LU82979A1 - Derives thiazolyle n-substitues de cephalosporines substituees par un groupe oxy-imino - Google Patents

Derives thiazolyle n-substitues de cephalosporines substituees par un groupe oxy-imino Download PDF

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LU82979A1
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LU
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imino
group
acid
thiazolinyl
acetamido
Prior art date
Application number
LU82979A
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English (en)
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F Giudici
G Nannini
G Meinardi
E Perrone
M Alpegiani
Original Assignee
Erba Farmitalia
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

P
La présente invention concerne des dérivés thiazo-lyle N-'substitués de céphalosporines substituées par un groupe oxy-imino, leur procédé de préparation, ainsi que des compositions pharmaceutiques et vétérinaires en contenant,
La présente invention fournit des composés répondant à la formule générale (i) : ·* V-y'S <;>.
| Φ-N. J-γ °r3
X
dans laquelle R représente 1) un groupe -0R2 dans- lequel R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe d’hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé à chaîne drpite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, ce groupe étant non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi le groupe comprenant a) un groupe cyano ; b) un groupe -COOR^ dans lequel R^ est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur d’un groupe carboxy et c) un groupe /R5 -CO-N —.R^ dans lequel chacun des groupes et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe ΐ acyle aliphatique ou, lorsque R^ est un atome d’hydrogène, R^ peut également être un groupe protecteur d’un groupe amino, ou /R, 2) un groupe -N-^.Rjj· dans lequel R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus \ R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe protecteur d’un groupe amino ; représente un atome d’hydrogène, un groupe protecteur d’un groupe hydroxy ou un groupe d’hydrocarbure aliphatique saturé - 3 - ! 'h l par un ou plusieurs substituants choisis parmi a’) un groupe hydroxy $ b1) un groupe cyano ; c') un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; d') un groupe -C0-N;T"R5 dans lequel R6
Rj- et ont les significations définies ci-dessus ; e') un l.
groupe -COOR^ dans lequel est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle, un groupe indanyle, un groupe acétoxyméthyle, ou un groupe protecteur d'un groupe carboxy, ou f*) un groupe halo-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone j n représente 0, 1 ou 2 ; Y représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène $ un groupe hydroxy j un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone j un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe -CH„-Z dans lequel Z représente l) un groupe ^R' -OCOCH^ ou 2) un groupe -N'*') où R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe carboxy, un groupe cyano ou un groupe carba— moyle ; ou » 3) un groupe -S-Het dans lequel Het représente A) un noyau hétéromonocyclique pentagonal ou hexagonal contenant au moins ^ une double liaison et au moins un hétéro-atome choisi parmi N, S et 0, ce noyau étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : a") un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe acyle aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone ; b") un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, non Λ substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis " parmi un groupe hydroxy et un atome d'halogène 5 ~\\\ ___ _______ _ T _JL___T ____j_____j_ n L _____ ___1____ - 4 - choisis parmi un groupe hydroxy et un atome d’halogène ; d") un groupe -S-Rg dans lequel Rg est tin atome d’hydrogène ou un' groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe-S-CI^-COOR^ dans lequel R^ a la signification définie ci-dessus ; e") un groupe -(CH2)m-C00R^ ou un groupe -CH=CH-COOR^ où m • représente 0, 1, 2 ou 3 et a la signification définie ci-dessus ; un groupe -(CH_) -CN ou un groupe -(CH„) -C0NHL dans lequel Z* m z m /i „ m a la signification définie ci-dessus ; un groupe - (CH^^-SO^H dans lequel m a la signification définie ci-dessus ; ou f” ) un groupe -(CI^)^ N^5 où m, R,- et R^ ont les significations définies ci-dessus, ou B) un noyau hétérobicyclique contenant au moins deux doubles liaisons, chacun des noyaux hétéromonocycliques condensés, qui sont identiques ou différents, étant un noyau hétéro— * monocyclique pentagonal ou hexagonal contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi N, S et 0, le noyau hétérobicyclique étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substi-’ tuants choisis parmi a”, b", c", d”, e" et f" ci-dessus ; et X représente un groupe carboxy libre ou estérifié $ . q. de même que les sels de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
La définition ci-dessus des composés de la présente invention englobe, dans son cadre, tous les isomères possibles « de ces composés, par exemple, les isomères syn et anti, les isomères cis et trans et les isomères optiques, ainsi que leurs mélanges, les métabolites dotées d’une activité antibactérienne de même que les précurseurs métaboliques des composés de for— - 5 -
Dans les formules de l’invention, la ligne ondulée Φ signifie que le groupe oxy-imino peut être à la fois dans la configuration syn et dans la configuration anti.
Ainsi qu’on l’a déjà indiqué ci-dessus, les isomères individuels syn et anti des composés de formule (i) et leurs mélanges rentrent dans le cadre de 1’invention.
La chaîne reliée à 1’atome de carbone occupant la position 7 est toujours une chaîne 7β·
Lorsque, dans les composés de formule (j), R représente —OH, la chaîne 7β peut prendre une ou les deux formes tautomeres suivantes (IA) et (IB) :
Rn · R * I 1 e
1 1 J
H0X g-CONH- (IA) 0<r!i--·- Ç-CONH- (IB) ? f OR. t 3 0R3 (forme thiazoline) (forme thiazole)
La présente invention englobe à la fois les composé: de formule (i) dans laquelle la chaîne 7ß est sous la forme thiazoline (IA) et ceux dans lesquels la chaîne 7ß est sous la forme thiazole (IB), de même que leurs mélanges* Les composés ,· de formule (i) dans laquelle n est égal à 1, sont des sulfoxy des et ces derniers peuvent être dans la configuration R ou S. Lorsque n est égal à 2, les composés obtenus sont des sulfones.
Lorsque X est un groupe carboxy estérifié, il est, de préférence, un groupe de formule -COOM dans laquelle M repré •sente un des radicaux -CH-O-C-R, « et -CH-Q-C-O-R.
« n 10 . 11 R9 0 R9 ° où Rç représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant 1 à 6 atomes de carbone ; Q représente -0- ou -NH- ; - 6 - particulier, un groupe alkyle (par exemple, un groupe alky contenant 1 a 6 atomes de carbone) ou un groupe aralkyle (j vl-exemple, un groupe benzyle) substitué par au moins un groi aihino qui, à son tour, peut être non substitué ou substit\ c j par exemple, représente un groupe alkyl-NH-CH^, un gr; i_ | aralkyi-NH-CH^, un groupe alkyl-NH—> 1X11 groupe pe -CH ou un groupe ; R^ représente un NH2 gués ' groupe alkyle, en particulier, un groupe alkyle contenant n 6 atomes de carbone, par exemple, un groupe méthyle, un g propyle ou un groupe isopropyle ; un groupe aryle, en par bone lier, un groupe phényle ; un groupe cycloalkyle, en parti * un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle ou un groui r_ cycloheptyle ; un noyau hétéromonocyclique, par exemple, ^ noyau pyridyle \ un nôyau bicyclique, par exemple, un no; -χββ indanyle $ou un groupe aralkyle, par exemple, un groupe :
Lorsque R^ représente un groupe protecteur d -groupe amino, il est, par exemple, un des groupes protec nus habituellement utilisés dans la chimie des peptides, par et un groupe formyle ·, un groupe acyle aliphatique contenarr 6 atomes de carbone et éventuellement substitué par un e e d’halogène, de préférence, un groupe chloracétyle ou un dichloracétyle ·3 un groupe tert-butoxycarbonyle ; un grc p-nitrobenzyloxy-carbonyle ou un groupe trityle.
Lorsque R2 est un groupe d’hydrocarbure alir contenant 1 à 6 atomes de carbone, il est, de préférenc groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, en par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ou ir alcényle contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
Lorsque R est un groupe protecteur d’un j ej 0 - 7 - trifluoracétyle, un groupe tétrahydropyrannyle, un groupe trityle ou un groupe silyle, en particulier, un groupe trimcthyl-silyle ou un groupe diméthyl—tert-butyl-silyle.
Un groupe protecteur d'un groupe carboxy peut être un des groupes protecteurs habituellement utilisés dans la chimie des peptides, par exemple, un groupe tert-butyle, un groupe benzhydryle, un groupe p-méthoxybenzyle, un groupe p-nitro-
•V
s_ •J, benzyle, un groupe trityle, un groupe trialkylsilyle et analogues
Un groupe acyle aliphatique est, de préférence, un groupe acyle aliphatique contenant 2 à 6 atomes de carbone, de préférence, un groupe alcanoyle contenant 2 à 6 atomes de carbone par exemple, un groupe acétyle.
Un groupe haloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone est, de préférence, un groupe trihaloalkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, en" particulier, un groupe trifluorométhyle. Un groupe aryle est, de préférence, un groupe phényle.
Les sels des composés de formule (i), acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire, sont ceux obtenus avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide - maléique, l’acide mandélique, l'acide fumarique et l'acide mjéthane-sulfonique, ou avec des bases inorganiques telles que les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium et les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou avec des bases organiques telles que des amines organiques, par exemple, la lysine, la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine, la N-benzyl-p-phénéthylamine, la Ν,Ν'-dibenzyl-éthylène—diamine, la déhydroabiétylamine, la N-éthylpipéridine, la diéthanolamine, la N-méthylglucamine, - 8 -
De même, les sels internes (c'est-à-dire les ions hermaphrodites) rentrent dans le cadre de l'invention. Les composés préférés de formule (i) sont les isomères syn. Les composés préférés de l'invention sont ceux de formule (i) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe amino \ R est un groupe hydroxy ; un groupe-O-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe-O-alcényle conte-nant 2 à 4 atomes dé carbone j un groupe -0-(CH„) -COOR. où ^ / nij 4 R^ a la signification définie ci-dessus et m^ représente 1, 2 ou 3j un groupe amino ; un groupe-NHCH^ 5 un groupe -NCCH,^ 5 un groupe -NH-C-CKL ou un groupe -NHCOO-teife-butyle ;
Il R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de i 3 carbone ; un groupe -(CH^) -COOH, un groupe -Ç-COOH , ^ CH3 μη groupe -(CH9) -CN, un groupe -(CH„) -CONfiL où m, a la *· m^ z m^ z 1 signification définie ci-dessus, ou un groupe —CH=CH—COOH ; Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (de préférence, un atome de chlore), un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone (de préférence, un groupe méthoxy), un groupe méthyle, un groupe -C^-OCOCH^ ou un groupe C^-S-Het dans lequel Het représente : l) 1111 groupe tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 a 4 atomes de carbone, un groupe —(CH0) - m COOR4 où m^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, un groupe —CH=CH-COOR^ où R^ a ia signification définie ci- dessus, un groupe -(CH„) -CN un groupe -(CH„) -CONH„ ou un - ^ *· m^ z m^ z groupe °^· a ^-a signification définie ci-dessus un groupe “(Cï^ )^-1^^-5 0ù r^. et r^ ont ies significations - 9 - 2) un groupe thiadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -SH ; un groupe -SCH-* 1111 groupe -SOHLCOOH, un groupe-(CH_) -COOH, 3 « z m 9 R ^ v un groupe -Ν'·"" 5 > où. chacun des radicaux R1 _ et R’x représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes / t z, de carbone et m a la signification définie ci-dessus $ ' V' 3) un noyau hétérobicyclique choisi parmi le groupe comprenant _v-7 ' un noyau tétrazolopyridazinyle, un noyau tétrazolopyrazinyle, t 5 un noyau thiadiazolopyridazinyle et un noyau triazolopyridazi- nyle éventuellement substitués chacun par un groupe hydroxy, un groupe -SH, un groupe -CO-N où R* et R1A ont les signi- —R6 5 ô fications définies ci-desssus j un groupe —COOR^ où R^ a la signification définie ci-dessus 5 un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ; un groupe -S-C^COOR^, un groupe -CHgCOOR^ ou un groupe -CH=CH-COOR. où R. a la signification définie ci- 4 R» 4 dessus ; ou un groupe -N^p. où R* et R1/- ont les significa- ^K6 b 0 tions définies ci-dessus ; n représente 0 j X représente un groupe carboxy libre 5 de même que les sels de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire, ^ Une classe particulièrement préférée de composés de l'invention comprend les isomères syn des composés de formule (l) dans laquelle : R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe amino ; R représente un groupe hydroxy ; un groupe -O-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe amino $ / - 10 -i rePr^sente un atome d’hydrogène ; un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ; un groupe -(CH„) -C00H où m, a la sienifi- L mi CH. 1
a i J
cation définie ci-dessus ; un· groupe -C-C00H ou un groupe -CH=CH—COOH ; Y représente un atome d’hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe méthyle, un groupe -C^OCOCH^ ou un groupe CH2~S-Het où Het représente l) un group tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -(C^^ -C00H, un groupe — (CH„ ) -CN ou un groupé -(CH9) -NCTd5 où m, , Rr et RÂ ont les z m^ ''"é 1 b 0 significations définies ci-dessus ; 2) un groupe thiadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe méthyle, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ; un groupe -SH ; un groupe -SCH- ; un groupe -SCH„C00H j un groupe -(CH_) -C00H o z z m un groupe -N^^, ou R', R'^ et m ont les significations définies ci-dessus ; 3) un groupe tétrazolopyridazinyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, un groupe -SH, un groupe -C0N- p . où R'_ et R'A ont les significations R 6 5 0 définies ci-dessus j un groupe -COOR· où R. a la signification ' i 4 4 définie ci-dessus ; un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ) un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone un groupe -CH„C00R. ou un groupe -CH=CH-C00R où R a la signi- 1 4 4 >’ fication définie ci-dessus ou encore un groupe , où R'c R 6 5 et R’^ ont les significations définies ci-dessus j n représent< zéro \ X représente un groupe carboxy libre ; de même que les sels de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
- 11 -
Des composés plus particulièrement préférés de l'invention sont les isomères syn des composés de formule (i) dans laquelle R^ représenté un atome d'hydrogène ; R représente un groupe hydroxy ; R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant -r 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -(CH„) -COOH où m. a la signifi-- / m1 1 " - CH, . * _ ' à cation definie ci-dessus, un groupe -C-COOH ou un groupe t -CH=CH-COOH ; CH3 Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe -CH-OCOCH- ou un *· 3 groupe -C^-S-Het où Het représente l) un groupe tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -(CH.,) -COOH, un groupe -(CH0) -CN ou " m^ 2 m^ /Rr un groupe -(CHg^ où m^ , R^ et R^ ont les signif icatio: définies ci-dessus ; 2) un groupe thidiazolyle non substitué ou substitué par un groupe méthyle, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone \ un groupe -SH ; un groupe -SCH^ un groupe -SCH„COOH \ un groupe -(CHn) -COOH $ un groupe C' ^r'5 > ~^^R' °ù R1 ^ et m ont les significations définies ci- dessus ; 3) un groupe tétrazolopyridazinyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, un groupe -SH, un groupe · /R,5 -CON^j^, ou R*et R'^ ont les significations définies ci-dessus ; un groupe —COOR^ où a la signification définie ci-dessus ; un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un group - 12 - ont les significations définies ci-dessus ; n représente zéro ; X représente un groupe carboxy libre ; de même que les sels de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
On donnera ci-après des exemples spécifiques de > composés de l'invention : 1) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-acétamido]—3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 2) l'acide 7P~[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3—c®phem-4*-carboxylique (isomère syn) ; 3) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-1(R)-suifoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 4) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-l(S)-sulfoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 5) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-chloro-3~céphem-4-carboxylique (isomère sjm) ; 6) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3“hydroxy-3-céphem-4“Carboxylique (isomère xi- Bin) 5 7) l'acide 7ß”[2-(2-imino-3“hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy- imino-acétamido]-3~méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (isomère
syn) J
8) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-méthoxy-4''thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) J
9) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-n^thoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) $ - 13 - 10) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3“hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 11) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-1(r)-suifoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) ; 12) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'thiazolinyl)-2-mäthoxy- imino-acétamido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) $ 13) l'acide 7ß”[2-(2-imino-3-amino-4“‘thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) , t 14) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-aniino-4-'fcbiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-l (R)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (is'omère syn) ; 15) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-'thiazolinyl)-2-m6-thoxy-imino-acétamido]-1 (S ) -suif oxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) $ 16) l'acide 7ß-[2-(2-imino~3-methoxy-4-bhiazolinyl)-2-me-thoxy-imino-acétamido]-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; j 17) l'acide 7ß~[2-(2-imino-3-methoxy-4-‘thiazolinyl)-2-mä-thoxy- .t,’- imino-acétamido]-l (R) -suif oxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) ; 18) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-m6thoxy-4-‘thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-1(S)-suifoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) ; 19) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mäthoxy-imino-acétamido]-3-[ (l-méthyl-1 ,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; / ! - 14 - 20) l'acide 7ß-[2-*(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[(l-[2-propényl]-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4“Carboxylique (isomère syn) ; 21) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy- • imino-acétamido] -3“[l- (2-cyano-éthyl-l ,2,3,4“'tétrazol-5--yl)· ihiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; r 22) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy- imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-l ,3 J4*~'fchiadiazol-2-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 23) l'acide 7ß‘-[2‘-(2-imino-3*-hydroxy-4“thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-mercapto—1,3>4-'fchiadiazol- 2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j 24) l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-aniino-l ,3î 4-'thiadiazol-2-yl)-thio-méthyl]“3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) j 25) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3-[ (tétrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j 26) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mäthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 27) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3~hydroxy-4-'fchiazolinyl)-2-m0thoxy-
K
imino-acétamido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[l35-b]pyridazin- 6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) .
