SU1274625A3

SU1274625A3 - Способ получени цефалоспорина или его солей

Info

Publication number: SU1274625A3
Application number: SU823523100A
Authority: SU
Inventors: Садаки Хироси; Нарита Хироказу; Имаизуми Хироюки; Кониси Есинори; Инаба Такихиро; Хиракава Тацуо; Таки Хидео; Таи Мавару; Ватанабе Ясуо; Саикава Исаму
Original assignee: Тояма Кемикал Компани,Лтд.(Фирма)
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1982-12-09
Publication date: 1986-11-30
Also published as: CS236491B2; JPS5799592A; SU1249017A1; PL135446B1; SU1418329A1; JPS6052755B2; CS236471B2; IL74413A0; PL238230A1; PL233143A1; IL74413A; SU1190987A3; CS236492B2; PL135611B1

Abstract

Изобретение касаетс замещенных цефалоспорина общей формулы 1 СН2 со или /С N-OR в виде син-изомера, R - Н или С -алкил, или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Дл вы влени активности у соединений указанно1 го р да были получены новые соединени

Description

Изобретение относитс к способу получени новых цефалоспоринов общей формулы А-С01ЯН где R, - водород или эфирообразующа группа; R - незамещенна ациламиногруппа или замещенна хлором; бензоиламиногруппа , 2-фуроиламино5 фенил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или 2-тие нил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбометокси, незамещенньй триазолил или монозамещенньй метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карбметокси или фенила, незамещенньй тет разолил или монозамещенный метилом, этилом, фенилом, метилтио, карбэтокси , карбэтоксиметилом, амино или аце тамидо, причем указанный триазолил или тетразолил присоединен к группе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную св зь} R - водород или незамещенна или замещенна ацилом аминогруппаJ А - метилен или группа С в виде синизомера, R - водород или С - С -алкил, или его солей, обладающих противомикробной активностью. Цель изобретени - разработка на основе ИЗВЕСТНЫХ методов способа получени новых соединений цефалоспори нового р да, обладающих противомикробной активностью повышенного действи . Пример 1. а) Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по капл м добавл ют при -30°С к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводног хлористого метилена. Полученную смес подвергают взаимодействию при (-30) (-20)С в течение 30 мин,получа раствор хлорангидрида кислоты. Параллель но к суспензии 1,48 г 7-амино-3- 2 (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -Л -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 м безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавл ют 2,12 г No-бис1274 5 10 252 ( триметилсилил -ацетамида. Реакцию ведут.при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до -АО С. Затем приготовленный раствор хлорангидрида . кислоты по капл м добавл ют при этой температуре к второй реакционной смеси . После завершени добавлени температуру медленно повышают и реакцию провод т при 0-5°С в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель удал ют перегонкой при пониженном Давлении , а остаток раствор ют в 30 мл э1-илацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отдел ют, промьшают последовательно 20 ип воды и 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют серньй эфир. Образовавшиес кристаллы отдел ют фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают 1,85 г (выход 89,4%) 7 (4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-С2-(5метил-1 ,2,3,4-тетразолил)-метил -Дцефем-4-карбоновой кислоты с т.ш1.98101 С (с разложением). б) В 5 мл N,N-димeтилфopмaмидa раствор ют 0,82 г 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо )(5-метил-1,2,3,4тетразолилметил -4 -цефем-4-ка:рбоновой кислоты, полученной на стадии (а), и 0,167 г тиомочевины, раствору дают возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2ч. После завершени реакции реакционную смесь вливаю в 5 мл воды. Бикарбонатом натри при охлаждении льдом рН довод т до 5,0. Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром и сушат. Получают 0,77 г (выход 88,%) (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо -3 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метил - Д-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 203-208°С (с разложением). При использовании вместо тиомочевины тиоформамида получают (тиазол-4-ил )-ацетамидо}-3-)2-(5-метил1 ,2,3,4-тетразолил)-метил -л -цефем4-карбоновую кислоту с т.пл. 140142 С (с разложением). Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединени , сведенные в табл.1. Пример 3. а) К раствору 1,26 г дикетена в 20 мл безводного хлористого метилена при -30°С по капл м добавл ют раство 1,92 г брома в 12 мл безводного хлористого метилена. Реакцию пров,од т при (-30)-(-20)°С в течение 30 мин. Затем реак1щонную смесь по капл м внос т в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил2 ,3,4-тетразолил)-метил7- Д -цефем-4карбоновой кислоты и 4 г N, о-бис (триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при или более низкой температуре. После этого провод т реакцию при температуре от -30 до в течение 30 мин и затем при температуре от -10 до в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 60 мл этилацетата и 60 мл воды. Органический слой отдел ют , промывают последовательно 30 мл воды и 30 мл насыщенного водно

го раствора хлорида натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении . К остатку добавл ют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают .

Получают 5,92 г (выход 94,7%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3оксобутирамидо )(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)-метил -Д-цефем-4карбоновой кислоты с т.пл.82-85°С (с разложением).

б) В 30 мл N,N-димeтилфopмaмидa раствор ют 6,52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо) (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил -4 -цефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 г N-фенилтиомочевины. Раствор реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реак ции растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. Остаток промывают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Насьш;енным водным раствором бикарбоната натри при охлаждении льдом рН смеси довод т до 7,5j после чего органический слой отдел ют и Сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении.

Получают 5,9 г дифенилметилового эфира (2-фeнилaминoтиaзoл-4-ил) в 15 мл. К,Ы-диметилфррмамида добавл ют 1,34 г салицилового альдегида. Смесь i реагирует при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом. К смеси добавл ют 0,96 г триэтиламина и 2,42 г пивалоилрксиметилйодида, после чего полученна смесь реагирует в течение 20 мин. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель из 150 мл воды и 150 мл этилацетата. Бикарбонатом натри рН смеси довод т до 7,3 органический слой отдел ют, промывают двум порци ми 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении . К остатку добавл ют изопропиловьй спирт. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Получают 2,73 г (выход 53,1%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2оксибензилиденамино )(5-метил1 ,2,3,4-тетразолил)-метил -д -цефем4-карбоновой кислоты с Т.ПЛ.136137С (с разложением) .

б) В смеси растворителей из 50 мл 4 н. сол ной кислоты и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15 0 в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметилоiBoro эфира 7-(2-оксибензилиденамино) (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)254 ацетамидо -3-С2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил )-метил - /i -цефем-4-карбоновой кислоты в виде неочищенного твердого продукта. Этот продукт, не очища раствор ют в 59 мл анизола. Затем в него по. кахш м добавл ют 59 мл трифторуксусной кислоты. Реакцию провод т при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир, после чего полученные кристаллы отфильтровьшают, тщательно промывают серным эфиром и сушат. Получают трифторуксуснокислую соль 7- 2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил )-метил - и -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 165-169°С (с разложением ) , Пример 4. а) К суспензии 2,96 г 7-амино-З 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метилJ-4 -цефем-4-карбоновой кислоты 1 3 метил - 4-цефем-4-карбоновой кислоты полученной на стадии (а). Затем водный слой отдел ют и промывают двум порци ми 30 мл серного эфира после чего к водному слою добавл ют 100 мл серного эфира. Водным аммиаком (28 вес.%) при охлаждении льдом рН довод т до 7,0. Органический слой отдел ют и сушат над безводным сульфатом магни . Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют раствор 1 г сухого хлористого водоро да в 20 мл серного эфира и отдел ют белый порошок. Порошок отфильтровыва ют, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из хлороформа . Получают 3,67 г (выход 82,2%) гид рохлорида пивалоилоксиметилового эфи ра 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил )- метил - U -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 149-151°С (с разложением). в) В 20 мл безводного метиленхлорида раствор ют 1 г дикетена. В него по капл м добавл ют раствор 0,85 г хлора в 9 мл безводного четыреххлористого углерода при -30°С. Реакцию провод т при температуре от -30 до -20°С в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь по капл м добавл ют при -40°С к раствору 4,47 г гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4тетразолил )-метил -d-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (б), и 2,43 г К,К-диметиланилина в 50 МП безводного хлористого метилена После прикапывани температуру медленно повышают. Смесь реагирует при 0-5°С в течение 1 ч, После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, а остаток раствор ют в 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический слой отдел ют , последовательно промывают водой и насьш1енным раствором хлорида натри в воде и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении, получа масл нистый продукт. Затем добавл ют 15 мп N,Nдиметилформамида дл растворени мас л нистого продукта. К раствору добав л ют 0,76 г тиомочевины. Смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 150 мл воды 254 и 150 мл этилацетатаБикарбонатом натри рН смеси довод т до 7,0, после чего органический слой отдел ют, сушат над безводным сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического сло 50 мл« Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют раствор сухого хлорида водорода в серном эфире , в результате чего получают осадок в виде белого порошка. Его собирают фильтрованием, тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 4,4 г (выход 75,0%) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7- 2-(2-аминотиазол-4-ш1)-ацетамидо -3- 2-(5-метил-VI, 2,3-тетразолил)метил - Л -цефем-4--карбоновой кислоты с т,пл. 146-148С (с разложением). П р и м е р 5. а) В 25 мл безводного метиленхлорида раствор ют 2,2 г дикетена, К полученному раствору по капл м добавл ют раствор 1,85 г хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при . Полученный раствор ввдерживают в течение получаса при температуре от -30°С до -20°С дл протекани реакции . Реакционную массу по капл м добавл ют при -30°С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметилового эфира 7-амин6-3- 3-хлор-1,2,4-триазолил)метил -й -цефем-4-карбоновой кислоты и 4 г бис-(триметилсилш1)-ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена , после чего смесь подвергают реакции при (-30) - (-20)°С в течение 30 мин и затем при в течение 1ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении . Остаток раствор ют в 100 мл этилацетата и 80 мл воды. Органический слой отдел ют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натри и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают . Получают 10,7 г (выход 89,2%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-3оксобутирамидо )-3-(З-хлор-1,2,4триазолил ) -метил - й--цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 73-75С. б) В 40 мл уксусной кислоты раствор ют 6 г дифенилметилового эфира

7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3-(3хлор-1 ,2,4-триазолил)-метил -д-цефем-4-карбоновой кислоты. К полученному раствору по капл м добавл ют

1г нитрита натри в 6 мл воды в течение 1 ч при охлаждении льдом. Зате смесь реагируют при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т

в 600 мл воды дл вьщелени в осадок кристаллов, котррые отфильтровьшают, тщательно промывают водой и сушат,

Получают 5,24 г (выход 83,3%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2оксиимино-3-оксобутирамидо )-3-Г(3хлор-1 ,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.9395 С (с разложением).

в)В 35 мл Ы,Н-диметилформамида раствор ют 6,29 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобутирамидо )-3-(3-хлор-1,2,4-триазолил )-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты. Охлаждают раствор льдом.

В него добавл ют 1,5 г карбоната нат ри и 2,1 г диметилсульфата, затем провод т реакцию при 5-10С в течение 1 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в 600 мл воды дл вьщелени в осадок кристаллов , которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, про вл ющий растворитель - бензол - этилацетат

9:1).

. . Получают 2,7 г (выход 42%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2 (син)метоксиимино-3-оксрбутирамидо) 3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл 102-104°С (с разложением).

г)В 48 мл Ы,Н-диметилацетамида раствор ют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)метоксиимино3-оксобутирамидо )-3-(З-хлор-1,2,4триазолил )-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Получ енный раствор подвергают реакции

при комнатной температуре в течение

2ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Карбонатом натри рН смеси довод т до 6,7. Органический слой отдел ют. Водный слой дополнительно экстрагируют двум порци ми

по 300 мл этилацетата. Органический слой объедин ют, промывают двум порци ми по 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют при пониженном авлении. К остатку добавл ют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают .

Получают 5,87 г (выход 88%) дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил )-2-(син)мет6ксииминоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4-триазолш1)метил -д-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 155-157 0 (с разложением).

д)В смешанный растворитель из

35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола раствор ют 6,65 г дифенилме- тилового эфира (2-аминотиазол4-ил )-2-(син)метоксииминоацетамидоЗ3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ли серньй эфир, после чего вьшавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием , тщательно промьшают серным эфиром и сушат.

Получают 5,71 г (выход 93,2%) трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил )-2-(син)метоксииминоаце-г тамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)метил- Д т-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. (с разложением).

е)1. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотриазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4триазолил )-метил-д -цефем-4-карбоно- вой кислоты взаимодействует с 1н.

