NO801400L - Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporinerInfo
- Publication number
- NO801400L NO801400L NO801400A NO801400A NO801400L NO 801400 L NO801400 L NO 801400L NO 801400 A NO801400 A NO 801400A NO 801400 A NO801400 A NO 801400A NO 801400 L NO801400 L NO 801400L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- amino
- compound
- tetrazolo
- cephem
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- -1 oxyimino group Chemical group 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 43
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 10
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 7
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- RYNRITNUESNQPS-DFDFJRDNSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carbamoyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 RYNRITNUESNQPS-DFDFJRDNSA-N 0.000 description 4
- UOKOGWRDCBRYCX-WVQRXBFSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 UOKOGWRDCBRYCX-WVQRXBFSSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N 0.000 description 3
- IBNQIPUTQSZVNL-VWERDZHISA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)N=NN=2 IBNQIPUTQSZVNL-VWERDZHISA-N 0.000 description 3
- SRDVVUURRSMMEO-RGUGMKFQSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[[8-(methylamino)tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CNC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 SRDVVUURRSMMEO-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 3
- PUKDVTMMJPRARA-RKSKCOGQSA-N (6R)-7-amino-3-[(8-carbamoyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=C(C=3N(N=2)N=NN=3)C(=O)N)C(=O)O)C1=O PUKDVTMMJPRARA-RKSKCOGQSA-N 0.000 description 3
- NGJWQBJFGYMIAX-PLNQYNMKSA-N (6R)-7-amino-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=C(C=3N(N=2)N=NN=3)C(=O)O)C(=O)O)C1=O NGJWQBJFGYMIAX-PLNQYNMKSA-N 0.000 description 3
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 2
- LGMLDZCDBQCIJE-VWERDZHISA-N (6R)-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)N=NN=2 LGMLDZCDBQCIJE-VWERDZHISA-N 0.000 description 2
- ATJMCOQYYRADPD-RGUGMKFQSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOCC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 ATJMCOQYYRADPD-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 2
- JHMKQZGUMTXDRP-GENIYJEYSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NO)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 JHMKQZGUMTXDRP-GENIYJEYSA-N 0.000 description 2
- VSYWLNZZECUECH-WVQRXBFSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[[8-(methylamino)tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CNC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NO)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 VSYWLNZZECUECH-WVQRXBFSSA-N 0.000 description 2
- JCKKTYUYPXAUQI-PQJIZZRHSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[[8-(carboxymethyl)tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl]sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)CC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 JCKKTYUYPXAUQI-PQJIZZRHSA-N 0.000 description 2
- ZGFRYYRXLODHJL-RGUGMKFQSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)imino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOCC(=O)N)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 ZGFRYYRXLODHJL-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 2
- PGYFFUBINLCJSK-PLNQYNMKSA-N (6R)-7-amino-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=C(C=3N(N=2)N=NN=3)N)C(=O)O)C1=O PGYFFUBINLCJSK-PLNQYNMKSA-N 0.000 description 2
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYSNHNLTNNUZLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound NNC1=NN=C(Cl)C=C1C(O)=O XYSNHNLTNNUZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCLUTHGFVAHFBM-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 JCLUTHGFVAHFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-6-thione Chemical compound NC1=CC(S)=NN2N=NN=C12 VSLCXQNIQGLJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NJBFAKONAPZFRM-RGUGMKFQSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOCC(=O)O)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 NJBFAKONAPZFRM-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 1
- XECMHXIHMLFVPW-RGUGMKFQSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(cyanomethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOCC#N)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 XECMHXIHMLFVPW-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 1
- QAMXSIPOHRPGSP-QVLLNZGMSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-sulfonyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS([C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NO)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)=S(=O)=O)N=NN=2 QAMXSIPOHRPGSP-QVLLNZGMSA-N 0.000 description 1
- HLEZGYDBECZHRS-GENIYJEYSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NO)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 HLEZGYDBECZHRS-GENIYJEYSA-N 0.000 description 1
- QDPMABSYWGOYJH-YEJFTFQFSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-sulfonyl-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS([C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)=S(=O)=O)N=NN=2 QDPMABSYWGOYJH-YEJFTFQFSA-N 0.000 description 1
- CFWZXTFVEJGYOV-ZMZZGFFUSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[[2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)N=NN=2 CFWZXTFVEJGYOV-ZMZZGFFUSA-N 0.000 description 1
- OSYDSZIFGZVPPI-YRQZNCJOSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carbamoyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NO)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 OSYDSZIFGZVPPI-YRQZNCJOSA-N 0.000 description 1
- IGQHBKOKHMLOGI-RXMQYKEDSA-N (6R)-8-oxo-4-sulfinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)=C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O IGQHBKOKHMLOGI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IGQHBKOKHMLOGI-YFKPBYRVSA-N (6S)-8-oxo-4-sulfinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)=C1S[C@@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O IGQHBKOKHMLOGI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWHTWVHOBWFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=NOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWHTWVHOBWFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound NNC1=NN=C(Cl)C=C1C(N)=O PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000560208 Gaudinia fragilis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021505 gold(III) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hetrocykliske derivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den følgende generelle formel (I)
hvor R er en gruppe -(CH2)n_COOR', hvor n er 0, 1 eller 2 og R' er et hydrogenatom eller en C-^-Cg alkylgruppe, eller R er en eller -CON^^l gruppe,
hvori hver av gruppene R' og R", som kan være like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en C^-Cg alkylgruppe,
R-L er et hydrogenatom eller en amino-beskyttelses-gruppe,
R2er et hydrogenatom, en hydroksylbeskyttende gruppe eller forgrenet eller rettkjedet mettet eller umet-tet C-^-Cg alifatisk hydrokarbongruppe, som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra (a) hydroksy; (b) cyano; ( c ) -C00R<1>, hvori R<1>er som ovenfor angitt og (d)-00N^RRi'.hvo<ri>R<1>og R" er som ovenfor angitt, og x er. 0, 1 eller 2.
Nærværende oppfinnelse omfatter også de farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene med formel (I), samt alle mulige isomerer, f.eks. syn- og anti-isomerer, cis- og trans-isomerer og ontiske isomerer, og deres blandinger, metabolitter som frembringes ved antibakteriell aktivitet og de metaboliske forutgående trinn og forbindelsene med formel (I).
I formlene ifølge oppfinnelsen betyr bølgelinjen ( ^) at oksyiminogruppenkan ha både syn- og anti-konfigurasjon.
Som allerede nevnt omfattes både de enkelte syn- og anti-isomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav av oppfinnelsens ramme.
Kjeden som er knyttet til karbonatomet i 7-stillingen er alltid en 73-kjede.
I forbindelsen med formel (I) kan 7[5-kjeden innta en eller begge av de tautoraere former
Foreliggende oppfinnelse omfatter begge forbindelsene med formel (I), hvor 73-kjeden har tiazolinformen (IA) og sådanne hvor 73-kjeden har tiazolformen (ID) samt blandingene derav.
Når x. er 1 er de resulterende forbindelser sulfoksyder og kan være i R eller S konfigurasjonen. Når x er 2, er forbindelsene sulfoner.
Når er en amino-beskyttende gruppe, er den f.eks. en av beskyttelsesgruppene som vanligvis anvendes i peptidkjemien, f.eks. formyl, en eventuelt halogensubstituert C]_-Cg alifatisk acyl-gruppe, fortrinnsvis en kloracetyl-, eller dikloracetyl-,. tert-butoksykarbonyl-, p-nitrobenzyloksykarbonyl- eller trityl gr vippe.
Når R9er en hydroksy-beskyttende gruppe kan den f.eks. være en formyl-, acetyl-, kloracetyl-, dikloracetyl-, trifluoracetyl-, tetrahydropyranyl-, trityl- eller silylgruppe, spesielt tri-metylsilyl- eller dinietyl-tert-butylsilyl
Når R2er en C-^-Cg alifatisk hydrokarbongruppe er den fortrinnsvis C-^-Cg alkyl, spesielt C-^-C^ alkyl, eller C2til C-j alkenyl.
En foretrukken. klasse av forbindelser iføfLge oppfinnelsen er cyn-isomerer av forbindelsene med formel (I), hvori R er -NH2--NHCH3, -COOH,. -C0NH9 eller -CII2C00H;
R-^ er hydrogen;
R2er hydrogen, metyl, etyl, -CH2-COOH eller
-CH2CN, -CH2-CONH2eller -CH=CH-C00H;
x er 0, 1 eller 2;
og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
En særlig foretrukket klasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er syn-isomerene av forbindelsene med formel (I), hv ri: R er -<N>H2, -COOH eller -CH2COOH;
Ri er hydrogen,
R2er hydrogen, metyl eller etyl,
x er 0;
og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er syn-isomerene av forbindelsene med formel (I), hvori R er-NH2eller -COOH;
R-j^er hydrogen;
R2er metyl eller etyl;
x er 0;
og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
Farmasøytisk og veterinærmedisinsk fordragelige salter av forbindelsene med formel (I) omfatter.sådanne med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre og svovelsyre, med organiske syrer,f.eks-sitron-, vin-, malin-, malein-, mandel-, fumar- og metansulfonsyre, med uorganiske baser, f".eks. alkalimetall, spesielt natrium eller kalium, jordalkalimetall, spesielt kalsium og aluminium og alkalimetaller eller jordalkalimetall-karbonater, salter (disse alkali- og jordalkalimetallsalter kan dannes ved omsetning med hydroksyder,karbonater eller bi-karbonater og aluminiumsaltet ved omsetning med aluminiumhy-droksyd) eller med organiske baser; f.eks. organiske aminer, spesielt lysin, trietylamin. prokain, dibenzylamin, N-^-benzyl-P-fenetylamin, (N,N'-dibenzyl)etylendiamin, dehydroab- tylamin, N-etylpiperidin, dietanolamin, N-metylglukamin, tris(hydroksy-metylamino)metan og lignende. Også interne salter (f.eks. zwitterioner) omfattes av oppfinnelsens ramme.
