SE441095B - Forfarande for framstellning av nya oxadetiacefalosporiner - Google Patents

Description

Åê-'Û “Q *J C) V9 NE UG I CO vari R betecknar -NCOCON--R3 , vari H3 betecknar väte eller X 6 | R lâgalkyl; -N¿N/ vari X betecknar syre eller svavel, R , R5 än \R5 ° och H6 oberoende av varandra betecknar väte eller lågalkyl, Ru och R5 tillsammans betecknar lâgalkylen, och~H6 kan beteckna mesyl då R" och R5 är sammantagna; -NCO-R9, vari R8 betecknar åß väte eller lågalkyl och R9 betecknar fenyllâgalkenyl; med en eller två acetoxi substituerad fenyl, oxo-tiopyranyl eller 8-etyl-3- metoxi-5-oxo-5,8-dihydropyridoÄ2,3-Qypyridazin-6-yl; Ar betecknar fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två hydroxi, karoamoyloxi eller acetoxi; Y betecknar väte eller metoxi; Het be- tecknar 1-metyl- eller 1-etyltetrazol-5-yl; och Z betecknar hydroxi, natriumoxi eller difenyl-låga1koxi.4 Olika uttryck som användes i denna beskrivning definieras enligt följande. Med uttrycket "lågalkyl" avses alifatiska grupper med både rak och grenad kedja med 1-5 kolatomer och omfattar exempel- vis metyl, etyl, propyl, isopropyl och butyl. Uttrycket "lågalkylen" omfattar både grenade och raka alkylener med 1 till 5 kolatomer, exempelvis metylen, etylen, propylen, trimetylen. Uttrycket "låg- alkenylen" avser både raka och grenade alkenylener med 1-5 kol- atomer och omfattar t.ex. vinylen, propenylen och pentenylen.

Exempel på substituenter i föreningen [I] är följande: 3 COCON//R 1 \R2 4-metyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl och Ä-etyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl, varvid 4-etyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl föredrages speciellt.

Då R betecknar -ï , lämpligen R6 H Då R betecknar -NCN// , är lämpliga exempel u \R5 -NHCONH2, -NCH CONHCH5, -NHCSNHCH3, -NCHBCSNH2, -NCHBCSNHCHE, 0 0 .-N”fl\Nn -N”u\N_cH \ / \ / 3 varibland _NCn3coNucu3 , -Ncußcsnncuß , fi 503,; j; 7709736-8 3 O 0 II II -N'/~\NH och -N/^\N-SOQCH är att föredraga. \\._! \\ _' 3 Med "Ar" avses fenyl och substituerad fenyl, t.ex. p- hydroxífenyl, p-karbamoyloxifenyl och p-acetoxifenyl.

Het är företrädesvis 1~metyl-1H-tetrazol-5-yl.

Uppfinníngen omfattar också farmaceutiskt godtagbara salter och estrar, dvs. föreningar [1] med en skyddad karboxi i H-ställ- ning enligt definitionen ovan.

Enligt uppfinningen kännetecknas ett förfarande för fram- ställning av föreningarna [1] av att (1) en förening med formeln: Y 0 HZN [II] of I” ~cH2sHeu _ COZ vari Het, Y och Z har ovan angiven betydelse, aoyleras i 7-aminogruppen med ett acyleringsmedel med formeln: ncouncncow Ar [III] vari R och Ar har ovan angiven betydelse och W betecknar en reak- tiv funktionell grupp; (2) en förening med formeln: *F Hanoi-zooma ÜO Ar N / O? cflgsnec [Iv] C Z vari Ar, Y, Z och Het har ovan angiven betydelse, fiCyLflfiS\fid a-aminogruppen i 7-glycylaminogruppen med ett aeylerings- medel med formeln: ncow [v] vari R och W har ovan angiven betydelse; (33) en slcyddsgrupp införas i en förening med formeln [I] vari COZI betecknar en karboxigrupp i ll-karboxigzmppen; (4) en skyddsgrupp avlägsas från en förening med formeln [I] vari Z betecknar en skyddsgrupp; eller (5) en metoxigzupp införes i 7-ställning av en förening med formeln [I] vari Y betecknar väte. ;;:>i¿§OR QÜÄLI T? #1... 40 7709736-8 Vid acylering av 7-aminogruppen-enligt (1) kan 7-amino- gruppen aktiveras före reaktionen i form av isocyano, isocyanato, 1-haloalkylidenamino, 1-alkoxialkylidenamino, silylamino, enamin och liknande. Föreningen (III) är t.ex. en fri syra, syrahalogenid, syraanhydrid, aktiv ester, aktiv amid, keten och liknande med önskad acylrest. Acyleringen kan utföras i närvaro av en bas (t.ex. trietylamin, pyridin eller natriumvätekarbonat), molekyl- sikt, karbodiimid (t.ex. dicyklohexylkarbodiimid), epoxid (t.ex. propylenoxid eller butylenoxid) och enzym om så önskas.

Vid förfarandet kan syrakloridmetoden, syraanhydridmetoden, karbodiimidmetoden och aktiv estermetoden användas.

Vid acylering enligt (2) av a-aminogrupp i en 7-glycylamino- grupp kan likaledes a-aminogruppen aktiveras före acyleringen på samma sätt som beskrivits i (1).

Vid införing av en skyddsgrupp för 4-karboxigruppen enligt (3)kBn önskade föreningar [I7 erhållas genom att en skyddsgrupp införes i H-karboxigruppen i en förening [I] som har en fri kar- boxigrupp i 4-ställning. önskadeemzar kan framställas genom för- estring av en förening [I] på konventionellt sätt under användning av föreningar Ål] med en fri karboxigrupp i U-ställning. önskade salter kan erhållas av föreningar [I] med en fri karboxigrupp i 4-ställning enligt brukliga metoder. Utgångsföreningen [I] löses i en alkohol (t.ex. metanol, etanol eller propanol), keton (t.ex. aceton eller metyletylketon), eter (t.ex. eter, tetrahydrofuran eller dioxan), ester (t.ex. etylacetat) som lösningsmedel. Till lösningen av den fria syran sattes en lösning av ett lämpligt salt av lågalkanoat (t.ex. natriumacetat, kaliumpropionat, kalium-2- etylhexanoat eller natriumlaktat) i ett lämpligt lösningsmedel som beskrivits ovan. Det önskade saltet kan erhållas som en fäll- ning eller kristaller ur blandningen genom tillsats av etylacetat.

Vid borttagning av en skyddsgrupp från 4-karboxigruppen enligt (U) kan önskade föreningar [I] framställas genom borttagning av en skyddsgrupp från 4-karboxigruppen i en förening Zl] med en skyddad karboxigrupp i Ä-ställning. Borttagandet kan ske genom hydrolys, reduktion, solvolys, fotokemisk reaktion och andra lämp- liga konventionella metoder för borttagning av en skyddsgrupp.