28) 11 acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoX' * imino-acétamido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[lj5~b]pyr* * dazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomèr<~ ® « . 29) l'acide 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-métho' > fl
imino-acétamido]-3-[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-l,2,4” fl triazolo[4,3“b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3~céphem-4- jH
- 15 - 30) l’acide 7β-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 31) 1'acide 7β-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(l-[2-propényl]-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; A 32) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy- γ. imino-acétamido]-3-[(l-[2-cyanoéthyl]-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j 33) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-mäthoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy- imino-acétamido]-3“[(5-méthyl-1,3,4-bhiadiazol-2-yl)-thio- méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 34) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 35) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 36) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3~méthoxy-4-thiazolinyl)~2~méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 37) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy- ’ imino-acétamido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[l,5-b]pyri- dazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomère * sjn) ; 38) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- * - thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 39) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)· - 16 - 40) l’acide 7ß-[2~(2-imino-3~hydroxy-4“'thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 41) l'acide 7ß— [2-(2-imino-3-méthoxy-4-'fchiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(1-méthyl-l,2,3,4“tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; ^ - 42) l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-mdthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l, 3,4-bhiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4--carboxylique (isomère syn) ; 43) l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyri-dazin-6-yl)-thiométh.yl]-3-céphem-4“Carboxylique (isomère syn) 44) 1' acide 7ß~[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2—(ß-carboxy- ! vinylène-oxy-imino)—acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5—b]— ' pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 45) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-'tétrazol-5-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 46) l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-t-hiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio- v méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ;
47) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mäthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) J
i ! 48) l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy- j - imino-acétamido]-3~[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)· thiométhyl]-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn) $ 49) 1' acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxy—imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4~'tétrazol-5- » \ > . a · ^ . / · a « 4· y* K \ - 17 - 50) l'acide 7ß-[2“(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxy-vinylène-oxy-imino-acétainido]-3-[ (l-méthyl— 1,2,3ί4-·^έΐ.Γ3ζο1- 5-yl)-‘thiomé-bhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 5 51) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-möthoxy-imino-acétamido]~l-sulfone-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; i: 52) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy- imino-acétamido]-l-sulfone-3-acétoxymét.hyl—3-c®phem*-4~ carboxylique (isomère syn) 5 53) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-mäthoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 54) l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-n^thoxy-imino-acetamido]-1-suifone-3-acétoxymébhyl-3-c©phem-4-carboxylique (isomère syn) ; 55) 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a- c a rbo xyéthoxy-imino ) - ac ét ami do ] - 3 “ a © ét o xymét hy 1- 3 - c éph em- 4-carboxylique (isomère syn) ; 56) l'acide 7P-[2-(2-imino-3~niéthoxy*-4“‘thiazolinyl)-2-(a-méthyl-ct- c a rb o xy ét hoxy- imino ) - a c ét ami do ] - 3 - ac ét oxyméthy 1- 3 - céph em- 4-carboxylique (isomère syn) ; ' 57) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3_ainino“4“'thiazolinyl)-2-(a-m0thyl- α-carboxyéthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) ; 58) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'fchiazolinyl)~2-m0thoxy- imino-acétamido]-3“[8~aminocarbonyltétrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl“thiométhyl]-3-céphem-4“carboxylique (isomère syn) ; " 59) 1*acide 7ß“[2~(2-imino-3-m0thoxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy- imino-acétamido]r3~[8-aminocarbonyltétrazolo[l*5-b]Pyridazin- 6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) ; - lö - 6θ) l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy- iminoacétamido]-3-[8-aminocarbonyltétrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de même que leurs sels (par exemple, leurs chlorhydrates) et leurs esters acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire·
Les formules structurales des composés énumérés A.
ci-dessus sont indiquées dans le tableau suivant :
5 ' TABLEAU
Composé R η X Y
1 -H -OH -H zéro -COOH -H
2 -H -OH -CH3 zéro -COOH -H
3 -H -OH ' -CH^ 1(R) -COOH -H
4 -H -OH -CH3 1(S) -COOH -H
5 -H -OH -CH3 zéro -COOH -Cl
6 -H -OH -CH3 zéro -COOH -OH
7 -H -OH -CH3 zéro -COOH “0CH3
8 -H -OCH^ -CH3 zéro -COOH -H
9 -H -NH, -CH zéro -COOH -H
/ - - ~ " ' “ “ 1 1 1 " 1 " 1 ' 1
Compose R^ R ‘ η X Y
10 -H -OH -CH_ -zéro -C00H ‘ -CH-OCCCH
3 2 3·
11 -H -OH -CH 1(R) -COOH -CH OCOCH
3 2 3 12 -H· -OH -CH3 3(S) -COOH -CH20C0CH3 13 -.H -NH -CH zéro -COOH -CH OCOCH.
^ J * C J
-, 14 -H -NH2 -6H3 l(R) -COOH -CH2OCOCH3
15 - H . -.NH2 -CH3 1(S) ' · -COOH -CHgOCOCH
16 ' H "0CH3 “CH3 zéro -COOH -CH20C0CH3 17 -H -OCH -CH l(R) -COOH -CH OCOCH ·
W J L· J
18 -H -°CH3 “ch3 l(S) -COOH -CH2OCOCH3
U-N
19 -H -OH -CH. zéro -COOH -CH -S-!' ** 3 2 vn/Ch- R-N 3 20 - H· -OH -CH. zéro -COOH -CH -S-ii ß 3 2 Nn4;h--ch=ch 2 2
R — R
21 -H -OH -CH zéro -COOH —CH —S—Il R
3 2 nR-ch2ch2cr
R—R
22 -H -OH -CH. zéro -COOH -GH -s4 (J-CH
a—R
23 ‘ -H -OH -CH_ zéro -COOH -CH -s-11 Ji-scH
3 2 3
* R — R
24 -H -OH' -CH0 zéro -COOH -CH -S-JL ji-RH
' T' 3 2 . 2
25 -H -OH -CH zéro -COOH -CH S
O (. * » VIT *
26 -H -OH - CH zéro -COOH -CH -S-Lr Tl JJ
o 2 Nît-1«—î< JOOKr 27 -H -OH — CK3 zéro -COOH -CH g
CK2COOH
2'8 H - OH -CH3 zéro -COOH -CH^S-iT
- 2.CL -
Composé R . 11 X Y
K-K
30 -H — OCH -CH. zéro -C00H -CH -S-!{ jî J J 2 'n^CH-
N-N
31 -H -OCH. zéro -COQH -CH -S-4* } _ · 3 3 2 N^CH -CH*CH.
-•rC £ t • / ' N-fl 32 ‘ -H -OCH -CH„ zéro -COOH -CH^-S-U } 3 3 2 \n^CH2CH2Cîî
K—N
33 -H -OCH 3 -CH3 zéro -COOH -CH2-S-ILSJJ·^ • 34 -h -CCH3 — CH3 zéro -COOH . -CH^S-Î^^^-l KH? .
' , ' |35 -H —OCH 3 — CH3 zéro -COOH -CH^S-f^ JL_£
• COOH
36 -H -°CK3 -CH3 J zéro -COOH -CH2-S-^^J| ch2cooh 37 -H -°CH3 -CH 3 zéîro -COOH -CH^S-^^Ll
K—N
38 -H -OH -CH2C00H ·; zéro -COOH “CH2~S"V^CH
N—N
39 -OH -CH2C00H ' zéro -COOH -CH^S-Lcj^CHj 'C · βγ'Χ
40 -H -OH -CH2C0CH zéro -COOH -C^-S-IT^JïLJ
K-N „
41 -H -OCH -CH COOH zéro -COOH -CH.-S-1! J
• 3 2 c. x*~ CH^
K-N
42 -H -OCH -CH2C00H zéro -CDOH
α**2 w 43 -H “och3 -CH2C00H zéro -COOH -CK2-S-ilN>'__$ NH?
Jw ^ w /y Nv·4' \* - 21 - - I-
Compose ß R^ *n χ * y
K—K
45 -H -NH -CH zéro -COOH -CH -S-1' jf . _ 2 3. ’ ‘2 ^CH3 „ . N-li 46 -H -HH2 -CH3 zéro -COOH -CH2-S-lLsjLcH3 47 -H -NH2 -CH3 zéro -COOH -CH2-S-|^^L^| Äs 48 -H -NH2 -CH3 zéro -COOH -CH -S-ÇKX_$
ïï—N
49 -H -NH2 -CHgCOOH zéro -COOH -CHg-S-lLjj^g N-|î
50 -H -NH ~CH=CH-COOH zéro -COOH -CH -S-il J
51 -H -OH -CH3 2 -COOH -H · 52 -H -OH -CH3 .2 -COOH -CH20C0CH3 53 -H -°CH3 -CH3 .2 - -COOH -CH20C0CH3 54 -H -NH2 -CH3 2 -COOH -CH20C0CH3
55 -H -OH -Q-COOH zéro -COOH -CH OCOCH
C»3 CH3 ·
56 -H -OCH -C-COOH zéro -COOH . -CH OCOCH
^ J CH cH 2 3 . - 3 3 57 -H -NH -C-COOH zéro -COOH -CH OCOCH- CH CH 23 J CQSH2 ce / 58 -H -OH -CH3 zéro -COOH -CH^S-l^ J_jf CONH^
59 -H -OCH -CH- zéro -COOH -CL-S-TT-I
J J . 2 Vw v.-^t 1 C0KH2 ' 60 -H -NH2 -CH- zéro -COOH -CH--S-[T | - 22 - 1.: I j I ;
On peut préparer les composés de l'invention par u procédé comprenant les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule (II ) : • <?>* e--y' \ (n) è—.
X
dans laquelle η, X et Y ont les significations définies ci-dessus et E repré sente un groupe amino, un groupe -N=C=0 ou un groupe -N=C=S, ou encore un dérivé réactif de ce composé^ avec un composé de formule (ill) : I (III)
- -L_ Ç-COOH
w· § όβ dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, tandis que et ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, à l’exception de l’atome d’hydrogène, ou avec un dérivé réactif de ce composé et éventuellement éliminer les groupes - protecteurs lorsqu’ils sont présents ; ou b) faire réagir un composé de formule (IV) : ΐα
Nc-S-CH c-c CONH—r- _y n (iv) 2 a ii «3 0 X .
i dans laquelle
Rj, η, X et Y ont les significations définies ci-dessus, ou w dérnvé rftar;hî*? Ha no rnmnncé. avrîi un r.nmnnsé de formule (V) - 23 - dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, ou avec un sel de ce composé et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents dans et/ou dans R^, pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ; ou c) faire réagir un composé de formule (VI) : ; 1 Ί i l (vu /-L- CH -CONH η-f η u-
X
dans laquelle R, R^, n, X et Y ont les significations définies ci-dessus, avec un agent de nitrosation et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents dans R et R^, pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle R^ est ur atome d'hydrogène ·3 ou d) faire réagir un composé de formule (Vil) : R (0) 1 ^ il In (VII) *-L-Ç-CONH-i-S ^
2/ ü J I
é-
X
dans laquelle R, R^ , n, X et Y ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de formule (VIII) : H9N-0R_ (VIII) *· 3 dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents 5 ou - 24 - e) faire réagir un composé· de formule (IX) : n B-CH2-C-Ç-C0NH-|-^ ^ (IX) 3 X - dans laquelle R , η, X et Y ont les significations définies yj ci-dessus, tandis que B représente un atome d’halogène, avec un composé de formule (x) :
R NH
xÇ=s (x) : r^h dans laquelle R et R^ ont les significations définies ci-dessu et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs lorsqu*i sont présents j ou f) faire réagir un composé de formule (Xi) : (?>»
B-CH -C-C-TCONH-t-S N
2 il II
N N J
I i g—"N\^Y
R 0R3 υ
X
s dans laquelle B, R, R^, η, X et Y ont les significations défi nies ci-dessus, avec l'acide thiocyanique ou un sel de ce dernier et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène j ou g) faire réagir un composé de formule (XIl) : 11 I J (χιι> >- C-CONK-i-f e/ s 1 J _____ - 25 - dans laquelle R, R^ , R^, n et X ont les significations définies ci-dessus, ou un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (XIII) : HS - Het (XIII) dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus, ou avec un dérivé réactif de ce composé et, si on le désire, éliminer _ les groupes protecteurs lorsqu’ils sont présents ; ou h) faire réagir un composé de formule (i) dans laquelle R est un atome d’hydrogène, tandis que R^, R^, η, X et Y ont les significations définies ci-dessus, avec un agent oxydant et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs lorsqu’ils sont présents, pour obtenir ainsi un composé de * formule (i) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2 puis, si on le désire, transformer un composé de formule (i) dans laquelle X représente un groupe carboxy libre, en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire et/ou, si on le désire, former un composé libre à partir d’un sel et/ou si on le désire, dédoubler un mélange d'isomères en isomères individuels et/ou, si on le désire, transformer un composé de formule (i) ou un de ses sels en un autre composé de formule (i) ou un de ses sels.
s Lorsque, dans les composés répondant aux formules - (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) et (XIl), X représente un groupe carboxy libre, ce dernier peut être, au besoin, protégé de la manière habituelle avant que la réaction n'ait lieu#
Parmi les groupes protecteurs, il y a, par exemple, ceux habituellement utilisés dans la synthèse des peptides, par exemple, les groupes tert-butyle, benzhydryle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, trityle et trialkylsilyle. Au terme de la réaction, on élimine ensuite les groupes protecteurs de façon n * « «* jj - * * · « - 26 - sous la pression ambiante. Toutefois, étant donné que des composés de formule (l) contenant ces groupes protecteurs rentrent dans le cadre de la présente invention, l'élimination de ces groupes protecteurs n'est pas une étape essentielle du procédé. En présence d'un ou de plusieurs atomes de carbone asymétriques, les matières de départ utilisées dans chacun des procédés (a) à (h) ci—dessus peuvent être des composés optiquement actifs ou racémiques.
De plus, la matière de départ peut être constituée d'isomères syn ou anti et leurs mélanges, ainsi que d'isomères cis ou trans et leurs mélanges.
Un dérivé réactif d'un composé de formule (II) peut # être, par exemple, un sel d'amine, un ester silylique ou un se] métallique lorsque X est un groupe carboxy.
Un dérivé·réactif d'un composé de formule (ill) peut être, par exemple, un halogénure d'acyle, un anhydride ou un anhydride mixte, un amide, un azide, un ester réactif ou un sel tel que, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux, l'ammoniac ou une base organique,
Un ester réactif peut être, par exemple, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester pent; chlorophénylique, l'ester de N-hydroxysuccinimide et l'ester d< .. - N-hydroxyphtalimide.
Un dérivé réactif d'un composé de formule (IV) peui être, par exemple, un sel ou un ester d'un composé de formule (IV) dans laquelle X représente un groupe -COOH. La réaction entre le composé de formule (il) ou un dérivé réactif de ce λ , dernier et le composé de formule (III) ou un dérivé réactif de ce dernier peut être effectuée à la température ambiante ou avec refroidissement, de préférence, à une température compris * W“ A A t · · Λ Λ #v 4 É · / - 27 - 11acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamidc, le 1,2-dichloréthane^ou' dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau et, au besoin, en présence d'une base, par exemple,· le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou une trialkylamine, ou encore en présence d'un autre accepteur d'acide tel qu'un oxyde d'alky-^ lène, par exemple, l'oxyde de propylène.
Lorsqu'on fait réagir le composé de formule (III) avec le composé de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino, sous forme d'un acide libre ou d'un sel, il est souhaitable que la réaction soit conduite en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, le N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide. L'élimination facultative des groupes protecteurs au terme de la réaction peut être effectuée de façon connue.
Par exemple, on peut éliminer le groupe tert-butoxy-carbonyle par traitement avec une solution d'un acide (par exemple, CF COOH ou HCOOH) et l'on peut éliminer le groupe monochloracé-ô tyle par traitement avec de la thiourée. On peut éliminer les groupes formyleet trifluoracétyle par traitement avec du carbonate de potassium dans du méthanol aqueux ; on peut éliminer le groupe tétrahydropyrannyle par traitement avec de „ l'acide chlorhydrique dilué et le groupe trityle, par traite ment avec l'acide formique ou l'acide trifluoracétique. La réaction entre le composé de formule (IV), un de ses sels ou un de ses esters avec un composé de formule (V) ou un de ses sels peut être effectuée dans un solvant approprié, par exemple; l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, 1'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et le chlorure de méthylène.
Un sel d'un composé de formule (v) peut être un - 28 - par exemple, 1*acide citrique, l'acide tartrique, l'acide oxalique· ou l'acide p-toluène-sulfonique.
De préférence, la température de la réaction se situe entre environ 0°C et environ 90°C, tandis que le pH est maintenu, de préférence, entre environ 1 et environ 7*5» L'élimination facultative ultérieure des groupes protecteurs -r peut être effectuée par des procédés connus, par exemple, ceux indiqués ci-dessus·
On peut effectuer la nitrosation du composé de - formule (Vl) en utilisant, comme agent de nitrosation, du chlorure de nitrosyle ou un nitrite organique ou inorganique, par exemple, le nitrite d'amyle, le nitrite de sodium ou le » nitrite de potassium, en présence d'un acide, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. On peut effectuer la réaction de nitrosation à la température ambiante ou avec refroidissement, la température préférée se situant entre environ -20°C et environ +40°C, dans un solvant approprié, par exemple, le dioxanne, 11acétonitrile, le tétrahydrofuranne l'acide acétique ou un mélange d'un de ces solvants avec l'eau Au besoin, avant la nitrosation, les groupes carbo présents peuvent être soumis à une salification, par exemple, - par traitement avec un hydroxyde d'un métal alcalin ou ils peuvent être protégés, par exemple, par un des groupes protecteurs précités. Les groupes protecteurs peuvent être éliminés par des procédés"connus au terme de la réaction, par exemple, comme indiqué ci-dessus.
De préférence, on effectue la réaction entre le composé de formule (VXX), un de ses sels ou un de ses esters, avec le composé de formule (VTIl) dans l'eau ou dans un solvar polaire tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne > . / . . . A _ I _ __ _ . _ _ - 29 - dans un mélange d'eau et d'un des solvants précités, à un pH se situant entre environ 1 et environ 7s5> de préférence, entri 4 et 5, ainsi qu'à des températures comprises entre environ -20°C et environ +50°C, de préférence, entre +5°C et la température ambiante.
De préférence, on effectue la réaction entre le v composé de formule (IX), un de ses sels ou un de ses esters, et le composé de formule (X) dans un solvant aprotique, par t exemple, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, 11acétonitrile, l'hexaméthylphosphoro-triamide, ou encore dans un mélange de ces solvants. De préférence, la température réactionnelle se situe entre environ 0°C et environ 90°C, L'élimination ultérieure facultative des groupes protecteurs éventuellement présents peut être effectuéi comme indiqué ci-dessus. On peut effectuer la réaction entre un composé de formule (XX) et l'acide thiocyanique ou un de ses sels, par exemple, le thiocyanate de potassium, dans un solvant inerte, de préférence, dans un solvant aprotique dipolaire tel que 1 *acétonitrile ou le diméthylacétamide,
La réaction entre le composé de formule (XII) ou un de ses sels et le composé de formule (XIIl) ou un de ses L- dérivés réactifs, par exemple, un sel alcalin, peut être effectuée dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple, l'acétone, l'éthanol, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, en présence d'environ 2 équivalents d'une base, par exemple, le bicarbonate de sodium. De préférence, la température réactionnelle se situe entre environ 5°C ^ ' et environ 90°C, tandis que le pH est maintenu, de préférence, entre environ 5 et environ 7j5· On peut éventuellement utilis un tampon, par exemple, le phosphate ou l'acétate de sodium.
- JU -
On peut effectuer différemment la même réaction sans aucune base et -dans un solvant strictement anhydre à des températures comprises entre environ 50°C et environ 120°C et pendant des durées réactionnelles se situant entre quelques heures et quel· ques jours* Le solvant préféré est 11acétonitrile et il peut être conseillé d’utiliser une atmosphère inerte (par exemple, l’azote) afin d’empêcher l’oxydation du thiol hétérocyclique (XIII).