Spesifikke eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er de følgende:
(1) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-.(2-amino-4-tiazolyl) -2-hydroksyiminoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(2) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(z-amino-4-thiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(3) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-cyanometoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(4) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-aminokarbonylmetoksyiminoacet-amido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(5) 3-[(O-amino-fi-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-
[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(6) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-
[ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-1(R)-sul-£'inyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(7) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-1(S)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(8) 3-t(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-
[ 2- (2-amino-4-.tiazo.lyl) -2-metoksyiminoacetamido] -1 (R) - sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(9) 3-[(8-amino-if-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(S)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(10) 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-f 2- (2-amino-4-.tiazolyl) -2-hydroksyiminoacetamido] -1-sul-fonyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(11) 3-[(8-amino-6-tetrazol o [1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1-sulfo-nyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
0-2) 3- [ (8-karboksy-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometyl] - 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre- (syn-isomer) ;"
(13) 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(14) 3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyimino-acetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(15) 3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl ]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(16) 3-[(8-metylamino-6-tetrazolo[l ,5-b]pyridazinyl)-tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
• (17) 3-[(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cepheni-4-karboksylsyre (syn-isomer;
(18) 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
(19) 3-[(8-karboksymetyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tio
metyl] -7- [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-cephem-4-karboksy.lsyre (syn-isomer) ;
(2) 3-[(8-3-karboksyetyl-6-tetrazolo[1,5-b] <p> yridazinyl)-tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]- 3-cephem~ 4-karboksylsyre (syn-isomer);og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav.
Strukt.urformlene til ovennevnte forbindelser, er oppstilt ved formler (I) i det følgende:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man A) omsetter en forbindelse med formel (II)
hvor X og R er som ovenfor angitt, og E er en aminogruppe eller en gruppe med formelen -N=C=Y, hvor Y er oksygen eller svovel, eller et reaktivt derivat derav,
med en forbindelse med formel (III)
hvor R^og R0har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen,
eller et reaktivt derivat av en en slik forbindelse med formel (III), og hvis ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene der sådanne er tilstede; eller
B) omsetter en forbindelse med formel (IV)
hvor R]_/ R2 og x er som ovenfor angitt,
eller et salt derav med den forbindelse med formel (V)
hvor R er som foran definert,
eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik forbindelse med formel (V), og om ønsket, fjerner de beskyttende grupper, hvor slike er tilstede;, eller
C) omsetter en forbindelse med formel (VI)
hvor R, R2oa x er som foran definert, og Z er et halogenatom,
eller et salt eller ester derav, med tiourea, og derved får en forbindelse med formel (I), hvor R-, er hydrogen, og hvis ønsket fjerner beskyttelsesgruppen som eventuelt er tilstede i. R2; og/eller, hvis ønsket, overfører e.n forbindelse med formel (I) i et salt derav eller fremstiller en fri forbindelse fra et salt og/eller, hvis ønsket, oppløser, en blanding av isomerer i de enkelte isomerer, og/eller hvis ønsket, overfø-rer e-n forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I).
I forbindelsene med formlene (II), (IV), (VI), kan de frie karboksylgrupper være beskyttet, om nødvendig, på konvensjo-nell måte før reaksjonen finner sted. Eksempler på beskyttelsesgrupper er sådanne sem vanligvis brukes i syntesen av pep-tider, f.eks. tert-butyl, benzhydryl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, trityl og trialkylsilyl. Beskyttelsesgruppene kan deretter fjernes på slutten av reaksjonen på kjent måte, f.eks. ved mild sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogene-ring, f.eks. med Pd/C ved normaltrykk. Da imidlertid forbindelsene med formel (I).som inneholder beskyttelsesgruppene inngår i foreliggende oppfinnelse, er det ikke et essentieltfremqangsmåtetrinn å fjerne disse.
Utgangsmaterialene som anvendes i hver av de ovennevnte fremgangsmåter A) til C) når ett eller flere asymmetriske karbon-atomer er tilstede, kan enten være optisk aktive eller race-miske forbindelser. Videre kan utgangsmaterialene være syn-eller anti-isomerer og deres blandinger, samt cis- eller trans-isomerer og blandinger av disse.
Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (II) kan f.eks. være et aminsalt, en silylester eller et metallsalt. Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (III) er f.eks. et acylhalogenid, et anhydrid, et blandet anhydrid, et azid,
en reaktiv ester eller et salt, f.eks. et salt dannet med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, ammoniakk eller en orga nisk base. En reaktiv ester kan f.eks. være p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, N-hydroksy-succinimidester og N-hydroksyftalimidester.
I forbindelsen med formel (VI) er Z fortrinnsvis klor eller brom.
Et salt av en forbindelse med formel (VI) er f.eks. et alkali-eller jordalkalimetallsalt av -COOH gruppen i forbindelsen. Også den frie karboksy-, karboksymetyl- eller karboksyetyl-gruppe som kan være R-substituenten, kan eventuelt foreligge i saltform.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og et reaktivt derivat derav og forbindelsen med formel (III) eller et reaktivt derivat derav, kan utføres enten ved romtemperatur eller under kjøling, fortrinnsvis fra ca. -50° til ca. +40°C,
i et egnet oppløsninganiddel, f.eks. aceton, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, metylenklorid, N,N-dime-,tylformamid, 1,2-dikloretan eller i en blanding av vann og et oppløsningsmiddel blandbart med vann, og hvis nødvendig,
i nærvær av en base, f.eks. natriumbikarbonat, kaliumbikar-bonat eller et trialkylamin, eller i nærvær av en annen syre-akseptor, såsom et alkylenoksyd, f.eks. propylenoksyd.
Når forbindelsen med formel (III) omsettes med forbindelsen med formel (II), hvor E er amino, som en fri syre eller som^t saltjer det ønskelig at reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Den eventuelle fjerning av beskyttelsesgruppene, ved slutten . av reaksjonen, kan utføres på kjent måte. F.eks. kan tert-. butoksykarbonylgruppen fjernes ved behandling med en vandig løsning av en syre (f.eks. HC1 eller I^SO^) og monokloracetyl-gruppen kan fjernes ved behandling med tiourea. Formyl- og trifluoracetylgruppene kan fjernes ved behandling med kalium-bikarbonat i.vandig metanol, tetrahydropyranylgruppeh ved behandling med fortynnet saltsyre, og tritylgruppen ved behandling med maur- eller trifluoreddiksyre.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (IV) og det heterocykliske tiol med formel (V) kan utføres i vann eller eri,blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av ca. 2 ekvi-valenter av en base, f.eks. natriumbikarbonat. Reaksjonstem-peraturen ligger fortrinnsvis fra ca. 5°C til ca. 90°C, og pH holdes fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 7,5. Hvis ønsket, kan en puffer anvendes^f.eks.natriumfosfat eller -acetat. På en annen måte kan samme reaksjon utføres uten noen base og i et rent vannfritt løsningsmiddel, ved temperaturer fra ca. 50°C til ca. 120°C, og ved reaksjonstider fra noen timer til noen dager. Det foretrukne løsningsmiddel er acetonitril, og en inert atmosfære (f.eks. nitrogen) kan være tilrådelig for å forhindre oksydasjon av det heterocykliske tiol (V). Den følgende eventuelle avspaltning av beskyttelsesgruppene.kan utføres ved kjente metoder, f.eks. de forut angitte.
Reaksjonennmellom forbindelsen med formel (VI) eller et salt eller en ester derav med tiourea utføres fortrinnsvis i et aprotisk løsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, heksametyl-fosfortriamid, eller i en blanding av disse løsningsmidler.Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca.. 90°. Den påfølgende eventuelle avspaltning av beskyttel-sesgruppen som eventuelt foreligger som R2kan utføres som.forut angitt.
Bade den eventuelle omdannelse av en forbindelse med formel (I) i et salt derav og fremstillingen av en fri forbindelse fra et salt eller ester samt den eventuelle oppspaltning av en blan-ding av isomerer i de enkelte isomerer, og den eventuelle over-føring av en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I) kan utføres ved kjente metoder. Således kan f. eks. forbindelsene med formel (I), hvori x er 1, og hvori sulfoksydet er i S konfigurasjon fortrinnsvis erholdes fra de tilsvarende forbindelser med formel (I), hvori x er null ved behandling med et oksydasjonsmiddel, spesielt en persyre, f.eks. perbenzosyre, permaleinsyre, natriumperjbdat, hydrogenper-oksyd eller en blanding av disse, med en uorganisk eller organisk syre, f.eks. maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre. Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel, f.eks. dioksan, tetrahydrofUran, kloroform, metylenklorid, maursyre, eddiksyre, benzen, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller lignende. Reaksj onstemperaturen er fortrinnsvis fra _ c.a_. 3o°C til ca.. +90°C.
For å få sulfoksydet med R konfigurasjon er det å foretrekke å utføre den samme oksydasjonsreaksjonen på mellomproduktene,
fortrinnsvis på forbindelsene med formel (II), hvori E er amino, etter først å beskytte denne aminogruppen ved dannel-se av en schiffsk base. Den schiff'ske base kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved behandling av aminosyrene med formel (II) med et aldehyd slik som benzaldehyd, sali-cylaldehyd eller p-nitrobenzaldehyd. Ved slutten av oksydasjonsreaksjonen kan den frie aminogruppe erholdes f.eks. ved behandling med et hydrazinderivat, f.eks. fenylhydrazin, 2,4-dinitrofenylhydrazin, eller en Girard-reagens. Karbok-sylgruppen er fortrinnsvis beskyttet ved oksydasjonsreaksjonen som f.eks. anvender de ovennevnte beskyttelsesgrupper.
Overføringen av sulfidet til sulfoksyd, dvs. overføringen av en forbindelse med formel (I), hvori x er null, i den tilsva rende forbindelse hvori x er 1, kan utføres ved å anvende 1-1,2 mol ekvivalenter av oksydasjonsmidlet for hvert mol av forbindelsen som skal oksyderes.
Overføringen av sulfid til. sulfon, dvs. overføringen av en forbindelse med formel (I) , hvor x er null, i den tilsvarende forbindelse med formel (I), hvor x er 2, kan utføres med de samme oksydasjonsmidler som brukes for å oppnå sulfpksydene idet man i dette tilfelle bruker minst to molare ekvivalenter av oksydas jonsmidlet- for hvert mol av forbindelsen som skal oksyderes.
Forbindelsen med formel (II), hvori E er amino og x er null, kan f.eks. fremstilles ved å omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel (V), ved å bruke velkjente reaksjonsbetingelser fra litteraturen.
