NO803695L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte tiazolylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av N-substituerte tiazolylderivater av oksyimino-substituerte cefalosporiner.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelser med den gene-relle formel (I):

hvor

R er 1) -0R„ hvori R er

2 2

et hydrogenatom eller en mettet eller umettet C-^- forgrenet eller rettlinjet alifatisk hydrokarbonkjede som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen a) cyano, b) -COOR^hvor R^er hydrogen, C,-C, alkyl eller en karboksylbeskyttelsesgruppe og c) -C0-N^RR<5>hvori hver av gruppene R,- og Rg hvilke kan være like6eller forskjellige betyr et hydrogenatom, en C-jj-Cg alkyl eller en alifatisk acylgruppe eller, når R,, er hydrogen, kan R^ også være en aminobeskyttelsesgruppe eller

2) -NCr>5 hvor Rcog Rcer som ovenfor angitt,

db

D

R.^ betyr et hydrogenatom eller en aminobeskyttelsesgruppe, R^betyr et hydrogenatom, en hydroksybeskyttelsesgruppe eller en forgrenet eller rettlinjet mettet eller umettet Cl-C6alifatisk hydrokarbongruppe som kan være ubsub-stituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra a<1>) hydroksy; b<1>) cyano; c') ci~ c^ alkyl, d') -C0-N^^5 hvori Rroq R, er som ovenfor angitt, e')

SR^ 5 6

-COOR., hvori R-, er hydrogen, C,-C, alkyl, aryl, indanyl,IIib

acetoksymetyl eller en karboksybeskyttelsesgruppe eller

f) halogen-C1-C6alkyl,

n er null, 1 eller 2;

Y er hydrogen; halogen; hydroksy; c1_cb- alkoksy; C^-Cg alkyl eller en gruppe -CH--Z hvori Z er 1) -OCOCH3 eller 2)

hvori R<1>er hydrogen, C-^-Cg alkyl, karboksy, cyano eller karbamoyl,

eller 3) -S-Het, hvor Het betyr A) en 5-atomisk eller 6-atomisk heteromonocyklisk ring med minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom valgt fra N,

S og 0, hvilken ring er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra: a'<1>) hydroksy, C^-Cg alkoksy, halogen, C^-Cg alifatisk acyl;

b<1>') C^-Cg alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy og halogen;

c11) C -C, alkenyl som er usubstituert eller sub-2 6 * substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy og halogen,

d'') -S-R0 hvor R0 er hydrogen eller C,-C, alkyl

o o lo

eller -S-Ct^-COOR^ hvor R^er som ovenfor definert;

e<1>') -(CH„) -COOR. eller -CH=CH-C00R. hvor m er 0,

2 m 4 4

1, 2 eller 3 og R^ er som ovenfor definert,

-(CH_) -CN eller -(CH„) -C0NH„ hvor m er som oven-2 m 2 m 2

for definert

-(CH„) -S0-.H hvor m er som ovenfor definert, eller 2'm 3

f') -(CH„) - N _5 hvor m, Rcog R, er som ovenfor definert, eller

B) en heterobicyklisk ring med minst to dobbeltbindinger hvor hver av de kondenserte heteromonocykliske ringer som er like eller forskjellige er en 5-atomisk eller 6-atomisk heteromonocyklisk ring med minst et heteroatom valgt fra N,S og 0, idet den heterobicykliske ring er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra a", b", c", d", e" og f"

ovenfor, og

X er en fri eller forestret karboksylgruppe, og de farmasøy-

tisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.

Den ovennevnte definisjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innebefatter alle mulige - isomerer av forbindelsene for eksempel syn og anti-isomerer cis og trans isomerer og optiske isomerer og deres blandinger, metabolitter med antibakteriell aktivitet og metaboliske forstadier til forbindelsene med formel (I).

I formelen innenfor oppfinnelsen betyr den bølgete linje ) at oksyiminogruppen kan være både i syn og i anti-konfigurasjon.

Som allerede nevnt inngår begge de enkelte syn og anti-isomerer av forbindelsene med formel (I) og deres isomerer i oppfinnelsen.

Kjeden som er knyttet til karbonatomet i 7-stilling er alltid en 73-kjede.

Når R i forbindelsen med formel (I) er -0H, kan 7£J-kjeden ha en eller begge de to følgende tautomere former (IA) og (IB)

Foreliggende oppfinnelse innebefatter både forbindelsene med formel (I) hvor 7(3-kjeden er i tiazonformen (IA) og sådanne hvor 73_kjeden er i tiazolformen (IB) samt blandingene derav. Forbindelsene med formel (I) hvor n er 1 er sulfoksyder og disse kan være i R eller S konfigurasjonen. Når n er 2 er de resulterende forbindelser sufoner.

Når X er en forestret karboksylgruppe, er den fortrinnsvis en

gruppe med formel -COOM hvor M er en av restene

-9H-O-C-R10og -CH-Q-g-O-R^

hvori Rg er hydrogen eller C^-Cg alkyl, Q er -0- eller -NH-, R^q er en alkylgruppe (for eksempel C^-Cg alkyl) eller en basisk gruppe, spesielt en alkyl (for eksempel C^-Cg alkyl) . eller aralkyl (for eksempel benzyl) grupp'e substituert med minst en aminogruppe som igjen kan være usubstituert eller substituert, for eksempel er R^q alkyl-NH-CH^ i aralkyl-

-NH-CH3,

, -CH2-NH2, R1;L er en

alkylgruppe, spesielt en C^-Cg alkylgruppe, for eksempel metyl, propyl eller isopropyl, en arylgruppe, spesielt fenyl, en cykloalkylgruppe, spesielt cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, en heteromonocyklisk ring, for eksempel pyridyl, en bicyklisk ring, for eksempel indanyl, en aralkylgruppe,

for eksempel benzyl.

Når R^er en aminobeskyttende gruppe er den for eksempel en av beskyttelsesgruppene som normalt brukes i peptidkjemien, for eksempel formyl, en eventuelt halogensubstituert C2-Cg alifatisk acylgruppe, fortrinnsvis kloracetyl eller dikloracetyl,tert-butoksykarbonyl, p-nitro-ben^yloksykarbonyl eller trityl.

Når R2er en C±_C6alifatisk hydrokarbongruppe er den fortrinnsvis C,-C, alkyl, spesielt C,-C_ alkyl eller C -C_ alkenyl.

Når R^er en hydroksybeskyttende gruppe kan den for eksempel være formylacetyl, kloracetyl, dikloracetyl, trifluor-acetyl, tetrahydropyranyl, trityl eller silylgruppe,særlig trimetylsilyl eller dimetyl-tert-butylsilyl.

En karboksybeskyttende gruppe kan være en av beskyttelsesgruppene som normalt anvendes i peptidkjemien, for eksempel tert-butyl,' benzhydryl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl, trialkylsilyl og lignende.

En alifatisk acylgruppe er fortrinnsvis en ^ 2~^ 6 alif ^is^ acyl fortrinnsvis C2~Cg alkanoyl, for eksempel acetyl.

En halogen-C^-Cg-alkylgruppe er fortrinnsvis en trihalogen-~C^-Cg-alkylgruppe, spesielt trifluormetyl. En arylgruppe

er fortrinnsvis en fenylgruppe.

De farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene med formel (I) er sådanne enten med uorga-niske syrer såsom saltsyre og svovelsyre,eller med organiske syrer såsom sitronsyre, vinsyre, malinsyre, maleinsyre, mandelsyre, fumarsyre og metansulfonsyre, eller med uorgan-iske baser såsom natrium, kalium, kalsium eller aluminium-hydroksyder og alkalimetall eller jordalkalimetallkarbonater eller bikarbonater eller med organiske baser såsom organiske aminer, for eksempel lysin, trietylamin, prokain, dibenzyl-amin, N-benzyl-3~fenetylamin, N,N<1->dibenzyl,etylendiamin, dehydroabietylamin, N-etylpiperidin, dietanolamin, N-metyl-glukamin, tris-hydroksymetyl-aminometan og lignende.

Også interne salter (d.v.s. zwitterioner) ligger innenfor oppfinnelsen. Foretrukne forbindelser med formel (I) er syn-isomerene.

Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er sådanne med formel (I) hvor R, er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, R er -hydroksy, -O-C^-Cg alkyl, -0-C2-C4alkenyl, -0-(CH2)ml-COOR4, hvor R^er som ovenfor angitt og m1 er er 1,2 eller 3, amino, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C-CH3eller -NHCOO-tert.butyl.

R3er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2"C4alkenyl, -(CH2)mi-COOH,

CH0

I 3

- C - COOH, -(CH„)- -CN, -(CH„) -CONH- hvor mi er som oven-j 2 m]_ 2 mi z x CH3

for definert eller -CH-CH-COOH,

Y er hydrogen, halogen (fortrinnsvis klor), hydroksy, c±~cg~alkoksy (fortrinnsvis metoksy), metyl, -CH2-OCOCH3eller 6

CH2-S-Het hvor Het" er :

1) en tetrazolylrest, usubstituert eller substituert med -C1~C3 alkyl, C2~C4 alkenyl, -(CH2)mi-COOR4hvor m^og R4er som ovenfor angitt, -CH=CH-COOR4 hvor R4er som ovenfor angitt, -(CH„) -CN, -(CH„) -C0NHoeller -(CH0) -SO-.H hvor

J 2xn\2m]_2 2m]_ 3

m^er som ovenfor angitt,

-(CHn) -tC^5 hvor m, , Rc og R, er som ovenfor angitt,

2mj_ NR6 15^6 ^ 2) en tiadiazolylrest, usubstituert eller substituert med C1-C4-alkyl, C2~C4 alkenyl, -SH, -SCH3, -SCH2COOH, -(CH2)m-COOH, -n"^5 hvor hver av R' og R' er hydrogen eller C,-C~ ^Rg 5 6 lo alkyl og m er som ovenfor angitt, 3) en heterobicyklisk ring fra gruppen tetrazolopyridazinyl, tetrazolopyrazinyl, tiadiazolopyridazinyl, og triazolopyri-dazinyl, hver eventuelt substituert med hydroksy, -SH, hvor R^ og Rg er som ovenfor angitt, -COOR4hvor R4 er som ovenfor angitt ; C1~C3alkyl, C2~C4alkenyl, -S-CH2COOR4, -CH2COOR4, eller -CH=CH-COOR4hvor R4er som ovenfor angitt, eller

hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt,

n er null, X er en fri karboksylgruppe og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.

En spesielt foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er syn-isomerene av forbindelser med formel (I) hvor:

R^er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe,

R er hydroksy, -O-C^-Cg alkyl, amino,

R_ er hydrogen, C,- Cr alkyl, C„-C, alkenyl, -(CH„) -COOH 3 1 624 Z mj_

hvor m^er som ovenfor angitt,

eller -CH=CH-COOH,

Y er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy, metyl,-CH2OCOCH3eller CH2-S-Het hvor Het er 1) tetrazolyl usubstituert eller substituert med C,-C_ alkyl, C--C. alkenyl, -(CH_)

1 3 Rz 42m^ COOH, -(CH0) -CN eller -(CH_) -N"^5, hvor mv, Rcog R g

åm^2Iu]_ Kg _L D b er som ovenfor angitt, 2) en tiadiazolylrest, usubstituert

■ eller substituert med metyl, C2~C4alkenyl, -SH, -SCH3,

-SCH-COOH, -(CH„) -COOH, -n"J$ , hvor R', R' og m er som

z z m Kg

ovenfor angitt, 3) tetrazolopyridazinyl', eventuelt substituert med hydroksy, -SH, -CON^^ hvor R' oa R' er som ovenfor angitt, -COOR^hvor R^er som ovenfor angitt, C1-C3 alkyl, C2~C4alkenyl, -CH2COOR4eller -CH=CH-COOR4hvor R. er som ovenfor angitt eller -N^^ hvor R' og R' 4 J R6 5 6

er som ovenfor angitt, n er null, X er en fri karboksylgruppe og de farmsøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.

Sterkere foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er syn-isomerene av forbindelser med formel (I) hvor:

R^er hydrogen,

R er hydroksy,

R3 er hydrogen, C-^Cg alkyl, C2"C4alkenyl, - (CH^^-COOH

hvor m^er som ovenfor angitt,

eller -CH=CH-COOH, Y er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy, -CH2OCOCH3 eller -CH2~S-Het, hvor Het er 1) tetrazolyl,usubstituert eller substituert med C,-C_ alkyl, C.-C. alkenyl, -(CH„) 13 J 2 4 RJ 2m^ COOH, -(CH„) -CN eller -(CH.J -NlT^5 nvormi >Rc °9 Rc 2 mi 2 mi Rg 15 6 er som ovenfor angitt, 2) en tiadiazolylrest, ustubstituert eller substituert med metyl, C2~C4 alkenyl, -SH, -SCH3, -SCH2COOH, _(CH2)m~

COOH,

hvor R^, R<g>og m er som ovenfor angitt, 3) tetrazolopyridazinyl, eventuelt substituert med hydroksy, pi -SH, -CON^^V, hvor R' og R' er som ovenfor angitt, -Rg 5 6 -COOR4hvor R4er som ovenfor angitt, C±~ C2 alkyl, C2~C4alkenyl, -CH2COOR4 eller -CH=CH-COOR4, hvor R4 er som

ovenfor angitt eller -N^R5hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt,

n er lik null,

~X er en fri karboksylgruppe, og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.