L’élimination ultérieure facultative des groupes protecteurs peut être effectuée par des procédés connus, par exemple, ceux indiqués ci-dessus. L’oxydation du composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d’hydrogène, en vue d'obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2, peut être effectuée avec les marnes agents d’oxydation que ceux utilisés pour obtenir des sulfones à partir de sulfures, c’est-à-dire, par exemple, un peracide tel que l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroper-benzoïque ou l’acide permaléique, le periodate de sodium, le peroxyde d'hydrogène ou un mélange d’un de ces acides avec un acide inorganique ou organique, par exemple, l’acide formique, l'acide acé1 que ou l’acide trifluoracétique. On peut effectuer la réaction de un solvant tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloi forme, le chlorure de méthylène, l'acide formique, l'acide acétique, le benzène, le diméthylformamide, le diméthylacétam: ou analogues à une température se situant entre environ -30°C et environ +90°C. Au cours de cette réaction, le radical R^ doit être un groupe protecteur d'amine, par exemple, un des \ - groupes protecteurs indiqués ci—dessus, ce groupe pouvant êtr» ensuite éliminé par des procédés connus au terme de la réacti< La salification facultative du composé de formule (i), de même que la transformation éventuelle d'un sel en un - 31 - ques, c'est-à-dire des procédés déjà connus dans la chimie organique'·
Ainsi qu'on l'a mentionné ci-dessus, on peut transformer un composé de formule (i) ou un de ses sels en un autre composé de formule (l) ou un de ses sels j de meme, ces transformations facultatives peuvent être effectuées par des procédés classiques. C'est ainsi que, par exemple, on peut obtenir un composé de formule (l) dans laquelle ou est différent de * l'hydrogène,à partir des composés correspondants dans lesquels R ou R. est un atome d'hydrogène, par les réactions habituelles 2 3 d'éthérification ou d'estérification décrites dans la chimie organique. Parmi d'autres transformations éventuelles, on peut également mentionner l'estérification d'un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe carboxy, cette estérification pouvant être effectuée ‘en faisant réagir le composé de formule (i) dans laquelle le groupe carboxy est libre ou salifié, par exemple, sous forme d'un sel de sodium, de potassium, de calcium ou de triéthylamminonium, avec l'halogénure approprié, dans un solvant organique, par exemple, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, t le diméthylsulfoxyde, ou encore dans un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple, le dioxanne et l'acétone ; les températures réactionnelles se situent entre environ -20°C et environ +80°C,
De plus, on peut saponifier un composé de formule (i) dans laquelle X est un groupe carboxy estérifié, par exemple en utilisant un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique ou ^ - l'acide trifluoracétique, de façon connue dans la chimie organi que, De même, le dédoublement éventuel d'un mélange d'isomères en isomères individuels peut être effectué par des procédés classiaues. C'est ainsi que l'on peut dédoubler des composés - 32 - racémiques en leurs antipodes optiques, par exemple, par dédoublement moyennant une cristallisation fractionnée de mélanges de sels diastéréoisomères desquels les - antipodes optiques sont éventuellement libérés. Les composés de formule (i) dans laquelle n est égal à l,et dans lesquels le sulfoxyde est sous la configuration S, peuvent être obtenus, de préférence, à partir des composés correspondants de formule (i) dans laquelle n est égal à zéro, par traitement avec un agent oxydant, en particulier un peracide, par exemple, l1acide perbenzoïque, 1*acide m-chloro-* perbenzoïque, l’acide permaléique, le periodate de sodium, le peroxyde d’hydrogène ou un mélange de ces derniers, avec un acide inorganique ou organique, par exemple, l’acide formique, 9 l’acide acétique ou l'acide trifluoracétique.
On peut effectuer la réaction dans un solvant, par exemple, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l’acide formique, l'acide acétique, le benzène, le Ν,Ν-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou analogues. De préférence, la température réactionnelle se situe entre environ -30°C et environ +90°C.
Pour obtenir le sulfoxyde sous la configuration R, il est préférable d'effectuer la même réaction d'oxydation sur les produits intermédiaires, de préférence, sur les composés de formule (il) dans laquelle E est un groupe amino, après avoir tout d'abord protégé ce groupe amino par la formation d'une base de Schiff.
On peut préparer la base de Schiff par des procédés connus, par exemple, en traitant l'amine de formule (II) avec un r ' aldéhyde tel que le benzaldéhyde, le salicylaldéhyde ou le p- nitrobenzaldéhyde ; au terme de la réaction d'oxydation, on peut obtenir le groupe amino libre, par exemple, par traitement avec un dérivé d'hvdrarinft tel mie la ohénvlhvdrazine. la 2-A—dinitro.
- 33 - cours de la réaction d'oxydation, on protège le groupe carboxy en utilisant, comme groupes protecteurs, par exemple, ceux mentionnés ci-dessus.
La transformation d'un sulfure en un sulfoxyde, c'est-à-dire la transformation d'un composé de formule (I) dans laquelle n est égal à zéro, en un composé correspondant dans lequel n est égal à 1, peut être effectuée en utilisant 1 à 1,2 équivalent molaire de l'agent oxydant par mole du composé
J"· A
à oxyder.
» La transformation d'un sulfure en une sulfone, c'est-à-dire la transformation d'un composé de formule (i) dans laquelle n est égal à zéro, en un composé correspondant de formule (I) dans laquelle n est égal à 2, peut être effectuée avec les mêmes agents d'oxydation que ceux utilisés pour obtenir les sulfoxydes en utilisant, dans ce cas, au moins deux équivalents molaires de l'agent oxydant par mole du composé à oxyder.
On peut préparer le composé de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino et Y est un groupe -CH^-S-Het, par exemple, en faisant réagir l'acide 7-amino-céphalosporanique ou un de ses sels avec le composé de formule (XIII) en adoptant des conditions réactionnelles bien connues dans la littérature.
Les composés de formule (il) dans laquelle E est un groupe amino et Y est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle ou un groupe alcoxy, sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
On peut préparer les composés de formule (il) dans laquelle E représente un groupe -N=C=0 ou un groupe -N=C=S, par exemple, en faisant réagir un composé de formule (II) dans laquelle E est un groupe amino, avec du phosgène ou du thio-phosgène, en présence d’un accepteur d’acide chlorhydrique. en - 34 -
On peut préparer le composé de formule (III) conformément 'à l'un des procédés suivants : l) par traitement d'un composé de formule (XIV) : 1 | | (XIV) β-Lc-coor, v/ Il 4
H .H
k dans laquelle R^, et R^ ont les significations définies ci-dessus, avec un agent oxydant, en particulier, un peracide, par exemple, l'acide perbenzoïque, l'acide m-chloroperbenzoTque, l'acide permaléique, l'acide pertrifluoracétique, le periodate de sodium, le peroxyde d'hydrogène ou un mélange de ces derniers avec un acide inorganique ou organique, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique, pour obtenir ainsi un composé de formule (III) dans laquelle R représente un groupe -OH. On peut effectuer la réaction dans un solvant, par exemple, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le méthanol.
De préférence, la température de la réaction se situe entre environ -30°C et environ +90°C,
Les composés de formule (XIV) sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés par des procédés connus; e 2) par traitement d'un composé de formule (XIV) avec un agent de N-amination, par exemple, en particulier, l'O-mésitylène-sulfonyl-hydroxylamine, pour obtenir ainsi le sel mésitylène-sulfonate d'ammonium du composé de formule (III) = dans laquelle R est un groupe -NH^, composé à partir duquel on peut obtenir la base libre de la manière habituelle. On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple, le chloroforme ou le* chlorure de méthylène, à une température - 35 - comprise entre -30°C et +40°C.
• 3) en f aisant réagir un composé de formule (XV) : NC-S-CH«-C-C-COOR,
2 Il TI 4 0 N
0R3 (XV) dans laquelle R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de formule (v),en adoptant des condi- À..
tions réactionnelles analogues à celles indiquées pour la ' ~ réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (v).
Les composés de formule (XV) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus· 4) par nitrosation d'un composé de formule (XVX) : I · I (XVI)
N-^ CH COOR
S? ^ 4 dans laquelle R, R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles indiquées pour la nitrosation d'un composé de formule (VI).
On peut préparer les composés de formule (XVI) en .- faisant réagir un composé deformule (XVII) : NC-S-CH„-C-CH„-COOR. (XVII) 2 « 2 4 0 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, en 4 adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles, indiquées pour la réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V)·
On peut également préparer les composés de formule (XVl) dans laquelle R représente -OH ou -N^j à partir d;un composé de formule (XVl) dans laquelle R est un atome d’hydro- - 30 - celles décrites ci-dessus respectivement dans les procédés (1) et (-2).
Les composés de formule (XVXl) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus# 5) en faisant réagir un composé de formule (XVIXl) "I (XVIII) . J1— C-COOR4 .
0 dans laquelle R, R. et R. ont les significations définies ci- 1 4 dessus, avec un composé de formule (VIII) en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (VII) et le compos de formule (VIII).
On peut préparer le composé de formule (XVIII) dans laquelle R représente -OH ou -IflKLj, à partir d'un composé de formule (XVIII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles ! décrites ci-dessus respectivement dans les procédés (l) et (2), Les composés de formule (XVIII) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
On peut préparer les composés de formule (IV) à j ^ partir d'un composé de formule (IX) par réaction avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels, par exemple, le thiocyanate de « · potassium, dans un solvant inerte, de préférence, dans un solvant aprotique dipolaire tel que 1 *acétonitrile ou le dimé-thylacétamide.
j Les composés de formule (V) sont connus ou peuvent i être préparés par des procédés connus# - 37 -
On peut préparer les composés de formule (VI) en faisant réagir un composé de formule (XVI) dans laquelle R et ont les significations définies ci-dessus et R^ représente un atome d’hydrogène, avec un'composé de formule (IX)^en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (il) et le composé de formule (III)·
On peut également préparer les composés de formule —».
(Vl) en faisant réagir un composé de formule (XIX) : (0)
Vn B-CH -C-CH -CONH-j-^
2 II 2 I
0 . &-
X
dans laquelle B, η, X et Y ont les significations définies ci-dessus, avec un composé de formule (X), en adoptant les mêmes conditions réactionnelles que celles mentionnées dans le procédé (e) ci-dessus, ou en faisant réagir un composé de formule (XX) : <?>» B-CH -C-CH -CONH-t-^
2 II 2 I
i è—Ν\^-γ
R I
X
dans laquelle B, R, η, X et Y ont les significations définies ci-dessus, avec l’acide thiocyanique ou un de ses sels, en adoptant les mêmes conditions que celles mentionnées dans le procédé (f) ci-dessus.
On peut préparer les composés de formule (VTl) en faisant réagir un composé de formule (XVTIl) dans laquelle R
Ω-f- P ΛΠ+- 1 es ci rrm‘f n ra+înne il éti Π Ί fiS tandis nilft - 38 - R représente un atome d’hydrogène, avec un composé de formule 4 (II) ,en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (il) et le composé'de formule (III).
On peut également préparer un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2, à partir d’un composé de formule (Vil) dans laquelle R est un atome d’hydrogène, par réaction avec un agent oxydant, en adoptant le même procédé que celui mentionné ci-dessus pour la transformation analogue d'un composé de formule (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, en un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe hydroxy et n est égal à 2.
Les composés répondant aux formules (Vlll), (IX) et (X) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
On peut préparer les composés de formule (Xi) à partir d'un composé de formule (IX) par réaction avec un compos de formule H2N-R dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci—dessus pour la réaction entre le composé de formule (Vil) et un composé de formule (VIIl),
On peut préparer les composés de formule (XII) dans laquelle n est égal à zéro, par exemple, en faisant réagir l’acide y-amino-céphalosporanique ou un de ses sels avec un composé de formule (lll) ou un de ses dérivés réactifs,en adoptant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (lll).
Les composés de formule (XIII) sont des.composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
On ««=»»!+·. nVif.pm' r> 1 pç rnmnnsfie n^nnn rl an "h anv fr» - 39 - n est égal à 1 ou 2, en oxydant les composés correspondants dans lesquels n est égal à zéro, comme décrit ci-dessus pour les transformations analogues effectuées sur les composés de formule (i). Lorsque les matières de départ répondant aux formules (ill), (IV) , (IX) , (XI) et sont des isomeres syn3 les produits réactionnels sont également des isomères syn et vice versa. Dans certains cas, on pourrait obtenir une faible quantité de l’isomère anti avec l’isomère syn. On peut effec-tuer la séparation des isomères par des procédés connus, par exemple, par cristallisation fractionnée ou par chromatographie.
Les composés de la présente invention exercent une haute activité antibactérienne à la fois chez les animaux et les êtres humains contre les bactéries gram-positives et gram-négatives normalement susceptibles aux céphalosporines, par exemple, les staphylocoques, les streptocoques, les diplo-coques, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus et Neisseria. Les composés de la présente invention exercent également une haute activité contre les micro-organismes puissants producteurs de ß-lactamases tels que, par exemple, Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P99 et les micro-organismes Proteus indole-positifs et analogues, ainsi que contre les souches Pseudomonas aeruginosa qui sont normalement résistantes à la plupart des céphalosporines.
L’activité des composés de la présente invention à la fois contre les bactéries normalement susceptibles aux céphalosporines et contre les producteurs de ß-lactamases est supérieure à celle de la céfazoline et de la céfuroxime.
Par exemple, le composé acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4"’thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétra- 7Γ» 1 Λ» Γ 1 C —V» I mmn rlovîn_r\_^rl 1_4- Vi-î r»mp4-V»nr1 !_O_AônVï am_A_η n «Vavtrl «ï rut a - 40 - actif que la céfazoline contre les streptocoques et environ 30 fois plus actif que la céfazoline et également environ 40 fois plus actif que la céfuroxime contre la plupart des bactéries gram-négatives.
Contre les bactéries Enterobacter aerogenes ATCC
8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson et
Shigella sonnei ATCC 11060, le composé FCE 20035 est 15 à 60 _ fois plus actif que la céfazoline et 60 à 100 fois plus actif que la céfuroxime. De plus, le composé FCE 20035 est au moins 100 à 600 fois plus actif que la céfazoline et la céfuroxime contre les bactéries Proteus vulgaris X 20, Proteus mirabilis ATCC 9921 et Haemophilus influenzae.
*
Une autre propriété importante du composé FCE 20035 réside dans sa haute activité contre la plupart des organismes producteurs de ß-lactamases tels que Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99 et Escherichia coli Tem. Contre ces micro-organismes, le composé FCE 20035 est 100 à au moins 1.000 fois plus actif que la céfazoline et la céfuroxime. De plus, le composé FCE 20035 est 30 à 60 fois plus actif que le composé HR-756 (Cefotaxime) contre les bactéries Klebsiella aerogenes IO82 E et Enterobacter cloacae P 99· Le composé FCE 20035 est également plus actif que le composé HR-756 contre les produits d’isolation cliniques de Proteus indole-positif. Le composé FCE 20635 est au moins aussi actif que la Cefotaxime contre la bactérie Bacteroldes fragilis VPI 9032. Le composé FCE 20035 a manifesté une haute activité dans des essais in vivo ; par exemple, chez des souris infectées par les bactéries Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson et Proteus vulgaris X 20, ce composé - 41 -
La toxicité des composés de l’invention est parfaitement négligeable et, par conséquent, ces composés peuvent être utilisés de manière sûre en thérapeutique. Par exemple, la toxicité aiguë approximative (DL^q) du composé FCE 20035 chez la souris (toxicité déterminée par des administrations intraveineuses uniques de doses croissantes et mesurée le - septième jour du traitement) est supérieure à 2,000 mg/kg.
On a trouvé des résultats analogues d'activité et de toxicité pour les autres composés de l'invention.
En raison de leur haute activité antibactérienne à la fois chez les animaux et les êtres humains contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement des infectior provoquées par ces micro-organismes, telles que les infections des voies respiratoires, par exemple, la bronchite, la broncho-pneumonie et la pleurésie $ les infections hépatobiliaires et abdominales, par exemple, la septicémie ; les infections des voies urinaires, par exemple, la pyélonéphrite et la cystite ; les infections obstétriques et gynécologiques, par exemple, la cervicite et l'endométrite ; les infections de l'oreille, du nez et de la gorge, par exemple, l'otite, la sinusite et la parotite.
Les composés de l'invention peuvent être administra aux êtres humains ou aux animaux sous diverses formes de dosag par exemple, par voie orale sous forme de comprimés, de capsul de gouttes ou de sirops ; par voie rectale sous forme de suppo sitoires ; par voie parentérale, par exemple, par voie intraveineuse ou intramusculaire (sous forme de solutions ou de suspensions), l'administration intraveineuse étant préférée dans des cas d'urgence ; par inhalation sous forme d'aérosols - 42 - exemple, sous forme de bougies $ ou encore par voie topique sous forme de lotions, de crèmes et d’onguents. Les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant les composés de l'invention peuvent être préparées de la manière habituelle en utilisant les diluants ou les supports classiques utilisés pour les autres céphalosporines.
- Parmi les supports ou diluants classiques, il y a, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la cellulose et analogues. Chez différentes espèces animales, oh peut adopter des doses quotidiennes se situant entre environ 1 et environ 100 mg par kg du poids du corps, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du sujet à traiter, ainsi que de la fréquence et du mode d'administration. Une méthode préférée pour l'administration des composés de l'invention est la voie parentérale ; dans ce cas, les composés peuvent être administrés, par exemple, à des êtres humains adultes, en une quantité se situant entre environ 100 mg et environ 200 mg par dose, de préférence, en une quantité d'environ 150 mg par dose une à quatre fois par jour, en solution dans un solvant approprié tel que, par exemple, l'eau stérile ou une solution de k = chlorhydrate de lidocaïne pour injections intramusculaires, de même que l'eau stérile, une solution de sérum physiologique une solution de dextrose ou les électrolytes ou fluides intraveineux classiques pour injections intraveineuses. De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antibactériens de manière prophylactique, par exemple, dans des compositions de nettoyage ou de désinfection de surfaces, par exemple, en une concentration d'environ 0,2 à 1%. en poids de ces composés en solution ou en suspension dans des supports - 43 -
Ces composés sont également utiles comme suppléments nutritifs- dans les nourritures pour animaux. Dans certains cas, il est quelque peu difficile de déterminer les points de fusion, étant donné que les composés ont tendance à retenir le solvant. Dans ces cas, après 1*indication du point de fusion, on ajoute le mot 11 décomposition".