Forbindelsen med formel (II), hvori E er -N=C=y og x er null kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II), hvori E er amino og x er null, med fosfen eller tiofosgen i nærvær av en saltsyreakseptor, ved bruk av kjente metoder.
Forbindelsene med formel (III) er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder.
Forbindelsene med formel (IV), hvori x er null, kan f.eks. fremstilles ved å. omsette 7-amino-cephalosporansyre eller et salt derav med en forbindelse med formel (III) eller et reaktivt derivat derav under bruk av reaksjonsbetingelser som er analoge med de foran beskrevne for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).
Forbindelsene med formel (VI), hvor x er null, kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II), hvor E er amino og x er null, med en forbindelse med formel
(VII)
Z-CHo-C-CH0-COOH 2. o
hvor Z er som foan angitt, eller et reaktivt derivat derav, f.eks. ett av de reaktive derivater som er angitt ovenfor for forbindelsen med formel (III) ved å bruke analoge reaksjonsbetingelser til de som er angitt for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III). En forbindelse som derved erholdes med formel (VIII)
hvori Z og R er som ovenfor angitt, og x er null, kan overføres i en forbindelse med formel (VI), hvor R2er hydrogen, ved nitrosering;f.eks. ved å bruke" et nitroserings-middel, nitrosylklorid eller et organisk eller uorganisk ni-tritt, f.eks. amylnitritt, natriumnitritt eller kaliumnitritt, i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre eller eddiksyre. Nitro-seringsreaksjonen kan utføres ved.romtemperatur eller under kjøling, og det foretrukne temperaturområde er fra ca. -20°C til ca. 40°C, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, eddiksyre eller en blanding av ett av disse løsningsmidler med vann. Før nitroseringen kan deforeliggende karboksylgrupper om nødvendig overføres i saltform, f.eks. ved behandling med et alkalimetallhydroksyd, eller beskyttes f.eks. med en av de ovenfor nevnte beskyttelsesgrupper, og beskyttelsesgruppene kan så fjernes etter kjente metoder på slutten av reaksjonen.
Forbindelsene med formel (VI), hvori R2er forskjellig fra hydrogen, kan erholdes ut fra tilsvarende forbindelser hvor R2er hydrogen ved en vanlig foretrings- eller forestringsreak-sjon.
Forbindelsene med formlene (II) , (IV) og (VI) , hvori x er 1 eller 2, kan oppnåes ved å oksydere de tilsvarende forbindelser hvor x er null som ovenfor beskrevet for de analoge overfø-ringer av forbindelsene med formel (I).
Når utgangsforbindelsene med formel (III), (IV) og (VI) er syn-isomerer, er reaksjonsproduktene også syn-isomerer og . >.jice -versa. I noen tilfeller kan en liten mengde av anti-isomeren erholdes sammen med syn-isomeren. Separasjonen av isomerene kan utføres ifølge kjente metoder, f.eks. ved frak-sjonert krystallisering eller ved kromatografi.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har sterkt antibakteriell aktivitet enten i dyr eller mennesker ikke bare mot gram-positive og gram-negative bakterier som normalt er ømtfintlige overfor cephalosporiner, slik som staphylococci, streptococci, diplococci, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella,. Haemophilus og Neisseria, men også mot de sterkt p-laktamaseproduserende gram-negative mikroorganismer, slik som f.eks. Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P 99, indol-positive Proteus og lignende såvel som mot Pseudomonas aeruginosa stammer som normalt er resistente overfor de fleste cephalosporiner. Disse forbindelser er derfor spesielt egnete for behandlingen av infeksjoner som forårsakes av gram-negative bakterier, f.eks. urinveisinfeksjoner og luftveisinfeksjoner.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen både mot bakterier som normalt er ømtfintlige overfor cephalosporiner og mot 3-laktamaseprodusenter er høyere enn for . Cefazolin og Cefuroxime .
F.eks. er forbindelsen 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyrida-zinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (betegnet som FCE 20127) ca. 24 ganger mere aktiv enn Cefazolin mot streptococcer og ca. 30 ganger mere aktiv enn Cefazolin og Cefuroxime mot de fleste gram-negative bakterier. Dertil er forbindelsen FCE 20127 ca. 20 til 60 ganger mere aktiv enn Cefuroxime mot noen 3-laktamaseprodusenter såsom Klebsiella aerogenes 1082 E, Enterobacter cloacae P 99, Escherichia coli Tem.
Forbindelsen FCE 20127 ble også prøvet på en serie av 10 stammer av Pseudomonas aeruginosa, 4 stammer av Proteus vulgaris
og 4 stammer av Proteus morganii, og den ble funnet å være flere ganger mere aktiv enn Cefazolin og Cefuroxime.
Forbindelse 3- [ (3-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (betegnet som FCE 20485)
er ca. 5 ganger mere aktiv enn Cefazolin mot streptococcer og ca 32 ganger mere aktiv enn Cefazolin og 40 ganger mere aktiv enn Cefuroxime mot de fleste gram-negative bakterier. Mot Entero-bacter aerogenes ATCC 8303, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson og Shigella sonnei ATCC 11060 er for-. bindelsen FCE 20485 fra 15 til 50 ganger mere aktiv enn Cefazolin og fra 50 til 100 ganger mere aktiv enn Cefuroxime.
Videre er forbindelsen FCE 204 85 minst fra 100 til 500 ganger mere aktiv enn Cefazolin og Cefuroxime mot Proteus vulgaris X 20 og Proteus mirabilis ATCC 9921. Forbindelse FCE 20485 viste også en betydelig in vitro aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa G. og Bacteroides fragilis VPI 903 2.
En annen viktig egenskap hos forbindelsen FCE 204 85 er den meget lange plasmahalveringstiden hos mus (ca. 90 minutter)
og hos rotter (ca. 100 minutter) etter intravenøs injeksjon, mens plasmahalveringstiden til Cefazolin er henh. 16 og 20 minutter. Følgelig viste forbindelsen FCE 20485 sterk aktivitet in vivo prøver, f.eks. på mus infisert med Escherichia coli G, Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilisATCC •.■ 9 21, Escherichia coli Tem., Haemophilus influenzae Salmonella typhi Watson og Proteus vulgaris X 20, var forbindelsen 20 til 2oo ganger mere aktiv enn Cefazolin.
Toksisiteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ganske betydelig og de kan derfor trygt brukes i terapi. F.eks. er den omtrentliae akutte toksisitet (LDC^) for forbindelsene bo FCE'10127 og FCE 20485 hos mus bestemt ved enkeltvis intra-venøse administrasjoner med økende doser og målt den 7. dag. etter behandling større enn 2000 mg/kg. Analog aktivitet og toksisitetsdata er funnet for de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes ved behandlingen av infeksjoner som forårsakes ved enten gram-positive eller gram-negative mikroorganismer, slik som luftveisinfeksjoner, f.eks. bronkitt, bronkial pneumoni, pleuritt, hepa-tobiliritt og abdominale infeksjoner, f.eks. cholecystitis, peritonitis, blod- og kardiovaskulære infeksjoner, f.eks. septicemia, urinveisinfeksjoner, f.eks. pyelonphritis, cysti-tis, obstetrikale og gynekologiske infeksjoner, f.eks. cervi-citis, endometritis, øre-, nese- og halsinfeksjoner, f.eks. otitt, sinusitt, parotitt. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gies enten til mennesker eller dyr i en rekke doserings-former, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, dråper eller sirup, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, f.e.s. intravenøst eller intramuskulært (som oppløsninger eller suspensjoner). Intravenøs administrasjon foretrekkes i en nødsituasjon, ved inhalering i form av aerosoler eller løs-ninger for forstøvere; intravaginalt i form av f.eks. bougier, eller topisk i form av badevann, kremer og salver.
Oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk blanding som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk for-dragelig fortynningsmiddel. Slike blandinger kan fremstilles på vanlig måte ved å anvende vanlige fortynningsmidler, normalt bærere og/eller fortynningsmidler som brukes for andre
cephalosporiner. Konvensjonelle bærere eller.fortynningsmidler er f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, cellulose og lignende. Daglige doser i området fra 1 til ca. 100-mg pr. kg kroppsvekt kan anvendes i forskjellige dyrearter, og den nøyaktige doser avhenger av alder, vekt og tilstand hos individet som behandles og hyp-pigheten og administreringsveien. En forétrukken administre-ringsmåte av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den parente-rale, i dette tilfelle kan forbindelser gies til voksne menne-
sker i mengder fra ca. 100 mg til 200 mg pr. dose, fortrinnsvis ca. 150 mg pr. dose, 1-4 ganger daglig, oppløst i et egnet .løsningsmiddel, f.eks. sterilt vann eller lidocainhydroklorid-løsning, for intramuskulære injeksjoner, og sterilt vann, fysio giske saltløsninger, dekstroseoppløsninger eller de konvensjo-nelle intravenøse væsker eller elektrolytter, for intravenøse injeksjoner.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukes som anti—bakterielle midler på profylaktisk måte, f.eks. ved rense- eller overflatedesinfeksjonsblandinger, f.eks.,ved en konsentra-sjon fra ca. 0,2 til 1 vekts% av de tilblandete forbindelser, oppslemmete eller oppløst i konvensjonelle, inerte, tørre eller vandige bærere for anvendelse ved vask eller sprøyting. De er også anvendelige som næringstilsetninger i animalsk for.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Bestemmelse av smeltepunkter var noe vanskelig i visse tilfeller, da forbindelsene har en tendens til å holde fast løsningsmidlet.
I.R. spektra ble bestemt i fast fase (KBr) eller i "Nujol" på et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer, mens U.V. spektra ble målt i en fos fatpufferløsning ved pH 7,4 eller i 1% NaHCO^ på et Bausch-Lomb apparat.
N.M.R. spektra ble bestemt med en Bruker HX-90 (90 MHz) forsluttforbindelsene og med et Perkin-Elmer R-24B (60 MHz) for -mellomproduktene i DMSO (dimetylsulfoksyd) eller CDCl^med (CH-^^Si som intern standard.