Vid införande av 7d-metoxigrupp enligt (5) ger införandet av en 7a-metoxigrupp i en förening [17 en önskad metoxiföre- ning [I] då utgångsföreningen [I] har ett väte som Y i formeln [I].

Metoxigruppen kan då införas på vanligt sätt, exempelvis genom 7709736-8 reaktion med litiummetoxid och t-butylhypohalogenit i metanol. Även andra metoder för framställning av penicilliner och cefalosporiner som utnyttjas konventionellt inom detta område kan användas för framställning av önskade föreningar [I].

Oxadetiacefalosporiner som erhålles enligt uppfinningen är användbara och mycket aktiva antibakteriella substanser mot gram- negativa stammar och stammar som är restistenta mot andra oefalo- sporiner och penicilliner.

Den antíbakteriella aktiviteten av några typiska föreningar Ål] lösta i en vattenlösning av natriwmvätekarbonat visas i Tabell I.

Tabell I Förening Minsta inhiberande koncentration (ßs/hl) Undersökt bakterie B C Staphylococcus aureus Cßlh 116 311 116 Escnericnia 0011 NIHJ Jc-2 0,2 ' 0,01 0,1 Eseherichia coli 73 ovu 12'5 25 Klebsiella pneumoniae 0,01 0,01 0.05 Kiebsieiia sp. 363 0,1 12,5 100 Proteus mirabiiis PR-A 0,4 0,h 1.6 Proteus vulgaris CN-329 0,2 012 0»8 Enterobacter cloacae 233 038 051 0:8 Serratia marcescens 13880 OÅ8 0:95 0:8 Pseudomonas aeruginosa 25619 3,1 918 0:8 , Pseudomonas aeruginosa Denken 12,5 6,3 5,3 É Pseudomonas aeruginosa 2ü 25 3:1 513 I i Prövade föreningar (natriumsalt) A = 7u-metoxi-7ß-[D-u-ren 1-N-(4-ecy1-2,3-d1oxo- l-piperaz inylkarbonylïgl cylamino] - 3- (1 -metyl- IH-tetrazol-5-yltiometyl -l-oxadetia-3-cefem- 4-karboxylsyra B = 7-[n-u-(p-nyaroxirenyi)-N-(4-etyi-2,3-d1oxo- 1-p1peraziny1karbony1)gl cy1amino}-3-§l-metyl- lH-tetrazol-S-yltiometyl -l-oxadetia- -cefem- H-karboxylsyra C = 7-[D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(4-et l-2,3-d1oxo-l- p ip erazinylkarbonyl ßlyoylammo - 3- ( 1 -metyl-IH- tetrazol -S-ylt iometyl ) -3-cefem-4-karboxy1syra (referens ) Föreningarna [I] har en kraftigare antibakteriell aktivitet, tm i _\_V_~ 7709736-8 6 speciellt mot gramnegativa stammar än motsvarande tiaförening vilket visas ovan. Le övriga föreningarna framställda enligt uppfinningen uppvisar en antibakteriell aktivitet som liknar aktiviteten av de prövade för- eningarna.

Föreningarna [I] inklusive vissa estrar och farmaceutiskt god- tagbara salter därav är användbara för att förhindra eller behandla olika infektioner orsakade av bakterier hos människor och djur. För- eningarna [I] kan administreras enbart eller som en blandning. Vidare kan föreningarna administreras i kombination med farmaoeutiskt godtag- bara bärare, spädningsmedel, hjälpmedel och andra lämpliga läkemedel om så önskas.

Bäraren fastställes i överensstämmelse med de kemiska egen- skaperna hos den förening [I] som skall användas och syftet och administrationssättet. Exempel på fasta bärare för inre och yttre användning är laktos, sackaros, stärkelse, dextrin, natriumvätekar- bonat, lakritspulver, talk, kaolin, bentonit, kalciumkarbonat, paraffin och liknande. Som exempel på gel eller flytande bärare kan nämnas gelatin, vatten, etanol, i-propanol, kloroform, glycerol och liknande. Freoníâå kan användas tillsammans med föreningen [Il i form av aerosoler.

Praktiska exempel på lämpliga former av farmaceutiska preparat av föreningarna [I] är tabletter, kapslar, piller, granuler, pulver och liknande för oral administration och injicerbara lösningar, salvor, aerosoler, suppositorier och liknande för parenteral admini- stration.

Användbara farmaceutiska kompositioner kan inne-- hålla 0,01 till 99 viktprocent av föreningen [Il som aktiv bestånds- del. Föreningama. [I] administreras i allmänhet till människor eller djur i en daglig dos av cirka 250 mg till 5 g, även om mängden kan ändras beroende på syftet, patientens tillstånd, känsligheten av den infekterande bakterien och administrationssätt och -intervall.

Uppfinningen àskådliggöres närmare genom följande exempel.

Exempel l (1) 128 mg D-a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylamino}- fenylättiksyra suspenderas i 4 ml torr bensen och därtill sättes 34 nl oxalylklorid och 3 pl dimetylformamid. Blandningen omröres i 2 timmar vid rumstemperatur och indunstas därefter till torrnet under reducerat tryck. Bensen tillsättes och blandningen indunstas till torrhet och ger D-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl- amino)fenylacetylklorid.

Separat löses 101,7 mg difenylmetyl-7a-metoxi-7ß-amino-3-(1- 50 7709736~8 7 metyí-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat i 3 ml diklorometan och kyles till 0°C. En lösning av ovanstående D«a-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylknrbonylamino)fenylaoetylklorid 1 2 ml diklorometan sättes till blandningen och efter 5 minuter till- sättes 16 #1 pyriain. B1andn1ngen omrares 1 2,5 timmar vid o°c och spädes med etylacetat, extraheras med natriumvätekarbonatlösning och vatten. Extraktet torkas över natriumsulfat och indunstas till torr- het under reducerat tryck. återstoden kromatograferas på en silika- gelkolonn. Av 2% ättiksyra-etylacetateluat erhålles difenylmetyl-7a- metoxi-7ß-[D-a-renyl-N-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)- glycylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-1-oxadetia-3- cefem-4-karboxylat som ett färglöst skum i en mängd av 30,2 mg.