водньм раствором гидроокиси натри или насьщенным водным раствором бикарбоната натри . Продукт реакции одвергают хроматографической очисте на колонке с Амберлитом ХАД-2 (элюент - вода).

Получают натриевую соль (2аминотиазол-4-ил )-2-(син)метоксиминоацетамидо -3- (3-хлор-1,2,4триазолил )метил -л-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 168°С (с разожением ).

ИК-спектр (КВг), см (с-о

1760,,1670; 1605.

2. В 25 мл воды суспендируют ,13 г трифторуксуснокислой соли (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метокииминоацетамидо - 3- ((З-хлор-,2,4риазолил )-метил -Д -цефем-4-карбоовой кислоты. К этой суспензии при охлаждении льдом добавл ют бикарбонат натри , довод значение рН суспензии до 8,0, при этом суспензи переходит в раствор. Затем подкисл ют этот раствор концентрированной сол ной кислотой до рН 2,5 при той же температуре, при этом выпадают кристаллы. Эти кристаллы собирают путем фильтрации, тщательно промьшают .водой а затем ацетоном и высушивают , Получают 4,71 г (выход 94,5%) (2-аминотиаэоллл-4-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- (З-хлор-1,2,4триазолил )-метил}-л -цефем-4-карбоновую кислоту, с т.пл. вьше 200 С. П р и м ё р 6. а) В 50 мл безводного тетрагидрофурана раствор ют 2,24 г 4-бром-З-ок со-2-метоксииминомасл ной кислоты, 2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 г ди фенилметилового эфира 7-амино-З-(3хлор-1 ,2,4-триазолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор ох лаждают до 5С. Затем добавл ют 2,5г Ы,К-дициклогексилкарбдиимида. Реакцию провод т при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершени реакции нерастворимое вещество отфильтровывают. Растворитель удал ют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении. К остатку добав л ют 40 мл этилацетата. Небольшое ко личество нерастворимого вещества отфильтровывают . После чего раствор в этилацетате последовательно промьшают водой водным раствором бикарбонат натри (5 вес.%) и водой и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давле нии. Остаток очищают на хроматографи ческой колонке (Вакс силикагель С-20р, про вл ющий растворитель бензол - этилацетат 9:1), Получают 3,65т (выход 54,6%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2метоксиимино-3-оксобутирамидо )-3-(3хлор-1 , 2,4-триазолил)-метил- й -цефем 4-карбоновой кислоты с т.пл. 91-94°С (с разложением). Аналогично получают дифенилметило вый эфир 7-(4-бром-2-метоксиимино-3оксобутирамидо )-3-12-(5-метил-1,2,3, 4-тетразолил)-метил -Л-цефем-4-карб новой кислоты с т.пл. 80-82°С (с раз ложением). б) Подверга дифенилметиловый эфир 7-4-бром-2-(син)метоксиимино-3-оксобутирамидо )(5- метил- ,2,3,4-тетразолил )-метил -й цефем-4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 г,д, получают следующие соединени . Дифенилметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил )-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- .2-(5-метш1 1,2,3,4-тетразолил )-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 102-105 С (с разложением ) . Трифторуксуснокисла соль 7- 1.2-(2аминотиазол-4-ил )-2-(син)метоксииминоацетамидоЗ-3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил )-метил - л -цефем-4-карбоновой кислоты с T.ixn. 123-125 с (с разложением ) . в) Подверга трифторуксуснокислую соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил1 ,2,3,4-тетразолил)-метилЗ-д-цефем4-карбоновой кислоты реакции по примеру 5 е (1 и 2), получают соединени , приведенные в табл.2. Пример 7. Подверга различные исходные соединени реакции, по примеру 5, получают соответствующие целевые соединени , приведенные в табл.3 и 4. Примере. а)В 40 МП уксусной кислоты раствор ют 6,25 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)(5метил-1 ,2,3,4-тетразолил)-метш1 - й цефем-4-карбоновой кислоты по примеру 3 а. К этому раствору по капл м добавл ют раствор 1 г нитрита натри в 6 МП воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в 600 мл воды дл вьщелени кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат. Получают 5,43 г (выход 83,0%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2оксиимино-3-окьобутирамидо )(5метил-1 ,2,3;,4-тетразолил)-метилЗ-й цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 97-100с. б)В 35 мл Н,Н-дю1етилацетамида раствор ют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-оксиимино-3-оксобутирамидо )(5-метил-1,2,3,4тетразолил )-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины. Раствор реагирует при комнатной тем пературе в течение 2 ч. После завер шени реакции реакционную смесь ввод в смешанный растворитель из 50 мл воды и 500 мл этилацетата. Карбонатом натри рН смеси довод т до 7,0, органический слой отдел ют. Водный слой дополнительно экстрагируют дву м порци ми 200 мл этилацетата. Органические слои объедин ют и сушат над безводным сульфатом магни , пос ле чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток очищаю на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий раство ритель: хлороформ, метанол 20:1). Получают 3,2 г (выход 50,7%) дифенилметилового эфира (2-амино тиазол-4-ил)-2-(син)оксииминоацетам (5-метил-1,2,3,4-тетразолил )-метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 164°С (с разложением в) В смешанном растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 м анизола раствор ют 6,31 г дифенилметилового эфира (2-аминотиазол4-ил )-2-(син)оксииминоацетамидоЗ-3 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил)-метш1 -& -цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор реагирует в течение 1 ,-5 ч при комнатной температуре. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир. Получен ные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат . Получают 5,33 г (выход 92,1%) три фторуксуснокислой соли 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(син)оксииминоацетамидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тетразолил )-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 175°С (с разложени-: ем). Аналогично получают следующие сое динени : Трифторуксуснокисла соль 7-12 (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоацетамидо -3-бензил - -цефем4-карбоновой кислоты с т.пл.139°С (с разложением). Трифторуксуснокисла соль (2-аминотйазол-4-ил)-2-(син)оксиими:ноацетамидо -3-ацетамидометил-л -цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (КВг), .о): 1775, 1710-1620. г) Трифторуксуснокислую соль 7С 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окг 25 . . 12 иминоацетамидо -3-ацетамидометил- д цефем-4-карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатывают аналогично примеру 5е(1). Получают (2-аминотиазол-4ил )-2-(син)оксииминоацетамидо -3ацетамидометил-л -цефем-4-карбоксилат натри с т.пл. выше 200°С. Пример 9. Подверга различные исходные соединени реакции по примеру 5, получают соединени , приведенные в табл.5-8. Пример 10. Раствор 2,5 г дигидрата мезитиленсульфокислоты в 20 мл этилацетата добавл ют к раствору 5,93 г пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син) метоксииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-метш11 , 2,3,4-тетразолил)-метил - л цефем4-карбоновой кислоты в 50 мл этилацетата . Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат. Получают 7,39 г (выход 93,2%) соли мезитиленсульфокислоты и пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил )-2-(син)мётоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил ) -метил - д цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 218-220°С (с разложением ) . Пример 11. Пивалоилоксиметиловый эфир 7-амино-3- 2-(5-метш1-1, 2,3,4-тетразолил)-метил-и -цефем-4-i карбоновой кислоты подвергают реакции и обрабатьшают аналогично примерам За и 8 а, б. Получают пивалоилоксиметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2 (син)оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1 ,2,3 4-тетразолил)-метил -д цефем-4-карбоновой кислоты. Затем это соединение обрабатьшают в этилацетате раствором сухого хлористого водорода в серном эфире. Получают гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира (2-aминoтиaзoл-4-ил )-2-(cин)oкcииминoaцeтaмидoJ3- 2- (5-мeтил-1 ,2,3,4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 142-145 С (с разложением). П р и, м е р 1 2. а) Аналогично примеру 5, получают ледующие соединени : Пивалоилоксиметиловый эфир (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксиминоацетамидо -3- 2- (5-метил-1,2,3, -тетразолил)-метил - л цефем-4-карбоковой кислоты с т.пл. 99-1OZ C (с разложением). б) Использу соединение, полученное на стадии (а), аналогично примеру 10 получают метилсульфокислую соль пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)этоксииминоацетамидо -3- 2- (5--метил-1, 2 3,4-тетразолил)-метилJ-Д-цефем-4 . карбоновой кислрты с т.пл, выше 190t, П ри мер 13. Аналогично примерам 1-12 получают следутощие целевые соединени : 7- 12-(Тиаэол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1, 2,3,4-тетразслил)-метил -д -цефем4-карбонова кислота с т.пл, 129134°С (с разложением). (Тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3-1 (3-хлор-1,2,4триазолил )-метил -Д -цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 130-140°С (с разложением). Пивалоилоксиметиловый эфир (2-трет-амилоксикарбоксамидотиазол4-ил )-2-(син)метоксииминоацетамидо 3-(З-хлор-1,2,4-триазолил)-метил -д -цефем-4-карбоноврй кислоты, ИКспектр (КВг), cM-4vc o): 90. 1720, 1675. Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2- (5-метил-1,2,3,4-тe paзoлил)-мeтилl- Д-цефем-4-карбоно /л вой кислоты с т.пл. 71-81 С (с разл жением). Пивалоилоксиметиловый эфир (тиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоац тамидо -3-(З-хлор-1,2,4-триазолил) метил -Д -цефем-4-карбоновой кислот с т.пл. 65-81°С (с разложением). Пивалоилоксиметиловый эфир 7-С2 (2-формамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2- (5-метил1 , 2,3,4-тетразолил)-метил -д-цефем4-карбоновой кислоты с т.пл. 132135С . (2-хлорацетиламинотиазол-4ил )-2-(син)метоксииминоацетамидо -3ЦЗ-хлор-1 ,2,4-триазолил)-метил -& цефем-4-карбонова кислота с т.пл. 147-150 С (с раз ложением). Гидрохлорид пивалоилоксиметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3- 2- (1,2,3,4-тетразолил) метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 112-115 С (с разложением). Результаты испытаний фармакологического действи соединены по формуле (1), приведены в табл.9. Противомикробна активность. В соответствии со Стандартным способом Японского Хемотерапептического общества (Chemotherapy, (1975).23, с.1-2) культуру, полученную культивированием бактерий в бульоне выт жки сердца (производимом Эйкен Кагакуша) при в течение 20 ч, высевали в агар выт жки сердца (производимом Эйкен Кагакуши) и культивировали при в течение 20 ч. после чего рост бактерий провер ли визуально. Количество инокулированных бактерий было 10 клеток/пластина (10 клеток/мл). Испытуемые соединени : A.Трифторуксуснокисла соль 7-(2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-(сйн)метокси7 иминоацетамидо -3 (З-ацетамидо-1,24-тpиaзoлил )-мeтил - &-цефем-4-карбоновой кислоты. Б. Трифторуксуснокисла соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- (фуран-2-ил-карбоксамидо )-метил-Д -цефем-4-карбоновой кислоты B.Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(сии)метоксииминоацетамидо -3-ацетамидометил-Л -цефем-4-карбоновой кислоты . Г. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазо-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо .(4-оксибензил) -цефвм-4-карбоновой кислоты Д. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)окси-ч иминоацетамидо -3- 2-(5-метш1-1,2, 3,4-тетразолил)-метил -& -цефем-4карбоновой кислоты Е. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо 2- (1 ,2,3,4тетрйзолил )-метил -Д-цефем-4-карбоновой кислоты Ж. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 1- (1,2,3,4тетразолил )-метил -д -цефем-4-карбоновой кислоты 3. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо -3- 2- (5-амино-1,2, , . 3,4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4карбоновой кислоты И. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метосииминоацетамидо -3- 2- (5-ацетамидо1 ,2,3,4-тетразолил)-метил}-д -цефем4-карбоновой кислоты. К. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток сииминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2 3,4-тетразолил)-метил -Л-цефем-4-: карбоновой кислоты Л. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)меток сииминоацетамидоЗ-3- 2-(5-этил-1,2,3 4-тетразолил)-метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты М. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо1-3-L (3-хлор-1, 2,3,4-триазолил)-метш1 -Д-цефем-4карбоновой кислоты. Н. Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- 2- (5-ацетамидо-1,2,3,4-тетразолил метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты О4 Трифторуксуснокисла соль (2-аминотиазол-4-ил)-ацетамидо 3- 2-(1,2,3,4-тетразолил)-метилJЛ -цефем-4-карбоновой кислоты. Примечание. Соединени позначенные значком получены по пример 7 идр., положение св зи 1,2,4-триазолил не оговариваетс ,поскольку 1,2,4-триазолил присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положении цефемового кольца через св зь углерод - азот, но не утверждаетс , какие из атомов азота 1,2,4-триазолиль ной группы присоединены к зкзометиленовой группе в 3-м положении цефемового дра. Положение заместител в 1,2,4-триазолильной группе определ етс указанием положени заместите л в исходном соединении. Это справедливо и дл других соединений, когда не указываетс , какой из атомо азота в 1,2,4-триазоле присоединен к экзометиленовой группе в 3-м положаНИИ цефемового кольца, например, соединени , в которых З-метил-1,2,4триазол; З-метилтио-1,2,4-триазол З-ацетамидо-1,2,4-триазол 3-хлор1 ,2,4-триазол; З-этоксикарбонил-1, 2,4-триазол и др. группы присоединены к экзометилановой группе (в 3-м положении)цефемового дра, именуютс соответственно -3- (З-Метил-1,2,4-триазолил)-метил -3- (3-Метилтио-1,2,4-триазолшт) 5 -3- (З-ацетамидо-1, 2,4-триазолшт)метил -3- (З-Хлор-1,2,4-триазолил)-метил -3- (3 5токсикарбонил-1,2,4-триазолил ) -метил Номенклатура 1, 2,3-триазолилзамещенных соединений та же, что и в случае 1,2,4-триазолилзамещенных соединений . Эксперимент с пероральным введением . Каждое испытуемое соединение вводили мьшам перорально (ICR мужские особи, 4-недельные) при дозировке 2 мг на особь, и определ ли вьщеление соединени с мочой. Результаты представлены в табл.10. После всасывани живым организмом все испытуемые соединени легко отщепл ли эфирную группу, дава соответствующие свободные карбоновые кислоты. Поэтому количественно определ ли свободные карбоновые кислоты, поступающие в мочу. Испытуемое соединение суспендиро-. вали в 0,5% CMC-растворе и затем вводили перорально. Количественный анализ проводили методом бумажного диска с испытуемыми микроорганизмами. Испытание на острую токсичность, Дл определени острой токсичности двух испытуемых соединений мышам водили внутривенно инъекции. В каестве подопытных животных примен ли ьшей вида ICR (мужские особи, возаст 4 недели). Результаты сведены в табл.11. ормула изобретени Способ получени цефалоспорина об ей формулы A-CONH-r-Y Кз SCOORi де R - водород или эфирообразующа группаj R- - незамещенна ациламиногруппа, или замещенна хлором, бензоиламиногруппа , 2-фуроиламино , , 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или 2-тиенил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбметоксигруппой, незамещенный триазолил или моно замещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или j ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циане , карбметокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, эти- О лом, фенилом, метилтиокарбэтокси , карбэтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем указанный тетразолил или триазолил присоединен к труп- 5 пе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через угло.род-азотную св зь, R водород или незамещенна или замещенна ацилом аминогруп- 20 па; А - метилен .или группа 4 Un/j виде син-изомера; R - водород или С,-алкил, Трифторуксу