EKSEMPEL 1
3- [(8-amino-6-tetrazolo-[1,5-b]-pyridazinyl)-tiometyl-7-[ 2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-cephem-4- karboksylsyre ( syn- isomer)
En omrørt løsning av vannfritt metylenklorid (70.ml) innehol-dende 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre. (syn-isomer) (4,43 g, 0,01 mol) og trietylamin (1,41 ml, 0,01 mol) ble. kjølt til 0°C og fosforpentåklorid (2,08 g, 0,01 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter 10 minutters røring 0°C og 1 time ved romtemperatur ble blandingen inndampet under redusert trykk, tatt opp i aceton/benzen, inndampet igjen for å fjerne alle spor av fosforoksyklorid og opptatt i 50 ml vannfritt aceton. Trietylaminhydroklorid ble deretter fjernet ved filtrering. Acetonløsningen av 2-(2-trietylamino-4-tiazo-lyl)-2-metoksyiminoacetylklorid som derved erholdtes ble dryppet i en kraftig rørt,' isavkjølt løsning av 7-amino-3-[(8-amino-6-tetrazolo-[1,5—b]pyridazinyl)tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (3,8 g, 0,01 mol), NaHC03(0,84 g) og trietylamin (2,82 ml) i en blanding av vann og aceton (75 ml- : 50 ml). Oppslemningen ble rørt i 1/2 time ved 0-5°C og deretter i 1 1/2 time ved romtemperatur, tatt opp i etylacetat (500 ml) vasket med fortynnet saltsyre (50 ml), deretter vandig na-triumklorid (100 ml), tørket med natriumsulfat oa inndampet til tørrhet. Resten ble rørt i metylenklorid (5 ml), og derpå ble etylacetat (50 ml) og dietyleter (50 ml) tilsatt. Det utfelte produkt ble oppsamlet, løst i varm metylenklorid (30 ml) avkjølt og behandlet under røring med dietyleter (100 ml). Etter 20 minutters røring ble det hvite faststoff filtrert, vasket med eter og tørket og ga således 4,3 g 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) som et hvitt pulver.
Den forannevnte forbindelse (2,0 g) ble tilsatt porsjonsviss til en omrørt, varm (55°C) løsning av maursyre (13 ml) i vann. (13 ml). Røring og oppvarmning ved samme temperatur ble fort-satt i 25 minutter, og deretter ble det faste stoff filtrert fra den avkjølte blanding. Det faste stoff ble revet i 99%<m>aursyre (10 ral) , deretter ble vann tilsatt (2- ml) og rent trifenylmetanol ble filtrert fra..
De sure moderlutene ble slått sammen og inndampet, hvilket ga en rest.. Etter å ha fjernet vannet og maursyren fullstendig fikk man etter rivning med vannfritt etanol et fast stoff (1,225 g). Råproduktet ble oppslemmet i vann (70 ml) og tilstrekkelig NaHCO-j ble tilsatt for å gi en løsning. pH for oppløsnin-gen ble senket til 2,0 ved å tilsette 2N HC1 og etter 20 minutter ble det utfelte produkt samlet opp, vasket godt med vann og tørket i 18 timer ved 75°C. Man fikk derved 1,13 g av titelforbindelsen som spaltet uten å smelte over 225°C.
Elementæranalyse:
Funnet: C, 37,90, H, 3,14, N, 26, 78 , S 1.6,83 Beregnet for c18Hi7Nn°5S3:c' 38,35, H, 3,04, N 27,33, S 17,07
I.R. (KBr) :3320 - 3180 NH
[cm"<1>] 1760 }C=0 (p laktam)
1520 -CONH- (sek.amid)
1030 =N-0-CH3
NMR, 100 MH (DMSO-d,):
[ 6 ,p.p.m.] 3,74 (2H, d.d.,_2-CH2) J ~ 17 H
3,88 (3H,s.,-OCH3
4,36 (2H,d.d.,3-CH2S) J ^ 13 Hz 5,20 (lH,d.,6-H) J 5 Hz 5,83 (lH,d.d.,7-H) J ^ 5 Hz + Hz 8Hz 6,41 (lH.,s.,7-H på pyridazinring)
6,82 (lH,s.,5-H på tiazolring)
6,80-7,80 (2H, bredt s.,-NH2på tiazolring) 8,02 (2H, bredt s.,-NH2på pyridazinring) 9,69 (1H, d., -C0NH-) J^8 Hz
EKSEMPEL ' 2
3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer). ble erholdt ved å omsette 2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre med 7-amino-3-
[(8-amino-karbonyl-6-tetrazolo ti,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre ved å bruke metoden angitt i eksempel 1, smp. 220°C (s<p>altning).
Elementæranalyse:
Funnet: C 38,71 H 2,96 N 25,31 S 16,01 Beregnet for C19H17N11°6S3: c 38,57, H 2;89, N 26,04 S 16,26T.L.C. (CHCl3:MeOH:HCOOH:H20 140:75:20:20) Rf = 0,42 IiR. (KBr) >3=0 p-laktam
7-amino-3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl] -3-cephem-4-karboksylsyre, anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 6- klor- 8- aminokarbonyltetrazolQ[ 1, 5- b] pyridazin Til en iskald løsning av 3-hydrazino-4-aminokarbonyl-6-klor-pyridazin (4,2 g, 0,0244 mol) [erholdt som angitt i J. Het. Chemistry, _7/'465 (1970] i 15 % eddiksyre, ble en løsning av natriumnitritt (1,55 g) i vann (10 ml) tilsatt dråpevis. Etter 1 times røring ved 5-l0°C, ble den utskilte felling filtrert, krystallisert fra vann, filtrert igjen og tørket under vakuum ved 50°C og ga 3,4 4 g (77,5 %) av titelforbindelsen, smp. 226°C (spaltning)
Elementæranalyse:
Funnet: C 30,11 H 1,44 N 42,00 Cl 17,69 Beregnet for C^CINgO: C 30, 24 H 1,52 N 42,32 Cl 17,85
6- merkapto- 8- aminokarbonyl- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazin Til en rørt løsning av NaSH.H20 (10 g, 0,135 mol) i 150 ml vann ble 6-klor-8-aminokarbonyl-tetrazolo[1,5-b]pyridazin (10 g, 0,05 mol) tilsatt og blandingen ble kraftig rørt i 90 minutter. Etter kjøling ved 0°C ble reaksjonsblandingeri surgjort med 23% HC1. Etter kjøling ved 0°C i 1 time ble det faste stoff samlet opp, vasket med en liten mengde kaldt vann hvilket ga tittelforbindelsen.i kvantitativt utbytte: smp. 135-187°C (spaltnina).
I.R. (Nujol): -SH 2480 era"1
>C-0 1675 ■cm"1
T.L.C.: CHCl3:CH3OH:HCOOH = 160:70:30 rent produkt
U.V. (Pufferfosfat ved pH 7,4):Amaks = 262;E<1%><=><8>18
' ' ' 1 cm Elementæranålyse:
Funnet C 30,65 H 2,00 N 42,53 S 16,16 Beregnet for C^NgOS : C 30,60 H 2,05 N 42,84 S 16,34
7- amino- 3-[( 8- aminokarbonyl- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)-tiometyl]- 3- cephem- 4- karboksylsyre
Til en varm oppløsning (50-55°C) av 6-merka<p>to-8-aminokarbonyl-tetrazolo[1,5-b]-pyridazin (2 g, 0,010 mol) og 2,8 g natriumbikarbonat i 90 ml pufferfosfat (pH 6,4) ble 7-AC7A (4,6 g, 0. 017 mol) tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Etter kjøling ved 10°C ble det. utfelte 7-amino-3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble oppslemmet i 150 ml Me2CO:H20 (1:2), rørt i 30 minutter og filtrert igjen. Den samlete felling ble vasket med Me2S0 og tørket under vakuum ved 60°C hvilket ga tittelforbindelsen (80%), smp. 228-230°C (spaltning). Elementæranålyse: Funnet: C 37,93 H 2,93 N 27,13 S 15,45 Beregnet for C13H12N8°4S2: C 38'22 H 2'96 N 27'43 s 15,70 1. R. (Nujol) )C=0 ft-laktam 1780 cm"<1>U.V. (1% NaHC03) A maks. = 249 ; A maks. = 332.
EKSEMPEL 3
Ved å anvende den samme metode fikk man de følgende forbindelser: 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(IR)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
3- [ (8-amino-6.-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometylK7- [2- ( 2-araino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(S)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-l-sulfonyl-3-cephem-4-karbo,ksylsyre (syn-isomer) ;
3-[(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
EKSEMPEL 4
3-[( 8- karboksy- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometvl]- 7-[ 2 - ( 2- amino- 4- tiazolyl) ^ 2- metoksyiminoacetamido] »3- cephem- 4-karboksylsyre ( syn- isomer).
En omrørt løsning av vannfritt metylenklorid (200 ml som inneholder 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) (11,35 g, 0,0256 mol) og trietylamin (3,61 ml, 0,025£ mol) ble kjølt ved 0°C og fosforpentaklorid (5,6 g, 0,027 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Etter 15 minutters røring ved 0°C og 1 time ved romtemperatur ble blandingen'inndampet under redusert trykk, tatt opp med vannfri benzen, inndampet igjen for å fjerne alle spor av fosforoksyklorid. Denne behandling ble gjentatt to ganger (2 x 50 ml). Resten ble oppslemmet i 50 ml vannfritt aceton, og trietylaminhydroklorid ble så fjernet ved filtrering. Acetonløsningen av 2-(2-tri-tylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylklorid som derved erholdtes ble dryppet til en kraftig rørt iskjølt løsning av 7-amino-3-[(8-karboksy-6-tetråzolo[1,5-b]<p>yridazinyl)-tio-,metyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (10 g, 0,0232 mol) NaHC03
(15 g) i en blanding av vann og aceton (500 ml, 250 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0-5°C og deretter i 90 minutter ved romtemperatur, det uoppløste stoff ble filtrert fra, acetonet ble fjernet ved inndampet under vakuum. Vann-fasen ble bragt til pH 2 med 8,%' ig HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 x 400 ml), vasket med vandig natriumklroid, tør-ket (Na2S0^) og inndampet til tørrhet. Resten ble rørt om
med dietyleter. Etter 20 minutters røring ble det hvite faste stoffet filtrert fra, vasket med eter og tørket og ga derved 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre. Den forannevnte forbindelse ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt, varm (55°C) løsning av 50% maursyre (140 ml). Røring og oppvarming ved samme temperatur ble fort- satt i 30 minutter og deretter ble det faste stoff filtrert fra den kjølte blanding. Filtratet ble inndampet til tørrhet under vakuum, hvilket ga en rest. Etter fullstendig å ha fjernet vann og maursyre etterfulgt av riving med vann fikk man et fast stoff. Råproduktet ble krystallisert fra 50%
etariol, hvilket gir 9,1 g (60%) av tittelforbindelsen. som spaltet ved 255°C. Elementæranålyse: Funnet C 38,10 H 2,91 N 23,34 S 15,93 Beregnet for 'ci9H16N10S3°7 : c 3°'50H 2>72 N 23, 63 S 16,23T.L.C. (CHC13:Me0H:HC00H:H20 = 140:75:20:20)
Rf =' 0, 25
I.R. (KBr) ^3500-2300 cm"<1>bundet -COOH
1/ 1165 cm"<1>)C=0 3-laktam
(7.1710 cm"<1>C=0syre
<1>sek.
