SU1249017A1

SU1249017A1 - Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами

Info

Publication number: SU1249017A1
Application number: SU823529508A
Authority: SU
Inventors: Садаки Хироси; Нарита Хироказу; Имаизуми Хироюки; Кониси Есинори; Инаба Такихиро; Хиракава Тацуо; Таки Хидео; Таи Масару; Ватанабе Ясуо; Саикава Исаму
Original assignee: Тояма Кемикл Компани,Лтд. (Фирма)
Priority date: 1980-12-13
Filing date: 1982-12-09
Publication date: 1986-08-07
Also published as: CS236491B2; SU1418329A1; PL238230A1; SU1274625A3; JPS5799592A; PL135611B1; PL233143A1; CS236471B2; IL74413A; IL74413A0; CS236492B2; PL135446B1; JPS6052755B2; SU1190987A3

Abstract

Цефалоспорины общей формулы I .H2 COOBi где R - водород, дифенилметил, пи- валоилоксиметил или пивало- илоксиэтил; R - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,2,4-триазолил, которые присоединены к эк- зометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную св зь, R, - группа общей формулы , где R4 - хлор или бром, А - -СН,- или -С-(син), N-V ORj где RJ - водород или метил; или группа общей формулы iN-Tf «eil г (Л где К - амино-, фениламино-, хлор- ацетиламидо- или формамидо- группа; или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

Description

Изобретение относитс к новым соединени м цефалоспоринового р да„ л именно к цефалоспоринам общей формулы

Яз-С01 Н-у-

Д-Ъ1у СН Н,

СООЯ1

где R - водород, пивалоилоксиметил

или пивалоилоксиэтил; R - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или З-хлор-1,, 2,4-триазолил, которые присоединены к экзо метиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную св зь; группа общей формулы ,

где R - хлор или бром,

А - -СН - или -С-(син) ,

N --v OR с

где Rr - водород или метил; или группа общей формулы

-N-j-CO

11

где RJ - амино-, фениламино-, хлор- ацетамидо- или фор 1амидо- rpynnaj

или их соли с трифторуксусной кислотой как промежуточным продуктом в синтезе цефалоспоринов,, облгздающих антибактериальными свойствами.

Цель изобретени - поиск новых веществ - полупродуктов дл синтеза цефалоспоринов, обладающих антибактериальной активностью, с широким спектром действи .

Пример 1. Раствор 0,46 г хлора в 5 мл безводного тетрахлорида углерода по капл м добавл ют при к раствору 0,55 г дикетена в 10 мл безводного) хлористого метилена и полученной смеси позвол ют реагировать при -30 до -20 с в течение получаса, получа раствор хлорангид- рида кислоты. Параллельно, к суспензии 1,4 г 7-амино-3-Т2-(5-метш1-1,2, 3,4-тетразолил)метил - л -цефем-4-кар боновой кислоты в 20 мл безводного метиленхлорида при охлаждении льдом добавл бт 2,12 г М-0-бис(триметш1сй- пил)ацетамида, и реакдшо ведут при комнатной температуре в течение одного часа, после чего реакционную смееш

10

ts

20

2490172

охлаждают до . Затем раствор хлорангидрида кислоты по капл м добавл ли при этой температуре к второй реакционной смеси. После завершени 5 добавлени температуру медленно повышают и реакцию провод т при О - 5 С в течение часа. После завершени реакции растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении, остаток раствор ют в 30 мл этилацетата и 20 мл воды, после чего органический слой отдел ют, промывают последовательно 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора 5шорида натри и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получа 1,85 г (выход 89,4%) 7-(4- -хлор-3-оксобутирамидо)-3 2-(5-ме- тил-1,2,3,4-тетразолил)метил - л -це- фем-4-карбоновой кислоты с т, пл.98- 101 С (с разложением).

В 5 мл N,N-димeтилфopмaмидa раствор ют 0,82 г полученной 7-С4-хлор- -3-оксобутирамидо)-3 Г2-(5-метил-1,2, 3,4-тетразолил)метил - -цефем-4- -карбоновой кислоты и 0,167 г тиомо- чевины, раствору дают возможность прореагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь вливают в 5 мл воды и довод т рН смеси до 5,0 бикарбонатом натри пр-и охлаждении льдом. Полученный осадок отфильтровывают, последовательно промывают водой, ацетоном и серным эфиром, и сушат, получа 0,77 г (выход 88,3%) (2-aминoтиaзoл-4- -ил)aцeтaмидo (5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - -цефем-4-кар25

30

35

40

боновой кислоты имеющей т.пл. 203- 208 С (с разложением).

Использу тиоформамид вместо тиомочевины получают 7- 2-(тиазол-4- -ил)ацетамидоJ3- 2-(5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - 4 -цефем-4-кар- бонова кислота, т. пл. 140-142 С (с разложением).

Пример 2.К раствору 1,26 г дикетена в 20 мл безводного хлористого метилена при -30 С по камл м добавл ют раствор 1,92 г брома в 12 мл безводного хлористого метилена , реакцию провод т при температуре от -30 до -20 С в течение 30 мин. I Затем реакционную смесь по капл м внос т в раствор 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил- -1,2,3,4-тетразолил)-метил1- л -це-- фем-4-карбоновой кислоты и 4 г N-0- -бис(триметилсилил)-ацетамида в 50 мл безводного хлороформа при -30 С или более низкой температуре. После добавлени по капл м провод т реакцию при температуре от -30 до в течение 0,5 ч и затем при температуре от -10 до в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, полученный остаток раствор ют в 60 мл этилацетата и 60 мл вод и органический слой отдел ют, промывают последовательно 30 мл воды и 30 мл насьпденного водного раствора хлорида натри и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении , К остатку добавл ют серый эфир, полученные кристаллы отфильтрвывают и получают 5,92 г (выход 94,7%) дифенилметилового эфира 7-(4- -бром-3-оксобутирамидо)(5-меТ 5

тил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мeтилJ-4 - -цефем-4-карбо,новой кислоты с т.пл.8 -цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл.82 (с разложением).

