 化合物（７９ａ）を実施例１　（ｂ）と同様にして化合
物（７９ｂ）を得た。
（ｃ）、２−（（４Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［１−メチル−１−（４
−ニトロペンジルオキシカルボニル）エトキシイミノコ
アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（７９０）］の製造： 化合物（７９ｂ）を実施例１　（ｃ）と同様にして化合
物（７９ｃ）を得た。
（ｄ）、連記化合物（７９ｄ）の製造：化合物（７９ｃ
）を実施例２（ｂ）と同様にして連記化合物（７９ｄ）
を得た。
実施例８０ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（Ｚ）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−オキソー２−イッキサゾリジニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム
塩［化合物（８０ｂ）］の製造：（ａ）、２−　（（４
Ｓ＞−４−（２−（２−トリデルアミノ−４−デアゾリ
ル）−（Ｚ）−２−（トリデルオキシイミノ）アセトア
ミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニ
ルメチルエステル［化合物（８０ａ）コの製造： ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）
−２−（）リチルオキシイミノ）酢酸２−ペンゾヂアゾ
リルチオエステルのテトラヒドロフラン溶液に化合物（
ｒｔ−３）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加え
室温で１６時間既拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、乾燥（
ＮａｔＳＯａ）した。ついで溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、化
合物（８０ａ）を得た。
（ｂ）、連記化合物（８０ｂ）の製造：化合物（８０ａ
）のジクロロメタン溶液に水冷下ギ酸（〉９８％）を加
え、室温で１時間攪拌した。
溶媒を減圧留去後、残留物をジクロロメタンに溶解し、
炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）を含有するｐｌ−Ｉ
７．０リン酸緩衝液（１０ｄ）を加え振り混ぜ水層を分
取した。有機層をさらにｐＩＩ７．０リン酸緩衝液（５
ｇ）で抽出し、水層を合わ仕減圧濃縮した。濃縮液をＩ
ＩＰ　−２０を用いるカラムクロマトグラフィーに付し
、ついで凍結乾燥し連記化合物（ｓｏｂ）を得た。
実施例８１ ２−　［（４Ｓ）−４−イソブチルオキシカルボニルア
ミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム
塩［化合物（８１ｂ）］の製造：（ａ）、２−［（４Ｓ
）−４−イソブチルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル
［化合物（８１ａ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）およびクロロ炭酸イソブチルを用い実
施例２３　（ａ）と同様にして化合物（８１ａ）を得た
。
（ｂ）、私記化合物（８１ｂ）の製造：化合物（８１ａ
）を実施例２３　（ｂ）と同様にして私記化合物（８１
ｂ）を得た。
実施例８２ ２−（（４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−二トロペンジルオキ
シカルボニル）グリシルアミノコ−３−オキソ−２−イ
ンキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフ
ランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化合物（
８２）］の製造：化合物（ｆｌ−３）、クロロ炭酸メチ
ルおよびＮ−（４−二トロベンジルオキシ力ルボニル）
グリシンを用い実施例２４　（ａ）と同様にして、私記
化合物（８２）を得た。
実施例８３ ２−（（４５）−４−［Ｎ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）フェニルグリシルアミノコ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５＝オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエス
テル［化合物（８３）］の製造：化合物（Ｒ−３）、ク
ロロ炭酸メチルおよびＮ−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）フェニルグリシンを用い実施例２４
　（ａ）と同様にして、私記化合物（８３）を得た。
実施例８４ ２−（（４Ｓ）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−フェニルグリシルアミノコ−３−オキソ−２
−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（８４ｂ）
］の製造： （ａ）、２−（（４５）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｄ−フェニルグリシルアミノコ−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステ
ル［化合物（８４ａ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およ
びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルグリシ
ンを用い実施例１　（ａ）と同様にして化合物（８４ａ
）を得た。
（ｂ）、私記化合物（８４ｂ）の製造：化合物（８４ａ