1620-1580 cm"1 . ( C=N) oksym
(q>C-N) + J(N-H)
1540 cm"<1></(C-N) + <5"(N-H) amid
N.M.R., 100 MHz (DMS0-D6)<5"p.p.m.
3.68 (1H, d, 2-CH2)
3,86 (1H, d, 2-CH2) 3,92 (3H, s, =N-0CH3)
4,36 (1H, d, 3-CH2-S)
4.69 (1H, d, 3-CH2-S)
5,21 (1H, d, 6-H)
5,85 (1H, d-d, 7-H)
6,83 (lH,s,5-H på tiazolringen)
7,30 (2H, br-s, -NH2på tiazolringen)
8,02 (1H, s, 7-H på pyridazinringen)
9,38 (1H, d, -CONH).
7-amino-3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl ]-3-cephem-4-karboksylsyre anvendt som utgangsmateriale. ble- fremstilt som følger:
3-h ydrazino- 4- karboksy- 6- klor- pyridazin
En blanding av 3,6-diklor-4-karboksypyridazin (20 g, 0,103 mol) og 22 ml 98%'ig hydrazinhydrat i 200 ml 50% etanol ble tibake- løpskokt under røring. i 1 time. Etter kjøling ved 5°C ble den faste fellingen oppsamlet, vasket med 20 ml vannfri etanol. Det faste stoff ble suspendert i 100 ml vann, blandingen ble bragt til pH 1-2 med 23 % HCl, og etter kjøling ved 5°C ble det faste stoff filtrert, tørket under vakuum ved 80°C hvilket ga 18,29 g (93,4%) av tittelforbindelsen, smp. 198-20l°C. Elementæranålyse: Euhnet: C 31,64 H 2,64 N 29,32 Cl 18,53 Beregnet for C^CIN^: C 31,84, H 2,67 N 29,71 Cl 18,80 N.M.R.. DMSO-dg) : 7,8 (1H, s, 5-H på pyridazinringen)
9,2 (4H, br-s, -COOH, -NHNH2)
6- klor- 8- karboksy- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazin
Til en iskjølt oppslemning av "3-hydrazino-4-karboksy-6-klor-pyridazin (1,88 g, 0,01 mol) i 15% eddiksyre,ble en løsning av natriumnitrit (0,70 g) i vann (5ml)'tilsatt' dråpevis. Etter røring i 1 time ved 5-10°C ble den fraskilte felling filtrert,vasket med•vannfritt etanol. Det faste stoff ble oppslemmet i 2N HCl, blandingen ble rørt i 30 minutter, det faste stoff filtrert fra, vasket med kaldt vann og tørket under vakuum ved 70°C, hvilket ga 1,73 g (87, %) av tittelforbindelsen, smp. 225°C.
Elementæranålyse:
Funnet: C 29,95 H 0,98 N 35,15'Cl .17,58 Beregnet for C5H^CIW502 : C 30,09 H 1,00 N 35,09 Cl 17,76 I.R. (Nujol) : )C=0 1730 cm"<1>
N.M.R. (DMS0-d6) : 8,33 (1H, s, 7-H på pyridazinringen)
6- merkapto- 8- karboksy- tetrazolo [!', 5- b] pyridazin Til en rørt oppløsning av NaSH.H20 (10 g, 0,135 mol) i 150 ml vann ble 6-klor-8-karboksy-tetrazolo [ 1, 5-b] pyridazin (-10 g, 0,05 mol) tilsatt, og blandingen ble kraftig rørt i 2 timer. Etter kjøling ved 0°C ble reaksjonsblandingen surgjort med 23% HCl. Etter kjøling ved 0°C i 1 time, det faste stoff ble samlet opp, vasket med en liten mengde kaldt vann, hvilket ga 9 g (91,5 %) av tittelforbindelsen smp. 210°C (spaltning) .
Elementæranålyse:
Funnet : C 30,41 H 1,52 N 35,61 S 16,19 Beregnet for C^N^S : C 30,45 H 1,53 N 35,52 S. 16,26 I.R. (KBr) (S-H) 2540 cm"1
>C=0 1725 cm"<1>
U.V. (pufferfosfat ved pH 7,4 A maks. '= 258
E<1%>= 962
lem
7- amino- 3-[( 8- karboksy- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl] - 3- cephem- 4- karboksylsyre
Til en varm løsning (40°C) av 6-merkapto-8-karboksy-tetrazolo-[1,5-b]pyridazin (8,2 g, 0,0415 mol) og 11,6 g natriumbikarbonat i 265 ml pufferfosfat (pH 6,4), ble 7-ACA (18,5 g, 0. 068 mol) tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble oppvarmet under røring ved 60°C i 5 timer. Etter kjøling ved 20°C ble det uoppløste stoff frafiltrert, og løsningen ble bragt til pH 4,4 med 23% HCl. Bunnfallet ble filtrert, vasket med en blanding av lY^COr^O (3:1) og deretter med Me2C0 hvilket ga natriumsaltet av tittelforbindelsen (75 %), smp. ^ 270°C (spaltning).
Elementæranålyse:
Funnet : C 35,80 H 2,66 N 22,43 S 14,66 Na 5,10 Beregnet f°r<c>i3<H>io<N>7°5S2Na : C 36'19 H 2'33 N 22,72
S 14,86 Na 5,32
1. R. (Nujol)/C=0 3-laktam 1770 cm"<1>
U.V. (1% NaHCOo) :/\maks. = 246, E1% = 432 .
o 1 cm
Natriumsaltet ble oppslemmet i vann og surgjort med 8% HCl hvilket ga et fast stoff som ble filtrert, vasket med vann og ga tittelforbindelsen, smp. 245°C (spaltning). Elementæranålyse: Funnet: C 38,45 H 2,90 N 23,55 S 15,10 Beregnet for ci3H1iN7°5S2 : C 38/13 H 2,70 N 23,94 S 15,66
EKSEMPEL 5
3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl1- 7-\ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- metoksyiminoacetamido]- 3- cephem- 4- karb-
oksylsyre ( syn- isomer)
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (0,9 g, 0,00438 mol) ble tilsatt til en kjølt (0°-5°C) løsning av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoeddiksyre (3,675 g, 0,0828 mol) i vannfritt metylenklorid (13 ml). Etter røring i 40 minutter ved 5°C og 30 minutter ved romtemperatur ble den resulterende oppslemning fortynnet med vannfritt metylenklorid. Det fraskilte faste stoff, nemlig dicykloheksylurea (0,98 g, et kvantitativt utbytte) , ble frafiltrert og vasket med frisk metylenklorid. De sammenslåtte metylenkloridløsninger ble inndampet til tørrhet, og ga derved det symmetriske anhydrid av utgangssyren som straks ble opptatt i vannfritt aceton (30 cm ). Den foran erholdte løsning ble dryppet under røring ned i en isbad-avkjølt løsning av 7-amino-3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-.. tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,65 g, 0,00436 mol), trietylamin (1,22 ml, 0,00872 mol) og NaHC03(0,347 g, 0,00414
mol) i 1:1 vandig aceton (120 ml). Etter røring i 1 time ved 0-5°C ble isbadet fjernet og etter ytterligere 2 timer bleblandingen tatt opp i etylacetat (500 ml) og rystet med vandig IN HCl (100 ml) .. Det uoppløselige stoff (en liten mengdeuomsatt 7-amino-cephem) ble filtrert fra, det organiske sjiktet ble vasket med vandig natriumkloridløsning, tørket over Na^SO^, filtrert og inndampet. En hoveddel av utgangsstoffet 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre som var inneholdt i den rå reaksjonsblandingen ble utfelt fra en dioksanløsning (30 ml) ved langsom tilsetning av di-cykloheksylamin (1,4 ml). Etter 20 minutter ved 12°C ble dette dicykloheksylaminsalt filtrert fra, oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), surgjort med IN HCl, og det vandige lag kastet. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumkloridløsning, tørket over Na2S0^og konsentrert til et lite volum og tilsatt til dietyleter, hvilket gir 3,1 g av 3- [(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]-pyridazinyl)-tiometyl]-7-[ 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer). Dette materiale ble behandlet med 50% vandig maursyre som beskrevet i eksempel 1, hvilket ga'tittelforbindelsen som ble vist ved T.L.C., I.R. og N.M.R. å være identisk med produktet fremstilt i eksempel 1. ;
Ved å bruke den samme metode ble de følgende forbindelser fremstilt:3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyrid.a zinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-cyanometoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-aminokarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer,
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer);
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(R)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-'«. (2-amino-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido] -1 (S) -sulf inyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
3- [.(8-amino-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometyl] -7- [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-l-sulfonyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
3- [(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer),
3- [(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer).
