NL8006337A - N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino- gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten. - Google Patents

N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino- gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8006337A
NL8006337A NL8006337A NL8006337A NL8006337A NL 8006337 A NL8006337 A NL 8006337A NL 8006337 A NL8006337 A NL 8006337A NL 8006337 A NL8006337 A NL 8006337A NL 8006337 A NL8006337 A NL 8006337A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
imino
thiazolinyl
methoxy
carboxylic acid
cephem
Prior art date
Application number
NL8006337A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NL8006337A publication Critical patent/NL8006337A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

/ N.O. 29.607 .-1- N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino-gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op derivaten van N-gesubstitueerde thiazolyloxy-imino-gesubstitueerde cefalosporinen, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische en veterinaire preparaten» die deze verbindingen bevatten.
5 De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1» waarin B 1) -0H2 is, waarin fi2 een waterstofatoom of een al of niet verzadigde rechte of vertakte alifatische koolwaterstofgroep met 1 - 6 koolstofatomen is, die niet gesubstitueerd is of gesubsti-10 tueerd met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit a) cyaan, b) -COOR^, waarin R^ waterstof, alkyl met 1 - 6 kool-stofatgmen of een de carboxylgroep beschermende groep is en c) -CO-nC^i waarin elk van de groepen Βς en , die gelijk of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep 15 met 1-6 koolstofatomen of een alifatische acylgroep voor stelt of, wanneer R^ waterstof is, Rg ook een de aminogroep beschermende groep kan zijn of 2) -Nn^, waarin R^ en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep voor-20 stelt, R^ een waterstofatoom, een de hydroxylgroep beschermende groep of een rechte of vertakte al of niet verzadigde alifatische koolwaterstofgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, die niet gesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd kan zijn met één of meer sub-25 stituenten gekozen uit a’) hydroxy, b') cyaan, c') alkyl met 1 - yKc 6 koolstofatomen, d') -C0-IKB , waarin R_ en R/- zoals hiervoor ge- K6 5 D .
definieerd zijn, e') -COORr,, waarin R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, aryl, indanyl, acetoxymethyl of een de carboxylgroep beschermende groep is of f') halogeenalkyl met 1-6 kool-30 stofatomen, voorstelt, n 0, 1 of 2 is, Y waterstof, halogeen, hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, alkyl met 1-6 koolstofatomen of een -C^-Z-groep is, waarin Z 1) -OCOCH^ of 2) , waarin R' waterstof, alkyl met 1-6 33 koolstofatomen, carboxy, cyaan of carbamoyl of 3) -S-Het is, waarin Het A) een uit 3 of 6 atomen bestaande heterjfcyciische ring 8 0 06 33 7 «* -2- voorstelt, die ten minste één dubbele binding en ten minste één heteroatoom zoals N, S en 0 bevat, welke ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit: a”) hydroxy, alkoxy met 1 - 6 koolstofatomen, halogeen, alifa-5 tisch acyl met 2-6 koolstofatomen, b”) alkyl met 1-6 koolstofatomen, dat niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit hydroxy en halogeen, c") alkenyl met 2-6 koolstofatomen, dat niet gesubstitueerd is 10 of gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit hydroxy en halogeen, dn) -S-Rg, waarin Rg waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen of -S-CE^-COOR^ is, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, e") -(CH-)· COORi of -CH=CH-C00R., waarin m 0, 1, 2 of 3 is en B, 2 m 4 m· 4 15 zoals hiervoor gedefinieerd is, -(CEL)-CN of -(CEL)- CONH-, waarin m zoals hiervoor gedefini-2 m 2 m 2 eerd is, -(CH-)-S0-.H, waarin m zoals hiervoor gedefinieerd is 2 m ? Λ f") ’ waarin m» en % zoals hiervoor gedefinieerd 20 zijn, of ^ B) een hetero-bicyclische ring voorstelt, die ten minste twee dubbele bindingen bevat, waarin elk van de gecondenseerde heterocyclische ringen, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een 5 of 6 atomen bevattende hetero-monocyclische ring is, die ten minste 25 één heteroatoom bevat, gekozen uit N, S en 0, waarbij de hetero-bicyclische ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit an, b", cM, d", ert en f”, en X een vrije of veresterde carboxylgroep is, en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
30 De voorafgaande definitie van de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat alle mogelijke isomeren van de verbindingen, bijvoorbeeld syn- en anti-isomeren, cis- en trans-isomeren en optische isomeren en hun mengsels, de metabolieten voorzien van antibacteriele activiteit en de metabolische voorprodukten van de verbindingen met 35 formule 1.
In de formules van de uitvinding betekent de golflijn (ƒ"), dat de oxy-iminogroep zowel in de syn- als in de anti-configuratie kan zijn.
Zoals reeds hiervoor vermeld worden zowel de syn- als de anti- 4-0 isomeren van de verbindingen met formule 1 en hun mengsels door de 8 0 06 33 7 '4? » \ -3- s uitvinding omvat.
De keten verbonden aan het koolstofatoom op de 7-plaats is steeds een 7β-&βΐβη.
Wanneer in de verbinding met formule 1 R -OH voorstelt kan de , met de /formulas 5 7β-ΐ£βΐβη elk of bexde van de twee tautomere vormen/Ta en Tb aannemen.
De onderhavige uitvinding omvat zowel de verbindingen met formule 1, waarin de 7β-1εβΐβη in de thiazoline-vorm (formule 1a) is als die, waarin de 7&-keten in de thiazoolvorm (formule 1b) is, alsmede de mengsels daarvan. De verbindingen met formule 1, waarin n 1 is 10 zijn sulfoxiden en deze kunnen in de R- of S-configuratie zijn. Wanneer n 2 is zijn de verkregen verbindingen sulfonen.
Wanneer X een veresterde carboxylgroep is, is het bij voorkeur een groep met de formule -C00M, waarin M één van de groepen -CH-O-C-R.-. en -CH-Q-C-O-R.. is, waarin RQ waterstof of alkyl met ! π 'υ » π 'Ί * 15 R9 0 r9 o 1-6 koolstofatomen is, Q -0- of -NH- is, R^q een alkylgroep (bijvoorbeeld alkyl met 1-6 koolstofatomen) of een basische groep is, in het bijzonder een alkyl (bijvoorbeeld alkyl met 1-6 koolstofatomen) of aralkyl (bijvoorbeeld benzyl)-groep gesubstitueerd met ten 20 minste één aminogroep, die op zijn beurt niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd kanzijn, bijvoorbeeld is alkyl-NH-CÏÏ^, aralkyl--NH-CH^i alkyl-NH-^ V -CH-/' V -CH2-NH2? 1 is een alkylgroep, in het bijzonder een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, bijvoor-25 beeld methyl, propyl of isopropyl, een arylgroep, in het bijzonder fenyl, een cycloalkylgroep, in het bijzonder cyclopentyl, cyclohexyl en cycloheptyl, een hetero-monocyclische ring, bijvoorbeeld pyridyl, een bicyclische ring, bijvoorbeeld indanyl, een aralkylgroep, bijvoorbeeld benzyl.
30 Wanneer R^ een de aminogroep beschermende groep is, is deze bijvoorbeeld één van de beschermende groepen, die gewoonlijk worden toegepast in de chemie van peptiden, bijvoorbeeld formyl, een eventueel met halogeen gesubstitueerd alifatisch acyl met 2-6 koolstofatomen, bij voorkeur chlooracetyl of dichlooracetyl, tert.butoxy-35 carbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl of trityl.
Wanneer R2 een alifatische koolwaterstofgroep met 1-6 koolstofatomen is, is dit bij voorkeur een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder alkyl met 1-3 koolstofatomen of alkenyl met 2 of 3 koolstofatomen.
40 Wanneer R^ een de hydroxylgroep beschermende groep is, kan dit 80 06 33 7 -4- bijvoorbeeld een formyl-» acetyl-, chlooracetyl-, dichlooracetyl-, trifluoracetyl-, tetrahydropyranyl-, trityl- of silylgroep, in het bijzonder trimethylsilyl of dimethyl-tert.butylsilyl zijn.
Een de carboxylgroep beschermende groep kan één van de bescher-5 mende groepen zijn, die gewoonlijk worden toegepast in de chemie van de peptiden, bijvoorbeeld tert.butyl, benzhydryl, p-methoxyben-zyl, p-nitrobenzyl, trityl, trialkylsilyl en dergelijke.
Een alifatische acylgroep is bij voorkeur alifatisch acyl met 2-6 koolstofatomen, bij voorkeur alkanoyl met 2 - 6 koolstofatomen, 10 bijvoorbeeld acetyl.
Een halogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen is bij voorkeur een trihalogeenalkylgroep met 1-6 koolstofatomen, in het bijzonder trifluoracetyl.
Een arylgroep is bij voorkeur een fenylgroep.
15 De farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten van de ver bindingen met formule 1 zijn die met anorganische zuren zoals waterstof chloride en zwavelzuur, of met organische zuren zoals citroenzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, maleïnezuur, amandelzuur, fumaarzuur en methaansulfonzuur, of met anorganische basen, zoals natrium-, ka-20 lium-, calcium- of aluminiumhydroxiden en alkalimetaal- of aardalka-limetaalcarbonaten of -waterstofcarbonaten, of met organische basen, zoals organische aminen, bijvoorbeeld lysine, triëthylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-p-fenethylaraine, Ν,Ν'-dibenzyl-ethyleen-diamine, dehydroabiëtylamine, N-ethylpiperidine, diethanolamine, N-25 methylglucamine, tris-hydroxymethyl-aminomethaan en dergelijke.
Ook inwendige zouten (dat wil zeggen zwitterionen) vallen binnen het kader van de uitvinding. Verbindingen met formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn de syn-isomeren.
Verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, 50 zijn die met formule 1, waarin R^ waterstof of een de aminogroep beschermende groep is, R hydroxy, alkoxy met 1 - 6 koolstofatomen, al-kenoxy met 2-4 koolstofatomen, -0-(CH2)m -COOR^ is, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en m1 1, 2 of 3 is, amino, -NRCH^, -N{CH,)?, -NH-C-CH, of -NHC00-tert.butyl is, 35 0 CH3 R^ waterstof, C^-Cg alkyl, C2-C2 alkenyl; -C00H, -C-C00H,
1 CHZ
5 -(CH-)—CN, -(CH_)—CONH-, waarin m. zoals hiervoor gedefinieerd is 2m. 2 m. 2 i of CH=CH-C00H is, 40 Y waterstof, halogeen, (bij voorkeur chloor) hydroxy, alkoxy met 1 - 8006337 V « > -5- 6 koolstofatomen (bij voorkeur methoxy), methyl, -C^-OCOCH^ of C^-S-Het is, waarin Het de volgende betekenissen heeft: 1) een tetrazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, 5 -(CH-) -COOS,,, waarin m. en R(l zoals hiervoor gedefinieerd is, 2 m-| ‘t Ί -CH=CH-COOR^, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, -(C^^ -CN, -(CH~) -CONH- of -(CH~) -SO,H, waarin m. zoals hiervoor gedefini- 2 m>j 2 2 m-j 3 1 eerd is, \ ^/5 is, waarin m^, R^ en Rg zoals hiervoor gede- 2 “1~ nr6 finieerd zijn, 10 2) een thiadiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl met 1 - k koolstofatomen, alkenyl met 2 - b koolstofatomen, -SH, -SCH,, -SCHoC00H, -(CH0) -C00H, , waarin elk van de groe- 3 2 2 m Kg pen R£ en R£ waterstof of alkyl met 1-3 koolstofatomen is en m zoals hiervoor gedefinieerd is, 13 3) een heterobicyclische ring gekozen uit de groep bestaande uit te-trazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, thiadiazolopyridazinyl en triazolopyridazinyl, elk eventueel gesubstitueerd met hydroxy, -SH, -CO-N \jji , waarin Ri en R£ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, -COOR^, 6 waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, alkyl met 1 - 3 koolstofa-20 tomen, alkenyl met 2 - b koolstofatomen, -S-C^COOR^, -CH2COOR. , of -CH=CH-C00R^, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, of 5 * waarin R,L en R£ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, B 6 n nul is, X een vrije carboxylgroep is en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
25 Een groep verbindingen van de uitvinding, die in het bijzonder de voorkeur verdient, zijn de syn-isomeren van de verbindingen met formule 1, waarin: R^ waterstof of een de aminogroep beschermende groep is, R hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of amino is, 30 R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -(CH_) -C00H, waarin m„ zoals hiervoor gedefinieerd
2 mi I
CH, 1 3 is, -C-C00H of -CH=CH-C00H, is CH^ Y waterstof, halogeen, hydroxy, methoxy, methyl, -CH^OCOCH^ of
CHg-S-Het is, waarin Het 1) tetrazolyl niet gesubstitueerd of ge-35 substitueerd met alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2 -4 koolstofatomen, -(CH-) -C00H, -(CH~) -CN of -(CH-)_ -N\A
d Xd'] d m^] d Kg 8006337 -6- waarin m^ , R^ en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 2) een thia-diazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl» alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -SH, -SCH·,, -SCH-CCOH, -(CH2)m-C00H of waarin R'^, R'g en m zoals hiervoor gede- 5 finieerd zijn, 3) te^razologyridazinyl, eventueel gesubstitueerd met hydroxy, -SH, of -CON^g,^, waarin R’^ en R'g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, -COOR^, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -C^COOR^ o^-CÏ^CH-COOR^, waarin R^ zoals hiervoor gedefi-10 nieerd is of , waarin R',- en R'g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, n nul is, X een vrije carboxylgroep is en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten ervan.
Verbindingen volgens de uitvinding, die meer in het bijzonder de voorkeur verdienen, zijn de syn-isomeren van de verbindingen met 13 formule 1, waarin; R^ waterstof is, R hydroxy is, R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -(CH0) -C00H, waarin m. zoals hiervoor gedefinieerd d τα^ i 20 _ CH^ is, -C-C00H of -CH=CH-C00H is, CH^ Y waterstof, halogeen, hydroxy, methoxy, -C^OCOCH^ of -C^-S-Het is, waarin Het 1) tetrazolyl niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met 25 alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, ^.Rc -(CH~) -C00H, -(CïïJm -CN of -(CH,,) -N\/, waarin m,, Rq en Rfi d m-] d m/j d m^ ^Rg 1 j o zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 2) een thiadiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -SH, -SCH-z, -SCH-COOH, -(CHJ -C00H of waarin 5 d. d m ^R' g 30 E'c» R'g en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 3) tetrazolopyrida- zinyl, eventueel gesubstitueerd met hydroxy, -SH, of -C0N\RI , waar- .6 in R'^ en R'g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, -COOR^, waarin zoals hiervoor gedefinieerd is, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -CH^OO]^ of -CH^H-COOR^, waarin R^ 35 zoals hiervoor gedefinieerd is of -Ν\^,5 is, waarin R'^ en R’g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, n nul is, X een vrije carboxylgroep is en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
40 Specifieke voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding 80 06 33 7 *> Λ -7- zijn de volgende: 1) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-^-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-aceetami-do]-3 -cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 2) 7P~[2-(2-imino-3-hydroxy-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-5 amido]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 3) 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-1(R)-sulfoxide-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 4) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-:if-thiazolinyl)-2-meth.oxy-iminoaceet-amido]-1(S)-sulfoxide-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 10 5) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-cbloor-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 6) 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-tlixazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-hydroxy-3-ce£em-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7) 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- 15 amido]-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 8.) 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 9) 7β~[2“(2-iInino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 20 10) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur; 11) 7β-[2-(2-imino-3“hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-1(R)-sulfoxide-3-acetoxy-metbyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) ; 25 12) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-t]liazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- amido]-1 (S_)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 13) 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 30 14) 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-1(R)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) ; 15) 7p-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn- 35 isomeer); 16) 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbon.zuur (syn-isomeer); 17) 7β-[2-imino-3-ΠIet]loxy-4-thiazolinyl )-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-iso- 40 meer); 8006337 -8- 18) 7P“[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-1 (S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefeni-if-carbonzuur (syn-isomeer); 19) 7P-[2-(2-iraino-3-hydroxy-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- 3 amido]-3-[-(1-methyl-1,2,31tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer); 20) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-araido]-3-[(1-[2-propenyl]-1,2,3 A-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 10 21) 7β“[2-(2-imino-3-hydroxy-z^—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- amido]-3-[l-(2-cyano ethyl-1,2,3»^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 22) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3* thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 15 4-carbonzuur (syn-isomeer); 23) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-me thylmercapto-1,3 * A— thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]- 3- cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 2b) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-20 amido]-3-[ (5-amino-1,3i^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-
Jf-carbonzuur (syn-isomeer); 25) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4- carbonzuur (syn-isomeer); - 25 26) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino- aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thio-me thyl]-3 -cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 27) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thio- 30 methyl]-3-cefem-4-c'arbonzuur (syn-isomeer); 28) 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-i+-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 29) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- 35 amido]-3-[(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-1,2,4-triazolo^^ibjpyri- dazin^ó-ylJ-thiomethylj^-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer)·; 30) 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(l-methyl-1,2,3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer); 40 31) 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- 8006337 S' · -9- amido]-3-[(1-[propenyl]-1,2»3» 4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 32) 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(1-[2-cyanoëthyl]-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thioraethyl]- 3 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 33) 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido j -3-[ (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thi omethyl]-3-ce f em- 4-carbonzuur (syn-isomeer); 34) 7p-[2-(2-imino-3~methoxy-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- 10 amido]-3-L(tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer);· 35) 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer)·; 15 36) 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo [l»5-b] pyridazin-6-yl)-thio-methyl}-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 37) 7β-[2-( 2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)- 20 thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 38) 7p-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aoeetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethylj-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 39) 7β-[2-( 2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino- 25 aceetamido]-3-[(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3- cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 40) 7?-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl] -3-ce fem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 30 41) 7p-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3» 4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 42) 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceetamido]-3-[(5-niethyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3- 35 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 43) 7P“[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thio-methyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 44) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(β-carboxy-vinyleen- 40 oxy-imino)aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6- Q fl fl 7 7 7 -10- yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 45) 7P-[2-(2-imino-3-amino-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-[(1-methyl-1,2»3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 5 46) 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-[ (5-methyl-1i3i4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 47) 7P-[2-(2-imino-3-amino-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 10 4-carbonzuur (syn-isomeer); 48) 7β-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer)·; 49) 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino- 13 aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3*4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3- cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 30) 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(β-carboxyvinyleen-oxy-iminoaceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 20 51) 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-1-sulfon-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 52) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer);· 25 53) 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoaceetami-do]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 54) 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetami-do]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 55) 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxy- 30 ethoxy-imino)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 56) 7β-[2-(2-imino-3 -methoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxy-ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 35 57) 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl ).-2-(a-methyl-a-carboxy-ethoxy-imino)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 58) 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoaceetami- do]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-40 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 8006337 -11- 59) 7P-[2-(2-imino-3 -methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoaceetami-do]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-thiome thyl]- 3-cefem-4~carbonzuur (syn-isomeer); 60) 7β“[2-(2-imino-3-aπlino-'i^—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-ami- 5 do]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo[l»5-b]pyridazin-6-yl-th.iomethyl]- 3*-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) * · en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten (bijvoorbeeld de hydrochloriden) en esters ervan).