）を実施例２（ｂ）と同様にして私記化合物（８４ｂ）
を得た。
実施例８５ ２−［（４Ｓ）−４−Ｌ−フェニルグリシルアミノ−３
−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸［化合物（８５ｂ）］
の製造： （ａ）、２−（（４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシルアミ
ノコ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニル
メチルエステル［化合物（８５ａ）］の製造： 化合物（ｒｔ−３）およびＮ−（４−メトキシベンジル
オキシカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシンを用い実施
例！（ａ）と同様にして化合物（８５ａ）を得た。
（ｂ）、私記化合物（８５ｂ）の製造：化合物（８５ａ
）を実施例１　（ｃ）と同様にして私記化合物（８５ｂ
）を得た。
実施例８６ ２−（（４Ｓ）−４−Ｄ−フェニルグリシルアミノ−３
−オキソ−２−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２
−テトラヒドロフランカルボン酸［化合物（８６ｂ）コ
の製造： （ａ）、２−（（４Ｓ）−４−［Ｎ−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシルアミ
ノコ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オ
キソ−２−テトラヒド口フランカルボン酸　ジフェニル
メチルエステル［化合物（８６ａ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）およびＮ−（４−メトキシベンジルオ
キソカルボニル）−Ｄ−フェニルグリシンを用い実施例
１　（ａ）と同様にして化合物（８６ａ）を得た。
（ｂ）、連記化合物（８６ｂ）の製造：化合物（８６ａ
）を実施例１　（ｃ）と同様にして連記化合物（８６ｂ
）を得た。
実施例８７ ２−（（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−
２−フェニル）アセトアミド］−３−オキソー２−イソ
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（８７ｂ）］の製
造： （ａ）、２−（（４Ｓ）−４−［（２Ｓ）−（２−ヒド
ロキシ−２−フェニル）アセトアミドラ−３−オキソ−
２−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒ
ドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエステル［化
合物（８７ａ）］の製造：化合物（ｆｌ−３）およびＳ
−マンデル酸を用いて実施例！（ａ）と同様にして化合
物（８７ａ）を得た。
（ｂ）、連記化合物（８７ｂ）の製造：化合物（８７ａ
）を実施例２（ｂ）と同様にしてＭ配化合物（８７ｂ）
を得た。
実施例８８ ２−　（（４Ｓ　）−４，−［（２Ｒ）−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニル）アセトアミトコ−３−オキソ−２
−インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒド
ロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（８８ｂ）
］の製造： 化合物（Ｒ−’３　）およびＲ−マンデル酸を用いて実
施例８７と同様にして、連記化合物（８８ｂ）のジフェ
ニルメチルエステルである化合物（８８ａ）を得、つい
で連記化合物（８８ｂ）を得た。
実施例８９ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（４−クロロフェニル）−
２−ヒドロキシアセトアミトコ−３−オキソ−２−イン
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（８９ｂ）］の製
造： 化合物（Ｒ−３）および４−クロロ−ＤＩ、−マンデル
酸を用いて実施例８７と同様にして、連記化合物（８９
ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（８９ａ
）を得、ついで連記化合物（８９ｂ）を得た。
・実施例９０ ２−（（４Ｓ）−４−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミトコ−３−オキソ−２−
インキサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（９０ｂ）］
の製製造 化合物（Ｒ−３）および４−ヒドロキシ−ＤＬ−マンデ
ル酸を用いて実施例８７と同様にして、連記化合物（９
０ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（９０
ａ）を得、ついで連記化合物（９０ｂ）を得た。
実施例９１ ２−［（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロピオンアミ
ド）−３−オキソ−２−インキサゾリジニル］−５−オ
キソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム
塩［化合物（９１ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およ
びＤＬ−乳酸を用いて実施例８７と同様にして連記化合
物（９１ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物
（９１ａ）を得、ついで連記化合物（９１ｂ）を得た。
実施例９２ ２−［（４Ｓ）−４−（２−カルボキシ−２−フェニル
アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル
］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ジナトリウム塩［化合物（９２ｂ）］の製造： 化合物（Ｉｔ−３）およびＤＬ−フェニルマロン酸モノ
ジフェニルメチルエステルを用いて実施例８７と同様に
して連記化合物（９２ｂ）のビス（ジフェニルメチルエ
ステル）である化合物（９２ａ）を得、ついで連記化合
物（９２ｂ）を得た。
実施例９３ ２−［（４Ｓ）−４−ペンジルオキン力ルポニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサシリノニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［
化合物（９３ｂ）］の製造：化合物（ｒｔ−３）および
ベンジルオキシカルボニルクロリドを用いて実施例５と
同様にして連記化合物（９３ｂ）のジフェニルメチルエ
ステルである化合物（９３ａ）を得、ついで連記化合物
（９３ｂ）を得た。
実施例９４ ２−［（４Ｓ）−４−ビルジアミド−３−オキソ−２−
イソキサシリノニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロ
フランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（９４ｂ）コ
の製造： 化合物（Ｒ−’３）およびピルビン酸を用いて実施例８
７と同様にして連記化合物（９４ｂ）のジフェニルメチ
ルエステルである化合物（９４ａ）を得、ついで連記化
合物（９４ｂ）を得た。
実施例９５ ２−（（４５）−４−［（２１）−（２−ヒドロキシ−
２−フェニル）アセトアミド］−３−オキソー２−イソ
キサゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ビバロイルオキシメチルエステル［化合
物（９５）］の製造：化合物（８８ｂ）およびピバリン
酸りロロメチルを用いて実施例２８　（ｃ）と同様にし
て連記化合物（９５）を得た。
実施例９６ ２−［（４５）−４−（４−二トロペンジリデン）アミ
ノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメ
チルエステル［化合物（９６）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および４−ニトロベンズアルデヒドの
ジクロロメタン溶液にモレキュラーシーブス４Ａを加え
室温で８時間攪拌した。モレキュラーシーブスをろ去し
、ろ液を減圧上濃縮乾固した。
残留物にエーテルを加え粉末化し連記化合物（９６）を
得た。
実施例９７ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（３−クロロ−６−ピリダ
ジニルチオ）アセトアミド］−３−オキソー２−イソキ
サゾリジニル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸　ナトリウム塩［化合物（９７ｂ）コの製造
： 化合物（１４ａ）および３−クロロ−６−ピリダジンチ
オールナトリウム塩を用いて実施例１５と同様の方法で
連記化合物（９７ｂ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（９７ａ）を得、つイテ連記化合物（９７ｂ）
を得た。
実施例９８ ２−［（４５）−４−（２−フェニルチオアセトアミド
）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［
化合物（９８ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およびフ
ェニルチオ酢酸を用いて実施例１　（ａ）と同様の方法
により連記化合物（９８ｂ）のジフェニルメチルエステ
ルである化合物（９８ａ）を得、ついで実施例１　（ｃ
）と同様の方法により連記化合物（９８ｂ）を得た。
実施例９９ ２−［（４Ｓ）−４−（２−エトキンジチオカルボニル
アセトアミド）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル
］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナ
トリウム塩［化合物（９９ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）およびエチルキサントゲン酸カリウム
を用いて実施例１５と同様の方法で連記化合物（９９ｂ
）のジフェニルメチルエステルである化合物（９９ａ）
を得、ついで連記化合物（９９ｂ）を得た。
以下に、実施例３８〜９９における反応条件。
収量、生成化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例１００ ２ｉ（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）アセトアミトコ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−才キソ
ー２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［
化合物（１００）］の製造：（ａ）化合物（Ｒ−３）を
酢酸エチルおよびｐＨ７，０リン酸緩衝液の混合溶媒に
溶解し、１０％パラジウム−炭素を加えて水素気流中水
冷下で１．５時間攪拌した。触媒をろ去、水洗後ろ液と
洗液とを合わせ水層を分取した。水層にテトラヒドロフ
ランを加え、水冷下に炭酸水素ナトリウムおよび２−（
２−クロロアセトアミド−４−チアゾリル）−（Ｚ）−
２−エトキシイミノ酢酸クロリド塩酸塩を加え３０分間
攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、水層を酢
酸エチルで洗浄した、 （ｂ）ついで水層にテトラヒドロフランおよびＮ−メチ
ルジチオカルバミン酸ナトリウムを加え室温で３０分間
攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、濃縮液を
