SU786901A3

SU786901A3 - Способ получени 7-замещенных аминоацетамидооксадетиацефалоспоринов

Info

Publication number: SU786901A3
Application number: SU772517656A
Authority: SU
Inventors: Нарисада Масаюки; Цудзи Терудзи; Есиока Мицуру; Мацумура Хирому; Хамасима Есио; Нагата Ватару; Хаяси Садао
Original assignee: Сионоги Энд Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1976-09-01
Filing date: 1977-09-01
Publication date: 1980-12-07
Also published as: AR227270A1; AR221583A1; JPS612672B2; NZ185018A; SE441095B; IE45572B1; AU511254B2; FI64599C; ES462012A1; NL190267B; DK388377A; PT66974B; YU160782A; MX4451E; PL200534A1; ATA628177A; AU2823377A; NL190267C; PL104617B1; IL52841A

Description

Изобретение относитс к способу получени новых биологически активных химических соединений, а именно 7-замещенных аминоацетамидооксад тиацефалоспоринов, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получэни 1-окса детиацефалоспоринов общей формулы ArCHCONH СН2$Д (Н, где А г - 2-тиенил, 3-тиенил, Фенил п-оксифенил или п-С Ск--алканоилоксифенил; группы независимо друг от друга свободна или защищенна карбоксильна группа; Y - атом водорода или метокси группа, или их солей ацилированием соответствующего производного 7-амино-З- (1-метилтетразо -5-илтиометил)-1-оксадетиа-З-цефем-4-карбоновой кислоты соответствую1чим производным фенилмалоновой кислоты или ее моногалоидангидридом l . Эти соединени обладают биологически активными свойствами. Целью изобретени вл етс синтез новых производных 1-оксадетиацефалоспоринов , расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм. Эта цель достигаетс основанным на известной реакции способом noifyчени 7-заме1денных аминоаце.тамидооксадетиацефалоспоринов общей COTfHCHCO fHj-j У-У, jn Хсн,$-Д1к. Т -,I де В означает группу , -Ж K-R де R - низший сшкил, группу-ird C « А R Я « где R и « - низший алкил и ат водорода, -йгруппу -R где ft - мезил; -Ti -CO-R группу где R 8 - низший алкил и R фенил- (низший) алкенил или Цфенил , замещенный двум ацетоксигруппами,окситиопиранил или 8-низший алкил -3-низша алкокои-5-оксо-5 ,8-дигидропиридо 12,3-е I пиридазинил; Аг - фенил или монозамещенный ОКСИ-, карбамоилокси- или ацетоксигруппой Фенил; Y - атом водорода или метокси группа; R - дифенил (низша )алкоксйгруп который заключаетс в том, что со динение Формулы -« 3f К , (0) сн,$Л . о т , где Y и R имеют указанные значени подвергают ацилированию соединением формулы R4oTSHCH 10W,f(i() . Аг где Ви А г имеют .указанные значени и W - оксигруппа или атом галогена, в среде растворител при температур от -30 до +25°С. Пример 1. 128 мг D-ct-(4-этил-2 ,З-диоксо-1-пиперазинилкарбониламино )-фенилуксусной кислоты суспендируют в 4 мл сухого бензола и добавл ют 34 мкл оксалилхлорида и 3 мкл диметилформамида.| Смесь пе ремешивают в течение 2 ч при комна ной температуре и выпаривают досух при пониженном давлении. Добавл ют бензол, смесь выпаривают досуха и получают O-JL-(4-этил-2,3-диoкco-l пипepaзинилкaJвбoнилaмг нo ) -фенилац тилхлорид. Отдельно раствор ют Д01,7 мг ди фенилметил-7о1-метокси-7|}-амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил -1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилат в 3. мл дихлорметана и охлаждают до . К смеси добавл ют раствор пол ченного выше D-сЬ- (4-ЭТИЛ-2 , 3-диок со-1-пипераэинилкарбониламино)-фен ацетилхлорида в 2 мл дихлорметана 4 ерез 5 мин добавл ют 16 мкл пиридина . Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при и разбавл ют этилацетатом , экстрагируют раствором бикарбоната натри и водой. Экстракт сушат над сульфатом натри , выпаривают досуха при пониженном давлении. статок хроматографируют на колонке с силикагелем. Из 2%-ных элюатов смеси уксусной кислоты-этилацетата получают 30,2 мг дифенилметил-7с6-метокси-7р - fo-в фeнил-N (4-этил-2 ,З-диоксо-1-пиперазинилкарбонил)-глициламино -3 (1-метил 1Н тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа 3-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветной пены, . . ИК-спектр,(СНС1) : 3410, 3280,/ 1790,1710,1685 CM-i ЯМР спектр,сГ(СВСе,): 1 ,17 t (7Гц) ЗН, около 3,4 4Н, 3,50,s,3H, 3,85 s ЗН, около 3,9 2Н, 4,27 s 2Н, 4,52 s 2И, 5,07 s 1Н, 5,64 d (7 Гц) 1Н, 9,88 d (7 Гц) 1Н. Пример 2, 59 мг D-d-(и-оксифенил )-N-(1,3 диметилуреидокарбонил )-глицина раствор ют в смеси диметилЛормамида и диxJЮpмeтaнa (по 0,5 мл) в атмосфере азота. Добавл ют 26 мкл N-метилморфолина и 20 мкл этилхлоркарбоната при и смесь перемешивают в течение 30 мин при той же температуре. К этой смеси добавл ют 100 мг дифенилметил-7-амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата в 2 мл дихлорметана при и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при той же температуре . Смесь разбавл ют соответствующим количеством дихлорметана, дважды промывают охлажденным на льду раствором бикарбоната натри , дважды 1н,сол ной кислотой и три раза водой и сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают бесцветное масло. Это масло обрабатывают небольшим количеством смеси бензолэтилацетат (9:1) и получают 75 мг дифенил (.- (п-оксйфенил)-N- (1,3-диметилуреидокарбонил)-глициламино -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоксилата в виде бесцветных кристаллов , выход 48,4%/ .21«-220С (с разложением), ИК-спектр,()длс,ц.с ; 3340,3230, 1801, 1732,1685,1660,1640 см , ЯМ.Р-спектр,(Г()2,70 d (4 Гц) ЗН, 3,13 s ЗН, 3,95 s ЗН, 4,32 шир,5 2Н, 4,68 шир, 2Н, 5,23 d (4 Гц) 1П, 5,33 d (7 Гц) 1Н, 5,73 dd ( Гц) 1Н, 6,7-7,8 m 16Н, 9,02 d (10 Гц) 111, 9,37 s IH, 9-,82 d (7 Гц) IH, D-oL- (п-Оксифенил)-N- (диметилуре .идокарбонил)-глицин можно получить по реакции О-(-ol-. (п-окси енил)-глицина с триметилсилилдиэтиламином с последующей реакцией полученного D-)(- (п-тримётилсилилоксифенил Н-триметилсилил )-глицинтриметилсилила с диметилуреидокарбонилхлоридом, т.пл. 218-220с (разложение).