Spesifikke eksempler på forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er følgende: 1) 73- [2- (2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-hydroksy-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 2) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 3) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy- imino-acetamido]-1(R)-sulfoksyd-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 4) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(S)-sulfoksyd-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 5) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)2-metoksy-imino-acetamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 6) 73_[2- (2-imino-3-hydroksy- 4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazoliriyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 8) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer l, 9) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 10) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido] -3"-acetoksy-metyl-3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 11) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(R)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 12) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 13) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazoLinyl)-2-metoksy-imino- acetamido]-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 14) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(R)-sufoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 15) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 16) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido-3-acetoksy-mety1-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 17) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(R)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 18) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 19) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 20) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(1-[2-propenyl]-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 21) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[1-(2-cyanoetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 22) 7 3-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 23) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 24) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 25) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 26) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino- acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefém-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 27) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[ (8-karboksy-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 28) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(8-karboksymetyl-tetrazolo [1,5-b] pyrida-zin-6-yl),tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 29) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(2,3-dihydro-2-metyl-3-okso-l,2,4-triazolo [4,3,b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 30) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 31) 7 3-[2-(2-imino-3-metoksy- 4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamido] -3- [ (I- [2-propenyl] -1,2,3, 4-tetrazol-5-yl) -tio- .. metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 32) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(1-[2-cyanoetyl]-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 33) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 34) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiome-tyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 35) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[ (8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl);-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 36) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(8-karboksy-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 37 ) 73- [2- (2-imin6-3-metoksy-4-tiazolinyl). -2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(8-karboksymetyl-tetrazolo [1,5-b] pyri-dazin-6-yl).-tiometyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 38) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksyme-toksyimino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-

tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

39) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4- tiazolinyl)-2-karboksyme- toksyimino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 40) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksyme-toksyimino-acetamido]-3-[(8-amlno-tetrazolo [1,5-b] py-ridazin-6-yl)-tiometyl]-3-céfem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 41) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl ]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 42) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 43) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 44) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-(3~karboksy-vinylen-oksyimino)acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 45) 73- [2- (2-imino-3-amino-4-tiazolinyl).-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 46) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 47) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 48) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 49) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 50) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-(3-karboksyviny- lenoksy-iminoacetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 51) 7&-[2-(2-iraino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido-l-sulfqn-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 52) 73_[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido-1-sulfon-3-acetoksymetyl-3-cefem-karboksylsyre ( syn-isomer), 53) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-1-sulfon-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn isomer), 54) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoace-tamido]-1-sulfon-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 55) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-(a-metyl-a-karboksyetoksy-imino)acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 56) 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-(a-metyl-a-kar-boksyetoksy-imino)acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 57) 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-(a-metyl-a-kar-boksyetoksyimino)acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 58) 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[8-aminokarbonyltetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 59) 7 3-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[8-aminokarbonyltetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 60) 7 3-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[8-aminokarbonyltetrazolo [1,5-b] pyri-dazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter (for eksempel hydrokloridene) og esterene derav.

Strukturformene til de ovenfor oppførte forbindelser er vist i den følgende tabell:

Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man:

~a) omsetter en forbindelse med formel (II)

hvor

n, X og Y er som ovenfor angitt og E er amino,

-N=C=0 eller -N=C=S eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III)

hvor

R er som ovenfor definert og R^og R^har de ovenfor angitte betydninger unntatt hydrogen, eller et reaktivt derivat derav, og om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike foreligger, eller

b) omsetter en forbindelse med formel (IV)

hvor

R^, n, X og Y er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (V) hvor R er som ovenfor definert, eller et salt derav og om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvis slike er tilstede i R^og/eller i Rg, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen, eller

c) omsetter en forbindelse med formel (VI)

hvor -■•<->

R, R^, n, X og Y er som ovenfor angitt, med et nitroseringsmiddel, og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvis slike er tilstede i R og R^, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R^er hydrogen, eller

d) omsetter en forbindelse med formel (VII)

hvor

R,R^, n, X og Y er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (VIII)

hvor

R^er som ovenfor angitt og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvis slike foreligger, eller

e) omsetter en forbindelse med formel (IX)

hvor R^, n, X og Y er som ovenfor angitt og B er halogen,

med en forbindelse med formel (X)

hvor R og R^ er som ovenfor angitt og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, eller

f) omsetter en forbindelse med formel (XI)

hvor B, R, R3, n, X og Y er som ovenfor angitt med tiocyansyre, eller et salt derav, og om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor er hydrogen,.eller

g) omsetter en forbindelse med formel (XII).

hvor R, R^, R3, ri og X er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (XIII)

hvor Het er som ovenfor definert, eller et reaktivt derivat derav, og, om ønsket, fjerner beskyttelsésgruppene hvor slike er tilstede, eller

h) omsetter en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen og R^, R^, n, X og Y er som ovenfor angitt med et oksy- 1

dasjonsmiddel og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R er hydroksy og n er 2, og, om ønsket, over-fører en forbindelse med formel (I) hvor X er en fri karboksylgruppe i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelig salt og/eller, om ønsket, erholder en fri forbindelse fra et salt og/eller, om ønsket, oppløser en blanding av isomerer i de enkelte isomerer og/eller, om ønsket, overfører en forbindelse med formel (I) eller et salt derav i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav.

Når X i forbindelsen med formel (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) og (XII) er en fri karboksylgruppe, kan karboksylgruppen være beskyttet om nødvendig på konvensjonell måte før omsetning finner sted.

Eksempler på beskyttelsesgrupper er sådanne som normalt brukes i syntesen av peptider, for eksempel tert-butyl, benzhydryl, p_-metoksybenzyl, p_-nitrobenzyl, trityl og trialkylsilyl. Beskyttelsesgruppene fjernes så ved slutten av reaksjonen på kjent måte, for eksempel ved hjelp av mild syre-hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering, for eksempel med Pd/C ved rom normaltrykka

Da imidlertid forbindelsene med formel (I) som inneholder disse beskyttelsesgruppene inngår i foreliggende oppfinnelse, er det ikke et avgjørende prosesstrinn å fjerne beskyttelsesgruppene .

Utgangsmaterialene som brukes i hver av de ovenfor nevnte fremgangsmåtetrinn a) til h) kan, når et eller flere asym-metriske karbonatomer er tilstede, enten være optisk aktive eller racemiske forbindelser.

Videre kan utgangsmaterialene være syn- eller anti-isomerer og blandinger av disse, samt cis- eller trans-isomerer og blandinger av disse.

Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (II) kan være for eksempel, et aminsålt, en silylester eller et metallsalt når X er karboksyl.

Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (III) kan for eksempel være et acylhalogenid, et anhydrid eller et blandet anhydrid, et amid, et azid, en reaktiv ester eller et salt såsom for eksempel saltene som dannes med alkali eller jordalkalimetaller, ammoniakk eller organiske baser.

En reaktiv ester kan for eksempel være jo-nitrof enylester, 2 , 4-dinitrof enyles.ter, pentaklorf enylester, N-hydroksysuc-cinimidester og N-hydroksyftalimidester.

Et reaktivt derivat av en forbindelse med formel (IV) kan for eksempel være et salt eller en ester av en forbindelse (IV) hvor X er -COOH. Omsetningen mellom forbindelsen med formal (II) eller et reaktivt derivat derav og forbindelsen med formel (III) eller et reaktivt derivat derav kan utføres enten ved romtemperatur eller under kjøling, fortrinnsvis fra ca. -50° C til ca. +40°C i et passende løsningsmiddel, for eksempel aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, 1,2-dikloretan eller en blanding av vann og et vannblåndbart løsningsmiddel og, om ønsket, i nærvær av en base, for eksempel natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat eller et trialkylamin eller i nærvær av en annen syreakseptor såsom et alkylenoksyd, for eksempel propylenoksyd.

Når forbindelsen med formel (III) omsettes med forbindelsen med formel (II) hvor E er amino som fri syre eller som et salt er det ønskelig, at reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom for eksempel N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid. Den eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene ved slutten av reaksjonen kan utføres på kjent måte. For eksempel kan tert-butoksykarbonylgruppen fjernes ved behandling med en løsning av en syre (for eksempel CF^COOH ellerHCOOH). og monokloracetylgruppen kan fjernes ved behandling med tiourea. Formyl og trifluoracetylgruppene kan fjernes ved behandling med kaliumkarbonat i vandig metanol, og tetrahydropyranylgruppen ved behandling med fortynnet saltsyre og tritylgruppen ved behandling med maursyre eller trifluoreddiksyre. Omsetningen mellom forbindelsen med formel (IV) eller et salt eller en ester derav med en forbindelse med formel (V) eller et salt derav kan utføres i et passende løsningsmiddel, for eksempel vann, metanol, etanol, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid, metylenklorid.

Et salt av forbindelsen med formel (V) kan være et salt med en uorganisk syre, for eksempel saltsyre eller svovelsyre, eller med en organisk syre, for eksempel sitronsyre, vinsyre, oksalsyre eller p_-toluensulf onsyre.

Omsetningstemperaturen ligger fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 90°C og pH holdes fortrinnsvis fra ca. 1 til 7,5. Den påfølgende eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene kan utføres ved kjente metoder, for eksempel de ovenfor angitte.

Nitroseringen av forbindelsen med formel (VI) kan utføres ved å bruke nitrosylklorid eller et organisk eller uorganisk nitritt som nitroseringsmiddel, for eksempel amylnitritt, natriumnitritt eller kaliumnitritt i nærvær av en syre, for eksempel saltsyre eller eddiksyre. Nitroseringsreaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller under kjøling, og det foretrukne temperaturområdet er fra ca. -20°C til ca. 4 0°C,

i et passende løsningsmiddel, for eksempel dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, eddiksyre eller en blanding av disse løsningsmidler med vann.

Før nitroseringen kan karboksylgrupper som er tilstede om nødvendig omdannes til salter, for eksempel ved behandling med et alkalimetaUhydroksyd eller beskyttes, for eksempel med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.. Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved kjente metoder ved reaksjonens slutt, for eksempel som ovenfor angitt.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VII) eller et salt av en ester derav med forbindelsen med formel (VIII) utføres fortrinnsvis i vann eller i et polart løsningsmiddel såsom metanol, etanol, aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid eller i en blanding av vann og et av de ovenfor nevnte løsningsmidler ved en pH fra ca. 1 til 7,5, fortrinnsvis fra 4 til 5, og ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. +50°C, fortrinnsvis mellom + 5°C og romtemperatur.

Omsetningen mellom forbindelsen med formel (IX) eller et salt eller en ester derav og forbindelsen med formel (X) utføres fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, heksametylfosfortriamid eller i en blanding av disse løsningsmidler. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis fra ca. 0°C til 90°C. Den påfølgende eventuelle fjerning av beskyttelsesgrupper som kan være tilstede utføres som ovenfor angitt.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (XI) med tiocyansyre eller et salt derav, for eksempel kaliumtiocyanat, kan utføres i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis et dipolart aprotisk løsningsmiddel som acetonitril eller dimetylacetamid.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XII) eller et salt derav og forbindelsen med formel (XIII), eller et reaktivt derivat derav, for eksempel et alkalisalt, kan utføres i vann eller i en blanding av vann og et organisk løsnings-middel, for eksempel aceton, etanol, dioksan eller tetrahyd-rof uran i nærvær av ca. to ekvivalente baser for eksempel natriumbikarbonat. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis fra ca. 5 o C ti*■ l 90 oC og pH holdes fortrinnsvis fra ca. 5 til 7,5. Om ønsket kan en puffer brukes, for eksempel natriumfosfat eller acetat. På en annen måte kan samme reaksjon utføres uten noen base og i et fullstendig vannfritt løsningsmiddel ved temperaturer fra ca. 50°C til 120°C, og med reaksjonstider fra noen få timer til'noen dager. Det foretrukne løsningsmiddel er acetonitril og en inert atmos-fære, (for eksempel nitrogen) kan være tilrådelig for å unngå oksydasjonen av det heterocykliske tiol (XIII) .

Den etterfølgende eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene kan utføres ved kjente metoder, for eksempel de ovenfor angitte. Oksydasjonen av forbindelsen med formel (I) hvor R er hydrogen som gir en forbindelse (I) hvor R er hydroksy og n er 2 kan utføres med de samme oksydasjonsmidler som brukes for å fremstille sulfoner fra sulfider, det vil for eksempel si en perjsyre, for eksempel perbenzosyre, m-klorperbenzosyre eller permaleinsyre, natriumperiodat,hydrogenperoksyd eller en blanding av disse med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel maursyre eller trifluoreddiksyre. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, såsom dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, maursyre, eddiksyre, benzen, dimetylformamid, dimetylacetamid eller lignende ved en temperatur fra ca. -30°C til +90°C. Under denne reaksjonen må R^være en aminobeskyttende gruppe, for eksempel en av de ovenfor angitte beskyttelsesgrupper, som igjen så fjernes ved kjente metoder ved reaksjonens slutt.

Den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) samt den eventuelle overføring av et salt til en fri forbindelse kan utføres ifølge konvensjonelle metoder, d.v.s. metoder som allerede er kjent innenfor organisk kjemi.

Som ovenfor angitt kan en forbindelse med formel (I) eller et salt derav overføres i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derW, og også disse eventuelle overføringer kan utføres ved konvensjonelle metoder. Således kan for eksempel en forbindelse med formel (I) hvori R2eller R^ er forskjellig fra hydrogen erholdes ut fra de tilsvarende forbindelser hvor eller R^ er hydrogen ved vanlige for-etring eller forestringsreaksjoner som er beskrevet i organisk kjemi. Andre eventuelle overføringer kan også være en forestring av en forbindelse med formel (I) hvor X er karboksyl, som kan utføres ved å omsette forbindelsen med formel (I) hvor karboksylgruppen er fri eller saltdannet, for eksempel i form av et natrium, kalium, kalsium eller tri-etylammoniumsalt med et passende halogenid i et organisk løsningsmiddel, for eksempel aceton, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, for eksempel dioksan og aceton, idet reaksjonstemperaturene ligger fra ca. -20°C til +80°C.

Videre kan en forbindelse med formel (I) hvori X er en forestret karboksylgruppe forsåpes ved for eksempel å bruke en uorganisk syre, for eksempel saltsyre eller trifluoreddiksyre som kjent i organisk kjemi..

Også den optiske oppløsning av en blanding av isomerer i de enkelte isomerer kan utføres ved konvensjonelle tftetoder. Således kan racemiske forbindelser oppløses i optiske antipoder, for eksempel ved o<p>pløsning ved hjelp av fraksjonert krystallisering av blandinger av diastereoisomere salter,

og om ønsket, frigjøre de optiske antipoder fra saltene.

Forbindelsene med formel (I) hvor n er 1 og hvor sulfoksydet har S-konfigurasjon kan fortrinnsvis fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel (I) hvor n er null ved behandling med et oksydasjonsmiddel, spesielt en persyre, for eksempel perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, permaleinsyre, natriumperiodat, hydrogenperoksyd eller en blanding av disse, med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel maursyre, eddiksyre eller trifluorsyre.

Omsetningen kan utføres i 'et løsningsmiddel, for eksempel dioksan, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid, maursyre, eddiksyre, benzen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl acetamid eller lignende. Reaksjonstemperaturen er fortrinns-° o

vis fra ca. -30 C til +90 C.

"For å oppnå sulfoksydet med R-konfigurasjon utføres fortrinnsvis den samme oksydasjonsreaksjon på mellomproduktene, fortrinnsvis på forbindelsene med formel (II) hvor E er amino, etter først å ha beskyttet denne aminogruppen ved dannelsen av Schiffsk base.

Den Schiffske base kan fremstilles ved kjente metoder, for eksempel ved behandling av amin med formel (II) med et al-dehyd såsom benzaldehyd, salicylaldehyd eller p_-nitrobenz-aldehyd, og på slutten av oksydasjonsreaksjonen kan den frie aminogruppe for eksempel erholdes ved '.behandling med et hydrazinderivat, for eksempel fenylhydrazin, 2,4-dinitro-fenylhydrazin eller et Girard reagens. Karboksylgruppen beskyttes fortrinnsvis under oksydasjonsreaksjonen ved for eksempel å bruke de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper.