I

В 30 мл N,N-димeтшlфopмaмидa раствор ют -6, 52 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксобутирамидо)-3 2i- -(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)метилJ- А -ц ефем-4-карбоновой кислоты и 1,67 г М-фенилтиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении , остаток промьшают серным эфиром и затем смешивают с 100 мл этил- ацетата и 50 мл воды. рН смеси довод т До 7,5 насыщенным водным раствором бикарбоната натри при охлаждении льдом, после чего органический слой отдел ют и сушат наз безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, получа 5,9 г дифенилметилового эфира 7- 2-(2-фениламинотиазол-4-ил)ацет- 1амидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpa- зoлил)мeтил - й -цефем-4-карбоновой кислоты в виде сьфого твердого продукта . Вез очистки его раствор ют в 59 мл анизола и затем в этот раствор по капл м добавл ют 59 мп трифторук- сусной кислоты. Реакцию провод т при комнатной температуре в течение

249017Л

30 мин. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют серный эфир, после чего полученные кристал- 5 лы отфильтровывают, тщательно промывают серным эфиром и сушат, получа ; тркфторуксуснокислую соль (2- фениламинотиазол-4-ил)ацетамида -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тeтpaзoлил)мe- 10 тил -Л-цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 165-169° С (с разложением). Пример 3. К суспензии 2,93 г 7-амино-З- 2-( 5-метил-1,2,3,4-тетра- ЗОЛИЛ-)метил - Л -цефем-4-карбоновой )5 кислоты в 15 мл М,Н-диметилформамида добавл ют 1,34 г салицилового альдегида , смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают 20 льдом, к ней добавл ют 0,96 г три- .. этиламина и 2,42 г пивалоилоксиме- тилйодида, после чего полученна смесь реагирует в течение 20 мин. После завершени реакции реакцион- 25 ную смесь ввод т в смешанный раство- ритель из 150 мл воды и 150 мп этил- ацетата. Значение рН смеси довод т до 7,8 бикарбонатом натри , органический слой отдел ют, промывают дву- 30 м порци ми 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни . Затем растворитель отгон ют при пониженном давлении. Изопропиловый спирт добавл ют к остатку, получаемые кристаллы отфильтровывают и затем перекрис- таллизовывают из изопропилового спирта. Получено 2,78 г (выход 53,1%) пивалоилоксиметилового эфира 7-(2- -оксибензилиденамино)(5-метил- . 1,2,3,4-тетразолил)мет л - 4 -цефем- -4-карбоновой кислоты ст. шт. 136- 137 С (с разложением).

В смеси растворителей из 50 мл четырехнормальной сол ной кислоты

и 25 мл серного эфира перемешивают при 10-15°С в течение 1 ч 5,14 г пивалоилоксиметилового эфира получен- ной 7-(2-оксибензш1Иденамино)(5- -ме.тш1-1, 2,3,4-тетразолил)метил - ,0 -цефем-4-карбоновой кислоты. Затем водный слой отдел ют и промывают цэ-ум порци ми 30 мл серного эфира, после чего к водному слою добавл ют 100 МП серного эфира и рН довод т

5 до 7,0 водным аммиаком (28 вес.%) при охлаждении льдом. Органический слой отдел ют и сушат над безводным сульфатом магни . Затем при переметиванни и охлаждении льдом добавл ют раствор 1 г сухого хлористого водорода в 20 мл серного эфира, отдел ют белый порошок. Порошок от- фильтровьЕвают, тщательно промзэшают серным эфиром и перекристаллизовыва- ют из хлороформа, получа 3,67 г (выход 82,2%) гидрохлорида пивалоил- оксиметилового эфира 7-амино-З- 2- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - -А -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 149-151 с (с разложением),

В 20 мл безводного метилензшори- да раствор ют 1 г дикатена, по капл м добавл ют раствор 0,85 г хлора в 9 мл безводного четьфеххлористого углерода при . Реакцию провод т при температуре от -30 до -20°С в течение 30 мин. Затем эту реакционную смесь по капл м добавл ют при -40 С к раствору 4,47 г гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-З- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразо- лил)метил -Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 2,43 г М,К-диметиланилина в 50 fin безводного хлористого метилена . После завершени прикапывани температуру медленно повьшают, смесь реагирует при 0-5 С в течение 1 ч.

После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении , остаток раствор ют в 50 мл этил ацетата и 30 мл воды. Органический слой отдел ют, последовате тьно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натри в воде, сушат над безводным сульфатом магни , после чего.растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении, получа мас л ни стьй продукт. Затем добавл ют 15 м К,Ы-диметилформамида дл растворени масл нистого продукта. К раствору добавл бт О,76 г тиомочевины, и смесь реагирует при комнатной тем .пературе в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель - 150 м воды и 150 МП серного эфира, рН довод т до 7,0 добавлением бикарбоната натри . Затем органический- слой отдел ют , сушат над безводным сульфато . магни и затем концентрируют при пониженном давлении вплоть до объема органического сло , равного 50 мл. Затем при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют раствор сухого хлористого водорода в серном эфире, в результате получают осадок бе

5 0 5

0

5

Q

5

0

лого порошка. Его собирают фильтрованием , тщательно промывают серным эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают 4,4 г (выход 75,0%) гидрохлорида пивалоилоксиметилового эфира -(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо -3-|2- (5-метил-1,2,3,4-тиазолил)метил - ,4 -цефем-4-карбоновой .кислоты с т, пл. 146-148°С (с разложением).