IR 4g§§13= 3410, 3280, 1790, 1710, 1685 em"1. nmn5°D°13= 1,11t(7az)3u, ce 3,4 un, 3,5osan, 3,85s3n, ce 3,9 2H, 4,27s2H, 4,52s2H, 5,07slH, 5,64d(7Hz)lH, 9,a8d(7az)1n. (2) En lösning av 25,1 mg av den ovan erhållna produkten 1 diklorometan kyles till 0°C. Till lösningen sättes 0,05 ml anisol och 0,1 ml trifluoroättiksyra, och lösningen omröres i 30 minuter vid 000 och indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden tritureras med eter och ger 13,8 mg 7a-metoxi-7ß-[D-a-fenyl-N-(4- etyl-2,3-dioxopiperazinylkarbonyl)-glycylamino]-3-(l-metyl-1H-tetra- zol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-eefem-Ä-karboxylsyra i en mängd av 13,8 mg som ett färglös: puiver. utbyte 69,2 5. smälnpunkt 152-156°c.

:R J§§;= 1785, 1713, 1680 em'1.

Exemgel 2 (1) 59 mg D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(l,3-dimetylureidokarbonyl)- glyoin löses i en blandning av 0,5 ml dimetylformamid och 0,5 ml diklorometan i kväveatmosfär. Därtill sättas 26 ul N-metylmorfolin och 20 #1 ecylxlerokarbonac vid -5°c och bianaingen omröres 1 30 minuter vid samma temperatur. Till denna blandning sättas 100 mg difenylmetyl~7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxade- tia-3-oefem-4-karboxylat i 2 ml diklorometan vid -30°C och den er- hållna blandningen omröres i 1.5 timmar vid samma temperatur. Bland- ningen spädes med en lämplig mängd diklorometan, tvättas två gånger med en iskyld natriumvätekarbonatlösning, tva gånger med lN aaltsyra, och tre gånger med vatten, samt torkas över magnesiumsulfat. Lös- ningsmedlet avdunstas under reducerat tryck ooh ger en färglös olja. '10 55 140 7?Û9736~8 s Oljan behandlas med en liten mängd bensen-etylacctat (Qzl) varvid erhålles 75 mg cirenylmetyl 7-[n-«-(p-nyarox1f@ny1)-n-(1.3-amesy1- ureidokmrbonyl)glycylamino1-3-(l-metyl-lH-tetrezol-5-yltiometyl)-l- oxadetinfl3-cefem-4-knrboxylat som färglösa kristaller. Utbyte 48,4 $. smälupunxc 218-22o°c (söncerdelning) In; q““3°1 334o, 3230, 1801, 1732, 1685, 1660, 164o cm'1. max mm åd6'DMs°= affoawuznn, 3,13s3fi_° 1955311. luæbrsaa, ÄßBbrBEPI, 5,23d(¿l-Hz)lH, 5,33d(7Hz)lH, .73ad (Inlonz, 6,7-7,8m16H, 9,o2d(1o1-xz)11{, 95326121, 9.82a(7r1z)1n.

Dessutom kan Ü-a~(p-hydroxifenyl)-N-(dimetylureidokarbonyl)- glycin framställas genom reaktion mellan D- f-l-a-(p-nydroxifenyfl- glycin och trimetylellyldietylamin varefter erhàllen D-a-(p-tri- metylsilyloxlfenyl-N-trimetylsilyl)-glycintrimetylsilyl bringas att reagera med dimetylureicoknrbønylklorld. smältpunxt 218-2ao°c (sönderdelning). ' (l') Till en suspension av 600 mg aifeny1mety1-7-amino-3-(1- metyl-1H-tetrazol45-yltiomètylè-1-oxadetía-3-cefem-H-karboxylat i -ml-acetonitril-sättes 1;7 ml?@¿N-bis~(trímetylsílylàßacetamid och löses fullständigt. Lösningen indunstas under reducerat tryck för avlägsnande av överskott ev ncetonitril och ger difenylmetyl- 7-(N,N-bistrimetylsilylamino)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)- l-oxedetle~3-cefem-Äwknrboxylat.

Dessutom löses 470 mg D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(1,3-dimetyl- ureidoHarbonyl)glyc1n och 226 mg N-hydroxibenstriazol i 5 ml tetra- nydrofuran under kväveatmosfär och en löcning av Älg mg dicyklo- nexylkarbodiimid i 2 ml tetrahydrofuran sättas därtill under is- Mylning. Blandningen omröres i l timme och tå minuter vid rums- temperatur och den erhållna fällningen avfiltreras. Den ovan fram- ställde lösnflngen av difenylmetyl-7-(N,N-bistrimetylsilylamino)-3- (l~metyl=lH~tetrezol=5=yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-knrboxylat i dlklcrometan (25 ml) sättes till filtratet under iskylning och omräres l 3,5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen tvättas tre gånger med vatten, torkas över magnesiumsulfet och löeningsmedlct avdnnstas under reducerat tryck. Återatoden kroma- tograferas på en silikagelkolonn (som innehåller 10% vatten).

Etylecetateluat uppsemlas och indunstas till torrhet varvid 850 mg dlfenylmetyl~7~ED-a-(p-hydroxifenyl)-N-(l,3-dimetylureidokarbo- nyl)glycylamlno]~3-(l~metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia- 3-cefem-4-karboxylat erhålles som färglösa kristaller. Utbyte 68,5%. ¿.___._,.~....._-- Poor. \_,ï1 f\_\ LW 50 7709736-8 9 (2) Produkten från (1) eller (l') ovan behandlas pá samma sätt som 1 exempel l (2) varvid erhålles 7-[D-d-(p-hydroxifenyl)- N-(l,3-dimetylureidokarbonyl)glyoylam1no]-3-(l-mety1-lH-tetrazol- -yltiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4-karboxylsyra. Smältpukt 160-180°c.

In J§§§= 3400, 2940, 1784, 1682. 1632 enl. [a]š3 : -71,83 2,1 (6-0,522 1 1% NaHco3) Exemgel 3. Till en lösning av ll6 mg D-N-(3,4-diacetoxibensoyl)- fenylglycin och 100 mg difenylmetyl-7-amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol- -yltiometyl)-l-oxadet1a-3-cefem-4-karboxylat 1 4 ml diklorometan sättes 77 mg l-etoxikarbonyl-2-etoxi-3,4-dihydrokinolin och omröres 1 3 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen extraheras med etylacetat och vatten och etylacetatskiktet tvättas 1 följd med utspädd saltsyra, en natriumvätekarbonatlöaning, vatten och en natriumkloridlösning. Blandningen torkas och lösningsmedlet av- dunstas. återstoden kromatograferas på en kolonn av silikagel (som innehåller 10% vatten) och de fraktioner som eluerats med bensen- etylacetat (lzl) uppsamlas och indunstas till torrhet varvid er- hålles 107 mg d1fenylmetyl-7-[D-Na-(3,4-diacetoxibensoyl)fenylglycyl- aminoï-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4- karboxylat. Utbyte 61,8 %. 2,23s6H, 3,73s3H, 4,23brs2H, 4,38brs2H, 4,90d(4Hz)1H, 5,65da(n;9Hz)1H, 5,97d(7Hz)1H, 61973111; 7:0"7:9m' NMRÉ CDCI3: (2) Den produkt som erhållits under (1) ovan behandlas på samma sätt som 1 exempel l (2) varvid erhålles 7-[D-Na-(3,4-diaceto- oxibensoyl)fenylglyeylamino]-3-(1-metvl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)- l-oxadet1a-3-cefem-4-karboxylsyra. l in 0g§§13: 1780, 1700, 1660 em' .