Overføringen av sulfid til sulfoksyd, d.v.s. overføringen

av en forbindelse med formel (I) hvor n er null i den tilsvarende forbindelse hvor n er 1 kan utføres ved å bruke 1-1,2 mol ekvivalenter av oksydasjonsmiddelet for hvert mol av forbindelsen som skal oksyderes.

Overføringen av sulfid til sulfon, d.v.s. overføringen av

en forbindelse med formel (I) hvor n er n.ull i den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor n er 2, kan utføres ved å bruke de samme oksydasjonsmidler som brukes for å oppnå sulfoksydene, ved i dette tilfellet å bruke minst 2 mol ekvivalenter av oksydasjonsmiddelet for hvert mol av forbindelsen som skal oksyderes.

Forbindelsen med formel (II) hvor E er amino og Y er -CH2-S-Het kan for eksempel fremstilles ved å omsette 7-amino-cefalosporansyre eller et salt derav med forbindelsen med formel (XIII) ved å bruke velkjente reaksjonsbetingelser fra litteraturen.

Forbindelsen med formel (II) hvor E er amino og Y er hydrogen, halogen, hydroksy, alkyl eller alkoksy er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelsene med formel (II) hvor E er -N=C=0 eller -N=C=S kan fremstilles for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (II) hvor E er amino med fosgen eller tiofosgen i nærvær av en saltsyreakseptor ved bruk av kjente metoder.

Forbindelsen med formel (III) kan fremstilles ved en av de følgende metoder:

1) ved behandling av en forbindelse med formel (XIV)

hvor R^, / og R4er som ovenfor angitt med et oksydasjonsmiddel, spesielt en persyre, for eksempel perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, permaleinsyre, pertrifluoreddiksyre, natriumperiodat, hydrogenperbksyd eller en blanding av disse med en uorganisk eller organisk syre, for eksempel maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre hvilket gir en forbindelse

■med formel (III) hvor R er -0H. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, for eksempel dioksan, metylenklorid, kloroform, metanol.

Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis fra ca. -30°C til +90°C.

Forbindelsene med formel (XIV) er kjente fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjente metoder;

2) ved behandling av en forbindelse med formel (XIV) med et N-amineringsmiddel såsom spesielt O-mesitylensulfonylhydrok-'sylamin hvilket gir ammoniummesitylensulfonatsaltet av forbindelsen med formel (III) hvor R er -Nr^hvorfra den frie base kan erholdes på konvensjonell måte. Omsetningen kan utføres i et inert løsningsmiddel for eksempel kloroform, metylenklorid, ved en temperatur fra -3 0°C til +4 0°C,

3) ved omsetning av en forbindelse med formel (XV)

hvor R^ og R^er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (V) under analoge reaksjonsbetingelser med dem som er angitt for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og forbindelsen med formel (V)..

Forbindelsene med formel (XV) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.

4) ved nitrosering av en forbindelse med formel (XVI)

hvor R, R^og R^er som ovenfor angitt ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er angitt for nitroseringen av forbindelsen med formel (VI). Forbindelsene med formel (XVI), kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVII)

hvor R^ er som ovenfor angitt ved å bruke analoge reaksjons-

betingelser med dem som er angitt for reaksjonen mellom forbindelsen med formel.(IV) og forbindelsen med formel (V).

Forbindelsene méd formel (XVI) hvor R er -0H eller -Nr^kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (XVI) hvor R

er hydrogen ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor henholdsvis under metodene 1) og 2).

Forbindelsene med formel (XVII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.

5) ved omsetning av en forbindelse med formel (XVIII)

hvor R, R-^ °9 R4 er som ovenfor' angitt med en forbindelse med formel (VIII) ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (VIII) og forbindelsen med formel (VII).

Forbindelsen med formel (VIII) hvor R er -0H eller -NH2kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XVIII), hvor R

er hydrogen ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor henholdsvis i metodene 1) og 2).

Forbindelsene med formel (XVIII) hvor R betyr et hydrogenatom er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (IX) ved omsetning med tiocyansyre eller et salt derav, for eksempel kaliumtiocyanat i et inert løsnings-middel, fortrinnsvis et dipolart aprotisk løsningsmiddel som acetonitril eller dimetylacetamid.

Forbindelsene med formel (V) er kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelsen med formel (VI). kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVI) hvor R og er som ovenforangitt og R4er et hydrogenatom med en forbindelse med formel (II) ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).

Forbindelsen med formel (VI) kan. også fremstilles enten ved å omsette en forbindelse med formel (XIX)

hvor B, n, X og Y er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (X) ved å bruke samme reaksjonsbetingelser som er angitt under metode e)ovenfor, eller ved omsetning av en forbindelse med formel (XX)

hvor B, R, n, X og Y er som ovenfor angitt med tiocyansyre eller et salt derav ved å bruke samme reaks jonsbetingelser som er angitt under metode f) ovenfor.

Forbindelsene med formel (VII), kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII) hvor R, R^er som angitt ovenfor og R^et hydrogenatom med en forbindelse med formel (II) ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor for omsetningen mellom en forbindelse med formel (II) og forbindelsen med formel (III).

En forbindelse med formel (VII) hvor R er hydroksy og n er 2 kan også fremstilles, ved å gå ut fra en forbindelse med formel (VII) hvor R er hydrogen ved omsetning med et oksydasjonsmiddel ved samme metode som er angitt ovenfor for den analoge overføring av en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen i en forbindelse med formel (I) hvor R er hydroksy og n er 2.

Forbindelsene med formlene (VIII), (IX) og (X) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelsene med formel (XI) kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel (IX) ved omsetning med en forbindelse med formel H2N-R hvor R er som ovenfor angitt ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor for omsetningen mellom forbindelsen med formel (VII) og en forbindelse med formel (VIII).

Forbindelsene med formel (XII) hvor n er null kan fremstilles for eksempel ved å omsette 7-amino-cefalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel (III) eller et reaktivt derivat derav ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser med dem som er beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).

Forbindelsene med formel (XIII) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.

Forbindelsene med formel (II), (IV), (VI), (VII), (IX), (XI) og (XII) hvor n er 1 eller 2 kan fremstilles ved å oksydere de tilsvarende forbindelser hvor n er null som beskrevet ovenfor for analoge overføringer av forbindelsene med formel (I). Når utgangsmaterialene med formlene (III), (IV), (IX), (XI) og (XII) er syn-isomerer er reaksjonsproduktene syn-isomerer også og vise versa. I noen tilfeller kan en liten mengde av anti-isomerene oppnås sammen med syn-isome-ren. Separeringen av isomerer kan utføres ved kjente metoder, for eksempel ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatografi.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har en sterk antibakteriell aktivitet både hos dyr og mennesker mot gram-positive og gram-negative bakterier som normalt er ømfintlige ovenfor cefalosporiner som for eksempel stafylo-kokker, streptokokker, diplokokker, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus og Neisseria. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser også sterk aktivitet mot de sterke beta-laktamaseproduserende mikroorganismer som for eksempel Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P99, og indol-positive Proteus og lignende samt mot Pseudomonas aeruginosa stammer som normalt er resistente mot de fleste cefalosporiner.

Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen både mot bakterier som normalt er ømfintlige ovenfor cefalosporiner og mot beta-laktamasefremstillende bakterier er høyere enn for Cefazolin og Cefuroxim.

For eksempel er forbindelsen 7(3- [2- (2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) - 2-metoksy-imii-io-acetamido] -3- [ (tetrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (kalt FCE 20635) ca. 4 ganger mer aktiv enn Cefalozin mot streptokokker og ca. 3 0 ganger mer aktiv enn Cefazolin og ca. 4 0 ganger mer aktiv enn Cefuroxim mot de fleste gram-negative bakterier.

Mot Enterobacter aerogenes ATCC 83 08, Enterobacter cloacae 1312 E, Salmonella typhi Watson og Shigella sonnei ATCC 11060, er forbindelsen FCE 20635 fra 15 til 60 ganger mer aktiv enn Cefazolin og fra 60 til 100 ganger mer aktiv enn Cefuroxim. Dessuten er forbindelsen FCE 20635 minst fra 100 til 600 ganger mer aktiv enn Cefazolin og Cefuroxim.

mot Proteus vulgaris X 20, Proteus mirabilis ATCC 9921 og Haemophilus influenzae.

En annen viktig egenskap hos forbindelsen FCE 20635 er den sterke aktivitet mot de fleste beta-laktamaseproduserende organismer såsom Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99, Escherichia coli Tem. Mot disse mikroorga-nismene er forbindelsen FCE 20635 fra minst 100 til 1000 ganger mer aktiv enn Cefazolin og Cefuroxim. Dessuten er ~FCE 20635 fra 30 til 60 ganger mer aktiv enn HR-756 (Cefotaxim) mot Klebsiella aerogenes 108 2 E og Enterobacter . cloacae P 99. Forbindelse FCE 20635 er også mer aktiv enn HR-756 mot kliniske isolater av indol-positive Proteus. Forbindelse FCE 20635 er mist så aktiv som Cefotaxim mot Bacteroides fragilis VPI 9032. Forbindelse FCE 20635 viste en sterk aktivitet in vivo tester, for eksempel i mus infi-sert med Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson og Proteus vulgaris X 20, er forbindelsen fra 100 til 1800 ganger mer aktiv enn Cefazolin.

Giftigheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er temmelig ubetydelig og de kan derfor brukes trygt i terapi. For eksempel er den omtrentlige akutte toksisitet (LDj-q) for forbindelsen FCE 20635 bestemt på mus ved enkeltvis intravenøse administreringer av tiltagende doser og målt den syvende dag av behandlingen større enn 2000 mg/kg.

Analog aktivitet og toksisitetsdata er funnet for andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

På grunn av deres sterke antibakterielle aktivitet enten hos dyr eller mennesker mot både gram-positive og gram-negative bakterier er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige for behandling av infeksjoner som forårsakes av disse mikroorganismer såsom luftrørsinfeksjoner, for eksempel bronkitt, bronkial lungebetennelse, pleuritt, hepatobilare, og abdominalé infeksjoner, for eksempel septicemi, urinveis-infeksjoner, for eksempel pyelonefritt, cystitt,obstetrikale og gynekologiske infeksjoner, for eksempel cervititt, endome-tritt,øre-,nese- og halsinfeksjoner, for eksempel otitt, sinusitt, parotitt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis enten til menne sker eller dyr i forskjellige doseringsformer, for eksempel oralt i form av tabletter, kapsler, dråper eller sirups, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, for eksempel intravenøst eller intramuskulært (som løsninger eller sus-pensjoner) idet travenøs administrering foretrekkes i nød-situasjoner, ved inhalering i form av aerosoler eller løs-ninger for forstøvere, intravaginalt i form for eksempel av bougies, eller topisk i form av badevann, kremer eller sal-ver. De farmasøytiske eller veterinærmedisinske blandinger som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på konvensjonell måte ved å anvende konvensjonelle bæremidler eller fortynningsmidler som brukes for andre cefalosporiner.

Konvensjonelle bæremidler eller fortynningsmidler er for eksempel vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, cellulose og lignende. Daglige doser i området fra ca. 1 til 100 mg pr. kg kroppsvekt kan anvendes på forskjellige dyrearter, og de nøyaktige do-seringer avhenger av alder, vekt og tilstand hos subjektet som skal behandles og av hyppigheten og administrerings-veien. En foretrukket administreringsmåte for forbindelsen ifølge oppfinnelsen er den parenterale, og i dette tilfellet kan forbindelsen gis, for eksempel til voksne mennesker i et område fra ca. 100 mg til 200 mg pr. dose, fortrinnsvis ca.150 mg pr. dose, 1 til 4 ganger om dagen oppløst i et formålstjenlig løsningsmiddel som for eksempel sterilt vann eller lidokainhydrokloridløsning for intramuskulære injeksjoner, og sterilt vann, fysiologiske saltvannsløsninger, dekstroseløsninger eller konvensjonelle intravenøse væsker eller elektrolytter for intravenøse injeksjoner. Videre kan forbindelsene ..ifølge oppfinnelsen brukes som antibakterielle midler på profylaktisk måte, for eksempel ved rensning eller som overflatedesinfiserende blandinger, for eksempel i en konsentrasjon på ca. 0,2 til 1 vekt-% av slike forbindelser blandet,oppslemmet eller oppløst i konvensjonelle inerte tørre eller vandige bæremidler for anvendelse ved vask eller spray.

De er også anvendelige som fortilsetninger i dyrefor.

Bestemmelse av smeltepunktene var noe vanskelig i visse til-, feller da forbindelsene har tendens til å holde tilbake løsningsmiddelet. I disse tilfeller blé ordet "spalten."

(spaltning) tilføyet etter angivelsen av smeltepunktet.

I.R. spekteret ble opptatt i fast fase på et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer.

N.M.R. spekteret ble opptatt med.et Bruker HX-90 (90 MHz) for sluttforbindelsene og med et Perkin-Elmer R-24B (60 MHz) for mellomprodukter i DMSO (dimetylsulfoksyd) eller CDC13med (CH3)4Si som intern standard, og på grunn av uløselig-heten til noen få forbindelser i andre løsningsmidler slik som d-trifluoreddiksyre eller d^-pyridin når nødvendig.

De følgende eksempler illustrerer men begrenser ikke foreliggende oppfinnelse.

Forbindelse 1

2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksy-iminoeddiksyre ( syn-isomer)

Til en suspensjon av 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (5,8 g) i 100 ml acetonitril tilsatte man en løsning av 4,24 g difenyldiazometan i acetonitril dråpevis under kjøling ved 0°C. Etter røring i 3 0 minutter ved romtemperatur ble løsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat, løsningen vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet, hvilket ga 9,3 g (100 %) av benzhydrylesteren som et hvitt skum.

NMR (CDC13): 3,98 (3H,s, =NOCH3)

4.2 (2H,s, -C0CH2C1)

6,9 (1H,s, -CH Ph2)

7,1 (lH,s, 5-H på tiazolinring)

7.3 (10H,s,~Ph2).

En løsning av 85 % m-klorperbenzosyre (3,1 g) i 60'ml kloroform blé satt til en løsning av den ovenfor fremstilte ester

o

(4,65 g) i 40 ml kloroform under kjøling ved 0 C.

Etter røring i 12 timer ved romtemperatur ble løsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i varm benzen (20 ml), så avkjølt, m-klorbenzosyre krystallisert og frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, 30 ml etyleter ble satt til den resterende gel og blandingen varmet forsiktig. Kort etter fullstendig oppløsning begynte benzhydrylesteren av tittelforbindelsen å krystallisere fra den eteriske moderlut.