Пример 4.В 25 мл безводного хлористого метилена раствор ют 2,2 г дикетена, к полученному раствору по капл м добавл ют раствор 1,85 г хлора в 20 мл безводного тетрахлорида углерода при . Полученный раствор вьщерживают в течение 0,5 ч при температуре от -30 до -20°С дл протекани реакции. Реакционную массу по капл м добавл ют при -30°С или ниже в раствор 9,63 г дифенилметштово- го эфира 7-амино-З-(З-хлор-1,2,4- -триазолил)метил - л -цефем-4-карбоно- вой кислоты и 4 г бис(Триметилсилил)- ацетамида в 100 мл безводного хлористого метилена, после чего смесь подвергают взаимодействию при от -30 до -20°С в течение 20 мин и затем при 0-10 с в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 мл этилацетата и 80 мп воды. Органический слой отдел ют, последовательно промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , сушат над без- . водным сульфатом магни , после чего растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавл ют диизопропиловый эфир, полученные кристаллы отфильтровывают, получа 10,7 г (выход 89,2%) дифе- нилметилового эфира 7(4-хлор-3-ок- собутирамидо)-3- (З-хлор-1,2,4-три- азолил)метил - д -цефем-4-карбоновой кислоты ст. пл. 73-75 С.

В 40 мл уксусной кислоты раство- р ют 6 г днфенилметилового эфира 7-(4-хлор-3-оксобутирамидо)-3- (3- -хлор-1,2,4-триазолШ1)метил - 4-це- фем-4-карбоновой кислоты, к полученному раствору по капл м добавл ют 1 .г нитрита натри в 5 мл воды в течение 1 ч при охлаждении льдом. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в 600 мл воды дл выделени

в осадок кристаллов, которые отфильровывают , тщательно промывают водой и сушат, в результате чего получают 5,24 г (выход 33,3%) дифенилметило- вого эфира 7(-4-хлор-2-оксиимино-3- -оксобутирамидо)-3 (З-хлор-1,2,4- -тpиaзoлил)мeтил - А -цефем-4-карбо- новой кислоты с т. пл. 93-95 С (с разложением).

В 35 МП Н,М-диметилформамида раст вор ют 6,29 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-оксиимино-3-оксобу- тирамидо)-3-(З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил - д -цефем-4-карбоновой кислоты . Охлажда раствор льдом, до- бавл ют 1,5 г карбоната натри и 2,1 г диметилсульфата, затем провод т реакцию ггри 5-10 С в течение 1 ч. После завершени .реакции реак- ционнцго смесь ввод т в 600 мл воды .дл вьщелени в осадок кристаллов, которые отфильтровывают и очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - бензолгэтилацетат 9:1), получа 2,7 г (выход 42%) дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)- метоксиимино-3-оксибутирамидо)3- (3- -хлор-1,2,4-триазолил)метилJ-Д -це- фем- -карбоновой кислоты с т.пл.102- 104°С (с разложением).

В 48 мл Ы,Н-диметипацетамида расвор ют 6,43 г дифенилметилового эфира 7-(4-хлор-2-(син)-метоксиимино-3- -оксобутирамидо)-3- (З-хлор-1,2,4- -триазолил)метил -А -цефем-4-карбо- новой кислоты и 1 г тиомочевины. Полученный раствор подвергают реакции при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь вводили в смешанный растворитель из 600 мл воды и 600 мл этилацетата. Затем рН смеси довод т до 6,7 карбонатом натри , органический слой отдел ют. Водный слой дополнительно экстрагируют двум порци ми 300 мл этилацетата. Органический слой объедин ют, промывают двум порци ми 800 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Диэтиловый эфир добавл ют к остатку. Полученные кристаллы отфмльтровывают, получа 5,87 г (выход 88%) дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)-2- -(син)-метоксииминоацетамидо -3-(3- -хлор-1,2,4-триазолил)метил -

с

ю is 20 25 о

0

5

0

фем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 155-157 С (с разложением).

В смешанном растворителе из 35 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола раствор ют 6,65 г дифенилметилового эфира (2-аминотиазол-4- -ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3 (3-хлор-1,2,4-триазолил) метил - д- - -цефем-4-карбоновой кислоты. В полученном растворе провод т реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют серный эфир, после чего выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, тщительно промывают серным эфиром и сушат, получа 5,71 г (выход 93,2%) трифторуксус- нокислой соли (2-aмннoтиaзoл-4- -ил) -2-(син)метоксииминоацетамидо - -3- (З-хлор-1, 2,4-триазолил)метил - - А -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 162 С (с разложением).