De struktuurformules van de hiervoor genummerde verbindingen 10 zijn aangegeven in de volgende tabel:
Ver- R„ R R, η X Y
bin- 1 3 ding
1 -H -OH -H nul -C00H -H
15 2 -H -OH -CH^ nul -C00H -H
3 -H -OH -CH-j 1 (R) -C00H -H
-H -OH -CH-j 1(S) -COOH -H
5 -H -OH -CHj nul -COOH -Cl
6 -H -OH -CH, nul -COOH -OH
5 20 7 -H -OH -CH^ nul -COOH -OCH-j
8 -H -OCH^ -CH^ ' nul -COOH -H
9 -H -NH2 -CH^ nul -COOH -H
10 -H -OH -CH^ nul -COOH -CH20C0CH^ 11 -H -OH -CEj 1(R) -COOH -CH^COCH^ 25 12 -H -OH -CH^ 1(S) -COOH -CH^COCH^ 13 -H -NH2 -CH^ nul -COOH -CHgOCOCH^ ik -η -nh2 -ch3 1(R) -cooh -ch2ococh3 15 -H -nh2 -ch3 Ks) -cooh -ch2occch3 16 -H -0CH3 -CH3 nul -COOH -CH20C0CH3 30 17 -H -0CH3 -CH3 1(R) “COOH -ch2ococh3 1.8 -H -och3 -ch3 Ks) -cooh -ch2ococh3 N-N.
19 “H -OH -CH, nul -COOH -CH.-S J N' 3 2 XNi6H3
N-N
20 -H -OH -OH3 nul -COOH -ΟΗ,-Η ΛΝ . ... .v, .n
* N^ÊH2CH2CN
-12-
Ver- H1 B B, η X Y
binding
N—EL
22 -H -OH -CH3 nul -COOH -CHg-S A /-°¾
N-N
23 -H -OH -CH3' nul -COOH -CHg-S A J-SCH^
N-N
2b -H -OH -CH3 nul -COOH -CHg-S AS^J-NH2
—N
NHp
26 -H -OH -CH- nul -COOH -CH2-S- —N
27 -H -OH -CH, nul -COOH -CHg-S-<0^
* CH-COOH
rYl 28 -H -OH -CHj nul -COOH -CHg-S-β —» [ί:::%ρ==Ν 29 -H -OH -CH3 nul -COOH -CHg-S- ^/-0¾
If 0
30 -H -OCH3 -CH3 nul -COOH -CHg-S- \N^H
3 31 -H -OCH3 -CHj nul -COOH -^-3-
N—N
32 -H -OCHj -CH3 nul -COOH -OHj-S- ^
N—N
33 -H -OCH3 -CH3 nul -COOH -CHg-S- J^JI-CHj 3b , -H -OCH3 -CH3 nul -COOH -CHg-S- Φ NH?
r>4^-N
35 -H -OCH3 -CH3 nul -COOH -CHg-S- I^N_
COOH
ΛΑ 36 -H -OCH^ -CH3 nul -COOH -CHg-S-^j—# 8 0 0 6 33 7 -13-
Ver- R. R S, η X Y
bin- * ding________.
-CHpCOOH
37 -H -OCH-j -CH^ nul -COOH -^2-54^-^1 38 -H -OH -CH2COOH nul -COOH -CHp-S-(l
N—N
39 -H -OH -CHpCOOH nul -COOH -CHp-SCH^ ΝΞ-,
Si* 40 -H -OH -CHpCOCH nul -COOH -CHp-S-Ljjjr—^
41 -H -OCH^ -CHpCOOH nul -COOH _CH2"S
N—N
42 -H -OCH^ -CHpCOOH nul -COOH -CHp-S-^g 40¾ NHp
43 -H -OCH^ -CHpCOOH nul -COOH -CHp-S-l^jN—N
NHp ΑΛ
44 _H -OH -CH=CH-C00H nul -COOH -CHp-S 4N^N—H
45 -H -NHp -CH3 nul -COOH -ch2“S"VIh3
N—N
46 -H -NHp -CH3 nul -COOH -CHp-S- n 47 -H -NHp -CH3 nul -COOH -CHp-S- NHp 48 -H -NHp -CH3 nul -COOH -CHp-S-l^N—Λ
N—N
49 -H -NHp -CHpCOOH nul ' -COOH -CHp-S-
N-N
50 -H -NHp -CH=CH-C00H nul -COOH -CHp-S- 3
51 -H -OH -CH3 2 -COOH -H
32 -H -OH -CH3 2 -COOH -CHpOCOCHj 53 -H -OCH3 -CH3 2 -COOH -CHpOCOCH3 -14-
Ver- R. R R, η X T
bin- 1 3 ding 54 ! -H -NH2 -CH^ 2 -COOH "-CHgOCOCH^ 5 ~55 -Η -OH ^C-COOH nul -COOH -CHgOCOCHj ch,\hz 56 -Η -OCH-, -C-COOH nul -COOH -CH^OCOCH* -> /N. 2 CH^ CH^ 57 -H -NH_ -C-COOH nul -COOH -CH?OCOCH, 2 / \ 2 2 CH3 CH3 C0NH2 riV1'»
58 -H -OH -CH3 nul -COOH -CH^S-I^Jf_N
conh2
59 -H -OCH3 -CH3 nul -COOH -CH^S-l^ JLJ
conh2 I^VNn|
10 60 -H -NH2 -CH3 nul -COOH -CH2-S-<^N—N
De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een werkwijze bestaande uit: a) omzetting van een verbinding met formule 2, waarin n, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn en E amino, -N=C=0 of -N=C=S of een 15 reactief derivaat daarvan is, met een verbinding met formule 3» waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is en R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben behalve waterstof, of een reactief derivaat daarvan, en desgewenst verwijdering van de beschermende groepen, indien aanwezig, of 20 b) omzetting van een verbinding met formule 4, waarin R^, η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een reactief derivaat daarvan, met een verbinding met formule 5« waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, of een zout daarvan, en desgewenst verwijdering van de beschermende groepen, die eventueel aanwezig zijn in R^ en/of in Rg« 25 waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R^ waterstof voorstelt, of c) omzetting van een verbinding met formule 6, waarin R, R^ , η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn met een nitroseringsmiddel, en desgewenst verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groe-30 pen in R en R^, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, 8 0 06 33 7 a v -15- waarin R^ waterstof is, of d) omzetting van een verbinding met formule 7i waarin R, , η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 8, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is en desgewenst verwijde- 5 ring van eventueel aanwezige beschermende groepen, of e) omzetting van een verbinding met formule 9» waarin R^* η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn en B halogeen is, met een verbinding met formule 10, waarin R en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en desgewenst verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groe- 10 pen, of f) omzetting van een verbinding met formule 11, waarin B, R, R^« n, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn met thiocyaanzuur of een zout daarvan en desgewenst verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen.wordt, 15 waarin R^ waterstof is, of g) omzetting van een verbinding met formule 12, waarin R, R^, R^, n en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn, of een reactief derivaat daarvan, met een verbinding met formule 15, waarin Het zoals hiervoor gedefinieerd is, of een reactief derivaat daarvan, en desgewenst ver- 20 wijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of h) omzetting van een verbinding met formule 1, waarin R waterstof is en R^, R^, η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn met een oxyda-tiemiddel, en desgewenst verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, 25 waarin R hydroxy is en n 2 is, en desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1, waarin X een vrije carboxylgroep is tot een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan en/of desgewenst het verkrijgen van een vrije verbinding uit een zout en/of desgewenst een scheiding van een mengsel van isomeren in de afzonderlijke 30 isomeren en/of desgewenst omzetting van een verbinding met formule 1 of een zout daarvan tot een andere verbinding met formule 1 of een ‘ zout daarvan.
Wanneer in de verbinding met de formules 2, 4,-6, 7, 9, 11 en 12 X een vrije carboxylgroep is, kan de carboxylgroep indien nood-35 zakelijk beschermd worden op een gebruikelijke wijze voordat de reactie plaats heeft.
Voorbeelden van beschermende groepen zijn groepen, die gewoonlijk toegepast worden bij de synthese van peptiden, bijvoorbeeld tert.butyl, benzhydryl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl en k0 trialkylsilyl.
q η n fi x 7 7 -16-
De beschermende groepen worden vervolgens verwijderd aan het einde van de reactie op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door voorzichtige hydrolyse of door katalytische hydrogenering, bijvoorbeeld met Pd/C bij omgevingsdruk.
5 Aangezien echter verbindingen met formule 1, die deze bescher mende groepen bevatten, worden omvat door de onderhavige uitvinding, is verwijdering van de beschermende groepen niet een essentiële werk-wijzetrap.
De bij elk van de hiervoor vermelde werkwijzen a) tot h) ge-10 bruikte uitgangsprodukten kunnen, wanneer één of meer asymmetrische koölstofatomen aanwezig zijn, optisch actieve of racemische verbindingen zijn.
Voorts kan het uitgangsmateriaal syn- of anti-isomeren of hun mengsels zijn, alsmede cis- of trans-isomeren en hun mengsels.
15 Een reactief derivaat van de verbinding met formule 1 kan bij voorbeeld een aminezout, een silylester of een metaalzout zijn, wanneer X een carboxylgroep voorstelt.
Een reactief derivaat van de verbinding met formule 5 kan bijvoorbeeld een acylhalogenide, een anhydride of een gemengd anhydride, 20 een amide, een azide, een reactieve ester of een zout zijn, zoals bijvoorbeeld de zouten gevormd met alkalimetalen of aardalkalimetalen, ammoniak of een organische base.
Een reactieve ester kan bijvoorbeeld een p-nitrofenylester, 2,*f-dinitrofenylester, pentachloorfenylester, N-hydroxysuccinimideëster 25 en N-hydroxyftaalimideëster zijn.
Een reactief derivaat van een verbinding met formule 4 kan bijvoorbeeld een zout of een ester van een verbinding met formule ^ zijn, waarin X -C00H is.
De reactie tussen de verbinding met formule 2 of een reactief 30 derivaat daarvan en de verbinding met formule 3 of een reactief derivaat daarvan kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder koelen, bij voorkeur bij ongeveer -50°C tot ongeveer +40°C in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, dioxan, te-trahydrofuran, acetonitrile, chloroform, dichloormethaan, dimethyl-35 formamide, 1,2-dichloorethaan of in een mengsel van water en een met water mengbaar oplosmiddel en desgewenst bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbo-naat of een trialkylamine, of bij aanwezigheid van een ander zuur-bindend middel, zoals een epoxyalkaan, bijvoorbeeld epoxypropaan. kO Wanneer de verbinding met formule 3 wordt omgezet met de verbin- 8006337 -17- ding met formule 2, waarin E amino is, als een vrij zuur of als een zout, is het gewenst dat de reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals bijvoorbeeld N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. De eventuele verwijdering van de beschermende groepen 5 aan het einde van de reactie kan op een op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld kan de tert.butoxycarbonylgroep verwijderd. worden door behandeling met een oplossing van een zuur (bijvoorbeeld trifluorazijnzuur of mierezuur) en de monochlooracetyl-groep kan verwijderd worden door behandeling met thioureum. De for-10 myl- en de trifluoracetylgroepen kunnen verwijderd worden door behandeling met kaliumcarbonaat in waterige methanol; de tetrahydropy-ranylgroep door behandeling met verdund zoutzuur en de tritylgroep door behandeling met mierezuur of trifluorazijnzuur,
De reactie tussen de verbinding met formule k of een zout of 15 een ester daarvan met een verbinding met formule 5 of een zout daarvan kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, dioxan, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylaceetamide of dichloormethaan.
Een zout van de verbinding met formule 5 kan- een zout zijn met 20 een anorganisch zuur, bijvoorbeeld waterstofchloride of zwavelzuur, of met een organisch zuur, bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, oxaalzuur of p-tolueensulfonzuur.
De reactietemperatuur varieert bij voorkeur van ongeveer 0°C tot ongeveer 90°C en de pH wordt bij voorkeur op ongeveer 1 tot on-25 geveer 7i5 gehouden, De daarop volgende eventuele verwijdering van de beschermende groepen kan worden uitgevoerd volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld zoals hiervoor aangegeven.
De nitrosering van de verbinding met formule 6 kan uitgevoerd worden onder toepassing als nitroseringsmiddel van nitrosylchloride 30 of een organisch of anorganisch nitriet, bijvoorbeeld amylnitriet, natriumnitriet of kaliumnitriet bij aanwezigheid van een zuur, bijvoorbeeld waterstofchloride of azijnzuur. De nitroseringsreactie kan worden uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder koeling, waarbij het voorkeurs-temperatuurtrajekt van ongeveer -20°C tot ongeveer kO°C is, 35 in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxan, acetonitrile, te-trahydrofuran, azijnzuur of een mengsel van één van deze oplosmiddelen met water. Voor de nitrosering kunnen de aanwezige carboxylgroe-pen, indien noodzakelijk in zoutvorm zijn gebracht, bijvoorbeeld door behandeling met een alkalimetaalhydroxide of beschermd worden, bij-kO voorbeeld door één van de hiervoor vermelde beschermende groepen. De O Π Λ β 7 7 7 -18- beschermende groepen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden verwijderd worden aan het einde van de reactie, bijvoorbeeld zoals hiervoor aangegeven.
De reactie tussen de verbinding met formule 7 of een zout of een 5 ester daarvan met de verbinding met formule 8 wordt bij voorkeur uitgevoerd in water of in een polair oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformami-de of in een mengsel van water en één van de hiervoor vermelde oplosmiddelen bij een pH, die varieert van ongeveer 1 tot ongeveer 7*5* 10 bij voorkeur k - ^ en bij temperaturen van ongeveer -20°C tot ongeveer +50°C, bij voorkeur tussen +5°C en omgevingstemperatuur.
De reactie tussen de verbinding met formule 9 of een zout of een ester daarvan en de verbinding met formule 10 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel, bijvoorbeeld N,N-dimethyl-15 formamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylfosfortriamide of in een mengsel van deze oplosmiddelen.
De reactietemperatuur varieert bij voorkeur van ongeveer 0°C tot ongeveer 90°C. De daarop volgende eventuele verwijdering van aanwezige „ beschermende groepen kan zoals hiervoor aangegeven worden uitgevoerd.
20 De reactie tussen een verbinding met formule 11 met thiocyaan- zuur of een zout daarvan, bijvoorbeeld kaliumthiocyanaat, kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een dipolair aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitrile of dimethylaceetamide.
De reactie tussen de verbinding met formule 12 of een zout daar-25 van en de verbinding met formule 13 of een reactief derivaat daarvan, bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, kan worden uitgevoerd in water of in een mengsel van water en een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, ethanol, dioxan of tetrahydrofuran, bij aanwezigheid van ongeveer twee equivalenten van een base, bijvoorbeeld na-30 triumwaterstofcarbonaat. De reactietemperatuur varieert bij voorkeur van ongeveer 5°C tot ongeveer 90°C en de pH wordt bij voorkeur op ongeveer 5 tot ongeveer 7*5 gehouden. Desgewenst kan een buffer gebruikt worden, bijvoorbeeld natriunrfosfaat of natriumacetaat. Op een andere wijze kan dezelfde reactie worden uitgevoerd zonder een of 35 andere base en in een strikt watervrij oplosmiddel, bij temperaturen die variëren van ongeveer 50°C tot ongeveer 120°C en gedurende reactietijden, die variëren van enkele uren tot enkele dagen. Het voor-keurs-oplosmiddel is acetonitrile en een inerte atmosfeer (bijvoorbeeld stikstof) kan raadzaam zijn teneinde de oxydatie van het hetero rocyclische thiol met formule 13 te voorkomen.
8 0 06 33 7 -19-
De volgende eventuele verwijdering van de beschermende groepen kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd, bijvoorbeeld zoals hiervoor aangegeven.
De oxydatie van de verbinding met formule 1, waarin R waterstof 5 is, voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1, waarin R hydroxy is en n 2 is, kan worden uitgevoerd met dezelfde oxydatiemid-delen zoals gebruikt voor het verkrijgen van sulfonen uit sulfiden, dat wil zeggen bijvoorbeeld een perzuur, bijvoorbeeld pe rb enz oë zuur, m-chloorperbenzoëzuur of permaleïnezuur, natriumperjodaat, waterstof-10 peroxide of een mengsel van één daarvan met een anorganisch of organisch zuur, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur of trifluorazijnzuur.
De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel zoals dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichloormethaan, mierezuur, azijnzuur, benzeen, dimethylformamide, dimethylaceetamide of dergelijke bij een 15 temperatuur die varieert van ongeveer -50°C tot ongeveer +90°C. Tijdens deze reactie moet R^ een de aminogroep beschermende groep zijn, bijvoorbeeld één van de hiervoor aangegeven beschermende groepen, die vervolgens verwijderd kunnen worden volgens op zichzelf bekende methoden aan het einde van de reactie.
20 De eventuele zoutvorming van de verbinding met formule 1, als mede de eventuele omzetting van een zout tot een vrije verbinding, kan worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden, dat wil zeggen methoden die reeds in de organische chemie bekend zijn.
Zoals hiervoor vermeld kan een verbinding met formule 1 of een 25 zout daarvan worden omgezet tot een andere verbinding met formule 1 of een zout daarvan; ook deze eventuele omzettingen kunnen worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden. Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met formule 1, waarin of R^ anders is dan waterstof, verkregen worden uitgaande van de overeenkomstige verbindingen, waar-30 in R2 of R^ waterstof is volgens de gebruikelijke veretherings- of veresteringsreacties, die in de organische chemie beschreven zijn. Andere eventuele omzettingen kunnen ook de verestering zijn van een verbinding met formule 1, waarin X een carboxylgroep is, die kan worden uitgevoerd door omzetting van de verbinding met formule 1, 35 waarin de carboxylgroep vrij is of in zoutvorm is, bijvoorbeeld in de vorm van een natrium-, kalium-, calcium- of triëthylammoniumzout, met het geschikte halogenide in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton, tetrahydrofuran, chloroform, dichloormethaan, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of in een mengsel van water en een or-^0 ganisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxan en aceton; de reactietempe- -20- raturen variëren van ongeveer -20° C tot ongeveer +80°C.
Voorts kan·een verbinding met formule 1, waarin X een verester-de carboxylgroep is» verzeept worden onder toepassing van bijvoorbeeld een anorganisch zuur, bijvoorbeeld waterstofchloride of tri-5 fluorazijnzuur, zoals in de organische chemie bekend is.