Пример 3. К раствору 116 мг D-.J- (3,4-диацетрксибенэоил) - енилглицина и 100 мг дифенилметил-7-амино-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа-3-г.ефем-4 карбоксилата в 4 мл дихлорметана добавл ют 77 мг 1-этоксикарбонил-2-этокси-3 ,4-дигидрохинолина и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре . Реакционную смгсь э;гстрагируют этилацетатом и водой, этилацетатный слой последовательно промывают разбавленной сол ной кислотой , раствором бикарбоната натри водой и раствором хлористого натри . Смесь сушат и растворитель отгон ют.

Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (содержит 10% воды) и элюированные смесью бензол-этилацетат (1:1) Фракции собирают н выпаривают Досуха. Получают 107 мг дифенилЦС1етил-7- ,4-Яиацетоксибензоил )-фенилглициламиноJ-3-(1-метил-11 -тетразол- 5-илтиометил) -1 -оксадетиа-З-цефем-4-карбоксилата . Выход .

ЯГР-спектр, cf(CDCe,) : 2,23 s 6Н, 3,73 5 ЗН, 4,23 шир.з 2Н, 4,38 шир.з 2Н, 4,90 d (4 Гц) 1Н, - . 5,65 dd (4; 9 Гц) 1Н, 5,97 d (7 Гц) 1Н, 6,97 S 1Н, 7,0-7,9 тПримеры 4-9. Соединени , приведенные в табл.1, получают аналогично примерам 1-3.

В примерах 1О-14 вмосто свободной кислоты (Ш ) используют ее хлорангидрид и получают целевые соединени (Т) в услови х, приведенных в табл.2.

В табл.3 приведены физические константы целевых соединений по примерам 10-14.

Таблица 1

Tet .

D-R COUHCHCOOH

(Ш)

D-B CONHCHCONH

где Tet H HK,D,..a., (CHCU): ОH ИК,-.„-„ (CHCla): J-v-.

COO(

I ЯМР, (f (COCI,): ЯМР, rf (CDCI,): 3410,1802,1707,1668,1605, 1512 3,82 s 3H, 4,28 brs 2H, 4,52 brs 2H, 5,02 d (4Hz)lH, 5,75 dd (9;4Hz) IH, 5,93 d (8Hz) IH, 6,95s IH,7,10-7,93 m 18 H, d (4Kz) IH, 11,02 d (8Чг) IH. 3415,1803,1743,1697,1390, 1365,1171 CM3 ,18 s 3H, 3,57-3,38 m 7H, 4,12 brs 2H, 4,47 brs 2H, 4,87 d (4Hz) IH, 5,40-5, 80 m 2H, 6,85 s IH, 7,007 ,67 m 16H, 7,12 d (8Нг) 1Г1.