Etter avkjøling 1 time ved 0°C ble krystallene oppsamlet, vasket med eter og tørket hvilket ga 3,85 g (80 %) av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre litt forurenset (tilnærmet 2-5 %) med utgangsmaterialet. Rent produkt kan oppnås ved å krystallisere fra metanol, smeltepunkt 164-165°C.

Elementaranalyse

Funnet: C 55.06; H 4,01; N 9,16; Cl 7,72; S 6,60

Beregnet til c~,H10Cl N.CvS: C 54,84 ; H 3,94; N 9,13;

Zl lo 3 O

Cl 7,70; S 6,97

NMR (CDC13): 3,97 (<*>2H, s, -C0CH2C1)

4,07 (3H, s, =NOCH3)

7-7,4 (12H, m, -CHPh2og 5-H på tiazolinring)

8,7 (1H, br-s, -OH)

NMR (DMSO-dJ: 4,05 (3H, s, =NOCH,)

b j

4,55 (2H, s, -COCH2Cl)

6,99 (1H, s, -CHPh2)

7.4 (10H, s, Ph2)

7,73 (1H, s, 5-H på tiazolinring).

En løsning av denne esteren (4,59. g) i 45 ml TFA ble rørt

4 timer ved romtemperatur og så inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat og inndampet igjen til tørrhet.

Resten ble revet med etyleter, og fellingen som oppstod oppsamlet, oppslemmet i kloroform, rørt 15 minutter ved romtemperatur og filtrert. Denne behandlingen ble gjentatt to ganger for å fjerne en liten mengde av utgangsmaterialet. Det faste stoffet ble så vasket med etyleter og krystallisert fra metanol hvilket ga 2,43 g (82,5 %) 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre smp.

= 157° (spaltning)

Elementaranalyse

Funnet: C 32.77; H 2,81; N 14,29; S 10,85

Beregnet til CgHgClN^S: C 32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91 NMR (DMSO-dg): 3,98 (3H, s, =NOCH3)

4.5 (2H, s, -C-CH -Cl)

6

7,0 (2H, br-s7 -OH og -COOH)

7,5 (1H, s, 5-H på tiazolinring).

Forbindelse 2

2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoeddiksyre ( syn-isomer).

En løsning av 2[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (2,93 g) og tiourea (0,76 g) i N, N-dimetylacetamid (10 ml) ble rørt 2 timer ved romtemperatur. Etyleter ble så tilsatt, hvilket ga et oljeaktig produkt, supernatantmoderlutene ble kastet og resten ble revet med etylacetat inntil man fikk et pulver.

Det faste materialet ble filtrert, igjen behandlet med frisk' dietyleter hvilket ga én blanding av tittelproduktet og pseu-dotiohydantoin (ca. 3,5 g, nesten kvantitativt utbytte) del-vis som HC1 salter.

Krystallisering fra vannet av denne blandingen ga så den rene tittelforbindelsen ( som internt salt) smp.=209-210°C.

Elementa ranalyse

Funnet: C 32,98; H 3,18; N 19,15; S 14,63

Beregnet til CgH N 04S: C 33,17; H 3,25; N 19,34; S 14,76 NMR (DMSO-TFA): 3,98 (3H, s,=NOCH3)

7,2 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

9,5 (1H, br-s,=NH)

13,35(2H, s, -OH og -COOH).

Forbindelse 3

2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksy-iminoeddiksyre ( syn-isomer).

Til en løsning av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (4,5 g) og NaHC03(0,924 g) i 200 ml aceton og 5 ml vann tilsattes 3,1 ml metyljodid. Etter 2 timers røring ved romtemperatur tilsattes igjen en porsjon 0,92 g NaHC03og 9,3 ml metyljodid, og blandingen ble rørt en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk inntil acetonet og overskuddet av metyljodid var fjernet.

Resten ble tatt opp i etyleter, eterløsningen vasket med en vandig, mettet løsning av NaHC03, så med vann, tørket og inndampet til tørrhet hvilket ga 4,89 g (100 %) rå benzhydrylester av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre som et fast hvitt skum,

NMR (CDC13): 3,8 (3H, s, -N0CH3på tiazolinring).

4,01 (3H, s, )C=N0CH3)

4,28 (2H, s, -C0CH2C1)

6,7 2 (1H, s, -CHPh2)

7,02 TlH,s,5-H på tiazolinring)

7,31 (10H, s, -Ph2).

"Til en omrørt løsning av den ovenfor fremstilte ester (4,89 g) og 5 ml anisol i 5 ml vannfritt metylenklorid avkjølt til

0°C satte man trifluoreddiksyre i to porsjoner på 5 ml med 5 minutters mellomrom.

Etter røring i 20 minutter ved 0°C ble 1,2-dikloretan (250 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk.

Resten ble tatt opp i aceton og inndampet til tørrhet, det resulterende skum tatt opp i etyleter, fortynnet med iso-propyleter og så konsentrert til et lite volum og filtrert hvilket ga 2,1 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp.=129-130°C (spaltning),

NMR (DMSO-d6) 3,99 (3H, s, -NOCH3. på tiazolinring)

4,02 (3H, s, -C=NOCH3)

4,4 (2H, s, -C0CH2C1)

7,31 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

Forbindelse 4

E tyl 2-[2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoacetat. Til en løsning av etyl 4-klor-2-metoksyimino-3-okso-butyrat (2,07 g) i acetonitril (30 ml) satte man kaliumtiocyanat (2,91 g) og blandingen ble rørt 12 timer ved romtemperatur. Utfelt kaliumklorid ble filtrert fra og løsningen inndampet til tørrhet under vakuum. Resten oppløst i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble tilsatt 2,085 g hydroksylaminhydroklorid og løsningen rørt natten over ved 60°C. 4 0 ml etyleter ble satt til løsningen, og etter 15 minutters røring ble fellingen filtrert fra. Det faste stoff ble opp-løst i vann, løsningen bragt til pH 5 med vandig løsning av NaHCO^, og så inndampet under redusert trykk.

Resten ble revet med kloroform, filtrert fra uoppløst stoff, filtratet inndampet til tørrhet hvilket ga den rå tittelfor-

bindelse som en brunaktig olje,,

NMR (CDC13): 1,25 (3H, t,-OCH2CH3)

3,9 0 (3H, s, =N0CH3)

4,25 (2H, q,-OCH2~CH3).

6,73 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

6,90 (2H, br-s/=NH og -OH).

Forbindelse 5

Etylester av 2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-eddiksyre ( syn-isomer). ■

O-mesitylensulfonylhydroksylamin (2,15 g) ble satt til en omrørt suspensjon avkjølt til 0°C av etylester av 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (2,29 g). i metylenklorid (100 ml), hvilket ga fullstendig oppløst reaksjonsblanding. Etter røring i 10 minutter ved 0°C og 3 0 minutter ved romtemperaturen ble et hvitt fast stoff dannet.

Etter tilsetning av etyleter (20 ml) ble det faste stoff frafiltrert, vasket med etyleter og ga 3,9 g (87 %) med mesitylensulfonat av etylesteren av 2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoeddiksyre: smp.=223-224°C

NMR (dg-DMSO):1,25 (3H, t, -OCH2CH3)

2,15 (3H, s, p_-CH3på mesitylensulfonat)

2,50 (6H, s, o-CH3på mesitylensulfonat)

3,98 (3H, s, N=OCH3)

4,25 (2H, q, -OCH2CH3)

6,0 (2H, br-s,~NH2).

6,7 (2H, s, m-H på mesitylensulfonat)

7,18 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

9,5 (2H, br-s, =NH, H<+>).

Til en omrørt oppslemning av det ovenfor fremstilte salt (4,44 g) i 20 ml H20 og 50 ml etylacetat satte man noen få dråper mettet vandig løsning av Na2C03og fikk fullstendig oppløsning av reaksjonsblandingen. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat.

De samlede etylacetatløsninger ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning, skilt fra, tørket og inndampet til tørrhet hvilket ga en oljeaktig rest som ble revet med etyl eter og ga 1,96 g (80 %) av tittelforbindelsen: smp.=104-105°C

T.L.C. (CHC13:MeOH:HCOOH = 100:70:30): en enkel flekk NMR (d -DMSO): 1,25 (3H, t, -0CH„CHo)

o z —J 3,95 (3H, s, N=OCH3)

4,2 5 (2H, q, -OCH_2CH3)

5,0 (2H, s, -NH2)

6,35 (1H, s, 5-H på tiazolinring).

Forbindelse 6

2-(2-tritylimino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoeddik-syre ( syn-isomer).

O-mesitylensulfonylhydroksylamin (1,3 g) ble ved romtemperatur satt til en omrørt oppslemning av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (2,15 g) i metylenklorid (40 ml), hvilket på få minutter ga fullstendig oppløsning av reaksjonsblandingen. Røring ble opprettholdt i 18 timer, hvorunder mesitylensulfonsyresaltet av tittelforbindelsen langsomt utskiltes som et hvitt fast stoff. Produktet ble filtrert fra og vasket med etyleter hvilket ga 2,98 g (92 %) av 2-(2-tritylimino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-eddiksyre, mesitylensulfonat, smp.=161-163° spaltning.

Dette saltet krystalliserer pent fra aceton og beholder

1/2 mol løsningsmiddel, smp. =170° spaltning.

NMR (dg-DMSO) : 2,1 (3H, s,2~CH3Pa' mesitylensulfonat)

2,16 (3H, s, CH3av Me2CO)

2,50 (6H, s, o-CH3 på mesitylensulfonat)

3,98 (3H, s, =N-0CH3)

6,73 (2H, s,m-H på mesitylensulfonat)

6,9-7,2 (18H, vid m, H på trityl, 5-H på tia-zolin, -NH2)

~8,2 (2H, vid s, =NH, H+) .

Til en omrørt oppslemning av det ovenfor, fremstilte salt (6,44 g) i 50 ml vann sattes vandig 2N NaOH inntil fullstendig opp-løsning (~pH 14).

Den gulaktige løsningen ble langsomt bragt til pH 6,5 med vandig 8 % HC1, og tittelforbindelsen (som et internt salt)

utskiltes som en voluminøs hvit gel.

Denne blandingen ble oppvarmet 15 minutter på et dampbad for å hjélpe filtreringen av produktet fra de vandige moderluter. Det oppsamlede materialet ble grundig vasket med destillert vann og så tørket natten over ved 75° under redusert trykk hvilket ga 3,59 g (--81%) av 2-(2-tritylimino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoeddiksyre som en amorf hvit substans (vann fremdeles holdt tilbake).

Krystallisering av dette produktet fra absolutt etanol ga rent krystallinsk materiale (med 1 molekyl EtOH påvist ved NMR og elementaranalyse), smp.: 157° (spaltning)

NMR (d5~pyridin): 3,9 (3H, s, N=OH)

6,39 (1H, s, 5-H på tiazolinring) 7,07-7,6 (15H, to multipletter sentrert

på 7,2 og 7,5 ppm, trityl)

8,0 (2H, s, NH2).

Forbindelse 7

2-[ 2-( N- kloracetyl)- imino- 3- hydroksy- 4- tiazolinyl]- 2- metoksy-iminoeddiksyre ( syn-isomer)

Til en iskald oppløsning,av maleinsyreanhydrid (13,72 g) i 200 ml kloroform satte man 36 % H202(26,5 ml) og blandingen ble rørt 2 timer ved 0°C. Etyl 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl-2-metoksyiminoacetat (30,57 g) ble tilsatt dråpevis. Etter røring i 16 timer ved romtemperatur ble den organiske fasen vasket med 200 ml 2 % vandig NaHCO^løsning, deretter med vann, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra 95 % etanol og ga således etyl-2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyimino-acetat (24 g), smp, 149-150°C.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,15; H 3,80; N 12,86; Cl 11,07; S 9,78;

Beregnet til C^H^CIN^S: C 37,33; H 3,76; N 13,06;

Cl 11,02; S 9,96

T.L.C. (CHC13:CH3OH:HCOOH = 180:20:2) : Rf 0,51

N.M.R. (DMS0-dr): 1,26 (3H, t, -0CH„CHo)

6 z 3

4,05 (3H, s, =N-OCH3)

4*", 3.2 (2H, q, -OCH2CH3)

4,56 (2H, s, -C0CH2C1)

5,87 (1H, br-s, -OH)

7,77 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

Til en oppslemning av den ovenfor fremstilte ester (16,08 g)

i tørr etanol (100 ml)' satte man 8,5 ml 35 % NaOH dråpevis mens temperaturen ble holdt på 20 til 22°C. Blandingen ble så rørt 8 timer ved 20 til 22°C. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med tørr etanol og oppløst i vann (100 ml). Løsningen avkjølt til 0°C ble surgjort under røring med 37 % HC1 (8,25 ml). Den faste felling ble filtrert fra, vasket med en liten mengde kaldt vann, tørket og ga 11,15 g(7 6 %) av tittelforbindelsen, smp. 157°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 32,52; H 2,73; N 14,03; S 10,64;

Beregnet til CgHgCIN^S: C 32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91 N.M.R. (DMSO-d,): 3,98 (3H, s, =N0CHo)

6 j 4,5 (2H, s, -C0CH2C1)

7,0 (2H, br-s, -^OH og -COOH)

7,5 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

Forbindelse 8

2-[ 2-( N- kloracetyl)- imino- 3- hydroksy- 4- tiazolinyl]- 2-[ 2- tert-butoksykarbonyl- prop- 2- yl- oksyiminoy- eddiksyre ( syn- isomer) Til en oppslemming av etylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl]-2-(2-tert-butoksykarbonyl-prop-2-yl-oksy-imino)-eddiksyre (5 g) i tørr etanol (30 ml), satte man 3,5 ml 35 % NaOH dråpevis og blandingen ble rørt 6 timer ved 25°C. Etter fjerning av løsningsmiddelet under vakuum ble resten opptatt i vann, blandet med etylacetat og surgjort med 37 % HC1 (4 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tør-ket over Na2S04og inndampet til tørrhet hvilket ga 4,1 g (89 %) 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl]-2-(2-tert-but-oksykarbonyl-prop-2-yl-oksyimino)-eddiksyre. Til en løsning av denne syren (4,1 g) i 20 ml dimetylformamid avkjølt til 10°C satte man 1,4 ml trietylamin og deretter 1,66 g brom-

aceton. Løsningen ble rørt 24 timer ved 0°C, så dryppet i isvann, den faste felling filtrert og kromatografert (kiselgel) ved bruk av cykloheksan-etylacetat (2:1) som eluent hvilket ga 3,27 g acetonylester av 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl)-2-(2-tert-butoksy-karbonyl-prop-2-yl-oksyimino)-eddiksyre.