Ook kan de eventuele splitsing van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd, Derhalve kunnen racemische verbindingen gesplitst worden in de optische antipoden, bijvoorbeeld door middel van gefraktioneerde 10 kristallisatie van mengsels van diastereoïsomere zouten, en desgewenst vrijmaking van de optische antipoden uit de zouten,
De verbindingen met formule 1, waarin n 1 is en waarin het sulfoxide in de S-configuratie is, kunnen bij voorkeur verkregen worden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 1, waarin n nul is 15 door behandeling met een oxydatiemiddel, in het bijzonder een per-zuur, bijvoorbeeld perbenzoëzuur, m-chloorperbenzoëzuur, permaleïne-zuur, natriumperjodaat, waterstofperoxide of een mengsel daarvan met een anorganisch of organisch zuur bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur of trifluorazijnzuur.
20 De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoor beeld dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichloormethaan, mierezuur, azijnzuur, benzeen, Ν,Ν-diraethylformamide, N,N-dimethylaceet-amide of dergelijke, De reactietemperatuur is bij voorkeur van ongeveer -30°C tot ongeveer +90°C.
25 Voor het verkrijgen van het sulfoxide met de R-configuratie verdient het de voorkeur dezelfde oxydatiereactie uit te voeren bij de tussenprodukten, bij voorkeur bij de verbindingen met formule 2, waarin E amino is, na eerst deze aminogroep beschermd te hebben door vorming van een Schiffse base, 30 De Schiffse base kan volgens bekende methoden bereid worden, bijvoorbeeld door behandeling van het amine met formule 2 met een aldehyde, zoals benzaldehyde, salicylaldehyde of p-nitrobenzaldehyde; aan het einde van de oxydatiereactie kan de vrije aminogroep verkregen worden bijvoorbeeld door behandeling met een hydrazinederivaat, 35 bijvoorbeeld fenylhydrazine, 2,^-dinitrofenylhydrazine of een Girard-reagens. De carboxylgroep wordt bij voorkeur tijdens de oxydatiereactie beschermd door toepassing van beschermende groepen, zoals bijvoorbeeld hiervoor vermeld.
De omzetting van sulfide tot sulfoxide, dat wil zeggen de omzet-40 ting van een verbinding met formule 1, waarin n nul is, tot de over- 8 0 06 33 7 -21- eenkomstige verbinding, waarin n 1 is, kan worden uitgevoerd door toepassing van 1-1,2 molequivalenten oxydatiemiddel per mol te oxy-deren verbinding.
De omzetting van sulfide tot sulfon, dat wil zeggen de omzet-5 ting van een verbinding met formule 1, waarin n nul is, tot de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin n 2 is, kan uitgevoerd worden met dezelfde oxydatiemiddelen, die gebruikt zijn voor het verkrijgen van de sulfoxiden, onder toepassing in dit geval van ten minste twee molequivalenten van het oxydatiemiddel per mol te oxyde-10 ren verbinding.
De verbinding met formule 2, waarin E amino is en Y -C^-S-Het is, kan bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van 7-aminocefalo-sporanzuur of een zout daarvan met de verbinding met formule 13 onder toepassing van in de literatuur bekende reactie-omstandigheden.
15 De verbinding met formule 2, waarin E amino is en Y waterstof, halogeen, hydroxy, alkyl of alkoxy is, zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
De verbindingen met formule 2, waarin E -N=C=0 of -N=C=S is, kunnen bereid worden bijvoorbeeld door omzetting van een verbinding 20 met formule 2, waarin E amino is, met fosgeen of thiofosgeen, bij aanwezigheid van een waterstofchloride bindend middel, onder toepassing van bekende methoden.
De verbinding met formule 3 kan bereid worden volgens één van de volgende methoden: 25 1) door behandeling van een verbinding met formule 14, waarin R^, R^ en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een oxydatiemiddel, in het bijzonder een perzuur, bijvoorbeeld perbenzoëzuur, m-chloor-perbenzoëzuur, permaleïnezuur, pertrifluorazijnzuur, natriumperjodaat, waterstofperoxide of een mengsel daarvan met een anorganisch of orga-30 nisch zuur, bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur of trifluorazijnzuur, waarbij een verbinding met formule 3 verkregen wordt waarin R -GH is. De reactie kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd, bijvoorbeeld di-oxan, dichloormethaan, chloroform of methanol. De reactietemperatuur is bij voorkeur van -30°C tot ongeveer +90°C. De verbindingen met 35 formule 14 zijn in de literatuur bekend of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
2) Door behandeling van een verbinding met formule 14 met een N-amineringsmiddel, zoals in het bijzonder 0-mesityle.ensulfonylhydroxyl-amine, waarbij het ammoniummesityleensulfonaatzout van de verbinding k0 met formule 3 verkregen wordt, waarin R -N^ is, waaruit de vrije ba- ft Λ Λ ft 7 T 7 -22- se op een gebruikelijke wijze verkregen kan worden. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan bij een temperatuur die varieert van -30°C tot +ifO°C.
5 3) Door omzetting van een verbinding met formule 15, waarin R^ en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 5 onder toepassing van reactie-omstandigheden, die analoog zijn aan die aangegeven voor de reactie tussen de verbinding met formule b en de verbinding met formule 5. De verbindingen met formule 15 zijn be-10 kende verbindingen of kunnen volgens bekende methoden bereid worden. b) Door nitrosering van een verbinding met formule 16, waarin R, R^ en R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, onder toepassing van re-actie-omstandigheden die analoog zijn aan die aangegeven voor de ni-trosering van de verbinding met formule 6. De verbindingen met for-15 mule 16 kunnen bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 17, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, onder toepassing van reactie-omstandigheden die analoog zijn aan die aangegeven voor de reactie tussen de verbinding met formule b en de verbinding met formule 5. De verbindingen met formule 16, waarin R -OH of -Nïï2 20 is, kunnen eveneens bereid worden uit een verbinding met formule 16, waarin R waterstof is, onder toepassing van reactie-omstandigheden die analoog zijn aan die hiervoor beschreven respectievelijk bij de methoden 1) en 2). De verbindingen met formule 17 zijn bekende verbindingen of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
25 5) Door omzetting van een verbinding met formule 18, waarin R, R^ en R2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 8 onder toepassing van reactie-omstandigheden die analoog zijn aan die beschreven voor de reactie tussen de verbinding met formule 7 en de verbinding met formule 8. De verbinding met formule 18, waar-30 in R -OH of -NH2 is, kan bereid worden uit een verbinding met formule 18, waarin R waterstof is, onder toepassing van reactie-omstandigheden analoog aan die hiervoor beschreven respectievelijk bij de methoden 1) en 2).
De verbindingen met formule 18, waarin R een waterstofatoom 35 voorstelt, zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
De verbinding met formule ^ kan bereid worden uit een verbinding met formule 9 door omzetting met thiocyaanzuur of een zout daarvan, bijvoorbeeld kaliumthiocyanaat, in een inert oplosmiddel, bij bO voorkeur een dipolair aprotisch oplosmiddel, zoals acetonitrile of 80 06 33 7 -23- dime thylaceetamide.
De verbindingen met formule 3 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
De verbinding met formule 6 kan bereid worden door omzetting 5 van een verbinding met formule 16, waarin R en R^ zoals hiervoor ge definieerd zijn en R^ een waterstofatoom voorstelt met een verbinding met formule 2 onder toepassing van reactie-omstandigheden die analoog zijn aan die hiervoor beschreven voor de reactie tussen de verbinding met formule 2 en de verbinding met formule 3.
10 De verbinding met formule 6 kan ook bereid worden door reactie van een verbinding met formule 19» waarin B, η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met formule 10 onder toepassing van dezelfde omstandigheden vermeld bij de methode e) zoals hiervoor vermeld, of door omzetting van een verbinding met formule 13 20, waarin B, R, η, X en Y zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met thiocyaanzuur of een zout daarvan onder toepassing van dezelfde omstandigheden vermeld bij de hiervoor vermelde methode f).
De verbindingen met formule 7 kunnen bereid worden door omzetting van een verbinding met formule 18, waarin R en 5^ zoals hier-20 voor gedefinieerd zijn en R^ een waterstofatoom voorstelt, met een verbinding met formule 2, onder toepassing van reactie-omstandigheden analoog aan die hiervoor beschreven voor de reactie tussen de verbinding met formule 2 en de verbinding met formule 3.
Een verbinding met formule 7, waarin R hydroxy is en n 2 is, 25 kan ook bereid worden uitgaande van een verbinding met formule 7* waarin R waterstof is, door reactie met een oxydatiemiddel, volgens dezelfde methode zoals hiervoor vermeld voor de analoge omzetting van een verbinding met formule 1, waarin R waterstof is, tot een verbinding met formule 1, waarin R hydroxy is en n 2 is.
30 De verbindingen met de formules 8, 9 en 10 zijn bekende verbin dingen of kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
De verbindingen met formule 11 kunnen bereid worden uitgaande van een verbinding met formule 9 door omzetting van een verbinding met formule H^N-R, waarin R zoals hiervoor gedefinieerd is, onder 35 toepassing van reactie-omstandigheden, die analoog zijn aan die hiervoor beschreven voor de reactie tussen de verbinding met formule 7 en een verbinding met formule 8.
De verbindingen met formule 12, waarin n nul is, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van 7-aminocefalosporanzuur, of 40 een zout daarvan, met een verbinding met formule 3 of een reactief O Π Π « 77 7 -2b- derivaat daarvan, onder toepassing van reactie-omstandigheden, die analoog zijn aan die hiervoor beschreven voor de reactie tussen de verbinding met formule 2 en de verbinding met formule 3.
De verbindingen met formule 13 zijn bekende verbindingen of kun-5 nen volgens bekende methoden bereid worden.
De verbindingen met de formules 2, b, 6, 7, 9, 11 en 12, waarin n 1 of 2 is, kunnen verkregen worden door oxydatie van de overeenkomstige verbindingen, waarin n nul is, zoals hiervoor beschreven voor de analoge omzettingen bij de verbindingen met formule 1. Wan-10 neer de uitgangsprodukten met de formules 3, b, 9, 11 en 12 syn-iso-meren zijn, zijn de reactieprodukten eveneens syn-isomeren en omgekeerd. In sommige gevallen kan een kleine hoeveelheid van het anti-isomeer tezamen met het syn-isomeer verkregen worden. De scheiding van de isomeren kan volgens bekende methoden worden uitgevoerd, bij-15 voorbeeld door fraktionele kristallisatie of door chromatografie.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben een sterke antibacteriële activiteit zowel bij dieren als bij mensen tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, die gewoonlijk gevoelig zijn voor cefalosporinen zoals staphylococci, streptococci, diplococci, 20 Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella Shigella, Haemophilus en Neisseria. De verbindingen van de uitvinding vertonen eveneens een sterke activiteit tegen de sterke β-lactamase producerende microörganismen, zoals bijvoorbeeld Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P99, en indool-positieve 25 Proteus en dergelijke, alsmede tegen Pseudomonas aeruginosa-stammen, die gewoonlijk resistent zijn tegen de meeste cefalosporinen.
De activiteit van de verbindingen van de uitvinding zowel tegen bacteriën, die normaal gevoelig zijn voor cefalosporinen, als tegen β-lactamase-voortbrengers is groter dan die van cefazoline en cefu-30 roxime.
Bijvoorbeeld is de verbinding 7P-[2-(2-iraino-3-hydroxy-4-thia-zolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin- 6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) (aangeduid als FCE 20635) ongeveer b maal actiever dan cefazoline tegen streptococci 35 en ongeveer 30 maal actiever dan cefazoline en ongeveer bO maal actiever dan cefuroxime tegen de meeste gram-negatieve bacteriën.
Tegen Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson en Shigella sonnei ATCC 11060, is verbinding FCE 20635 15 tot 60 maal actiever dan cefazoline en 60 tot *f0 100 maal actiever dan cefuroxime. Bovendien is de verbinding FCE
8006337 -25- 20635 "ten minste 100 tot 600 maal actiever dan cefazoline en cefuroxi-me tegen Proteus vulgaris X 20, Proteus mirabilis ATCC 9921 en Haemophilus influenzae.
Een andere belangrijke eigenschap van de verbinding FOE 20635 5 is de sterke activiteit ervan tegen de meeste β-lactamase voortbrengende organismen zoals Klebsiella aerogenes 10δ2 E, Enterobacter cloacae P 99» Escherichia coli Tem. Tegen deze microërganismen is de verbinding FCE 20635 100 tot ten minste 1000 maal actiever dan cefazoline en cefuroxime. Bovendien is FCE 20635 50 tot 60 maal actiever 10 dan HR-756 (cefotaxime) tegen Klebsiella aerogenes 1082 E en Enterobacter cloacae P 99» Verbinding FCE 20635 is eveneens actiever dan HR-75Ö tegen klinisch geïsoleerde produkten van indool-positieve Proteus. Verbinding FCE 20635 is ten minste zo actief als cefotaxime tegen Bacteroides fragilis VPI 9032. Verbinding FCE 20635 vertoonde 15 een sterke activiteit bij in 'vivo proeven; bijvoorbeeld bij muizen gexnfekteerd met Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, ' Proteus mirabilis ATCC 9921» Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson en Proteus vulgaris X 20 is de verbinding 10 tot 1800 maal actiever dan cefazoline.
20 De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding is vrij wel te verwaarlozen en daarom kunnen zij veilig therapeutisch gebruikt worden. Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD,-q) van verbinding FCE 20635 bij de muis bepaald bij enkelvoudige intraveneuze toedieningen van toenemende doseringen en gemeten op de zevende dag 25 van de behandeling groter dan 2000 mg/kg.
Analoge activiteits- en toxiciteitsgegevens zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.
Tengevolge van hun sterke antibacteriële activiteit bij dieren en mensen tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve verbindingen 30 zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding geschikt voor de behandeling van infekties veroorzaakt door dergelijke microërganismen, zoals infekties van het ademhalingskanaal, bijvoorbeeld bronchitis, bronchopneunomie, pleuritis; hepatogal en buikinfekties, bijvoorbeeld septicemie; infekties van de urinewegen, bijvoorbeeld pye-35 lonefritis, en cystitis; obstetrische en gynaecolgische infekties, bijvoorbeeld cervicitis, endometritis; oor-, neus- en keelinfekties, bijvoorbeeld otitis, sinusitis en parotitis.
De verbindingen van de uitvinding kunnen zowel bij de mens als bij het dier worden toegediend in verschillende doseringsvormen, bij-JfO voorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, druppels of si- -26- ropen, rectaal in de vorm van suppositoria, parenteraal, bijvoorbeeld intraveneus of intramusculair (als oplossingen of suspensies) waarbij intraveneuze toediening in noodsituaties de voorkeur verdient; door inhalering in de vorm van aerosolen of oplossingen voor verneve-5 lingsinrichtingen; intravaginaal in de vorm van sondes of topicaal in de vorm van oplossingen, crèmes en zalven. De farmaceutisch of veterinaire preparaten, die de verbindingen van de uitvinding bevatten, kunnen op gebruikelijke wijze bereid worden onder toepassing van gebruikelijke dragers of verdunningsmiddelen, die voor de andere cefa-10 losporinen gebruikt worden.
Gebruikelijke dragers of verdunningsmiddelen zijn bijvoorbeeld water, gelatine, lactose, zetmeelsoorten, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, cellulose en dergelijke. Dagdoseringen in het trajekt van ongeveer 1 tot ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht 15 kunnen worden gebruikt bij verschillende diersoorten, waarbij de exakt^idosering afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van het te behandelen individu en van de frequentie en de toedie-ningsweg. Een voorkeurs-toedieningsweg van de verbindingen volgens de uitvinding is de parenterale weg: in dit geval kunnen de verbin-20 dingen bijvoorbeeld bij volwassen mensen worden toegediend in een hoeveelheid die varieert van ongeveer 100 mg tot ongeveer 200 mg per dosering, bij voorkeur ongeveer 150 mg per dosering, 1-4 maal per dag, opgelost in een geschikt oplosmiddel zoals bijvoorbeeld steriel water of een lidocaïne-hydrochloride-oplossing voor intramusculaire 25 injekties, en steriel water, een fysiologische zoutoplossing, een dextrose-oplossing of de gebruikelijke intraveneuze vloeistoffen of elektrolyten voor intraveneuze injekties. Voorts kunnen de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt worden als antibacteriële middelen op een profylactische wijze, bijvoorbeeld bij het reinigen of 30 als oppervlak desinfecterende preparaten, bijvoorbeeld bij een concentratie van ongeveer 0,2 tot 1 gew.$ van dergelijke verbindingen gemengd met, gesuspendeerd of opgelost in gebruikelijke inerte droge of waterige dragers voor toepassing door wassen of besproeien.
Zij zijn eveneens geschikt als voedingssupplementen bij dier-35 voeders.
De vaststelling van de smeltpunten was soms moeilijk aangezien de verbindingen de neiging hebben het oplosmiddel vast te houden. In deze gevallen werd na de indikatie van het smeltpunt de afkorting "ontl." (ontleding) toegevoegd.
40 De iR-spectra werden bepaald in een vaste fase op een Perkin- 8006337 -27-
Elmer 125 spectrofotometer.
N.M.R-spectra werden bepaald met een Bruker HX-90 (90 MHz) voor de eindverbindingen en met een Perkin-Elmer R-24B (60 MHz) voor de tussenprodukten in DMSO (dimethulsulfoxide) of CDCl^* met (CH^)^Si 5 als inwendige standaard; tengevolge van de onoplosbaarheid van enkele verbindingen werden andere oplosmiddelen, zoals d-trifluorazijn-zuur of d,_-pyridine indien nodig gebruikt,
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe, maar beperken deze niet, 10 Preparaat 1.
2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxy-imino-azijnzuur (syn-isomeer).
Aan een suspensie van 2-[2-(N-chlooracetyl)-aroino-4-thiazolyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (5*8 g) in acetonitrile (100 ml) werd een· 15 oplossing van 4,24 g difenyldiazomethaan in acetonitrile druppelsgewijze onder koelen bij 0°C toegevoegd. Na 30 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd de oplossing tot droog ingedampt onder een verminderde druk. Het residu werd opgenomen met ethylacetaat, de oplossing werd met waterig natriumwaterstofcarbonaat gewassen, gedroogd 20 en ingedampt, waarbij 9,3 g (100$) van de benzhydrylester als een witte schuim verkregen werden.
NMR (CDCl^)i 3*98 (3H,s, =N0CH3) 4.2 (2H,s, -C0CH2C1) 6,9 (1H,s, -CH F2) 25 7*1 (1H,S, 5-H bij thiazolinering) 7.3 (1OH,s, -F2). (F = fenyl)
Een oplossing van 3*1 g 85¾ m-chloorperbenzoëzuur in 60 ml chloroform werd toegevoegd aan een oplossing van 4*65 g van de hiervoor bereide ester in 40 ml chloroform onder koelen bij 0°C.
30 Na 12 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd de oplossing on der een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen met 20 ml warme benzeen, vervolgens gekoeld, m-chloorperbenzoëzuur kristalliseerde en werd gefiltreerd. Het filtraat werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt; 30 ml diëthylether werden 35 aan de achtergebleven gel toegevoegd en het mengsel werd voorzichtig verwarmd. Spoedig na de volledige oplossing van de benzhydrylester van de bovengenoemde verbinding begint kristallisatie uit de ether bevattende moederlogen.