Ef-0,78 (etylacetat : 0,58 (kloroform : 0,24 (kloroform : ättiksyra : vatten- 3 : l : 1); metanol - 1 = 1); metanol = 3 : 1).

Exemgel 4-2. Fölåande föreningar framställes enligt samma förfaran- den som beskrivits 1 exemplen l-3. \ vvnåväg-ß .<. .\ .

M * M mqz n \o 1/ v|wooz:::nozm M xb . u|woozmn:coomfiHHH~ . ~ @%/ oæ%@@w xx. o:mm|Ho« v o““ 1/flx @:@m1s@d cooomuw _ . oooømao ES w E; Høvmww HH mäns: wwäwßwfimwnu .flmfimfiæmm HHH www ä w ä wøßmflwßm ¶ .¶ ~H_u wmäæfiwüw H omnp \ . ; Hw s m E Huww sšlw Hb »mfimflf urwo fw o Hmmm Hmo» zaw movnwuu w.wwmu=_ :.Nm:«mw:. =_w~wwm amu. Hm~N.@m|W.. _ - fl=..m~%»ß^::wv~:~ w.«w1= Éßëflfir Fwä Éwwm.

Q ww@~:_ Q P@|¶ wU§~m: wUH¶@^=:NvH:. Pwwomnfinmfivpn. nan» @ Hz L _ H nä! . Nmu. ._ Hw H ~oo m _ _ U. m m omwmo~|z zu m za anønpun u.Hwmu=. u.ufl|u w¶sq=_ c Fmunw < U..~. wq w Hqmo. www ru; Nm. rvrfluumwm. @~m¶m^:mNwPm. www.. Huwm. ww w os w :orm mean: m mum~: flUoo«qN@¶sP@m. «_H»a^w=NVHm. o om. . ä; un P wq ~w~ H P G1 H =| mm _ m m am mo I zu om nwow _ _ w. uw~_ u ß. Hqo OJ Hu < du uuwo. »¶¶w. Hflmw. Hmmm. u N uu wå~¶mu:. w,m<|uQmwa«:. : wa. rumwcwmmm. m,Ho@^=mNw»m. m,w<|m»woamm_ m+m m,Hun^pomsV»m. m“mua~mmNVwm.

E 23% m. nwvflm Hawk. Pmwm. wwmm fianw 7709736-8 11 Cifiwonåmfl GNEU maw.»wu|~»¶°nv H: zzw wooowuuw.uwwu:.u~¶mwum.:~wwww .:.uwmw=.:~ww@^>:Nv~æ. _“umwu.~¶mw.Hv¶w.~<~:.~m¶m. P . _ . x \ '_ ...I omuf w_mwa^¶mNv»:.w.w~aa^~o“»mNvHz.m~wUa^HmmßVwm. »amL.~ov»_Pe»o.Pao..HvNw ns s' .av . ^ wnnmflnmno\y m m~wmwm;“Nw::a^«u~w.«moV muävpmwnwwmoov »o~u Afixflmomnflww v I 1 / . p -H äavïåd Hm _. wwA:~^mowwwomflmwnwfiflvwmwwwu za @nunPu“w.Uwwum.u.mw«mm,»_N¶mN:.:.m~mNm.m.~@fl^:m~V~m_ wmfinuwmuwflwv w~w|u.ma~:.@.m«n^»wmNv«m_m.wom~m.m~m|¶~maw~m.Q~won ^»m:~VHm. Ho~:Nm^¶:NV~m. uluønnaøfi Hw wwno~::Åvmswmölmwwwmnmwwwnzngv nu Hm .,»/1 nmwz:om\v; m zzw wnvopuuw~»o@^:_mm~vum.u~moww=.u~mwmum.:-wwwz.@\uwm~m Hw. awm» fiwmwv~m.m~wU@^wmNv»m_m.wQm~m_«~»|¶~¶a»~m.

HQNF nu Å . mwwäøflv wwuo~ww Hm zzæ @nøoHu"u~»o@^:~m:NVUm.uuqwwuz.u~mmmu:.:_»wm»:_».@u@ AßmwvN:.m»~oQ^@a~vHm.v\w@@Aumflvflæ.v~mq@@^w“>m~V ~=.m~uq@^w:~V~m.m\www~m.q~ø|«"¶s»~:. o Hm zzw ununHu"H»mo«^q:uvmm.u»qflmU:.:.oq|:.¶oa@m.w.cn^»muvwz. www: na m è _ w“uw|m~uaw:.m_w ~m.Hpuo^mmuvwm. 7709?56~3 12 Exemgel 10 (1) 154 mg av kaliumsaltet av D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(l- metoxikarbonyl-3-propenyl)g1ycin suspenderas i 3,0 ml aceton och därtill sattes 3 mg N-metylmorfolin. Till blandningen sattes 59 mg etylklorokarbonat under omröring vid ~25°C till -20°C och omröringen fortsättes 1 ytterligare 1 timme vid samma temperatur. Efter till- sats av en lösning av 200 mg difenylmetyl~7-amino-3-(1-mety1-lH- tetrazol-Seyltiometyl)-1-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat i 2,0 ml di- klorometan under en period av 2 minuter värmes blandningen gradvis till 10°C under 2 timmar. 10 ml bensen-etylacetat (l:l) och 10 ml vatten sättes till reaktionsblandningen och lösningsmedlet avdunstas under reducerat tzyck. Återstoden kromatograferas på en kolonn av silikagel (som innehåller 10% vatten). De fraktioner som eluerats med bensen-etylacetat (lzl) uppsamlas och indunstas och ger 210 mg dííenylmety1-7-[D-d-(p-hydroxifenyl)-N-(1-metoxikarbonyl-2-propenyl}« glycylaminol-3-(l-metyl-1H-tetrazol-5-yltiometyl)-1-oxadetia-3- cefem-4-karboxylat. Utbyte 69%. ' CDCl3= 1,9ossH, 3,64s3H, 3,75s3H, 4,24brs2H, 4,6obrs2H, 4,95d(4Hz)1H, 5,05d(7Hz)1H, ,6oad(4;9Hz)1H, 6,75A2B2(9Hz)2H, 6,80s1H, 6,90slH, 9,10d(7Hz)1H, 7,2-7,6m13a.