Les spectres d'absorption des rayons infrarouges sont déterminés dans une phase solide au moyen d'un spectropho-tomètre "Perkin-Elmer 125"·
On détermine les spectres de résonance magnétique nucléaire avec l'appareil "Bruker HX-90" (90 MHz) pour les composés finals et avec un appareil "Perkin-Elmer R-24B" (60 MHz) pour les produits intermédiaires dans le diméthylsulfo-xyde ou CDCl^ avec (CH^J^Si comme étalon interne 3 en raison de l'insolubilité de quelques composés, lorsque cela s'avère nécessaire, on utilise d'autres solvants tels que l'acide d-trifluor-acétique ou la d^-pyridine.
’ Les exemples suivants illustrent, mais ne limitent nullement la présente invention.
Préparation 1
Acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique (isomère syn).
Tout en refroidissant à 0°C, à une suspension de 5,8 g d'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-amino-4-thiazolyl]-2-méthoxy-imino-acétique dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution de 4*24 g de diphényldiazométhane dans de «t.
1'acétonitrile. Après agitation pendant 30 minutes à la tempé- rature ambiante, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, on la - 44 - l'ester benzhydrylique sous forme d'une mousse blanche.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 3,98 (3H, s, =NOCH3) 4.2 (2H, s, -C0CH2-C1) 6,9 (1H, s, -CH Ph2) 7,1 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7.3 (10H, s, -Ph2).
Tout en refroidissant à 0°C, on ajoute une solution de 3,1 S d'acide m-chloroperbenzoïque à 85% dans 60 ml de chloroforme à une solution de 4,65 g de l'ester préparé ci-dessu£ dans 40 ml de chloroforme. Après agitation pendant 12 heures à la température ambiante, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu avec 20 ml de benzène chaud, puis on le refroidit, on cristallise l'acide m-chloro-benzoïque et on le sépare par filtration. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité ; au gel résiduel, on ajoute 30 ml d'éther éthylique et on chauffe modérément le mélange.
Peu après la dissolution complète, l'ester benzhydrylique du composé sous rubrique commence à cristalliser dans les liqueurs mères éthérées.
Après refroidissement pendant une heure à 0°C, on s recueille les cristaux, on les lave avec de l'éther et on les sèche pour obtenir ainsi 3,85 g (80$) de l'ester benzhydrylique de 1'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4“thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique légèrement contaminé (environ 2-5%) par la matière de départ. On peut obtenir un produit pur par cristallisation dans du méthanol j point de fusion : l64-l65°C. Analyse élémentaire : pour ^H^gClN^O^S Trouvé ; C 55,06 5 H 4,01 ; N 9,16 ; Cl 7,72 ; S.6,60
Calculé : C 54,84 > H 3,94 l N 9,13 i Cl 7,70 ; S 6,97· - 45 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1-) : • 3,97 (2H, s, -coch2ci) 4.07 (3H, s, =noch3) 7-7,4 (12H, m, *-CHPh2 et 5-H sur le noyau thiazoline) 8.7 (1H, s large, -OH).
, Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): ; 4,05 (3H, s, =N0CH3) 4,55 (2H, s, -C0CH2C1) 6,99 (1H, s, -CHPh2) 7,4 (10H, s, Ph2) 7,73 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
On agite une solution de 4,59 g de cet ester dans 45 ml d' acide trif luoracétique pendant 4 heures à la température ambiante, puis on l’évapore sous vide jusqu’à siccité. On reprend le résidu avec de l’acétate d’éthyle et on l’évapore à nouveau jusqu'à siccité. On triture le résidu avec de l’éther éthylique, on recueille le précipité formé, on le met en suspension dans du chloroforme, on l’agite pendant 15 minutes à la température ambiante et on le filtre. On répète deux fois ce traitement afin d'éliminer une faible quantité de la matière de départ. Ensuite, on lave le solide avec de l'éther éthyli-a que et on le cristallise dans du méthanol pour obtenir ainsi 2,43 g (82,5$) d'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique. Point de fusion : 157° (décomposition),
Analyse élémentaire : pour CgHgCll^O^S
Trouvé : C 32,77 i H 2,8l ; N 14,29 i S 10,85 ‘ Calculé : C 32,71 5 H 2,74 ; N 14,31 ; S 10,91.
/ Λ L· v ! - 46 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): • 3,98 (3H, S, =noch3) 4.5 (2H, s, -C-CH9-C1)
Il Δ 0 7,0 (2H, s large, -OH et -C00H) 7.5 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
Préparation 2
Acide 2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)—2-méthoxyimino-acétique (isomère syn).
Pendant 2 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 2,93 g d’acide 2-[2—(N-chloracétyl)- i imino-3-hydroxy-4—bbiazolinyl]-2-méthoxyimino—acétique et de 0,76 g de thiourée dans 10 ml de N,N-diméthylacétamide.
Ensuite, on ajoute de l’éther éthylique pour obtenir un produit huileux j on élimine les liqueurs mères surnageantes et on triture le résidu avec de 1’ acétate d’éthyle jusqu'à ce qu'on obtienne une poudre. On filtre la matière solide, on la traite à nouveau avec de l’éther éthylique frais et l'on obtient ainsi un mélange du produit sous rubrique et de pseudothiohydantoi'ne (environ 3,5 g 5 rendement presque quantitatif) partiellement sous forme de sels de HCl.
En cristallisant ensuite ce mélange dans de l'eau, on obtient le composé sous rubrique à l'état pur (sous forme d'un-sel interne) d’un point de fusion de 209-210°C.
Analyse élémentaire : pour C^H^N^O^S
Trouvé : C 32,98 J H 3,18 ; N 19,15 j S 14,63
Calculé : C 33,17 ; H 3,25 ; N 19,34 ; S 14,76.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-acide trifluoracétique) : 3,98 (3H, s, =N0CH3) 7,2 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) - 47 -
Préparation 3
Acide 2-*-[2-(N-chloracétyl)-imino~3*-méthoxy-4'-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique (isomère syn)· A une solution de 4*5 g de 11 ester-benzhydrylique de l’acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique et de 0,924 g de NaHCO^ dans 200 ml d'acétone et 5 ml d'eau, on ajoute 3,1 ml d'iodure de méthyle. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on ajoute une autre portion de NaHCO^ (0,92 g) et d'iodure de , méthyle (9*3 ml), puis on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à ce que l'on ait éliminé l'acétone et l'excès d'iodure de méthyle par pompage.
On reprend le résidu avec de l'éther éthylique j on lave la solution éthérée avec une solution aqueuse saturée de NaHCO^, puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité pour obtenir 4*89 g (100$) de l'ester benzhydryli-que brut de l'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino~3-méthoxy-4- thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique sous forme d'une mousse blanche solide.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) ï 3*8 (3H, s, -NOCH^ sur le noyau thiazoline) 4*01 (3H, s, io=N0CH3) 4,28 (2H, s, -C0CH2C1) 6,72 (1H, s, -CHPh2) 7,02 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7*31 (10H, s, -Ph2).
- A mie solution agitée de 4*89 g de l'ester préparé comme décrit ci-dessus et de 5 ml d'anisole dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre (refroidie à 0°C), on - 48 - un intervalle de 5 minutes.
Après agitation pendant 20 minutes à 0°C, on ajout 250 ml de 1,2-dichloréthane ; on évapore le mélange réactionne sous pression réduite.
On reprend le résidu avec de l'acétone et on 11éva pore jusqu'à siccité ; on reprend la mousse formée avec de l'éther éthylique, on la dilue avec de l'éther isopropylique, puis on la concentre à un faible volume et ensuite, on la 9 filtre pour obtenir ainsi 2,1 g (70$) du composé sous rubrique sous forme d'une poudre blanche d'un point de fusion de 129-130°C (décomposition).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d 3,99 (3H, s, -NOCHg sur le noyau thiazoline) 4,02 (3H, s, -C=N0CH3) 4,4 (2H, s, -C0CH2C1) 7,31 (1H, .s, 5-H sur le noyau thiazoline). Préparation 4 ,2-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétate d* éthyle.
A une solution de 2,07 g de 4-chloro-2-méthoxy-imino-3-oxo-butyrate d'éthyle dans 30 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,91 g de thiocyanate de potassium et on agite le mélange pendant 12 heures à la température ambiante. Par filtration, on sépare le chlorure de potassium précipité et on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. Au résidu dissous dans 10 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide, on ajoute 2,085 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et on agite la solution pendai une nuit à 60°C.
Après agitation pendant 15 minutes, à la solution formée, on ajoute 40 ml d'éther éthylique et on recueille le - 49 - on porte la solution à un pH de 5 avec une solution aqueuse de NaHCO', puis on l'évapore sous pression réduite.
0
On triture le résidu avec du chloroforme, on le sépare de la matière non dissoute par filtration, on évapore le filtrat jusqu'à siccité et l'on obtient ainsi le composé sous rubrique à l'état brut sous forme d'une huile brunâtre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 1.25 (3H, t, -OCH2CH3) 3,90 (3H, s, =N0CH3) 4.25 (2H, q, -OCH2-CH3) 6,73 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 6,9 (2H, s large, =HH et -OH).
Préparation 5
Ester éthylique de l'acide 2-(2-imino-3~amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétique (isomère syn)·
On ajoute 2,15 g d'O-mésitylène-sulfonylhydroxylami à une suspension agitée, refroidie à 0°C et constituée de 2,29 de l'ester éthylique de l'acide 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétique dans 100 ml de chlorure de méthylène afin de dissoudre complètement le mélange réactionnel. Après agitation pendant 10 minutes à 0°C et pendant 30 minutes à la tempé- : rature ambiante, on obtient un solide blanc.
» 5 Après avoir ajouté 20 ml d'éther éthylique, on recueille le solide, on le lave avec de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi 3,9 g (87$) du mésitylène-sulfonate de l'ester éthylique d'acide 2-(2-imino~3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétique. Point de fusion : 223-224°C.
—"N
ù t i - 50 - ! 1 Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) * 1,25 (3H, t, -0CH2CH3) 2,15 (3H, s, £-CH3 sur le mésitylène-sulfonate) 2,50 (6H, s, c>-CH_-sur le mésitylène-sulfonate)
j. «J
3,98 (3H, s, N=och3) 4,25 (2H, q, -0CH2CH3) 6,0 (2H, s large, -NH^) 6,7 (2H, s, m-H sur le mésitylène-sulfonate) 7,18 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,5 (2H, s large, =NH, H+) .
A une suspension agitée de 4,44 g du sel préparé ci-dessus dans 20 ml de H20 et 50 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute quelques gouttes d'une solution aqueuse saturée de Na„C0_, dissolvant ainsi complètement le mélange réactionnel.
0n extrait deux fois lé mélange avec de l'acétate d'éthyle.
On lave les solutions combinées d'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sépare, on les sèche et on les évapore jusqu'à siccité pour obtenir un résidu huileux que 1'on triture avec de 1'éther éthylique pour obtenir ainsi 1,96 g (80¾du composé sous rubrique. Point de fusion : 104-105°C.
Chromatographie sur couche mince (CHC13:Me0H:HC00H = 100:70:30) une seule tache.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde 1.25 (3H, t, -OCH2CH3) 3,95 (3H, s, N=0CH3) 5 4.25 (2H, q, -OCH2CH3) 5,0 (2H, s, -NH2) 6,35 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
- 51 -
Préparation 6
Acide 2-(2-tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétique (isomère syn) A la température ambiante, on ajoute 1,3 g d'O-mésitylène-sulfonyl-hydroxylamine à une suspension agitée de 2,15 6 d’acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétique dans 40 ml de chlorure de méthylène et l’on obtient ainsi, en quelques minutes, une dissolution complète du mélange réactionnel. On poursuit l’agitation pendant 18 heures, période au cours de laquelle le sel mésitylène-sulfonate du composé sous rubrique se sépare lentement sous forme d’un solide blanc.
On filtre le produit et on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir ainsi 2,98 g (92$) du mésitylène-sulfonate de 1'acide 2-(2-tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétique. Point de fusion : l6l-103°C (décomposition).
Ce sel cristallise très nettement dans l'acétone en retenant l/2 molécule du solvant. Point de fusion : 170°C (décomposition)·
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde): 2,1 (3H, s, p-CH0 sur le mésitylène-sulfonate) o 2,l6 (3H, s, CH^ de Me2C0) ^ 2,50 (6h,s, o-CH^ sur le mésitylène-sulfonate) 3,98 (3H, s, =N-0CH3) 6,73 (2H, s, m-H sur le mésitylène-sulfonate) 6,9-7,2 (l8H, m large, H sur le groupe trityle, 5-H sur le noyau thiazoline, -NI^) ^8,2 (2H, s large, =NH, H+) .
A une suspension agitée de 6,44 g du sel préparé ci-dessus dans 50 ml d’eau, on ajoute du NaOH aqueux 2N jusqu'à dissolution complète (pH : environ 14)· - 52 -
On porte lentement la solution jaunâtre à un pH de 6,5 avec du HCl aqueux à 8% et ainsi, le composé sous rubrique (sous forme d'un sel interne) se sépare sous forme d'un gel blanc volumineux.
On chauffe ce mélange pendant 15 minutes au bain de vapeur afin de séparer plus aisément le produit des liqueurs mères aqueuses par filtration. On lave convenablement la matière recueillie avec de l'eau distillée, puis on la sèche pendant une nuit à 75°C sous pression réduite et l'on obtient ainsi =- 3,59 g (environ 8l%) d'acide 2-(2-tritylimino-3-amino-4-thiazo- linyl)-2-méthoxyimino-acétique sous forme d'une substance blanche amorphe (l'eau est toujours retenue).
En cristallisant ce produit dans de l'éthanol absolu, on obtient une matière cristalline pure (avec 1 molécule d'EtOH, détectée au spectre de résonance magnétique nucléaire et à l'analyse élémentaire). Point de fusion : 157° (décomposition) .
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-pyridine) : 3,9 (3H, s, N=OH) 6,39 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,07-7,6 (15H, deux multiplets centrés à 7,2 et 7,5 parties par million, trityle) 8,0 (2H, s, NH2).
Préparation 7
Acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-i méthoxyimino-acétique (isomère syn) .
A une solution glacée de 13,72 g d'anhydride maléique dans 200 ml de chloroforme, on ajoute 26,5 ml de ^2^2 ^ ^6$ e"6 on a§i6e le mélange pendant 2 heures à 0°C.
On-ajoute goutte à goutte 30,57 g de 2-[2-(N-chloracétyl)- - 53 - * agitation pendant l6 heures à la température ambiante, on lave la phase organique avec 200 ml d'une solution aqueuse de NaHCO.
O
à 2$, puis avec de l'eau et ensuite, on sèche et on évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'éthanol à 955g et l'on obtient ainsi 24 g de 2-[2-(N-chloracétyl)-imino- 3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétate d'éthyle d'un point de fusion de 149-150°C.
Analyse élémentaire : pour C^qH^CHN^O^S :
Trouvé : C 37,15 ; H 3,80 ; N 12,86 ; Cl 11,07 ; S 9,78
Calculé : C 37,33 ; H 3,76 ; N 13,06 ; Cl 11,02 5 S 9,96.
Chromatographie sur couche mince (CHC1.:CH 0H:HC00H = l80:20:2) ; «5 ô r£ = 0,51.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) ; 1,26 (3H, t, -0CH2CH?) 4,05 (3H, s, =N-0CH3) 4,32 (2H, q, -0ÇH2CH3) 4,56 (2H, s, -C0CH2C1) 5,87 (1H, s large, -0H) 7,77 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
A une suspension de l6,08 g de l'ester préparé ci-dessus dans 100 ml d'éthanol sec, on ajoute goutte à goutte 8,5 ml de NaOH à 35%, tout en maintenant la température à 20-22°C. Ensuite, on agite le mélange pendant 8 heures à 20-22°C, On filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol sec et on le dissout dans 100 ml d'eau. Tout en agitant, on acidifie la solution refroidie à 0°C avec 8,25 ml de HCl à 37%·
Par filtration, on recueille le solide précipité, on le lave avec une faible quantité d'eau froide, on le sèche et l'on obtient ainsi 11,15 g (76%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 157°C (décomposition).
- 54 -
Analyse élémentaire : pour CgHgClN^O^S
Trouvé : . C 32,52 ; H 2,73 ; N 14,03 ; S 10,64
Calculé : C 32,71 } H 2,74 j N 14,31 J S 10,91.
Spectre de résonance magnétique.nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): 3,98 (3H, s, =N0CH3) 4.5 (2H, s, -C0CH2C1) 7,0 (2H, s large, -OH et -C00H) 7.5 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
Préparation 8
Acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4--thiazolinyl]-2- (2-tert-butoxycarbonyl-prop-2-yl—oxymino)-acétique (isomère syn).
A une suspension de 5 g de 11 ester éthylique de 1 * acide 2-[2-(N-chloracétyl)-amino-4-thiazolyl]-2-(2-tert- butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-acétique dans 30 ml d'éthanol sec, on ajoute goutte à goutte 3,5 ml de NaOH à 25% et on agite le mélange pendant 6 heures à 25°C. Après élimination du solvant sous vide, on reprend le résidu avec de l'eau, on le stratifie avec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec 4 ml de HCl à 21%· On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du Na~S0. et on l'évapore jusqu'à siccité pour l 4 obtenir ainsi 4,1 g (89/0 d'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-amino-4-~ thiazolyl]-2-(2-tert-butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-acétique A une solution (refroidie à 10°C) de 4,1 g de cet acide dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,4 ml de triéthylamine, puis 1,66 g de bromacétone. On agite la solution pendant 24 | heures à 0°C, puis on la verse goutte à goutte dans de l'eau glacée, on filtre le solide précipité et on le soumet à une chromatographie (gel de silice) en utilisant un mélange 2:1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle comme éluant ; on obtient ainsi 3,27 g de l'ester acétonylique de l'acide 2-[2-(N-chlor- - 55 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): - 1,35 (9H, s, 0-C(CH3)3) Çh3 1,45 (6h, s, -0-c-c-) 2,17 (3H, S, -C-CH ) « «j 0 4,20 (2H, s, -COCHAI) 4,76 (2H, s, -0CH2C0-) 7,50 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazole).
A une solution (refroidie à 0°C) de 0,9 g d'anhydride maléique dans 40 ml de chloroforme, on ajoute 1,7 ml de H202 à 36$. Après agitation pendant 2 heures à 0°C, on ajoute 3 g de l'ester préparé ci-dessus à la solution et on agite le mélange à 0°C pendant 65 heures. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de NaHC03, puis avec de l'eau et ensuite, on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 2,5 g (80$) de l'ester acétonylique de l'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-4~thiazolinyl 2-(2-tert-butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-acétique. A une solution glacée de 2 g de cet ester dans 110 ml de tétrahydro-furanne et 35 ml d'eau, pendant 20 minutes, on ajoute 83 ml de NaOH 0,1N. Après agitation pendant 30 minutes, on acidifie le mélange réactionnel avec 8,3 ml de HCl IN et on le concentre à environ 110 ml sous pression réduite, puis on 1'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on l'évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans de l'éther éthylique pour obtenir ainsi 1,2 g (68%) du composé sous rubrique ; point de fusion : 155°C ('décomposition).