N.M.R. (DMSO-d6) 1,35 (9H, s, 0-C(CH3)3) '

CH0

I 3

1,45 (6H, s, -0-C-C-)

I'8

CH3

2,17 (3H, s, -C-CH3)

0

4,20 (2H, s, -C0CH2C1)

4,76 (2H, s, -OCH2CO-)

7,50 (1H, s, 5-H på tiazolring)

Til en løsning av 0,9 g maleinsyreanhydrid i 40 ml kloroform avkjølt til 0°C satte man 1,7 ml 36 % H202. Etter 2 timers røring ved 0°C ble ovennevnte fremstilte ester (3 g) satt til løsningen og blandingen rørt 65 timer ved 0°C. Den organiske fasen ble vasket med en vandig NaHC03løsning, deretter med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra etyleter-petroleter hvilket ga 2,5 g (80 %) av acetonylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-4-tiazolinyl]-2-(2-tert-butoksykarbonyl-prop-2-yl-oksyimino)-eddiksyre. Til en iskald løsning av denne ester (2 g) i 110 ml tetrahydrofuran og 35 ml vann satte man 83 ml 0,1 N NaOH over 20 minutter. Etter røring i 3 0 minutter ble reaksjonsblandingen surgjort med IN HC1 (8,3 ml) og konsentrert til ca. 110 ml under redusert trykk og deretter ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra etyleter og ga således 1,2 g (68 %) av tittelforbindelsen, smp. 155°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 42,46; H 4,77; N 9,78; Cl 8,51; S 7,62;

Eeregnet til C^H^CIN^S: C 42,71; H 4,78; N 9,96;

Cl 8,40; S 7,60

N.M.R. (DMSO-dJ: 1,42 (9H, s, -OC (CH-) - ).'

6 3 3 1,47 (6H, s,

) 4,51 (2H, s, -C0CH2C1) 7,48 (1H, s, 5-H på tiazolinring) Forbindelse 9 2-[ 2-( N- kloracetyl)- imino- 3- hydroksy- 4- tiazolinyl)- 2- metoksy-iminoeddiksyre ( anti- isomer) En løsning av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazoli-riyl)-2-metoksyiminoeddiksyre ( syn-isomer) (2 g) i tørr tetra-hydrof uran (250 ml) avkjølt til 0°C ble mettet med gassformig HC1 og så holdt 3 timer ved romtemperatur. Etter fordampning til tørrhet under redusert trykk ble resten behandlet med 20 ml vann, løsningen avkjølt til 5°C, den faste felling filtrert fra, vasket med en liten mengde kaldt vann og tørket under vakuum hvilket ga 1,4 g (70 %) av tittelforbindelsen, smp. 169-171°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 32,81; H 2,84; N 14,16; S 10,72;

Beregnet, tilCgHgCINgC^S: C 32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91; N.M.R. (DMSO-d,): 4,07 (3H, s, =N0CHo)

D J

4,51 (2H, s, -C0CH2C1)

7,61 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

Forbindelse 10

2-[ 2-( N- kloracetyl)- imino- 3- hydroksy- 4- tiazolinyl)- 2- etoksy-iminoeddiksyre ( syn- isomer)

Til en iskald løsning av maleinsyreanhydrid (2,5 g) i 45 ml kloroform satte man 4,7 ml 36 % H202 og blandingen ble rørt 2 timer ved romtemperatur. Etyl 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl-2-etoksyiminoacetat (5,8 g) ble tilsatt og blandingen rørt 18 timer' ved romtemperatur.. Den organiske fasen ble vasket med 50 ml 5 % vandig NaHCO^løsning, tørket over Na2SC>4 og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble krystallisert fra etanol og ga 4,8 g (79 %) av etyl 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-etoksyiminoace-tat (syn-isomer). Til en oppslemming av den ovenfor frem stilte ester (2 g) i 25 ml tørr etanol satte man 2 ml 35 % NaOH under røring ved romtemperatur og fikk derved en fullstendig oppløsning etterfulgt av utfelling av natriumsaltet. Etter 7 timer røring ved romtemperatur ble det faste stoff filtrert, vasket med 99 % etanol, etyleter og tørket. Løs-ningen av natriumsaltet i 20 ml vann avkjølt til 5°C ble surgjort med 37 % HCl (1 ml). Den faste felling ble filtrert fra og ga 1,3 g (71 %) av tittelforbindelsen, smp. 138-140°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 35,32; H 3,36; N 13,42; S 10,27;

Beregnet til CgH10CIN3O5S: C 35,13; H 3,27; N 13,66;

Cl 11,52; S 10,42

N.M.R. (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, -OCH2CH_3)

4.2 0 (2H, q, -OCH2~).

4.3 6 (2H, s, -C0CH2C1)

7,38 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

11,50 (2H, s, -OH og -COOH)

Forbindelse 11

2- [ 2- ( N- kloracetyl) - imino- 3- hydroksy- 4- tiazolinyl).- 2- prop-oksyiminoeddiksyre ( syn- isomer) ble fremstilt ved å bruke samme metode som angitt i forbindelse 10.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,30; H 3,72; N 12,97; S 9,77;

Beregnet til: C-, nH, „CIN,OcS: C 37 , 33; H 3,76; N 13,06;

10 I' 3 5

S 9,97

N.M.R. (DMSO-dg): 0,91 (3H, t, -OCH2CH2CH3)

I, 7 0 (2H, m, -OCH2CH2CH3)

4,2 0 (2H, t, -OCH2CH2CH3)

4,36 (2H, s, -C0CH2C1)

7,38 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

II, 6 (2H, s, -OH og -COOH)

Forbindelse 12

2-[ 2-( N- formyl)- imino- 3- metoksy- 4- tiazolinyl)- 2- metoksy-iminoeddiksyre ( syn- isomer)

Til en oppslemming av 2-[2-(N-formyl)-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (20 g) i acetonitril (150 ml), avkjølt til 0°C satte man dråpevis en løsning av difenyldiazometan (17 g) i acetonitril. Etter 3 0 minutters røring ved romtemperatur ble det faste stoff filtrert fra, vasket med acetonitril, så oppløst i kloroform, og løsningen ble vasket med vandig natriumbikarbonatløsning, tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble revet med tørr etanol, filtrert, tørket og ga 25 g (80 %) av benzhydrylesteren, smp. 158-160°C.

N.M.R. (CDCT3): 3,95 (3H, s, _0CH3)

6,83 (1H, 5-H på tiazolring)

7,1 (1H, s, - CHPh2)

7,3' (10K, s, PH..,)

8,7 (1H, s, HC-)

0

13,9 g 75 % m-klorperbenzosyre ble satt porsjonsvis til en løsning av ovenfor fremstilte ester (16 g) i 48 ml kloroform under kjøling til 0°C. Etter 16 timers røring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen avkjølt, m-klorbenzosyre som var utfelt filtrert fra, filtratet inndampet til tørrhet under vakuum, resten krystallisert fra etyleter og ga således 13,28 g (80 %) av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-formyl-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre,

smp. 172°C (spaltning).

N.M.R. (CDC13): 4,03 (3H, s, =NOCH3)

7.03 (1H/s, 5-H på tiazolinring)

7,12 (1H, s, CHP?)

7,2-7,35 (10H,m, Ph„)

8.04 (1H, s, H--C-)

6

Til en løsning av 7,1 g av denne esteren i 50 ml dimetylformamid og 5 ml vann satte man 1,7 g KHC03og 5,8 ml CH3J. Etter 16 timers røring ved romtemperaturen ble blandingen helt i 300 ml isvann. Den faste utfélling ble filtrert fra, tørket og kromatografert på kiselgel med etylacetat-cykloheksan (1:1,5) som elueringsmiddel hvilket ga 5,8 g av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-formyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre.

Til en løsning av denne esteren (2 g) i CH2C12(3 ml) og anisol (1 ml) avkjølt til 0°C satte man kald trifluoreddiksyre (8 ml), rørte så blandingen 30 minutter ved 0°C og inndampet deretter til tørrhet under vakuum. Resten ble krystallisert fra tetrahydrofuran hvilket ga 0,90 g (74 %)

av tittelforbindelsen, smp. 163-164°C.

Elementaranalyse

Funnet: C 36,89; H 3,37; N 16,11;

Beregnet til CgHg^O^S: C 37,06; H 3,50; N 16,21

N.M.R. (DMSO-d6): 4,01 (3H, s, =NOCH3)

4,08 (3H, s, -OCH3)

7,35 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

8,86 (1H, s, -H-tø-)

6

Forbindelse 13

Etyl- 2-[ 2-( N- formyl)- imino- 3- etoksy- 4- tiazolinyl]- 2- metoksy-iminoacetat ( syn- isomer)

Til en løsning av etyl 2[2-(N-formyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoacetat (5,5 g) i aceton (200 ml) og vann (20 ml) satte man KHC03(2,4 g) og etyljodid (6,3 g). Blandingen ble rørt 2 timer ved romtemperatur, en ytterligere porsjon etyljodid (6,3 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen rørt ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Aceton og overskuddet av etyljodid ble fjernet under redusert trykk, resten ble tatt opp i etyleter, eterløsningen vasket med 5 % vandig natriumbikarbonatløsning, så med vann, tørket og inndampet til tørrhet under vakuum. Resten ble krystallisert fra etyleter-petroleter hvilket ga 5,3 g av tittelforbindelsen.

Elementaranalyse , _

Funnet: C 43,94; H 4,98; N 13,78; S 10,46;

Beregnet til ciiH15N3<0>5<S:>c 43,85; H 5,02; N 13,95; S 10,64 N.M.R. (CDC13): 1,25 (3H, t, -OCH2CH3)

1,3 (3H, t, -OCH2CH3)

3,9 6 (3H, s, =NOCH3).

4,24 (2H, q, -OCH2CH3)

4,3 0 (2H, q, -OCH2CH3)

6,79 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

• Forbindelse 14

2-[ 2-( N- kloracetyl)- imino- 3- isopropyliden- amino- 4- tiazoli-ny1]- 2- metoksyiminoeddiksyre ( syn- isomer)

0-mesitylensulfonylhydroksylamin (2,3 g) ble ved romtemperatur satt til en omrørt løsning av benzhydrylester av 2-[2-(N-kloracetyl)-amino-4-tiazolyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (4,44 g) i kloroform (50 ml). Røring ble opprettholdt i 2 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk, resten revet med etyleter, filtrert og tørket, hvilket ga 5,62 g

(85 %) av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-amino-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre, mesitylensul- • fonat.

En omrørt løsning av det ovenfor fremstilte salt (4 g) i 35 ml aceton ble tilbakeløpskokt 10 minutter og så inndampet til tørrhet. Resten ble oppslemmet i etylacetat. Suspensjonen ble behandlet med mettet vandig NaHCO^ løsning, det organiske sjiktet vasket med vann,tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra etanol hvilket ga 2,6 g (80 %) av benzhydrylesteren av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-(2-isopro-pylidenimino)-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre, smp. 137-139°C.

Til en iskald løsning av trif luoreddiksyre (10 ml.)', anisol

(1 ml) og aceton (1,5 ml) ble den ovenfor fremstilte ester (1,675 g) satt porsjonsvis ved 5°C. Etter røring i 20 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til et lite volum, aceton ble tilsatt og man inndampet så til tørrhet. Resten ble vasket flere ganger med etyleter hvilket ga 1,01 g (90 %) av tittelforbindelsen, smp. 133-134°C (spaltning) .

Elementaranalyse

Funnet: C 39,51; H 4,00; N 9,50; Cl 16,68; S 10,46;

Beregnet til C^H^CIN^S: C 39,70; H 3,93; N 9,63; Cl 16,

83; S 10,65

N.M.R. (DMSO-dg): 1,84 og 2,22 (6H, 2s,

)

3,98 (3H, s, =NOCH3)

4,35 (2H, s, -C0CH2C1)

~* 7,52 (1H, s, 5-H på tiazolinring).

Eksempel 1

7|3- [ 2- ( 2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2-metoksyimino-ace-tamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4^karboksylsyre ( syn-isomer) Til en suspensjon av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy- 4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (2,6 g) i -vannfritt THF (150 ml) satte man 2,97 g 7-amino-cefalosporansyre, tertiær butylester under kjøling ved 5°C og deretter dråpevis en løsning av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (1,92 g) i vannfritt THF (30 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt 3 timer ved romtemperatur, så filtrert fra det utskilte faste stoff, d.v.s. dicykloheksylurea. Filtratet ble inndampet til tørrhet, resten tatt opp i etylacetat, det faste stoff filtrert fra, filtratet inndampet til tørrhet, resten ble tatt opp i etyleter, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med etyleter og ga således 4,65 g (85 %) råprodukt.

Dette ble oppløst i CHCl^(50 ml), og absorbert på en kroma-tografikolonne av kiselgel, og produktet ble så eluert med en blanding av kloroform (300 ml) og etanol (40 ml).

Eluatet ble konsentrert til et lite volum og satt til etyleter, og derved utf eltes rent tert-butyl 7-fS- [ 2- ( 2-klorace-tylimino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat. En løsning av denne esteren (1,495 g) og tiourea (0,188 g) i 10 ml N,N-dimetylacetamid ble rørt 2 timer ved romtemperatur.

Løsningen ble så fortynnet med etylacetat, et gummiaktig materiale utfeltes, supernatantløsningsmiddelet ble kastet og resten ble omhyggelig revet med frisk etylacetat inntil man fikk et pulver. Produktet ble skilt fra ved filtrering og ga således tert-butylester av 7-|3-[ 2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido] 3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (1,1 g).

En løsning av denne forbindelsen (0,785 g). i 15 ml trifluoreddiksyre ble rørt 7 0 minutter ved romtemperatur. Løsnings-middelet ble så inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten tatt opp i aceton, filtrert fra uoppløst materiale, filtratet inndampet til tørrhet og resten revet med etyleter, hvilket ga tittelforbindelsen (som trifluoreddiksyre-salt). Dette saltet ble igjen oppløst i aceton.

"En beregnet mengde kaliumetylheksanoat(ca. 1 ekvivalent) i aceton ble tilsatt hvilket ga felling av tittelforbindelsen (som internt salt): 0,6 g

Elementaranalyse

Funnet: C 39,98; H 3,72; N 14,47; S 13,40

Beregnet tilcH n 0QSo: C 40,76; H 3,63; N 14,85; S 13,60

_-. lo 1 / b o 2

IR(KBr) cm 3300 NH

1770 ^C=0 (3-laktam

1520 -CONH - sek. amid

T.L.C.: HCOOH: H20: MeOH: CHC13 ( 2.0 :10 : 7 0 : 4 0 ) Rf = 0,6 4

NMR (dr-DMSO) 2,05 (3H, s, -0C0CHo)

6 3

3,95 (3H, s, =NOCH3)

7,1 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

10,7 (lH,d, -CONH)

Eksempel 2

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (1,05 g) ble satt til en av-kjølt (0°-5°C) løsning av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (1,5 g) i vannfritt THF (100 ml). Blandingen ble rørt 10 minutter ved 5°C og 4 0 minutter ved romtemperatur hvilket ga en uklar løsning.