酢酸エチルで洗浄後ＨＰ−２０を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し１０％エタノールで溶出される両分を
濃縮後凍結乾燥すると、連記化合物（１００）が得られ
た。
実施例１０１ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（２−アミノ−５−クロロ
−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］−３−オキソー２−イソキザゾリジニル
）−５−オキソ−２〜テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（１０１）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−（５−クロロ−２−クロロ
アセトアミド−４−デアゾリル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩を用いて、実施例１００の
方法と同様に反応すると、連記化合物（１０１）が得ら
れた。
実施例１０２ ２−（（４５）−４−［２−（４−エチル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニ
ルアセトアミド］−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩［化合物（１０２ｂ）］の製造： （ａ）連記化合物（１０２ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（１０２ａ）の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−（４−エチル−２，３−ジ
オキソー１−ピペラジニルカルボキザミド）−２−ヂエ
ニル酢酸を用いて、実施例１　（ａ）の方法と同様に反
応し、化合物（１０２ａ）を得た。
（ｂ）連記化合物（１０２ｂ）の製造：化合物（１０２
ａ）を実施例１　（ｃ）の方法と同様に反応し、化合物
（１０２ｂ）を得た。
実施例１０３ ２−［（４Ｓ）−４−ウレイド−３〜オキソ−２−イソ
キサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフラ
ンカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（１０３ｂ）コの
製造； （ａ）連記化合物（１０３ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（１０３ａ）の製造： 化合物（Ｒ−３）の酢酸溶液にイソシアン酸カリウムの
水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注
加し、酢酸エチルで抽出した。育機層は、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥（Ｎ
ａ＊５Ｏａ）　した。溶媒は留去し残留物をシリカゲル
を用いるカラムクロマトグラフィーで幀製すると化合物
（１０３ａ）が得られた。
（ｂ）連記化合物（ＬＯ３ｂ）の製造：化合物（１０３
ａ）を実施例２（ｂ）の方法と同様に反応し、連記化合
物（１０３ｂ）を得た。
実施例１０４ ２−［（４Ｓ）−４−フェニルウレイレン−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（１０
４ｂ）］の製造： （ａ）連記化合物（１０４ｂ）のジフェニルメチルエス
テルである化合物（１０４ａ）の製造： 化合物（Ｒ−３）のジクロロメタン溶液にフェニルイソ
シアネートを加え室温で１０分間攪拌した。
ついで溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物（ＬＯ
４ａ）が得られた。
（ｂ）連記化合物（１０４ｂ）の製造：化合物（１０４
ａ）を実施例２（ｂ）の方法と同様に反応し、連記化合
物（１０４ｂ）を得た。
実施例＋０５ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（ピリジル）アセトアミト
コ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル）−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［
化合物（１０５）］の製造：化合物（Ｒ−３）および２
−ピリジル酢酸クロリド塩酸塩を用い、実施例１００（
ａ）と同様の方法により、ＫＬ記化合物（１０５）を得
た。
実施例１０６ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−（４−クロロフェニル）
アセトアミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル
）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（１０６）］の製造：化合物（Ｒ
−３）および４−クロロフェニル酢酸クロリドを用い、
実施例１００（ａ）と同様の方法により、連記化合物（
１０６）を得た。
実施例１０７ ２−（（４Ｓ）−４−［（２−クロロ−２−フェニル）
アセトアミトコ−３−才キソー２−イソキサゾリジニル
）−５−才キソー２−テトラヒドロフランカルボン酸　
ナトリウム塩［化合物（１０７）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−クロロ−２−フェニル酢酸
クロリドを用い、実施例１００（ａ）と同様の方法によ
り、連記化合物（１０７）を得た。
実施例１０８ ２−　（（４Ｓ）−４−［２−（３−ビリジルチオ）ア
セトアミド］−３−オキソー２−インキサゾリジニル）
−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナ
トリウム塩［化合物（１０８ｂ）］の製造：化合物（１
４ａ）および３−ピリジンチオールナトリウム塩を用い
、実施例１５と同様の方法により、連記化合物（１０８
ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（１０８
ａ）を得、ついで実施例１（Ｃ）と同様の方法により、
連記化合物（１０８ｂ）を得た。
実施例１０９ ２−（（４Ｓ）−４−［２−（４−クロロフェニルヂオ
）アセトアミドゴー３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル）−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩［化合物（１０９ｂ）］の製造： 化合物（１４ａ）および４−クロロフェニルチオールナ
トリウム塩を用い、実施例１５と同様の方法により、連
記化合物（１０９ｂ）のジフェニルメチルエステルであ
る化合物（１０９ａ）を得、ついで連記化合物（１０９
ｂ）を得た。
実施例１１Ｇ ２−［（４Ｓ）−４−（２−イソブロビルフェノキシ力
ルポニルアミノ）−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ルコー５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ナトリウム塩［化合物（１１０ｂ）］の製造： 化合物（Ｒ−３）および２−イソプロピルフェノキシカ
ルボニルクロリドを用い、実施例５と同様の方法により
、連記化合物（１１０ｂ）のジフェニルメチルエステル
である化合物（１１０ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）
と同様の方法により、連記化合物（１１０ｂ）を得た。
実施例１１１ ２−［（４Ｓ）−４−ジフルオロアセトアミド−３−オ
キソ−２−イッキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
ｌｌｌｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）およびジフルオ
ロ酢酸を用い、実施例１　（ａ）と同様の方法により、
連記化合物（１１ｔｈ）のジフェニルメチルエステルで
ある化合物（１１１ａ）を得、ついで実施例２（ｂ）と
同様の方法により、連記化合物（ｌｌｌｂ）を得た。
実施例１１２ ２−［（４Ｓ）−４−（３−クロロ）プロピオンアミド
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［化
合物（１１２）］の製造：化合物（Ｒ−３）および３−
クロロプロピオン酸クロリドを用い、実施例１００（ａ
）と同様の方法により、連記化合物（１１２）を得た。
実施例１１３ ２−［（４Ｓ）−４−クロロアセトアミド−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ピバロイルオキシメチルエス
テル［化合物（１１３）］の製造：化合物（１４ｂ）お
よびピバリン酸クロロメチルを用い、実施例１７と同様
の方法により、私記化合物（１１３）を得た。
実施例１１４ ２−［（４Ｓ）−４−（２−フェニルチオアセトアミド
）−３−オキソ−２−インキサゾリジニル］−５−オキ
ソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル［化合物（１１４）］の製造： 化合物（９８ｂ）およびピバリン酸クロロメチルを用い
、実施例１７と同様の方法により、私記化合物（１１４
）を得た。
実施例１１５ ２−　［（４Ｓ）−４−プロピオンアミド−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（１１
５ｂ）］の製造： 化合物（１−３）およびプロピオン酸クロリドを用い、
実施例５と同様の方法により、私記化合物（１１５ｂ）
のジフェニルメチルエステルである化合物（１１５ａ）
を得、ついで実施例２（ｂ）と同様の方法により、私記
化合物（Ｌ１５ｂ）を得た。
実施例１１６ ２−［（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ビバロイルオキ
シメチルエステル［化合物（１１６）］の製造： 化合物（９３ｂ）およびピバリン酸クロロメチルを用い
、実施例１７と同様の方法により、私記化合物（１１６
）を得た。
実施例１１７ ２−［（４Ｓ）−４−ブロモアセトアミド−３−オキソ
−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラ
ヒドロフランカルボン酸　ピバロイルオキシメチルエス
テル［化合物（１１７）］の製造：化合物（１１６）を
酢酸エチルに溶解し、５％パラジウム−炭素を加え水素
気流中水冷下１時間攪拌した。触媒をろ去し、ＤＭＡお
よびブロモアセデルプロミドを加え水冷下０．５時間攪
拌した。有機層は水洗後乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　シ、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、私記化合物（１１７）を
得た。
実施例１１８ ２−［（４５）−４−（２，４−へキサジエン）アミド
−３−才キソー２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル［化合物（１１８）］の製造： 化合物（１１６）を実施例１１７と同様に接触還元し、
触媒をろ主役、ろ液を濃縮乾固した。残留物をＤＭＦに
溶解し、ソルビン酸、ＤＣＣおよびＨＯＢＴを加え室温
で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出した
結晶をろ去し、有機層を水洗後乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　
シた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、私記化合物（１１
ｇ）を得た。
実施例１１９ ２−［（４Ｓ）−４−（２−チェニル）アセトアミド−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル［化合物（１１９）］の製造： 化合物（１１６）およびチェニルクロリドを用い、実施