Na één uur koelen bij 0°C werden de kristallen verzameld, met 40 ether gewassen en gedroogd, waarbij 3*85 g (80¾) verkregen werd van 8 0 06 33 7 -28- de benzhydrylester van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thia-zolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur, enigszins verontreinigd (ongeveer 2 - 5$)'door het uitgangsprodukt. Zuiver produkt kan verkregen worden door kristallisatie uit methanol, smeltpunt = 164 - 165°6.
5 Elementair-analyse.
Gevonden: C 55,06; H 4,01; N 9,16; Cl 7,72; S 6,60, berekend voor C^H^Cl N^O^S: C 54,84; H 3*94; N 9*13; Cl 7,70; S 6,97.
NMR (CDCl^): 3,97 (2H, s, -C0CH2C1) 10 4,07 (3H,. s, =N0CH^) 7-7,4 (12H, m, -CHF2 en 5-H bij thiazolinering) 8,7 (1H, br-s, -OH) NMR (DMSO-dg)s 4,05 (3H, s, =N0CH3) 4,55 (2H, s, -C0CH2C1) 15 6,99 (1H, s, -CHF2) 7.4 (10H, s, F2) 7,73 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Een oplossing van 4,59 g van deze ester in 45 ml TFA werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en vervolgens onder een ver-20 minderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd opgenomen met ethylacetaat en opnieuw tot droog ingedampt.
Het residu werd samengewreven met diëthylether, het verkregen neerslag werd verzameld, in chloroform gesuspendeerd, 15 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en gefiltreerd. Deze behandeling werd 25 tweemaal herhaald teneinde een kleine hoeveelheid uitgangsprodukt te verwijderen. De vaste stof werd vervolgens met diëthylether gewassen en uit methanol gekristalliseerd, waarbij 2,43 g (82,5$) 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur, smpt = 157°C ontl. verkregen werd.
30 Elementair-analyse, gevonden: C 32,77; H 2,81; N 14,29; S 10,85.
Berekend voor CgHgClN^O^S: C 32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91.
NMR (DMSO-dg): 3,98 (3H, s, =N0CH3) 4.5 (2H, s, -C-CHp-Cl) 35 0 7,0 (2H, br-s, -OH en -C00H) 7.5 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Preparaat 2.
2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-azijnzuur 40 (syn-isomeer).
8 0 06 33 7 -29-
Een oplossing van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (2,93 g) en thioureum (0,76 g) in Ν,Ν-dimethylaceetamide (10 ml) werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Diëthylether werd vervolgens toegevoegd, waarbij een 5 olieachtig produkt verkregen werd? de bovenstaande moederlogen werden verwijderd en het residu werd samengewreven met ethylacetaat tot een poeder werd verkregen. Het vaste produkt werd gefiltreerd, opnieuw behandeld met verse diëthylether, waarbij een mengsel verkregen werd van het beoogde produkt en pseudothiohydantoïne (ongeveer 10 3,5 g; vrijwel kwantitatieve opbrengst) ten dele als HCl-zouten. Kristallisatie uit water van dit mengsel verschafte vervolgens de zuivere beoogde verbinding (als inwendig zout) smeltpunt = 209 -210°C.
Elementair-analyse.
13 Gevonden: C 32,98; H 3,18; N 19*13; S 14,63.
Berekend voor CgH^O^S: C 33,17; H 3,25; N 1,934; S 14,76.
NMH (DMSO-TFA); 3,98 (3H, s, =N0CH3) 7,2 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 9,5 (1H, br-s, =NH) 20 13,15(2H, s, -OH en -C00H).
Preparaat 3» 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxy-imino-azijnzuur (syn-isomeer).
Aan een oplossing van de benzhydrylester van 2-[2-(N-chloorace-25 tyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyiminoazijnzuur (4,5 g) en NaHCO^ (0,924 g) in aceton (200· ml) en water (5 ml), werd methyl-jodide (3,1 ml) toegevoegd. Na 2 uren roeren bij omgevingstemperatuur werden 0,92 g NaHCO^ en 9,3 ml methyljodide toegevoegd en het mengsel werd één uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reactie-30 mengsel werd onder een verminderde druk ingedampt tot de aceton en de overmaat methyljodide waren verdreven.
Het residu werd opgenomen met diëthylether; de ether bevattende oplossing werd gewassen met een verzadigde oplossing van NaHCOj in water en vervolgens met water, gedroogd en tot droog ingedampt, waar-35 bij 4,89 g (100%) van de onzuivere benzhydrylester van 2-[2-(N-chloor-acetyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur als een wit vast schuim verkregen werden.· NMB (GDCl^): 3,8 (3H, s, -NOCH^ bij thiazolinering) 4,01 (3H, S, >c=noch3) 40 4,28 (2H, s, -C0CH2C1) 8006337 -30- 6,72 (1H, s, -CHF2) 7*02 (1H,s,5-H bij thiazolinering) 7.31 (10H, s, -f2).
Aan een geroerde oplossing van 4,89 g van de hiervoor bereide 5 ester en 3 ml anisool in 3 ml watervrij dichloormethaan, gekoeld tot 0°C, werd trifluorazijnzuur toegevoegd in twee gedeelten van 5 ml met een interval van 5 minuten. Na 20 minuten roeren bij 0°C werden 250 ml 1,2-dichloorethaan toegevoegd; het reactiemengsel werd onder een verminderde druk ingedampt. Het residu werd opgenomen met aceton en 10 tot droog ingedampt, de verkregen schuim werd opgenomen met diëthyl-ether, met diisopropylether verdund en vervolgens tot een klein volume geconcentreerd en gefiltreerd, waarbij 2,1 g (.70%) van de beoogde verbinding als een wit poeder verkregen werd met een smeltpunt van 129 - 130°C (ontl.).
15 NME (DMS0-dg) 3,99 (3H, s, -NOCH^ bij thiazolinering) 4,02 (3H, s, -C=N0CH^) 4,4 (2H, s, -C0CH2C1) 7.31 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Preparaat 4.
20 Ethyl 2-[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxy-imino-ace- taat.
Aan een oplossing van ethyl 4-chloor-2-methoxyimino-3-oxo-buty-raat (2,07 g) in acetonitrile (30 ml) werden 2,91 g kaliumthiocya-naat toegevoegd en het mengsel werd 12 uren bij omgevingstemperatuur 25 geroerd. Het neergeslagen kaliumchloride werd gefiltreerd en de oplossing werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Aan het in 10 ml Ν,Ν-dimethylaceetamide opgeloste residu werden 2,085 g hy-droxylaminehydrochloride toegevoegd en de oplossing werd één nacht bij 60°C geroerd. 40 ml Diëthylether werden aan de oplossing toege-30 voegd en na 15 minuten roeren werd het neerslag door filtratie verzameld. De vaste stof werd in water opgelost, de oplossing werd met een waterbevattende oplossing van NaHCO^ op een pH van 5 gebracht en vervolgens onder een verminderde druk ingedampt. Het residu werd samengewreven met chloroform, van onoplosbare bestanddelen gefiltreerd, 35 het filtraat werd tot droog ingedampt, waarbij de onzuivere gewenste verbinding als een bruinachtige olie verkregen werd.
NMB (CDCU): 1,25 (3H,t,-0CH_CH,) 5 2-3 3,90 (3H, s, =noch3) 4,25 (2Η, q,-0CH2-CH3) ^o 6,73 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 8 0 06 33 7 -31- 6,9 (2H, br-s, =NH en -OH).
Preparaat 5.
Ethylester van 2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer).
5 O-mesityleensulfonylhydroxylamine (2,15 g) werd aan een geroer de, tot 0°C gekoelde suspensie van de ethylester van 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur (2,29 g) in 100 ml dichloor-methaan toegevoegd, waarbij een volledige oplossing van het reactie-mengsel verkregen werd. Na 10 minuten roeren bij 0°C en 30 minuten 10 bij omgevingstemperatuur was een witte vaste stof gevormd. Na toevoeging van 20 ml diëthylether werd de vaste stof verzameld, met di-ethylether gewassen, waarbij 3,9 g (8?#) van het mesityleensulfonaat van de ethylester van 2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-azijnzuur met een smeltpunt van 223 - 224°C verkregen werden.
15 NMR (dg-DMS0): 1,25 (3H, t, -OCH^H^) 2,15 (3H, s, ja-CH^ bij mesityleensulfonaat) 2,50 (6H, s, o-CH^ bij mesityleensulfonaat) 3,98 (3H, s, n=0CH3) 4.25 (2H, q, -0CH2CH^) 20 6,0 (2H, br-s, -NHg) 6,7 (2H, s, m-H bij mesityleensulfonaat) 7,18 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 9,5 (2H, br-s, =NH, H+).
Aan een geroerde suspensie van 4,44 g van het hiervoor bereide 25 zout in 20 ml water en 50 ml ethylacetaat werden enkele druppels van een verzadigde oplossing van natriumcarbonaat in water toegevoegd, waarbij volledige oplossing van het reactiemengsel verkregen werd.
Het mengsel werd tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd, De samengevoegde ethylacetaatoplossingen werden met een verzadigde oplossing 30 van natriumchloride in water gewassen, afgescheiden, gedroogd en tot droog ingedampt, waarbij een olieachtig residu verkregen werd, dat met diëthylether werd samengewreven, waarbij 1,96 g (80$) van de beoogde verbinding met een smeltpunt van 104 - 105°C verkregen werden.
D.L.C. (CHCl^:Me0H:HC00H = 100:70:30)i een enkele vlek 35 NMR (dg-DMS0): 1,25 (3H, t, -OCH^H^) 3,95 (3H, s, N=0CH3) 4.25 (2H, q, -0CH2CH3) 5,0 (2H, s, -NH2) 6,35 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
40 -32-
Preparaat 6.
2-(2-Trityliraino-3-amino-zf-thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijn-zuur (syn-isomeer).
O-mesityleensulfonylhydroxylamine (1,3 g) werd bij omgevings-3 temperatuur toegevoegd aan een geroerde suspensie van 2,15 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-azijnzuur in kO ml dichloor-methaan, waarbij in enkele minuten de volledige oplossing van het reactiemengsel verkregen werd. De roerbehandeling werd 18 uren voortgezet, gedurende welke tijd het mesityleensulfonzuurzout van de be-10 oogde verbinding langzaam afscheidde als een witte vaste stof. Het produkt werd gefiltreerd en met diëthylether gewassen, waarbij 2,98 g (92&) 2-(2-tritylimino-3-amino-ii— thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijn-zuur, mesityleensulfonaat met een smeltpunt van 161 - 163°C (ontl.) verkregen werden.
15 Dit zout kristalliseert prachtig uit aceton, waarbij 1/2 mole cuul van het oplosmiddel behouden bleef; smeltpunt = 170°C (ontl.). NME (dg-DMSO): 2,1 (3H, s, jo-CH^ bij mesityleensulfonaat) 2,16 (3H, s, CH^ Me2G0) 2,50 (6h, s, o-CH^ bij mesityleensulfonaat) 20 3,98 (3H, s, =N-0CH^) 6,73 (2H, s,m-H bij mesityleensulfonaat) 6,9-7,2 (18H, breed m, H- bij trityl, 5-H bij thia-zoline, -NH2) ^8,2 (2H, breed s, =NH, H+).
25 Aan een geroerde suspensie van 6,44 g van het hiervoor bereide zout in 50 ml water werd waterbevattend 2N NaOH toegevoegd tot volledige oplossing (pH ongeveer 1*0 plaats had. De geelachtige oplossing werd langzaam op een pH van 6,5 gebracht met waterbevattend 8# HCli de beoogde verbinding (als een inwendig zout) wordt afgeschei-30 den als een volumineuze witte gel. Dit mengsel werd 15 minuten op een stoombad verhit teneinde de filtratie van het produkt van de waterige moederlogen te vergemakkelijken. Het verzamelde produkt werd grondig gewassen met gedestilleerd water en vervolgens één nacht bij 75°C onder een verminderde druk gedroogd, waarbij 3,59 g (^81$) 2-35 (2-tritylimino-3-amino-4—thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur als een amorf wit produkt (water nog vast gehouden) verkregen werden. Kristallisatie van dit produkt uit absolute ethanol gaf zuiver kristallijn produkt (met 1 mol ethanol, zoals vastgesteld door NME en elementair-analyse), smeltpunt: 157°C (ontl.). kO NME (d^-pyridine): 3,9 (3H, s, N=0H) 8 0 06 33 7 -33- 6,39 (1Η * s, 5-Η bij thiazolinering) 7,07-7,6 (15H, twee multiplets gecentreerd bij 7,2 en 7,5 dpm, trityl) 8,0 (2H, s, NH2).
5 Preparaat 7» 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl ]-2-methoxy-imino-azijnzuur (syn-isomeer).
Aan een ijskoude oplossing van 13,72 g maleïnezuuranhydride in 200 ml chloroform werden 26,5 ml 36$ H202 ^oeSevoegd en het mengsel 10 werd 2 uren bij 0 C geroerd. 30,57 g ethyl *2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl-2-methoxyimino-acetaat werden druppelsgewijze toegevoegd. Na 16 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd de organische fase met 200 ml van een 2-procentige oplossing van NaHCO^ in water en vervolgens met water gewassen, gedroogd en onder een ver-15 minderde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit 95# ethanol, waarbij 24 g ethyl 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-acetaat, smeltpunt 149 - 150°C verkregen werden.
Elementair-analyse.
20 Gevonden: C 37,15; H 3,80} N 12,86; Cl 11,07; S 9,78;
Berekend voor C^H^CIN^S: C 37,33; H 3,76; N 13,06; Cl 11,02; S 9,96.
D.L.C. (CHClyCH^OHiHCOOH = 180:20;2) : Rf = 0,51.
N.M.R. (DMSO-dg): 1,26 (3H, t, -OCHgCH^) 25 4,05 (3H, s, =N-0CHp’ 4,32 (2H, q, -0CH2CH5) 4,56 (2H, s, -C0CH2C1) 5,87 (1H, br-s, -OH) 7,77 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
30 Aan een suspensie van 16,08 g van de hiervoor bereide ester in 100 ml droge ethanol werden 8,5 ml 35# NaOH druppelsgewijze toegevoegd terwijl de temperatuur op 20 - 22°C werd gehouden. Het mengsel werd vervolgens 8 uur bij 20 - 22°C geroerd. De vaste stof werd gefiltreerd, met droge ethanol gewassen en in 100 ml water opgelost.
35 De tot 0°C gekoelde oplossing werd onder roeren met 8,25 ml 37# HC1 aangezuurd. Het vaste neerslag werd door filtratie verzameld, het een kleine hoeveelheid koud water gewassen, gedroogd, waarbij 11,15g (76$) van de beoogde verbinding met een smeltpunt van 157°C (ontl.) verkregen werden, 40 8006337 -34-
Elementair-analyse.
Gevonden: C 32*32; Η 2,73; N 14,03; S 10,64;
Berekend voor CgHgClN^S: C 32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91.
N.M.R. (DMSO-dg): 3,98 (3H, s, =NOCH^) 5 4,5 (2H, s, -C0CH2C1) 7,0 (2H, br-s, -OH en -COOH) 7,5 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Preparaat 8, 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-[2-tert.-10 butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-azijnzuur (syn-isomeer).
Aan een suspensie van de ethylester van 2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl]-2-(2-tert.butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-azijnzuur (5 g) in droge ethanol (30 ml), werd 35$ NaOH (3,5 ml) druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel werd 6 uren bij 25°C ge-15 roerd. Na verwijdering van het oplosmiddel onder een verminderde druk werd het residu opgenomen met water, met ethylacetaat tot lagen gescheiden en met 4 ml 37$ HC1 aangezuurd. De organische' laag werd met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en tot droog ingedampt, waarbij 4,1 g (89$) 2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl]-2-(2-20 tert.butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-azijnzuur, verkregen werden. Aan een oplossing van 4,1 g van dit zuur in 20 ml dimethylformamide, gekoeld tot 10°C, werden 1,4 ml triëthylamine en vervolgens 1,66 g broomaceton toegevoegd. De oplossing werd 24 uren bij 0°C geroerd, vervolgens druppelsgewijze aan ijswater toegevoegd, de neergeslagen 25 vaste stof werd gefiltreerd en aan een chromatografische behandeling met silicagel onderworpen onder toepassing van cyclohexaan-ethylace-taat (2:1) als elueermiddel, waarbij 3,27 g van de acetonylester van 2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl)-2-(2-tert.butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxyimino)-azijnzuur verkregen werden.
30 N.M.R. (DMSO-dg) 1,35 (9H, s, O-CiCH^) CH-2 I 5 1,45 (6H, s, -0-C-C-) CHj 2,17 (3H, s, -C-CH,) II 5 35 0 4,20 (2H, s, -C0CH2C1) 4,76 (2ÏÏ, s, -0CH2C0-) 7,50 (1H, s, 5-H bij thiazoolring).
Aan een oplossing van 0,9 g maleïnezuuranhydride in 40 ml chlo-40 roform, die tot Ö°C is gekoeld, werden 1,7 ml 36$ HgO^ toegevoegd.
8 0 06 33 7 -35-
Na 2 uren roeren bij 0°C werden 3 g van de hiervoor bereide ester aan de oplossing toegevoegd en werd het mengsel 65 uren bij 0°C geroerd. De organische fase werd gewassen met een oplossing van NaHCO^ in water en vervolgens met water, daarna gedroogd en tot droog inge-5 dampt. Het residu werd gekristalliseerd uit diëthylether-petroleum-ether, waarbij 2,3 g (80$) van de acetonylester van 2-[2-(N-chloor-acetyl)-imino-4-thiazolinyl]-2-(2-tert.butoxycarbonyl-prop-2-yl-oxy-imino-azijnzuur verkregen werden. Aan een ijskoude oplossing van 2 g van deze ester in 110 ml tetrahydrofuran en 35 nl water werden 83 ml 10 0,1 NaOH in 20 minuten toegevoegd. Na 30 minuten roeren werd het re-actiemengsel met 8,3 ml 1N HC1 aangezuurd en tot ongeveer 110 ml geconcentreerd onder een verminderde druk en vervolgens met ethylace-taat geëxtraheerd, de organische fase werd gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit diëthyl-15 ether, waarbij 1,2 g (68$) van de beoogde verbinding, smeltpunt 155°C (ontl.) werden verkregen.
Elementair-analyse.
Gevonden; C 42,46; H 4,77; N 9,78; Cl 8,51; S 7*62; berekend voor C^H^CIN^S: C 42,71; H 4,78; N 9*96; Cl 8,4-0; 20 S 7,60.
N.M.fi. (DMS0-d6): 1,42 (9H, s, -OCCCH^)^) CH-z ! 3 1.47 (6H, s, -0-C-C0-) CH^ 25 4,51 (2H, s, -C0CH2C1) 7.48 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Preparaat 9.
2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-azijnzuur (anti-isomeer).