/7 - 56 -
Analyse élémentaire : pour C1cH„nClN 0_S
lj ό /
Trouvé : . c 42,46 ; H 4,77 5 N 9,78 ; Cl 8,51 ; s 7,62
Calculé î C 42,71 ; H 4,78 ; N 9,96 ; Cl 8,40 ; S 7,60.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde—d^) 1,42 (9H, s, -OC(CH3)3) Çh3 1.47 (6h, s, -o-c-co-) 4.51 (2H, s, -C0CH2C1)
A
7.48 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline). Préparation 9
Acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique (isomère anti).
9
Avec du HCl gazeux, on sature une solution (refroidie à 0°C) de 2 g d’acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy- 4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique (isomère syn) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec, puis on la maintient pendant 3 heures à la température ambiante. Après évaporation sous pression réduite jusqu’à siccité, on traite le résidu avec 20 ml d’eau ; on refroidit la solution à 5°C, on recueille le précipité solide on le lave avec une faible quantité d'eau froide et on le sèche sous vide pour obtenir 1,4 g (70$) du composé sous rubrique d'un point de fusion de l69~171°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour CgHgClî^O^S
Trouvé : C 32,81 ; H 2,84 ; N 14,16 ; S 10,72
Calculé î C 32,71 5 H 2,74 i N 14,31 > S 10,91.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^] 4,07 (3H, s, =N0CH3) 4.51 (2H, s, -C0CH2C1) 7,61 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
- 57 -
Préparation 10
Acide 2-[2— (N—chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4_thiazolinyl]-2-éthoxyimino-acétique (isomère syn).
A une solution glacée de 2,5 g d'anhydride maléique dans 45 ml de chloroforme, on ajoute 4*7 ml de à 36% et on » agite·le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.
On ajoute 5,8 g de 2-[2-(N-chloracétyl)-amino-4-thiazolyl]-2-éthoxyimino-acétate d'éthyle et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On lave la phase organique * avec 50 ml d'une solution aqueuse de NaHCO^ à 5%, on la sèche sur du Na^SO^ et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 4,8 g (79%) de 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4~thiazolinyl}-2-éthoxyimino-acétate d'éthyle (isomère syn), Tout en agitant à la température ambiante, à une suspension de 2 g de l'ester préparé ci-dessus dans 25 ml d'éthanol sec, on ajoute 2 ml de . NaOH à 35% et l'on obtient ainsi une solution complète, après quoi le sel de sodium précipite. Après agitation pendant 7 heures à la température ambiante, on filtre le solide, on le lave avec de l'éthanol à 99%, puis avec de l'éther éthylique et ensuite, on le sèche. On acidifie la solution (refroidie ^ à 5°C) du sel de sodium dans 20 ml d'eau avec 1 ml de HCl à T 37$· Par filtration, on recueille le solide précipité et l'on obtient 1,3 g (71%) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 138-140°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour C^H^qCIN^O^S Trouvé : C 35,32 } H 3,36 ; N 13,42 ; S 10,27
Calculé : C 35,13 I H 3,27 > N 13,66 ; Cl 11,52 ; S 10,42.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): 1,25 (3H, t, -OCH2CH3) - 58 - ! 4.36 (2H, s, -C0CH2C1) 7.38 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 11,50 (2H, s, -OH et -COOH).
Préparation 11
On prépare l’acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-' hydroxy-4—thiazolinyl]-2-propoxyimino-acétique (isomère syn) en adoptant le procédé décrit dans la préparation 10.
Analyse élémentaire : pour C^QH^dN^O^S
* a
Trouvé : C 37,30 ; H 3,72 ; N 12,97 > S 9,77
Calculé : C 37,33 ; H 3,76 ; N 13,06 ; S 9,97.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) 0,91 (3H, t, -0CH2CH2CH3) 1,70 (2H, m, -0CH2CH2CH3) 4,20 (2H, t, -OCH2CH2CH3) 4.36 (2H, s, -C0CH2C1) 7.38 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 11,6 (2H, s, -OH et -COOH).
Préparation 12
Acide 2-[2-(N-formyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxy-imino-acétique (isomère syn)· A une suspènsion (refroidie à 0°C) de 20 g d’acide ' 2-[2-(N-formyl)-amino-4-thiazolyl]-2-méthoxyimino-acétique dans 150 ml d’acétonitrile, on ajoute goutte à goutte une solution de 17 g de diphényldiazométhane dans de 1’acétonitrile. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre le solide, on le lave avec de 1’acétonitrile, puis on ! le dissout dans du chloroforme j on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore jusqu’à siccité. On triture le résidu ;avec de l'étha nol sec, on le filtre, on le sèche et l’on obtient ainsi 25 g - 59 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl.) :
O
• 3,95 (3H, s, -OCH3) 6,83 (lH, 5-H sur le noyau thiazole) 7,1 UH, s, -CHPh2)' 7.3 (lOH, s, Ph2) a 8,7 (1H, s, HC-) tt 0
Tout en refroidissant à 0°C, on ajoute, par portions, J , 13,9 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 75% à une solution de 16 g de l'ester préparé ci-dessus dans 48 ml de chloroforme.
Après agitation pendant 16 heures à la température ambiante, on refroidit le mélange réactionnel', on filtre l’acide m-chloro-benzoïque précipité, on évapore le filtrat sous vide jusqu’à siccité, on cristallise le résidu dans de l’éther éthylique et l’on obtient ainsi 13,28 g (80/») de l’ester benzhydrylique de l’acide 2-[2-(N-formyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique d’un point de fusion de 172°C (décomposition) .
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) : 4.03 (3H, s, =NOCH3) 7.03 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,12 (1H, s, -CHPh2) 7,2-7,35 (lOH, m, Ph2) 8.04 (1H, s, H-C- ).
lt 0 A une solution de 7,1 g de cet ester dans 50 ml de diméthylformamide et 5 ml d'eau, on ajoute 1,7 g de KHC03 * 1 et 5,8 ml de CH^I. Après agitation pendant 16 heures à la température ambiante, on verse le.mélange réactionnel dans 3OO ml d'eau glacée. On recueille le précipité solide, on le sèche et on le soumet à une chromatographie sur du gel de silice ! - 6ο - hexane comme éluant pour obtenir 5*8 g de l'ester benzhydrylique de l'acide 2-[2-(N-formyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique.
A une solution (refroidie à 0°C) de 2 g de cet ester dans 3 ml de CH^Cl^ et 1 ml d'anisole, on ajoute 8 ml , ' d'acide trifluoracétique froid; on agite le mélange à 0°C
pendant 30 minutes, puis on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans du tétrahydrofuranne et l'on obtient ainsi 0,9 g (74/0 du composé sous rubrique d'un point de fusion de 103—l64°C.
Analyse élémentaire : pour CgH^N^O^S Trouvé : C 36,89 ; H 3,37 i N 16,11 ; ψ
Calculé : C 37,06 ; H 3,50 ; N 16,21.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) 4,01 (3H, s, =N0CH3) 4,08 (3H, s, -0CH3) 7,35 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8,86 (1H, s, -H-C-) 11 0
Préparation JL2.
2- [2-(N-formyl)-imino-3-éthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétate d'éthyle (isomère syn)« A une solution de 5,5 g de 2-[2-(N-formyl)-imino- 3- hydroxy-4*-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétate d'éthyle dans 200 ml d'acétone et 20 ml d'eau, on ajoute 2,4 g de KHC03 et 6.3 6 d'iodure d'éthyle. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante ; on ajoute une autre portion de 6.3 g d'iodure d'éthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante.
On élimine l'acétone et l'excès d'iodure d'éthyle sous pression réduite : on reprend le résidu avec de l'éther éthylique : - 61 - bonate de sodium à 5%t puis avec de l'eau et ensuite, on la sèche et l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole pour obtenir ainsi 5*3 g du composé sous rubrique.
Analyse élémentaire : pour
Trouvé : C 43*94 } H 4,98 ; N 13,78 ; S 10*46
Calculé : C 43,85 i H 5*02 ; N 13,95 j S 10*64.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1„) : v 1,25 (3H* t* -0CH2CH3) 1,3 (3H, t, -0CH2CH3) 3,96 (3H, s, =N0CH3) 4,24 (2H, q, -OCH2CH3) ψ 4,30 (2H, q, -0CH2CH3) 6,79 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8,76 (1H, s * HC-).
. » 0
Préparation 14
Acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-isopropylidène-amino-4-thiazolinyl]—2-méthoxyimino-acétique (isomère syn).
A la température ambiante* on ajoute 2,8 g d'0-mésitylène-sulfonyl-hydroxylamine à une solution agitée de 4,44 g de l'ester benzhydrylique de l'acide 2-[2-(N-chlor-acétyl)-amino-4-thiazolyl]-2-méthoxyimino~acétique dans 50 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 2 heures.
On évapore le solvant sous pression réduite* on triture le résidu avec de l'éther éthylique, on le filtre et on le sèche pour obtenir ainsi 5,62 g (85^) de l'ester benzhydrylique du mésitylène-sulfonate de l'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-amino-4-thia zolinyl]-2-méthoxyimino-ac éti que.
Pendant 10 minutes, on chauffe à reflux une solution agitée de 4 g du sel préparé ci-dessus dans 35 ml d'acé- - 62 - en suspension dans de l'acétate d'éthyle. On traite la suspension avec une solution aqueuse saturée de NaHCO^ ; on lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans de l'éthanol et l'on obtient ainsi 2,6 g (80%) de l'ester benzhydrylique de l'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-(2-isopropylidène-. imino)-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique d'un point de fusion de 137-139°C.
A une solution glacée de 10 ml d'acide trifluoracé-tique, de i ml d'anisole et de 1,5 ml d'acétone, on ajoute, p'ar portions et à 5°C, 1,675 g de l'ester préparé ci-dessus.
Après agitation pendant 20 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à un faible volume, on ajoute de l'acétone, puis on évapore jusqu'à siccité, On lave plusieurs fois le résidu avec de l'éther éthylique et l'on obtient ainsi 1,01 g (90$) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 133-134°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour C^H^CIN^O^S
Trouvé ; C 39,51 ; H 4,00 ; N 9,50 ; Cl 16,68 ; S 10,46
Calculé : C 39,70 ; H 3,93 ; N 9,63 ; Cl 16,83 ; S 10,65.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^ Œ 1,84 et 2,22 (6H, 2s, -N=C ύ) CH3 3,98 (3H, s, =N0CH3) 4,35 (2H, s, -C0CH2C1) 7,52 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline).
Exemple 1 • Acide 7p-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyiniino- acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) .
Tout en refroidissant à 5°Cj à une suspension de - 63 - anhydre, on ajoute 2,97 g de 1*ester tert-butylique de 1*acide 7-amino-eéphalosporanique, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,92 g de N,N1-dicyclohexylcarbodiimide dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre» » On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambiante, puis on le filtre > du solide séparé, à savoir la dicyclohexylurée. On évapore le filtrat jusqu’à siccité, on reprend le résidu avec de l’acétate d’éthyle, on sépare le solide par filtration et l’on évapore ' le filtrat jusqu’à siccité. On reprend le résidu avec de l’éther éthylique, on filtre le produit précipité, on le lave avec de l’éther éthylique et l’on obtient ainsi 4*65 g (85$) d’un produit brut.
On dissout ce dernier dans 50 ml de CHCl^ et on l'absorbe dans une colonne de chromatographie contenant du gel de silice ; ensuite, oh élue le produit en utilisant un mélange de 300 ml de chloroforme et de 40 ml d'éthanol.
On concentre l'éluat à un faible volume et on l'ajoute à de l'éther éthylique, précipitant ainsi le 7ß-[2-(2-chloracétylimino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3“ac®'toxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de tert-butyle pur. Pendant 2 heures à la température ambiante, on agite une solution de 1,495 g de cet ester et de 0,188 g de thiourée dans 10 ml de N,N-diméthylacétamide.
Ensuite, on dilue la solution avec de l’acétate d'éthyle ; une matière gommeuse précipite, puis on élimine le solvant surnageant et l'on triture prudemment le résidu avec de l'acétate d'éthyle frais jusqu'à ce qu'on obtienne une poudrt On recueille le produit par filtration et l’on obtient ainsi 1,1 g de l’ester tert-butylique de l’acide 7ß-[2—(2-imino-3-hydroxy-4-1^1a zolïnyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3“acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique.
- 64 -
On agite une solution de 0,785 g de ce composé dans 15 ml d'acide trifluoracétique pendant 70 minutes à la température ambiante. Ensuite, on évapore le solvant sous pression réduite jusqu'à siccité, on reprend le résidu avec I de l'acétone, on le filtre de la matière non dissoute, on j ! » évapore le filtrat jusqu'à siccité et on triture le résidu avec de l'éther éthylique pour obtenir le composé sous rubrique (sous forme du sel trifluoracétate)·
On dissout à nouveau ce sel dans de l'acétone.
‘ On ajoute une quantité calculée d'éthyl-hexanoate de potassium (environ 1 équivalent) dans de l'acétone, précipitant ainsi 0,6 g du produit sous rubrique (sous forme d'un sel interne). Analyse élémentaire : pour C16H17N5°8S2 Trouvé : C 39,98 ,· H 3,72 ; N 14,47 ; S 13,40
Calculé : C 40,76 ; H 3,63 i N 14,85 5 S 13,60.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) απ’"*
3300 NH
I77O ^0=0 ß-lactame I52O —CONH — amide secondaire.
Chromatographie sur couche mince : HCOOH : H^O : MeOH : CHCl^ (20:10:70:40) Rf = 0,64.
- Spectre de résonance magnétique nucléaire (dg-diméthylsulfoxyde Γ 2,05 (3H, s, -0C0CH3) 3,95 (3H, s, =N0CH3) 7,1 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 10,7 (1H, d, -CONH).
Exemple 2
Acide 7ß_[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-I acétamido]-3-[ (l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-
Icéphem-4-carboxylique (isomère syn).
/ - 65 -
On ajoute 1*05 g de N*N'-dicyclohexyl-carbodiimidc à une solution refroidie (0-5°C) de 1*5 g d’acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant 10 minutes à 5°C et pendant 40 minutes à • la température ambiante pour obtenir ainsi une solution trouble. En même temps, pendant une heure* à 50°C* on agite une suspension de 1,85 g d’acide 7-amino-3-[(l-méthyl-1*2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique et de 4*58 g de N*0-bis—(triméthyl-silyl)-acétamide dans 130 ml de tétrahydrc furanne anhydre* 50 ml de CH^CN et 2,5 ml de diméthylformamide jusqu’à ce que toute la matière solide soit dissoute.
Tout en agitant* dans cette solution refroidie avec un bain de glace* on ajoute goutte à goutte la première solution, Après agitation pendant 20 minutes à 0-5°C et pendant 90 minutes à la température ambiante* on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu’à siccité ; ensuite, on agite le résidu pendant 15 minutes avec 250 ml d’eau et 300 ml d'acétate d’éthyle* puis on le filtre de la matière insoluble. On sépare la couche organique ; on met le solide en suspension dans l’eau et on l'extrait à nouveau avec de 1' acétate d’éthyle. On 5 concentre les extraits combinés jusqu'à un faible volume et l'on obtient ainsi 2*1 g d’acide 7P-[2-(2-N-chloracétyl-imino~ 3-hydroxy-4-(thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1* 2 * 3 *4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy-lique que l’on recueille sous forme d'une poudre jaunâtre par % filtration. Pendant 4 heures* à la température ambiante* on agite une solution de 0*790 g du composé préparé ci-dessus et de 0*1 g de thiourée dans 5 ml de N*N-diméthylacétamide, Ensuite* on dilue la solution avec 10 ml d'acétate d’éthyle q4- T ! nr» λΤ\4- *î qt-> 4- ο·ΐηο·ΐ nno *τ»ο4-·ϊ αηΛ ai ipû Annàe* Ί ti 01 1 mî n - 66 - ---------- le solvant surnageant, on triture le résidu avec de l’acétate d’éthyle frais jusqu’à ce qu'on obtienne une poudre· On recueille le produit par filtration et l'on obtient ainsi 0,6 g du composé sous rubrique à l'état brut (principalement sous forme du sel chlorhydrate), ; * .
On met ce produit en suspension dans 5 cm3 d'eau distillée, puis on chauffe pendant 1 minute à environ 60°C et ensuite, on refroidit pendant quelques heures dans un bain de ' glace. On filtre le solide, on le lave convenablement avec 7 de l’eau, puis on le sèche et l’on obtient ainsi 0,45 g dé composé sous rubrique (sous forme d’un sel interne).
Analyse élémenta'ire : pour :
Trouvé : C 36,52 ; H 3,28 ; N 23,75 ; S l8,ll
Calculé : c 36,43 ; H 3,25 ; N 23,89 ; s 18,23
Spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) : cm ^ I77O )C=0 ß-lact ame,
Chromatographie sur couche mince : HC00H : H90 : MeOH : CHC1_ 2 3 (20:10:70:40) Rf = 0,6l.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) 3,95-3,97 (6H, 2s, CH^ sur le noyau tétrazole et =N-0CHj) 7,01 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 10,5 (1H, d, C0NH),
Exemple 3 J ' Acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxyimino- acétamido] -3- [ (tétrazolo [ 1,5-b]pyridazin-6-yl) -thiométhyl] -3-céphem-4*-carboxylique (isomère syn) ,
On ajoute 0,63 g de N,N1-dicyclohexylcarbodiimide à une solution refroidie (0-5°C) de 1,5 g d’acide 2-[2-(N~ chloracétyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique dans 75 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite le mélano-e nenrfant 15 minutes à 0°C et nendant 30 minutes à 15°C
- 67 - pour obtenir ainsi une solution trouble. En même temps, pendant 30 minutes, à une température de 50°C, on agite une suspension de 0,93 g d'acide 7~amino-3~[ (tétrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]—3—céphem-4—carboxylique et de 1,23 ml de N,0-bis-(triméthyl-silyl) acétamide dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 14 ml de CH^CN jusqu'à cé que toute la matière solide soit dissoute. Tout en agitant pendant 10 minutes, à cette solution refroidie à -10°C, on ajoute goutte à goutte la première solution. Après agitation pendant 90 minutes à la température ambiante, on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité $ ensuite, on agite le résidu pendant 15 minutes avec 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on le filtre de la matière insoluble,
On sépare la couche organique, on met le solide en suspension dans l'eau et on l'extrait à nouveau avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les extraits combinés jusqu'à un faible volume et l'on obtient ainsi 1,4 g d'acide 7ß-[2-(2-N-chloracétyl-imino-3-hydroxy-4“ (thiazolinyl) - 2 -mét ho xy- imino -acétamido]-3-[ (tétrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique que l'on recueille sous forme d'une poudre jaunâtre par filtration. Pendant 2 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 0,84 g du composé préparé ci—dessus et de 0,1 g de thiourée dans 4 ml de N,N-diméthylacétamide. Ensuite, on dilue la solution avec 10 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir une matière gommeuse. Après élimination du solvant surnageant, on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle frais jusqu'à ce qu'on obtienne une poudre On recueille le produit par filtration et l'on obtient ainsi 0,7 g du composé sous rubrique à l'état brut (principalement sous forme du sel chlorhydrate)· - 68 - j On met ce produit en suspension dans 25 ml d'eau 1 p \ distillée et on porte le pH à 5 par addition de NaHCO^ } par filtration, on sépare la matière insoluble j on acidifie le filtrat jusqu'à un pH de 2,5 -avec du HCl a 8% , on filtre le précipité solide, on le lave avec une faibl.e quantité d'eau, r” avec de 1'éthanol^puis avec de l'éther éthylique et ensuite, \ on le sèche pour obtenir ainsi 0,98 g du composé sous rubrique.