N CH2.CO iH-r-f

(

S

0 Y CH2R2 COOH или его солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы R .2CO-A COlNH O T CH2R2 COORi где R, R,j и А имеют указанные значени ; Kg - галоген, или его соль подвергают взаимодействию с соединением обЩ , Формулы где RJ имеет указанные значени , при О-100°С с последующим удалением в случае необходимости группы, защиV .JiJT-tiv nt-VJ V . ч « i ff J .lUJ у щающей карбоксилгруппу и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Таблица 1 а кислота

115 1780

( разл,)1670

X I

.

1630

1,27 (3H,t., Гц, ); 2,84 (2H, q, Гц, 3,20 - 3,80

-irCH -),

(4Н, m, С - Н,

QX

5,13 (1Н, d, Гц, Cg- Н), 5,45 S

5,85 (ЗН, m, С,- Н ); 6,53

ъг12-

-N-y.

(1Н, S gAy )

152 1775

N«N

X I

(разл.)1670 -N

1630

СН.2СН.;

NWN137- 1770

Я4;

(разл.)1740

COOCH Hj

1670

Продолжение табл.1

1,30 (3H, t, J-7 Гц, ), 2,94 (2H, q, J-7 Гц, ); 3,45 (2H,

. .Т).-3.,2

s, С - H), 3,56 (2H

JX

(Ш, d, J-5 Гц, Ю; 5,25 - 5,85 S

Сзн, m, H,; ); 6,56 (1H , ПГ); 9,14 (1H, d, J-8 Гц,

S Ji

-CONH-). 1,36 (3H, t, J-7 Гц, ,)-, 3,47

(2H, bs, С - H)} 3,70 (2H, s, T iQ

1630

4,41, (2H, q, Гц, ); 5,08, (1H, d, J-5 Гц, Cg- H); 5,50 - 5,80

N

(3H, m, H, Jj6,48.(1H, s,

J-K

1,36 (3H, t, J-7 Гц, ); 3,50 (2H, bs, H); 3,71 (2H, s

s4 ,40 (2H, q, J-7 Гц, -CHgCH ; 5,06 (1H, d, J-5 Гц, H)-, 5,60 - 5,85

s (3H, m, C,- H, j;6,47 (1H, s, . L-rloH S-

X.

ИК-спектр

Т.пл., С

(КВг),

см

(с.о )

..d.-DKSO, CDjOD V

М -DMSO+D 0, CF..

вТ 3

м.д.

3,55 (4Н, bs, Н,К-,рСН2--);5.05

S

(1Н, d, J- 5 Гц, Н); 5,50 - 5,80,

148 1778 (разл.) 1710

1668

100-102 1780

I

(разл.) 1710

1670

.С,-. Н,- ..

J

40 - 8,10 (5Н, 1П,-/О)

3,44 (2Н, be, Н); 3,56,(2Н, be,

); 5,08 (1Н, d, J 5 Гц R-

Cg- Н); 5.42 - 5,93 (ЗН,

N ,- Н); 6,57 (1Н, S ,- 18,90

S Н

N

1Н, S,I V 9,13 (1Н, d, J 8 Гц,

CONH-) 3,60 (2Н, bs, С - Н); 3,68 (2Н, bs,

N-j-CHj-); s-J

5,06 (1Н, d, Гц, Cg- Н);- 5,30 S

5,85 (ЗН, m „ ,С,-Н), 6,59

NIT

(1Н, S Д ); 9,15 (1Н, S К);

S НН

9,17 (1Н, d, Гц, -CONH-)

23

rN

143

1770 J ( разл,) 1690

-N-Л 1665

ЪЗНСОШ 1630

185

1770 (раз .) 1665 1630

107

1765

u ( разл.) 1665 1630

SCHs

107

1776 (разл,) 1665 1630

24

1274625 Продолжение табл.I

2,10 (3H, s , 3,50 (4H, bs,

N-TpCHn - H, Д -),5,10 (1H, d, .

-X

Cg- H); 5,50 - 5,85 (3H, mj

, Лен.

NC ,- H); 6,50 (1H, s, Д ); 9,05

S H

(1H, d, Гц, - CONH-)

,47 (2H, bs, H), 3,55 (2н| s, ), 5,10 (1H, d, Гц,

ss

); 5,45, (2H, bs, L );5,70

1 112

(Ш, d, Гц, H); 6,55 (1H, s, tt

2,60 (3H, s, -CH); 3,55 (4H, bs,

N-TT-CHoC - H, || -i );5,05.(1H, d, Гц Cg- H), 5,50 - 5,80 (3H, m, H,

CH,- -

ii

2,70 (3H,.s, -CH,,); 3,35 (2H, bs.

N-TT-CHoC ,j- H); 3,50 (2H, s, IJ - V.5,

10

; о

25 150-153 1770 TSIrrN ( разл.) 1665 X I 1630 СНз

,120-1231765

rN ( разл.) 1730

W 1665 1630

СН2СООСН2СНз; 1191770 ( разл.)1660 1630

1274625

26

Продолжение табл,1

(1Н, d, Гц, С - Н); 5,30 (2Н,

О

5,70 (1Н, d, Гц, -Js.

Н), 6,60 (Ш, 8 Т J

S Н

-тг

6,49 (Ш, s jl ); 9,03 (1Н, d, J

s Н

8 Гц), -CONH-)

1,20 (ЗН, t, Гц, -CH,CHj)i 3,42

(2Н, bs, )i 3,50 (2Н, bs,

,00 (2Н, s, -СН,СОО-)- 4,02 (2Н, qi J 7 Гц, -CH,CHj), 5,05 (Ш, d, Гц, Cg- Н); 5,15, 5,65 (2Н, ABq, Гц,

N

CH2-l . N-rr-r ,

6,50 (1Н, s,, 1 2,49 (ЗН, s -СН,); 3,40 (2Н, 8, ); 3,52 (2Н, S, р,05 (Ш, d, J8 -5 Гц, С - Н); 5,28 (2Н, bs, ) 5,62 (1Н, dd, Гц, Гц, HJ, 3,43, (2H, bs, С - H), 3,52 (2H, bs, CHn-i iN--pbri2 - 5,35 (3H, m, С -H, Q/

144-146 1765

(раз .) 1665

1630

133

1765 (разл.) 1665 1630

SCH

N-

155-158

tPA ,( разл.)

N СООСН СНз

,63 (1Н, d, Гц, С -Н),

Лснг-:

-п6 ,55 (1Н, S, 11 , 7,95 (1Н, S,

У-Ц (Гн, S, , I ,23 (ЗН, S, -СН.,), 3,45 (2Н, bs, );

3,58 (2Н, bs, ,05 - 5,20 Q/

s,

(ЗН, т, Cg- Н, );5.70 (1Н, d,

N-TTJ 5 Гц, С - Н); ,6,60 (1Н, S, . о

8,38 (1Н, S, .,-Н )

;N

2,50 (ЗН, S -CH)i 3,50 (2Н, bs,

С-Н); 3,60 (2Н, bs 21,5,05

S. . (IHj d, Гц, ), 5,10 (2Н, s

о

Ъ

); 5,65 (1Н, d, Гц, );

,60 (1Н, s Г ;8,40 (1Н, sH-/ R

1,34 (ЗН, t, Гц,-СН СН ); 3,41 ч у

(2Н, bs, С,-Н); 3,53 (211, bs,-jpCy2 )

s4 ,38 (2Н, q, Гц, -СН,СНз); 5,10 (1Н.

29

140

1765 (раэл.) 1665 1630

1775

137-140 (разл.) 1730 1640

1274625

30 .Продолжение табл,1

d, Гц, С - Н), 5,50-5,85 (ЗН, т,

О

т- И 1 пи 55 (1Н, 8 МГ );

ЛсноS H

8,14 (1Н, 8. У-Н )

N 3 ,47 2Н, bs, Н), 3,65 (2Н, s,

-т.

10 (1Н, d, J-5 Гц, С -Н),

«3

b-x

5,10, 5,40 (2Н, ABq, J-16 Гц,

i CHg-j;

5.,70 (1Н, d, J-5 Гц, ); 6,65 (1Н, 8, ;

N-n--- /М

{-п- лМ.

У i 8,02 (Ш, 8,-11 I 8,02 (Ш, 8, НЧ

3,49 (2Н, bs, С Н); 3,70 (2Н, в.

-Т-СНз

.rb2;3 ,82 (ЗН, 8, -OCHJ; 3,87

(ЗН, S, -OCH)j 5,06 (Ш, d, J-5 Гц, Cg-H),- 5,32 - 5,85 (ЗН, m,

СН2- N-TT

); 6,51 (1н, S,

11, 9,03 (1Н,

d, Гц, -CONH-)

1531770

(разл.) 1670

1630

3,55 (4Н, bs, H,N-jpCH -,05

(1Н, d, Гц, С.-Н); 5,50 - 5,80

(ЗН, т, H,,. 6,55 (1Н, s,

СНг31

1770

180 (разл.) 1690 1670 1630

124-125

1770 (разл.) 1660 1630

137-141

1760 (раэл.) 1660 1640

-NHC(CH2)/tCH3 105-108 II(разл.)