Пример 5. В 50 мл безводного тетрагидрофурана раствор ют 2,24 г 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомасл ной кислоты, 2,0 г 1-оксибензтриазола и 4,62 г дифенилметилового эфира 7-ами- но-3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил - - -цефем-4-карбоновой кислоты, раствор охлаждают до 5 С. Затем добавл ют 2,5 г М,К-дициклогексилкарбодиими- да и пр.оводили реакцию при этой же температуре в течение 30 мин. Затем при комнатной температуре в течение п ти часов. После завершени реакции нерастворимое вещество отфильтровывают , растворитель удал ют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении . К остатку добавл ют 40 мл этилацетата, небольшое количество нерастворимого вещества отфильтро- вывают, после чего раствор в этилаце- тате последовательно промывают водой водным раствором бикарбоната натри (5 вес.%) и водой, сушат над безвод-- ным сульфатом магни . Растворитель затем отгон ют при пониженном давлении . Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - бензол :.этилацетат 9:1), получа 3,65 г (выход 54,6%) дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-метоксиими- но-3-оксобутирамидо)-3-(З-хлор-1,2,- 4-триазолил)метил- д -цефем-4-карбоновой кислоты разложением).

с т. пл. 91-94 С (с

91

Аналогичным способом получено дифенилметиловый эфир 7-(4-бром-2- -метоксиимино-3-оксобутирамидо)-3- - 2-(5-метил-1,2,354-тетразолил)ме- тил -л -цефем-4 карбоновой кислоты, Т. пл. 80-82 0 (с разложением)

Пример 6, В 120 мл сухого тетрагидрофурана раствор ют 5, дифенилметилового эфира 7-(2-меток- сиимино-3-оксобутирамидо)(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метил Д -цефем-4-карбоновой кислоты, добавл ют 1,34 г алюминийхлорида. К раствору добавл ют 5,00 г бромис- то-водородного пербромпиридинина при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при указанно температуре в течение 30 мин. После завершени реакции раствориетль отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Наибольшее количество нерастворимого вещества отдел ют фильтрованием, отдел ют органически слой, промыаают его водой и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикаг(гль G--200, элю ирующий растворитель - бензол;этил- ацетат 9:1), Вьшо получено 4 .,13 г (выход 61,8%) дифенилметилового эфи ра 7-(4-бром-2-метоксиимино-3-оксо- бутирамидо)3- 2-(5-метил-152,3j4- детразолил)метил - й -цефем-4-карбо- новой кислоты с т. пл. 80-82 С (с разложением),

Пример 7, В 40 мл уксусной

кислоты раствор ют 8,25 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-3-оксо- бутирамидо)(5-метил-1,2,3,4- -тетразолил)метил - д -цефем-4-кар- боновой кислоты, полученного в при мере 2, и к раствору по капл м добавл ют раствор 1 г нитрита натри в 50 мл воды при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем смесь реагирует при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реак- ционную смесь ввод т в 600 мл воды дл вьиелени кристаллов, которые собирают фильтрованием, тщательно промывают водой и сушат, В результате получено 5,43 г (выход 83,0%) ди- фенилметилового эфира 7-(4-бром--2- -оксиимино-3-оксобутирамидо)(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил) метил

10

цефем-4-карбоновой кислоты с т,пл. 97-100°С,

В 35 мл N,N-димeтилaцeтaмидa раствор ют 6,54 г дифенилметилового эфира 7-(4-бром-2-океиимино-3-оксобутир- амидо)-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил ) метил - д -цефем-карбоновой кислоты и 1 г тиомочевины, раствор подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течение 2ч, После за-, вершени взаимодействи реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель 500 мл воды и 500 мл этилацетата. Затем рН смеси довод т до 7,0 карбоната натри , органический слой отдел ют . Водный слой дополнительно экстрагируют двум порци ми 200 мл этилацетата . Органические слои объедин ют и сушат над безводным сульфатом магни - , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (Вако силикагель С-200, элюирующий растворитель - хлороформ:метанол 20:1), получа 3,2 г (выход 50,7%) дифенилметилового эфира 7- 2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-(син)-оксииминоаце- тамидо -3-Г2-(5-метил-1,2,3.4-тетраЛ13 7Т

золил)метилJ-А -цефем-карбоновой кислоты с т, пл, (с разложением ) ,

В смешаннэм растворителе из 32 мл трифторуксусной кислоты и 10 мл анизола раствор ют 6,31 г дифенилметиль- ного эфира (2-aминoтиaзoл-4-шl)- -2-(cин)-oкcииминoaцeтaмидaJ-3- 2- -(5-мeтшI-1 ,2,3,4-тетразолил) метил - - 4 -цефем-4-карбоновой кислоты, раствор реагирует в течение 1,5ч при комнатной температуре. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют серный эфир. Полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промьюают серным эфиром и сушат, В результате получают 5,33 г (выход 92,1%) трифторуксусной соли (2- аминотиазол-4-ил)-2-(син)-оксиимино- ацетамида 3-и-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил ) метил - д -цефем-4-карбоновой кислеты с т, пл, 175°С (с разложением ) ,

Аналогичным способом получают три- фторуксуснокислую соль (2-амино- тиазолил-4-ил)2-(син) -оксииминоаце- тамида -3-бензш1- А -цефем-А-карбоно- вой кислоты, т. пл, 139°С (с разложением ) J трифторуксуснокислую смесь

11

7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- -оксииминоацетамидо -3-ацетамидомет - 4 -цефем-карбоновой кислоты.