例１１７と同様の方法により、私記化合物（１１９）を
得た。
以下に、実施例１００〜１１９における反応条件、収量
、生成化合物の物理化学的性状を挙げる。
実施例１２０ ２−［（４５）−４−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン
−１−イル）メチレンアミノ−３−オキソ−２−イソキ
サゾリジニルコー５−オキソ−２−テトラヒドロフラン
カルボン酸　ピバロイルオキシメチルエステル［化合物
（１２０）］の製造：化合物（１１６）を実施例１１７
と同様に酢酸エチル中で接触還元し、触媒をろ主役ろ液
に水冷攪拌下Ｉ−へキサメヂレンイミンカルボキシアル
デヒドジメチルアセタールおよび触媒量の三フッ化ホウ
素。
エーテラートを加え室温で２０時間反応させた。
減圧上溶媒を留去し、残留物をフロリジルを用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し精製すると、連記化合物（
１２０）が得られた。
実施例１２１ ２−　［（４Ｓ　）　−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）アミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ジフェニルメチルエステル［化合物（１２１）］の製
造： 化合物（Ｒ−３）のジメチルポルムアミド溶液に水冷下
ｔｅｒｔ−ブヂルブチチルシリルクロリドおよびトリエ
チルアミンを加え室温で１時間攪拌した。
反応液を水−酢酸エチル中に注加し、振り混ぜた。
有機層を分液し、水洗後乾燥（ＮａｙＳＯ−）　シた。
溶媒を減圧上留去すると連記化合物（１２１）が得られ
た。
実施例１２２ ２−　［（４Ｓ　）　−４−Ｑｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）アミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニ
ル］−５−オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸
　ジフェニルメチルエステル［化合物（１２２）］の製
造： 化合物（ｒｌ−３）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリドを用い、実施例１２１と同様の方法で連
記化合物（１２２）を得た。
実施例１２３ ２−［（４Ｓ）−４−（ジフェニルホスホリルアミノ−
３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−
２−テトラヒドロフランカルボン酸ナトリウム塩［化合
物（１２３ｂ）］の製造：化合物（ｒｔ−３，）のジメ
チルホルムアミド溶液に水冷下ノフェニルホスホロクロ
リデートを加え１時間攪拌した。反応液を水に注加し酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後乾燥（Ｎａ
ｔＳＯ４）　した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製すると連記化合物（１２
３ｂ）のジフェニルメチルエステルである化合物（１２
３ａ）が得られた。ついでこれを実施例２（ｂ）と同様
の方法で、連記化合物（Ｌ２３ｂ）を得た。
実施例１２４ ２−［（４Ｓ）−４−ジメチルホスホリルアミノ−３−
オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ジフェニルメチルエス
テル［化合物（１２４）］の製造：化合物（Ｒ−３）お
よびジメチルホスホロクロリデートを用い、実施例１２
３と同様の方法で連記化合物（１２４）を得た。
実施例１２５ ２−［（４Ｓ）−４−エチルスルポニルアミノー３−オ
キソー２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
１２５ｂ）］の製造：化合物（Ｒ−３）のジクロロメタ
ン溶液に水冷下、エタンスルホニルクロリドおよびトリ
エチルアミンを加え０℃、３０分間、ついで室温で９０
分間攪拌した。反応液を水洗後乾燥（ＮａｔＳＯ，）　
シた。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製すると連記化合物（１２５ｂ）の
ジフェニルメチルエステルである化合物（１２５ａ）が
得られた。ついでこれを実施例２（ｂ）と同様の方法で
連記化合物（１２５ｂ）を得た。
実施例１２６ ２−［（４Ｓ）−４−ビニルスルホニルアミノ−３−オ
キソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−テ
トラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物（
１２６）］の製造：化合物（ＩＮ−３）および２−クロ
ロエタンスルホニルクロリドを用い、実施例１２５つい
で実施例１（ｃ）と同様の方法で連記化合物（１２６）
を得た。
実施例１２７ ２−［（４Ｓ）−４−チェニルアセトアミド−３−オキ
ソ−２−イソキナシリノニル］−５−オキソ−２−テト
ラヒドロフランカルボニルアニリド［化合物（１２７）
］の製造： 化合物（５ｂ）をジクロロメタンに懸濁し、０℃でトリ
メチルアセチルクロリドを加え１時間攪拌した。ついで
アニリンを加え室温で１時間攪拌した。反応液を水洗後
乾熾（Ｎａ−３Ｏ４）シ、溶媒を減圧下に留去した。残
留物をフロリシールを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製し、連記化合物（１２７）を無色油状物として得
た。
実施例１２８ ２−［（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニルコー５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボニルアニリド［化合物
（１２８）”の製造：化合物（９３ｂ）およびアニリン