1274625

32

Продолжение табл.1

7,0-8,20 (5Н, п1,/0

S Н

3,50 (2Н, bs, С,-Н); 3,55 (2Н, 8, I

,91, 4.15 (2Н. ABq, JS

Sx, 12 Гц, ); 4,10 (2Н. 8, С1СН

«s bH25 ,03 (Ш, d, J-5 Гц, ); 5,65.С1Н, dd, Гц, Гц, Су-Н); 6,53 (1Н,

-г

11 ); 9,01 (1Н, d, Гц,-СОНН О Н

3,58 (2Н, s,N-pCH2-P 62, 3,84

s-

(2Н, ABq, Гц, ) 4,18 - 4,53 (2Н, m,);5,05 (1Н, d, Гц

Ш Cg-H ); 5,67 (Ш, dd, Гц, Гц,

S-H), 6,57. (Ш, s, ); 7,;

,22

8,03 (5Н, ш,-С-/О),

)-,8,60 - 8,92 (Ш,

О

-СОШ- Ч

0,87 (ЗН, t, Гц, -CH,jCH,CH,CHjCHp, 1,05-1,70 (6Н, m, -СН CH-CHJ,

(CH-i)2CH7,ii4-ii6

Д (разл.) -NHC-f 175-176 Ло ( разл.)

2,08 (2Н,. t, J-7 Гц, ); 3,41 (2Н, bs, ); 3,57 (2Н, а, ),

CHri;

S

I s«.

4,01 (2Н, bs, ); 5,00 (1Н, d,

Гц, ); 5,63 (Ш, dd, j«5 Гц,

J-8 Гц, ); 6,55 (1Н, 8,|Г )-,8,10

S

(1н, bs, у-СН2№СО-)

0,84, (ЗН, t, Гц, 1,181 ,82 (2Н т, -СН,СН,СНз)-, 2,05 (2Н, t, J-7 Гц, -CH,jCH,jCHpi 3,42 (2Н, bs, С,-Н);

3,51 (2Н, s,N-j-CH2.)3;85 - 4,26 (2Н, ш

S

С -Н), 5,32 - 5,70 (1Н, m, ); 6,25 ), (1Н, d Гц, С -Н); СНз3 ,70 (Ш, dd, Гц, Гц, С -Н) I т 6.50 (1Н, s,-J- ). 8,07 (1Н, t, J. °б Гц ,У-СН2МНСО-) 3,03 - 3,57 (6Н, т, С,-Н, S ::Д-СН2 )i4,87 (Ш, d, Гц,

35 161-163 1760 оУон ( разл.) 1710-1620

1274625

36 , Продолжение табл.1

7,61 (4Н, m.N-rp Н Н ) 8,20

М

0/ G

(Ш, bs, -CH NHCO-); 8,81 (1Н, d, Гц, -CONH-)

,);8.

96

(1Н, d, Гц, -CONH-) л 3,04 - 3,83 (6Н, т, ),Nj WfN-TT-CHo- Н -А , 5,00 (1Н, d, J-5 Гц, ), 5,36 - 5,72 (1Н, т, С,-Н); 6-2437 / РППРН 151-153 Н( /-СООШз (р,„.) -(Ov-COOH 183-187 П/(Разл.)

1274625

38 Продолжение табл. 1

н cootl

|7,52 (1Н, d, J«3,5 Гц

3,90 (2Н, bs,

,J

,92 (1Н, d, J„ ,.., ., ,...

5 Гц, ), 5,51 (1Н,

6

d, Гц, ,-н);б,19 (1Н, d, Гц

-л); 6,48 (1Н, s,N-|r- о -соонs H

Н

6,97 (1Н, d, J.4 Гц, Q 1768 3,15. 3,48 (2Н, ABq, Гц, С,-Н), 705-1620, 1765, 1710-1610 3,45 (2Н, bs. ,()-соон 3,62 (2Н, 8,.82 (ЗН, 8, . -ОСН); 3,60, 4,03 (2Н, ABq, Гц ); .5,08 (1Н, d, Гц, .СН2 Cg-H); 5,68 (1Н, d, J.5 Гц, )., 6,54 (1Н, в, Пр ); 7,53 (1Н, d, J-3,5Гц, V-fycoocH , d, ,5 Гц, н - 0-сооснз)

39

(син-изомер)

Трифторуксусна кислота

274625

40 Таблица 2

Таблица 3

N CH2R2 (син-изомер)

СООН

11 j; .9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-);

S н 14 ( р -N( J .. N- --1775 3,52 (2H, bs, C,-H) ; 3,90 (3H, s, ,-OCHp;5,17(1H, d. Л.5ГЦ, ), , (ЩCg-H ); 5,80 (1Н, d, Гц, );; 7,01 (1Н, .s,N-|p )Г7,97 (1Н, S, S Н . Н-- I );8,44 (Ш, S, -HN-X J 3,51 (2Н, bs, С,-Н); 3,91 (ЗН, з, -ОСНзХ; 5,23 (1Н, d, Гц, ); 5,77 (2Н, bs,. (Ш,ЛСН2- . dd, Гц; Гц, С,-Н); 6,85 (1Н, ir N-r® (ЗН, b.s.-NHg); и,95 S. U ( 1н, S, N Н);9.76 (1Н, d, Гц, -CONH-) 5,43 (2Н, bs, j;5,81 (1H, dd, tf. Гц, Гц, ); 6,29 (3H, bs.

i:iE:n:ii -N-TS121-125 1775 -K Д P J630 N-N1811775 -ЮХ(разл.)1710 N SCH3630 N- 168-180,1775 V HCOCHs --N141-144 1778 4-O(разл.) 1710 (; Ha1670 1630 ®,6,81 (1Н, s, ( 1Н, 8, 9 NT-y - -CONH-) 3,53 (2H, bs, ), 3,88 (3H, s, -ОСНр; 5,18 (1H, d, Гц, ) , 5,48 - 5,88 (3H, m, , С -H), V-CHr , 83 (1H, s, 11 ); 9,66 (1H, d, U. 8 Гц, -CONH-) 2,51 (3H, s, -SCH)i.3,50 (2H, bs, цу. (3t -OCH ); 4,96 S 5,34 (3H, m,,VH),. 5,80 ( 1H, dd, , Гц, ); 6,85 1H, s, J ); 8,40 (1H, s..H) S HN 9,69 (1H, d, Гц, -CONH-) 2,02 (3H, s, -COCH); 3,42 (2H, bs, . (3H, 3, -OCH,); 4,75 5 ,55 (3H, m,SN с -H), 5,68 (1H, dd, Гц, Гц, ); 6,76 ( 1H, s, ); 8,24 (1H, S H|y - 9,60 (1H, d, Гц, -CONH-) Растворитель (CD OD) з ); 4,03 (3H, s, -ocHj); 4,92 5 ,37 (3H, m, .j t-CH -jCg-H); 5,

45

EZIEZII 1831778 -NHC04O. (разл.) 1710-1630 -NHCOCH. (разл.) 1710-1620

-МЫГП-/ 137-141

1760

Ло/ 1660 1630

1274625

46

Продолжение табл.3.

-ОСН); 5,07 (1Н, d, Гц, ); 5,75 (1Н, dd, Гц, Гц, Cj-H), .

и);

6,54 (1Н, dd. Гц, Гц,

0/

N

-п-

6,81 (1Н, з,с,Д |);,7,08 (1Н, d

Н

Гц, У

); 7,73 (1Н, d, J

АО/

2 ГЦ.Д , 8,25 - 8,67 (1Н, т, -NHCO-), 9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-)

3,51 (2Н, bs, С -Н); 3,85 (ЗН, s.

-OCHj); 4,08 - 4,50 (2Н, m, CHg5 ,09 (1Н, d, Гц, ), 5,71 (1Н, dd, Гц, Гц, ), 6,78 (Ш, (1Н, d, Гц, ), 7,00(1Н, S, ); 8,63 (1н, S, 3,52 (2Н, bs, С,-Н); 3,62 - 4,27 , га, );3,88 (ЗН, 3, ЛСН21 ,85 (ЗН, S, -СОСН); 3,4 (2Н, bs, С,-Н),- 3,86 (ЗН, S, -OCHj), 3,60 4 ,21 (2Н, т, NV5,08 (1Н, d, Гц, Cg-H), 5,67 (1Н, dd, Гц . Гц, С,-Н); 6,79 (Ш, S, {Г J, 7,84 - 8,26 (1Н, m, -NHCO-); 9,64 (1Н, d, Гц, -CONH-) 155-159 1770 ( раэл.) 165 1770 SV-OH ( разл.) 1710-16

Трифторуксусна кислота

К

Г9

-CONH- О

S .4

ОСНз

1770

N

N 1665 СН 1630

Таблица 4

соон

лд

ЗСНз . -П-); 7,20 - 7.98 (5Н, -(о) , 39 - 9,34 (4Н, ni.|jj -NHCO-); 9,59 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 3.09, 3,50 (2Н. ABq. J-18 Гц. С,-Н); (2Н, ш.43,82 : СНг (ЗН, S. -ОСН.), 5.10 (1Н. d, J-5 Гц с -Н); 5,61 (Ш, dd. J-5 Гц, J-8 Гц С,-Н)-. 6.73 (1Н. S,: Т ; 7,19 S Н ( 5Н, Ь8,1УО); 9,57Д1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 3,05 - 4,14 (4Н, т, С -Н. ; снг 3,82 (ЗН, 8, -ОСИ ); 5,10 (Ш, d, J-5 Гц, С -Н). 5.65 (1Н. dd, J-5 Гц, О J-8 Гц, ); 6.62. 7,01 (4Н. ABq, J-8 .046.75 (1Н. Г 9,55 (1Н. d J-B Гц. -CONH-) N- N144-1461780 (разл.)1745 N СНз ° N-rN135-137 1785 SCH. I у снг-ОСНр ,- 5,17 (1Н, d, J-5 Гц, ); 5,48 - 6,02 (ЗН, т, , ); 6,92 (1Н, в,|Г ;7,21 (5Н, bs, О) ). 9,85 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-). 1,16 (9Н, s, -С(СН,Х ),- 2,39 (ЗН, -КГ 8,; у-СНз); 3.56 (2н, bs, С.-Н); 3,88 (ЗН, S, -осн.)} 4.8503 5,46 (ЗН, т, JCg-H)-. 5,526 ,01 (ЗН, т, -OCH.JO-, С,-Н); 6,86 Н, s.J- .);7.80 (1Н, Hi ,74 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-) 1,17 (9H, s, -C(CHJ); 2,49,(3H, 3,93 (3H, s, -OCH.j), 4,87 - 5,38 миГПГН133-135 ПВО IHnCULllj,() 740 1680-162 ,130-132 1780 (разл.) 1745 Гидрохлорид ( ЗН, m,S. ),- 5,5Q СН .2,- 6,05 (ЗН, т, -ОСН,0-, ); 6,92 т (Ш, S, |Г }, 8,50 (1Н, S, . У-Н ); 9,80 (Ш, а, Гц, W . .-CONH-) 1,16 (9Н, s, -С(СН ) ), 1,81 (ЗН, гпгн V 3 Д6 h« С -Н) -COCHg), 3,46 (2Н, bs, С, HJ, 3.61 - 4,18 (2Н, mj );з,80 СН2 (ЗН, S, -ОСНр-, 5,05 (1Н, d, Hz, Cg-H); 5,48 - 6,00 (ЗН, m, -ССОСИ,,-, С,-Н), 6,66 (Ш, S, -jА .гл 7., bs, -NH) ; П 7,78 - 8,09 (1Н, ш, -NHCO-); 9,45 (1Н, d, Гц, -СОШ-) 1,21 (9Н, s, -С(СНрд), 3,50 (2Н, bs, ); 3,90 (, s, -ОСНд); -s 4,88 - 5,30 (3H, m, ) . 5,64 - 6,04 (ЗН, m, -COOCH,-, N-irC -H ); 6,72 (1H, s, 7,83 О H. (1H, s, V-H); 8,37 (Ш, s, N 1 b 6 (iH, d, Гц CONH-) . Ij5 0 ОСНз

20ССНЗ

121-124 (разл.)

. о 1274625 S ; 1 N к- сНг-Х J СООЯу 3 ,96 (ЗН, S, -ОСИ,); 5,23 (1Н, d,

J

J-5 Гц, Cg-H); 5,61 (2Н, be,

SS, :

1j; 5,83 (1Н, dd, Гц,

СН2..

N-irJ-8 Гц, с -Н); 6,95 (1Н, в/ |Г

9,88 (1Н,. d, Гц, -CONH- -;)

1780 2,10 (ЗН, 8,-ОССН 2,46 (ЗН, 8, 1745 1670

О

2

TSl -

3,82 (ЗН, S, -ОСН); 5,19 (1Н, d Гц, С -H)i 5,59 (2Н, bs,

€

h

AcHj--J;

5,78 (1Н, dd, J-5 Гц, Гц, ); 5,83 (2Н, S, -СООСН О-),

-тг6 ,69 (Ш, S, 1); 7,12 (2Н,

S Н

bs, -NH); 9,55 (Ш, d, Гц, -CONH-) 56 Таблица 6 ( син-иэомер) Нз

iziiizi:

166-1681775

(разл.)1745

1665

-CHOCClCHaV, 127-1301780

I Н- (разл,)1740

СН о,1675

2,41 (ЗН, s, Qj 3,58 (2Н, be, 3

)-, 3,93 (ЗН, 8, -ОСН) 5,19 (Ш, d, Гц, ); 5,62 (2Н,

, I);5,78 (Ш, dd, J-.