EKSEMPEL 6
3- [ ( 8- karboksy- 6- tetrazolo [ 1, 5- b] pyridazinyl).- tiometyl] - 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- metoksyiminoacetamido]- 3- cephem-4- karboksylsyre ( syn- isomer)
N,N'-dicykloheksyIkarbodiimid (0,9 g, 0,004 38 mol) ble tilsatt til en kjølt (0-5°C) løsning av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (3,675 g, 0,0828 mol) i vannfritt metylenklorid (13 ml). Etter røring i 40 minutter ved 5°C og
30 minutter ved romtemperatur ble den resulterende onpslemning
fortynnet med vannfritt metylenklorid. Det fraskilte faste stoff, dvs. dicykloheksy.lurea (0,98 g, et kvantitativt ut-
bytte) ble filtrert fra og vasket med frisk metylenklorid. De sammensatte metylenkloridløsninger ble inndampet til tørr-het, hvilket ga det symmetriske anhydridet av utgangssyren, som øyeblikkelig ble tatt opp i vannfritt aceton (30 cm ). Den ovenfor nevnte løsning ble dryppet under røring til. et isbad-avkjølt løsning av 7-amino-3-[(8-karboksy-6-tetrazolo-[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (1,78 g, 0,00436 mol), trietylamin (1,22 ml, 0,00872 mol) og NaHC03(0,347 g, 0,00414 mol) i 1:1 vandig aceton (120 ml). Etter røring i 1 time ved 0-5°C ble isbadet fjernet og etter ytterligere 2 timer ble blandingen tatt opp i etylacetat (500 ml) og ristet med vandig IN HCl (100 ml). Det uoppløselige stoff (en liten mengde uomsatt 7-amino-cephem) ble filtrert fra, det organiske sjikt ble vasket med vandig natriumkloridløs-ning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. En hoveddel av utgangsstoffet 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyimi-noeddiksyre inneholdt i den rå reaksjonsblanding ble utfelt fra en dioksanløsning (30 ml) ved langsom tilsetning av di-cykloheksylamin (1,4 ml). Etter 20 minutter ved 12°C ble dette dicykloheksylaminsalt filtrert fra, oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), surgjort med IN HCl, og det vandige sjiktet kastet. Den organiske fase ble vasket med vandig natriumkloridløsning, tørket over Na2S04og konsentrert til et lite volum og tilsatt til dietyleter, hvilket ga 3,3 g 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]-pyridazinyl)-tiometyl ]-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Dette materiale ble behandlet med 50% vandig maursyre som beskrevet i eksempel 4, og ga tittelforbindelsen som ble vist ved T.L.C., I.R. og N.M.R. å være identisk med produktet som er fremstilt i eksempel 4.
EKSEMPEL. 7
3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl]- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- hydroksylmino- acetamido]- 3- cephem- 4-ka.rboksylsyre (syn-isomer) .
Til en o<p>pløsning av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityl-oksyiminoeddiksyre (2,25 g 0,00335 mol) og trietylamin (0,47 \
ml, 0,00335 mol) i vannfritt metylenklorid kjølt ved -5°C,
ble fosforpentaklorid (0,697 g, 0,00335 mol) tilsatt i én po-sjon. Etter røring i 20 minutter ved -5°C og 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk uten utvendig oppvarmning inntil alt POCl-^var blitt pumpet vekk. Resten ble opptatt i vannfritt aceton (50 ml)
og trietylaminhydroklorid ble filtrert fra..Den derved erholdte acetonløsning av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksy-iminoacetylklorid ble dryppet til en løsning som inneholder 7-amino-3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-3-cephem-4-karboksylsyre (0,76 g, 0,002 mol), trietylamin (0,562 ml, 0,004 mol) og NaHC03(0,281 g, 0,00335 mol) i vann (35 ml) og aceton (25 ral) kjølt ved 0°C.
Etter tilsetningen ble oppslemningen rørt ved 0°C i 30 minutter og deretter i 90 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble helt i etylacetat (350 ml) under kraftig røring, vann (50 ml) ble tilsatt og deretter ble tilstrekkelig 2N HCl tilsatt til å bringe den vandige fase til pH 2. Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vandig natriumkloridløsning, tør-ket med Na2S0^ og inndampet til tørrhet. Det resulterende skum ble revet med dietyleter og ga 1,98 g av et rått produkt, som inneholder en betydelig mengde av utgangssyren. En hoveddel av av denne forurensning ble fjernet ved å oppløse råmaterialet i dioksan (10 ml) og dryppe den resulterende løsning til. dietyleter (70 mi). Etter røring i 10 minutter ble den hvite fellingen oppsamlet ved filtrering, og ga derved 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityloksyiminoacetamido]-3-cephem-4-kårboksyl-syre (syn-isomer), 1,02 g).
Den ovenfor fremstilte forbindelse (1 g) ble tilsatt under røring til en 50% vandig maursyreløsning (40 ml) holdt ved .55°C (oljebad). Etter 35 minutter ble blandingen avkjølt til 25°C og filtrert ved vakuum; det faste stoffet ble vasket med frisk 50% maursyre (20 ml) og deretter med destil-lert vann og kastet. De sure løsninger ble slått sammen og inndampet under redusert trykk. Resten ble tatt opn i 9 9- %
etanol og inndampet igjen, tatt opp i 99 % etanol, inndampet<1>til et lite volum (5 ml) og filtrert. Det resulterende beige pulver ble oppløst i 2% vandig NaHCC>3 oppløsning (20 ml) og beinkull ble tilsatt..Den filtrerte'oppløsning ble bragt til pH 2 med 2N HCl, og rørt i 5 minutter. Fellingen ble samlet opp ved filtrering, omhyggelig vasket med vann og derpå med små mengder etanol og tørket ved 65°C i 16 timer, hvilket gir 0. 25 g 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-{2 ~aminoJ4-tiazolyl) -2-hydroksyiminoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) som et off-hvitt pulver, som spaltet ved ca. 20.5°C uten smeltning.
Elementæranålyse:
Funnet: C 36,81 H 2,88 N 27,73 S 16,92 Beregnet for■ C17H15N11°5S3: c 37A5 H 2,75 N 28,03 S 17,20 1. R. (KBr) [cm ] : 3400 -NH
3000 -0H
1760 )C=0 (3-laktam)
NMR, 100 MHZ (DMS0-d6)
[<S,p.p.m.] : 3,61. (lH,d., 2-CH2)
3,89 (lH,d.,2-CH2) J 17 Hz 4,16 (lH,d.,3-CH2S)
4,60 (lH,d.,3-CH2S) J ~. 13 Hz 5,21 (lH,d.,6-H)
5,86 (lH,d.d.,7-H)
6,42 (lH,s.,7-H på pyridazinring)
6,76 (lH,s.,5-H på tiazolring)
7,20 (2H, bred s.,-NH2på tiazolring)
8,02 (2H, bred, s.,-NH2 på pyridazinring) 9,56 (lH,d.,-CONH-)
11,66 (lH,bred s.,=N-0H)
Ved å anvende den samme metode ble forbindelser (6), (7), (.10),
(12), (14) og (16) i tabellen på side 7 fremstilt.
EKSEMPEL . 8
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre ( syn- isomer) Til en rørt løsning av 3-acetoksymetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazo-
j
lyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn- < isomer), (0,456 g, 0,001 mol) og NaHC03(0,143 g, 0,0017 mol) i vann (10 ml) ble 8-amino-6-merkapto-tetrazolo[1,5-b]pyridazin (0,118 g, 0,0007 mol) tilsatt. En langsom nitrogen-strøm ble blåst gjennom løsningen og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 12 timer mens pH ble holdt på 6,8. Etter kjøling ble løsningen surgjort med 10 % HCl, fellingen oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter med etanol. Det ble således oppnådd 0,215 g av forbindelse (2) som ble vist ved NMR, TCL og- IR, å være identisk med produktet som beskrevet
i eksempel 1 bortsett fra en liten forurensning av anti-isomeren. Ved å bruke samme fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt: 3-t(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-åmino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(R)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3- [ (8-amino-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometylH- [ 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-1(S)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-l-sulfonyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3- [ (8-karboksymetyl-6-tetra.zolo [ 1, 5-b] pyridazinyl) - tiometyl] - 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)-3- [(8-3-karboksyetyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoåcetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer).
EKSEMPEL 9
3- [( 8- amiho- 6- tetrazolo[ 1> 5- b] pyridazinyl)- tiometyl]- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- metoksyiminoacetamido]- 3- cephem- 4-karboksylsyre ( syn- isomer)
Til en rørt løsning av 3-acetoksymetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (0,697, 0,001 mol) i vannfritt acetonitril (50) tilsatteman 8-amino-6-merkaptotetrazolo[1,5-b]pyridazin
(0,336 g, 0,002 mol) og den resulterende oppslemning ble til-bakeløpskokt under en langsom nitrogenstrøm i 24 timer. En
annen del av merkaptoforbindelsen (0,168 g, 0,001 mol) ble tilsatt, og etter ytterligere.16 timers røring ved tilbake-løpstemperatur ble blandingen avkjølt, det uoppløste stoff (ikke-omsatt merkaptoforbindelse) filtrert fra, acetonitril-løsningen inndampet til tørrhet, det resulterende skum tatt opp i varmt metylenklorid (5 ml) og dietyleter tilsatt (25 ml). Den resulterende hvite felling ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en liten mengde etylacetat og deretter med dietyleter, hvilket ga 0,650 g 3-[(8-amino-6-tetrazolo-[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)• Dfette materiale ble omsattmed 50% vandig maursyre som beskrevet i eksempel 1, hvilket ga tittelproduktet som ble vist ved T.L.C., I.R. og NMR å være identisk med produktet fremstilt i eksempel 1.
Ved å bruke den samme metode ble de følgende forbindelser fremstilt: 3- [(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3- t(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer) 3- [ (8-aminokarbonyl-6-tetrazolo [ 1, 5-b] pyridazinyl).-tiometyl ] - 7-[2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- [ ( 8r. amiriQkaxb-Q.PvV-1^6—te-fe^ 1 - 7- [2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cenhem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- [(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- [(8-metylamiho-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometyl] -7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- . karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cephem^4-karboksylsyre (syn-isomer)
3- [(8-karboksymetyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- t(8-3_karboksyetyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer).