Nuag (2) Den produkt som erhållits under (l) ovan behandlas på samma.sätt som i exempel 1 (2) varvid erhålles 7-[D-a-(p-hydroxi- feny1)glycy1amin0]~3=(1-metyl~lH-tetrazol~5-yltiometyl}=l~oxadetia- 3~cefem-4-karboxylsyratrifluoroacetat. â:í= 3400-2400, 1790, 1695 (en)5 1678 @m'1.

Exemgel ll. 140 m D-a~(p~hydroxifenyl)-N-(t-butyloxikarbonvl)glyoin och 78 mg N~hydroxitriazol löses i l ml tetrahydrofuran. Lösningen omröres under iskylning och försattes med 124 mg dicyklohexylkarbo- :RJ diimid. Blandningen omröres i 1'timme vid samma temperatur och ytter- ligare 1 timme vid rumstemperatur. Därefter avfiltreras den erhållna fällningen och ger en lösning av en aktiv ester.

Separat sattes 0,3 ml 0,N-bis(trimetylsily1)acetamid till en suspension av 240 mg difeny1metyl-7-am1no-3-(l-mety1~1H-tetrazo1-5- yltiometyl)-1-oxadetia~3-cefem-4-karboxylat i 2 ml acetonitril och omröres i 20 minuter vid rumstemperatur.-Blandningen indunstas till torrhet under reducerat tryck (665 Pa) vid 50°C. Återstoden löses 1 1,5 ml tetrahydrofuran och omröres under iskylning. Lösningen av 7709736-8 13 aktiv ester, som framställts tidigare, sättes därtill och blandningen omröres i 10 minuter vid 0°C och därefter 1 2 timmar vid rumstempe~ ratur. Reaktionsblandningen hälles 1 etylacetat, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdunstas. Återstoden omkristalliseras ur kloroform varvid erhålles 235 mg difenylmetyl- 7-ID-a-(p-nydroxifenyl)-N-(t-butyiøxikarbonyl)g1ycy1amino]-3-(1- metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat i en mängd av 235 mg. Utbyte 65%. Smältpunkt 173-17500 (sönderdelning).

NuJol_ l In qmax . 3330, 1790, 1722, 1682 cm' .

NMRÄ CD3°Dè 1,43s9H, 3,87s3H, 4,o2s2H, 4,6os2H, 5,o7a(uHz) 1H, 5,2os1H, 5,68a(4Hz)1H, 6,8oa(9Hz)2H, 6,88slH, 7,2-7,7ml3H. (2) 200 mg av den ovan erhållna produkten sattes till en blandning av 0,30 ml anisol och 0,5 ml trifluoroacetat under is- kylning och omröres i l timme under iskylning. Bensen sättes därtill och lösningsmedlet avdunstas under reducerat tryck. Återstoden tvät~ tas med eter och ger 140 mg 7-[D-a-(p-hydroxifenyl)glycylamino1-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-ü~karboxylsyra- trifluoroacetat. Utbyte 89%.

In~?â§:= Exempel 12 (1) En lösning av 75 mg 7-(D-m-p-hydroxifenylglycylamino)-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3~cefem-4-karboxylsyra- trifluoroacetat i 2,0 ml tetrahydrofuran cmröres kraftigt under is- kylning och en lösning av 100 mg 4-etyl-2,3~dioxo-l-p1perazinylkar~ bonylklorid i 0,5 ml tetrahydrofuran och 2,0 ml av en 5-procentig vattenlösning av natriumvätekarbonat tillsättes samtidigt under en period av 5 minuter varefter omröres i 30 minuter vid 0°C. Tetra- hydrofuran avdunstas i kväveatmosfär och vatten sättes till bland- ningen. Blandningen tvättas med etylacetat och neutraliseras med utspädd saltsyra för utfällning av en olja. Vattenskiktet indunstas till torrhet under reducerat tryck. Återstoden extraheras med metanol och extraktet indunstas så att lösningsmedlet avlägsnas. Denna àter~ l Om- u stod och den ovan utfällda oljan kromatograferas på en kolonn av silikagel (som innehåller 10% vatten). Fraktionerna av etylacetat- ättiksyra (5:l) uppsamlas och indunstas varvid erhålles ren och hygroskopisk 7-[D-d-(p-hydroxifenyl)-N-(H-etyl-2,3-dioxo-l-pipera- zinylkarbonyl)glycylamino]~3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l~ Wßâïšâsä 14 oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra i en mängd av ll mg som ett pulver.

Elementaranalys för C25H26N8O9S'2H2O H 4,66; N 17,23; H 4,55: N l7,36; Beräknat (%): Funnet (%) : C 46,17; C 46,30; S 4,92 S 4,80 KBr_ max' 1117 335o, 1790, 1715, 1675 enfl.

Nrm§CDC13'CD3°D(l*U= 1,194 7Hz)3H, 3,5o-4,7on11oz¶1, 3,97s3H, 5,02d(4Hz)lH, 5,45slH, ,53d(4Hz)1H, 6,93d(9Hz)2H, 7,32d(9Hz)2H. (l') 0,50 ml propylenoxid och 0,25 ml bis(trímetylsilyl)- acetamid sättes till en suspension av 130 mg 7e(D~a-p-hydroxifenyl~ glycylamino)-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometïl)-l-oxadetia-3-cefem- 4=karboxylsyratrifluoroacetat i 2 ml acetonitril under iskylning och blanmirngen omröres i 10 minuter varefter tillsättes ë6 mg 4-etyl- 2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonylklorid. Blandningen omröres i 1 timme vid OOC och ytterligare 30 minuter vid rumstemperatur, varefter till- sättes en 5-procentig vattenlösning av natriumvätekarbonat och etyl- aeetat. Vattenskiktet tvättas med etylacetat, ställes på pH 2 med utspädd saltsyra och en fällning filtreras. Filtratet kolonnxromaf tograferas med hjälp av silikagel (som innehåller 10% vatten). De fraktioner som eluerats med aeeton-ättiksyra (10:l) uppsamlas och indunstas varvid erhålles 95 mg 7-[D-a~(p-hydroxlfenyl)-N-(ë~etyl- 2,3-dioxo-l~piperazinylkarbonyl)g1ycylamino1»S-(l-metyl~lH~tetrazol» -yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra som ett pulver. tbyte 68 %.