30 Een oplossing van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thia- zolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer) (2 g) in droge tetrahydrofuran (250 ml), gekoeld tot 0°C, werd met gasvormig HC1 verzadigd en vervolgens 3 uren op omgevingstemperatuur gehouden. Na verdamping onder een verminderde druk tot droog werd het residu met 35 20 ml water behandeld; de oplossing werd tot 5°C gekoeld, de neergeslagen vaste stof werd verzameld, met een kleine hoeveelheid koud water gewassen en onder een verminderde druk gedroogd, waarbij 1,4 g (70#) van de beoogde verbinding, smeltpunt 169 - 171°C (ontl.) werden verkregen.
40 8 0 06 33 7 -36-
Elementair-analyse.
Gevonden: C 32,81; Η 2,84; N 14,16; S 10,72; berekend voor CgHgClN^S: C 32,71; H 2,74; N 14,315 S 10,915 N.M.H. (DMSO-dg): 4,07 (3H, s, =NOCH^) 5 4,51 (2H, s, -C0CH2C1) 7,6l (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Preparaat 10« 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-ethoxy-imino-azijnzuur (syn-isomeer).
10 Aan een ijskoude oplossing van 2,5 g maleïnezuuranhydride in 45 ml chloroform werden 4,7 ml 36# H^O^ toegevoegd en het mengsel werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. 5,8 g ethyl 2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl-2-ethoxyirainoacetaat werden toegevoegd en het mengsel werd 18 uren bij omgevingstemperatuur geroerd, 15 De organische fase werd met 50 ml van een 5-procentige oplossing van NaHCO^ in water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethanol, waarbij 4,8 g (79#) ethyl 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-ethoxyimino-acetaat (syn-isomeer)« 20 verkregen werden. Aan een suspensie van 2 g van de hiervoor bereide ester in 25 ml droge ethanol werden 2 ml 35# NaOH onder roeren bij omgevingstemperatuur toegevoegd, voor het verkrijgen van een volledige oplossing, gevolgd door precipitatie van het natriumzout. Na 7 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd de vaste stof gefiltreerd. 25 met 99-procentige ethanol en met diethylether gewassen en gedroogd. De oplossing van het natriumzout in 20 ml water, gekoeld tot 5°C, werd met 1 ml 37# HC1 aangezuurd. De neergeslagen vaste stof werd door filtratie verzameld, waarbij 1,3 g (71#) van de beoogde verbinding, smeltpunt 138 - 140°C (ontl.) werden verkregen.
30 Elementair-analyse.
Gevonden: G 35,32; H 3,36; N 13,42; S 10,27; berekend voor C^H^qCIN^O^S: C 35,13; H 3,27; N 13,66; Cl 11,52; S 10,42; N.M.R. (DMSO-dg)i 1,25 (3H, t, -OCHgCH^) 35 4,20 (2H, q, -0CH2-) 4,36 (2H, s, -C0CH2C1) 7,38 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 11,50 (2H, s, -OH en -C00H).
Preparaat 11.
40 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-propoxy- 8 0 06 33 7 -37- imino-azijnzuur (syn-isomeer) werd bereid onder toepassing van de bij preparaat 10 vermelde methode.
Elementair-analyse,
Gevonden: C 37,30; H 3,72; N 12,97; S 9,77; 3 berekend voor: C^H^CIN^S: C 37,33; H 3,76; N 13,06; S 9,97; N.M.H. (DMSO-dg): 0,91 (3H, t, -0CH2CH2CH3) I, 70 ('2H, m, -0CH2CH2CH^) 4,20 (2H, t, -OCE2CH2CH5) 4,36 (2H, s, -C0CH2C1) 10 7,3δ (1H, s, 5-H bij thiazolinering) II, 6 (2H, s, -OH en -COOH).
Preparaat 12, 2-[2-(N-formyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer).
15 Aan een suspensie van 2-[2-(N-formyl)-amino-4-thiazolyl)-2- methoxyimino-azijnzuur (20 g) in acetonitrile (150 ml), gekoeld tot 0°C, werd een oplossing van 17 g difenyldiazomethaan in acetonitrile druppelsgewijze toegevoegd. Na 30 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd de vaste stof gefiltreerd, met acetonitrile gewas-20 sen en vervolgens in chloroform opgelost; de oplossing werd met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd samengewreven met droge ethanol,· gefiltreerd, gedroogd, waarbij 25 g (80$) van de benzhydryles-ter, smeltpunt 158 - 160°C, werden verkregen.
25 N.M.H. (CDClj): 3,95 (3H, s, -OCH^) 6,83 (1H, 5-H bij thiazoolring) 7,1 (1H, s, -CHF2) 7,3 (10H, s, F2) 8,7 (1H, s, HC-) |) 30 0 13,9 g 75% m-chloorperbenzoëzuur werden in gedeelten toegevoegd aan een oplossing van 16 g van de hiervoor bereide ester in 48 ml chloroform onder koelen tot 0°C. Na 16 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel gekoeld, neergeslagen m-chloorbenzoë-35 zuur werd gefiltreerd, het filtraat werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt, het residu werd uit diëthylether gekristalliseerd, waarbij 13,28 g (8C$) van de benzhydrylester van 2-[2-(N-formyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur, smeltpunt 172oc (ontl.) verkregen werden.
40 N.M.E. (CDC1,) : 4,03 (3H, s, =N0CH7) 2 . 5 8 0 06 33 7 -38- 7»03 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,12 (1H, s, -CHF2) 7,2-7,35 (10H, m, F2) 8,0½ (1H, s, H-C-).
5 0
Aan een oplossing van 7,1 g van deze ester in 50 ml dimethyl-formamide en 5 ml water werden 1,7 g KHCO^ en 5,8 ml NaJ toegevoegd. Na 16 uren roeren bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel in 300 ml ijswater gegoten. De neergeslagen vaste stof werd gefil-10 treerd, gedroogd en aan een chromatografische behandeling onderworpen over silicagel onder toepassing van ethylacetaat en cyclohexaan (1:1,5) als elueermiddel, waarbij 5,8 g van de benzhydrylester van 2-[2-(N-formyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijn-zuur verkregen werden.
15 Aan een oplossing van 2 g van deze ester in 3 ml dichloormethaan en 1 ml anisool, gekoeld tot 0°C, werden 8 ml koud tri fluorazijnzuur toegevoegd; het mengsel werd 30 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit tetrahydrofuran gekristalliseerd, waarbij 0,90 g (7½¾) van de 20 beoogde verbinding, smeltpunt 163 — 16^0, verkregen werd. Elementair-analyse,
Gevonden: C 36,89; H 3,37; N 16,11;^ berekend voor CgH^N^O^S: C 37,06; H 3,50; N 16,21; N.M.R. (DMSO-dg): ^01 (3H, s, =Ν00Η^) 25 ^08 (3H, s, -och3) 7,35 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 8,86 (1H, s, -H-C-).
II
o
Preparaat 13.
30 Ethyl 2-[2-(N-formyl)-imino-3-ethoxy^-thiazolinyl]-2-methoxy- imino-acetaat (syn-isomeer).
Aan een oplossing van ethyl 2-[2-(N-formyl)-imino-3-hydroxy^-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetaat (5,5 g) in aceton (200 ml) en water (20 ml), werden KHCO^ (2,½ g) en ethyljodide (6,3 g) toegevoegd. 35 Het mengsel werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd; een andere hoeveelheid van 6,3 g ethyljodide werd toegevoegd en het reactiemengsel werd nog eens 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Aceton en de overmaat ethyljodide werden onder een verminderde druk verwijderd; het residu werd opgenomen met diëthylether; de etherachtige oplos-hO sing werd met een 5-procentige oplossing van natriumwaterstofcarbo- 80 06 33 7 -39- naat in water en vervolgens met water gewassen, gedroogd, en onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit di-ethylether-petroleumethér gekristalliseerd, waarbij 5,3 g van de beoogde verbinding verkregen werden.
5 Elementair-analyse.
Gevonden: C 43,94; H 4,98; N 13*78; S 10,46; berekend voor C^H^N-^Si C 43,85; H 5,02; N 13,95; S 10,64; N.M.R. (CDCl^): 1,25 (3H, t, -0CH2CH3) 1,3 (3H, t, -och2ch3) 10 3,96 (3H, s, =noch3) 4,24 (2H, q, -0CH2CH3) 4,30 (2H, q, -0CH2CH3) 6,79 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 8,76 (1H, s, HG-).
15 &
Preparaat 14.
2-[2-(N-chloöracetyl)-imino-3-isopropylideen-amino-4-thiazoli-nyl]-2 -methoxyimino-azijnzuur (syn-isomeer).
• O-mesityleensulfonylhydroxylamine (2,8 g) werd bij omgevings-20 temperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van 4,44 g benzhy-drylester van 2-[2-(N-chlooracetyl)-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyimi-no-azijnzuur in 50 ml chloroform. Het roeren werd 2 uren voortgezet. Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verdampt, het residu werd met diëthylether samengewreven, gefiltreerd en gedroogd, waar-25 bij 5,62 g (85/0) benzhydrylester van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-amino-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur, mesityleensulfonaat verkregen werden.
Een geroerde oplossing van 4 g van het hiervoor bereide zout in 35 ml aceton werd 10 minuten onder terugvloeikoeling gekookt en ver-30 volgens tot droog ingedampt. Het residu werd in ethylacetaat gesuspendeerd. De suspensie werd behandeld met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water; de organische laag werd met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd uit ethanol gekristalliseerd, waarbij 2,6 g (80$) van de benzhydrylester 35 van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-(2-isopropylideenimino)-4-thiazo-linyl]-2 -methoxyimino-azijnzuur, smeltpunt 137 - 139°C verkregen werden. ·
Aan een ijskoude oplossing van 10 ml trifluorazijnzuur, 1 ml anisool en 1,5 ml aceton werden 1,675 g van de hiervoor bereide es-40 ter bij 5°C in gedeelten toegevoegd. Na 20 minuten roeren bij omge- ΟΛΛΑΠ 7 -40- vingstemperatuur werd het reactiemengsel tot een klein volume ingedampt, aceton werd toegevoegd en vervolgens tot droog verdampt. Het residu werd enkele malen met diëthylether gewassen, waarbij 1,01 g (90$) van de beoogde verbinding, smeltpunt 133 - 134°C (ontl.) wer-5 den verkregen.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 39»51; H 4,00; N 9»50; Cl 16,68; S 10,46; berekend voor C^H^CIN^O^S: C 39«70; H 3»93; N 9»63; Cl 16,83; S 10,65; CH-, 10 (DMSO-dg): 1,84 en 2,22 (6H, 2s, -NaC^^) 3,98 (3H, s, =noch3) 3 4,35 (2H, s, -C0CH2C1) 7,52 (1H, s, 5-H bij thiazolinering).
Voorbeeld I.
15 7β—[2—(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet- amido]-3-ac e t oxyme thy1-3-ce fem-4-carb onzuur (syn-is ome er).
Aan een suspensie van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (2,6 g) in watervrij THF (150 ml) werd 7-aminocefalosporanzuur.tert.butylester (2,97 g) onder 20 koelen bij 5°C toegevoegd en vervolgens druppelsgewijze een oplossing van 1,92 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimide in 30 ml watervrije THF. Het reactiemengsel werd 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd, vervolgens gefiltreerd van de afgescheiden vaste stof, dat wil zeggen dicyclohexylureum. Het filtraat werd tot droog ingedampt, het 25 residu werd met ethylacetaat opgenomen, de vaste stof werd gefiltreerd, het filtraat werd tot droog ingedampt, het residu werd opgenomen met diëthylether, het neergeslagen produkt werd gefiltreerd en met diëthylether gewassen, waarbij 4,65 g (85$) onzuiver produkt werden verkregen. Dit werd in 50 ml CHCl^ opgelost en geabsorbeerd op 30 een chromatografiekolom op silicagel; het produkt werd vervolgens ge-elueerd onder toepassing van een mengsel van 300 ml chloroform en 40 ml ethanol. Het eluaat werd geconcentreerd tot een klein volume en toegevoegd aan diëthylether, waarbij zuiver tert.butyl 7-β”[2-(2-chlooracetylimino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetami-35 do]-3-acetoxymethyl-3“cefem-4-carboxylaat neersloeg. Sen oplossing van 1,495 g van deze ester en 0,188 g thioureum in 10 ml N,N-dimeth-ylaceetamide werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens met ethylacetaat verdund; een gomachtig produkt sloeg neer, het bovenstaande oplosmiddel werd verwijderd en het re-40 sidu werd voorzichtig samengewreven met vers ethylacetaat tot een 8006337 -41- poeder werd verkregen. Het produkt werd door filtratie verzameld, waarbij 1,1 g 7-P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur verkregen werden.
5 Een oplossing van 0,785 g van deze verbinding in 15 ml triflu- orazijnzuur werd 70 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder een verminderde druk tot droog ingedampt, het residu werd met aceton opgenomen, van onopgelost materiaal gefiltreerd, het filtraat werd tot droog ingedampt en het re-10 sidu fijngewreven met diëthylether, waarbij de beoogde verbinding (als trifluorazijnzuurzout) werd verkregen. Dit zout werd opnieuw in aceton opgelost. Een berekende hoeveelheid kaliumethylhexanoaat (ongeveer 1 equivalent) in aceton werd toegevoegd, waarbij de precipi-tatie van de beoogde verbinding (als inwendig zout) verkregen werd: 15 0,6 g.
Elementair-analyse,
Gevonden: C 39,98; H 3,72; N 14,47; S 13,40; berekend voor C 40,76; H 3,63; N 14,85; S 13,60; IR(KBr) cm"1 33°0 NH 20 1770 ^C=0 β-lactam 1520 -C0NH - sec.amide D.L.C.: HC00H: H20: MeOH: CHCl^ (20:10:70:40) Bf = 0,64 NMR (dg-DMSO) 2,05 (3H, s, -OCOCH^) 3,93 (3H, s, =N0CH3) 25 7,1 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 10,7 (1 H, d, -COM).
Voorbeeld II.
7 p-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-30 carbonzuur (syn-isomeer).
N.N’-dicyclohexylcarbodiimide (1,05 g) werd aan een tot 0 - 5°G gekoelde oplossing van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thia-zolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (1,5 g) in watervrij THF (100 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 10 minuten bij 5°C en 40 minuten bij om-35 gevingstemperatuur geroerd, waarbij een troebele oplossing verkregen werd. Tegelijkertijd werd een suspensie van 7-amino-3-[(1-methyl-1, 2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (1,85 g) en N,0-bis-(trimethylsilyl)aceetamide (4,58 g) in watervrij THF (130 ml), CHyüN (50 ml) en DMF (2,5 ml) 1 uur bij 50°C geroerd tot alle vaste 40 produkt was opgelost. Aan deze oplossing, die op een ijsbad werd ge- -42- koeld, werd de eerste oplossing druppelsgewijze onder roeren toegevoegd. Na 20 minuten roeren bij 0 - 5°C en 90 minuten bij omgevingstemperatuur werd het reactiemengsel onder een verminderde druk tot droog ingedampt; het residu werd vervolgens 15 minuten geroerd met 5 250 ml water en ethylacetaat en van onoplosbare bestanddelen gefiltreerd. De organische laag werd afgescheiden; de vaste stof werd in water gesuspendeerd en opnieuw met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde extrakten werden tot een klein volume geconcentreerd, waarbij 2,1 g 7P-[2-(2-N-chlooracetyl-imino-3-hydroxy-4-(thiazoli-10 nyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3*4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur verkregen werden, die door filtratie als een geel poeder verzameld werden. Een oplossing van 0,790 g van de hiervoor bereide verbinding en 0,1 g thioureum in 5 ml N,N-dimethylaceetamide werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De 15 oplossing werd vervolgens met 10 ml ethylacetaat verdund, waarbij een gomachtig produkt verkregen werd. Na verwijdering van het bovenstaande oplosmiddel werd het residu fijngewreven met verse ethylacetaat tot een poeder verkregen werd. Het produkt werd door filtratie verzameld, waarbij 0,6 g van de onzuivere beoogde verbinding (in 20 hoofdzaak als HCl-zout) werd verkregen. Dit produkt werd in 5 cm^ gedestilleerd water gesuspendeerd, 1 minuut tot ongeveer 60°C verwarmd en vervolgens enkele uren in een ijsbad gekoeld. De vaste stof werd gefiltreerd, grondig met water gewassen en vervolgens gedroogd, waarbij 0,45 g van de beoogde verbinding (als inwendig zout) verkregen 25 werd.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 36,52; Η 3*28; N 23*75, S 18,11; berekend voor · c 36,43; H 3»255 N 23»89; S 18,23; I.R. (KBr): cm” >1770 C=0 β-lactam; 3σ D.L.C.! HCOOH: H20: MeOH:CHCl^ (20:10:70:40) fif = 0,61; NMR (dgDMSO) 3*95-3,97 (6H, 2s., CH^ bij tetrazool en =N-0CH^) 7*01 (1H, s., 5-H bij thiazolinering) 10,5 (1H, d, CONH).
Voorbeeld III.
35 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet- amido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,63 g) werd toegevoegd aan een tot 0 - 5°C gekoelde oplossing van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-40 hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (1,5 g) in watervrij 8006337 -43- THF (75 ml). Het mengsel werd 15 minuten bij 0°C en 30 minuten bij 15°C geroerd, waarbij een troebele oplossing werd verkregen.
Tegelijkertijd werd een suspensie van 7-amino-3-[(tetrazolo-[1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (0,93 g) 5 en N,Ö-bis-(trimethylsilyl)aceetamide (1,23 ml) in watervrij THF (20 ml) en CH^CN (14 ml) 30 minuten bij 50°C geroerd tot al het vaste produkt was opgelost. Aan deze tot -10°C gekoelde oplossing werd de eerste oplossing in 10 minuten onder roeren druppelsgewijze toegevoegd. Na 90 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd het reac-10 tiemengsel onder een verminderde druk tot droog ingedampt; het residu werd vervolgens 15 minuten met 50 ml water en ethylacetaat geroerd en van onoplosbare bestanddelen gefiltreerd. De organische laag werd afgescheiden ; de vaste stof werd in water gesuspendeerd en opnieuw met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde extrakten 15 werden tot een gering volume geconcentreerd, waarbij 1,4 g 7β-[2-(2-N-chlooracetyl-imino-3-hydroxy-4-(thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur verkregen werden, die door filtratie verzameld werden als een geelachtig poeder. Een oplossing van 0,840 g van de 20 hiervoor bereide verbinding en 0,1 g thioureum in 4 ml N,N-dimethyl-aceetamide werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De oplossing werd vervolgens met 10 ml ethylacetaat verdund, waarbij een gomachtig produkt verkregen werd. Na verwijdering van het bovenstaande oplosmiddel werd het residu fijngewreven met vers ethylacetaat tot 25 een poeder werd verkregen. Het produkt werd door filtratie verzameld, waarbij 0,7 g van de onzuivere beoogde verbinding (in hoofdzaak als HCl-zout) verkregen werd. Dit produkt werd in 25 ml gedestïleerd water gesuspendeerd, de pH werd door toevoeging van NaHCO^ op 5 gebracht; de onoplosbare bestanddelen werden gefiltreerd; het filtraat 30 werd met 8$ HCl op een pH van 2,5 gebracht; de neergeslagen vaste stof werd gefiltreerd, met een kleine hoeveelheid water, met ethanol en met diëthylether gewassen en vervolgens gedroogd, waarbij 0,98 g van de beoogde verbinding verkregen werd.