Гц, J-8 Гц, ); 6,88 (1Н, в,N-TPf .

-V У

7,67 - 8,00 (4H,m, 9,80 (1Н, d, Гц, -CONH-) 1,14 (9Н„ .8, -С(СН,)з)-, 1,48 (ЗН, d, ,5 Гц,СН-СН,45 (ЗН. 8

NГ

TSI ISf

)-СНз 2н, bs, VH),

СНОСОСНоСНо 130-136 1780

III (разл.) 1775

Шз Оt665

3,82 (ЗН, s, -ОСНр; 5,19 (1Н, d, .f Гц. ); 5,54 (2Н, bs,

Пи J- Гц

LH2

Гц, С,-н), 6,69 (Ш, s,T 1

6.86 (Ш, q, ,5 rH,CH-CH3-,j; 7,11 (2H,bs, -NH,); 9,56 (1H, d, Гц, -CONH-)

1,20 (ЗН, t, .,, -CHjCHj); 1,51 H, d, Гц,СН-СНз 2.« (3H,

s, СНз};з,55 (2H, bs, c,-H);

3,85 (3H, s, -OCH); 4,16 (2H, q, Гц, -CHjCHj); 5,20 (1H, d, J 5 Гц, Cg-H); 5,55 (2H, bs.

iizziz: СНО(СН ) СН148-152 1785 ( разл.) 1730 -СНоОСЮНо З Нз

S

); 5,81 (1Н, dd, J

Гц, J-8 Гц, С,-Н),- 6,72 (1Н, з,

N-TT

СН-СНз - -CONH-) 0,88 (ЗН, t, J-7 Гц, -(CH),CHj); 1,05 - 1,75 (4Н, га, ,); Nv 2,45 (ЗН, S, У-СНаГз.45 (2Н, К - t, Гц, -CH CHjCH CHj); 3,55 (2Н, bs, , 3,87 (ЗН, s, -ocHj); 5,23 (1н, d, Гц, )5 ,43 (2Н, S, -COOCHjO-); (2Н, bs, );5,86 (1Н, dd, J СН2-5 Гц, J«8 Гц, ); 6,74 (1Н, s, N-TTД ); 9,63 (Ш, d, Л.8Гц О ti -CONH-) ° ,)зсн,); 1,0- 1,7 (4Н, т, -СН.,); 2,25 - (2Н, т„ ), 2,45 (ЗН, 8, CHi);3,33 (2Н, ж bs , Cjj-H); 3,85 (ЗН, s, -OCHg), 5,20 (Ш, d, Гц, Cg-H), 5,58 (2Н, bs,);5,88 (2H,s,. CH2-OCH O- ), 5,73 - 5,97 (1H, m, ); 6,70 (IB, s.gAvjjb 7.18

61

СНОСО(СНо)аСНа III

СНз О

128-135 1780

СНОСОС(СНз)з

(разл.) 1755

1665 СНо о

Гидрохлорид

1274625

62 Продолжение табл.6

(2Н, bs, -NH); 9,60 (1Н, d, Гц -CONH-)

0,87 (ЗН, t, Гц, -(СН,)зСН); 1,15 - 1,70 (4Н, ш, -CH CHjCH CH),

1,53 (ЗН, d, Гц,СН-СН.Ь (ЗН, s,Y 53|;3,54 (2Н, be.

N Cj-H); 3,86 (ЗН, s, -GcTi); 4,11

(2Н, t, J-6 Гц, - CH,j,CH,CH.jCH.), 5,23 (1H, d, J-5 Гц, ), 5,59

Sx

(2H, bs I);5,85 (1H, dd, J

5 Гц, Гц, C.-H)- 6,76 (1H, 8,

K-, 6,81 (1H, q, Гц,

СН-СНз;|);9,65(1Н, d, Гц, -CONH-)

1,41 (9H, s, -С(СНз)); 1,51 (ЗН, d, Гц; СН-СНз 50 (ЗН, 8.

N.

/-СНз ); 3,56 (2Н, bs, )i

3,92 (ЗН, s, -OCH ); 5,29 (1H, d,

S

-5 Гц, C,-H), 5,63 (2H, be 1.)

« CHj5 ,92 (1H, dd, , J-Гц, );

IT

6,84 (1H, s, (1H, q,

H

Гц,СН-СН.з||9,75 (1H, d, J 8 Гц, -NHCO-)

Гидрохлорид

Соль трифторуксусной кислоты.

65

JT « ° ii;;r 1 jfcV

,

ОСНз

125-130

CH,0(CHJ,CH,1

-CHOCOCH2CHa

1274625

66 Таблица 8

Vj p (син-изсУмер)

COOR;

0,87 (3H,t , Гц, -(CH,)CHj),1780 1722 1,15 - 1,58 (4H, m, ,,2CHj); 1670 3,45 (2H, bs, С -H); 3,48 (2H, t, J-7 Гц, -СН,СН СН2СНз); 3,83 (ЗН,8,

-оси,); 5,10 (1н, d, J-5 Гц, с.-н);

ъ

5,25 (1Н, dd, J-5 Гц, Гц,.

СуН); 5,30 (2Н, S, -СООСНдО-);

Зх

5,41 (2Н, bs, J J;6,71 (1Н,

Ns , Д ); 7,18 (2Н, bs, -NH)i

н

N

8,01 (1Н, 8, ,57 (Ш, d,

N -

J-8 Гц, -CONH-)

1,23 (зн, t, Гц, );

1,52 (ЗН, d, Гц, CH-CH .J;

3,49 (2Н, bs, С,-Н); 3,4 (ЗН,Т, -OCHj); 4,19 (2Н, q-, Гц, -СН, CHj); 4,95 - 3,52 (ЗН, т, С,-Н,

); 5,81 cm, dd,

«5 Гц, Гц, ); 5,71 (Ш,

ПГ в, Ц ); 6,76 (Ш, q, J-5 Гц

н

СН.,1б (Ш, bs, -гао,8,

04

67

izri::i

H-0(j-e( - Г742

Нз о1670

«/ .. 134-136 1790 -СН-ОСОС(СНз)э (раэл.) 1755

1680

Оптический изомер Гидрохлорид

1274625

68

Продолжение табл.8

(1Н, 8, У-Н ); 9.60 (1Н, d,

ъг

J-8 Гц, -CONH-)

1,17 (9Н, 8, -С(СНрз),.1,52 (ЗН,

d, J-6 Гц, (2Н, bs,

СНз

); 3,92 (ЗН, 8, -OCHj); 4,98 5 .50 (ЗН. о, ,N

СН25 ,87 (1Н, dd, J-5 Гц. J-8 Гц,

С,-Н); 6.85 (1Н. 8, JT 6,97 Ь Н

-СН-

7,24 ( I- 8,24 (Ш. ё.

СНч

W

9,76 (1Н, d. J-8 Гц,

CONH-)

1.17 (9Н. 8, -C(CH)j); (2Н, be. С,-Н); 3.93 (ЗН, 8, -OCHj)i

в

,95 - 5.40 (ЗН, т. ic -Н)

. Щ- 5.60 -б.02 (ЗН, т, -COOCHjj-,

N-TTС ,-Н); 6,91 (1Н, 8. JI );8.00

N

(1Н. 8, У-Н)| 8.83 (1Н. d, JN .

-9 Гц, -CONH-)

COI H-T-f

COOR

Таблица 10

S

Claims

Формула изобретения

Способ получения цефалоспорина общей формулы ^R3 ^{s 0} COORi где R₁ ^R2

- водород или эфирообразующая группа(

-. незамещенная ациламиногруппа, или замещенная хлором, бензоиламиногруппа, 2-фуроиламино, фегил, 4-оксифенил, 2-фурил, замещенный в 5-м положении карбоксилом, или 2-тиенил, замещенный в 5-м положении карбоксилом или карбметоксигруппой, незамещенный триазолил или монозамещенный метилом, хлором, метилтио, карбэтокси или 5 ацетамидо, или дизамещенный группами, выбранными из циано, карбметокси или фенила, незамещенный тетразолил или монозамещенный метилом, эти- ^,0лом, фенилом, метилтиокарбэтокси, карбэтоксиметилом, амино или ацетамидо, причем указанный тетразолил или триазолил присоединен к гру'п- ’5 пе экзометилена в 3-й позиции цефемного кольца через углерод-азотную связь,

R^~ водород или незамещенная или замещенная ацилом аминогруп- ²® па;

С

А - метилен или группа Η в ^Ν-^0ΚΊ 2, виде син-изомера;

R - водород или С,- С₄-алкил, или его солей, отличающийс я тем, что соединение общей формулы

R5CH2CO-A-CONH·

О где R^, и А имеют указанные значения;

Rg ~ галоген, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R₃ имеет указанные значения, при 0-100°С с последующим удалением в случае необходимости группы, защищающей карбоксилгруппууи выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Таблица 1

Трифторуксусная кислота ^р соон

ЧС

Соединение

Т.пл., °C

ИК-спектр (КВг),

СМ 4:-0.)

ЯМР-спектр ,d_e-DilSO*, CD₃OD*** х 'd -DMSO+D„O** , CE COOD»*** 6 ϊ ’ Э .

* м · д ·

N=N

J ¹⁵ CHjCHj

115 1780 (разл.)1670

1630 *1,27 (3H,t, J=7 Гц, -СН_гСН₃); 2,84 (2Н, q, J=7 Гц, -CH^CHj); 3,20 - 3,80

N (4Н, m, С_- Η, s

5,13

5,85 (1H, d, (3H, m, j=5 Гц, c_s- н); 5,45 ^{c< н} ^Xch₂-^{; 6,53} (1H, s

S^AH>

Соединение

Т.пл., ИК-спектр ЯМР-спектр °C (KBr), CM ’ <U )

Продолжение табл.1] ,d -DI1SO* , CDjOD’*’ у ^d -DMSO+D- O** , CF COOD·⁴’· 6 * 3

M · Д ·

N=N

CH₂CH_a

152 1775 (разл.)1670

1630 *1,30 (3H, t, J-7 Гц, -CH₅CH₃), 2,94 (2H, q, J-7 Гц, -CH^CHg),' 3,45 (2H, s, C₅- H), 3,56 (2H, s^J^5,12

-CONH-) ’VwN *u

137- 1770

140 (разл.)1740

COOCH₂CH₃

1670

1630

COOCH₂CH₃

T49- 1775 -w 1, 36 (3H, 154 1740 (разл.) bs, С_г· 1670 (2H, 1630 4,40 (2H, q (1H, d, J-5 (3H, m, C_T-

Vi > t, J-7 Гц, -CH₂CH₃); 3,50

- H); 3,71 (2H, [, J’7 Гц, -CH₂CH₃); 5,06 Гц, C^- H); 5,60 - 5,85 **· XcH₂i⁶·^{47 (,H}’ s,

Продолжение табл.1

Соединение

Т.пл., ’С

ИК-спектр (КВг), см’*

ЯМР-спектр ,d -DKSO*, CDjOD*** х d -DMSO+D 0** , CF COOD**’* β * * ·

м.д·

133 1770 (разл.)1670

1630 (1Н, d,

?=·Ν 148 1778 V (разл.) 1710 N j· 1668

N (m, s, I )·. 9,13 (1H, d, J =8 Гц,

-CONH-)

100-102 1780 (разл.) 1710

1670 *3,60 (2H, bs, C - H); 3,68 (2H, bs,

5,06 (1H, d, J=5 Гц, 0_β- Η)’,· 5,30 S ’

5,85 (3H, m ,C₇- H), 6,59 (ih, s JI ); 9,i5 (ж, s wj); S H H '

9,17 (1H, d, J=8 Гц, -CONH-)

Продолжение табл.1]

Соединение

Т.пл., °C

ИК-спектр (КВг), см”¹(4*0 )

ЯМР-спектр ,d -DMSO*, CD₃OD*** .

'd -DMSO+D О** , CF COOD**** 6 ® i

м.д.

bUN

-Xj

БНСОСНЗ

143 (разл.)