Exempel 13 (1) 0,30 ml trikloroacetylisocyanat sättes till en lösning ev~ 60 mg difenylmetyl-7-[D-a-(p-hydroxifenyl)~N-(4~ety1-2,3-dioXo-l- piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3-(l-metyl-lH~tetrazol-5-yltio~ metyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat i 2 ml diklorometan under iskylning och omröres i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälles i is~ vatten och extraheras med kloroform. Extraktet tvättas med vatten, torkas och indunstas för att avlägsna lösningsmedlet. återstoden löses i kloroform och kromatograferas därefter på silikagel (som innehåller 10% vatten). Fraktionerna.av kloroform-metanol (30:l) uppsamlas och indunstas varvid erhålles 50 mg 7-[D-a-(p-karbamoyl- oxifenyl)-N=(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4-karboxylat som ett pulver. Utbyte 80 %. ï?@%fäv§ E æøàsäl 7709736-8 515 l CHCl3= 3500, 3400, 3270, 1780, 1740, 1705, 1680 cm' .

IR"4max NMR åcncls* CD3°D (5*l)= 1,20t(7Hz)3H, 3,3-4,7m10H, 3,86S3H, 5,08d(4HZ)lH, 5,65dd (4;7HZ)lH, 5,68brslH, 5,95slH, 7,20d(8Hz)2H. (2) Den produkt som erhållits under (1) ovan behandlas på samma.sätt som 1 exempel l (2) varvid erhålles 33 mg 7-{D-a-(p- karbamoyloxifenyl)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)- glycylaminol-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadet1a-3- cefem-4-karboxylsyra som ett pulver. Utbyte 83 %. l ïKB”- 3270, 1775. 1720(sn), 1700, 1655 em' .

W max' Exemgel l4 (1) 0,10 ml ättiksyraanhydrid och 0,05 ml pyridin sättes till en lösning av 70 mg 7-[D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(4-etyl-2,3- dioxo-l~piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3-(1-metyl-lH-tetrazol~ -yltiometyl)-l-0xadetia-3-cefem-4-karboxylat 1 1 ml diklorometan under iskylning och omröres i 2 timmar. Reaktionsblandningen hälles 1 vatten, omröres i l timme vid rumstemperatur och extraheras med kloroform. Extraktet tvättas med vatten, torkas och lösningsmedlet avdunstas. Återstoden tvättas med eter och det erhållna pulvret kromatograferas med hjälp av silikagel (som innehåller 10% vatten).

Eluerïng med kloroform-metanol (30:l) ger 60 mg difenylmetyl-7- [D-d-(p-acetoxifenyl)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)- glyoylaminol-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)~l-oxadetia~3- eefem~4-karboxylat som ett pulver. Utbyte 82 %.

IR :R JÉ:§13= 3270(br), 1790, 1755(sn), 1712, 1685 cm"1. mmm ÉCD°l3= 1,20t(7Hz)3H, 2,26s3H, 3,2-4,6m10H, 3,84e3H, ,00d(4Hz)1H, 5,70d(7Hz)1H, 5,75dd(4;7Hz)1H, 6,88s1H, 7,08d(9Hz)2H, 10,01a(7Hz)1H. (2) Produkten som erhållits under (l) ovan behandlas på samma sätt som 1 exempel l (2) varvid erhålles 43 mg 7-[D-d-(p- acetoxifenyl)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl)glycyl- aminoï-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem- 4-karboxylsyra som ett pulver. Utbyte 90 %. Smältpunkt l65-17000 (sönderdelning).

IR l§§§= 3270(br), 1785, 175o(sh), 1710, 1675 cm-1.

Wüflšfš-â Exempel 15 (1) Till en lösning av 420 mg difenylmetyl-7-[D-a-(p-hyêPoxi~ fenyl)-N-(t=butyloxikarbonyl)glycylamino]-3~{l=metyl-lH-tetrazol« -yltíometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat i 30 ml torr tetra- hydrofuran sättes 85 ml t-butoxiklorid under omröring vid -TSÛQ och efter 1 minut 1,20 ml Emm litiummetoxid i metanol. Reaktions- blandningen hálles vid samma.temperatur i 10 minuter varefter till- sättes 10 ml ättiksyra och omröres i l0 minuter. Efter tillsats av ,0 ml vatten, tillsättes etylaoetat och vatten vid rumstemperatur.

Etylacetatskiktet separeras, tvättas med en utspädd, vattenhaltig natriumkarbonatlösning och vatten, torkas över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdunstas. Kloroform sättes till återstoden och ut- fällda kristaller avfiltreras. Filtratet kolonnkromatograferas med hjälp av silikagel (som innehåller 10% vatten) och eluering med bensen-etylaeetat (2:l) ger 220 mg difenylmetyl-7a-metoxi-7ß-{D~a- (p~hydroxifenyl)-N- t-butyloxikarbonyl)glyeylamino]-3-(l-metyl-lH- tetrazol-5-yltiometyll-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylet som ett pulver. Utbyte: 50 %.

:Rlšššlæ 34mm), 1790, 1708 wii. rar/LR É CDÜB; l,40s9H, 3,50s3H, 3,68s3H, 4,l8brs2H, &,ë6brs QH, 5,00SlH, §,3O IH, 5,80 2H, 6,7Éä(9EZ)2E, 6,92SlH. (2) Den ovan erhållna produkten behandlas på sewe” sätt som i exempel ll (2) varvid erhålles 7a-metoxi-75-[D~a~(pehydroxifenïl}~ glycylaminol~3=(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)=l~oxadetia-3- cefem-4=karboxylsyratrifluoroacetat.

Exempel 16 (l) Till en suspension av 160 mg 7m-metoxi-7ß-[D~a=(p-Ryd» roxifenyl)g1ycylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol«5-yltiometyl)~l-exe» detia=3=cefem-4-karboxylsyratrifluoroaeetat, som erhållits i exempel l5, i 2 ml acetonitril sättes 0,50 ml propylenoxid och 0,30 ml 0,I~ bis(trimetylsilyl)acetamid under iskylning. Blandningen omröres i minuter och försättes med 70 mg 4-etyl-2,3-dioxo~l~piperazinyl= karbonylklorid och efter omröring i 1 timme vardera vid 000 respek~ tive rumstemperatur tillsättes en utspädd vattenlösning av natrium~ vätekarbonat och etylacetat~ Det utspädda¿natriumvätekarbonatskiktet separeras, tvättas med etylacetat och neutraliseras med utspädd saltsyra. Fällningen_filtreras och filtratet kromatograferas med hjälp av silikagel (som innehåller 10% vatten). De fraktioner som ,.._._..__.......A..>__ _ ___._._.__.__.......... V FTfTw-.fiw-.flfl-.wv-flv -.-f.-, ~4.-......__....._-_-q w- - _ 1: »_ ; 0 e~-f U v, k ,- , :W _,_..__ :då ,-,__-~_$.,.,,__.._ 7709736-8 17 eluerats med aceton-ättiksyra (4:l) uppsamlas och indunstas varvid erhålles 90 mg 7a-metoxi-7ß-[D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(Ä-etyl-2,3- dioxo-1-piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yltiometyl)-1-oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra som ett pulver. Ut- byte 52 s. smältpunkt 182-186°c (sönaeraemlng). m fi; 3275 (br), 1775, 1708, 1670 arl.