Analyse élémentaire : pour C18H16N10°6S3
Trouvé : C 37,97 5 H 2,85 j N 24,62 3 S l6,8l
Calculé : C 38,29 3 H 2,86 3 N 24,81 3 S 17,04.
Chromatographie sur couche mince : HC00H : MeOH : CHCl^ (20:40:160) Rf = 0,25.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde 7,01 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,75 (lH,‘d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,57 (lH, d, 7-H sur le noyau pyridazine) 10,5 (1H, d, -C0NH).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm * 1770 ^C=0 ß-lactame.
Exemple 4
On obtient l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4“ thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 2,
Analyse élémentaire : pour C^H^N^O^S^ :
Trouvé : C 37,21 ; H 3,22 3 N 17,90 ; S 23,21
Calculé : C 37,56 3 H 3,15 j N 18,04 i S 23,59.
Chromatographie sur couche mince : HC00H : MeOH : CHC1 (30:70:160) Rf = 0,6l.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm"^ 1770 *^C=0 R-lactame.
- 69 -
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) 2,7 (3H, s, CH sur le noyau thiadiazole)
O
3,98 (3H, s, =n~och3) 7,1 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 10,1 (1H, d, CONH).
Exemple 5
On prépare 1‘acide 7ß-[2~(2-imino-3-hydroxy-4-thi a zoliny1)-2-méthoxyimino-ac étamido]-3-[1-(2-cyano éthyl-" l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 2· Analyse élémentaire : pour 0^8^18^10^6^3
Trouvé : C 38,72 ; H 3,31 ; N 24,57 ,* S 16,75
Calculé : C 38,16 ; H 3,20 ; N 24,72 } S 16,98.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm ^ 1770 ^C=0 ß-lactame.
Chromatographie sur couche mince : HCOOH : MeOH : CHCl^ (30:70:160) Rf = 0,58.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) 3,19 (2H, t, -CH2CN) 3,97 (3H, s, 0-CH3) 4,64 (2H, t, -CH2-CH2CN) 7,12 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) s 9,8 (1H, d, -C0NH-).
Exemple 6
On obtient l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-a cét ami do]-3-[(8-amino-6 -t ét r a-zolo[1,5~b]pyridazinyl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique * (isomère syn) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 2.
Analyse élémentaire : pour ci8Hi7Nn°6S3 Trouvé : C 37,52 j H 3,01 ; N 25,99 J S 16,27
Calculé : C 37.30 : H 2.96 : N 26.58 : S 16.59.
- 70 -
Chromatographie sur couche mince : HC00H:Me0H:CHCl^ (30:70:100) Rf = 0,50·.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm ^ I77O "^0=0 ß-lactame.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) 1 3,97 (3H, S, =n-och3) 6,39 (1H, s, 7-H sur le noyau pyridazine) '7,12 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,98 (2H, s large, 8-NH2 sur le noyau pyridazine) 9,8 (1H, d, —CONH).
Exemple 7
En adoptant le procédé décrit à l'exemple 2, on obtient également les composés suivants î l'acide 7ß*-[2-(2-imino-3-rhydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1'acide 7P“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-1(R)-sulfoxyde-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-v imino-acétamido]-l(s)-sulfoxyde-3_c®phem-4-carboxylique (isomère syn); 46' 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino*-acétamido]~3-chloro-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3-hydroxy-3-céphcm-4-carboxylique (isomère syn) ; l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4“thiazolinyl)-2-mdthoxy- • · * · * 1 Π ^ / , | Λ / « . 1 «î · / · * - 71 - 11 acide 7ß—[2—(2“imino-3“méthoxy-4-thiazolinyl)-2-inéthoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1* acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-l (R)-sulf oxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère .syn); l'acide 7ß~[2“(2-imino-3~hy(lroxy“4-'thiazolinyl)--2--methoxy-imino-acétamido]-l (S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn); 1 ' acide 7ß~[2-(2-imino-3-aminO'-4-'thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acé-bamido]-3-acé-toxy-mé-bhyl-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn); 1 ' acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-l (R)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3”céphem-4-carbo-xylique (isomère syn) î 1' acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-t.hiazolinyl)-2-mäthoxy**imino-acétamido]-l (S)-sul£oxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carbo-xylique (isomère syn) ; 1 ' acide 7ß~[2- (2-imino-3-mé-thoxy-4-thiazolinyl)-2-mé-thoxy— imino-acétamido]-3“acé‘boxy-méthyl~3-céphem-4—carboxylique (isomère syn) ; l'acide 7ß-[2-(2-imino-3~niethoxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-l acétamido]*-l (R)-sulf oxyde*-3*-acétoxy-méthyl-3“céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) j l'acide 7ß“[2-(2-imino-3-roe-thoxy-4-t>hiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-l (s)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3~céphem-4-carbo-xylique (isomère syn) ; 1 'acide 7ß*-[2-(2-imino-3-hydroxy—4-'thiazolinyl)-2-inethoxy-imino-acétamido]-3-[l-(2-propényl-l ,2,3,4*-bétrazol-5-yl)‘bhiométhyl]-3-céphem~4-carboxylique (isomère syn) % i l'acide 7ß-[2-(2-imino-3“liytlroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino- i - 72 - 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino-acétamido] -3-[ (8-carboxy-tétrazolo[l ,5-b]pyridazin- 6-yl) -thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1 ' acide 7ß—[2— (2—imino—3—hydroxy-4~thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]—3-[(8-carboxy-méthyl—tétrazolo[l,5-bjpyri-dazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(2,3“dihydro-2-méthyl-3-oxo-l92,4-triazolo-[4i3“b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido] -S-ßl-n^thyl-l } 2 } 3 } 4-tétrazol-S-yl) -thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) $ 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[i-(2-propényl-l,2J3ί4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-rn6thoxy-imino-acétamido]-3-[l-(2-cyanoéthyl-l}253,4“tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) \ 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) ; l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[1f5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl] -3-céphcm-4-carboxylique (isomère syn) 5 λ' l'acide 7ß~[2-(2-imino-3-m0thoxv-4“thiazolinyl)-2-n^thoxy- g imino—acétamido]—3~[(8-amino-tétrazolo[1,5~b]pyridazin-6—yl)— thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) \ 1’acide 7ß-[2—(2—imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy— • imino-acétamido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazin- - 73 - 1 ' acide 7ß“[2—(2~imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-carboxyméthyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl) thiométhyl]-3“céphem-4“Carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2--m6thoxy-iniino-acétamido]-l-sulfone-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß“[2-(2“imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-1—suifone-3~acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)$ 1 ’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4~thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]“l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3~céphem-4“Carboxylique (isomère syn)j 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3_hydroxy-4-'thiazolinyl)~2-méthoxyimino- acétamido]-3-[8-aminocarbonyl--bétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl- -thiométhyl]~3-c®pbem-4“Carboxylique (isomère syn); 1 ’ acide 7ß“[2-(2-imino-3-méthoxy-4“'thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3~[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5“b]pyridazin-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß-[2-(2-imino-3~amino-4-'thiazolinyl)-2-m6thoxyimino-acétamido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[135-b]pyridazin-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4--carboxylique (isomère syn); 1'acide 7p-[2-(2-imino-3-amino~4“'khiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß*-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy-méthoxyimino-acé-fcamido]-3-[ (l-méthyl-1 ,2,3 > 4-bétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3*“c®phem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß“[2~(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3“[(5-méthyl-l}3 94~thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4~thiazolinyl)-2-carboxy-mét ho xy- imino - ac et- ami do ] - 3 - [ ( 8 - amino -t ét ra zo lo [ 1,5 -b ] pyri- - /<+ “ 11 acide 7ß—[2— (2-imino-3*-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy~ méthoxy—imino-acétamido] -3-[ ( 1 -méthyl—1 ^2,3,4-tétrazol~5-yl) -thiométhyl]-3-céphem-4*-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß-[2-(2~imino-3”m0thoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-l *3j4-bhiadiazol-2-yl)-? thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß“[2-(2-imino-3-méthoxy-4-''fchiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-bJpyridazin· ' 6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(ß)carboxy-vinylène-oxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5~b]pyri dazin-6-yl)-thiométhyl]-3“Céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1 ’ acide 7ß-[2-(2-imino-3~amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido] -3- [ ( 1 -méthyl-1,2^3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4—carboxyliqùe (isomère syn); 1' acide 7ß-[2~(2-imino-3“amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-l , 3 j4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1 ’ acide 7ß~[2- (2-imino-3-amino-4“thiazolinyl)-2-méthoxy-imino- i acétamido] -3“[ (tétrazolo [ 1 }5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-'fchiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thio-* méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino~4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoxy-imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1, 2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l'acide 7ß-[2~(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß)carboxy-vinylène-oxy-imino-acétamido]-3-[ (1-méthyl-1,2 ,3 s 4-tétrazol- 5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino- - / J — 11 acide 7ß-[2~(2~imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-a-carboxy—éthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4- carboxylique (isomère syn) ; 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3~méthoxy-4-thiazolinyl)-2-(oc-méthyl-a;- carboxy-éthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3~céphem-4- ? ‘ carboxylique (isomère syn); l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(α-méthyl-ce-carboxy-éthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3“céphem~4-» carboxylique (isomère syn)·
Exemple 8
Acide 7ß~[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'fchiazolinyl)-2-m6thoxyimino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3— céphem-4-carboxylique (isomère syn).
Tout en agitant, à un mélange de 120 mg d'acide i 7ß**[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxyimino->aceta- mido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (préparé comme i décrit à l'exemple l) et de 30 mg du sel de sodium du 1-méthyl- 5-mercapto-l,2,3,4“tétrazole à 2 molécules d'eau dans 7j5 ml d'eau distillée, on ajoute du NaHCO^ par petites portions jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire et jusqu'à ce qu'on atteigne un pH de 6,5-7* On chauffe cette solution à 67°C pendant 6,5 heures dans un bain d'huile ; on peut contrôler le déroulement de la réaction par chromatographie sur couche mince (phase vieille de 3 jours CHCl^ Ιόθ/MeOH 70/HC00H 30 ou phase fraîchement préparée de CHCl^ l60/Me0H 10/HC00H 30 J le produit a une valeur R^. légèrement inférieure à celle de la matière de départ). Après refroidissement à 5°C, tout en " agitant, on ajoute prudemment quelques gouttes de HCl à 8%t provoquant ainsi la séparation d'un précipité (à un pH d'environ 3), On recueille ce précipité, on le lave avec de l'acétone (afin d'éliminer l'excès de l-méthyl-5-mercapto-l,2,3j4-tétra- - /0 - zole), puis on le sèche pour obtenir ainsi 70 mg du composé sous rubrique qui est identique à celui préparé à l'exemple 2.
En procédant d'une manière analogue, on obtient également les composés suivants : 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[1-(2-propényl-l,2,3 »4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] 3-céphem-4“car,t>oxylique (isomère syn) ; 1'acide 7P-*[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[l-(2-cyano-éthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); I 'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino- acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) j 1'acide 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4--thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-amirio-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1'acide 7P“[2-(2-imino~3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]“3“[(tétrazolo[l, 5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j II acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mèthoxy-imino· acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4“thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3“[(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1* acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino~acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn)\ 1*acide 7p-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy- imino-acétamido]-3-[8-aminocarbonyl—tétrazolo[l,5-b]pyridazin 6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)] — t t - 11 acide 7ß-[2-(2-imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy- imino-acétamido]-3~[8-aminocarbonyl-tétrazolo[l,5-bjpyridazin- 6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7 ß “ [ 2 - (2-imino-3-amino-r4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[l,5-b]pyri-; dazin-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-. acétamido]-3-[(5-méthyl-mercapto-l,3,4“'thiadiazol-2-yl)-thio-v, méthyl]-3-céphem-4“carboxylique (isomère syn) ; 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3“[(8-carboxy-tétrazolo[l,5-'b]pyridazin-6-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3“hydroxy~4--thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[(8-carboxy-méthyl-tétrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl)-thiométhyl]-3-c'éphem-4-carboxyli que (isomère syn); 1 ’ acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido]-3“[(2,3-dihydro-2-méthyl-3-oxo-l,2,4-triazolo~ [4*3“b]pyridazin-3-one-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxy-lique (isomère syn)$ l’acide 7ß~[2-(2-imino-3-méthoxy-4-t hia zolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-3-[ (l-méthyl-1, 2 } 3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-n^thoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-; acétamido]-3-[1-(2-propényl-l32}3}4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß“[2-(2-imino-3-m6thoxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3-[l-(2-cyanoéthyl-l,2,3 ^-tétrazol-S-y^-thio-méthy^^-céphem^-carboxyliquc (isomère syn); l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino acétamido] -3- [(5-méthyl-l,3 34-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4“Carboxylique (isomère syn); - / ο - 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3~mdthoxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1* acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (Isomère syn) î l’acide 7ß-[2—(2—imino—3-m6thoxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino-acétamido]-3-[ (8-carboxy-tétrazolo[l jS-bJpyridazin-ô-y^-thio-* méthyl]“3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; lucide 7ß-[2-(2-imino-3-ni&bhoxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido] -3-[ (8-carboxyméthyl-tétrazolo [ 1,5-b]pyridazin-6-yl) -fchiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1' acide 7ß-[2—(2—imino—3—méthoxy—4—thiazolinyl)-2—carboxy— méthoxy-imino-acétamido]™3-[ (l-méthyl-1,2,3i4~‘tétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-l33}4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 11 acide 7ß-[2-(2~imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxy- méthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1'·acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(ß)carboxy-vinylène-oxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]-- pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) i 1’acide 7ß~[2-(2-imino-3“amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-i céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1* acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-n^thoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3 >4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)$ ~ / y - 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4~thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) 3 11 acide 7ß~[2~(2-imino-3—amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-iInino-a c ét ami do]-3~[(8- amino -t ét r a zo lo [ 1,5 -b ] pyr i da zin- 6 -yl ) -thio -méthyl]-3-céphem-4--carboxylique (isomère syn) ; 11 acide 7ß-[2-(2~imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoxy-imino-acét ami do]-3-[(1-methy1-1,2,3,4-1 ét r a zo 1-5 -yl ) -t hio -=> méthyl]-3“céphem~4-carboxylique (isomère syn); l'acide 7ß~[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß)carboxy— vinyl èn e-oxy- imino - a c ét ami do]-3-[(l -méthyl-1 3 2 , 3 , 4“t étr a zo1- 5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxyli que (isomère syn) . Exemple 9
Acide 7ß'”[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl).-2~m0thoxyiinino-acétamido]-3-[ (l-méthyl^l ,2,3 ,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) .
Tout en agitant, à une solution (refroidie à —10°C) contenant 2,3 g d'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-hydroxy- 4- thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique dans 60 ml d'acétone anhydre et 1,24 ml de triéthylamine, on ajoute 1,7 ml de chloro-formiate d'isobutyle dissous dans 16 ml d'acétone anhydre.
On poursuit l'agitation pendant 30 minutes à -10°C, puis on i refroidit le mélange à -30°C. Ensuite, on ajoute une solution contenant 2,8 g d'acide 7-amino-3-[(l-méthyl-1,2,3j4“tétrazol- 5- yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique et 4 ml de triéthylamine dans 120 ml d’acétone à 50% et l'on agite le mélange obtenu pendant une heure à une température comprise entre -20°C et -30°C, puis pendant une heure à une température comprise entre -5°C et 0°C et ensuite, pendant 3 heures à la température ambiante.
- ÖU -
On filtre l’acétone et on l’évapore sous vide ; on extrait le· résidu avec de l’acétate d’éthyle et on le traite comme décrit à l'exemple 2, pour obtenir ainsi le composé 'sous rubrique qui est identique à celui préparé à l’exemple 2.
- «
Exemple 10
Acide 7P~[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)~2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3i4“fétrazol-5“yl)“thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)· = A une solution (refroidie à -5°c} de 3j07 g d'acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxy-imino-acétique dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 2,06 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation pendant 10 minutes à -5°C et pendant 50 minutes à la température ambiante, par filtration, on sépare la dicyclohexylurée précipitée et on ajoute la solution à une solution refroidie (-10°C) obtenue en agitant 3,3 g d'acide 7-amino-3-[(l-méthy1-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3~céphem-4-carboxylique et 8,1 g de N,0-bis-(triméthyl-sxlyl)-acétamide dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 80 ml de CH-CN et 4 ml de diméthylformamide w pendant 1 heure à 50°C. On agite le mélange pendant 20 minutes à -10°C et pendant 90 minutes à la température ambiante. On ajoute 10 ml d'eau afin d'hydrolyser le produit silylé, puis on évapore la majeure partie des solvants sous pression réduite.
On partage le résidu entre 50 ml de E^O et 100 ml d'acétate d'éthyle ·, on sépare la couche organique et on extrait à nouveau la couche aqueuse avec de l’acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés (NaoS0.), on les concentre à un faible volume z 4 et on les dilue avec de l'éther éthylique. On recueille le solide précipité et on le lave avec de l'éther éthylique pour obtenir ainsi 5*1 g d'acide 7p-[2-(2~N-chloracétyl)-imino-3-méthoxy-4-thi a zoliny1]-2-méthoxyimino-acét ami do]-3-[(l-méthyl- - öl -
On dissout ce composé dans 200 ml de MeCN et on chauffe avec 1,9 g de diphényldiazométhane. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec de l’acétate d’éthyle, on le lave avec une solution diluée de NaHCO^, puis avec de l’eau et ensuite, on le sèche (Na„S0.) et on l’évapore à nouveau jusqu’à siccité.