1770

1690

1665

1630

C₂- H, Д^ -=-))5,10 (1H, d, J=5r_u,

C_e- H);

С ₇- H);

^νίγ

6,50 (1H, s, ); 9,05

S H (1H, d,

J=8 Гц, - CONH-)

-XJ

185 1770 (разл.) 1665

1630 jf- 4f. * · -

3,47 (2H, bs, C₂- H), 3,55 (2H, s,

5,10 (1H, d, J=5 Гц, s·^

107 (разл.)

1765

1665

1630 *2,60 (3H, s, -CH₃); 3,55 (4H, bs,

C₂- H, s

CH — —2 );5,05.(1H, d, J=5 Гц_?

С_б- H), 5,50 - 5,80 (3H, m, C_?- H,

J N—n— ),· 6,55 (1H, s,_; X ) s a

SCH₃

107 (разл,)

1776

1665

1630
2,70 (3H,.s, -CH₃)·; 3,35 (2H, bs,

N CHoC₂- H) ; 3,50 (2H, s„ „ — )-,5,10 ’:s

Продолжение табл.1

Соединение

Т.пл., ^eC ИК-спектр (KBr), cm*

ЯМР-спектр| xd^-DJ-iSO*, CDjOD’” .

a_-DMS0+D О** , CF COOD·*·· - 6 w J

М.д.

^~ir~ I

C₇- H), 6,60 (1H, 8 J

S H

150-153 (разл.)

1770

1665

1630 **2,49 (ЗН, s -СН ); 3,40 (2Н, s, С -Н);
3 2.

-•fl6,49 (1H, s ΠΓ )ζ 9,03 (1Η, d, J=

S H =8 Гц), -CONH-) сн₂соосн₂снз;

.120-123 1765 (разл.) 1 730 1665 1630 *1,20 (ЗН, t, J=7 Гц, -CH₂CH_S); 3,42 (2Н, bs, C_t-H); 3,50 (2Н, bs, N-jr-CH^4,00 (2H, s, -CH^COO-); 4,02 (2H, =7 Гц, -CH₂CH₃), 5,05 (1H, d, 4=5 '119 (разл.)

1 770

1660

1630 к . сНз ί₅^₀₂ _ _{5>35 (зн> с} __н>

Продолжение табл.1

Соединение

Т.пл., °C

ИК-спектр (KBr), CM*’ 4._o >

,d₆-D11S0*, CD,CD’” . a -DMSO+D.O**, CF^ COOD**** • Д. ·

ЯМР-спектр

J=5 Гц, С -Η),

N »

6,55 (1Н, а,

144-146 (разл.)

1765

1665

1630 *2,23 (ЗН, s, -СН_Ь), 3,45 (2Н, Ьз, С^-Н);

(3H, m,

J=5 Гц, с₇- н); .6,60 71Н,

8,38 (1H, s, _χ

133 (разл.)

1765

1665

1630 **2,50 (ЗН, с—н); з,бо

СЦг ^,05 . (1Н; d, J=5

Гц, С.-Н), 5,10 (2Н, S

155-158 .(разл.)

N COOCH₂CH₃

1765

1725

1660

1630 (2H, bs, C_a-H); 3,53 (211, bs,Tr-QH^);
4,38 (2H, q, J=7 Гц, -CH^CHj); 5,10 (1H.

.Продолжение табл, 1

Соединение ^R4

---- ««..гЛГ. ...-- Т.пл., ИК-спектр ЯМР-спектр -°C (КВг), см^-’'

,d_e-DMSO*, CDjOD*** х a -DMSO+D.O** , CF.COOD·”* 6 * у

Μ· Д · d, J=5 Гц, С,- Н), 5,50-5,85 (ЗН, т,

О

S ^ст ^Н’ _г_, !>6,55 (1Н,

8,14 (1Н, з, V-Н >

>

140 (разл.)

1765

1665 t630 **3,47 (2Н, bs, (1Н, d, J-5 Гц, С_е-Н),
5,10, 5,40 (2Н,

ABq,

J^e16 Гц,.

i /Ч nQn ^СООСНд соосн₃ ⁰

137-140 (разл.)

1775

1730

1640

5,70 (1Н, d, J=5 Гц, > —II

II 1 8,02 (1Н,

S^H с₇-н); 6,65 (1н, а,;

N.

N.

*3,49 (2Н, bs, С- Н); 3,70 (2Н, 8, ! N-Ί1 'СНп-:

JJ ^),3,82 (ЗН, в, -0СН₃); 3,87 S (ЗН, s, -ОСН.)’ 5,06 (1Н, d, J-5 Гц, «

с„-н);

153 (разл.)

1770

1670

1630

5,85 (ЗН, щ

3,55 (4H, bs, (1.Н, d, J-5 Гц, С.-Н); 5,50 - 5,80

Гц, -CONH-)

Соединение

Т.пл., °C

ИК-спектр (KBr), cm”’ ); 7,40 - 8,20 (5H, m,

Продолжение табл.1 _________:_________1 _fd -К-ISO*, CD₃OD*** x -DMSO+D„O** , CF. COOD**’* 6 i i

М.Д.

I

N—-N tPA

N NHCOCH3

-NHCCH^Ct δ

180 (разл.) 1770 1690 1670 1630 124-125 1770 *3 (разл.) 1660 1630 N-

s,

J= s

12 Гц, ); 4,10 (2H, s, ^bH2

5,03 (1H, d, J®5 Гц, C₆-H); 5,65. (ΊΗ, dd, J=5 Гц, J=8 Гц, C₇-H)) 6,53 (1H, s,

N—J,— )19,01 (1H, d, J=8 Гц.-CONH-)

С1СН -у,

137-141 (разл.)

1760

1660

1640 *3,58 (2H, s, );θ,60 - 8,92 (1Н,

8,03 (5H, m, o

-CONH-?²^⁰^’ ^9>°^{2 <1H}’ ^d’ ^{J=8 ГЦ}’

-NHC(CH₂\CH₃о

105-108 (разл.)

1765

1660

1640 *0,87 (3H, t, J=7 Гц, -CH₂CH₂CH_zCH₂CH₃),

1,05-1,70 (6H, m, -СН^СН^СН^),

1 274625

Продолжение табл.1

Соединение

Т.пл., °C

ИК-с.пектр (KBr),

CM )

ЯМР-спектр| zd^-DMSO*, CD₃0D*** .

'd -DMSO+D.O** , CF COOD*”*
6 » j м.д.

2,08 (2Н, t, J“7 Гц,

3,41 (2Н, bs, С₂-Н)‘,

3,57 (2H, 8, ),

N-n-CHi-.

I Q.

4,01 (2H, bs.

J-5

Гц,

У, 5,00 (1H, d,

C₆-H); 5,63 (1H, dd, J»5 Гц,

J»8 (1H

C₇-H); 6,55 (1H, „Μ )-,8,10 , bs, у-СН2^НСО-)

ГЦ.

114-116 q (разл.)

1765

1660

1640 *0,84, (ЗН, t, J=7 Гц, -СН^СН^СН _э)‘, 1,18-

1,82 <2Н^ т, -СН_аСН₂СН₃)·, 2,05 (2Н, t,

- J-7 Гц, -СН₂СН₂СН_Э); 3,42 (2Н, bs, С^-Н);

dd, J=5 Гц, J»8 Гц, С_т-Н);

’ ·Ν--η ,50 (1H, s/j ), 8,07 (1H, ς, J= S^H

6 Гц, усн₂кнсо-)

-NHC II О

175-176 (разл.)

1780

1710 1665 1660

N—1Г-СН₂); 4,87 (1H, d, J=5 Гц,

С_в-Н), 5,32 - 5,70 (1Н, га, С*-Н); 6,2535

Соединение

!-----tn 1 n · i § 1 . · 1 ИК-спектр (KBr), CM* Ч-ο) ЯМР-спектр
7,61 (4Н, m,N· , Продолжение табл.1 ₍d₆-DIlS0*, CD₃0D*** х a -DMS0+D-О** , CF COOD*^’* м.д.

’-ΊΓ Ή H ) ,' 8,20 ^{s a}’<£_B (1H, bs, CH^NHCO-); 8,81 (1H, d, J» =8 Гц, -C0NH-)

ОН

161-163 (разл.)

1760

1710-1620

О- >;

6-248,96

155 (разл.)

1760

1660

1630

N-j-CHj- _{5 О9 (1Н}, _d< j__{5 Гц},

Cg-H), 5,36 - 5?72 (ΪΗ, tn, Cy-H);

7,39 (5H,

I S^H¹ (1H, d, J=8 Гц, -C0NH-) t ****3,43 (2H, bs, C₄-H); 3,86 (2H, <^Ν~Τ~^2~:4,20 (2H, m,^S> )V'5,22 >-CH₂(1H, d, J=5 Гц, C.-H); 6,05 ¹ N 11

C₇-H), 6,62 (1H, s, |[ I . s-^h <5H, bs, < (1Н, ш,

3, ); 7,22 ^CO°H ^_M.)

1765

1710-1620 ле *»**

3,12 - 4,12 (6Н, m, С -Н,$ н₂-’ s,

N—1Г^{7,30 (1Н}’ ^d’ ^J=3’^{5 Гц}’’

Продолжение табл. 1

Соединение

Т.пл., °C ИК-спектр (КВт), см”’ (4.0) ЯМР-спектр

Л_в-К1БО*, CD₃OD*** . ^kd -DMSO+D-O** , CF COOD·*** β » J

м.д tQ-coochj соон

Гц, С_а-Н)', , 3,48 (2Н, ABq, J=18

3,82 (ЗН, 8,

-ГУсоон J⁸³ ¹⁸’ \ θ/ (разл·)

1768

1705-1620

N

3,62 (2H, s,

S

-ОСН_э); 3,60, 4,03

1 ); .5,08 >-CH₂C_e-H); 5,68 (1H, d, (2Н, ABq,

J=15 Гц (1Н, d,

J-5 Гц,

J=5 Гц,

С₇-Н)., 6,54 d, 1-3,5Гц_?

1765, 1710-1610

-^^-COOCHy^{7,67 (1H> d}’

H

-<0~COOCH₃)

I ***

3,45 (2H, bs, C -H), 3,64 (2H,

3,90 (2H, bs,^S

J=3,5 Гц, s, (1Н, d, J=4 Г_Ц>>

6,48

J------L

4,92 (1H, d, J==5 Гц, С_й-Н), 5,51 (1H, d, J=5 Гц, Г-Н) ;6,19 (1H, s,.^NT- ),

6,97 (1Н, d

Таблица 2 (син-изомер) _т, Т.Т /Г VC-CONH-r-i'% -Μ¹ ^НХ J₀>-^сн_г-^ I ^{s ч}осн₃ ^С0°81 ^СНз

R , 1 Т.пл., °C ИК-спектр (КВг), см'¹ (^_с=о) Na 183-187 1760 (разл.) 1665

1610 н ^200

1765

1660

1625

Таблица 3

Трифторуксусная кислота

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 рО 1 1 о 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1_____1 Т.пл^ °C ИК-спектр см ’¹ () ЯМР-спектр (d.-DMS0), м.д. 45 1 2 3 4

153-159 (разл.)

1775

1670

1630

1,27 (ЗН, t, J=7 Гц, -СН^СНр; 2,82 (2H, q, J=7 Гц, -СН₂СН₃), 3,43 (2Н, s, С₂-Н); 3,85 (ЗН, s, -0СН₃); 5,13 (1Н, d, J=5 Гц, C_ff-H), 5,5 - 5,9 (ЗН,

Q m, С₇-Н) >-СН₂-’

6,74 (1Н, а, , -C0NH-);

_ ' N=N

-N'/l

N^MHCOCHj

156-159 (разл,)

1765

1700

1665

1630

Продолжение табл.З

А

135 (разл.)

1770

1705

1665

1630

2,10 (3H, s, -C0CH₃); 3,44 (2H, s, C₂-H); 3,82 (3H, s, -OCH^); 5,14 (1H, d, J=6 Гц, C_fi-H); 5,55 - 5,85

Q (3H, m, C₇-H); 6,72 (1H,

СНд’ Nir- - ' ’ ⁸‘ IT );⁹»⁰⁵ <1H, d, J=8 Гц,

-CONH-); 11,02 (1H, s, -CONH-)

Растворитель (CD^OD)

3,50 (2H, s, C_a-H); 3,98 (3H, s, -OCH₃); 5,00 - 5,50(3H, m,S

N=N

-N( J

142 (разл.)

1775

1660

1630

150 (разл.)