Exempel l7 (l) 50 mg difenylmetylester av den förening som erhållits i exempel 16 suspenderas i 2 ml diklorometan och omröres i 1,5 timmar efter tillsats av 0,50 ml trikloroacetylisocyanat under iskylning.

Vatten tillsättes och blandningen extraheras med kloroform. Extrakte1 tvättas med vatten och lösningsmedlet avdunstas. Återstoden kolonn- kromatograferas med hjälp av silikagel (som innehåller 10% vatten), varefter elueras med kloroform-metanol (20:l) varvid erhålles 30 mg difenylmetyl-?a-metoxi-75-[D-a-(p-karbamoylox1fenyl)-N-(4-etyl-2,3- dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamino1-3~(l-metyl-lH-tetrazol-5- yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat som ett pulver.

Ifngåššlš: 3500, 3420, 3270, 1785, 174o(sn), 1715, 1690 mfl.

NrmÉsCDClïCDBPD (51): 1,2ot(7Hz)3H, 3,1+o-4,6om1o1¶, 3,60s3H, 3,85s3H, 5,l0slH, ,60brs2H, 5,75brslH, 6,95SlH, T,l2d(9HZ)2H, 9,75brslH. (2) Den ovan erhållna produkten behandlas på samma sätt som i exempel l (2) varvid erhålles 22 mg 7a-metoxi-7ß-[D-a-(p-karbamoyl~ oxifenyl)-N-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cerem-4-karboxyl- syra.

In 329o(br), 1780, 173o(sn), 1700, 167o(sn) cnfl.

Exemnel 18 (1) 248 mg difenylmetyl-7-amino-3-(l~metyl-lH-tetrazol-5-yl- tiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat löses i en blandning av 8 ml tetrahydrofuran och 4 ml aceton. Till lösningen sättes 197 mg N~butoxikarbonyl-D-a-fenylglycin och därefter 192 mg 1-etoxikarbonyl 2-etoxi-3,4-dihydrokinolin i kväveatmosfär i rumstemperatur och där- efter omröres blandningen 1 2 timmar vid rumstemperatur. Vidare till sättes 66 mg N-butoxikarbonyl-D-d-fenylglycin och 65 mg 1-etoxikarbc nyl-2-etoxi-3,4-dihydrokinolin och blandningen omröres över natten 7709736-8 18 vid rumstemperatur. Etylacetat tillsättes och blanánihgen tvättas i följd med 2N saltsyra, vatten, en 5-proeentig vettenlösning av natriumvätekarbonat och vatten. Det organiska skiktet separeras och torkas över natriumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet kolonnkromatograferas återstoden med hjälp av silikagel (som inne- håller 10% vatten). Eluering med benseneáceton (4:l) ger 309 mg 7-[D-a-fenyl-N-(t-butoxikarbonyl)glycylamino]-3-(l-metyl-lH-tetra- zol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat. 3430, 1800, 1710, 1690 cm'1. na fifâgls; NMR§_cDc13_ 6 8 O _ 1 U . 7,00slH, , 3d(9Hu)lH, 5,73dd(4,9HZ;lH, ,63d(6HZ)lH, 5,26dd(6HZ)lH, 5,05d(4Hz)lH, 4,63brs2H, 4,30brs2H, 3,83s3H, l,40S9H. (2) Den produkt som erhållits ovan behandlas på samma.sätt som i exempel l (2) och ger 125 mg 7-(D-a-fenylglyoylamino)-3-(l-metyl- lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4-karboxylsyratrifluoro- aoetat i en mängd av 125 mg som ett färglöst pulver. Smältpunkt 146-154°c (sönaeraelning). 0 In) ä:§°l= 1785, 1680 cm'1.

NMRÉ D2°'D°1= 7,52s5H, 5,5oa(4Hz)1H, 5,32s1H, 5,2oa (4Hz)lH, 4,57brs2H, -4,1 2H, 4,05s3H.

Exemnel 19. Samma förfarande som i exempel 12 (1) ger vid användhing av 7~D-a-fenylglycylamino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l- oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyratrifluoroaeetat kristaller av 7-ák- fenyl-N-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamïno]-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra 1 en mängd av 54 mg. Utbyte 66%. smälnpunkt 169-171°c. 1 FKB”- 1780, 1705, 1670 em' .

IR” max' Exemgel 20. Reaktion mellan 80 mg 7-(D-a-fenylglycylamino)-3-(l- metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetiaf3-cefem-4-karboxylsyra- trifluoroaoetat och 82 mg dimetylureidokarbonylklorid utföres på samma sätt som i exempel 15 (l) varvid erhålles 26 mg 7-[D-a-fenyl- N-(1,3-dimeuylureldokarbonyl)g1ycy1am1no1-3-(1-mecy1-1H-c@crazo1-5- yltiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4-karboxylsyra som ett färglöst pulver.

Utbyte 32,5 %. smältpunxt 143-148°c. [a]š2'5= -95,9ï6,3° (e=o,217= 1% vactennalcigt natriumväce- _ karbonat) -IB JKBP= 3400, 1787, 1682, 1637, 1512 cm-1- Ina-X. 7709736-8 19 Exempel 21. 1,2 ml propylenoxid och 0,5 ml bis(trimetylsilyl)- aoetamid sättes till en suspension av 300 mg 7-(D-a-p-hydrox1fenyl- glyoylamino)-3-(l-metyl-lH-tetrazo1-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3- cefem-4-karboxylsyratrifluoroacetat 1 5 ml acetonitril under is- kylning och omröres i 10 minuter vid 0°C. 150 mg 4-metyl-2,3-dioxo- l,piperazinylkarbonylklorid sättes därtill och blandningen omröres 1 l timme vid samma temperatur och ytterligare 1 timme vid rums- temperatur. Blandningen behandlas på samma sätt som i exempel 12 (l') varvid erhålles 180 mg 7-[D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(4-mety1- 2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl)glycylamino]-3-(l-metyl-1H-tetrazo] -yltiometyl)-l-oxadetia-3-oefem-4-karboxylsyra. Utbyte 56%.

KBr _ IR_¿__ = 3280, 1780, 1700, 1680 am 1. max Difenylestern av ovanstående förening uppvisar följande fysi- kaliska data.