.L 4
On triture le résidu avec de l’éther éthylique et on le filtre, pour obtenir ainsi 6,3 g de l'ester benzhydrylique.
- On dissout l'ester préparé ci-dessus dans 15 ml de Ν,Ν-diméthylacétamide, puis on traite pendant 2 heures à la température ambiante avec 0,65 g de thiourée finement broyée. Tout en agitant (pH : 6,5-7)* on ajoute une solution aqueuse de NaHCO^* on chauffe le mélange à 40°C pendant une courte période, puis on le refroidit et on l'extrait avec de l’acétatf d’éthyle (3 x 50 cm3).’ On lave les extraits organiques combine avec de l’eau, on les sèche et on les évapore* Au résidu huileux, on ajoute de l’éther éthylique et, après filtration, on obtient ainsi 4*9 g de l’ester benzhydrylique du composé sous rubrique sous forme d’une poudre légèrement jaunâtre.
Tout en agitant, on ajoute cet ester à 25 ml d’acii trifluoracétique refroidi à la glace. Après 30 minutes, par pompage, on élimine l’acide trifluoracétique sans chauffage extérieur. En triturant avec de l’éther éthylique et en fil- - · trant, on obtient alors le sel trifluoracétate du composé sous rubrique (4*05 g).
On dissout ce sel dans 19 ml d’EtOH anhydre. Avec agitation et refroidissement externe, on ajoute prudemment une quantité calculée (0,49 ml, 1 équivalent) de pyridine. Après conservation pendant 4 heures dans un réfrigérateur, on recuei les cristaux précipités, on les lave avec de l’éther éthylique et on les sèche pour obtenir ainsi 2,9 g du composé sous rubri - 82 -
Analyse élémentaire : pour C^yH^N^O^S^
Trouvé : - C 37,33 ; H 3,62 3 N 22,89 3 S 17,42 Calculé : C 37,55 5 H 3,52 3 N 23,19 3 S 17,69.
Spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) : 1770 cm-1 ^C=0 ß-lactame.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde)î . 3,95 (6h, deux s, -CH^ sur le noyau tétrazole et -OCH^ sur le noyau thiazoline) 4,0 (3H, s, =N0CH3) 6,82 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,6 (1H, d, -C0NH-)·
Exemple 11
Acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-ac ét ami do]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]pyrida zin-6 ~yl )-thio-méthyl]-3-céphem-4~carbbxylique (isomère syn)«
Tout en agitant, à une solution (refroidie à 0°C) de 3,80 g d’acide 7-amino-3-[(tétrazolo[l,5~b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique et de 2 g de NaHC0_ dans 60 ml d’acétone aqueuse à 50$, on ajoute une solu-tion de 2,7 g du chlorure d’acide 2-[2-(N-chloracétyl)-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique, obtenu à partir de l’acide par réaction avec du chlorure d’oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, à 0°C, dans 30 ml ~ d’acétone. On agite le mélange pendant 20 minutes à une température comprise entre 0°C et 5°C. On évapore l’acétone, on ajoute de l’acétate d’éthyle à la solution aqueuse obtenue que l’on acidifie ensuite à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 8$. On lave la phase organique avec de l’eau, on la sèche et on l’évapore sous vide. On traite le résidu avec de l'éther éthylique et on le filtre. On dissout le produit ainsi obtenu dans du N.N-diméthvlacétamide. puis on le traite avec - 83 -
Spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) : I76O cm-1 ^0=0 ß-lactame.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (d^-diméthylsulfoxyde) : 3*95 (3H, s, -OCH3 sur ^-e n°yau thiazoline) 3,99 (3H, s, =NOCH3) 6,41 (lH, s, 7“H sur noyau pyridazine) 7.12 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,98 (2H, s large, -NH2 sur le noyau pyridazine) j 9,8 (1H, d, -CONH).
Exemple 12
On obtient l'acide 7ß**[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)—2—éthoxy-imino-acétamido]-3—[(tétrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4—carboxylique (isomère syn) en adoptant le procédé décrit à l'exemple 2,
Analyse élémentaire : pour 8^10^6^3
Trouvé : C 39,27 ; H 3,22 ; N 24,01 ; S 16,46
Calculé : C 39,44 i H 3,14 ; N 24,21 ; S 16,62.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) 1,24 (3H, t, -OCH2ÇH3) 4,22 (2H, q, -OÇH2CH3) 7.13 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) = 7,8ο (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,64 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazine) 11,13 (1H, d, -CONH).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm ^ I77O ~^C=0 ß-lactame 1520 . -CONH - amide secondaire.
Exemple 13
On prépare l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-propoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[1,5~b]- - 84 -
Analyse élémentaire : pour ^20^20^10^6^3 Trouvé : * C 40,32 ; H 3,38 j N 23,51 ; S 16,26
Calculé ; C 40,53 ; H 3,40 ; N 23,63 ; S 16,23.
Spectre de résonance magnétique· nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): 0,91 (3H, t, -OCH2CH2ÇH3) 1,70 (2H, m, -0CH2ÇH2CH3) 4,20 (2H, t, -0ÇH2CH2CH3) 7,06 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,74 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,55 (lH, d, 7-H sur le noyau pyridazine) ^ 10,90 (1H, d, -C0NH).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm * : I77O ^C=0 ß-lactame 1520 -C0NH - amide secondaire.
Exemple 14
Acide 7ß-[2-(2-formyl-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)· A une solution (refroidie à -5°C) de 1,09 g d'acide 2-[2-(N~formyl)-imino-3“méthoxy-4-thiazolinyl]-2-méthoxyimino-acétique dans 110 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,433 g de NjN'-dicyclohexylcarbodiimide. Après agitation
S I
pendant 15 minutes à -5°C et pendant 40 minutes à la température ' ambiante, par filtration, on sépare la dicyclohexylurée préci pitée et on ajoute la solution à une solution refroidie à -30°C et obtenue en agitant 0,572 g d'acide 7~amino-3--acétoxy-méthyl-3“c®phem-4-carboxylique et 1,02 ml de N,0-bis-(triméthyl-silyl)-acétamide dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre pendant une heure. On agite le mélange pendant 20 minutes à -10°C et pendant 20 minutes à la température ambiante. On évapore le mol r*n rra «tû no4··» αΊ m »Ir» o i λλτ 4* o mi i ο Λ n r»önr» ûn ri Ί O T» O C» T ri 11 - 85 - non dissoute. On extrait la couche organique avec une solution aqueuse de NaHCO^ à 5% j on lave la phase aqueuse avec de l'éthe éthylique, on la porte à un pH de 2,5-3 avec du HCl à 23$, on la sature avec du NaCl et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyl On lave la couche organique avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on la sèche et on la concentre à 30 ml ; on filtre le précipité solide, puis on le sèche pour obtenir ainsi 8,22 g (70$) du composé sous rubrique d'un point de fusion de 178-l80°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour C^gH1^N^0gS2
Trouvé : C 41,95 J H 3,72 ; N 13,49 ; S 12,27
Calculé : C 42,10 ; H 3,73 > N 13,63 J S 12,49.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^) 2,05 (3H, s, -0C0CH3) 4,04 (3H, si =N0CH3) 4,13 (3H, s, =N0CH3) 7,31 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 8,83 (1H, s, HC-) I! 0 9,93 (1H, d, -C0NH).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm * I77O ^X=0 ß-lactame I52O -C0NH- amide secondaire.
Exemple 15
Acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl] *-3~céphem-4-carboxylique . HCl (isomère syn).
On ajoute goutte à goutte 3,86 ml de P0C13 à un mélange glacé de 3,31 ml de diméthylformamide anhydre et de 20 ml d'acétate d'éthyle anhydre. Après agitation pendant 10 minutes à 40°C, on refroidit le mélange à 0°C, puis on ajout« - 86 - thiazolinyl-2-méthoxyimino-acétique dans 200 ml de tétrahydro-furanne et*l'on agite le mélange pendant 50 minutes à la température ambiante. En même temps, pendant une heure, à une température de 50°C, on agite une suspension de 17*8 g d'acide 7-amino-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem- 4-carboxylique et de 41*7 ml de Ν,Ο-bis-(triméthyl-silyl)-acéta-mide dans 000 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 300 ml de CH^CN jusqu'à ce que toute la matière solide soit dissoute.
Tout en agitant, à cette solution refroidie avec un bain de glace, on ajoute goutte à goutte la première solution. Après agitation pendant 90 minutes à 20°C, on évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité ; on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle ; par filtration, on sépare la matière non dissoute. On extrait la phase organique avec une solution aqueuse à 5% de' NaHCO^ } on porte la phase organique à un pH de 3 avec du HCl à 22% et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique et on l'évapore jusqu'à siccité. On cristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir ainsi l6,l g (65$) d'acide 7ß-[2-(2-formylimino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[(tétra-zolo[1 * 5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
Analyse élémentaire : pour ^20^18^10^7^3 Trouvé : C 39*45 * H 3,10 ; N 22,98 ; S 15,77
Calculé : C 39,60 ; H 2,99 ; N 23*09 J S 15,86.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): 4,03 et 4,12 (6H, 2s, =N0CH3 et^N-OCH^ 7*29 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,8ο (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,64 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazine) Q.Q1 il H. d. -Γ.ΩΚΗ).
- 87 -
On ajoute 9,2 g de ce composé à une solution glacée de 1,73 irtl de POCl.^ dans 740 ml de CH^OH et l'on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante·
Après évaporation jusqu'à siccité, on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle frais jusqu'à ce qu'on obtienne une poudre. On recueille le produit par filtration pour obtenir 9*1 g (97/0 du composé sous rubrique. Point de fusion : 200°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour C^H^CIN^qO^S^
Trouvé : C 37,22 ; H 3,06 ; N 22,61 ; S 15,49
Calculé : C 37,10 } H 3,11 ; N 22,77 S S 15,64·
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^ 4,04 et 4,10 (6h, 2s, =N0CH3 et^NOCI^) 7,20 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,83 (1H, d, 8-H sur le noyau pyridazine) 8,66 (1H, d, 7-H sur le noyau pyridazine) 9,98 (1H, d, -C0NH).
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm ^ I77O C=0 ß-lactame 1520 -C0NH- amide secondaire.
Exemple 16
Acide 7ß-[2-(2-N-chloracétylimino-3-isopropylidène-amino- 4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-acétoxyméthyl-•3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)·
On ajoute une solution de 0,693 g de N,N'—dicyclo-hexylcarbodiimide dans 25 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 1,5 g d'acide 2-(2-chloracétylimino)-3-isopropyli-dène-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétique et de 1,22 g d'ester tert-butylique d'acide 7-amino-3-acétoxyméthyl-3*-céphei 4-carboxylique dans 20 ml d'acétone et 20 ml de tétrahydro- - 88 -
Après agitation pendant 15 minutes à la température ambiante,'on sépare la matière insoluble par filtration, on évapore le filtrat jusqu’à siccité, puis on soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en utilisant un mélange 100:50 de ligroïne et d’acétone comme éluant.
Le traitement normal donne 2,02 g (70%) de l’ester tert-butylique du composé sous rubrique. Point de fusion : 179°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour ^25^31^^6^8^2
Trouvé : C 46,81 ; H 5,06 3 Cl 5,44 3 N 12,93 3 S 9,61
Calculé : C 46,68 3 H 4,85 3 Cl 5,51 3 N 13,06 3 S 9,97.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^): 1,58. (9H, s, -0C(CH ) )
^ 0 /CH
1,97 et 2,12 (6H, 2s, -N=C^ 0 ) ^ch3 2,29 (3H, s, -0C0CH3) 4,17 (3H, s, =N0CH3) 4,28 (2H, s, -C0CH2C1) 7,09 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 7,80 (1H, d, -C0NH).
On traite l’ester préparé ci-dessus avec de l’acide trifluoracétique et de l’anisole dans de l’acétone pendant 30 minutes à la température ambiante. Après traitement normal, on obtient 0,57 g (65$) du composé sous rubrique. Point de fusion : 125-130°C.
Analyse élémentaire : pour C2^H23ClNß0gS2
Trouvé : C 42,71 3 H 3,8l 3 Cl 5,99 3 N 14,22 3 S 10,83
Calculé : C 42,96 3 H 3,95 3 Cl 6,03 3 N 14,32 3 S 10,92.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthvlsulfoxyde-d^)
/CH
1,83 et 2,25 (6h, s, -N=C^ j ) ^ch3 - 89 - 4,36 (2H, s, -COCHAI) 7,46 (1H, s, S-H sur le noyau thiazoline) 9,84 (lH, d, -CONH)·
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) cm ^ 1770 ^C=0 ß-lactame -” I52O -CONH- amide secondaire.
Exemple 17
Acide 7p-[2-(2-chloracétylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-acétoxyméthyl—3-céphem-4~carboxy-1 lique (isomère svn).
j A une suspension agitée de 0,3 g d'acide 7ß-[2- (2-N-chloracétylimino-3-isopropylidène-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxy-: lique (isomère syn) dans 0,55 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute lentement 0,4 ml d'eau pendant 90 minutes. Chaque addition d'eau provoque la séparation d'un précipité qui se dissout ensuite sous agitation. Ensuite, on dilue le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau et on l'agite afin d'obtenir un solide que l'on filtre, qu'on lave avec de l'eau et que l'on sèche i pour obtenir ainsi 0,205 g du compose sous rubrique d'un point i de fusion de 116°C.
Analyse élémentaire : pour C^gH^^ClN^OgS^
Trouvé : C 39,60 j H 3,69 j Cl 6,34 5 N 15,12 ; S 11,56
Calculé : C 39,52 5 H 3*50 j Cl 6,48 ; N 15,36 j S 11,72.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CF^COOD) : 2,06 (3H, s, -0C0CH3) 4,04 (3H, s, =N0CH3) ! ' - 4,42 (2H, s, -C0CH2C1) 6,25 (2H, s large, -NH2) 7,32 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) fi AD im ^ .
Exemple l8
Acide 7ß-[‘2-(2-imino-3-isopropylidenc-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3—céphem-4-carboxylique . HCl (isomère syn).
Pendant 2 heures, à la température ambiante, on agite une solution de 0,27 g du composé préparé à l’exemple 16 et de 0,035 g de thiourée dans 0,5 ml de N,N-diméthylacétamide, Ensuite, on dilue la solution avec de l’acétate d’éthyle ; une matière gommeuse précipite, on élimine le solvant surnageant et on triture prudemment le résidu avec de l’acétate d’éthyle frais jusqu’à ce qu'on obtienne une poudre. On recueille le produit par filtration, on le lave avec de l'acétate d'éthyle, puis avec de l'éther éthylique et ensuite, on le sèche pour obtenir ainsi I82 mg (70$) du composé sous rubrique d’un point de fusion de 120°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour ^£^1^0^52
Trouvé : C 41,64 ; H 4,31 ; Cl 6,33 ; N 15,11 ; S 11,53
Calculé : C 41,71 3 H 4,23 5 Cl 6,48 5 N 15,36 j S 11,72.
Chromatographie sur couche mince (CHCl^:CH^OHîHCOOH = ΐ6θ:6θ:2θ): Rf = 0,48.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d,· ): xn 1,98 et 2,05 (6h, 2s, -N=C d ) 2,26 (3H, s, -0C0CH3) 3,96 (3H, s, =noch3) 7,34 (1H, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,94 (1H, d, -CONH)·
Exemple 19
Acide 7ß-[2-(2 -imino-3~amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-*carboxylique « HCl (isomère syn).
Pendant 4 heures, à la température ambiante, on - 91 -
Ensuite, on dilue la solution avec de 1'acétate d'éthyle. On filtre le précipité solide, on le lave avec de l'acétate d'éthyl et on le sèche. On dissout le produit brut dans 300 ml d'éthanc à 45°C, puis on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le solide, on le lave avec de l'éther éthylique, puis on le sèche pour obtenir ainsi 0,84 g (.75%) du composé sous rubrique.
Point de fusion ; l60°C (décomposition).
Analyse élémentaire : pour C^H^CIN^O^^
Trouvé ; C 37*71 5 H 3*61 ; Cl 6,71 ; N 16,43 I S 12,41
Calculé : C 37,90 ; H 3,77 ; Cl 6,99 ; N 16,58 ; S 12,65.
Chromatographie sur couche mince (CHC1*:CH OHiHCOOH = l60:60:20.
v ό
Rf = 0,29.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde-d^] 2*05 (3H, s, -0C0CH3) 4,07 (3H, s, =N0CH3) 6,15 (2H, s large, -NH£) 7,14 (lH, s, 5-H sur le noyau thiazoline) 9,53 (1H, d, -C0NH).
Exemple 20 A une suspension aqueuse de 5*65 g d'acide 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyrida zin-6-yl)-thiométhyl]-3-céph em-4-carbpxylique (isomère syn) dans 80 ml d'eau, on ajoute la quantité stoechiométrique de NaHCO^ afin de dissoudre complètement le composé. Ensuite, on lyophilise cette solution pour obtenir ainsi le sel de sodium de l'acide 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxyimino-acétamido]-3-[ (tétra-zolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)·
Analyse élémentaire - 92 -
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) * I77O cm ^ ^0=0 (ß—lactame).
Exemple 21 A une solution de 5*65 g d'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-méthoxyimino-acétamido]-3-[ (tétra-zolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)~thiométhyl]-3-c'éphem-4-carboxylique (isomère syn) dans 400 ml d'acétone, on ajoute lf} quantité . stoechiométrique d'une solution à 20% de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'alcool isopropylique. Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, on dilue le mélange avec de l'éther de pétrole et on filtre le précipité ainsi formé pour obtenir le sel de sodium de l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétra-zolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3—céphem-4-carboxylique (isomère syn)·
Analyse élémentaire :
Trouvé : Na 3,82
Calculé : Na 3,92,
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) 1770 cnf* ~^£=0 (ß-lactame).
Exemple 22
On forme une composition pharmaceutique injectable en dissolvant 100-500 mg du sel de sodium de l'acide 7ß-[2-(2-imino- 3 “byclro xy- 4 -1 hi a zo liny 1 ) - 2 -mét hoxy-imino-acétamido]-3-[ (tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) dans de l'eau stérile ou une solution stérile de sérum physiologique normal (l-2 ml).