を用い、実施例１２７と同様の方法で連記化合物（１２
８）を無色結晶として得た。
実施例１２９ ２−［（４Ｓ）−４−ペンジルオキンカルボニルアミノ
−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ
−２−テトラヒドロフランカルボニルピロリノンアミド
［化合物（１２９）］の製造：化合物（ｉ３ｂ）および
ピロリジンを用いて、実施例１２７と同様の方法で連記
化合物（１２９）を無色油状物として得た。
実施例１３０ ２−［（４Ｓ）−４−チェニルアセトアミド−３−才キ
ソー２−イソキサゾリジニルコー５−オキソー２−テト
ラヒドロフランカルボニルピロリジンアミド〔化合物（
１３０）］の製造：化合物（５ｂ）およびピロリジンを
用いて、実施例１２７と同様の方法で連記化合物（１３
Ｇ）を無色油状物として得た。
実施例［１ ２−［（４Ｓ）−４−チェニルアセトアミド−３−才キ
ソー２−イソキサゾリジニル〕−５−才キソー２−テト
ラヒドロフランカルボニルプロピルアミド［化合物（１
３１）］の製造： 化合物（５ｂ）およびプロピルアミンを用いて、実施例
１２７と同様の方法で連記化合物（１３１）を無色油状
物として得た。
実施例１３２ ２−［（４Ｓ）−４−γ−Ｄ−グルタミルアミノー３−
オキソー２−イソキサゾリジニル］−５−オキソ−２−
テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウム塩［化合物
（１３２）］の製製造化化合物１Ｎ−３’ＩおよびＮ−
カルボベンゾキシ−Ｉ）−グルタミン酸α−ベンジルエ
ステルを用いて、実施例１（ａ）ついで実施例２（ｂ）
と同様の方法で、連記化合物を得た。
実施例１３３ ２−［（４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ）イソブチリル
アミノ−３−オキソ−２−イソキサゾリジニル］−５−
オキソ−２−テトラヒドロフランカルボン酸　ナトリウ
ム塩［化合物（Ｈ３）］の製造：化合物（１−３）およ
び２　ヒドロキシイソ酪酸を用いて、実施例１（ａ）−
ノいて実施例２（ｂ）と同様の方法で、連記化合物（１
：ａ３）を得た。
以下に、実施例１２０〜１３３における反応条件、収量
、生成物の物理化学的性状を挙げる。
発明の効果 本発明の化合物（ド）またはその塩は、優れた抗菌作用
を何するので、抗菌剤あるいは細菌感染症治療剤として
利用される。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノまたは窒素を介する有機残基を
    、Ｒ＾２はカルボキシまたはそれから誘導され得る基を
    、Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノをそれぞれ
    示す。ただし、Ｒ＾１がアセチルアミノもしくはアミノ
    でＸが水素であるときＲ＾２はパラニトロベンジルオキ
    シカルボニルもしくはベンツヒドリルオキシカルボニル
    ではない。］で表される化合物またはその塩。
  2. （２）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２はカルボキシまたはそれから誘導され得
    る基を、Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノをそ
    れぞれ示す。］で表わされる化合物に、窒素を介する有
    機残基を形成する基を導入し得る化合物を反応させるこ
    とを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります
    ▼ ［式中、Ｒ＾１′は窒素を介する有機残基を示し、Ｘお
    よびＲ＾２は前記と同意義を有する。］で表わされる化
    合物の製造法。
  3. （３）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は窒素を介する有機残基を、Ｘは水素、
    メトキシまたはホルミルアミノをそれぞれ示す。］で表
    わされる化合物に、カルボキシの炭素原子または酸素原
    子と結合しカルボキシから誘導され得る基を形成する基
    を導入し得る化合物を反応させることを特徴とする一般
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＸは前記と同意義を有する。 Ｒ＾２′はカルボキシから誘導され得る基を示す。ただ
    し、Ｒ＾１がアセチルアミノもしくはアミノでＸが水素
    であるとき、Ｒ＾２′はパラニトロベンジルオキシカル
    ボニルもしくはベンツヒドリルオキシカルボニルではな
    い。］で表わされる化合物の製造法。
  4. （４）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノまたは窒素を介する有機残基を
    、Ｒ＾２はカルボキシまたはそれから誘導され得る基を
    それぞれ示す。］で表わされる化合物をメトキシ化反応
    またはホルミルアミノ化反応に付すことを特徴とする一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同意義を有する。 Ｘ′はメトキシまたはホルミルアミノを示す。］で表わ
    される化合物の製造法。
  5. （５）、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノまたは窒素を介する有機残基を
    、Ｒ＾２はカルボキシまたはそれから誘導され得る基を
    、Ｘは水素、メトキシまたはホルミルアミノをそれぞれ
    示す。ただし、Ｒ＾１がアセチルアミノもしくはアミノ
    でＸが水素であるときＲ＾２はパラニトロベンジルオキ
    シカルボニルもしくはベンツヒドリルオキシカルボニル
    ではない。］で表わされる化合物またはその塩を含有す
    る抗菌剤。
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