Пример 8. В13мл М,М-ди- метилацетамида раствор ют 2,49 г 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-гли- оксиловой кислоты, к раствору по капл м добавл ют 3,07 г оксихлорида фосфора при -20 С. Полученную смесь

подвергают, реак ции при от -20 до

лО/

в течение 1 ч, добавл ют 4,62 г дифенилметилового эфира 7-амино-З- - 2-(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - 4 -цефем-карбоновой кислоты. Полученна смесь реагирует при температуре от -20 до -10°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершени реакции реакционную смесь ввод т в смешанный растворитель из 40 МП воды и 50 мл этилацетата. Зате рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри ,, органический слой отдел ют, промывают 30 мп воды и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении , к полученному остатку добавл ют серный эфир, после чего получающиес кристаллы отдел ют фильтрованием , получают 6,35 г (выход 91,6%) дифенилметилового эфира (2- -xлopaцeтaмидoтиaзoл-4-ил)-глиoкcшl- aмидo -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет

разолил)метил -л -цефем-4-карбоновой кислоты с т. пл. 115-119 С.

Аналогичным способом получают дифенилметиловый эфир (2-хлор- ацетамидотиазол-4-ил-) глиоксиламидс j - -3- (З-хлор-1, 2,4 -триазоЪил метил - -цефем-4-карбоновой кислоты с

121-123 С с

т. пл.

разложением.

В 13 мл.N,N-диметилацетамида раствор ют 2,49 г 2-(2-хлорацетамидо тиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты и в этот раствор прикапьшают 3,07 г оксихлорида фосфора при . Обра- зововшуюс смесь перемешивают 1 ч при этой температуре и затем прикапывают ее при температуре от -30 до -20°С и раствор 3,26 г 7-амино- -3- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразолил)- метил - Д -цефем-4-карбоновой кислоты и 6,09 г N-0-биc-(тpимeтилcилшт)- -ацетамида в 38 мл безводного хлористого метилена. После прикапьшани , смесь подвергают взаимодействию при этой температуре в течение 1 ч, затем при О-10°С в течение 30 мин и

-.

20

30

249017.

затем при комнатной температуре 30 мин. После завершени реакции хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении, полученный 5 таким образом твердый остаток ввод т в смешанный растворитель из 50 мл воды и 50 мл этилацетата. Пойле этого отдел ют органический слой и добавл ют к нему 50 мл воды, после че- 0 го рН смеси довод т до 7,0 бикарбоната натри о Отдел ют водный слой, добавл ют в него 50 мл этилацетата, после чего подкисл ют его до рН 1,5 двухнормальной сол ной кислотой при 1.5 охлаждении льдом. Органический слой отдел ют, последовательно промывают 30 ни воды и 30 МП насыщенного водного раствора хлористого натри и высушивают над безводным сульфатом магни , после чего растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении . К остатку добавл ют диэтиловый эфир, образовавшиес кристаллы собирают посредством фильтрации, получа 4,25 г (выход 80,6%) (2- -хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксил- амидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил)метил - д -цефем-4-карбоновой

25

35

40

5

кислоты, имеющей т. пл. 141-145 С (с разложением).

Аналогичным образом, получают 7- - 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-глиоксидамидо -З- (З-хлор-1,2,4-триазо- лил)метил - 5 -цефем-4-карбоновую кислоту . Т. пл. 162-1б4 С (разлаг.),

В 30 мл метилового спирта раствор ют 0,84 г хлористоводородного ме- токсиамино, добавл ют 0,76 г триэтил амина, после чего туда же добавл ют 3,46 г полученного дифенилметилового сложного эфира (2-хлорацетами- дотиазол-4-)-ш)-глиоксиламидо -3- 2- -(5-метил-1,2,3,4-тетразолил)метил - - А -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакцию провод т в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершени реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют 30 мл воды и 30 мл этилацетата. Отдел органический слой, промывают его 20 мл воды и сушат над безводным сульфатом магни . Растворитель затем отгон ли при пониженном давлении. К .остатку добавл ли серный эфир, полученные кристаллы собирали фильтрованием , получа 2,80 г (выход 77,6%) дифенилметилового эфира (2-хлор- ацетамидоэтазол-3-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо -3- 2- (5-метил-1, 2- 354,-тетрахолил)метил - д-цефем-4- -карбоновой кислоты с т.пл. 129-132°С (с разложением),

Аналогичным спосЬбом получен дифе- нилметиловый эфир (2-хлорацет- амидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксиими- ноацетамидо -3-(З-хлор-1j 2,4-триазо- лил) метил - ;3 -цефём-4 карбоновой кислоты, т. пл. 120-124 С (с разложе- чо нием).

В 10 мл N,N-димeтшlфopмaмидa раствор ют 2,0 г дифенилметилового эфира 7- 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)- -2-(син)-метоксииминоацетамидо 3- 15 (5-метил 1,2,3,4-тетразолИл)ме- 5 -цефем-4-карбоновой кислоты, туда же добавл бт 0,27 г тиомочеви- ны. Смесь реагирует при комнатной температуре,3 ч. После окончани реакции реакционную смесь ввод т в iсмешанньш растворитель из 20 мл воды ;и 30 мл этилацетата. Затем рН довод т до 7,0 бикарбонатом натри . Органический слой отдел ют, последова- . тельнЬ промывают 15 мл воды и 15 мл насьщенного водного раствора хлорида натри , после чего растворитель отгон ют при пониженном давлении. К остатку добавл ют серный эфир, получаемые кристаллы отфильтровывают. В результате получают 1,45 г (выход 81,0%) дифенилметилового эфира -(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксуспензий по г оксихлорида