Elementair-analyse.
35 Gevonden: C 37-97; H 2,85; N 24,62; S 16,81; berekend voor ^gH^N^OgSy C 3ö,29; H 2,86; N 24,91; S 17,04; D.L.C.i HC00H:Me0H : CHCl^ (20:40:160)j Hf = 0,25; NME (dg-DMSO) 7,01 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,75 (1H, d, 8-H bij de pyridazinering) 4o 8,57 (1H, d, 7-H bij de pyridazinering) -44- 10,5 (1H, d, -C0NH); IB (KBr) cm ^ 1770 ^C=0 β-lactam.
Voorbeeld IV.
7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4Tthiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet-5 amido]-3-[(5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3 -cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer), werd verkregen door toepassing van de in voorbeeld II vermelde methode.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 37,21; H 3,22; N 17,90; S 23,21; 10 berekend voor C^H^N^OgS^; C 37,56; H 3,15; N 18,04; S 23,59; D.L.C.: HCOOH: MeOH: CHCl^ (30:70:160) Rf = 0,61; IR (KBr) cm ^ 1770 i>C=0 β-lactam; NMR (dg-DMSO) 2,7 (3H, s, CH^ bij thiadiazoolring) 3,98 (3H, s., =N-0CH^) 15 7,1 (1H, s., 5-S bij thiazolinering) 10,1 (1H, d., CONH).
Voorbeeld V.
7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-3-[l-(2-cyanoëthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-20 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) werd bereid volgens de in voorbeeld φ II vermelde methode.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 38,72; H 3,31; N 24,57; S 16,75; berekend voor C^H^N^OgSy C 30,16; H 3,20; N 24,72; S 16,98; 25 I.R. (KBr) 1770 cm ^ ^C=0 β-lactam; D.L.C.: HCOOH: MeOH; CHCl^ (30;70;160) = Rf = 0,58; NMR (dg-DMSO) 3,19 (2H, t, -CH2CN) 3,97 (3H, s, 0-CH^) 4,64 (2H, t, -CH2-CH2CN) 30 7,12 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 9,8 (1H, d, -CONH-).
Voorbeeld VI.
7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-3-[(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-thiomethyl]-3-35 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) werd· verkregen door toepassing van de in voorbeeld II vermelde methode.
Elementair-analyse.
Gevonden; C 37,52; H 3,01; N 25,99; S 16.27; berekend voor C^H^N^OgSji C 37,30; H 2,96; N 26,58; S 16,59; 40 D.L.C.: HCOOH:MeOH:CHClj (30:70:160); Rf = 0,50; 80 06 33 7 -k5- I.R. (KBr) 1770 cm ^ : ^C=0 β-lactam; NMR (dg-DMSO): 3,97 (3H, s, =N-OCH^) 6,39 (1H, s, 7-H bij pyridazinering) 7,12 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 5 7»98 (2H, br-s, 8-NH2 bij pyridazinering) 9,8 (1H, d, -CONH).
Voorbeeld VII.
Onder toepassing van de in voorbeeld II vermelde methode werden eveneens de volgende verbindingen verkregen: 10 7β-[2- (2-imino-3-hydroxy-*i—thiazoliny 1)-2-hydroxy-imino-aceetamido]- 3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(R-imino^-hydroxy-^·-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 70-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-15 1(R)-sulfoxide-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(S)-sulfoxide-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-chloor-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 20 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-hydroxy-3“Cefem-£f-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-methoxy-3“Cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazoliny1)-2-methoxy-imino-aceetamido]-23 3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-me thoxy-imino-aceetamido]-1 (R)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-'if-carbonzuur (syn-isomeer)·; 70-[2- (2-imino-3-hydroxy-if-thiazolinyl )-2-me thoxy-imino-acee tamido] -1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 30 7β-[2-(2-imino-3-amino-it-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(H)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-amino-A—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-35 1 (S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3“Cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-niethoxy-if— thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido] - 3-acetoxy-methyl-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-nethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(R)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); /f0 7β-[2-(2-ΐιηίηο-3-π^1κ^-ίΐ—thiazolinyl )-2-rae thoxy-imino-aceetamido]- aη n fi * * 7 -46- 1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[l-(2-propenyl-1, 2,3Λ-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-zuur (syn-isomeer); 5 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(5-methylmercapto-1,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-· carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-10 4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-’hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-13 3-[(2,3-dihydro-2-methyl-3-oxo-1,2,4-triazolo-[4»3*b]-pyridazin-6-· yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(l-methyl-1,2,3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 20 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[l-(2-propenyl-1, 2,3^-tetrazol^-yl)-thiomethyl]-3-cef em-4-carbon-zuur (syn-isomeer); ' 7β-[2-( 2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[l-(2-cyanoethyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-car-23 bo nzuur (syn-i s ome er); 7β-[2-( 2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(5 -methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-30 3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethylj-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 35 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3- [(8-carboxy-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4- carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-40 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 8 0 06 33 7 -47- 7β-[2.( 2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1-sulf on-3-cef em-*)—carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 5 7β-[2-(2 -imino-3-roethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7p_[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3- [8-aminocarbonyl-tetrazolo[l»5”b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefem- 4- carbonzuur (syn-isomeer); 10 7β-[2-(2-ίιηίηο-3-ιηβΐ1κ^-4- thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[l i5-b]pyridazin-6-yl~thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); · 7β-[2-(1-imino-3-amino-if~thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetaπlido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[li5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefem-13 4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-cefem~if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-bydroxy-'^f-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[ (1-methyl-1,2i3i^-tetrazol-5-yl)-thiome thyl] o-cefem-^l·-20 carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3Λ-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-^-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-25 amido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carbσxymethoxy-imino-aceet-amido]-3“[(1-methyl-1,2i3i^~tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 30 73-[2-(2-imino-3-methoxy-if-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3<4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-ce fera-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P_[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-35 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino^-hydroxy-^f-thiazolinyD^-^icarboxy-vinyleenoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-40 3-[(1-methyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur 8006337 -*+o- (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(5-methyl-1,3i4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 5 7P-[2-( 2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3- [(tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-zuur (syn-isomeer); · 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-10 carbonzuur (syn-isomeer); · 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(1-methyl-1,2,5» 4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7p-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(p)carboxy-vinyleenoxy-imino-15 aceetamido]-3-[( 1-methyl-1,2,3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4- carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(α-methyl-α-carboxy-20 ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) ; 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4—thiazolinyl)-2-(α-methyl-α-carboxy-ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 25 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(α-raethyl-a-carboxy-ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer). Voorbeeld VIII. · 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(l-methyl-1,2,3*4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-30 carbonzuur (syn-isomeer).
Aan een mengsel van 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4rthiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) (120 mg) en 1-methyl-5-mercapto-1,2,3»4-tetrazoolnatriumzoutdihydraat (30 mg), in 7i5 ml gedestil-35 leerd water werd NaHCO^ ih kleine hoeveelheden onder roeren toegevoegd, tot een doorzichtige oplossing werd verkregen en een pH-waarde van 6,5-7 werd bereikt. Deze oplossing werd 6,5 uren in een olie-bad tot 67°C verwarmd; het verloop van de reactie kan gevolgd worden door DLC (drie dagen oude CHCl^ 160/MeOH 70/HC00H 30 of vers bereide 40 CHCl^ 160/MeOH 10/HC00H 30 fasen; het produkt heeft een enigszins la- 8006337 -49- gere R^-waarde dan het uitgangsprodukt). Na koelen tot 5°C werden enkele druppels 8% HC1 zorgvuldig onder roeren toegevoegd, waardoor de afscheiding van een precipitaat (bij een pH van ongeveer 3) wordt teweeg gebracht. Dit precipitaat werd verzameld, met aceton gewassen 5 (teneinde overmaat 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazool te verwijderen) en gedroogd, waarbij 70 mg van de beoogde verbinding verkregen werden, die identiek was aan de verbinding bereid in voorbeeld II.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden eveneens de volgende verbindingen verkregen: 10 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoj- 3-[l-('2-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-zuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoJ- 3-[l-(2-cyanoëthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-car-13 bonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-earbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoj-20 3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazalinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-zuur (syn-isomeer); · 25 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3- [(8-amino-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethylj-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(l-methyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-car-30 bonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-car-bonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-35 3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[l»5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefera- 4- carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-niethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamido]- 3- [8-aminocarbonyl-tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefem- 4- carbonzuur (syn-isomeer); 40 7β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamiao]-3- ft η n fi * i 7 -OU- [8-aminocarbonyl-tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(5-methylmercapto-1i3i^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-· 5 carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(8-carboxy-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-Jf-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-10 3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3- [ (2,3-dihydr o-2-me thy 1-3-oxo-1,2, b-triazolo- (, 3, b) -py r idazin-3- · on-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-*)—carbonzuur (syn-isomeer); 15 73-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 3-[(l-methyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7p-[2-(2-imino-3-methoxy-4—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[l-(2-propenyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-*t—carbon-20 zuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3—[1 — (2-cyanoëthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-car-bonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-25 3-[(5-methyl-1,3Λ-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^f-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imiho-aceetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-zuur (syn-isomeer); 30 7β-[2-( 2-imino-3-methoxy-^-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-35 4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-· 3-cef em-^f-carbonzuur (syn-isomeer); · 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-bO amido] -3-[ (1 -methyl-1,2,3Λ-tetrazol-5-yl)-thiome thyl] -3-cef em-4- 8006337 -51- carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-if-thiazolinyl)-2-carboxyinethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3Λ-thiadiazol^-yD-thiomethylj^-cefem-Jf-carbonzuur (syn-isomeer); 5 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-^-thiazolinyl)-2-(3)carboxy-vinyleenoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thio-10 methyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino~ii~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3»i<-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2_methoxy-imino-aceetamido]-15 3—[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-amino-^·- thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 20 7p-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-araino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[( 1-methyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem—if-25 carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2—(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(β)carboxy-vinyleenoxy-imino-aceetamido]-3-[ (1-methyl-1, 2,3,*t—tetrazol^-yD-thiomethylj^-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer).
Voorbeeld IX, 30 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-if-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet- amido]-3-[(1-methyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
Aan een oplossing, die 2,3 g 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-hy-droxy-^-thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur in 60 ml watervrije 35 aceton en 1,2^ ml triëthylamine gekoeld tot -10°G bevatte, werden onder roeren 1,7 nil isobutylchloorformiaat opgelost in 16 ml watervrije aceton toegevoegd. De roerbehandeling werd 30 minuten bij -10°C voortgezet en vervolgens werd het mengsel tot -30°C gekoeld. Een oplossing, die 2,8 g 7-amino-3-[(1-methyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yl)-thio-*f0 methyl]-3-cefem-if-carbonzuur en k ml triëthylamine in 120 ml 50$ 8 0 (16 3 3 7 -52- ace ton bevatte» werd vervolgens toegevoegd en het verkregen mengsel werd één uur bij een temperatuur tussen -20°C en -30°C, vervolgens één uur bij een temperatuur tussen -5°C en 0°C en daarna 3 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De aceton werd gefiltreerd en onder 5 een verminderde druk verdampt; het residu werd met ethylacetaat geëxtraheerd en opgewerkt zoals vermeld in voorbeeld II, waarbij de beoogde verbinding verkregen werd, die identiek was aan die bereid in voorbeeld II. .
Voorbeeld X.
10 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet- amido]-3-[(l-methyl-1,2,3*4—tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4~ carbonzuur (syn-isomeer).
Aan een oplossing van 2-[2~(N-chlooracetyl)-imino-3-methoxy-4— thiazolinyl]-2-methoxyimino-azijnzuur (3,07 g) in watervrij THF 13 (120 ml) gekoeld tot -5°C, werd Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimide (2,06g) toegevoegd. Na 10 minuten roeren bij -5°C en 50 minuten bij omgevingstemperatuur werd het dicyclohexylureumneerslag gefiltreerd en werd de oplossing toegevoegd aan een tot -10oc gekoelde oplossing, verkregen door roeren van 7-amino-3-[(1-methyl-1,2,5,4-tetrazol-5-20 yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (3,3 g) en N,0-bis-(trimethyl-silyl)-aceetamide (8,1 g) in watervrij THF (2C0 ml), CH^CN (80 ml) en DMF (4 ml) gedurende één uur bij 50°C. Het mengsel werd 20 minuten bij -10°C en 90 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. 10 ml Water werden toegevoegd teneinde het gesilyleerde produkt te hydrolyseren 25 en het grootste deel van de oplosmiddelen werd onder een verminderde druk verdampt. Het residu werd verdeeld tussen 50 ml water en 100 ml ethylacetaat; de organische laag werd afgescheiden en de waterbevat-tende laag werd opnieuw met ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde extrakten werden op natriumsulfaat gedroogd, tot een klein 30 volume geconcentreerd en met diëthylether verdund. De neergeslagen vaste stof werd verzameld en met diëthylether gewassen, waarbij 5,1 g 7P-[2-(2-N-chlooracetyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4— tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur verkregen werden. Deze verbinding werd in 200 ml 35 methylcyanide opgelost en met 1,9 g difenyldiazomethaan verwarmd. Na één uur roeren bij omgevingstemperatuur werd het oplosmiddel verdampt, werd het residu met ethylacetaat opgenomen, met een verdunde oplossing van NaHCO^ en vervolgens met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, en opnieuw tot droog ingedampt. Het residu werd met diëthyl-40 ether samengewreven en gefiltreerd, waarbij 6,3 g van de benzhydryl- 8 0 06 33 7 -53- ester werden verkregen.
De hiervoor bereide ester werd opgelost in 15 ml DMA en gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur behandeld met fijn gemalen thio-ureum (0,65 g). Een waterbevattende oplossing van natriumwaterstof-5 carbonaat werd onder roeren bij een pH van 6,5-7 toegevoegd, het mengsel werd kort tot 40°C verwarmd, daarna gekoeld en driemaal met 50 cm^ ethylacetaat geëxtraheerd. De samengevoegde organische extrak-ten werden met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Diëthylether werd aan het olieachtige residu toegevoegd, waardoor na filtratie 10 4,9 g van de benzhydrylester van de beoogde verbinding als een enigszins geelachtig poeder werden verkregen.
Deze ester werd onder roeren toegevoegd aan 25 ml ijskoud tri-fluorazijnzuur. Na 30 minuten werd TFA weggepompt zonder uitwendige verwarming. Samenwrijven met diëthylether en filtratie gaf vervol-15 gens het trifluorazijnzuurzout van de beoogde verbinding, 4,05 g.
Dit zout werd in 19 ml watervrije ethanol opgelost. Onder roeren en uitwendige koeling werd zorgvuldig een berekende hoeveelheid (0,49 ml, 1 equivalent) pyridine toegevoegd. Na 4 uren bewaren in een koelkast werden de neergeslagen kristallen verzameld, met diëthyl-20 ether gewassen en gedroogd, waarbij 2,9 g van de beoogde verbinding verkregen werden.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 37*33; H 3,62; N 22,89; S 17,42; berekend voor C^H^N^OgS^: C 37,55; H 3,52; N 23,19; S 17,69; 25 I.S. (KBr): 1770 cm ^]^C=0 β-lactam; NMR (dg-DMSO): 3,95 (6H, twee s, -CH^ bij tetrazoolring en -OCH^ bij thiazolinering) 4,0 (3H, s, =N0CH^) 6,82 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 30 9,6 (1H, d, -C0NH-).
Voorbeeld XI.
7β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceet-amido]-3-[(ö-amino-tetrazolo [1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
35 Aan een oplossing van 7-a.mino-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-8-
amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (3,80 g) en NaHCO^ (2 g) in 50% waterige aceton· (60 ml), gekoeld tot 0°C, werd een oplossing van 2-[2-(N-chlooracetyl)-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxy-imino-azijnzuurchloride (2,7 g) verkregen uit het zuur door omzet-40 ting met oxalylchloride en enkele druppels dimethylformamide bij 0°C
80 06 33 7 in 30 ml aceton onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten bij een temperatuur tussen 0°C en 5°C geroerd. De aceton werd verdampt, ethylacetaat werd aan de verkregen waterige oplossing toegevoegd, die vervolgens werd aangezuurd met 8% zoutzuur tot een pH van 5 2. De organische fase werd met water gewassen, gedroogd en onder een verminderde druk verdampt. Het residu werd met diethylether behandeld en gefiltreerd. Het aldus verkregen produkt werd in N,N-dimeth-ylaceetamide opgelost en vervolgens met thioureum behandeld, zoals vermeld in voorbeeld II, waarbij de beoogde verbinding verkregen 10 werd.
I.E. (Br): 1760 cm”"' ^C=0 β-lactam; NME (dg-DMSO): 3,95 (3H, s, -OCH^ bij thiazolinering) 3,99 (3H, s, =N0CH3) 6,41 (1H,s,7-H bij pyridazinering) 15 7,12 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,98 (2H, br-s, -NH2 bij pyridazinering) 9,8 (1H, d, -CONH).
Voorbeeld XII.
7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-ethoxy-imino-aceet-20 amido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) werd verkregen door toepassing· van de in voorbeeld II vermelde methode.
Elementair-analyse,
Gevonden: C 39,27; H 3,22; N 24,01; S 16,46; 25 berekend voor: C^H^N^OgSy C 39,44; H 3,14; N 24,21; S 16,62; NMB (DMSO-dg): 1,24 (3H, t, -OCH^CH,) 4,22 (2H, q, -OCH^H^) 7.13 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,80 (1H, d, 8-H bij de pyridazinering) 30 8,64 (1H, d, 7-H bij de pyridazinering) 11.13 (1H, d, -CONH); I.E. (KBr) cm” 1770 >C=0 β-lactam 1520 -CCNH-sec.amide.
Voorbeeld XIII.
35 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-propoxy-imino-aceet- amido]-3-[(tetrazolo [1,3-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) werd bereid volgens de in voorbeeld II vermelde methode.
Elementair-analyse.
40 Gevonden: C 40,32; H 3,38; N 23,51; S 16,26; 80 06 33 7 -55- berekend voor: C 40,53; Η 3,^0; Ν 23*63; S 16,23; NMR (DMSO-dg): 0,91 (3Η, t, -OCH^CH^CH^) 1,70 (2Η, m, -OCH2CH2CH^) 4,20 (2H, t, -OCH2CH2CH5) 5 7»θ6 (1-H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,74 (1H, d, 8-H bij de pyridazinering) 8,55 (1&, d, 7-H bij de pyridazinering) 10,90 (1H, d, -CONH); I.R. (KBr) cm ^ 1770 >C=0 β-lactam 10 1520 -CONH-sec.amide.
Voorbeeld XIV.