CDCl3: 1 IR-;max 3290, 1793, 1715, 1692 cm' Nmš CD°13*°D3°D (5*1)= 2,97s3H, 3,50-4,60m8H, 3,75s3H, 4,90a(4Hz)1H, 5,45d(6Hz)1H, ,50d-d(4HZ;9HZ)lH, 6,69d (7Hz)2H, 6,75s1H, 9,77d(6Hz)1H.

Exempel 22 (l) 100 mg difenylmetyl-7-{D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(ä-metyl- 2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl)glycylamino1-3-(l-metyl-lH-tetra- zol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat som erhållits 1 exempel 21 bringas att reagera med 0,4 ml trikloroacetylisocyanat på samma.sätt som i exempel 13 (1) varvid erhålles 85 mg difenyl- metyl-7-[D-a-(p-karbamoyloxifenyl)-N-(4-metyl-2,3-dioxo-l-pipera- zinylkarbonyl)-glycylamino]-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)- l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylat som ett skum. Utbyte: 80 %.

In lg§í13= 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 cm“1.

NMRÉ °D°13=°D3°D(5=1)= 3,o3s3H, 3,40-4,6omsn. 3,soS3H, 4,98d(4HZ)lH, 5,50-5,80brS3H, 6,85SlH, 7,04d(9HZ)2H, 9,90d (6Hz)lH. (2) Föreningen som erhållits under (1) ovan behandlas på samma sätt som i exempel l (2) varvid erhålles 54 mg 7-[D-a-(p- karbamoyloxifenyl)-N-(4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)- glycylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-l-oxadetia-3- 77Û9736~8 cefem-4-karboxylsyra som ett pulver. Utbyte 79 %. Smältpunkt 173-176°c (sönderdelning).

IR 䚧= 3295, 1783, 1740, 1710, 1682 em'l.

Exemgel 23. Till en lösning av 2 g 7a-metoxi-7ß-[D-a-fenyl-N-(4- etyl~2,3-dioxo-1-piperazinylkarbonyl)glyoylamino]-3-(l-metyl-1H- tetrazol-5-yltiometyl)-l-0xadetia-3-cefem-4-karboxylsyra i 40 ml etylaoetat sättes en lösning av 0,4 g natriumacetat i 4,35 ml meta- nol. Blandningen omröres i 15 minuter och hålles därefter vid OOC i l timme och filtreras. Den genom filtreringen erhållna fällningen tvättas med en blandning av metanol och etylacetat (l:2), etylaoetat och eter i följd och torkas varvid erhålles l,9 g av natriumsaltet av utgångsföreningen. Utbyte 95 %.

IR i šncšâ: 3200-2700, 1665 em“l.

Exemoel 24 (l) 0,2 g natriumsalt av 7a-metoxi-7ß-[D-a-fenyl-N-(Ä-etyl~ 2,3-dioxo-l-piperazinylkarbonyl)glycylamino1-3-(l-metyl-lH-tetrazol- -yltiometyl)-l-oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra i en flaska på 5 ml löses i l ml vatten för intravenös injektion och mjiceras i en vuxen patient som lider av en infektion i urinvägarna som orsakats av Klebsiella pneumoniae. (2) 100 mg pulver av 7-[D-a-(p-hydroxifenyl)-N-(4-etyl-2,3- dioxo~l-piperazinylkarbonyl)glyoylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5- yltiometyl)-1-oxadetia-3-cefem-4-karboxylsyra.blandas med l5O mg majsstärkelse, 10 mg magnesiumstearat och 10 mg talk ooh det blanda- de pulvret inkapslas i en hård gelatinkapsel med en volym av 250 mg.

En kapsel administreras 4 gånger per dag till en patient som lider av en infektion i de övre luftvägarna.som orsakats av Staphyloooccusf aureus. (3) 0,1 g mikrokristaller av natrium-7-[D-d-fenyl-N-(N-metyl- N-cinnamoylkarbamoyl)glyoylamino]-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltio- metyl)-l-oxadetia-3~cefem-4-karboxylat och natriumvätefosfat i en flaska löses i 4 ml steriliserat vatten för hnjektion och injiceras i en nyopererad patient för att förhindra bakterieinfektion. , ,_.«-«f-'*" ' '"”'"-flfmløfiñ æš-Q I? ,__ , _~__.._.._._.._._ 390935' 9 '“ .

Claims (1)

1. 7709736-8 21 ~ 7 ffitentkrav Fürïarande för frametällnínfl av föreningar med formeln Y RcoNHcncoNHf ° _ | I I HJ I Ar f N cfiasnet COZ vari R betecknar -NCOCON--H3 , vari H5 betecknar väte eller X 6 3 /R . H 5 lågalkyl; -ï N\ 5 , vari X betecknar syre eller svavel, R , R U R och H6 oberoende av varandra betecknar väte eller lågalkyl, Ru och R5 tillsammans betecknar lågalkylen, och H6 kan beteckna mesyl då Ru och H5 är sammantagna; -NCO-R9, vari R betecknar ë8 väte eller lågalkyl och R9 betecknar fenyllågalkenyl; med en eller två acetoxi substituerad fenyl; oxo-tíopyranyl;eller 8-etyl-3- metoxi-S-oxo-SJš-dihydropyridvâJ-dpyridazin-ö-yl; Ar betecknar fenyl, som eventuellt är substituerad med en eller två hydroxi, karbamoyloxi eller acetoxí; Y betecknar väte eller metoxí; Het be- tecknar 1-mety1- eller 1-etyltetrazol-5-yl; och Z betecknar hydroxi, natriumoxi eller dífenyl-lågalkoxi, k ä n n e t e c k - n a t av att (1) en förening med formeln: Y H2N [II] of f cx-xzsnet COZ vari Het, Y och Z har ovan angiven betydelse, acyleras i 7-aminogruppen med ett acyleringsmedel med formeln: RCONH?HCOw Ar vari R och Ar har ovan angiven betydelse och W betecknar en reak- tiv funktionell grupp; [III] (2) en förening med formeln: ï f 0\ Henïæconn -Tf P ~--N. , (f *f “cuzsflet [IV] coz e ?7qevs6~s H vari Ar, Y, Z och Het har ovan angiven betydelse, aeylerasxdfi a-aminogruppen 1 7-glycylaminogruppen med ett acyleringe- medel med formeln: ncow [v] vari R och W har ovan angiven betydelse; (ÉÜ en skyádsgrupp införes i en förening med formeln {I] vari COZ betecknar en karboxigrupp 1 Ä-karbøxigruppen; (H) en skyddsgrupp avlägsnas från en förening med formeln [IÉ vari Z betecknar en skydäsgruppi eller _ (5) en metoxigrupp införes 1 7-ställning av en förening med :arne-ln [I] vara; Y betecknar väte. namumawng--u--n--u--ø