20

25

30

ты, к образовавшейс капл м добавл ют 3,3 фосфора при -20 С, после чего образовавшуюс смесь подвергают взаимодействию в течение 3 ч при . В другой емкости суспендируют 5 г ок- салата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил) метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 МП безводного хлористо- но метилена. К образовавшейс суспензии добавл ют 1,01 г .триэтилами- на при -30°С. Полученную смесь при- капьшают в приготовленную ране е реакционную смесь при температуре от -30 до , и образовавшуюс смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре от -10 до в течение 30 мин. После взаимодействи хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавл ют 60 мл воды и 60 мл этил- ацетата. Потом устанавливают рН 4,0 с помощью бикарбоната натри , удал ют нерастворимое вещество. После этого отдел ют органический слой, высушивают его над безводным сульфатом магни . Затем удал ют растворитель перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают на хроматографической колонке (прсУ вл ющий растворитель - бензол:этилацетат в соотношении 2:1) получа 3,5 г (выход 62,1%) пивалоилV tlPinnu I О J UJ1 ч JaJl/ i V 1-11 п/ те 1 ил -р

cии шнoaцeтaмидo -3- 2-(5-мeтил-1,2,-35 оксиметилового эфира 7-L(2-aминoтиa3 ,4-тeтpaзoлил)мeтил - д -цефем-4- -карбоновой кислоты, т.пл. 102-105 С (с разложением).

Аналогичным способом получают ди- фенилметиловый эфир (2-амннотиа-40 зол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацет- амидо -3- рЗ-хлор-1,2,4-триазолил)- метил - й -цефем-4-карбоновой кислоты, т. пл. 118-122 С (с разложением).

Полученное соединение подвергают реакции и обработке аналогичным способом , получа соединени (Trifluoro- cetic acid) формулы

зол-4-ил)-глиоксш1амндо -3- 2-(5-ме- тил-1,2,3,4 тетразолш1)метил -л 7Цб- фем-4-карбоновой кислоты, имеющий т. пл. 99-102 С°(разлаг.).

Аналогичным образом получают 1-пи- валоилоксизтиловый эфир 7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метш1 - -цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.106 45 109°С (разлаг), 1-пивалоилоксиэтило- вый эфир.7-(2-аминотиазол-4-ш1)- -глиоксиламидо -3- f3-(хлор-1,2,4-три- азолил)метил}- 4 -цефем-4-карбоновой

кислоты, т. пл. 111-114 С (разлаг.).

N-jpCONH-r-fS

NH,4j оИу1сн,в,

.соон

приведенные в табл. 1.

Пример 9. Вбмл Ы,М-диме- тилацетамида суспендируют 1,72 г 2- аминотиазол-4-ил-глиоксиловой кисло

суспензий по г оксихлорида

ты, к образовавшейс капл м добавл ют 3,3 фосфора при -20 С, после чего образовавшуюс смесь подвергают взаимодействию в течение 3 ч при . В другой емкости суспендируют 5 г ок- салата пивалоилоксиметилового эфира 7-амино-3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тетра- золил) метил -А -цефем-4-карбоновой кислоты в 20 МП безводного хлористо- но метилена. К образовавшейс суспензии добавл ют 1,01 г .триэтилами- на при -30°С. Полученную смесь при- капьшают в приготовленную ране е реакционную смесь при температуре от -30 до , и образовавшуюс смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч и затем при температуре от -10 до в течение 30 мин. После взаимодействи хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавл ют 60 мл воды и 60 мл этил- ацетата. Потом устанавливают рН 4,0 с помощью бикарбоната натри , удал ют нерастворимое вещество. После этого отдел ют органический слой, высушивают его над безводным сульфатом магни . Затем удал ют растворитель перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают на хроматографической колонке (прсУ вл ющий растворитель - бензол:этилацетат в соотношении 2:1), получа 3,5 г (выход 62,1%) пивалоил -р

оксиметилового эфира 7-L(2-aминoтиa

Аналогичным образом получают 1-пи- валоилоксизтиловый эфир 7- (2-амино- тиазол-4-ил)-глиоксиламидо -3- 2-(5- -метил-1,2,3,4-тетразолил)метш1 - -цефем-4-карбоновой кислоты. Т.пл.106- 109°С (разлаг), 1-пивалоилоксиэтило- вый эфир.7-(2-аминотиазол-4-ш1)- -глиоксиламидо -3- f3-(хлор-1,2,4-три- азолил)метил}- 4 -цефем-4-карбоновой

кислоты, т. пл. 111-114 С (разлаг.).

В 25 мл К,М-диметилацетамида добавл ют 5,64 г, пивалоилоксиметил 7-(2-аминотиазол-4-ил)-глиоксил-4- -карбоксилата, добавл ют с льдом охлажденную смесь 1,67 г метоксиамин- гидрохлорида, после чего полученную смесь подвергают реакции при 15-20 С в течение 12ч. После окончани реакции реакционную смесь выливают в

15

смесь растворителей (250 ип воды и 250 мл этилацетата). рН поддерживают равную 4,0 гидрокарбонатом натри , после чего органический слой отдел ют , сушат над безводным сульфатом магни и растворитель удал ют перегонкой при пониженном давлении. В остаток добавл ют диэтиловый эфир. Полученные кристаллы выдел ют фильтрацией дл получени 4,7 г (выход