7P-[2-(2-formyl-imino-3-methoxy~4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamidoJ-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
Aan een oplossing van 2-[2-(N-formyl)-imino-3-methoxy-4-thia-15 zolinylj-2-methoxyimino-azijnzuur (1,09 g) in watervrij THE (110 ml), gekoeld· tot -5°C, werd Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (0,433 g) toegevoegd. Na 15 minuten roeren bij -5°C en 40 minuten bij omgevingstemperatuur werd het neergeslagen dicyclohexylureum gefiltreerd en werd de oplossing toegevoegd aan een tot -30°C gekoelde oplossing 20 verkregen door roeren van 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbon-zuur (0,572 g) en N,0-bis-(trimethylsilyl)-aceetamide (1,02 ml) in watervrij TUF (50 ml) gedurende één uur. Het mengsel werd 20 minuten bij -10°C en 20 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Het reac-tiemengsel werd tot droog ingedampt, het residu werd opgenomen met 25 ethylacetaat en water; het onopgeloste produkt werd gefiltreerd. De organische laag werd met een 5-procentige oplossing van NaHCO^ in water geëxtraheerd; de waterige fase werd met diëthylether gewassen, met 23% HG1 op een pH van 2,5-3 gebracht, met NaCl verzadigd en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met een ver-30 zadigde oplossing van NaCl in water gewassen, gedroogd en tot 30 ml geconcentreerd, de neergeslagen vaste stof werd gefiltreerd, gedroogd, waarbij 8,22 g (70$) van de beoogde verbinding met een smeltpunt van 178 - 180°C (ontl.) werden verkregen.
Elementair-analyse.
35 Gevonden: C 41,95; Η 3,72; Ν 13,49; S 12,27? berekend voor; C^H^N^O^i C 42,10; H 3,73; N 13*63; S 12,49; NMR (DMSO-dg) 2,05 (3H, s, -OCOCH^) 4,04 (3H, s, =N0CH3) 4,13 (3H, s, =N0CH3) 4θ 7,31 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 80 06 33 7 -20- M3 (1H, s, Hjj-) 0 9*93 (1H, d, -CONH); I.R. (KBr) cm 1770 ^C=0 β-lactam 5 1520 -CONH-sec.amide.
Voorbeeld XV, 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceet-amido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur.HCl (syn-isoraeer·).
10 POCl^ (3i86 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd aan een ijskoud mengsel van 3131 ml watervrij DMF en 20 ml watervrij ethylacetaat.
Na 10 minuten roeren bij 40°C werd het mengsel tot 0°C gekoeld, vervolgens werd een oplossing van 10,57 g 2-(2-formylimino)-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur in 200 ml TÏÏF toegevoegd en het 15 mengsel werd 50 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Tegelijkertijd werd een suspensie van 7-amino-3-[(tetrazolo [l,5-b] pyridazin- 6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (17,8 g) en N,Q-bis-(trimeth-ylsilyl)-aceetamide (41,7 ml) in watervrij THF (600 ml) en CH^CN (300 ml) één uur bij 50°C geroerd tot al het vaste produkt was opge-20 lost. In deze met een ijsbad gekoelde oplossing werd de eerste oplossing onder roeren druppelsgewijze gebracht. Na 90 minuten roeren bij 20°C werd het reactiemengsel onder een verminderde druk tot droog ingedampt; het residu werd met ethylacetaat opgenomen en de onopgeloste bestanddelen werden gefiltreerd. De organische fase werd 25 geëxtraheerd met een 5-procentige oplossing van NaHCO^ in water; de organische fase werd met 23# HC1 op een pH van 3 gebracht en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat, waarbij 16,1 g (65#) 7P-[2-(2-formylimino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-30 2-methoxyimino-aceetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) verkregen werden. Elementair^-analyse.
Gevonden; C 39*45; Η 3i10; N 22,98; S 15,77; berekend voor; ^QH^gN^O^S^i ^ ^«60; H 2,99; N 23^09; S 15,86; 35 NMR (DMSO-dg); 4,03 en 4,12 (6H, 2b, =N0Cïï^ en >N-0CH^) 7,29 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,80 (1H, d, 8-H bij de pyridazinering) 8,64 (1H, d, 7-H bij de pyridazinering) 9,91 (1H, d, -CONH).
40 Deze verbinding (9*2 g) werd toegevoegd aan een ijskoude oplos- 8006337 -57- sing van 1,75 ml POCl^ in 7^0 ml methanol en het mengsel werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Na verdamping tot droog werd het residu samengewreven met verse ethylacetaat tot een poeder werd verkregen. Het produkt werd door filtratie verzameld, waarbij 9*1 g 5 (97$) van beoogde verbinding met een smeltpunt van 200°C (ontl.) werden verkregen,
Elementair-analyse,
Gevonden: G 37*22; H 3,06; N 22,61; S 15*^9; berekend voor: C^H^ClN^OgSy c 37*10; H 3*11; N 22,77; S 15*64; 10 NMfi (DMSO-dg): if,0½ en if, 10 (6H, 2s, =N0CH3 en ^NOCH^) 7*20 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7*83 (1H, d, 8-H bij de pyridazinering) 8,66 (1H, d, 7-H bij de pyridazinering) 9*98 (1H, d, -CONH); 15 I.H. (KBr) cm-1 1770 0=0 β-lactam 1520 -CONH sec.amide.
Voorbeeld XVI.
7β-[2-(2-N-chlooracetylimino-3-isopropylideenamino-4-thiazoli-nyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur 20 (syn-isomeer).
Een oplossing van Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (0,693 g) in THF (25 ml) werd toegevoegd aan een suspensie van 2-(2-chlooracetyl-imino)-3-isopropylideenamino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-azijnzuur (1*5 g) en 7-ACA tert.butylester (1,22 g) in aceton (20 ml) en THF 25 (20 ml).
Na 15 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd het onoplosbare bestanddeel gefiltreerd, het filtraat tot droog ingedampt, het residu aan een chromatografische behandeling onderworpen over sili-cagel onder toepassing van ligroïne/aceton (100:50) als elueermiddel. 30 De normale opwerking gaf 2,02 g (70$) van de tert.butylester van de beoogde verbinding, smeltpunt = 179°C (ontl.).
Elementair-analyse.
Gevonden: G 46,8l; H 5*06; Gl 5*^5 N 12,93; S 9*6l; berekend voor: C^H^ClNgOgS^ 0 46,68; H 4,85; Cl 5*51; N 13*06; 35 S 9*97;
NMR (DMSO-dg)1 1,58 (9H, s, -OC(CE^)^) CH
1,97 en 2,12 (6H,2s, -N-C^3 ) 2,29 (3H, s, -0C0CH3) 3 4,17 (3H, s, =N0CH3) 40 4,28 (2H, s, -C0CH2C1) 8 0 06 33 7 -5ö- 7,09 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 7,80 (1H, d, -CONH).
De hiervoor bereide ester werd behandeld met trifluorazijnzuur en anisool in aceton gedurende 30 minuten bij omgevingstemperatuur, 5 Na een normale opwerking werd 0,57 g (65%) van de beoogde verbinding verkregen, smeltpunt 125 - 130°C.
Elementair-analyse,
Gevonden: C 42,71; H 3,8l; Cl 5,99; N 14,22; S 10,83; berekend voor C2iH23C1N608S2s C 42,96; H 3,95; Cl 6,03; N 14,32; 10 S 10,92; CH
N.M.R. (DMSO-dg): 1,83 en 2,25 (6H, s, -N=C<ch3) 2,06 (3H, s, -OCOCH3) 3 3,98 (3H, s, =N0CH3) 4,36 (2H, s, -C0CH2C1) 15 7,46 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 9,84 (1H, d, -CONH); I.R. (KBr) cm-1 1770 /C=0 β-lactam 1520 -CONH- sec,amide.
Voorbeeld XVII.
20 7β-[2-(2-ο1ι1οοΓΕθβΐ7ΐΐιηίηο-3^ιηΐηο-4-ΐΜηζο1ϊη7ΐ)-2-ηιβΐ1ιοχγ- imino-aceetamido]-3--acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
Aan een geroerde suspensie van 7P-[2-(2-N-chlooracetylimino-3-isopropylideenamino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) (0,3 g) in dimethyl-25 sulfoxide (0,55 ml) werd 0,4 ml water langzaam in 90 minuten toegevoegd, elke toevoeging van water veroorzaakte de afscheiding van een neerslag, dat vervolgens onder roeren oploste. Het reactiemengsel werd vervolgens met 20 ml water verdund en geroerd, waarbij een vaste stof verkregen werd, die werd gefiltreerd, met water werd gewas-30 sen en gedroogd, waarbij 0,205 g van de beoogde verbinding met een smeltpunt van 116°C werd verkregen.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 39,60; H 3,69; Cl 6,34; N 15,12; S 11,56; berekend voor C^gH^ClNgOgS^ C 39,52; H 3,50; Cl 6,48; N 15,36; 35 S 11,72; N.M.R. (CiyjQOD): 2,06 (3H, s, -0C0CH3) 4,04 (3H, s, =N0CH3) 4,42 (2H, s, -COCHjCl) 6,25 (2H, br-s, -NH2) 40 7,32 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 8006337 -59- 9,68 (1Ξ, d, -CONH).
Voorbeeld XVIII.
7P-[2-(2-imino-3-isopropylideenamino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-ac e etamido]-3-ac e toxyme thyl-3-c efem-4-carb onzuur,HC1 (syn-is o-3 meer).
Een oplossing van de verbinding bereid in voorbeeld XVI (0,27 g) en thioureum (0,035 g) in N,N-dimethylaceetamide (0,5 ml) werd 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing met ethylacetaat verdund-;- een gomachtig produkt sloeg neer, het boven-10 staande oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd zorgvuldig samengewreven met vers ethylacetaat tot een poeder werd verkregen. Het produkt werd door filtratie verzameld, met ethylacetaat en vervolgens met diethylether gewassen, gedroogd, waarbij 182 mg (70$) van de beoogde verbinding, smeltpunt 120°C (ontl.), werden verkregen.
15 Gevonden: C 41,64; H 4,31; Cl 6,33; N 15*11; S 11,53; berekend voor C^H^ClNgO^S^ C VI,71» H 4,23; Cl 6,48; N 15*36; S 11,72; D.L.C. (CHC1,:CH,0H:HC00H = 160:60:20): B» = 0,48; 33 f CH, N.M.H. (DMSO-dg): 1,98 en 2,05 (6H, 2s, -NsC^,^) 20 2,26 (3H, s, -0C0CH3) 3 3,96 (3H, s, =N0CH3) 7,34 (1H, s, 5-H bij thiazolinering) 9,94 (1H, d, -CONH)
Voorbeeld XIX.
25 7P-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetami- do]-3-acethoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur.HCl (syn-isomeer).
Een oplossing van de verbinding bereid in voorbeeld XVII (1,2 g) en thioureum (0,170 g) in N,N-dimethylaceetamide (2,4 ml) werd 4 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd de oplossing 30 met ethylacetaat verdund. De neergeslagen vaste stof werd gefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en gedroogd. Het onzuivere produkt werd bij 45°C in 300 ml ethanol opgelost en 400 ml ethylacetaat werden toegevoegd. De vaste stof werd gefiltreerd, met diethylether gewassen en gedroogd, waarbij 0,84 g (75$) van de beoogde verbinding, 35 smeltpunt 160°C (ontl.), werd verkregen.
Elementair-analyse.
Gevonden: C 37*71; H 3,61; Cl 6,71; N 16,43; S 12,41; berekend voor C^H^ClNgO^: C 37*90; H 3,77; Cl 6,99; N 16,58; S 12,65; 40 D.L.C. (CHC13*. CH30H:HC00H = 160:60:20): Hf = 0,29; a η η β 3 3 7 N.MR. (DMSO-dg): 2,05 (3H, s, -OCOCH^) 07 (3H, s, =NOCH3) 6,15 (3H, br-s, -NH2) 7,1^ (1H, s, 5-H bij. thiazolinering) 5 9,53 (1H, d, -CONH).
Voorbeeld XX,
Aan een waterige suspensie van 7P“[2-(2-iminO“3-hydroxy-4-tliia-zolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b] pyridazin- 6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer) (5,65 g) in wa-10 ter (80 ml), werd de stoechiometrische hoeveelheid NaHCO^ toegevoegd, waarbij de volledige oplossing van de verbinding werd verkregen. Deze verbinding werd vervolgens gelyofiliseerd, waarbij het natriumzout verkregen werd van 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-i^-thiazolinyl)-2-raethoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-15 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer).
Elementair-analyse,
Gevonden: Na 3,81; berekend voor Na 3,92; I.E. (KBr) 1770 cm-'' /C=0 (β-lactam).
2° Voorbeeld XXI.
Aan een oplossing van 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-ii—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) (5,65 g) in aceton (400 ml) werd de stoechiometrische hoeveelheid van een 30-procentige 25 oplossing van natrium 2-ethylhexanoaat in isopropanol toegevoegd. Na 30 minuten roeren bij omgevingstemperatuur werd het mengsel met pe-troleumether verdund en het verkregen neerslag werd gefiltreerd, waarbij het natriumzout verkregen werd van 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy- 4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo [l,5-b] py-30 ridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer). Elementair-analyse.
Gevonden: Na 3,82; berekend: Na 3,92; * I.fi. (KBr) 1770 cm ^^*0=0 (β-lactam).
35 Voorbeeld XXII.
Een injekteerbaar farmaceutisch preparaat werd verkregen door 100 - 500 mg natriumzout van 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethylJ-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer) in steriel water of ko een steriele normale zoutoplossing (1-2 ml) op te lossen.
80 06 33 7

Claims (3)

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin B 1) -OR2 is» waarin R2 een waterstofatoom of een al of niet verzadigde vertakte of rechte alifatische koolwaterstofgroep met 1-6 5 koolstofatomen is» die niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een substituent zoals a) cyaan» b) -COOR^, waarin R^, waterstof» alkyl met 1-6 koolstofatomen of een de carboxylgroep beschermende groep is ofc) -CO-N\R , waarin elk van de groepen R^ en Rg, die gelijk of verschillend^kunnen zijn» een waterstof-10 atoom, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een alifatische acylgroep voorstellen, of indien R^ waterstof is Rg ook een de aminogroep beschermende groep kan zijn, of /Sr 2. is, waarin R^ en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep voor-15 stelt, R^ een waterstofatoom, een de hydroxyIgroep beschermende groep of een rechte of vertakte verzadigde of onverzadigde alifatische koolwaterstofgroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, die niet gesubstitueerd kan zijn of gesubstitueerd is met één of meer sub- 20 stituenten zoals a') hy|roxy, b’) cyaan, c') alkyl met 1-6 kool stofatomen, d') -C0-N\b^, waarin R^ en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn, e') -COOR^,^waarin R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, aryl, indanyl, acetoxymethyl of een de carboxylgroep beschermende groep kan zijn of f') halogeenalkyl met 1-6 25 koolstofatomen, n nul, 1 of 2 is, Y waterstof, halogeen, hydroxy, alkoxy met 1 - 6 koolstofatomen, alkyl met 1-6 koolstofatomen of een groep -ΟΕ^,-Ζ is, waarin Z 1) • -OCOCH^ of 2) -Gr" is, waarin R' waterstof, alkyl met 1-6 30 koolstofatomen, carboxy, cyaan of carbamoyl is, of 3) -S-fiet is, waarin Het A) een eenkernige heterocyclische 5- of 6-ring is, die ten minste één dubbele binding en ten minste één heteroatoom zoals N, S of 0 bevat, welke ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met één of meer substituenten zoals 35 a”) hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, halogeen of alifa- tisch acyl met 2-6 koolstofatomen, b") alkyl met 1-6 koolstofatomen, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met één of meer substituenten zoals hydroxy en halogeen, 4θ c") alkenyl met 2-6 koolstofatomen, niet gesubstitueerd of ge- 0 Π Λ ft 7 7 7 -Gesubstitueerd met één of meer substituenten zoals hydroxy en halogeen* d") -S-Bg* waarin Rg waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen of -S-CH2-C00R^ is, waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, 5 e") -(CH^COOR^ of -CH^CH-COOR^, waarin m O, 1, 2 of 3 is en R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, -(CH-)-CN of -(CH-)-CONH^, waarin m zoals hiervoor gedefinieerd 2 m 2 m2 is -(CH-)-SO,H, waarin m zoals hiervoor gedefinieerd is, of ^ ® ^ c 10 f") -(GH_) - NV - , waarin m, R- en zoals hiervoor gedefini- 2 m 5 o eerd zijn, of B) een heterobicyclische ring, die ten minste twee dubbele bindingen bevat, waarin elk van de gecondenseerde heteromonocyclische ringen, die gelijk of verschillend zijn, een monocyclische hetero-15 5- of 6-ring is, die ten minste een heteroatoom bevat zoals N, S en 0, waarbij de heterocyclische ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd met één of meer substituenten gekozen uit a", bn, c", d", e» en f", voorstelt en X een vrije of veresterde carboxylgroep is, en de farmaceutisch en 20 veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof of een de aminogroep beschermende groep is, R hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, alkenoxy met 2 - 4 kool-25 stofatomen, -0-(GH2)m -COOR^, waarin R^ zoals bij conclusie 1 gedefinieerd is en 1, 2 of 3 is, amino, -NHCH^, NH-C-CH, of -NHC00-tert.butyl is, ö * R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 2 - 4 koolstofatomen, -(CH_) -C00H, 2 m<]
30 CH^ -C-C00H, -(CH_) -CN of -(CH-) -CONH-, waarin m. zoals hiervoor ( 2 m'j 2 mi 2 i CH^ gedefinieerd is, of -CH=CH-C00H is, Y waterstof, halogeen, hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, 35 methyl, -C^OCOCH^ of CH^-S-Het is, waarin Het: 1. een tetrazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, (CH2)m^-C00R^, waarin zoals hiervoor gedefinieerd is en R^ zoals bij conclusie 1 gedefinieerd is, - CHsCH-COOR^, waarin R^ zo-40 als bij conclusie 1 gedefinieerd is, -(C^^-CN, -(CH2)mi~C0NH2 8 0 06 33 7 -63- of -(CH~.) -SÖ-JI, waarin m. zoals hiervoor gedefinieerd is, % 2 ml Ji5 3 1 -(CH_) , waarin m, zoals hiervoor gedefinieerd is en Rc en 2 m^ * 3 Rg zoals bij conclusie 1 gedefinieerd' zijn, 2. een thiadiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd 5 met alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkenyl met^2 - 4 koolstofato- men, -SH, -SCH,, -SCH-COOH, -(CH-) -COOH of waarin R» en 3 2 2 m "6 3 R'g waterstof of alkyl met 1-3 koolstofatomen voorstellen, en ra zoals bij conclusie 1 gedefinieerd is, of 3. een heterobicyclische ring, zoals tetrazolopyridazinyl, tetra- 10 zolopyrazinyl, thiadiazolopyridazinyl of triazolopvridazinyl, elk 5 eventueel gesubstitueerd met hydroxy, -SH, -CO-Nv^, , waarin R·^ en R’g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, -COOR^,. waarin R^ zoals hiervoor gedefinieerd is, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -S-CHgCOOR^, -CHgCOOR^ of -CHsCH-COOR^, ^»R ί 15 waarin Rr zoals bij conclusie 1 gedefinieerd is of -N\g, , waar- 6 in R’c- en R'g zoals hiervoor gedefinieerd zijn, is, n nul is, X een vrije carboxylgroep is, en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan. 20 3· Syn-isomeren van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof of een de aminogroep beschermende groep is, R hydroxy, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of amino is, R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 kool-25 stofatomen, -(CH_) -C00H, waarin m. zoals bij conclusie 2 gede- c. Dttyj I finieerd is, CH, • 3 -C-C00H of -CH=CH-C00H is, CH^ I waterstof, halogeen, hydroxy, methoxy, methyl, -CE^OCOGÉ^ of 30 CH2-S-Het is, waarin Het 1) tetrazolyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2 - /Rc; 4 koolstofatomen, -(CH-) -C00H, -(0Ho) -CN of -(CH-) -Ν\.?, 2 m^i 2 m-j 2 m'i \Rg waarin m^ gedefinieerd is zoals bij conclusie 2 en R,. en Rg gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1, 2) een thiadiazolylgroep, niet 35 gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -SH, -SCHy -SCH2C00H, -(CH2)m-C00H of waarin R'^ en Rfg gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 2 en m gedefinieerd is zoals bij conclusie 1, 3) tetrazolopyridazinyl, 5 eventueel gesubstitueerd met hydroxy, -SH, -CON-v^, , waarin R' K 6 3 40 en R’g gedefinieerd zijn zoals in conclusie 2, -COOR^, waarin R^ 7 -ongedefinieerd is zoals bij conclusie 1, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2 - 4 koolstofatomen, -C^COOR^ of -<|!H=CH-COOI^, waarin R^ gedefinieerd is zoals bij conclusie 1 of waar in R·^ en R'g gedéfinieerd zijn zoals bij conclusie 2, is, 5. nul is, X een vrije carboxylgroep is, en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan.