EKSEMPEL 10
3-[( 8- karboksy- 6- tetrazolo[ I, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl]- 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyD- 2- metoksyiminoacetamido]- 3- cephem- 4-karboksylsyre ( syn- isomer)
Til en rørt løsning av 3-acetoksymetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazo-lyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (0,456 g, 0,001 mol) og NaHC03(0,143 g, 0,0017 mol) i vann (10 ml) ble 8-karboksy-6-merkapto-tetrazolo[1,5-b]pyridazin (0,138 g, 0,0007 mol) tilsatt. En langsom nitrogen-strøm ble ført gjennom løsningen, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 12 timer, mens den ble holdt ved pH 6,8. Etter kjøling ble løsningen surgjort med 10% HCl, fellingen samlet ved filtrering, vasket med vann og derpå med etanol. Det
ble således erholdt 0,245 g av tittelforbindelsen, som ble vist ved N.M.R., T.L.C. og I.R. å være identisk med produktet beskrevet i eksempel 4 bortsett fra en mindre forurens-ning av anti-isomeren.
i
EKSEMPEL 11
3- [( 8- karboksy- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl]- 7-[ 2 -( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- metoksyiminoacetamido]- 3- cephem-, 4- karboksylsyre ( syn- isomer)
Til en rørt løsning av 3-acetoksymety1-7-[2-(2-tritylamino-4- tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (0,697 g, 0,001 mol) i vannfritt acetonitril (50 ml) ble tilsatt 8-karboksy-6-merkapto-tetrazolo[1,5-b]pyridazin (0,394 g, 0,002 mol) og den resulterende oppslemning ble tilbakeløps-kokt under en langsom nitrogenstrøm i 24 timer.
En.annen del av merkaptoforbindelsen (0,168 g, 0,001 mol)
ble tilsatt, og etter ytterligere 16 timers røring ved til-bakeløpstemperatur ble blandingen kjølt, den uoppløste stoff (ikke-omsatt merkaptoforbindelse) filtrert fra, acetonitril-løsningen inndampet til tørrhet og det resulterende skum tatt opp i varm metylenklorid (5 ml) og dietyleter tilsatt (25
ml). Den resulterende hvite felling ble samlet opp ved filtrering og vasket med en liten mengde etylacetat og deretter med dietyleter, hvilket ga 0,730 g 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[ 2-(2-tritylamino-4-tiazo-lyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . Dette materiale ble omsatt med 50% vandig maursyre, slik sombeskrevet i eksempel 4, hvilket ga tittelprpduktet, som ble vist ved T.L.C., I.R. og NMR å være identiske med produktet fremstilt i eksempel 4.
EKSEMPEL 12
3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl]- 7-[ 2-( 2 - amino- 4- 1 i a zoly1)- 2- hydroksy imino ac e t amido]- 3- c ephem- 4-karboksylsyre ( syn- isomer)
Trinn A: 4- kloracetoeddiksyre
Etyl 4-kloracetoacetat (30 g, 0,182 mol) ble rørt med 37% vandig HCl (200 ml) ved romtemperatur i 15 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i is/vann, ekstrahert med etylacetat, tørket over Na2S0^, og inndampet til tørrhet uten utvendig oppvarmning, hvilket ga 17,4 g (70%<1>ig utbytte) av 4-kloracetoeddiksyre. Det rå materiale ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensning.
N.M.R. 60 MHZ (CDC13) : 3,71 (2H,s.,C0CH2C00H)
4,20(2H,s.,C1CH2C0)
9,9 3 (1H,bredt s., COOH)
Trinn B: 4- kloracetoacetylklorid
Oksalylklorid (1,71 ml, 0,02 mol) ble tilsatt til en løsning av 4-kloracetoeddiksyre (2,4 g, 0,017 mol) i vannfri benzen, fulgt av en dråpe N,N-dimetylformamid. Etter røring i 15 timer ved 25°C ble løsningen inndampet til tørrhet, tatt opp i
vannfritt benzen og inndampet igjen, hvilket ga 2,7 g av et mørkt, oljeaktig produkt som ble brukt som sådant i det føl-gende acyleringstrinn (trinn C). Alternativt kan 4-kloracetoacetylklorid fremstilles ved å omsette diketen oppløst i et egnet inert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, med klor, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i Heiv.Chim. Acta , 60, 1256 (1977).
T£inn C: 3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl] ~ 7-( 4- klor- 3- oksobutyramido)- 3- cephem- 4- karboksylsyre 7-amino-3- [ (8-amino-6-tetrazolo [1, 5-b],pyridazinyl) tiometyl] - 3-cephem-4-karboksylsyre (3,8 g, 0,01 mol) ble oppslemmet i vannfritt N,N-dimetylformamid (50 ml) og N,0-bis(trimetyl-silyl)acetamid (8,13 g, 0,04 mol) ble tilsatt. Etter 2 timers røring ved romtemperatur var nesten alt utgangsmaterialet oppløst. En løsning av 4-kloracetoacetylklorid (2,35 g, til-nærmet 0,015 mol) i vannfritt metylenklorid (20 cm 3) ble dryppet til den kjølte blanding (ved -30°C). Blandingen ble rørt ved -30°C i 2 timer og fikk nå romtemperatur i løpet av en. ytterligere time, hvoretter isopropanol (40 ml) ble tilsatt for å spalte de silylerte forbindelser. Løsningsmid-lene ble inndampet under redusert trykk og den oljeaktige rest ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med vandig natriumkloridløsning, konsentrert til et lite volum under redusert trykk, og di-etyleter ble tilsatt for å fullende fellingen. Det faste j stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med frisk eter og tørket under vakuum, hvilket ga 4,6 g av tittelforbindelsen som ble brukt i det følgende trinn uten ytterligere rensning.
N.M.R., 60 MH (DMSO-dj
z o
[<$,p.p.m.] : 3,6-3,7 (4H, s+d.d. , 2-CH2 + C0CH2C0)
4,35 (2H, d.d.,3-CH2S)
4,57 (2H,s.,C1-CH2C0)
5,03 (lH,d.,6-H)
5,69 (lH,d.d.,7-H)
6,38 (lH,s.,7-H på pyridazinring)
7,95 (2H,bredt s., -NH2på pyridazinring) 9,02 (1H,S., CONH)
Trinn D: 3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl)- tiometyl] - 7-( 4- klor- 2- hydroksyimino- 3- oksobutyramido)- 3- cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
Til en rørt løsning av 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl) tiometyl]-7-(4-klor-3oksobutyramido)-3-cephem-4-karbok-sylsyre (6,72 g, 0,0171 mol) i eddiksyre (60 ml) ble en løs-ning av natriumnitritt (1,65 g, 0,0239 mol) i vann (6 ml) tilsatt ved 5-10°C. Etter røring i 3,5 timer ved romtempe-ratur ble reaksjonsblandingen tilsatt natriumkloridløsning©g ekstrahert med etylacetat (4 x 200 ml). De sammenslåtteekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2S0^og inn-dampning.til et skum. Rivning av dette produkt med dietyleter ga tittelforbindelsen som et beige pulver 6,3 g.
TLC (kiselgelplater, CHCl3/MeOH/HCOOH 160:40:20) viste en enkelt flekk med en litt lavere R^ verdi enn utgangsmaterialet.
NMR, 60 MH (DMS0-dc)
' z 6
[6,p.p.m. : 3,60 (2H,d.d.,2-CH2)
4,35 (2H,d.d.,3-CH2S)
4,74 (2H,s.,C1CH2C0)
5,08 (lH,d.,6-H)
5,70 (lH,d.d.,7-H)
6,38 (lH,s.,7-H på pyridazinring)
i 7,96 (2H,bredt s., -NH2på pyridazinring)
9,21 (lH,d.,-CONH-)
13,00 (1H,S., =N-0H)
Trinn E: 3-[( 8- amino- 6- tetrazolo[ 1, 5- b] pyridazinyl) tiometyl] - 7-[ 2-( 2- amino- 4- tiazolyl)- 2- hydroksyimino- acetamido]- 3-cephem- 4- karboksylsyre ( syn- isomer), forbindelse ( 1)
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-(4-klor-2- hydroksyimino-3-oksobutyramido)-3-cephem-4-karboksylsyre (5,12 g, 0,01 mol) ble oppløst i vannfritt N,N-dimetylacet-amid (25 ml) . Tiourea (0,76, 0,01 mol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende løsning ble dryppet under røring til 250 ml etylacetat. Et gummiaktig materiale ble utfelt, og supernatantmoderluten ble kastet og.resten ble omhyggelig revet med frisk etylacetat inrrt£l_man—f-i-k-k—e%—purtver-:—Ptrirvere L~"bTe i"so"rert ved-fTltre-—-ring—og—tør-k-e-t-r—Det—b-l-e—:såd"edés~erhTolli"tr^tr'N7N- :dimetylacet-^^amxdsol~vat~åv-hy'3'ro"Jrio^T<3sal~tet av det ønskete produkt. Dette materiale ble løst i vandig NaHCO-^ og vasket fem ganger med etylacetat, og deretter med dietyleter. Nitrogen ble blåst inn i 15 minutter, beinkull tilsatt, beinkullet filtrert fra og løsningen surgjort med 2N HCl. Den krystallin-ske felling ble samlet opp og grundig vasket med vann og deretter med etylalkohol, hvilket ga 3,8 g av tittelforbindelsen identisk med produktet fremstilt i eksempel 7 ved TLC, IR, NMR.
Ved å bruke den samme metode ble de følgende forbindelser fremstilt: 3- [ (8-amino-6-tetrazolo [1, 5-b] pyridazinyl) -tiometyl] -7- [2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-1(R)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-1(S)-sulfinyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-1-sulfonyl-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
3- [(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- [(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)tiometyl]-7- [2- (2namino-4-tiazolyl) -2-hydroksyiminoacetamido] -3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
3- t(8-metylamino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-t 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cephem-4- karboksylsyre (syn-isomer)
EKSEMPEL 13
Til en vandig oppslemning av 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (5,63 g) i vann (80 ml) ble tilsatt den støkiometriske mengde NaHCO^, hvilket førte til at forbindelsen gikk helt i løsning. Denne løsning ble deretter lyofilisert hvilket ga natriumsaltet av 3-[(8-amino-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smp. >240°. (spaltning).Elementæranålyse:
Funnet; Na 3,80, beregnet: Na 3,90
I.R. (KBr) 1760 cm-1 )C=0 (p-laktam).
EKSEMPEL 14
Til en vandig oppslemning 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]-pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
(5,92 g) i vann (80 ml) ble tilsatt to ekvivalenter NaHC03 hvilket ga fullstendig oppløsning av forbindelsen. Denne oppløsning ble så lyofilisert hvilket ga dinatriumsaltet av 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-
4- karboksylsyre (syn-isomer), smp.> 270°C (spaltning).