/ / Λ • w \

Claims (15)

  1. 2. Composés répondant à la formule (i) indiquée dans la revendication 1, dans laquelle R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe amino ; R représente un groupe hydroxy j un groupe -0-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe -0-alcényle contenant 2 - 96 - 2 ou 3 j un groupe amino ; un groupe —NHCH ; un groupe O -N(CH_)9 ; un groupe -NH-C—CII„ ou un groupe -NHCOO-tert-ό Δ 11 o 0 butyle j représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à -6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe ,-(CH9) -COOH, un groupe . ?H3 -C-COOH, un groupe -(CH9) -CN, un groupe -(CH„) -CONH9 où * i z m1 z ni- z CH3 m^ a la signification définie ci-dessus, ou encore un groupe -CH=CH-COOH i Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe méthyle, un groupe -CH9OCOCH ou un groupe CH2~S-Het dans lequel Het représente : 1. un groupe tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe (CH2)m ~COOR4 où m^ a la signification définie ci-dessus et R^ a la signification définie dans la revendication 1, un groupe -CH=CH-COOR4 dans lequel R^ a la signification défini dans la revendication 1, un groupe -(CH„) -CN ; un groupe * Z 1H| -(CH„) -CONH9 ou un groupe -(CH9) -SO H dans lequel m z m^ z z 3 1 a la signification définie ci-dessus, un groupe -(CH9) -Ν^Γ"_,5 dans lequel m1 a la signification définie 2 m1 *-R6 1 ci-dessus, tandis que et Rg ont les significations définies dans la revendication 1 ; 2. un groupe thiadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -SH : un erouDc -SCH- : un groupe -SCH„COOH. un grouDe I 1 f 7 7 ! groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, et m a la signification définie dans la revendication 1 ; 3. un noyau hétérobicyclique choisi parmi le noyau tétrazolo-pyridazinyle, le noyau tétrazolopyrazinyle, le noyau thiadia-zolopyridazinyle et le noyau triazolopyridazinyle, éventuellement substitués chacun par un groupe hydroxy, un groupe /R,5 < -SH, un groupe -CO-N^_ e, où R'r et R'A ont les significa- R 6 5 6 tions définies ci-dessus, un groupe -COOR^ dans lequel R^ * a la signification définie dans la revendication 1, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe — S—GHt^COOR^, un groupe —CH^COOR^ ou un groupe -CH=CH-COOR^ où R^ a la signification définie dans la revendication 1 j ou encore S*'S un groupe -N^R, dans lequel R1^ et R'g ont les significations définies ci-dëssus j n représente 0 ; X représente un groupe carboxy libre, de même que les sels de ces composés, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
  2. 3. Isomères syn des composés répondant à la formule (I) donnée dans la revendication 1 dans laquelle Ψ R^ représente un atome d'hydrogène ou tm groupe protecteur d'un groupe amino ; R représente un groupe hydroxy, un groupe -O-alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe amino 5 R^ représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ; un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone $ un groupe -(CH„) -COOH dans lequel & m t m^ a la signification définie dans la revendication 2 j un ?H3 groupe -C-COOH ou un groupe -CH=CH~COOH \ “3 Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un - 98 - représente : l) un groupe tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -(CH2)m —COOH, un groupe -(CH2)m -CN ou un groupe £ 1 1 -(CHL) — où m., a la signification définie dans la ml R6 1 revendication 2, tandis que et ont les significations définies dans la revendication 1 ; 2) un groupe thiadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe méthyle, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ; un groupe -SH ; un groupe -SCH ; un groupe -SCH0COOH ; un groupe J pi z > /r -(CH2)m-C00H ; un groupe -N^R, dans lequel R1^ et R1^ ont 6 les significations définies dans la revendication 2 et m a la signification définie dans la revendication 1 ; 3) un groupe tétrazolopyridazinyle éventuellement substitué par /R,5 un groupe hydroxy, un groupe -SH, un groupe -CON^R, dans 6 lequel R*^ et R'g ont les significations définies dans la revendication 2 ; un groupe -COOR^ dans lequel a la signification définie dans la revendication 1 ; un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone; un groupe -CH2C00R^ ou un groupe -CH=CH-COOR dans lequel R. a la signification définie 4. n| 5 dans la revendication 1 ou un groupe . dans lequel R 6 R1.^ et R'^ ont les significations définies dans la revendication 2 ; n représente zéro ; X représente un groupe carboxy libre, de même que les sels de ces isomères, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire. a % . . * . . .
  3. 4· Isomères syn des composés répondant à la for mule (i) donnée dans la revendication 1 dans laquelle R2 représente un atome d'ilj^ïrogènc, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -COOH dans lequel a la signification définie djins la revendication 2, un groupe ?H3 -C-COOH ou un groupe —CH=CH-COOH ; Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe -CHLOCOCH ou ό un groupe -CH^-S-Het dans lequel Het représente : l) un groupe tétrazolyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe —(CH^) -COOH, ' p ^ un groupe -(CH0) -CN ou un groupe -(CH„) 1\5 où m, a z m^ z mj 1 la signification définie dans la revendication 2, tandis que et ont les significations définies dans la revendication 1 l 2) un groupe thiadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe méthyle, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ; un groupe -SH ; un groupe -SCH. ; un groupe -SCH„COOH ; un groupe -(CH ) -COOH ; un groupe R, z z m 5 N -, dans lequel m a la signification définie dans la 6 revendication 1, tandis que R1^ et R'g ont les significations définies dans la revendication 2 \ 3) un groupe tétrazolo- pyridazinyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy, R' l un groupe -SH, un groupe -CON^., , dans lequel R' et R'/· '-R 6 50 ont les significations définies dans la revendication 2 ; un groupe -COOR^ dans lequel a la signification définie dans la revendication 1 3 un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone ; un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe -Qf^COOR^ ou un groupe -CH=CH-COOR^ où R. a la signification définie dans la revendication 1, ou /R,5 encore un groupe dans lequel R'- et R'^ ont les - 100 - !ö<? X représente tin groupe carboxy libre, de même que les sels de ces isomères, acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
  4. 5. L’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3~céphem~4”carkoxylïque, de même que ses sels et esters acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire
  5. 6. L’acide 7ß~[2-(2-imino-3'-hydroxy-4“'thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), de même que ses sels et esters acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
  6. 7. Composés choisis parmi : 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß'-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1’acide 7ß~[2-(2-imino-3-hydroxy“4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-l(R)-sulfoxyde-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2--ii^thoxy-imino-acétamido]-l(s)-sulfoxyde-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) ; 1. acide 7ß~[2“(2-imino«-3“hydroxy-4*-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino- acétamido]-3‘-chloro-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m6thoxy-imino-acétamido]-3“hydroxy-3*-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß~[2-(2-imino-3-hydroxy-4“thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-méthoxy-3~céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido]“3"-acétoxy-rnéthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; •1 ’ acid R 7R-f2-Î9. — ·ί mi nn — 9— hvdr*r»vv—thi a7.nl ΐ nvl ) — 2 - mé. th nvv-i ntinn. I Dl 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-m0thoxy-imino-ac ét ami do ] -1 ( Î3 ) ·- suif o xy d e-3 - ac éto xy-méthyl- 3~c éph em- 4- c arbo xy-lique (isomère syn) j l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acéfcamido]-3-[ (l-méthyl-1,2,3 ^4“‘tétrazol-5-yl)-‘fchiométhyl] -3~ céphem-4“carboxylique (isomère syn) j l'acide 7ß~[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétaipido] -3-[ 1- (2-propényl-l ,2} 3} 4-tétrazol-5-yl)*-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-'thiazolinyl)-2-méthoxy—imino-acétamido ] -3-J\ 1 - [2-cyano éthyl] -1,2,3 î 4-tétr azol-5-yl) -thiométhyl 3-céphem-4~carboxylique (isomère syn)j l'acide 7ß“[2~(2-imino-3-hydroxy-4-'fchiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (5-méthyl-l, 3* ^thiadiazol^-ylj-thiométhylj^-céphem^-carboxylique (isomère syn); 1 'acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-mercapto-l,3 >4-thiadiazol-2-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn); 1' acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4**thiazolinyl)-2-méthoxy-imino- acétamido]-3~[(5-amino-l*3 ^4~'thiadiazol-2~yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l’acide 7β-[2-(2-imino-3“-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (8-amino-tétrazolo[l 3 5-b]pyridazin-6-yl)-thio- y méthyl]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn); - 1'acide 7p-[2~(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino- acétamido]-3-[(8-carboxy-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thio-méthyl]-3-céphcm-4~carboxylique (isomère syn); 1'acide 7ß“[2—(2-imino-3—hydroxy-4—thiazolinyl)—2—méthoxy—imino-acétamido]~3~[(8-carboxy-méthyl-tétrazolo[135-b]pyridazin-6-yl) thiométhyl]-3-céphem-4“Carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4“‘thiazolinyl)-2-méthoxy-imino· acétamidoJ-3-[(2,3~dihydro-2-méthyl-3-oxo-l,2 i4-‘fcriazolo[4i3-b]< - 102 - l’acide 7ß“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoxy-imino-acétamido]-3“[ (l-méthyl-1 f 2 } 3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymäthoxy-imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4“thiazolinyl)-2-carboxyméthoxy-imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; l’acide 7ß-[2-(2-imino--3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxy-vinylène-oxy-imino)-acétamido]-3-[ (8-amino-tétrazolo[l ,5-b]-pyridazin-6-yl)“thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) i 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-1-sulfone-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß*-[2-(2~imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acétamido]-1-suifone-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1’acide 7ß-[2- (2-imino-3*-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-oc-carboxy-éthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4“ carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß“[2-(2 —imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[135-b]pyridazin-6-yl]-thiométhyl]-3-céphem-4'”Carboxylique (isomère syn) ; de même que leurs sels et esters acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
  7. 8. Composé choisi parmi : l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 1’acide 7ß-[2-( 2-imino~3-niéthoxy-4*-thiazo linyl)-2~méthoxy- - 103 - 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-1 (R) ~sulfoxyde-3-acétoxy-mé-bhyl-3"-céphem~4-’Carboxy-lique (isomère syn); 1* acide 7ß“[2— (2-imino-3— mé‘fchoxy-4-'thiazolinyl)-2-mé'thoxy— imino-acétamido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl~3-céphem-4-carboxy-lique (isomère syn); l’acide 7ß-[2“(2-imino-3-m6t>hoxy-4-thiazolinyl)-2-m6'thoxy-imino-acétamido] -3~[ (l-méthyl-1,2,3 J4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; 1’ acide 7ß“[2-(2-imino-3-m6thoxy-4“'bhiazolinyl)-2-m6'thoxy-imino-acétamido]-3-[(l-[2-propényl]-l }2,3 i4-‘t©brazol-5“yl)-'thiométhyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); II acide 7ß-[2- (2-imino-3-mé-bhoxy-4-‘fchiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido] -3-[ 1“ (2-cyanoéthyl-l }2 5 3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl] 3-céphem-4-carboxyliquë (isomère syn) ; 1’ acide 7ß~[2-(2-*imino-3-méthoxy-4-'thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3 [ (5-méthyl-l 3 3,4-bhiadiazol-2-yl) --thiométhylj-3“ céphem-4-carboxylique (isomère syn); 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3“[(tétrazolo[lJ5-b]pyridazin-~6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l’acide 7ß*-[2-(2~imino-3-méthoxy-4-thia z oliny1)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (8-amino-tétrazolo[l, 5-b]pyridazin-'6-yl)-bhio-méthyl]-3-cépbem-4-carboxylique (isomère syn); l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-mét;hoxy-imino-acétamido]-3“[(8-carboxy-tétrazolo[l35-b]pyridazin-6-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; * 1 ' acide 7ß—[2*-(2-imino-3-methoxy-4-‘fchiazolinyl)-2-methoxy-imino- acétamido] -3- [ ( 8-carboxyméthyl-tétrazolo [ 1 95-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); - 104 - 11 acide 7ß~[2- (2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyméthoxj • imino-acétamido]-3“ [ ( 1-méthyl-l ,2,3,4-tétrazol-5-yl) -thiométhyl* 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-m0thoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxym0thox3 imino-acétamido]-3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2~yl)-thiométhyl" 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1' acide 7ß~[2-(2-imino-3*-n^thoxy-4-'thiazolinyl)-2-carboxyméthoxj imino-acétamido]-3-[(8-amino-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiométhyl]—3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-m0thoxy-4-thiazolinyl)-2-ntöthoxyimino-acétamido]-l-sulfone-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); l'acide 7ß-[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-méthyl-Cï-c arb o xy-ét ho xy-imino ) - ac ét ami do ] - 3 - ac ét o xymét hyl-3 - c éph em-4-carboxylique (isomère syn); 1. acide 7ß'“[2-(2-imino-3-méthoxy-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino· acétamido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); de même que leurs sels et esters acceptables du point de vue pharmaceutique et vétérinaire.
  8. 9· Composé choisi parmi : 1'acide 7ß~[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido ]-3-céphem-4~carboxylique (isomère syn) ; l'acide 7ß-[2-(2-imino-3*-amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido] -3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) î 1'acide 7ß~[2—(2—imino—3—amino-4-thiazolinyl)-2-méthoxy—imino-- acétamido]-! (R)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) ; y 0 - 105 - 11 acide 7ß~[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-nmthoxy-imino-acétamido]-l(S)-sulfoxyde-3-acétoxy-méthyl-3-céphem-4-carboxy-lique (isomère syn) ; 11 acide 7ß“[2—(2-imino-3-amino—4—thiazolinyl)-2-méthoxy-imino-acétamido]-3-[ (l-méthyl-1 , 2,3 ; 4~tétrazol“5“yl)-'thiométhyl]-3-céphem-4“Carboxylique (isomère syn); ~ 11 acide 7ß“[2-(2-imino-3“amino-4-thiazolinyl) -2-méthoxy-imino- acétamido]-3-[ (5-méthyl-l , 3 , 4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn); 1* acide 7ß‘"[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acétamido]-3-[ (tétrazolo[l ,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomé-fchyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)j 11 acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-‘fchiazolinyl)-2~méthoxy-imino-acétamido] -3-[ (8-amino-tétrazolo[1 , 5-b]pyridazin-6·-yl)-thio-méthyl]-3-céphem-4-ca'rboxylique (isomère syn) ; 1* acide 7ß-[2- (2-imino-3-amino-4“thiazolinyl) -2-carboxyméthoxy imino-acétamido]-3-[(l-méthyl-1,2,3,4-bétrazol-5-yl)-'fchiométhy 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)3 11 acide 7ß~[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxy- vinylène-oxy-imino)-acétamido]-3"[(l-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3~céphem-4“Carboxylique (isomère syn)î l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mdthoxy-imino-acét amido]-l-suif one-3-acétoxyméthyl-3—céphem-4-carboxyli que (isomère syn)$ l’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4“'thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-c arb o xy éthoxy-imino)-acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céph em-4-" carboxylique (isomère syn) ; 1’acide 7ß-[2-(2-imino-3-amino-4-‘fchiazolinyl)-2-mdthoxy~imino-acétamido]-3-[8-aminocarbonyl-tétrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) ; «A 1 v » tnt 1 ·#*__ . - 106 -
  9. 10. Procédé de préparation d'un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : a) faire réagir un composé de formule (II) : (?>» E—--(II) X. dans laquelle η, X et Y ont les significations définies dans la revendication 1 et E représente un groupe amino, un groupe -N=C=S ou un group -N=C=0, ou encore un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (lll) : Il (I11) -Lç_C00Ij N i 0R3 dans laquelle R a la signification définie dans la revendication 1, tandis que R, et R, ont les significations définies dans la revendi-1 a cation 1, à l'exception de l'atome d'hydrogène, ou un dérivé réactif de ce composé et éventuellement éliminer les groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents ·, ou i b) faire réagir un composé de formule (IV) : (0) Vn flC-S-CH -C-C-CONH—-f 2 ÖM 1 6e3 ο x (IV) - 107 - dans laquelle R , η, X et Y ont les significations définies dans la revendi-cation 1, ou un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (V) : R - NH2 (V) dans laquelle R a la signification définie dans la revendicati 1, ou ton sel de ce composé et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents dans et/ou dans R^, pour obtenir ainsi un composé de formule (i) dans laquelle Rj est un atome d'hydrogène ; ou c) faire réagir un composé de formule (Vl) : “l'V'N ' (?)a Ί | 1 (VI) / CH rCOIiH -,-S S>N_ ir ^ è— x dans laquelle R, η, X et Y ont les significations définies dans la revendication 1, avec un agent de nitrosation et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents dans R et R^ pour obtenir ainsi un composé de formul (i) dans laquelle est un atome «^hydrogène \ ou d) faire réagir un composé de formule (Vil) : R^W^^ (0)„ ' , ^ 1 > j] f n (VII) ; J*-ç-conh-t- r/ ô Ί1 ]_ o'-m\XUy X dans laquelle - 108 - avec un composé de formule (VIII) : h2n~or3 (VIII) dans laquelle R a la signification définie«dans la revendication 1 et, si 0 on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents ; ou e) faire réagir un composé de formule (IX) : (?} n B-CH -C-C-CONH-,-r'''' > (lX) 2. ii II
  10. 0. J_w I L· ° J X dans laquelle R., η, X et Y ont les significations définies dans la revendi-cation 1 et B représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (X) : R Nh 1 \:=S (x) dans laquelle R et R^ ont les significations définies dans la revendication 1 et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement présents ; ou f) faire réagir un composé de formule (XI) : (XI) B-CH -C-C-CONH -i-S' N 2. ii II N N I I,t é— R 0R3 0 X - 109 - R, η, X et Y ont les significations définies dans la revendication 1, avec l'acide thiocyanique ou un de ses sels et, si on le désire, éliminer les groupes protecteurs éventuel lement présents pour obtenir ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ; ou g) faire réagir un composé de formule (XXI) : ‘tT- *'*f*li jZ txII) ß- C-CONH-i-f ^ R/ Il L *—"γ
  11. 3. X dans laquelle R, R^, R^, n et X ont les significations définies dans la revendication 1^ ou un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (XIII) : HS - Het (XIII) dans laquelle Het a la signification définie dans la revendication l;ou avec un dérivé réactif de ce composé et, si on 1< désire, éliminer les groupes protecteurs éventuellement pré- j sents j ou i * h) faire réagir un composé de formule (i) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, tandis que R^, R^, η, X et Y ont les significations définies dans la revendication 1, avec un agent oxydant et, si on le désire, éliminer les group' protecteurs éventuellement présents pour obtenir ainsi un composé de formule (l) dans laquelle R est un groupe hydroxy <·» et n est égal à 2 et, si on le désire, transformer un composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe carboxy libre, en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vété- - 110 - d’isomères en isomères individuels et/ou, si on le désire, transformer un composé de formule’, (i) ou un de ses sels en un autre composé de formule (I) ou un de ses sels.
  12. 11. Procédé suivant Ici revendication 10, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples 1 à 12.
  13. 12. Composés suivant la revendication 1, obtenus par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 10 et 11.
  14. 13· Composés suivant la revendication 1, en substance comme décrit dans la spécification ci-dessus.
  15. 14· Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant un composé suivant l'une quelconque des revendicat-tions 1 à 9 ou 12 et 13, ainsi qu'un diluant et/ou un support acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. ^ Vv ,U-1 « 3
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