он ИК.Л),;. (CHClj) ЯМР, сГ (CDClj) H (О-рацемат) Ш,-) (CHCl.): ЯМР, (CDCU : PhClt CHCO ( Т.ПЛ. O4-126 C ) H (D-рацемат) ,44 (бензин: HK,-i)g(CHC1j) : tiH TSHCfe ЯМР, (CDCI): (CHClj) ИК, S : -fTZI CM Rf 0,35 ИК,то|ц(СНС1з) ЯНР, (CDClj)

««.OYV-,

I,jp

H,HK,) (сне Ц )

ЯМР, сУ (CDC1 з)

(Т.ПЛ. 225-2270(1)

Продолжение табл. 1

3315,3320,1803,1743,1717,

.--f 1697,1513,1391,1365,1170 см 3,27 S ЗН, 3,67-3,83 m 7Н, 4,25 brs 2Н, 4,62 brs 2Н, .5,10 d (4Hz) IH, 5,57-5,90 m 2Н, 6,67-7,80 m 15H, 8,15 d (lOHz) IH, 8,83 d (3Hz) IH . (L-рацемат) ИК,)„„., (CHCl.): ЯМР, (f (CDCU): ,

(Эпимер)

3420, 1800, 1715, 1692,1667 3,10 d (4,5Hz) ЗН, 3,78 s ЗН, 3,85 s ЗН, 4,28 s 2Н, 4,63 d .6Hz) 2Н, 5,10 d (4Hz) 4Н, 5,40 d (5Hz) IH, 5,67 dd (8; 4Hz) IH, 6,77 d (6Hz). IH, 6,98 S IH 7,0-7,7 m IIH

3430, 3240, 1799, 1702, 1640, 1592, 1518 CM-I 1,50 .t (7Hz) 3F, 3,77 s 3H, 4,07-4,70 m 9H, 5,0 d (4Hz) IH, 5,33-6,3 m 2H, 6,97 s IH, 7,0-7,78 m-15H, 7,85 s IH, 9,02 s IH, 10,60 (8Hz) IH 3680, 3430, 3250, 1802, 1697, 1616, 1499 CM-1 3,38 s 3H, 3,75 s 3H, 4,25 s 2H, 4,55 s 2H, 4,98 d (4Hz) IH, 5,65 (7Hz) IH, 5,72 dd (10;4Hz) IH, 6,93d (15Hz) IH, 6,97 s IH, 7,10 d (lOHz)lH, 7,40 s 20H, 7,85 d (15Hz) IH, 10,37 d (7Hz) IH 3695, 3435, 3275,1800,1693, . 1613, 1496 CM3 ,35 s 3H, 3,83 s 3H , 4,27 s 2H, 4,62 s 2H, 5,10 d (4Hz) IH, 5,5-5,8 m 2H, 6,87 d (15Hz) IH, 6,90 s IH, 6,87 ,6 m 21H, 7,80 d (15Hz) IH, 10,42 d (7Hz) IH. , этилацетат 4:1) 3450, 1800, 1715, 1695, 1665 CM-I 3,10 d (4,5Hz) 3H, 3,80 s 3H, 3,95 s 3H, 4,25 s 2H, 4,55 s 2H, 5,00 d (4H2) IH, 5,37 d (5Hz) IH, 5,65 dd (9;4Hz) IH, 6,48 d (9Hz) IH, 6,83 d (5Hz) IH, 6,98 s IH, 7,0-7,7 m llH

(О

и s ч о п

F-I

х-5

f к

-ё

f f

1Л j

«м

1Л

Л 3. oj

к Oj V . Д и

Y

V . ;

I о Ч:

о

о V-S

-Г

-t

.J

(-.

IK Оi

V

t4

«

Я

о V

с. с:

Ы

1Л УЭ

(N

in n

о

m

rvj

ю Jl

in

vo

ri

CO

00 in

г

X у

I Эас f

lo

S

S о Z о

1Л гН

1Л тН

in гЧ

о r-l r-

1Л in ГМ

1Л 1Л

in 1Л tN

lO in N

ом

о

ч

V

«.

r-j ( N

(N

OJ

fNi

in in

о in

in

r

гН

(U

ж

о

о м

о r

nj

о

X 0)

(N (N

s; с о a с

Сц

I

о о

s о s

CJ

X

z

о

d a:

Сч

I

C

a о

(в

(П

S - H ИК,Л)„ n-Hg NCOO-Ph , d HK, (CHCl. ) : n-AcO-PhЯМР , S (CDCl

n-H NCOO-Ph- Оме

12 n-HO-Ph0 -if rП-Н ,NCOO-Ph0 0 Me-V формула изобретени

Способ получени 7-замещенных аминоацетамидооксадетиацефалоспоринов обгчей формулы

-Jг

.L-TTY -CHjiS-isjj.K (П о сок

СН,

Таблица

ИК,Л) (

3500, 3420, 3270, 1785,

-( 1740 (sh) , 1715,1690 CM

. OD (5:1) : 1,20 t (7Hz) ЯМР, tf (CDCL; 3H, 3,40-4 ,60 m lOH, 3,60 s 3H, 3,85 s 3H, 5,10 s IH, 5,60 brs 2H,

5,75 brs IH, 6,95 s IH, 7,12 d (9Hz) 2H, 9,75 brs IH ЯМР, ИК,-) ЯМР, cT

где R означает группу

W ,

-If 1Г- R3

где R - низший алкил,

О .

К R5 --NCNC ,

группу

I о и

к « ( CHCla): 3500,3400,3270,1780,1740, 1705, 1680 CM (CDCI,): GOOD (5:1) j 1,20 t (7Hz) 3H, 3,3-4,7 m lOH, 3,86 s 3H, 5,08 d (4Hz) IH, 5,65 dd (4;7Hz) IH, 5,58 brs IH, 5,95 5 IH, 7,20 d (8Hz) 2F 3270(br) 1790, 1755 (sh), 1712, 1685 CM-« 1,20 t (7Hz) 3H, 2,26 s 3H, 3,2-4 ,6 ffl lOH, 3,84 s 3H, 5,00 d (4Пг)1Н, 5,70d ( 7H2) IH, 5,75 dd ( 4; 7Hz) IH, 6,88 s IH, 7,08d ( 9Hz) 2H, 10,01 d (7Hz) IH ( CDCIJ: 3290,1793,1715,1692 (COCI):CDOO (5;1): 2,97 s 3H, 3,50-4 ,60 m 8H, 3,75 s 3tl, 4,90 (4Hz) IH, 5,45 d (6Hz) IH, 5,50 dd (4Hz, 9Hz) in, 6,69 d (7Hz) 2H, s IH, 9,77 d (6Hz) (CHCl.): 3280, 1788, 1740, 1715, 1685 CM (CDCl ):CDOO (5:1) : 3,03 s 3H, 3,40-4,60 m 8H, 3,80 s 34, 4,98 (4Hz) IH, 5,505 ,80 brs 3H, 6,85 s IH, 7,04 d (9Hz) 2H, 9,90 d (6Hz) IH где Р. R- низший алкил и R- ато водорода, О группу x( где R- меэил, -N-CO-R9 группу где низший алкил и R- |)енил- изший ) алкенил или R- енчп, замещенный двум ацетоксигруппами, окситиопиранил или 8-низший алкил -3-низша алкокси-5-оксо -5 ,8-дигидропиридо (2,3-е)пиридазинил; А г- фенил или монозамещенный окси-, карбамоилскси- или ацетоксигруппой фенил; Y - атом водорода или метокси группа; R - дифенил (низша )алкоксигру па. 14 отличающиПс тем, что соединение формулы , Д-|. (DI MR н, где Y и К имеют указанные значени , подвергают ацилированию соединенном формулы R( , {I АГ где R и АГ имеют указанные значени и W - оксигруппа или. атом галогена, в среде растворител при температуре от -30 до . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по за вке № 2464302/23-04, кл. С 07 О 493/04, приоритет 25.03.76.

Claims

Формула изобретения

Способ получения 7-замещенных аминоацетамидооксадетиацефалоспоринов общей формулы где (V* означает группу где R⁴ и группу г

где R ⁷ группу где R®АгY R² R⁵- низший алкил и й·- атом водорода,

О

II

-/w.

1—1 мезил,

-N-CO-R⁹ низший алкил и R⁹ - фенил-(иизший) алкенил или R- \ - фенил, замещенный двумя ацетоксигруппами, окситиопиранил или 8-ниэший алкил-3-низшая алкокси-5-оксо.-5,8-дигидропиридо (2,3-с)пиридазинил;

фенил или монозвмещенный окси-, карбамоилокси- или ацетоксигруппой фенил;

атом водорода или метоксигруппа ; .

дифенил (низшая)алкоксигруппа , отличающийся тем, что соединение формулы

Y где Y и Й^гимеют указанные значения, (0 подвергают ацилированию соединением формулы , (Ш)

15 .Аг где R и Аг имеют указанные значения 'и W - оксигруппа или.атом галогена, в среде растворителя при температуре 2Q от -30 до +25°С.