Samtidig ble en suspensjon av 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (1,85 g), og N,O-bis-(trimetyl-silyDacetamid (4,58 g) i vannfritt THF (13 0 ml) CH3CN (50 ml) og DMF (2,5 ml) ble rørt i 1 time ved 50 C inntil alt det faste stoffet var oppløst.

Til denne løsningen som var avkjølt i et isbad ble den første løsningen dryppet under røring.

Etter røring 20 minutter ved 0-5°C og 90 minutter ved rom temperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum, resten ble så rørt 15 minutter med r^O (250 ml) og 300 ml etylacetat og filtrert fra det uoppløste stoff.

Det organiske sjiktet ble skilt fra, det faste stoff oppslemmet i vann og ekstrahert igjen med.<1>etylacetat. De samlede ekstrakter ble konsentrert til et lite volum og ga således 2,1 g av 73-[2-(2-N-kloracetyl-imino-3-hydroksy-4-(tiazolinyl ) -2-metoksyimino-acetamido] ^3- [ (1-metyl-KL ,2,3, 4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksysyre isolert ved filtrering som et gulaktig pulver. En løsning av den ovenfor fremstilte forbindelse (0,790 g) og tiourea (0,1 g) i N,N-dimetylacetamid (5 ml) ble rørt 4 timer ved romtemperatur. Løsn-ingen ble så fortynnet med etylacetat (10 ml) hvilket ga et gummiaktig materiale. Etter at supernatantløsningsmiddelet var kastet, ble resten revet med friskt etylacetat inntil man fikk et pulver. Produktet ble isolert ved filtrering og ga således 0,6 g av den rå tittelforbindelse (hovedsakelig som HCl-salt).

Dette produktet ble oppslemmet i destilert vann (5 cc), oppvarmet 1 minutt ved ca. 60°C og så avkjølt noen få timer i et isbad. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket godt med vann og så tørket, hvilket ga 0,45 g av tittelforbindelsen (som internt salt)..

Elementaranalyse

Funnet: C 36,52; H 3,28; N 23,75; S 18,11

Beregnet tilCn_N„<OrS>,: C 36,43; H 3,25; N 23,89; S 18,23

1 o 1 / y 0 3

I.R. (KBr) : cm-<1>1770 ^ C=0 (3-laktam

T.L.C.: HCOOH: H20; MeOH:CHCl3(20:10:70:40) Rf = 0,61

NMR (dg-DMSO) 3,95-3,97 (6H, 2s., CH3på tetrazol og =

N-OCH3)

7,01 (1H, s., 5-H på tiazolinring)

10,5 (1H, d, CONH).

Eksempel 3

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-aceta-mido] -3-[ (tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl);-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (0,63 g) ble satt til en av-kjølt (0°-5°C) løsning av 2 [2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (1,5 g) i vannfritt THF (7 5 ml). Blandingen ble rørt 15 minutter ved 0°C og 30 minutter ved 15 C hvilket ga en uklar løsning.

Samtidig ble en suspensjon av 7-amino-3-[<tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (0,93 g),

og N,0-bis-(trimetyl-silyl)acetamid (1,23 ml) i vannfritt THF (20 ml) og CH3CN (14 ml) rørt 30 minutter ved 50°C inntil alt det faste materialet var oppløst. Til denne løs-ningen avkjølt til -10°C ble den første løsningen dryppet under røring over 10 minutter. Etter røring i 90 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr-het under vakuum, resten så rørt 15 minutter med H20 (50 ml) og 100 ml etylacetat, og det uløselige faste stoff ble frafiltrert.

Det organiske sjikt ble skilt fra, det faste stoff oppslemmet i vann og ekstrahert igjen med etylacetat. De- samlede ekstrakter ble konsentrert til et lite volum og ga således 1,4 g av 70-[2-(2-N-kloracetyl-imino-3-hydroksy-4-(tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5 b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre oppsamlet ved filtrering som et gulaktig pulver. En løsning av den ovenfor fremstilte forbindelse (0,840 g) og tiourea (0,1 g) i 4 ml N,N-dimetylacetamid ble rørt 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble så fortynnet med 10 ml etylacetat hvilket ga et gummiaktig materiale. Etter at supernatantløsningsmiddelet var kastet, ble resten revet med frisk etylacetat inntil man fikk et pulver. Produktet ble isolert ved filtrering og ga således 0,7 g av den rå tittelforbindelse (hovedsakelig som HCl-salt).

Dette produktet ble oppslemmet i destilert vann (25 ml), pH bragt til 5 ved tilsetning av NaHCO^, det uløselige stoff ble filtrert fra, filtratet ble surgjort med 8 % HC1 til pH 2,5, det faste utfelte stoff filtrert fra, vasket med en liten mengde vann, etanol, etyleter og deretter tørket, hvor man fikk 0,98 g av tittelforbindelsen.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,97; H<*>2,85; N 24,62; S 16,81

Beregnet til . C'18H16N10O6S3 : C 38,29; H 2,86; N 24,81; S 17,04 T.L.C.:HCOOH:MeOH : CHClg(20:40:160): Rf = 0,25

NMR (d6-DMSO) 7,01 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

7,75 (lH,d, 8-H på pyridazinringen)

8,57 (1H, d, 7-H på pyrida2inringen)

10,5 (1H, d, -CONH)

IR (KBr) cm"<1>1770 ^C=0 |3-laktam

Eksempel 4

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

fikk man ved å bruke samme metode som angitt i eksempel 2.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,21; H 3,22; N 17,90; S 23,21

Beregnet til r7H._N_0,S,: C 37,56; H 3,15; N 18,04; S 23,59

LI L J Ib 4

T.L.C.: HCOOH: MeOH: CHC1'3(30:70:160). Rf = 0,61

IR (KBr) cm"<1>1770 ^C=0 3-laktam

NMR (dg-DMSO) 2,7 (3H, s, CH3på tiadiazolring)

3,98 (3H, s., =N-OCH3)

7,1 (1H, s., 5-H på tiazolinring)

10,1 (1H, d., CONH)

Eksempel 5

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[1-(2-cyanoetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

ble fremstilt ved å bruke samme metode som angitt i eksempel 2.

Elementaranalyse

Funnet: C 38,72; H 3,31; N 24,57; S 16,75

Beregnet til C-^H-^N^O^: C 38,16; H 3,20; N 24,72; S 16,98 I.R. (KBr) 1770 cm~1^C=0 3~laktam

T.L.C.: HCOOH: MeOH: CHC13(30:70:160) : Rf= 0,58

NMR (d6-DMSO) 3,19 (2H, t,-CH2CN)

3.97 (3H, s, 0-CH3)

4,64 (2H, t, -CH2-CH2CN)

7,12 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

9,8 (1H, d, -CONH-)

Eksempel 6

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[(8-amino-6-tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

fikk man ved å bruke samme metode som angitt i eksempel 2.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,52; H 3,01; N 25,99; S 16,27

Beregnet til C18<H>17<N>11°6S3'C 37'30'H 2' 96' > N 26,58; S<:>16,

59

T.L.C.: ■HCOOH:MeOH:CHCl3 (30:70:160): Rf = 0,50

I.R. (KBr) 1770 cm_1:/C=0 3-laktam

NMR (dg-DMSO): 3,97 (3H, s, =N-OCH3)

6-, 39 (1H, s, 7-H på pyridazinring)

7,12 (lH,'s, 5-H på tiazolinring)

7.98 (2H,br-s, 8-NH2 på pyridazinring)

9,8 (1H, d,-CONH).

Eksempel 7

Ved å bruke samme metode som angitt i eksempel 2 fikk man også de følgende forbindelser: 7 3-[2-(2-imino-3-h<y>droksy-4-tiazolinyl)-2-hydroksy-imino-ace-tamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(R)-sulfoksyd-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7 3-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(S)-sulfoksyd-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-klor-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace--

tamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 70- [2- (2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamido] -3-metoksy-3-eefem-4-..karboksylsyre ""( syn-isomer) , [ 2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7(3- [2- ( 2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamido-1(R)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7(3 [2— (2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(R)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-aceta-mido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(R)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-1(S)-sulfoksyd-3-acetoksy-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[1-(2-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73" [2- (2-imino-3-hydroksy-4 -tiazolinyl). -2 -me tok sy-imino-ace-tamido] -3-[(5-metyl-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7 3-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-carboksy-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksymetyl-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(2,3-dihydro-2-metyl/-3-okso-l,2,4-triazolo-[4, 3,b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-,isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-ce-fem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[1(2-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido] -3- [1- (2-cyanoetyl-l ,'2,3, 4-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - 3- cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73_[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4- karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73_[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7 3-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksy-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksymetyl-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-1-sulfon-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-1-sulfon-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7 3-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-1-sulfon-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[8-aminokarbonyl-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[8-aminokarbonyl-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-aceta-mido]-3-[8-aminokarbonyl-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-métoksy-imino-ace-tamido]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7(3— [2- (2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboskymetoksy-iminoacetamido] -.3- [ (1-metyl-l ,2,3, 4-tetrazol-5-yl) -tiometyl] - 3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer).,

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3- cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-(3)karboksyviny-lenoksyiminoacetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyri-dazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 7 3-;[ 2 - ( 2-imino-3-amino-4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamidp]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4- karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7 3-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-aceta- mido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiome-tyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksyimino-"acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-(3)karboksyvinylen-oksyimino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl ] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73- [2- (2-imino-3-amino-4-tiazolinyl) -2-metoksyimino-aceta-^ mido]-1-sulfon-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73- [2- ( 2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2- (a-metyl-°(-kar-boksyetoksyimino)-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73- [2- ( 2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl).-2 - (a-metyl-°(-karboksy-etoksyimino)-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-(a-metyl-^-karboksy-etoksyimino)-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer).

Eksempel 8

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

Til en blanding av 73_[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-acetoksymety1-3-cefem-4-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) (120 mg), og l-metyl-5 merkapto-1,2,3,4-tetrazolnatriumsaltdihydrat,

(30 mg), i destilert .vann (7,5 ml), satte man NaHCO^i små porsjoner under røring inntil en klar løsning oppstod og en pH på 6,5-7 ble nådd. Denne løsningen ble oppvarmet 6,5 timer i et oljebad ved 67°C, og reaksjonens forløp kan føl-ges med TLC (tre dager gammel CHC13160/MeOH 70/HCOOH 30 eller friskt fremstilt CHC13160/MeOH 10/HCOOH 30 faser, idet produktet har en mindre R f verdi enn utgangsmaterialet). Etter avkjøling til 5°C ble noen få dråper 8 % HC1 forsiktig tilsatt under røring hvilket ga utskillelse av en fel-

ling (ved ca. pH 3). Denne ble skilt fra, vasket med aceton

(for å fjerne overskudd l-metyl-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazol)

og tørket, hvilket ga 70 mg av tittelforbindelsen som var "identisk med den som fremstilles i eksempel 2.

Ved å gå frem på analog måte ble også de følgende forbindelser fremstilt: 70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[1-(2-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3- cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7(3- [2- ( 2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl) -2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[1-(2-cyanoetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4- karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-amino-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer)., 70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer).,

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[8-aminokarbonyl-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 70-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[8-aminokarbonyl-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 70- [2- (2-imino-3-amino-4-tiazolinyl).-2-metoksyimino-aceta-

Y.åroido] -3- t8-aminokarbonyl-tetrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido] -3- [ (5-metylmerkapto-l, 3 , 4-tiadiazol-2-yl) -tiome-.

i tyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

70-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksy-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[ (8-karboksymetyl-tetrazolo [1, 5-b] pyridazin-6-yl)-tiometylj-3-cef em-4-karboksylsyr.e ( syn-isomer) , 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(2,3-dihydro-2-metyl-3-okso-l,2,4-triazolo-(4,3, b)-pyridazin-3-one-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-

) tamido]-3-[1(2-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[1-(2-cyanoetyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

i 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2~imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73_[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksy-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-karboksymetyl-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7(3- [ 2- (2-imino-3-me toksy-4-tiazol inyl) -2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l, 2, 3,4-tetrazol-5-yl)-tio-metyl ] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

~7[3- [2- (2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl) -2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadizol-2-yl)-tiometyl]-.

3- cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

7|3- [2- (2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl) -2-^karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73- [2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-(3)karboksyviny-len-oksyimino-acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]pyri-dazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-12-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-ce-f em-4-karboksylsyre ( syn-isomer).,

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl]-3-cefem-4- karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer). ,

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-ace-tamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tio-metyl ] -3-cef em- 4-karboksylsyre ( syn-isomer), 73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-karboksymetoksy-imino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiome-tyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

73-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-(3)karboksyvinylen-oksyimino-acetamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer),

Eksempel 9

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido] -3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

Til en løsning som inneholdt 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (2,3 g) i vannfritt aceton (60 ml) og trietylamin (1,24 ml) avkjølt til -10°C tilsatte man isobutylklorformat (1,7 ml) oppløst i vannfritt aceton (16 ml) under røring. Røringen ble fort-satt i 30 minutter ved -10°C, og blandingen ble deretter "avkjølt til -30°C.

En løsning som inneholdt 7-amino-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (2,8 g) og trietylamin (4 ml) i 50 % aceton (120 ml) ble så tilsatt og den resulterende blanding rørt i en time ved en temperatur mellom -20°C og -30°C, deretter 1 time'ved en temperatur mellom -5°Cbg 0°C og så tre timer ved romtemperatur.

Acetonet ble filtrert fra og inndampet under vakuum, resten ekstrahert med etylacetat og opparbeidet som angitt i eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen som var identisk med den som ble fremstilt i eksempel 2.

Eksempel 10

7(3- [2- (2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl).-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cef em- 4-karboksyl syre ( syn-isomer).