1775

1660

1630

C_e-H); 5,80 (1H, d, J=5 Гц 7,01 (1H, .β, 'Ν-π- );‘₇,₉₇ (1H,

N=, .

j )/8,44 (1H, >=N

H s,

1/

S,

3,91 (3H, s, J=5 Гц, C_r-H);

dd, J=5 Гц; J=7 Гц, C_T-H); 6,85 (1H, ^s’ s^H^V’^{93 (3H}’ ©

bs,-NH₃); Ms (1H, s, N\_^.g_>76

-CONH-)

3,52 (2Η, bs, C₂-H); -осн,); 5,17 (1H, d,

5,43 (2H, bs, Ί ))5,81 (1H, dd, ^~vri2~ (1H, d, J=7 Гц,

3,90 (3H, s,

J =5 Гц, С -H)·;

€

J=5 Гц, J=8 Гц, C₇-H); 6,29 (3H, bs,

ΞΖΙ , 6,81 (1Н,

N
8»

N

-C0NH-) (1Н, ); 9,67 (1Н, d, J=8 Гц_}

Продолжение табл.З

S,

Ν-η—

Д ); 9,31

S^H

121-125 (разл.)

1775

1670

1630

3,53 (2H, bs, Cg-H), 3,88 (ЗН, s, -ОСН_э); 5,18 (1H, d, J=5 Гц, С*~Н) ,*

5,48 - 5,88 (ЗН, m, Ί , С_т-Н),

Ν-η—

6,83 (1Н, s, Д ); 9,66 (1Н, d,

J=8 Гц, -CONH-) '

181 (разл.)

1775

1710

1665

1630

N—N hoi

VTsHC0CH₃

168-180 (разл.)

1775

1710 1680-1630.

2,51 (ЗН, s, -SCH₃);.3,50 (2H, bs, C₂-H); 3,93 (3H, s, -OCH₃); 4,96 . c (ЗН, ПЦ > , C -H) ,- 5,80 <ЛСН2“ dd, J=5, J=8 Гц, C-,-Η); 6,85

N NT

S, ); 8,40 (1H, S,^W ^s - .......... N (1H, d, J=8 Гц, -C0NH-)

2,02 (ЗН,

C₂-H); 3,86

5,55

5,34 (1Н, (1Н,

9,69 (1H, < 1Н,

9,60 >

s, -СОСН_Э); 3,42 (2H, bs, (ЗН, з, -ОСНр·; 4,75 , C-H), 5,68 сн₂(ЗН, m, dd, J=5 Гц, J=8 Гц, С,-Η)'; 6,76 ^S’ ζΧ_Η ^{); 8}·^{24 (,a}>

(1Η, d, J=8 Гц, -CONH-)

141-144 (разл.)

1778 1710 1670 1630

Растворитель (CD^OD)

2,39 (ЗН, s, ~CH₃); 3,56 (2H, bs, G^-H); 4,03 (ЗН, s, -OCH₃); 4,92 S

5,37 (ЗН, m, СН<27\.-Н); 5,86

Продолжение табл.З.

I (1Н, d, J=5 Гц, С^-Н), 7,00 (1Н, s, ^ΝΤΓ ); 8,63 (in, s, ^N\ u) ' S^H

-NHCO

183 (разл.)

1778

1710-1630

3,52 (2Н, bs, С_а-Н); 3,62 - 4,27 (2Н, ш, );’3,88 (ЗН, з,

-ОСН_а); 5,07 (1Н,

5,75

3^х ' ' (1H, dd, J=5 d, j=5 гц, с_б-н); Гц, J=8 Гц, С_л-Н); .

6,54 (1Н, dd, J=2

Гц, J=4 Гц,

I

J=4 Гц =2 Гц,

8,25 - 8,67 (1H, m, ; 7,73 (1Н, d, J=

-NHCO-), 9,64 (1Н, d, J=8 Гц, -CONH-) лЫНСОСН,

166 (разл.)

1775

1710-1620

1,85 (ЗН, s, -СОСН_э); 3,4? (2Н, bs, С₂-Н); 3,86 (ЗН, s, -ОСН₃), 3,60 4,21 (2Н, tn, К,08 (1Н, d,

СН₂J=5 Гц,

I

J=8 Гц,

Cg-H); 5,67

С₇-Н); 6,79 (1Н, dd, J=5 Гц

Ν-ττ(1Н, 3, ТГ

S^H

-NHCO-); 9,64

-CONH-)

-NHCO

137-141 (разл.)

1760

1660

1630

Продолжение табл.З ); 7,20 - 7,98 (5Н, m

-NHco-);

155-159 (разл.)

1770

1710-1620 ф

8,39 - 9,34 (4Н, -NHCO-),

9,59 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-)

3,09, 3,50 (2Н, ABq, J-18 Гц,

3,50 - 4,16 (2Н, tn,

J-5 Гц

J-8 Гц

С,-Н); 6,73 (1Н,

7,19 (5H, bs,.

);

9,57, (1Н, d, J’

-8 Гц, -CONH-) он

165 (разл.)

1770

1710-1630

3,05 - 4,14 (4Н, .X н

9,55 (1Н, d„ J-8 Гц, -CONH-)

Таблица 4 ^Ra

Vv осн₃

Трифторуксусная кислота

1770

1665

1630 (син-изомер)

ИК-спектр (КВг), 04 <Ч.о> ^R2 2 3 ·

ИК-спектр (КВг) см’’ и_сжО>

1770

1665

1630

Продолжение табл.4

N=N

-КД ^N CH2COOCH2CH3

N»N -Х_

Ν=·

Ν=Ν

-X J nA соосн₂сщ

N=N

-χ I >=N

С00СН₂СЩ

N—N

Zcooch₂ch₃рсооснэ COOCH3

1770 N=N 1775 1730 -Nf I 1660 1665 )~~N 1630 1630 SCH₃ 1.770 B=N 1775 1665 -N( 1 У—N 1665 1630 CH₂CH₃ 1630 . 1770 /^N\ 1775 1730 1670 1670 1630 Ζχδ) 1630 1775 1740 1770 1710-1620 1670 S С00Н 1630 . 1775 1725 n 1770, 1710-1620 1660 S COOCH3 1630 1775 1730 1665 Fl ^Α0ΐ300Η 1770, 1710-1620 1630 . ,

Таблица 5

СООСН₂ОСОС(СНз)₃ ^<“-^йзоме’^,)

! 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 to 1 1 KJ I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1_____________________________________1 Т.пл., °C ИК-спектр , (KBr),. см'¹( ^c=O ) ЯМР-спектр, (d₆-DMS0), м.д. 1 2 3 4

144-148 (разл.)

1790

1750

1675

1,17 (9H, s, -C(CH ).); 2,46 (3H, ъ *

8,N~,55 (2H, bs, C₂-H);

N ι:ξ

Продолжение табл.5

3,96 (ЗН, s, -0С1Ц); 5,19 (1Н, d,

J=5 Гц, С -Н) , 5,39 - 6,00 (5Н, т, (1Н, s, , -0CH_ft0-), 6,96 , 9,84 (1Н, d,

119-123 (разл.)

1780 1740 1670

-8 Гц, -CONH-)

1,15 (9Н, 8, -С(СН ). ); 3,18, 3,60 э * (2Н, ABq, J-18 Гц, С_а~Н); 3,58 -

4,22 (2Н, ,)р,93 (ЗН, з

-оснр,· 5,17 (1Н, d, J-5 Гц, С^-Н);

5,48 - 6,02 (ЗН, т, -0СН₄0-, СуН);

6,92 (1Н, $;7,21 (5Н, bs, s н ); 9,85 (1Н, d, J-8 Гц,

-CONH-).

144-146 (разл.)

1780

1745

1660

1,16 (9Н, в, -С(СН₃)₃),· 2,39 (ЗН, К

8» ·*>;³»⁵⁶ <^2Н»^bs»

С_о-н); 3,88 (ЗН, s, -ОСН.); 4,855

5,46 (ЗН, “.Д.дл JC_e>H)'; 5,526,01 (ЗН, т, -0СН₂0-, С,-Н) 6,86 ^<,Н’ ”Х^):7·⁸⁰

9,74 (1Н, d, J-8 Гц, -CONH-)

135-137 (разл.)

1785

1745

1762

1,17 (9Н, s, -C(CH_S)₃); 2,49,(ЗН, s, -SCH^),· 3,52 (2н, bs, с₂-н);

3,93 (ЗН, s, -ОСН_з); 4,87 - 5,38

Продолжение табл.5

1 '—¹-------’—¹~~~——

-CONH-) ]ЧНСОСН₃

133-135 (разл.)

1780

1740 1680-1620

1,16 (9Н, s, -C(CH₃)_S )·, 1,81 (ЗН, s, -COCH,); 3.46 (2Н, bs, С.-Н);

3,61 - 4,18 (2Н, mJ J )13,80 ^CHj- (ЗН, s, -0СН₃); 5,05 (1H, d, J= =5 Hz, C.-H); 5,48 - 6,00 (ЗН, m,

-С00СН₂-, С₇-Н),' 6,66 (1Н, S,

N—тг— ’ 7,12 (2Н, bs, -NH^);

7,78 - 8,09 (1Н, ш, -NHCO-); 9,45 d, .J=8 Гц, -CONH-) (1H,

1780

1745

1665

1,21 bs, (9Н, s, с<н);

4,88 - 5,30

5,64 - 6,04

-С(СН_з)₃), 3,50 (2H,

3,90 (ЗН, s, -ОСН,),' ^δΊ m, -С00СН₂-, (ЗН, (ЗН, %-Н); 6,72 (1Н, ; 7,83

Сс-Н), ч?--------^:---------Гидрохлорид (1H, s, Ун); 8,37 (1H, s,

N.

£i )»' ⁹»⁴⁶ (1H, d, J=8 Гц

-CONH-)

X

Таблица 6 (син-изомер)

ч Т.пл.,^вС ИК-спектр (КВг) см*¹< ’ 1 2 3 1 ~ * 154 1785 ~^снз (разлг) 1730 1655 2

ЯМР-спектр (d -DMSO) м.д.

. € ,48 (ЗН, в,^у-СН₃^,53,(2Н, bs, С₂-Н); 3,81 (ЗН,.в, -СООСН₃), 3,96 (ЗН, в, -0СН_з); 5,23 (1Н, d,

J-5 Гц, С₆-Н); 5,61 (2Н, Ьв, *, 5,83 (1Н, dd, J=5 Гц, ·<

J=8 Гц, С_?-Н); 6,95 (1Н, в

9,88 (1Н,. d, J=8 Гц, -C0NH-;)

-сн₂оссщ . о

121-124 (разл.)

1780 1745 1670

2,10 (ЗН, в,“ОССН$2,46 (ЗН, в,

О ⁿVchq^{); 3}’^{52 (2н}‘ ^bs» V^й);

• ·

3,82 (ЗН, в, -ОСН₃)‘, 5,19 (1Н, d,

J=5 Гц, С -Н), 5,59 (2Н, bs, €

^сн_г-);

5,78 (1Н, dd, J=5 Гц, J=8 Гц, С_?-Н)⁴, 5,83 (2Н, в, -СООСНО-),'

6,69 (1Н, s, ); 7,12 (2Н,

S н bs, -NH_t); 9,55 (1Н, d, J=8 Гц, -CONH-)

Продолжение табл.6

2,41 (ЗН, s

С₂-Н)·, 3,93 (ЗН, s, -ОСН₃); 5,19 (1Н, d, J=5 Гц, C_f-H); 5,62 (2Н,

I_bs, 1 ),-5,78 (1Н, dd, J-.