12А9П17

пор дке, высушивают над бе. эвод){ым сульфатом магни . Растворитель пос- ле этого удал ют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добав- 5 л ют диэтиловый эфир, образовавшиес кристаллы собирают фильтрацией, получа 4,74 г (выход 80,1%) пивало- илоксиметилового эфира 7-{(2-форм- амидотиазол-4-ил)-глиоксиламидо ... , . 10 - 2(5-метил-1,2, 3,4-тeтpaзoлил)мe- 84,71%) пивалоилоксиметил 7-С-(2-ами- тил -А -цефем-4-карбоновой кислоты, нотиазол-4-ил)-2-(син;-метоксинмино- имеющей т. пл. 129-132°С (разлаг.). ацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4- Аналогичным образом получают сле- -тетразолил)метил -й -цефем-4-карбок- дующие соединени : 1-пивалош1окси- силат, имеющий т. пл. 127-128 с (раз- 15 этиловый эфир 7-(2-формамидотиазол- лаг.).-4-ил)-глиоксиламидо 3- 2-(5метилИспользу приведенную методику, -1,2,3,4-терразрлил)метил -А -цефем- получают 1-пивалоилокснэтил (2т -4-карбиновой кислоты, т.пл. 136 - -аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- 139°С (разлаг.), 1-пивалоилоксиэти- иминоацетамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3- 20 ловый эфир 7- (2-фopмaмидoтиaзoл-4- 4-тeтpaзoлил)-мeтил -д -цефем-4-кар- ил)-глиоксиламидо 3- 1(3-хлор-1,2,4- боксилат, т. пл. 127-130°С (разлаг.); -тиазол-4-ил)метил - А -цефем-4-кар- 1 -пивалоилоксиэтил 7- 2- (2-аминотиа- зол- 4-ил)-2-(син)-метоксииминоацет- амидо -3- (13-ХЛОР-1,2,4-триазолил)- 25 метил - д -цефем-4-карбоксилат.

боновой кислоты, т.пл. 141-143 С (разлаг.).

В 25 мл М,Ы-диметилацетамида раствор ют 5,92 г пивалоилоксиметил 7- (2-формамидотиазол-4-Ш1) -глиок- силамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - д -цефем-4-карбоксит . шт. 145-147 С.

Пример 10. Вб,6млЫ,N-ди- метилацетамида суспендируют 2,2 г 2-формамидотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты и к образовавшейс суспензии по капл м добавл ют 1,8 г оксихлори- да фосфора при , после чего полученную смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 2 ч. В другой емкости суспендируют 5 г оксалата пивалоилокси- метилового эфира 7-амино-З-|2-(5 .- , ,ь- - -1

метил-1,2,3,4-тетразолшт) метил - Л - цефем-4-карбоксилата в 20 мл безводного хлористого метилена. К полученной суспензии добавл ют 1,01 г три- этиламина при -30°С. Образовавшуюс смесь по капл м добавл ют в приго- товленную ранее реакционную смесь при температуре от -30 до -20°С, образовавшуюс смесь подвергают взаимодействию при той же температуре в течение 1 ч. После взаимодействи хлористый метилен удал ют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавл ют 70 мл воды и 70 мл этил- ацетата. Потом довод т рН до 3,5 бикарбоната натри , удал ют нерастворимое вещество, после чего отдел ют органический слой, промывают его водой и насыщенным водным раствором хлористого натри в указанном

-1,2,3,4-терразрлил)метил -А -цефем- -4-карбиновой кислоты, т.пл. 136 - 139°С (разлаг.), 1-пивалоилоксиэти- 20 ловый эфир 7- (2-фopмaмидoтиaзoл-4- ил)-глиоксиламидо 3- 1(3-хлор-1,2,4- ; -тиазол-4-ил)метил - А -цефем-4-кар- 25

боновой кислоты, т.пл. 141-143 С (разлаг.).

В 25 мл М,Ы-диметилацетамида раствор ют 5,92 г пивалоилоксиметил 7- (2-формамидотиазол-4-Ш1) -глиок- силамидо -3- 2-(5-метил-1,2,3,4-тет- разолил)метил - д -цефем-4-карбокси30 лата и 1,67 г метоксиаминогидрохло- рида добавл бт в полученный раствор с лед ным охлаждением, затем полученную смесь подвергают реакции при 15- 20 С в течение 3 ч. После того, как

35 реакци пройдет полностью, реакционную смесь выпивают в смесь растворителей , содержащей 250 мл воды и 250 мл этилацетата, органический слой сепарируют, промывают водой и насы4Q щенным водным раствором NaCl и сушат над безводным сульфатом магни , после чего растворитель удал ют перегонкой под пониженным давлением. К остатку добавл ют диэтиловый эфир и

45 полученные кристаллы вьздел ют фильтрацией , получа 5,27 г (выход 84,9) пивалоилоксиметил (2-фopмaли- дoтиaзoл-4-ил)-2-(cин)-мeтoкcииминo- aцeтaмидo (5-метил-1,2,3,4-тетгп разолил) метил - 4 -цефем-4 -карбокси- 132-135°С.

лат ст. пл.

Использу изложенную методику получают следующие соединени : 1-пива- лоилоксиэтил (2-фopмaмидoтиaзoл- -4-ил)-2-(син-метоксииминоацетамидо - -3-(3-хлор-1,2,4-триазолш1)метш1 -. - й -цефем-4-ка рбоксш1ат с т. пл. 151- 154°С, 1-пивалоилоксиэтил 7-.2-(2 1249017

-формамидотиаэол-4-ил)-2-(син)-меток- сииминоацетамидо 3- 2-(5-мет ил-1,2, 3,4-тетразолил)метнл -и -цефем-4-кар- боксилат с т. пл, 203-205 С (разлож.)

Использу соединени , получают следующие соединени ; ливалоилоксиме .Соединение С получено в лримерах 4 и 8 1,2,4-триазол присоедин лс к экзометиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца с помощью углеродно-азотной св зи, но не подтверждено, какой из атомов азота

тил 7-Г2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- 1,2,4-триазолильной группы присоеди-метоксииминоацетамидо -3- 2-(5 метил- -1,2,3,4-тетразолил)-метил - а -цефем- -4-карбоксилат, т, пл. 127-128 С ю (разлож.) пивалоилохсиметнп (2- -аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метокси- иминоацетамидо -3- 2-(5-метш1-1,2,3,4- -тетразолил)-метил - д -цефем-4 карб- оксилат, т, пл. 127-130 с (разлаг.)| is пивалоилоксиэтил 7- 2-(2-аминотиазол- -4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3- (З-хлор-1,2,4-триазолил)метил - - 4 -цефем-4-карбоксилат, т.пл. 145- . 20.

Результаты испытани на фармакологическое действие типичных соединений, полученных с использованием промежуг точных соединений по изобретению, представл ют следзтощее 25

Антибактериальна активность.

В соответствии со стандартным ме- :тодом культуру, полученную в результате культивировани бактерий в бульн лс к экзоэтиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца . Кроме того, положение заместител в 1,2,4-триазолильной группе указываетс со ссылкой на положение заместител в использованном исход- ном положении. В табл. 2 приведены полученные результаты.

Эксперимент по введению лекарственного препарата через рот.

Каждое испытуемое соединение ввод т через рот мышам (1СР, самцы: в возрасте 4-х недель) в дозе, равной 2 мг на особь, после чего определ ют выход этого соединени в моче. Результаты показаны в табл. 2. После всасывани живым организмом все испытуемые соединени легко высвобождались из эфирной группы с образованием соответствующих свободных карбоновых кислот. Поэтому свободна карбонова кислота, вьщел ема в мочу, подвергаетс количественному анализу и принимаетс в качестве величины выделени из мочи.

оне из сердечного экстракта в тече- ние 20 ч при 3,, инокулируют в

20

ровую среду из и культивируют

агасердечного экстракта в течение 20 ч при визуально исследу- Минимальна инги37 С, после чего ют рост бактерий с бующа концентраци , при которой тормозитс рост бактерий, выражаетс в виде М1С (мкг/нл). Количество ино- кулированных бактерий равн етс Ю клеткам на пластинку (10 клеток/мл)

Испытывают трифторуксусную соль 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)- -оксииминоацетамидо -3- 2-(5-метил- -1,2,3,4-тетразолш1)метил - Л -цефем- -4-карбоновой кислоты (А)J трифторуксусную соль (2-аминотиазол- -4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетами- 2-(5-метш1-1,2,3,4-тетразо- лил)метил - л- -цефем-4-карбоновой кислоты (В); трифторуксуснуго соль (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)- -метоксииминоацетамидо -3- (3-хлор- -1, 2,4-триазапш1)метил - д -цефем-4- -карбоновой кислоты (С), трифторуксусную соль (2-аминотиазол-4- -ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо - -3-ацетамидометнл- й -цефем-4-карбо- новой кислоты (Д),

.Соединение С получено в лримерах 4 и 8 1,2,4-триазол присоедин лс к экзометиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца с помощью углеродно-азотной св зи, но не подтверждено, какой из атомов азота

1,2,4-триазолильной группы присоеди s 0.

5

о

5

0

5

н лс к экзоэтиленовой группе в положении у 3-го атома цефемного кольца . Кроме того, положение заместител в 1,2,4-триазолильной группе указываетс со ссылкой на положение заместител в использованном исход- ном положении. В табл. 2 приведены полученные результаты.

Метод введени лекарственного препарата: испытуемое соединение -суспендируют в 0,5%-ном растворе кар- боксиметилцеллюлозы, а затем ввод т через рот.

Метод количественного анализа: выполн ют по методу бзт ажных дисков с использованием бактерий, указанных -|в табл. 3.

Испытание на острую токсичность.

Два испытуемых соединени ввод т мышам внутривенно (ICR, самцы, в возрасте 4-х недель) с целью испытани их острой токсичности. Результаты показаны в табл. 4.

Таблица 1

19124901720

Таблица 2 Минимальна ингибирующа концентраци , мкг/м

l -TpA-CONH . HCl-HrT J

S

COOR

Таблица 3

-сн осос(сн),.

-CH-OCOCCCHj),

CH.

33,1

To же

N.V

35,0

2

Соединение

ОСНд

(сан

X1U /VC-co NH-i-Г , ,-%1.

(син)ОСНз

COONa

Редактор Н.Бобкова

Составитель И.Бочарова

Техред Н.Вонкало Корректор В.Бут га

4197/25

Тираж 379Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

124У017

22 Продолжение табл, 3

Доза, привод ща к

смерти 50% особей,

г/кг

3,0

СНз

С1

з,о

Claims

Цефалоспорины общей формулы

СООВ₄

где -водород, дифенилметил, пивалоилоксиметил или пивалоил оксиэтил;

Р₂ - 5-метил-1,2,3,4-тетразолил или 3-хлор-1,2,4-триазолил, которые присоединены к экзометиленовой группе в положении 3 цефемового кольца через азот-углеродную связь,

К, - группа общей формулы Р₄СН_гСО-А,

где Кд - хлор или бром,

А --СН-— или -С-(син),

^ζ и

N ΌΚ ₅

где - водород или метил;

или группа общей формулы

Ν-π-СО

где К₆ - амино-, фениламино-, хлорацетиламидо- или формамидогруппа;

или их соли с трифторуксусной кисло-¹той как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов, обладающих антибактериальными свойствами.

««зи,, 1249

1 1