Til en løsning av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (3,07 g), i vannfritt THF (120 ml) avkjølt til -5°C satte man N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid (2,06 g). Etter røring i 10 minutter ved -5°C og 50 minutter ved romtemperatur ble det utfelte dicykloheksylurea filtrert fra, og løsningen ble satt til en av-kjølt (-10°C) løsning erholdt ved å røre 7-amino-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (3,3 g) og N,O-bis-(trimetyl-silyl)-acetamid (8,1 g) i vannfritt THF (-200 ml), CH3CN (80 ml) og DMF (4 ml), i en time ved 50°C. Blandingen ble rørt 20 minutter ved -10°C og 90 minutter ved romtemperatur. 10 ml ^0 ble tilsatt for å hydrolysere det silylerte produkt, og mesteparten av løs-ningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom 50 ml H20 og 100 ml etylacetat, det organiske sjiktet skilt fra og det vandige ekstrahert igjen med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket (Na-jSO^), konsentrert til et lite volum og fortynnet med etyleter. Det utfelte faste stoff ble isolert og vasket med etyleter hvilket, ga 5,1 g av 73[2-(2-N-kloracetyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre. Denne forbindelsen ble oppløst i MeCN (200 ml) og oppvarmet med difenyldiazometan (1,9 g). Etter røring 1 time ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fordampet, resten tatt opp med etylacetat, vasket med fortynnet NaHCO^løsning, så med vann, tørket (Na2SO^) og igjen inndampet til tørrhet. Resten ble revet med etyleter og filtrert hvilket ga 6,3 g benzhydrylester.

Den ovenfor fremstilte ester ble oppløst i DMA (15 ml) og behandlet med finmalt tiourea (0,65 g) 2 timer ved romtemperatur. Vandig NaHCO^løsning ble tilsatt under røring (pH 6,5-7), blandingen oppvarmet kort ved 4 0°C, så avkjølt og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Etyleter ble satt til den oljeaktige rest hvilket etter filtrering ga 4,9 g benzhydrylester av tittelforbindelsen som et svakt gulaktig pulver.

Denne esteren ble satt under røring til isavkjølt trifluoreddiksyre (25 ml). Etter 30 minutter ble TFA pumpet fra uten utvendig oppvarming. Riving med etyleter og filtrering ga så trifluoreddiksyresaltet av tittelforbindelsen, 4,05 g.

Dette saltet ble oppløst i vannfritt EtOH (19 ml). Under røring og utvendig kjøling ble en beregnet mengde (0,49 ml, 1 ekvivalent) pyridin tilsatt forsiktig. Etter oppbevaring

4 timer i et kjøleskap ble de utfelte krystaller filtrert

fra, vasket med etyleter og tørket, hvilket ga 2,9 g av tittelforbindelsen.

Elementaranalyse

Funnet: C 37,33; H 3,62; N 22,89; S 17,42

Beregnet til : ci7<H>i9<N>9<0>6<S>3<:>c 37,55; H 3,52; N 23,19; S 17,

69

I.R. (KBr): 1770 cm"<1>7-00 3-laktam

NMR (dg-DMSO): 3,95 (6H, to s, -CH3på tetrazolring og

-OCH^ på tiazolinring)

4,0 (3H, s, =NCCH3)

6,82 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

9,6 (1H, d, -CONH-).

Eksempel 11 73_[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-[(8-amino-tetrazolo [1,5-b]-pyridazin-6-yl-tio-metyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer)

Til en løsning av 7-amino-3-[(tetrazolo 1,5-b pyridazin-8-amino-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre (3,80 g) og NaHC03(2 g) i 50 % vandig aceton (60 ml) avkjølt til 0°C tilsatte man en løsning av 2-[2-(N-kloracetyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyreklorid (2,7 g) erholdt fra omsetning av syren med oksalylklorid og noen få dråper dimetylformamid ved 0°C i aceton (30 ml) under rør-ing. Blandingen ble rørt 20 minutter ved en temperatur mellom 0°C og 5°C. Acetonet ble fordampet, etylacetat tilsatt den resulterende vandige løsning som deretter ble surgjort med 8 % saltsyre til pH 2. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum. Resten ble behandlet med etyleter og filtrert. Det således erholdte produkt ble oppløst i N,N-dimetylacetamid og så behandlet med tiourea som angitt i eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.

I.R. (KBr): 1760 cm"<1>J C=0 [3-laktam

NMR (dg-DMSO): 3,95 (3H,s, -OCH3på tiazolinring)

3,99 (3H, s, '=NOCH3)

6,41 (1H, s,7-H på pyridazinring)

7,12 (IK, s, 5-H på tiazolinring)

7,98 (2H, br-s,-NH2på pyridazinring)

9,8 (1H, d, -CONH)..

Eksempel 12

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-etoksyimino-ace-tamido]-3-[ (tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl).-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer) erholdtes ved å bruke

metoden som er angitt i eksempel 2.

Elementaranalyse

"Funnet: C 39,27; H 3,22; N 24,01; S 16,46

Beregnet til<:><c>19<H>18<N>10O6S3: C 39,44; H 3,14; N 24,21; S 16,

62;

NMR (DMSO-d,): 1,24 (3H, t, -0CHMCHo)

b zi

4,22 (2H, q, -OCH_2CH3)

7,13 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

7,80 (1H, d, 8-H på pyridazinringen)

8,64 (lH, d, 7-H på pyridazinringen)

11,13 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm"<1>1770 ^ C=0 (3-laktam

1520 -CONH-sek.amid.

Eksempel 13

73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-propoksyimino-ace-tamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer) ble fremstilt ved å bruke metoden som er angitt i eksempel 2.

Elementaranalyse

Funnet: C 40,32; H 3,38; N 23,51; S 16,26

Beregnet til<:><c>2o<H>20<N>10°6<S>3<:>C 40'53; H 3'40?N 23,63; S 16,

23

NMR (DMSO-d6): 0,91 (3H, t, -OCH2CH2CH3)

1,70 (2H, m, -OCH2CH2CH3)

4,20 (2H, t, -OCH_2CH2CH3)

7,06 (lH, s, 5-H på tiazolinring)

7,74 (lH, d, 8-H på pyridazinringen)

8,55 (lH, d, 7-H på pyridazinringen)

10,90 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm"<1>1770 ^C=O 3-laktam

1520 -CONH-sek.amid.

Eksempel 14

7 3_[2-(2-formyl-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre

( syn-isomer)

Til en løsning av 2-[2-(N-formyl)-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl]-2-metoksyiminoeddiksyre (1,09 g) i vannfritt THF (110 ml), avkjølt til -5°C satte man N,N<1->dicykloheksy1-karbodiimid (0,433 g). Etter røring i 15 minutter ved -5°C og 40 minutter ved romtemperatur ble det utfelte dicykloheksylurea filtrert fra og løsningen satt til en avkjølt , (-30°C)løsning erholdt ved å røre 7-amino-3-acetoksymetyl-3-cef em-4-karboksylsyre (0,572 g). og N,0-bis-(trimetylsilyl)-acetamid (1,02 ml) i vannfritt THF (50 ml) i en timev Blandingen ble rørt 20 minutter ved -10°C og 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten tatt opp med EtOAc og vann, det uoppløste materiale ble filtrert fra. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med 5 % vandig NaHCO^-'- løsning, den vandige fasen ble vasket med etyleter, bragt til pK 2,5-3 med 23 % HC1, mettet med NaCl og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet vandig- NaCl løsning, tørket og konsentrert til 30 ml, det faste stoff som utfeltes ble filtrert fra, tørket og ga således 8,22 g (70 %) av tittelforbindelsen: smp. 178-180°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 41,95; H 3,72; N 13,49; S 12,27

Beregnet til : ci8Hi9N5°9<S>2<:>C 42'10?H 3'73?N 13,63;

S 12,49

NMR (DMSO-d,) 2,05 (3H, s, -OCOCH-. )

6j

.4,04 (3H, s, =NOCH3)

4,13 (3H, s, =NOCH3)

7,31 (lH, s, 5-H på tiazolinring)

8,83 (1H, s, HC-).

0

9,93 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm"<1>1770 ^C=0 (3-laktam

1520 -CONH-sek.amid.

Eksempel 15

73-[2-(2-imino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido] -3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre- HC1 ( syn-isomer)..

P0C13(3,86 ml) ble satt dråpevis til en iskald blanding av vannfritt DMF (3,31 ml) og vannfritt etylacetat (20 ml).

Etter røring i 10 minutter og 4 0°C ble blandingen avkjølt til 0°C, en løsning av 2-(2-formylimino)-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (10,57 g). i THF (200 ml) ble så tilsatt og blandingen ble rørt 50 minutter ved romtemperatur. Samtidig ble en oppslemming" av 7-amino-3-[ (te-trazolo [1,5-b] pyridzin-6-yl).-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre (17,8 g) og N, O-bis-(trimetyl-silyl)-acetamid

(41,7 ml) i vannfritt THF (600 ml) og CH3CN (300 ml) rørt en time ved 50 C inntil alt det. faste stoff var oppløst. Til denne løsningen avkjølt i et isbad ble den første løs-ningen dryppet under røring. Etter røring i 90 minutter ved 20°C ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum, resten tatt opp i etylacetat, det uoppløste stoff ble filtrert fra. Den organiske fasen ble ekstrahert med 5 % vandig NaHCO^løsning, den organiske fasen bragt til

pH 3 med 23 % HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra etylacetat og ga således 16,1 g (65 %) av 73-[2-(2-formylimino-3-metoksy-4-tiazolinyl)-2-metoksy-iminoacetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b]pyridazin-6-yl)-tio-metyl] -3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer).

Elementaranalyse

Funnet: C 39,45; H 3,10; N 22,98; S 15,77

Beregnet til : C20H18<N>10°7<S>3<:>C 39'60'H 2,99; N 23,09;

S 15,86

NMR (DMSO-dg): 4,03 og 4,12 (6H, 2s, =NOCH3ogJ:N-OCH3)

7,29 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

7,80 (1H, d, 8-H på pyridazinringen)

8,64 (1H, d, 7-H på pyridzinringen)

9,91 (1H, d, -CONH).

Denne forbindelsen (9,2 g) ble satt til en iskald løsning av P0C13(1,73 ml) i CH3OH (740 ml) og blandingen rørt 2 timer ved romtemperatur.

Etter inndampning til tørrhet ble resten revet med frisk

etylacetat inntil man fikk et pulver.

Produktet ble filtrert fra og ga således 9,1 g (97 %) av tittelforbindelsen: smp. 200°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 37 , 22; H 3,06; N 22,61; S 15,49'

Beregnet til : C19H19CIN10°6S3: C 37,10: H 3,11; N 22,77;

S 15,64

NMR (DMSO-dg): 4,04 og 4,10 (6H, 2s, =NOCH3og^NOCH3)

7,20(1H, s, 5-H på tiazolinring),

7,83 (1H, d, 8-H på pyridazinringen)

8,66 (1H, d, 7-H på pyridazinringen)

9,98 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm<-1>177 0 C=0 |3-laktam

1520 -CONH sek.amid.

Eksempel 16

70-[2-(2-N-kloracetylimino-3-isopropylidenamino-4-tiazoli- , nyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer).

En løsning av N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid (0,693 g) i THF (25 ml) ble satt til en suspensjon av 2-(2-kloracetylimino)-3-isopropylidenamino-4-tizolinyl)„-2-metoksyiminoeddiksyre (1,5 g) og 7-ACA tert.butylester (1,22 g) i aceton (20 ml)

og THF (20 ml).

Etter 15 minutters røring ved romtemperatur ble det uløse-lige stoff filtrert fra, filtratet inndampet til tørrhet,

og resten kromatografert på kiselgel ved bruk av ligroin: aceton (100:50) som elueringsmiddel.

Normal opparbeiding ga 2,02 g (7 0 %) av den tertiære butylester av tittelforbindelsen: smp. = 179°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 46,81; H 5,06; Cl 5,44; N 12,93; S 9,61

Beregnet til<:>C^H-,, CIN^0oS„: C 46, 68 ; H 4,35; Cl 5,51;

Z 3 j 1 D O Z

N 13,06; S 9,97

NMR (DMSO-d,): 1,58 (9H, s, -OC(CH,)-)

b3 3

1,97 og 2,12 (6H, 2s, -

)

2,29 (3H, s, -OCOCH3)

4,17 (3H, s, =NOCH3)

4,28 (2H, s, -C0CH2C1)

7,09 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

7,80 (1H, d, -CONH).

Den ovenfor fremstilte ester ble behandlet med trifluoreddiksyre og anisol i aceton i 30 minutter ved romtemperatur. Etter normal opparbeiding fikk man 0,57 g (65 %) av tittelforbindelsen, smp. 125-130°C.

Elementaranalyse

Funnet: C 42,71; H 3,81; Cl 5,99; N 14,22; S 10,83;

Beregnet til C^H^CINgO^: C 42,96; H 3,95; Cl 6,03;

N 14,32; S 10,92^„

N.M.R. (DMSO-dg): 1,83 og 2,25 (6H, s,

)

2,06 (3H, s, -OCOCH3)

3,98 (3H, s, =NOCH3)

4,3 6 (2H, s, -C0CH2C1)

7,46 (lH, s, 5-H på tiazolinring)

9,84 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm"<1>1770 ^TC=0 Ø-laktam

152 0 -CONH- sek .'amid

Eksempel 17

7 0-[2-(2-kloracetylimino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn)-isomer)

Til en omrørt suspensjon av forbindelsen 7(3-[2-(2-N-klor-acetylimino-3-isopropylidenamino-4-tiazolinyl)-2-metoksy-imino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (0,3 g) i dimetylsulfoksyd (0,55 ml), ble tilsatt langsomt 0,4 m-l vann over 90 minutter, idet hver til-- setning av vann forårsaket utskillelse av en felling som så gikk i oppløsning under røring. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 2 0 ml vann og rørt hvilket ga et fast stoff som ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ga således 0,205 g av tittelforbindelsen, smp. 116°C.

Elementaranalyse

Funnet: C 39,60; H 3,69; Cl 6,34; N 15,12; S 11,56;

Beregnet til ci8Hl9CIN6°8S2: C 39, 52; H 3,50; Cl 6,48;

N 15,36; S '11,72;

N.M.R. (CF^OOD) : 2,06 (3H, s, -OCOCH3)

4,04 (3H, s, =NOCH3)

4,4 2 (2H, s, -C0CH2C1)

6,25 (2H, br-s., -NH2)

7,32 (lH, s, 5-H på tiazolinring)

9,68 (1H, d, -CONH).

Eksempel 18;

70- [2- ( 2-imino-3-isopropylidenamino-4-tiazolinyl ).-2-metoksy-imino-acetamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem- 4-karboksylsyre.