^•СНз=5 Гц, J-8 Гц, С₇-Н); 6,88 (1Н, s,·

7,67

СНОШСНдк 127-130 1780

I η- (разл.) 1740

СН-З 0 · 1675 (1Н, d, J=8 Гц, -CONH-)

5,19 (1Н, d, (2Н, bs,

Л· dd, J=5 Гц

J=8 Гц, С₇-Н), 6,69 (1Н, s,^NT 3

S^H

6,86 (1Н, q, J=5,5 Гц\-СН-СН₃£

7,11 (2Н, bs, -NH₄); 9,56 (1Н, d,

J=8 Гц, -CONH-)

СНОСОСНоСНл 130-136 17зо

I II ^й (разл.) 1775

СН₃ 0 1665

1,20 (ЗН, t, J=7Hz., -CHjCHj); 1,51 (ЗН, d, J=6 Гц,>СН-СН₃ 2,45 (ЗН,

-н);

3,85 (ЗН, s, -ОСН_з); 4,16 (2Н, q, J=7 Гц, -СН₂СН₃); 5,20 (1Н, d, J= =5 Гц, С_б-Н); 5,55 (2Н, bs,

1 274625

Продолжение табл.6

ΕΞΙΣ· ιζ

Sx η ),· 5,81 (1Н, dd, J= ^жсн₂-CH/XCHJ.CH,

148-152 1785 (разл.) 1730 1675 =5 Гц, J-8 Гц, С_?-Н); 6,72 (1Н, з,

N—]Г“ gJkpj ^{); 6,81 (1н}’ ^J“^{6 Гц} хСН—СНз )» ⁹»⁶⁰ (1Н, d, J=8 Гц

-CONH-)

0,88

1,05

2,45 (ЗН, t, J-7 Гц, -(CH₄)_aCH₅)i

- 1,75 (4Н, m, -CH₄CH_fСН^СН^);

ОН, 8,^У-СН^З,45 (2Н, t, J-7 Гц, -CH^CHjCH^CHj); 3,55 (2Н, bs, С₂-Н), 3,87 (ЗН, s, -0СН₃); 5,23 (1Н, d, J-5 Гц, C_tf-H)y 5,43 (2Н, s, -СООСНО-); 5,62 (2Н, bs, ] )(5,86 (1Н, dd, J^CH2-5 Гц, J-8 Гц, С^-Н),¹ 6,74 (1H, s, —it—

X )’, 9,63 (1H, d, J-8 Гц s^H

-C0NH-)

-СН_г0С(СНг)₃СНз о

107-108

1780

1760

1670

С_т-Н); 6,70 (1Н, s,

Продолжение табл.6

-СНОСО(СН_г)₃СН₃ 125-130 сн₃ о

1780

1760

1667 (2Н, bs, -NH₂); 9,60 (1Н, d, J=9 Гц^

-C0NH -) 0,87 (ЗН, t, J=6 гц, -(сн₂)₃сн₅); 1,15 - 1,70 (4Н, m, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,53 (ЗН, d, J=6 ГЦ,>СН-СН$МЬ (ЗН, s.^NY^CS '<ί;3,54 (2Н, bs,

N с₂-н); з,8б (зн, з, -00¾ ); 4,11 (2Н, t, J»6 Гц, - СН₂СН_гСН₂СН₃) ,-

5,23 (1Н, d, J=5 Гц, С_в-Н), 5,59 Sx (2Н, bs | );5,85 (1Н, dd, J= сн₂-

-н); 6,76 <ih, s, (1Н, q, J=6 Гц, ^>СН- СН-3 ,');9,65 (1Н, d, J=8 Гц, -CONH-)

-СНОСОС(СН₃)₃сн₃ о . г

128-135 1780 (разл.) 1755

1665

J=7 Гц,^СН^—СН$9,75 (1Н, d, J= =8 Гц, -NHCO-)

Гидрохлорид

Таблица 7

R Т.пл., °C ИК-спектр, (КВг), 1 см'¹ (<_гО)

-СН-О-е-С(СН₃)₃сн₂ 0 сн₃ 140-142 (разл.) - СН-О-С-С(СН₃)₃ 153-157 (разл.) || (О) ⁰ -сн-о-с-Ύθ) 1 II '—' 125 (разл.) сн₃ 0 -CH~O-C-C(CH₃V сн₃ о 150-160 (разл.) -сн-о-с-о/н) 1 II сн₃ 0 137-140 -сн-о-^-о-© СН₃ 0 123-129 (разл.) 168 (разл.) соон

1785

1745

1675

1785

1745

1680

1780

1740

1675

1793

1742

1675

1782

1750

1670

1780

1770

1680

1780

1740

1665

1780

1740

1675

CHOCOClCHjIj

127-128 (разл.)

1780

1743

Гидрохлорид ** Соль трифторуксусной кислоты.

1675 )274625

Таблица 8 (син-изомер)

.1 t 1 jo ! : * 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 ! 1 Т.пл.^, ⁰c ИК-спектр (КВг), см^И<’е.о> ЯМР-спектр (d_e-DMSO), м.д. 1 2 3 4

-CH_aO(CHJ₃CH_s ¹²⁵-¹³⁰ }⁷⁸°

1670

0,87 (3H,t , J=7 Гц, -(CH_fe)₃ CHj);

1,15 - 1,58 (4Н, m, -СН^СН^СН ^CH_s)i 3,45 (2Н, bs, С₂-Н); '3,48 (2Н, t, J=7 Гц, -CH^CH^CH^CHg); 3,83 (3H,s, -ОСН,); 5,10 (1Н, d, J=5 Гц, с.-н);

5,25 (1Н, dd, J5 Гц, J=8 Гц,.

С_т-Н); 5,30’ (2Η, в, -соосн_йо-);

5,41 (2Н, bs, ] ' ):6,71 (1Н, ·

8, ^{); 7,18 <2Н}’ ^Ь8’ ^ΝΗ·4^);S ' π.

к

8,01 (1Н, в, У-Н^9,57 (1Н, d, .Ν' —

J-8 Гц, -CONH-)

-СНОСОСНоСНз

133-135

1778

1755

1670

1,23 (ЗН, t, J=7 Гц, -сн^сн^);

1,52 (ЗН, d, J=5 Гц, /СН— СН₃ J,’

3,49 (2Н, bs, С^-Н); 3,84 (ЗН, -ОСН,); 4,19 (2Н, q‘, J=7 Гц, -С1Ц ^в5 Гц, J=8 Гц, С₇-Н); 6,71 (1Н,

N—П— ' в, ΊΓ ); 6,76 (1Н, q, J-5 Гц ^СН—СН₃^7,16 (1Н, bs, -NHp',8,04

ΖΖΖΣΞΙ

Продолжение табл.8

N (1Н, s,

N

J-8 Гц, -CONH-) ); 9,60 (1Н, d,

145-147

1780

1742

1670

1,17 (9Н, s, -С(СН₃)₃), 1,52 (ЗН, d, J-6 Гц,-(рН“^3,54 (2Н, bs, сн₃

С_?-Н); 6,85

7,24 (1Н,ш* сн₃ ⁹>^7δ Он,

J-8 Гц,

-сн_аосос(сн/_э* ^**

134-136 (раэл.)

1790

1755

1680

-CONH-)

1,17 (9Н, в, ~C(CH₃)_Sbe, с_а-н); 3,93 (зн, в,

4,95 - 5,40 (ЗН, m, ic -НК* т, -СООСН₄-, N-n— *_SA_H^⁰⁰ );

3*49 (2Н, -OCH_S);·

5,60 - 6,02 (ЗН, с₇.-н); 6,91 (1Н, < N.

^(,н’ •9 Гц, -C0NH-)

8,83 (1Н, d, J¹ * Оптический изомер ** Гидрохлорид

1274625 70 св ύ s ч ю <β.

Η

00 сп Ш *- Гх Ж— *— СМ СМ Ж ж * ж ж ж О о о СП о 40 V/ V/ чО ш 00 Ш см см г*. L, «к *1 * ж ж ш о *- о чО о см

VI

СП <74 ш СП 1 ж- ж- СП ж— см ж— 1 ж ж ж ж ж • ж О 1 СП о VZ о о У/ чО СП tn 1 СП 00 со ч0 Ш ж— г* г*. *— 1Л CM ж ж ж ж ж \Г\ ж СП о о о v; ч· см to

о> ж— СИ ж— ж ж ж о О о V/ У/

ю *ч0 см см Ш ж ж О ж чО О ш

00 04 ш Г- СП см ж ж ж ж О О о V/ чО

сл *

СМ

ΜΊ ж

CM

04 40 04 00 ж- СИ Ж— ш см см СП см ж— Г*ь ж ж ж ж ж ш ж ж ж ж Ж о о о ж- о см о о о о О V/ V/ V/

04 ш ш 00 СП ж— СП г— см ем ем г* см СМ ж— ж— ж ж ж ж ж ж ж ж ж ж 'ж о О о ч0 О 40 о О о О СП у/ V/ V/

чО чО СП Ш in ш о ж— О о О СМ О р> 1П ж о ж О о о ж о ж— см Ж- см сП см е~4 см ч0 1 1 СМ А А А А А

m

Ж

CM

η. о о а

О S о см Г*ч о ш Г-Ч Г-х а 1 | 1 Os S I ►« >< >· ¢0 S 0) i ж— S 0) CU ф ж— св СХ ф *-> ,д* •г4 0) •М ф ж со с а ф м W §· о СП а о 2S н (Ч S г-4 a ф q 3 г-4 0 о •и •н о ш Ф Ф гН г-4 г-С m с •н С и О о σ> а СО CU о и s Λ * о • ф • » • а ж-4 г—М ι—1 а и & it it W

о л о m см о S чО ж—· о 0 η чО ж— ж— а ж— т— | 40 К СМ 1 Н г* 1 н S5 * >> со н О S т а сп со т св ф ♦ И •г4 •н СО S S и »г4 г-· г-4 •н ° К со 0 • г4 •ж4 μ св а ф Ф х> Ф и о о 00 л ф 00 а с м μ и г-4 о и 53 О ‘ • м •И 0 о о a a а а > а к • » • * • Ж св μ ф о о μ о М 0 М О V3 a CU си си а

из •r4 ι—4 nJ υ φ

Φ <ы <ί

Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл, соедиМикроорганизмы нения

он 40 ОЧ 00 00 О' сп 1Л СП г* г* СП А а А А А А о О 1 1 О 1 1 1 1 о о о 4? 00 00 со Оч сП Ю Г* г* г* СП А А А «к А А О А— О 1 1 О 1 1 1 1 о о

о* он 00 СП А- СП г* τ- * А * А «к α о о О 1 1 О 1 1 1 1 О О 1

Оч 00 оо Τ- СП см г* Г* Α А А А А А О о о 1 о 1 1 1 О О 1 V/ V/ Он о> *— СП А- сП см л А А А А А с о о 1 о 1 1 1 о о 1 4/ 4/ί V/ Оч я— СП см А— А- А А * А А А е о о о 1 о 1 1 1 О О 1 V/ ν< V/ 00 Он Ш 00 00 04 ч© ♦· г* см гл А Г-х СП ш А * А А СМ А А А А о о о 1 о А- О О О 1 А- V/ о> ш ч© 00 г-*. «м> СП А— СМ см U0 см см А о А о А о » А О А ч© А А О А о 1 О

▼— Ш А О' СП 00 г* А СП А— А Ш СМ А А о А О А О 1 О СМ А о А о А О 1 о СП Н© V/. V/ V/ V/ V/ V, 1 О СМ 1 я X 1 я X Ϊ 1 X о см г·· г- 4© ▼— о о X <ί о й ιΛ г* г* δ 4© о Ч© й й й о 1 1 I 04 Τ- А— г*. Б о 0) м я -г- ►« >4 >< Q я» ем Ι 1 2 в я— © Я я: >> 1 н н О А и | и Я X 2 0) ©· ф т- а н X о . PQ - О Я я CU ф а (0 м СО я 5 4J ►> а,- 5 •н со. •и Ф ф •н •г4 X я со Ф И СП в й\ я 0 Ф и •н г«4 г—1 W X «· •м и w w а <0 О СО d •н •г< Ф я ф аЧ ф 2 н « а я •—4 а ф Ф Я © 00 U » ф о X 5 ·} 1—4 Э о О аэ ф Ф г“4 й о и •м •Н Я X V Ф ф г-4 м м м м р о « ф Г< Г“4 -4 X Я в •Н й . О ф о •н •г4 > о S ф ф 1 ° О X й. й « сь в В в В й в U4 о ’ и и я © • « • . · • • X к • Р <S • Ф • и м о о о о 5 и.—· • •г4 • • й а «—4 г“4 ; гМ й ф м м м И я о гМ ы о в Я М » ы со й PU Рч й η СП < <

74 Таблица 10

S

-сн_а- -СН ОСОС(СН ) 2 3 3 TUN -X J. _N=J 45,1 М. luteus ΑΤ00934Ϊ M-N -сн₅- То же -X 1 32,0 То же сн₃ > -С- (син) II То же 33,1 N-ОСНз То же - СН-ОСОС(СН₃)з 35,0 СНз -ψ (син) . -СН^ОСОС(СН))_}' Ή—N _Lz?) 47,0 KI.pneumoniae Ν- ОСН-з Л₃ TSS ^Ы .АТСС10031 Го же \N=N —N^z 1 28,8 М. luteus Ν-0Η ⁴ =1 АТСС9341 ъгЧщ *0-4 часа; среднее значение из 5 опытов.

Таблица 11