Elementæranålyse:
Funnet: Na 6,91; beregnet: Na 7,19
I.R.- (KBr) 1765 cm"<1>2c=0 (p-laktam) .
EKSEMPEL 15
Til en løsning av 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer), (5,92 g i aceton (400 ml) ble to ekvivalenter av en 30%<1>ig løsning av natrium 2-etylheksanoat i isopropylalkohol tilsatt. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med petroleter og det erholdte pres.ipitat filtrert, hvilket ga dinatriumsaltet av 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5 -b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smp.
>270°C (spaltning). Elementæranålyse:
Funnet: N 6,91, beregnet: Na 7,19
I.R. (KBr) 1765 cm-1 >C=0 ((3-laktam) .
EKSEMPEL 16
En injiserbar farmasøytisk blanding ble fremstilt ved å opp-løse 100-500 mg av dinatriumsaltet av 3-[(8-karboksy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-tiometyl]-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cephem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i sterilt vann eller steril normal saltløsning (1-2 ml).
Claims (4)
1 -j Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med
hvor R er en gruppe -(CH2 )n _COOR', hvori n er null, 1 eller 2, og R' er et hydrogenatom eller en C,-CV alkylgruppe, eller R er en -N^^„ eller -CON^^ .^ ,, gruppe, hvori hver av gruppene R <1> og R", som kan like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en C^ -Cg gruppe . R-^ er et hydrogenatom eller en aminobeskyttende gruppe,
R2 er et hydrogenatom, en hydroksybeskyttende gruppe eller en forgrenet eller rettkjedet mettet eller umet-tet C-^ -Cg alifatisk hydrokarbongruppe, som kan være usubstituert eller substituert ved en substituent valgt fra (a) hydroksy; (b) cyano; (c) -COOR', hvori R' er som ovenfor angitt, og.(d) -CONCT~ „„ hvori R' og R" er som foran angitt, og
x er 0,1 eller 2,
og farmasøytisk og veterinærmedisinske fordragelige salter derav,
karakterisert ved at manA) omsetter en forbindelse med formel (II)
hvor x og R er som foran definert, og E er en aminogruppe eller en gruppe med formel -N=C=Y, hvori Y er oksygen eller svovel, eller et reaktivt derivat derav,
med en forbindelse med formel (III)
hvori R-^ og R2 har hvilke som helst av de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen,
eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse med formel (II.3 ), og hvis ønsket fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike er tilstede, eller
B ) omsetter en forbindelse med formel (IV)
hvori R^ , R2 og x er som foran angitt, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (V)
hvori R er som foran definert, eller et reaktivt derivat av en slik forbindelse med formel (V), og hvis ønsket, fjerner beskyttelsesgruppene hvor slike i
er tilstede, eller
_G-) oms^tte^^eH-^e^binded-se-iTied—formel—("VI")"-
hvori R, R2 og x er som foran angitt, og
Z er et halogenatom, eller et salt eller ester derav, med tiourea, hvilket gir en forbindelse med formel (I), hvori R^ er hydrogen, og, om ønsket, fjerner beskyttelsesgruppen som eventuelt er tilstede i R^ , og/eller, hvis ønsket, omdanner en forbindelse med formel (I) i et salt derav eller fremstiller en fri forbindelse fra et salt og/eller, bm ønsket, oppløser en blanding av isomerer i de enkelte isomere og/eller, om ønsket, over-fører en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I).
2 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av syn-isomerer av forbindelser med formel (I), hvori:
R er -NH2 , -NHCH^ , -COOH, -C0NH2 eller CH2 COOH R^ er hydrogen,
R2 er hydrogen, metyl, etyl, -CH2~ COOH eller -CH2 CN, -CH2 -CONH2 eller -CH=CH-COOH,
x er 0, 1 eller 2,
og farmasøytisk eller veterinærmedinisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av syn-isomer av forbindelser med formel (I), hvori
R er -NH2, -COOH eller -CI-^COOH,
R^ er hydrogen,
R., er hydrogen, metyl eller etyl, i
x er O, og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter' derav. karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av syn-isomerer av forbindelser av formel (I), hvori:
R er -NH2 eller -COOH,
R-j^ er hydrogen,
R2 er metyl eller etyl,
x er 0,
og farmasøytisk eller veterinærmedisinsk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmatieraler.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7916376 | 1979-05-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801400L true NO801400L (no) | 1980-11-12 |
Family
ID=10505086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801400A NO801400L (no) | 1979-05-11 | 1980-05-09 | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4331666A (no) |
JP (1) | JPS55151594A (no) |
AT (1) | AT368512B (no) |
AU (1) | AU530638B2 (no) |
BE (1) | BE883209A (no) |
CA (1) | CA1148939A (no) |
CS (1) | CS219277B2 (no) |
DE (1) | DE3015389A1 (no) |
DK (1) | DK191080A (no) |
ES (1) | ES491379A0 (no) |
FI (1) | FI801517A (no) |
FR (1) | FR2456109A1 (no) |
GB (1) | GB2053896B (no) |
GR (1) | GR67280B (no) |
IL (1) | IL59791A0 (no) |
IT (1) | IT1195268B (no) |
LU (1) | LU82429A1 (no) |
NL (1) | NL8002690A (no) |
NO (1) | NO801400L (no) |
NZ (1) | NZ193615A (no) |
PH (1) | PH17085A (no) |
PT (1) | PT71220A (no) |
SE (1) | SE8003429L (no) |
SU (1) | SU1005664A3 (no) |
ZA (1) | ZA802393B (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
NZ215527A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-28 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
EP0359291A1 (en) * | 1985-04-01 | 1990-03-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
DE3689762T2 (de) * | 1985-12-13 | 1994-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
GB8805642D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
WO2023250017A1 (en) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Ohio State Innovation Foundation | Compounds for treating infections |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
DE2760484C2 (no) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
US4061861A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins |
DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
JPS5511600A (en) * | 1978-07-10 | 1980-01-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same |
US4268509A (en) * | 1978-07-10 | 1981-05-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
-
1980
- 1980-04-08 US US06/138,338 patent/US4331666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-09 IL IL59791A patent/IL59791A0/xx unknown
- 1980-04-14 AU AU57440/80A patent/AU530638B2/en not_active Ceased
- 1980-04-16 GB GB8012573A patent/GB2053896B/en not_active Expired
- 1980-04-18 PH PH23919A patent/PH17085A/en unknown
- 1980-04-21 ZA ZA00802393A patent/ZA802393B/xx unknown
- 1980-04-22 DE DE19803015389 patent/DE3015389A1/de not_active Ceased
- 1980-04-30 DK DK191080A patent/DK191080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-03 GR GR61857A patent/GR67280B/el unknown
- 1980-05-05 NZ NZ193615A patent/NZ193615A/xx unknown
- 1980-05-06 IT IT21822/80A patent/IT1195268B/it active
- 1980-05-07 CS CS803212A patent/CS219277B2/cs unknown
- 1980-05-07 SE SE8003429A patent/SE8003429L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-08 SU SU802921249A patent/SU1005664A3/ru active
- 1980-05-09 PT PT71220A patent/PT71220A/pt unknown
- 1980-05-09 LU LU82429A patent/LU82429A1/fr unknown
- 1980-05-09 BE BE0/200542A patent/BE883209A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801400A patent/NO801400L/no unknown
- 1980-05-09 FI FI801517A patent/FI801517A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 CA CA000351677A patent/CA1148939A/en not_active Expired
- 1980-05-09 FR FR8010488A patent/FR2456109A1/fr active Granted
- 1980-05-09 AT AT0249680A patent/AT368512B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002690A patent/NL8002690A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-10 JP JP6126980A patent/JPS55151594A/ja active Pending
- 1980-05-10 ES ES491379A patent/ES491379A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1005664A3 (ru) | 1983-03-15 |
ATA249680A (de) | 1982-02-15 |
JPS55151594A (en) | 1980-11-26 |
CS219277B2 (en) | 1983-03-25 |
ZA802393B (en) | 1981-04-29 |
DK191080A (da) | 1980-11-12 |
FR2456109A1 (fr) | 1980-12-05 |
NZ193615A (en) | 1982-02-23 |
PT71220A (en) | 1980-06-01 |
ES8104307A1 (es) | 1981-04-01 |
FR2456109B1 (no) | 1983-12-16 |
US4331666A (en) | 1982-05-25 |
BE883209A (fr) | 1980-11-10 |
LU82429A1 (fr) | 1980-07-31 |
SE8003429L (sv) | 1980-11-12 |
DE3015389A1 (de) | 1980-11-20 |
AU5744080A (en) | 1980-11-13 |
IT8021822A0 (it) | 1980-05-06 |
ES491379A0 (es) | 1981-04-01 |
GB2053896B (en) | 1983-04-07 |
GB2053896A (en) | 1981-02-11 |
IL59791A0 (en) | 1980-06-30 |
GR67280B (no) | 1981-06-26 |
CA1148939A (en) | 1983-06-28 |
IT1195268B (it) | 1988-10-12 |
NL8002690A (nl) | 1980-11-13 |
FI801517A (fi) | 1980-11-12 |
AT368512B (de) | 1982-10-25 |
AU530638B2 (en) | 1983-07-21 |
PH17085A (en) | 1984-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI66618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido)-cefalosporinderivat | |
US4080498A (en) | 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins | |
NO881531L (no) | Acylderivater. | |
NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
NO794101L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye derivater av 7-acylamido-3-cephem-4-karboksylsyre | |
NO784366L (no) | Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
AU614984B2 (en) | 7-acylaminocephalosporin derivatives | |
NO801503L (no) | Nye 3-vinylcefalosporiner og fremgangsmaate for fremstilling av disse. | |
US4695639A (en) | Thiazole derivatives | |
NO881530L (no) | Acylderivater. | |
US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
JPS59231090A (ja) | フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン | |
DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
US4239758A (en) | Cephalosporins | |
EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
KR840000254B1 (ko) | 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법 | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
NO822876L (no) | Acylderivater. | |
GB2064535A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of Oxyimino-substituted Cephalosporins | |
JPS5924158B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
JPS6043074B2 (ja) | 新規セフアロスポリン類およびその製造法 | |
HU205122B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
CS196382B2 (cs) | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove | |
NO792231L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cephemforbindelser |