HC1 ( syn-isomer)

En løsning av forbindelsen som ble fremstilt i eksempel 16 (0,27 g) og tiourea (0,035 g) i N,N-dimetylacetamid (0,5 ml) ble rørt to timer ved romtemperatur. Løsningen ble så fortynnet med etylacetat, et gummiaktig materiale utfeltes, supernatantløsningsmiddelet ble kastet og resten ble omhyggelig revet med frisk etylacetat inntil man fikk et pulver. Produktet ble filtrert fra, vasket med etylacetat så med etyleter, tørket og ga 182 mg (70 %) av tittelforbindelsen, smp. 120°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 41,64; H 4,31; Cl 6,33; N 15,11; S 11,53;

Beregnet til C^H^CINgO.^: C 41,71; H 4,23; Cl 6,48;

N 15,36; S 11,72;

T.L.C. (CHC1:CH OH:HCOOH= 160:60:20): R. = 0,48

N.M.R. (DMSO-d6,):1,98 og 2,05 (6H, 2s,

)

2,26 (3H, s, -OCOCH3)

3,96 (3H, s, =NOCH3)

7,34 (1H, s, 5-H på tiazolinring) 9,94- (1H, d, -CONH)

Eksempel 19

7 3-[2-(2-imino-3-amino-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-ace-tamido]-3-acetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre.HC1 ( syn-isomer)

En løsning av forbindelsen som fremstiltes i eksempel 17 (1,2 g) og tiourea (0,017 g) i N,N-dimetylacetamid (2,4 ml) ble rørt 4 timer ved romtemperatur. Løsningen ble så fortynnet med etylacetat. Det faste utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med etylacetat og tørket. Råproduktet ble opp-o

løst i etanol (300-ml) ved 45 C og 400 ml etylacetat ble tilsatt. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med etyleter, tørket og ga således 0,84 g (75 %). av tittelf orbind-elsen, smp. 160°C (spaltning).

Elementaranalyse

Funnet: C 37,71; H 3,61; Cl 6,71; N 16,43; S 12,41; Beregnet til C16H19CIN607S2:C 37,90; H 3,77; Cl 6,99;

N 16,58; S 12,65

T.L.C. (CHC13: CH3OH:HCOOH = 160:60:20): Rf = 0,29

N.M.R. (DMSO-d5): 2,05 (2H, s, -OCOCH3)

4,07 (3H, s, =NOCH3)

6,15 (2H, br-s, -NH2)

7,14 (1H, s, 5-H på tiazolinring)

9,53 (1H, d, -CONH)

Eksempel 20

Til en vandig suspensjon av 7|3- [2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo[l,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer) (5,65 g) i vann (80 ml), satte man den støkiometriske mengde NaHC03, og fikk fullstendig oppløsning av forbindelsen. Denne løsningen ble så lyofilisert hvilket ga natriumsaltet av 73-[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-met-oksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cef em-4-karboksylsyre ( syn-isomer)..

Elementaranalyse

Funnet: Na 3,81;

Beregnet Na 3,92;

I.R. (KBr) 1770 cm"<1>^C=0 (3-laktam)

Eksempel 21

"Til en løsning av 7(3- [2-.(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin- 6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer), (5,65 g)

i aceton (400 ml), satte man den støkiometriske mengde av en 30 % løsning av natrium 2-etyl-heksanoat i isopropylalko-hol. Etter røring i 3 0 minutter ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med petroleter og det erholdte presi-pitat filtrert fra hvilket ga natriumsaltet av 73"[2-(2-imino-3-hydroksy-4-tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin- 6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer).

Elementaranalyse

Funnet: Na 3,82;

Beregnet ; Na 3 , 9 2 .

I.R. (KBr) 1770 cm"1 ^C=0 (3-laktam)

Eksempel 22

En injeserbar farmasøytisk blanding ble fremstilt ved å opp-løse 100-500 mg av natriumsaltet av 73~[2-(2-imino-3-hydroksy-4- tiazolinyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo [1,5-b] pyridazin-6-yl)-tiometyl]-3-cefem-4-karboksylsyre ( syn-isomer) i sterilt vann eller s.teril normal saltløsning (1-2 ml)/

Claims (4)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I)

hvor R er 1) -0R2 hvori R2 er et hydrogenatom eller en mettet eller umettet C1 ,-Co, forgrenet eller rettlinjet alifatisk hydrokarbongruppe som er usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen a) cyano, b) -COOR^ hvori R4 er hydrogen, C^ -Cg alkyl eller en karboksylbeskyttelsesgruppe og c) -C0-N'„5 som kan være like 6 eller forskjellige betyr et hydrogenatom, en C^ -Cg alkyl eller en alifatisk acylgruppe eller, når R,, er hydrogen, kan Rg også være en aminobeskyttelsesgruppe eller ——■R 2) -N_^R5 hvor R,, og Rg er som ovenfor angitt, R^ betyr .^et hydrogenatom eller en aminobeskyttelses- gruppe, Rg betyr et hydrogenatom, en hydroksybeskyttelsesgruppe eller en forgrenet eller rettlinjet mettet eller umettet C-^ -Cg alifatisk hydrokarbongruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra a') hydroksy, b') cyano, c") C. - Cc alkyl, d') -C0-n"^5 hvori R^_ og Rg er som ovenfor angitt, e') -COOR^ hvor R? kan vær hydrogen, C^ -Cg alkyl, aryl, indanyl, ace toksymetyl eller en karboksylbeskyttelsesgruppe eller f) halogen-C^ -Cg alkyl, n er null, 1 eller 2, Y er hydrogen, halogen, hydroksy, c^~ cg alkoksy, a-^yl eller en gruppe -CH2~ Z hvori Z er 11 -OCOCHg eller2)

hvor R <1> er hydrogen, ci _-c6 alkyl, karboksyl, cyano eller karbamoyl, eller 3) -S-Het, hvor Het betyr A) en fematomisk eller seksatomisk heteromonocyklisk ring med minst en dobbeltbinding og minst et heteroatom valgt fra N,S og 0, hvilken ring er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra: a' <1> ) hydroksy, Cj __C6 alkoksy, halogen, C^ -Cg alifatisk acyl, b <1> ') C1~Cg alkyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy og halogen, ■c <1> ') C2 _Cg alkenyl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy og halogen, d <1> ') "S-Rg hvor Rg er hydrogen eller C^ -C^ alkyl eller -S-CH2 -COOR4 hvor R^ er som ovenfor angitt, e'') -(CH2 )m COOR4 hvor m er null, 1,2 eller 3 og R4 er som ovenfor angitt, -(CH0) -CN eller -(CH„) -C0NH„ hvor m er som ovenfor 2 m 2 m 2 angitt, -(CH„) -S0..H hvor m er som ovenfor angitt, eller 2 m 3 r f <11> ) -(CH_) - n"„5 hvor m, R,, og R, er som ovenfor angitt, 2 m ""R, 5 3 6 eller B) en heterobicyklisk ring med minst to dobbeltbindinger hvor hver av de kondenserte heteromonocykliske ringer som er like eller forskjellige er en fematomisk eller seksatomisk heteromonocyklisk ring med minst et hydrogenatom valgt fra N, S og 0, idet den heterocykliske ring er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra a'', b <11> , c <1> ', d' <1> , e1 ' og f ' 1 ovenfor, og X er en fri eller forestret karboksylgruppe, og farmasøytiske og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formel (II)

hvor' n, X og Y er som ovenfor angitt og E er amino, -N=C=0 eller -N=C=S eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III)

hvor R er som ovenfor angitt og R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger unntatt hydrogen, eller et reaktivt derivat derav, og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, ellerb). omsetter en forbindelse med formel (IV)

hvor R3 , n, X og Y er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (V)

hvor R er som ovenfor angitt eller et salt derav, og, om ønsket, fjerner mulige tilstedeværende beskyttelsesgrupper i R_. og/eller i R,, og får en forbindelse med formel (I) hvor "P^ er hydrogen, ellerc) omsetter en forbindelse med formel (VI)

hvor R, R^ , n, X og Y er som ovenfor angitt, med et nitroseringsmiddel, og om ønsket, fjerner mulige tilstedeværende beskyttelsesgrupper i R og R^ og får en forbindelse med formel, (I) hvor Rg er hydrogen, ellerd) omsetter en forbindelse med formel (VII)

hvor R, R^ , n, X og Y er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel (VIII)

hvor R^ er som ovenfor angitt og, om ønsket, fjerner eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller e) omsetter en forbindelse med formel (IX).

hvor Rg, n, X og Y er som ovenfor angitt og B er halogen, med en forbindelse med formel (X)

hvor R og R^ er som ovenfor angitt,- og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, ellerf) omsetter en forbindelse med formel (XI)

hvor B, R, Rg, n, X og Y er som ovenfor angitt med tiocyansyre eller et salt derav, og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgrupper hvor slike er tilstede, og får en forbindelse med formel (I) hvor R^ er hydrogen, ellerg) omsetter en forbindelse med formel (XII)

hvor R, R^ , Rg, n og X er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (XIII).

"hvor Het er som ovenfor angitt eller et reaktivt derivat ' derav, og, om ønsket, fjerner eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller h) omsetter en forbindelse med formel (I) hvor R er hydrogen, og R^ , Rg, n, X og Y er som ovenfor angitt med et oksydas jons-middel og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, hvilket gir en forbindelse med formel (I) hvor R er hydroksy og n er 2 og, om ønsket, overfører en forbindelse med formel (I) hvor X er en fri karboksylgruppe i et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelig salt og/' eller, om ønsket, fremstiller en fri forbindelse fra et salt og/eller, om ønsket, oppløser en blanding av isomerer i de enkelte isomerer og/eller om ønsket, overfører en forbindelse med formel (I) eller et salt derav i en annen forbindelse med formel (I) eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) hvor R^ er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, R er -hydroksy, -O-C^-Cg alkyl, -0-C2~ C4 alkenyl, -0-(CH2) - COOR^ , hvor R^ er som angitt i krav 1 og m^ er 1, 2 eller

3, amino, -NHCH_, -N(CH_)„, -NH-C-CH-. eller -NHCOO-tert butyl,3 6 2 Q j R3 er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2~ C4 alkenyl, -(CH2)m;L _C00H

v -(CH_) -CN,-(CH») -CONH„ hvor m, er som ovenfor 2 m-]_ 2 mi 2 1 angitt eller -CH=CH-COOH, Y er hydrogen, halogen, hydroksy, C^ -Cg-alkoksy, metyl, -CH_0C0CHo eller CH -S-Het hvor Het er: 2 3 2

1) en tetrazolylrest, usubstituert eller substituert med C,-C, alkyl, C~-C. alkenyl, (CH0) -COOR, hvor m, er som16 J24 2 ni]_ 4 1 ovenfor angitt og R4 er som angitt i krav.1, -CH=CH-COOR4 hvor R4 er som angitt i krav 1, - (CH2 Jm-^-CN, - (CH2)-CONH eller -(CH„) -S0oH hvor m, er som ovenfor angitt, zRm-^ 3 1 -(CH~) hvor m, er som angitt ovenfor og Rc og R, er 2 mi vRg ^5-6 som angitt i krav 1, ~ 2) en tiazolylrest, usubstituert eller substituert med • C-C. alkyl, Cn -C, alkenyl, -SH, -SCH- , -SCH„COOH, -(CH- ) -

1 4 R, 2 4 3 2 2m COOH, -NCR^ hvor hver av R^ og Rg er hydrogen eller C^ - C^ alkyl og m^er som angitt i krav 1,

3) en heterobicyklisk ring valgt fra tetrazolopyridzinyl, ,tetrazolopyridazinyl,tiadiazolopyridazinyl og triazolopyrix dazinyl, hver eventuelt substituert med hydroksy, -SH, -CO-N__R5 hvor R^ og Rg er som ovenfor angitt, -COOR4 hvor R4 er som angitt i krav 1, C-^- C^ alkyl, C2~ C4 alkenY 1' -S-CH2COOR4, -CH2COOR4, eller -CH=CH-COOR4 hvor R4 er som angitt i krav' 1, eller _N^R $ hvor R£ og Rg er som ovenfor angxtt, n er .null, X er en fri karboksylgruppe, og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av syn-isomerer av forbindelser med formel (I) hvor:R^ er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, R er hydroksy, -0-C.^ -Cg alkyl, amino, R3 er hydrogen, C^-Cg alkyl, C2~ C4 alkenyl, -(CH2)m -COOH hvor m^ er som angitt i krav 2,

eller -CH=CH-COOH, Y er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy, metyl, -CH2 OCOCH3 eller CH2~ S-Het hvor Het er 1) tetrazolyl usubstituert eller substituert med C^-C-j alkyl, C2~ C4 alkenyl, -(CH2)m -COOH, (CHJ -CN eller - (CH,J -NCn5 hvor m, er som angitt i krav 2 mi 2 mi 1

2 og R5 og Rg er som angitt i ' krav 2 og R,- og Rg er som angitt i krav 1, 2) en tiadiazolylrest, usubstituert eller substituert med metyl, C2~ C4 alkenyl, -SH, -SCH3 , -SCH2 COOH, -(CH„) -COOH, -n"! <*> $ hvor R' og R' er som angitt i krav 2 og 2 m ^^c; d o m er som angitt i krav 1, 3) tetrazolopyridazinyl, eventuelt substituert med hydroksy, -SH, -C0N^R5 hvor R^ og Rg er som angitt i krav 2, -C00R4 hvor R4 er som angitt i krav 1 C^- C^ alkyl,' C2 -C4 alkenyl, -CH^C OOP^ eller -CH=CH-COOR4 hvor R4 er som angitt i krav 1 eller hvor Rg og R£ er som angitt i krav 2, n er null, X er en fri karboksylgruppe, og farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav, karakterisert ve'd at man an-vender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av syn-isomerer av forbindelser med formel (I) hvor:R^ er hydrogen, R er hydroksy, R3 er hydrogen, C^ -Cg alkyl, C2~ C4 alkenyl, -(CH2)^ -COOH hvor er som angitt i krav 2,

eller -CH=CH-COOH, Y er hydrogen, halogen, hydroksy, metoksy, -CH2 OCOCHg eller -CH2~ S-Het, hvor Het er 1) tetrazolyl usubstituert eller substituert med C^ -Cg alkyl, C2-C4 alkenyl, -(CH2 )ml -COOH, -(CH2)m -CN eller -(CH2 )m -nCr^ hvor m1 er som angitt i krav 2 -^og Rg og Rg er som angitt i krav 1, 2) en tiadiazolylrest, usubstituert eller substituert med metyl, C2~ C4 alkenyl, -SH, -SCH0 , -SCH-COOH, ■ -(CH0) -COOH, -N^^.5 hvor o z z m ^-j< g Rg og R <g> er som angitt i krav 2 og m er som angitt i krav 1,

3) tetrazolopyridazin,eventuelt substituert med hydroksy, -SH, -C0N^R |5 hvor Rg og R <g> er som angitt i krav 2, -COOR4 hvor R4 er som angitt i krav 1, C^ -Cg alkyl, C2~ C4 alkenyl, -CH2 COOR4 eller -CH=CH-COOR4 hvor R4 er som angitt i krav 1 eller -NCT^.S hvor Ri og R' er som angitt i krav 2, 6 n er ...null, X er en fri karboksylgruppe, og de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man anvend-er tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.