4. Syn-isomeren van de verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, met het' kenmerk, dat
10 R^ waterstof is, R hydroxy is, R^ waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -(CH2)m^-C00H, waarin m^ gedefinieerd is zoals bij conclusie 2, CH^
15 -C-CQOH of -CH=CH-C00H is, ch3 Y waterstof, halogeen, hydroxy, methoxy, -C^OCOCH^ of -C^-S-Het is, waarin Het 1) tetrazolyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met alkyl πιβ±Λ_ΐ_- 3 koolstofatomen, alkenyl met 2-4 kool- _Rc 20 stofatomen, H~) -CN of -(CH~) -N'CtV , waarin m„ gedefinieerd 2 m^| 2 m 1 Kg 1 is zoals bij conclusie 2 en R^ en Rg gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1, 2) een thiadiazolylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl, alkenyl met 2-4 koolstofatomen, -SH, v>R’ -SCH,, -SCH-COOH, -(CH~) -C00H of -NC_,5» waarin m zoals bij con-,5 2 2 m ^“ 6 25 clusie 1 gedefinieerd is en R’^ en R'g gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 2, 3) tetrazolopyridazinyl, eventueel gesubstitueerd >»R 5 met hydroxy, -SH, -C0N\RI , waarin R'. en R'g gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 2, -COOR^, waarin R^ gedefinieerd is zoals bij conclusie 1, alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkenyl met 2 - 30. koolstofatomen, -CH-COOR;, of -CH=CH-C00Ri,, waarin R. gedefini- 2. p»5 4 4 ° eerd is. zoals bij conclusie 1 of -Νί^,Λ waarin R'^ en R'g gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 2, is, n nul is, X een vrije carboxylgroep is, en 35 de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten daarvan. 5. 7β-[2-(2 -imino-3-hycroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten en esters ervan. 40 6. 7P“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino- 8 0 06 33 7 A «> -65- aceetamido]-3-[(tetrazolo[li5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem- 4-carbonzuur (syn-isomeer) en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten en esters ervan.
7. Verbinding gekozen uit 5 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-aceetamido]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7p-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetaraido]-3-cefem-A—carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-10 1(S)-sulfoxide-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(S)-sulfoxide-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-chloor-3-ce£em-4-carbonzuur (syn-isomeer); 15 73“[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-hydroxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-methoxy-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-20 3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(H)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 25 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[-(1-methyl-1,2,3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-· zuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[l-(2-propenyl-1,2,3»4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbon-30 zuur (syn-isomeer); 73-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3~(1-[2-cyanoëthyl]-1,2»3i4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4- · carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-35 3-[(5-fflethyl~1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(5-methyl-mercapto-1,3*4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syh-isomeer); 40 7P-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 8006337 -bb- 3-[(5-amino-1,3i^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-iι—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-oefem-4-3 carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imirLO-3-b.ydroxy-^-thiazolinyl)-2-metboxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-k-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-10 3-[(8-carboxy-methyl-tetrazolo [l»5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]~ 3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-L2-(2-imino-3-b.ydroxy-it— thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[ (2,3-dihydro-2-me thyl-3-oxo-1,2, A—triazolo-[*l·, 3-b]-pyridazin-6-· yl)-thiomethyl]-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 15 7β“[2-(2-imino-3-hydroxy-i^-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(l-methyl-1,2i 3»ii—tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-i^-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(5-methyl-1,3i^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-20 carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymetllOxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-½-thiazolinyl)-2-(β-carboxyvinyleenoxy-25 imino)-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [li5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethylj-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer);· 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-i^—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1-sulfon-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-30 1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4—thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxy-ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-bydroxy-i^—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[li5-b]pyridazin-6-yl]-thiomethyl]-3- 35 cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); · en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten en esters ervan,
8. Verbinding gekozen uit 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-4—thiazolinyD^-methoxy-imino-aceetamidoJ-^O 3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 80 06 33 7 -67- yp-j^-^-imino^-methoxy-1!—thiazolinyl)-2-methoxy-iπlino-aceetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cefem-it-carbonzuur (syn-isomeer ); 7p-[2-(2-imino-3-methoxy-^-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-l(fi)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefera-^—carbonzuur (syn-isomeer); 3 7P-[2-(2-imino-3-metboxy-^-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-χπιϊηο-3-ιιΐβΐ]κ^-ίι—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[( 1 -methyl-1,2» 3,^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); 10 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-( 1-[2-propenyl]-1,2i3ii<~'tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^-carbon-zuur (syn-isomeer); 75-[2-(2-imino-3-methoxy-*f-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[l-(2-cyanoethyl-1,2,3»^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-if-car-13 bonzuur (syn-isomeer); 7P-C2-(2-imino-3-metlioxy-4-tbiazolinyl)-2-metboxy-imino-aceetamido]-3-[(5-methyl-1,3i^-thiadiazol-2-yl)-thiometbyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-if-thiazolinyl)-2-meth.oxy-imino-aceetamido]-20 3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-*f— carbon-zuur (syn-isomeer); · 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-i|— thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4— carbonzuur (syn-isomeer); 25 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-^-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxy-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-( 2-iraino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-30 cefem-^f-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-( 2-imino-3-methoxy-^—thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido] -3-[ (1 -methyl-1,2,3, if-tetrazol-5-yl )-thiomethyl] -3-cef em-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-imino-3-methoxy-i^-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-35 amido]-3-[(5-methyl-1,3,^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2-ΐιηίηο-3-πιβΐ]κ^-*ΐ— thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4—carbonzuur (syn-isomeer); hO 7β-[2-(2-ΐιηίηο-3-ϊηβΐ]κ^-4—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]- 8006337 -co- 1-sul£on-3-acetoxymethyl-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-methoxy-if-thiazolinyl)-2-(a-meth.yl-a-carboxy-ethoxy-imino)-aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 5 7P-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[l»5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3- cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); · en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten en esters ervan. 10 9· Verbinding gekozen uit 7P-[2-(2 -imino-3-amino-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-C2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 15 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1(E)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-ii— thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-1 (S)-sulfoxide-3-acetoxy-methyl-3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7β-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-20 3“[(1 -methyl-1,2,3ik-tetrazol-3-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2 -imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(5-methyl-1,3i4-thiadiazol-2-yl )-thi omethyl]-3-cef em-^f-carbonzuur (syn-isomeer); 25 7P-[2-(2-imino-3-amino-^-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(tetrazolo[l*5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-if-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [l,5-b] pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cefem-4-30 carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxy-imino-aceet-amido]-3-[(-1-methyl-1,2,3*^-tetrazol-5-yl)-thiomethyl] -3-cef em-4-carbonzuur (syn-isomeer); 7β—[2—(2-imino-3-amino-4-thia zolinyl)-2-(β-carboxyvinyle en-oxy-imino)-35 aceetamido]-3-[(1-methyl-1,2,3»**-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cefem-^t-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-it— thiazolinyl)-2-methoxy-imino-aceetamidoJ-1-sulfon-3-acetoxymethyl_3-cefem-if-carbonzuur (syn-isomeer); 7P-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyethoxy-^fO imino^aceetamidoj^-acetoxymethyl^-cefem-1!—carbonzuur (syn-isomeer); 8 0 06 33 7 -69- 7β-[2~ (2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cefem-^i— carbonzuur (syn-isomeer), · en de farmaceutisch en veterinair aanvaardbare zouten en esters er-5 van.
10. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens één van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 2, waarin η, X en ï de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en E amino, -N=C=S of -N=C=0 is, of 10 een reactief derivaat daarvan, omzet met een verbinding met formule 3, waarin R gedefinieerd is zoals bij conclusie 1 en R^ en R^ de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten behalve waterstof, of een reactief derivaat daarvan, en desgewenst verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of 13 b) een verbinding met formule 4·, waarin R^, η, X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1, of een reactief derivaat daarvan omzet met een verbinding met formule 3» waarin R gedefinieerd is zoals bij conclusie 1 of een zout daarvan, en desgewenst verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen in R^ en/of in Rg, waarbij een 20 verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R^ waterstof is, of c) een verbinding met formule 6, waarin R, R^, η, X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1 omzet met een nitroseringsmiddel en desgewenst de eventueel aanwezige beschermende groepen in R en R^ verwijdert, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, 25 waarin R^ waterstof voorstelt, of d) een verbinding met formule 7, waarin R, R^, η» X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1 omzet met een verbinding met formule 8, waarin R^ gedefinieerd is zoals bij conclusie 1 en desgewenst de eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert, of 30 e) een verbinding met formule 9i waarin R^, η, X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1, en B halogeen is, omzet met een verbinding met formule 10, waarin R en R^ gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1 en desgewenst eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert, of 35 f) sen verbinding met formule 11, waarin B zoals hiervoor gedefinieerd is en R, R^, η, X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1 omzet met thiocyaanzuur of een zout daarvan en desgewenst eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin R^ waterstof is, of kO g) een verbinding met formule 12, waarin R, R^, R^, n en X gedefini- 8 0 06 33 7 \ -yu- eerd zijn zoals bij conclusie 1 of een reactief derivaat daarvan om-zet met een verbinding met formule 13i waarin Het gedefinieerd is zoals bij conclusie 1 of een reactief derivaat daarvan, en desgewenst eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert,of 5 h) een verbinding met formule 1, waarin E waterstof is en E^, E^i n, X en Y gedefinieerd zijn zoals bij conclusie 1, omzet met een oxy-datiemiddel en desgewenst de eventueel aanwezige beschermende groepen verwijdert, waarbij een verbinding met formule 1 verkregen wordt, waarin E hydroxy is en n 2 is, en desgewenst een verbinding met for-10 mule 1, waarin X een vrije carboxylgroep is, omzet tot een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar zout daarvan en/of desgewenst een vrije verbinding verkrijgt uit een zout en/of desgewenst een mengsel van isomeren splitst tot de afzonderlijke isomeren en/of desgewenst een verbinding met formule 1 of een zout daarvan omzet tot een ande-15 re verbinding met formule 1 of een zout daarvan.
11. Farmaceutisch of veterinair preparaat, gekenmerkt door de aanwezigheid van één of meer verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1 - 9 en een farmaceutisch of veterinair aanvaardbare drager en/of een dergelijk verdunningsmiddel.
12. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch of veterinair preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1 - 9 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. *** ***** 1 80 06 33 7 -7/- Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij octrooiaanvrage No. 8006337» als voorgesteld door aanvraagster bij brief van 12 december 1980 1. blz. 4» regel 13: "trifluoracetyl" vervangen door "trifluor-methyl" 2. blz. 38» regel 71 "NaJ" vervangen door "NaCH," 3. blz. 42, regel 51 v<5<5r "ethylacetaat" invoegen "300 ml" 4. blz. 43» regel 11: na "en" invoegen "100 ml" 5· blz. 47» regel 13: "1" vervangen door "2" i7 1
12 DEC 1980 I 80 06 33 7 A. iiL R,NTs"l Tn _Ji-LC_C0NH-S \ J. R . I ro'n-Lc-conh- i <f V J-'i N OR, *
3. OR, (thiazdline vorm) 9,. & H_N'TI/Sxn “ <°>n ~ 1 1 N-ILc-oonh- _/s\ T 0 n ? -u— c-cooh or3 J γΥγ 8 ft (thiazddl vdrm) T ir, X 0K3 i [°\ ,L A NC-S-CHo-C-C-C0NH“1-\ I 2. a r-nhj, i J-N. J— 2 4«i 0 X b. N-LCHj-CONH-,-S R I <f—N\YY T i I HjN-ORj R,NV'SvTi f?)n T /S\ N-—C-CONH-i-f η RY 0 I <j—Ν\γ-γ X 80 0 6 33 7 9. 10. (^)n b-cvl-c-c-conh-,-r^5^] RlNH\«5 2. ii II I ?“5 ° ? O^-Νχ/-γ R/NH 0R3 T 11. (θ)η B-CHn—C-C-CONH —1-S N 2. ii II N N \ I i Or-N\/Y R 0R3 X 12; (9)n T .5. N-u—C-CONHn-T l r/ II I I 0*-N^J-CHjOcocHj 0R3 T a - l5 HS Het I NC-S-CHz-C-C-COORl N-U-C-COOR. 2 IMI ή u II ON H N i OR- or3 3 16. “ J7. R(Nw/S\ NC-S-CH/j-C-CH/f-COORi N-““^COORi, 2 II 2 11 W 0 8 0 0 6 33 7 J8. Ν-LC_C00n r' II * o (O)n /s\ B-CH_—C-CHp—CONHl-\ ά II c 0 (T-Ν-γ^”Υ X 20. (θ)η T B-CH0-C-CHo—CONH-l- 1. ii 2 I ï -N\V-Y R I 80 06 33 7
NL8006337A 1979-12-07 1980-11-20 N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino- gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten. NL8006337A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7942269 1979-12-07
GB7942269 1979-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8006337A true NL8006337A (nl) 1981-07-01

Family

ID=10509695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8006337A NL8006337A (nl) 1979-12-07 1980-11-20 N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino- gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4358448A (nl)
JP (1) JPS5692291A (nl)
AT (1) AT369747B (nl)
AU (1) AU532251B2 (nl)
BE (1) BE886534A (nl)
CA (1) CA1177481A (nl)
CS (1) CS221283B2 (nl)
DE (1) DE3043865A1 (nl)
DK (1) DK522580A (nl)
ES (1) ES8200371A1 (nl)
FI (1) FI803627L (nl)
FR (1) FR2475046A1 (nl)
GR (1) GR72925B (nl)
IE (1) IE50582B1 (nl)
IL (1) IL61458A0 (nl)
IT (1) IT1193392B (nl)
LU (1) LU82979A1 (nl)
NL (1) NL8006337A (nl)
NO (1) NO803695L (nl)
NZ (1) NZ195675A (nl)
PH (1) PH17385A (nl)
PT (1) PT72173B (nl)
SE (1) SE8008540L (nl)
ZA (1) ZA807281B (nl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2946038A1 (de) * 1978-11-15 1980-05-29 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
IL74822A (en) * 1984-04-17 1989-06-30 Daiichi Seiyaku Co Cephalosporin derivatives and salts thereof and their preparation
GB8410991D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
GB8410993D0 (en) * 1984-04-30 1984-06-06 Glaxo Group Ltd Process
EP0225634B1 (en) * 1985-12-13 1994-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5946237B2 (ja) * 1976-04-02 1984-11-10 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2715495A1 (de) * 1977-04-06 1978-10-19 Cusi Lab Neue cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS609719B2 (ja) * 1977-08-06 1985-03-12 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
FR2387235A1 (fr) 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2432521A1 (fr) * 1978-03-31 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
US4358448A (en) 1982-11-09
DE3043865A1 (de) 1981-09-03
NO803695L (no) 1981-06-09
PT72173B (en) 1983-01-10
CA1177481A (en) 1984-11-06
IT1193392B (it) 1988-06-15
ES497531A0 (es) 1981-10-16
IE802552L (en) 1981-06-07
SE8008540L (sv) 1981-06-08
NZ195675A (en) 1983-05-31
JPS5692291A (en) 1981-07-25
AU6434380A (en) 1981-06-11
IE50582B1 (en) 1986-05-14
GR72925B (nl) 1984-01-11
PT72173A (en) 1981-01-01
DK522580A (da) 1981-06-08
BE886534A (fr) 1981-06-05
IT8026400A0 (it) 1980-12-03
LU82979A1 (fr) 1981-03-26
FR2475046A1 (fr) 1981-08-07
PH17385A (en) 1984-08-08
FI803627L (fi) 1981-06-08
CS221283B2 (en) 1983-04-29
AU532251B2 (en) 1983-09-22
ATA596380A (de) 1982-06-15
AT369747B (de) 1983-01-25
IL61458A0 (en) 1980-12-31
FR2475046B1 (nl) 1984-07-13
ES8200371A1 (es) 1981-10-16
ZA807281B (en) 1981-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66618C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat
CS208747B2 (en) Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof
EP0034760A1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CS199714B2 (en) Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids
GB2076801A (en) alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins
US4331666A (en) 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
JPH07103130B2 (ja) 抗菌性化合物
GB2051810A (en) Cephalosporin compounds processes for their preparation and antibacterial drugs containing them
GB2071654A (en) Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins
NL8006337A (nl) N-gesubstitueerde thiazolylderivaten van oxy-imino- gesubstitueerde cefalosporinen, alsmede werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische en veterinaire preparaten.
NO881530L (no) Acylderivater.
US4172891A (en) Cephalosporins
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
US4238608A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins
KR840000254B1 (ko) 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
GB2065098A (en) N-substituted Thiazolyl Derivatives of 7-amino- cephalosporanic Acid
SK279280B6 (sk) Spôsob výroby hemiheptahydrátu dvojsodnej soli 7-[
GB2068958A (en) 7-(2-amino-4-thiazolyl) or Acetamido Cephalosporins
KR810000117B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
GB2064535A (en) N-substituted Thiazolyl Derivatives of Oxyimino-substituted Cephalosporins
CA1197838A (en) Cephalosporins and processes for preparation thereof
KR810000761B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
US4963542A (en) Cephalosporin derivatives
KR810000760B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed