JPS5924158B2 - 抗菌剤の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な７一〔α−（２−アミノメチル−１−
シクロヘキシルおよび１・４−シクロヘキサジエニル）
−アセトアミド〕−３一異項環チオメチル−３−セフエ
ム一４−カルボン酸、ならびにその毒性のない医薬とし
て使用可能な塩および、サリシルアルデヒドの遊離アミ
ノ基との反応Ｏによりつくられるような、シツフ塩基に
関するものであり、それらは抗菌剤として価値があり、
家禽および人を含む動物中多くのグラム陽性およびグラ
ム陰性菌によりおこされる感染症の処置においてそれら
は治療剤として特に価値がある。

本発明の新規なセフアロスポリン誘導体は、式″５） であり、破線は飽和（一 重）結合又は二重結合を示す）ならびにその毒性のない
医薬として使用可能な塩および、サリチルアルデヒドと
のような、シツフ塩基よりなる。

本発明の好適な実施の態様においては、Ｒはおよび特に
一」し 侍である。Ｎ７ かかる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
アルミニウムのような毒性のない金属塩、アンモニウム
塩および置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
を含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ・Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン、Ｎ−Ｎ／−ビスデヒドロアビ
エチルエチレンジアミン、Ｎ−（低級）−アルキルピペ
リジン、例えばＮ−エチルピペリジン、ならびに他のベ
ンジルペニシリンとの塩の生成に使用されているアミン
のような毒性のないアミンの塩を含むカルボン酸塩；な
らびにすべての場合塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩およびリン酸塩のよう
な鉱酸付加塩、ならびにマレイン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、シユウ酸塩、コ・・ク酸塩、安息香酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコル
ビン酸塩等のような有機酸付加塩を含むその毒性のない
酸付加塩（即ちアミンの塩）を包含する。

本発明はまた、式１の化合物の製法を包含し、この方法
は（Ａ）式 （ただしＲは上述した意味を有する）の化合物あるいは
その容易に開裂し得るエステルまたは塩を式（ただし式
中Ｂはアミノ保護基を表わす）を有する酸のアシル化誘
導体と反応させ、該アミノ保護基を除去して所望の式１
の化合物あるいはその容易に開裂し得るエステルまたは
医薬として使用可能な塩を製造し、所望の場合には、Ｂ
の除去の前または後に（ａ）それ自体既知の方法により
遊離の酸またはその塩の形の生成物をその対応するシツ
フ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬として使
用可能な塩に変化するかまたは（ｂ）それ自困既知の方
法によりその容易に開裂し得るエステルまたは塩の形の
生成物をその対応する遊離の酸化合物または医薬として
使用可能な塩に変換する方法である。

本発明の新規なセフアロスポリン化合物の一製法におい
ては、式の３−チオール化−Jメ[アミノセフアロスポラ
ン酸化合物または容易に開裂し得るエステルまたは該酸
またはエステルの塩を、式の適当なα一（２−アミノメ
チル−１−シクロヘキセニルまたは１・４−シクロヘキ
サジエニル−酢酸のアシル化誘導体によりアシル化する
。

式の３−チオール化−Jメ[アミノセフアロスポラン酸中
間体は、７ーアミノセフアロスポラン酸またはその塩の
３−アセトキシ基の適当な異項環チオールまたはその塩
による変位によつて製造することができる。エステル基
のチオール基による変位は既知の反応であり、好適には
水溶液中加熱により実施される。次に、特許請求の範囲
の化合物は、既知の方法により中間体の７ーアミノ基の
式のアシル化剤によるアシル化によつて得ることができ
る。

所望の場合には、アシル化反応の前に中間体をその容易
に開裂し得るエステルまたは酸付加塩に変換することが
できる。かかるエステルの製造操作は文献中開示され、
ペニシリンおよびセフアロスポリン技術熟練者に周知で
ある。最も好適な容易に水解されるエステル、即ちピバ
ロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル
、アセトニルおよびフエナシルエステルを製造するのに
特に有用な一つの好適な方法は、米国特許３２８４４５
１中開示されている。この引用文献は、適当な活性クロ
ロまたはブロモ化合物（例えば臭化フエナシル、クロロ
アセトン、クロロメチルエーテル、塩化ピバロイロキシ
メチル、塩化アセトキシメチル）によるセフアロチンナ
トリウムのエステル化、次いでチエニル酢酸側鎖の酵素
的除去を記載する。他の良好な方法においては、英国特
許１２２９４５３におけるごとく、７ーアミノセフアロ
スポラン酸のトリエチルアミン塩を直接活性ハロゲン化
合物と反応させる。更に好適な方法は、文献、例えば米
国特許３２４９６２２中記載されている方法によるごと
くして式の化合物をシリルエステルに変換することであ
る。このシリルエステル基は、加水分解または加アルコ
ール分解によるアシル化反応の後除去することができる
。アシル化反応の前に、反応終了時容易に除去すること
ができるペプチド合成かまたは２−フエニルグリシンか
らの多数のα−アミノ−ベンジルペニシリンの合成の任
意のものにおいて使用される型の常用のアミノ保護基Ｂ
によりアシル化剤のアミノ基を保護する。

適当なアミノ保護または遮断基の例は、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、カルボベンジロキシ、２−ヒドロキシ−１−
ナフトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２
−エトキシカルボニル−１−メチルビニルおよび２−メ
トキシカルボニル−１−メチルビニルを包含する。特に
価値ある遮断基は、式の化合物におけるごとく、プロト
ンである。

好適なアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、プロ
トンおよび英国特許１１２３３３３または米国特許３３
２５４７９および３３１６２４７におけるごとくβ−ジ
ケトンまたはβ−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチ
ル、あるいは日本特許７１／２４７１４におけるごとく
β−ケトアミドである。ｔ−ブトキシカルボニル、β−
ケトエステル、βジケトンまたはβ−ケトアミド保護基
が用いられる時には、化合物またはそのエステルまたは
塩との反応の前に遮断されたアミノ基を含有するアシル
化酸を混合無水物、に変換（例えばクロロギ酸エチルま
たはイソブチルを用いて）することが好適である。アシ
ル化カツプリング反応の後、それ自体既知の方法によつ
てアミノ保護基Ｂを除去して所望の式１の生成物を生成
させることができる。かくして、例えば、ギ酸の使用に
よりｔーブトキシカルボニル基を、接触水素添加によつ
てカルボベンジロキシ基を、酸加水分解によつて２ーヒ
ドロキシ−１−ナフトカルボニル基を、氷酢酸中亜鉛末
を用いる処理によつてトリクロロエトキシカルボニル基
を、中和によつてプロトンを除去すること等ができる。
明らかに、アミノ基に対する他の機械的に均等な遮断基
を使用することができ、かかる基は本発明の範囲内と考
えられる。セフアロスポリンの７ーアミノ基のアシル化
は周知の反応であり、一級アミノ基に対するアシル化剤
として普通使用される式の官能均等物の任意のものを用
いることができる。遊離酸の適当なアシル化誘導体の例
は、対応する酸無水物、混合無水物、例えば無水アルコ
キシギ酸、酸ハロゲン化物、酸アジ化物、活性エステル
および活性チオエステルを包含する。遊離酸は、最初遊
離酸を塩Ｎ・Ｎ′−ジメチルクロロホルミニウムと反応
させて後または酵素またはＮ−Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾールまたはＮ−Ｎ′一カルボニルジトリアゾールま
たはカルボジイミド試薬、例えばＮ−Ｎゝジイソプロピ
ルカルボジイミド；シーハンおよびヘス、Ｊ．Ａｒｒｌ
ｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．ｌｌｌｌ９６７（１９５５）
参照〕、あるいはアルキルアミン試薬〔Ｒ．ブィーユお
よびＨ．Ｇ．フイーエ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｌＯｎａｌＥｄｉｔｌＯｎ３、５８２（１９
６４）参照〕、あるいはイソオキサゾリウム塩試薬〔Ｒ
．Ｂ．ウツドワード、Ｒ．Ａ．オロフソンおよびＨ．マ
イヤ一、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃＪ」、１０１
０（１９６１）参照〕、あるいはケテンイミン試薬〔Ｃ
．Ｌ．ステイーヴンスおよびＭ．Ｆ．ムンク、Ｊ．Ａｍ
ｅｒ．ＣｈＯｍ．ＳＯｃ．足Ｄ、４０６５（１９５８）
〕またほへキサクロロクロロシクロトリフオスフアトリ
アジンまたはへキサプロモシクロトリフオスフアトリア
ジン（米国特許３６５１０５０）またはアジ化ジフエニ
ルフオスフオリル〔ＤＤＰＡ：Ｊ．．Ａｎｌｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．、９４、６２０３〜６２０５（１９７２
）〕の使用により化合物とカツプルさせることができる
。遊離酸の他の均等物は、対応するアゾラード、即ち、
そのアミノ窒素が少なくとも２個の窒素原子を含有する
準芳香族五員環即ち、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール類、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール
およびそれらの置換誘導体のメンバーである対応する酸
のアミドである。アゾラードの一般的製法の一例として
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミドまたは類似の不活性溶媒中室温においてＮ−Ｎ／
−カルボニルジイミダゾールを等モルの割合のカルボン
酸と反応させて実際上定量的な収量でカルボン酸イミダ
ゾライドを形成させ、炭酸ガスおよび１モルのイミダゾ
ールを遊離させる。ジカルボン酸はジイミダゾールを生
じる。副生物、イミダゾールは析出し、分離することが
でき、イミダゾライドを単離することができるが、この
ことは必須ではない。特に好適なアシル化剤は式の酸塩
化物塩酸塩であり、このものはまたカルボキシル活性化
およびアミノ保護の二重の機能を果す。

酵素を使用して遮断されたアミノ基をもつ遊離酸を化合
物とカツプルさせることを上に挙げた。かかる方法の範
囲に種々の微生物、例えばＴ．タカハシら、Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．９４（１１）−４０３５〜４０
３７（１９７２）およびＴ．ナラら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉ
Ｏｔｉｃｓ（Ｊａｐａｎ）２４１５、３２１〜３２３（
１９７１）および西ドイツ特許２２１６１１３により記
載されているものにより提供される酵素によりその遊離
酸のエステル、例えばメチルエステルの使用が含まれる
。カツプリング反応について選択される特定の処理条件
、例えば温度、溶媒、反応時間等は、使用されるアシル
化法により決定され、当該技術熟練者に既知のことであ
る。

一般に有機三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
Ｎ−ジメチルアニリン、エチルピペリジン、２・６−ル
チジンまたはキノリンを添加してプロトン受体または塩
形成剤として働かせることが有用である。本発明の化合
物は、類似のセフアロスポリン類の単離に常用される任
意の方式で単離することができる。

かくして、生成物を中性分子（更に正確にはおそらく双
生イオンとして表わされるが）として得ることができ、
あるいは塩として単離することができる。所望の医薬と
して使用可能なカルボ７酸または酸付加塩の生成は、既
知の方法、例えば酸の適当な塩基または酸との反応によ
り実施される。アシル化反応終了時、それ自体既知の方
法によつて得られた生成物（アミノ保護基の除去の前ま
たは後）を他の所望の式１の他の一生成物に変換するこ
とができる。

かくして、遊離酸またはそのノ塩の形の式１の化合物は
、既知の方法によりその対応するシツフ塩基、容易に開
裂し得るエステルまたは医薬として使用可能な塩に変換
することができる。

同様に、その容易に開裂し得るエステルまたはその塩の
形の式の生成物は、エステル基の除去により、例えば水
性または酵素的加水分解（ヒトまたは動物の血清を用い
るごとき）または酸性あるいはアルカリ性加水分解また
は接触水素添加または米国特許３２８４４５１中教示さ
れているごときチオフエノキシ化ナトリウムによる処理
により遊離酸生成物またはその医薬として使用可能な塩
に変換することができる。式１の化合物のシツフ塩基、
特にサリチルアルデヒドシツフ塩基も活性抗菌剤として
有用である。

それらは、式１の遊離アミノ化合物をアルデヒド、好適
にはサリチルアルデヒドと反応させることにより製造さ
れる。この反応は、普通不活性溶媒、例えばベンゼンま
たはトルエン中外温または高温において実施される。反
応中水を共沸蒸留によりまたは水スカヴエンジヤ一、例
えば炭酸カリの存在下に除去することができる。式１の
化合物の容易に開裂し得るエステルは、遊離酸生成物の
製造中中間体として有用である。

ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、ならびにメ
トキシメチルエステルも、経口投与の際容易に加水分解
されて活性な代謝産物となるので、活性抗菌剤として有
用である。これらのエステルは、経口投与の際異なつた
速度と量の吸収を生じ、血液と組織中異なつた濃度の活
性抗菌剤を与えるので興昧がある。本発明の医薬として
活性な化合物は、多くのグラム陽性およびグラム陰性菌
によりおこされる家禽およびヒトを含む動物における感
染症の処置に有用である。

これら活性化合物は、動物飼料における栄養補助剤とし
てまたウシの乳房炎の処置剤として価値がある。好適な
化合物はまた予期に反して経口投与の際効率よく吸収さ
れることが見出されている。本発明により提供される新
規な医薬は、活性成分の外に、医薬として使用可能な担
体または希釈剤よりなる医薬用組成物として処方するこ
とができる。

これら化合物は経口、非経口共に投与することができる
。医薬用製剤は、カプセル、錠剤またはドラゼ一のよう
な固体の形であつても、あるいは溶液、懸濁液または乳
化液のような液体の形であつてもよい。ヒトにおける細
菌感染の処置において、本発明の化合物は、分服で、例
えば１日３〜４回約５ 〜 ２００ｍｆ７／Ｋ９／日、
好適には約５〜 ２０ｍｆ７／Ｋ９／日の量を非経口的
に投与することができる。それらは、適当な生理的に使
用可能な担体または賦形剤と共に、例えば１２５、２５
０および５００〜の活性成分を含有する投与量単位の形
で投与される。この投与量単位は、溶液または懸濁液の
ような液剤の形である。ある種の３−置換７一〔α一（
２ −アミノメチルフエニル）−アセトアミド〕セフ
アロスポランｒ酸誘導体（Ａ；１９７１年５月１１日出
願の米国連番１４２３３７に相当するオランダ特許７２
／０６３２６、ＦａｒｍｄＯｃ７６３７４Ｔ参照）は、
〒連の非経口用セフアロスポリンを提供し、それらは広
い活性スペクトルをもつきわめて有効な誘導体である。

しかし、容易に解離し得る可溶性の誘導体として抗生物
質が非経口的に投与された時でさえ、それらの限定され
た水溶性（＜２〜／ｍｌ）は結晶尿の形成をひきおこし
ている。従つて、本発明の目的は、双生イオンとして更
に高い水溶性を示す等しく活性な化合物を得ることであ
つた。本発明によりいくつかの７一〔α一（ ２ −ア
ミノメチル−１・４−シクロヘキサジエニルおよび１・
４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸（ｌが提供される。この新しい系列の多くのも
のは、対応するフエニル誘導体より可溶性であり、いく
つかの対応するフエニル誘導体と比較して下に示すよう
に、０．ＩＭｐＨ７．０リン酸緩衝液中常法で測定して
７７Ｎ９／ｍｌを超える溶解度を有することが見出され
た。

次の実施例は、本発明の例示のために（限定のためでな
く）示される。

すべての温度は摂氏度の単位である。「スケリソルブＢ
」は、主としてｎ＝ヘキサンよりなるＢｐ６Ｏ〜６８℃
の石油エーテルフラクシヨンである。ＩＲ−１２０はア
ンバーライトＩＲ−１２０とも称され、スルホン酸残基
を含有する強陽イオン交換樹脂である。アンバーライト
エＲ−１２０は、ポリスチレンスルホン酸型の市販の陽
イオン交換樹脂である；かくしてそれはクニン、工０ｎ
ＥｘｃｈａｎｇｅＲｅｓｉｎｓ）第２版（１９５８）、
ジヨン・ウイリ一 ・アンド・サンズ、インコーポレー
テツドにより示される操作によつて得られた、ジビニル
ベンゼンにより橋かけ結合された該スルホン化ポリスチ
レン樹脂である。２・ ４−ジニトロフエノールは２
・ ４ − ＤＮＰとして、Ｎ − Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドはＤＣＣとして、トリフロロ酢酸
はＴＦＡとして、テトラヒドロフランはＴ”として、ア
ジ化ｔ−ブトキシカルボニルはｔ − ＢｕＯＣＯＮ３
として、ｔ−ブトキシカルボニルはｔ − ＢＯＣとし
て表わされる。

出発物質の製造 α一（ ２ −アミノメチル−１゜４−シクロヘキサジ
エニル）酢酸（２）液体アンモニア１５リツトル（Ｌｉ
５ＯｍＩｉ７で処理して根跡の湿気を除去してある）中
ｏ−アミノメチルフエニル酢酸１６．５ｙ（ ０．１モ
ル）を乾燥ｔ−ＢｕＯＨでゆつくり希釈した。

この溶液にＬｉ３．４ｙ（０．５原子）を４時間に亘つ
て少量づつ添加し、混合物を室温において１６時間撹拌
し、フード中液体アンモニアを除き、最後に４０℃以下
において蒸発乾固した。残留物を水５００ｍ１に溶解し
、ＩＲ−１２０（Ｈ＋、７００ｍ１）樹脂のカラム上溶
液をクロマトグラフ処理１、１％ＮＨ４ＯＨ溶液で溶離
した。溶離液のニンヒドリン陽性フラクシヨンを合し、
蒸発乾固した。残留物を熱アセトン５０ｍ１づつで４回
洗浄し、エタノールー水（ １：１ ） ５００ｍ１で
再結晶して無色の針状晶、Ｚ，．ｍｐｌ８３℃ １１．
２ｙ（ ６７％）を得た。分析。

Ｃ９Ｈｌ３ＮＯ２として計算値：Ｃ）６４．６５；Ｈ）
７．８４；Ｎ） ８．３８。実験値：Ｃ） ６４．７
７；Ｈ） ８．０６；Ｎ） ８．４４。α一（ ２ −
アミノメチル−１ ・４−シクロヘキサジエニル）酢酸
の製造別操作Ｄ−２−アミノ−２−（１・４−シクロヘ
キサジエニル）酢酸をつくるためにウエルチ、ドルフイ
ニおよびギアルソにより米国特許３７２０６６５（例１
）中使用された操作を用いた。

蒸留液体アンモニア８３０ｍ１の溶液を窒素アルゴン雰
囲気中リチウム４０ηで乾燥した。この溶液に撹拌下２
一アミノメチルフエニル酢酸１１．０７（０．０７モル
）および三級ブチルアルコール３４０ｍ１を添加した。
はげしい攪拌下この溶液に全量１．６ｙ（０．２５５モ
ル）のリチウムを２時間に亘つて添加した。次に灰色の
混合物を塩酸トリエチルアミン（ＴＥＡ）３５ｙ（０．
２１５モル）で処理し、室温において一夜１８時間撹拌
した。４０処（１５ｍｍ）において三級ブチルアルコー
ルを除いて白色残留物を得、このものをＰ２Ｏ５一夜真
空乾燥した。

この固体を１：１メタノール一水３０７１１に溶解し、
撹拌下５１において１：１クロロホルム−アセトンに添
加した。この混合物を２０分間撹拌し、アミノ酸７、α
一（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエニル
）酢酸を集め、Ｐ２Ｏ，上１６時間真空乾燥して白色結
晶６．３ｙ（５８％）、Ｍｐｌ９Ｏ乾（分解）を得た。
ＩＲぉょびＮＭＲスペクトルは構造に一致していた。α
−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１
・４−シクロヘキサジエニル〕酢酸（１）水１５０ｍｅ
中α一（２−アミノメチル−１・４シクロヘキサジエニ
ル酢酸８．０ｙ（０．０４８モル）およびＮａＯＨ３８
７（０．０９６モル）の溶液に撹拌下ＴＨＦ。

ｌ８Ｏｍｌ！Ｔ］ｔ−ブトキシカルボニルアジド１０．
３７（０．０７２モル）の溶液を添加し、混合物を室温
において１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除き、残
留溶液をエーテル（１００ｍ１Ｘ２，）て―洗い、６入
ＨＣｌで酸性し、エーテル（１００ｍ１×３）で抽出し
た。抽出液を合して水（１００ｍ１×２）および飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（１００ｍ１）で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４で乾
燥し、蒸発乾固させたｏ油状残留物をｎ−ヘキサンでつ
ぶして無色粉末±、１０．５７（８２％）Ｍｐ ｌｌ３℃を得た。

分析。

Ｃｌ４Ｈ２ｌＮＯ４として計算値：Ｃ、６２．９０；Ｈ
ｌ７．９２；Ｎｌ５２４。実験値：Ｃｌ６３．ｌ３；Ｈ
ｌ８．２ｌ；Ｎｌ５．２６。〔２−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）メチル−１−シクロヘキセン−１−
イル〕酢酸（２）３％アンモニア水（１０ｍ１中〔２−
（Ｎ−ｔブトキシカルボニルアミノ）メチル−１・４−
シクロヘキサジエン一１−イル〕酢酸（１）（１．３３
ｖ、５ミリモル）の溶液をパラジウム炭（１０％、０．
２ｙ）を用いて４０Ｐｓｉにおいて水素添加した。

３時間で理論量の水素が吸収された。

触媒を除き、沢液を希ＨＣｌでＰＨ２まで酸性にし、酢
酸エチル（５０ｍ１×２）で抽出した。抽出液を合して
水（２０ｍ１）で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４上乾燥し、減圧
下に蒸発させて油（１．３４′Ｉ７）を得、これは数日
間放置すると固化した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから
角結晶して無色の柱状晶、Ｍｐｌｌ８〜１１９℃として
Ｇｌｌ．２７（９０％）を得た。ＣＨ２−）、１．９０
〜２．２０（４Ｈ，．ｍ１アリル性メチレン−Ｈ．）、
３，１８（２Ｈ．．ｓ，．ＣＨ２Ｃ０）、３．７８（２
Ｈ．ｄ１６Ｈｚ，．ＣＨ２Ｎ）、５．００（１Ｈ．ｂｒ
−Ｓ．ＮＨ）、８．９８（１Ｈ．ｂｒ−Ｓ．ＣＯＯＨ）
。

分析。

Ｃｌ４Ｈ２３ＮＯ４として計算値：Ｃｌ６２．４３；Ｈ
ｌ８．６ｌ；Ｈｌ５，２ＯＯ実験値：Ｃｌ６２．ｌ２；
Ｈｌ８．７７；Ｎｌ５．３７。α−〔２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル）−１・４−シクロヘキサジ
エニル〕酢酸（３）水１５０ｍ１＋Ｚ８．Ｏ７（０．０
４８モル）およびＮａＯＨ３．８ｙ（０．０９６モル）
の溶液に撹拌下ＴＨＦ８Ｏｍｌ！４１ｔ−ブトキシカル
ボニルアジド１０．３７（０．０７２モル）の溶液を添
加し、混合物を室温において１８時間攪拌した。

Ｔ゛を減圧下に除き、残留溶液をエーテル（１００ｍ１
×２）で洗い、６ＮＨＣ１で酸性にし、エーテル（１０
０ｍ１×３）で抽出した。

抽出液を合して水（１００ＷＬ１×２）および飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（１００ｍ１）で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥
し、蒸発乾燥させた。油状残留物をｎ−ヘキサンでつぶ
して無色の粉末旦、Ｍｐｌｌ３℃１０．５ｙ（８２％）
を得た。ＩＲ：ν１１１１ｊ３３７０、１７１５、１６
４０、Ｍａｘｌ５３Ｏ、１２８０１１１６０（１１７７
！−１０．ＣＤＣ１ＮＭＲ：δ ３１．４５（９Ｈ
．ｓ，．ｔ−ＢｕＰＰｍ３．ｌ６（２Ｈ，．ｓ，．Ｃ１
１２Ｃ０）、３．７６（２Ｈ１ｄ、６Ｈｚ．ＣＵ２Ｎ）
、４．９０（１Ｈ．ｍ、１０．６（１Ｈ．ｂｒ−Ｓ．Ｃ
ＯＯＨ）。

分析。

Ｃｌ４Ｈ２ｌＮＯ４として計算値：Ｃ、６２．９０；Ｈ
ｌ７．９２；Ｈｌ５．２４。実験値：Ｃｌ６３．ｌ３；
Ｈｌ８．２ｌ；Ｎｌ５．２６。｛２−〔Ｎ−（１−カル
ベトキシプロペン一２イル）アミノメチル〕−１・４−
シクロヘキサジエニル｝．酢酸ナトリウム（４）無水Ｅ
＋０Ｈ１００ｍ１中金属ナトリウム４６０ワ（０．０２
モル）の溶液に撹拌下２３．３４ｙ（０．０２モル）お
よびアセト酢酸３．１７（０．０２４モル）を添加し、
混合物を攪拌下４時間加熱還流した。

熱反応液を沢過し、沢液を一夜冷却放置して無色の針状
晶工、Ｍｐ２６４℃ ２．０ｙを得た。母液の濃縮によ
つて更に生成物（３．３７）を得た。全収量は５．３７
（８８％）であつた。ＣＨ２ＣＨ３）、１．９６および
２．２５（３Ｈ，．ｓ１Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）、シスおよび
トランス）、Ｓ．Ｃ旦，ＣＯ）、３．６６および３．９
５（２Ｈ１Ｓ．ＣＵ２−Ｎ１シスおよびトランス）、４
，０７（２Ｈ，．ｑ、７Ｈｚ，．ＣＨ２ＣＨ３）、Ｈ４
，４５および４，５６（１Ｈ．．ｓ１／一、シスおよび
トランス）、５．７６（２Ｈ，．ｓ１分析。

Ｃｌ５Ｈ２ＯＮＯ４Ｎａとして計算値：Ｃｌ５９．７９
；Ｈｌ６．６９：Ｎｌ４．６４Ｏ実験値：Ｃｌ５９．６
９；Ｈｌ６．７６；Ｎｌ４．７５Ｏ７−アミノ−３−（
３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）−３
−セフエム一４−カルボン酸（４ａ）３−クロロ−６−
ヒドロキシピリダジン ３・６−ジクロロピリダジン２２．４７７（０．１５モ
ル）と酢酸５０ｍ１との混合物を２時間還流した。

反応混合物を冷却し、水５０ｍ１で希釈し、次に減圧下
濃縮乾固した。残留物を水から晶ＺＯ出させて３−クロ
ロ−６−ヒドロキシピリダジン１．５８ｙ（８０％）を
無色の柱状晶として得、このものはＭｐｌ３３−７℃（
文献１３８−１４０℃）であつた。

Ｎ．タカバヤシ、ＹａｌｃｕｇａｋｎＺａｓｓｈｌｌ７
５、７７８（１９５５）参照。３−ヒドロキシ−６−メ
ルカプトピリダジンエタノール３０ｍ１中３−クロロ−
６−ヒドロキシピリダジン２．６ｆ（０．０２モル）と
新たに調製した硫化水素カリウム５．０ｆ（０．０７モ
ル）の混合物を封管中１３０〜１４０℃において６時間
加熱した。

反応混合物を冷却し、水２００ｍ１で希釈した。減圧下
蒸留によりほとんどすべての有機溶媒を除去した。残留
水溶液を希塩酸でＰＨ５まで酸性にし、酢酸エチル（５
０ｍ１×６）で抽出した。抽出液を合して蒸発乾固させ
、残留物をエタノールーリグロイン（１：１）３０ｍ１
から析出させて無晶形の３−ヒドロキシ−６−メルカプ
トピリダジン２．２７（８７％）を得た。Ｍｐｌ５８〜
１５９℃（文献１５７〜１５８たｃ）。Ｊ．デユエーウ
、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．ＡｃＴａｌ３７、１２１（１９
５４）参照。

３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジンピリジン１
５０ｍ１中３・６−ジヒドロキシピリダジン５．６７（
０．０５モル）の溶液に還流下はげしく攪拌しつつ五硫
化リン２．７０ｙ（０．０１２モル）を添加した。

還流を１時間継続し、次に反応混合物を水２００ｍ１で
希釈し、濃縮してピリジンを除いた。得られた油状残留
物を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
合し、再び濃縮して油状物を得、これを少量の水でつぶ
して黄色固体として３−ヒドロキシ−６−メルカプトピ
リダジンを得た。水から再結晶して生成物０．６２７（
１２％）を得、これは上に製造したものと同一であつた
。３・６−ジヒドロキシピリダジン 水２リツトル中二塩酸ヒドラジン３１５Ｖ（３モル）の
溶液に沸騰下攪拌しながら微粉砕した無水マレイン酸２
９５ｙ（３モル）を少量づつ添加した。

添加完了後加熱を４時間継続し、次に冷蔵庫中一夜放置
して大きい柱状物として３・６−ジヒドロキシピリダジ
ン２８５７（８５％）を得た。Ｍｐ〉２９０℃。３・６
−ジクロロピリダジン ３・６−ジヒドロキシピリダジン１５０ｙ（１．３３モ
ル）とオキシ塩化リン２５０７との混合物を、湿気から
保護して３時間還流した。

減圧下過剰のオキシ塩化リンを除去し、暗色の残留物を
砕氷１ｋ９に注いだ。得られた沈殿を沢過により集めた
。母液からクロロホルム３００ｍ１づつで５回抽出し、
次いで炭１ｙで処理し、溶媒を蒸発することによつて生
成物の第二の得分を得た。第一および第二の得分を合し
、クロロホルム５００ｍ１に溶解し、再び炭１７で処理
し、濃縮してＭｐ６Ｏ〜６１℃（封管中）の微針状晶と
し３・６ジクロロピリダジン１６５７（８３％）を得た
。６−クロロ−３−ヒドロキシピリダジン １０％塩酸２００ｍ１中３・６−ジクロロピリダジン６
０７（０．４モル）の懸濁液を、透明な溶液が得られる
まで２時間還流した。

透明な溶液を活性炭約１．５７で処理し、ｆ過した。▲
液を減圧下に濃縮して無色針状晶として６−クロロ−３
−ヒドロキシピリダジンを得た。収量４９．５Ｖ（９８
％）。Ｍｐｌ３７〜１３９℃０３−ヒドロキシ−６−メ
ルカプトピリダジンエタノール２５０ｍ１中６−クロロ
−３−ヒドロキシピリダジン５０ｙ（０．３８モル）と
硫化水素カリウム６０７（０．８３モル）の混合物を５
００ｍ１のオートクレーブ沖磁気攪拌下１４０℃におい
て１４時間加熱した。

圧力は１５〜２０ｋｇ／Ｃｄに達した。この混合物を蒸
発乾固し、残留物を水３００ｍ１に溶解した。希塩酸で
ＰＨ３まで水溶液を酸性にし、酢酸エチル２００ＴＩ１
１づつで１０回抽出した。抽出液を合して濃縮し、無晶
形の３−ヒドロキシ−６−メルカプトピリダジン３４３
ｙ（７０％）を得た。Ｍｐｌ５ｌ〜１５２℃。７ーアミ
ノ一（６−ヒドロキシピリダジン一３イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸０．１Ｍリン酸緩衝液
（ＰＨ６．４）２５ｍ１中３ヒドロキシ−６−メルカプ
トピリダジン０．６０７（０．００４７モル）、７ーア
ミノーセフアロスポラン酸１．２７７（０．００４７モ
ル）、重曹０．７８ｙ（０．００９４モル）の混合物を
６０℃において５時間加熱した。

反応混合物を沢過して根跡の不溶物を除き、沢液を酢酸
でＰＨ５に調節して褐色の析出物を得、これを沢過によ
り集めて水およびアセトンで順次洗浄し、真空乾燥して
７ーアミノ一３−（６−ヒドロキシピリダジン一３−イ
ルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸；１．
０３ｙ（７１％）を得た。Ｍｐ２９Ｏ〜３００℃（分解
）。１９Ｈｚ）、３，３７（１Ｈ，．ｄ１１４Ｈｚ）、
３．６５（１Ｈ，．ｄ１１４Ｈｚ１３．６５（ＩＨｌｄ
、１４Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，．ｄ１１９Ｈｚ）、４
．９０（１Ｈ．．ｄ１４Ｈｚ）、５−３０（１Ｈ１ｄ、
４Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ．ｄ、１０Ｈｚ）、７．３０
（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ）。

分析。

Ｃｌ２Ｈｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ
ｌ４ｌ．２５；Ｈｌ３，７５；Ｎｌｌ６．Ｏ４；Ｓｌｌ
８．３６。実験値：Ｃｌ４ｌ．４５；Ｈｌ３．７Ｏ；Ｎ
ｌｌ５．８３；Ｓｌｌ８，Ｏ３Ｏ７−アミノ−３−（３
−ヒドロキシピリダジン６−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ６
．４）１５リツトル中７一ＡＬＡｌ４ｌ７（０．５２モ
ル）、重曹９２７（１．１モル）、および３−ヒドロキ
シ−６−メルカプトピリダジン７３ｙ（０．５７モル）
の混合物を窒素気流中６０〜６５℃において４時間加熱
した。

熱混合物を炭２ｆで処理し、▲過した。▲液を室温まで
冷却し、氷酢酸でＰＨ４．５に調節して析出物を得、こ
れを沢過により集め、アセトン１リツトルで洗浄し、室
温において風乾して７ーアミノ一３−（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン１酸１２５７（７０％）を得た。Ｍｐ２４Ｏ
〜２５０℃（分解）。７ーアミノ一３−（テトラゾロ〔
１・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル一３−セ
フエム−４−カルボン酸（４ｂ）６−メルカプトテトラ
ゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジンの製造３・６−ジヒドロ
キシピリダジン（９） 水２リツトル中二塩酸ヒドラジン３１５ｙ（３モル）を
沸騰下攪拌しながら微粉砕した無水マレイン酸旦 ２９
５ｙ（３モル）に少量づつ添加した。

添加完了後加熱を４時間継続し、次に冷蔵庫中一夜放置
して大きな柱状物として旦 ２８５７（８５％）を得た
。Ｍｐ〉２９０′ＣＯ３・６−ジクロロピリダジン（自
） ９１５０７（１．３３モル）とオキシ塩化リン２５０７
の混合物を、湿気から保護して３時間還流した。

過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、暗色の残留物
を砕氷１ｋ９に注いだ。得られた析出物を沢過により集
めた。母液からクロロホルム３００ｍ１づつで５回抽出
し、炭１ｙで処理し、溶媒を蒸発させることによつて生
成物の第二の得分を得た。第一および第二の得分を合し
、クロロホルム５００ｍ１に溶解し、再び炭１７で処理
し、濃縮して微針晶状Ｍｐ６Ｏ〜６１℃（封管中）とし
てＬＤｌ６５７（８３％）を得た。３−クロロ−６−ヒ
ドラジノピリダジンＡＤエタノール８０ｍ１中３・６−
ジクロロピリダジン００）４０７（０．２７モル）と８
０％水和ヒドラ〜ジン４０ｍ１との混合物を１時間還流
した。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物をベンゼンから再結晶
してＭｐｌｌ４〜１１５℃のＬユ ３９ｆ７（１００％
）を得た。６−クロロテトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダ
ジン（自）
Ｃｌ５％酢酸１００ｍ１中１」 ２５７ｙ（０．１
７４モル）の溶液にはげしい撹拌下５〜１０℃において
水５０ｍ１中亜硝酸ソーダ１３．８ｙ（０．２モル）の
溶液を滴加した。

同じ温度において攪拌を１時間継続した。分離した析出
物を沢過し、水２０ｍ１二で洗浄し、風乾してＬ旦 １
７．０２７を得た。Ｐ液の蒸発により更に生成物が得ら
れた。全収量は１８．３２７（６４％）であつた。Ｍｐ
ｌＯ４〜１０５℃０６−メルカプトテトラゾロ〔４・５
−ｂ〕ピリダジン（自）エタノール２００ｍ１＋Ｌヱ
２１，３７（０．１３７モル）とヒドロ硫化カリウム２
０７（０．２５モル）の混合物を２時間還流し、蒸発乾
固した。

残留物を水１００ｍ１に溶解し、沢過して少量の不溶物
を除いた。希塩酸で沢液をＰＨｌまで酸性にして無色の
針状晶としてＵを析出させ、これを沢過により集め、水
２０ｍ１で洗浄し、乾燥した。収量９．８０Ｖ（４７％
）。Ｍｐｌ４Ｏ〜１４「Ｃ（分解）。１０Ｈｚ、ピリジ
ン−Ｈ）、７．７７（１Ｈ．ｄ、１０Ｈｚ１ピリダジン
一旦つ。

分析。

Ｃ４Ｈ３Ｎ５Ｓとして計算値：Ｃｌ３ｌ．３７；Ｈｌｌ
．９７；Ｎｌ４５．７２；Ｓｌ２Ｏ．９４。実験値：Ｃ
ｌ３ｌ，５２；３１．６６；Ｈｌｌ．７Ｏ；１．６９；
Ｎｌ４６．Ｏｌ；４６．０１；Ｓｌ２Ｏ．９５Ｏ７−ア
ミノ−３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダジン一６
−イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸の製
造７ーアミノ一３−（テトラゾロ〔４・５−ｂ〕ピリダ
ジン一６−イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボ
ン酸（４ｂ）（１）水３００ｍｅ！１１］襲 ９．５６
ｆ（０．０６２モル）重曹１０．４２Ｖ（０．１２４モ
ル）の熱溶液に７一ＡＣＡｌ６．８６７（０．０６２モ
ル）を注意深く添加し、混合駿を８０〜８５℃に３０分
間加熱した。

反応混合物に約７Ｖの重曹を添加して不溶物を溶解させ
た。溶液を活性炭で処理し、沢過し、▲液を希塩酸でＰ
Ｈ５まで酸性にした。析出物を沢過により集め、水洗し
、風乾し、最後にＰ２Ｏ５上真空乾燥して４ｂ１４．４
７７（６４％）を得た。Ｍｐ２４８〜２５『Ｃ（分解）
。（１）０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ６．４）１リツト
ル中↓旦 １６．３ｙ（０．１１モル）とＮａＨＣＯ３
ｌ８．４８ｙ（０．２２モル）の溶液を撹拌下５０℃に
加熱し、この溶液に７一ＡＣＡ３Ｏ７（０．１１モル）
を少量づつ添加した。

この混合物を８０℃に２５時間加熱し、その間不溶物が
尚残留した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物４ｂ
を▲過により集め、水２００ｍ１で十分洗浄し、風乾し
た。希ＨＣｌ′（−ＰＨ５まで酸性にすることにより沢
液および洗液から更に４ｂが得られた。

全収量は３２．９７（８３％）であつた。Ｍｐ２４５〜
２５『Ｃ（分解）。． ＫＢｒ ＩＲ：ν １８００１１６１５、１５３８、Ｍａ
ｘｌ３６ＯＣＴＩＬ−１。

ｕｖ：λ１％ＮａＨＣＯ３２３７ｎｍ ｍａｘ （ε１９５００）、２７５ｎｍ （ε１２０００）、３１０ｎｍ（Ｓｈ） （ε５７００）。

ＮＭＲ：δＤ２Ｏ＋Ｋ２ＣＯ３３．３５（１Ｈ，．ｄ１
ｐｐｍ１８Ｈｚ１２−Ｈ）、３．７６（１Ｈ，．ｄ１１
８Ｈｚ・ ２一旦）、４．００（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ
、３−ＣｌＩ２）、４．４８（１Ｈ．ｄ、１０Ｈｚ１３
−Ｃ旦２）、４．９３（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１６一旦）
、５．３２（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１７一旦）、７．４６
（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ１ピリダジン一…）、８、１８
（１Ｈ，．ｄ１１０Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）。

分析。

Ｃｌ２ＨｌｌＮ７Ｏ３Ｓ２として計算値：Ｃ、３９．４
４：Ｈｌ３．Ｏ３；Ｎｌ２６．８３；Ｓｌｌ７．５５。
実験値：Ｃｌ３９．ｌ９；Ｈｌ２．７ｌ；Ｎｌ２６．８
４；Ｓｌｌ７．３５。７−アミノ−３−（５−メチル−
１・３・４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸（４ｄ）２−メルカプト
−５−メチル−１・３・４−チアジアゾール文献米国特
許３５１６９９７（１９７０）；Ｊ．ＡｎｔｉｂｌＯｔ
ｉＣｓｚＪｌｌ３ｌ〜１３６（１９７０）参照。

２−アミノ−５−メチル−１・３・４−チアジアゾール
１１．５ク（０．１モル）を亜硝酸ソーダ３２７（０．
４５モル）と共に注意深く粉砕し、攪拌下一１０℃にお
いて粉末銅５０〜を含有する４８％ＨＢｒｌ６Ｏｍｌに
ゆつくり添加した。

添加完了後、溶液を−５℃において１時間、次に２０℃
において０．５時間攪拌した。５０％ＫＯＨの添加によ
つてＰＨを９．５に調節し、溶液を６０℃に加熱した。

６０℃において５０％ＫＯＨの添加によつてＰＨを９．
５に再調節した。

溶液を冷却し、沢過した。析出物をエーテルに溶解し、
沢液をエーテル２００ｍ′×２で抽出した。エーテル溶
液を合してホウ硝上乾燥し、蒸発乾固した。この生成物
をベンゼン−［スケリソルプＢ」から再結晶した。収量
１２７、ＭｐｌＯ５〜１０７℃。２−フロモー５−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール１２Ｖ（０．０７モル
）とチオ尿素５ｙ（０，０７モル）とを１００％エタノ
ール４０ｍｅに溶解し、蒸気浴上１．５時間還流した。

この溶液を水６５ｍ１中ＫＯＨ４．５７（０．０８モル
）に添加し、混合物を５分間加熱沸騰させた。真空下エ
タノールを除去し、３ＮＨＣ１の添加によつてこの水溶
液のＰＨを３に調節した。生成物が晶出し、Ｏ℃におい
て１時間冷却後沢過により集め、冷水で洗浄し、１００
％エタノールがら再結晶した。収量５７、Ｍｐｌ８６〜
１８７℃。分析。

Ｃ３Ｈ４Ｎ２Ｓ２として計算値：Ｃｌ２７．２５；Ｈ、
３．０５；Ｎｌ２ｌ．ｌ９；Ｓｌ４８．５ｌ。実験値：
Ｃｌ２７．２Ｏ；Ｈｌ３．３４；Ｎｌ２ｌ．ｌ８；Ｓｌ
４８．４８Ｏ７−アミノ−３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸０．１Ｍ，．ｐＨ６．４のリン酸
緩衝液５０ｍ１中７一ＡＣＡ２．７２７（０．０１モル
）の懸濁液に撹拌下ＮａＨＣＯ３ｌ．６８ｙ（０．０２
モル）、次いで２ーメルカプト−５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール１．４５７（０．０１１モル）を添
加し、混合物を６０′ＣＫおいて５時間加熱攪拌した。

次に得られたスラリを１時間に亘つて約２２℃まで放冷
した。結晶性析出物を沢過により集め、水洗し、風乾し
た。収量１．３７、分解点２０６℃ｏ反応を１０倍に規
模拡大して１８．０７を得た。分析。

ＣｌｌＨｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３として計算値：Ｃｌ３８．３
７；Ｈｌ３．５２；Ｓｌ２７．９６。実験値：Ｃｌ３９
．Ｏ６：Ｈｌ３，９ｌ；Ｎｌ２６．６７。７−アミノ−
３−（１−メチルテトラゾール−５ーイルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸（４ｃ）チアジアゾー
ルの代りに１−メチル−１・２・３・４−テトラゾール
−５−チオールを使用して上の製造をくり返した。

７ーアミノ一３−（１ーメチル−１・２・３・４−テト
ラゾール−５−チオメチル）−△３−セフエム一４−カ
ルボン酸２５ｆ（７６％）が得られた。

この同じ化合物の製造は米国特許３５１６９９７カラム
６中［製造７」の表題下にも記載されている。７ーアミ
ノ一３−（３−ヒドロキシピリダジノ〔３・２−ｃ′）
Ｓ−トリアゾール−６−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（４ｅ）６−メルカプト−２・３−
ジヒトローｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン一
３−オンエタノール（３０ｍ１）中６−クロロ−２・３
ジヒトローｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン一
３−オン〔Ｐ．フランカヴイラおよびＦ．ローリア、Ｊ
．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、旦、４２５（１９７１）〕（１
．７０７、０．０１モル）とヒドロ硫化カリ（１．４４
Ｖ１０．０２モル）との混合物を封管中８時間１４００
に加熱した。

冷却後、反応混合物に水（５０ｍ０を添加し、▲過によ
り少量の不溶物を除去した。沢液を減圧下に濃縮し、希
ＨＣｌによつて濃縮物をＰＨ２まで酸性にして６−メル
カプト−２・３−ジヒトローｓ−トリアゾロ〔４・３−
ｂ〕ピリダジン一３−オンの黄色析出物を得、これを沢
過により集め、水（１０ｍ１）洗し、Ｐ２Ｏ５上真空乾
燥した。収量１．４３７（８４％）。Ｍｐ〉３００′Ｃ
ＯｌＯＨｚｌ７−Ｈまたは８−Ｈ）、７．１２（１Ｈ１
ｄ１１０Ｈｚ１７一旦または旦）。

分析。

Ｃ５Ｈ４Ｎ４ＯＳとして計算値：Ｃｌ３５．７ｌ；Ｈｌ
２．４Ｏ；Ｎｌ３３．３ｌ；Ｓｌｌ９．Ｏ７。実験値：
Ｃｌ３５．ｌ７；Ｈｌ２．２８；Ｎｌ３３．３８；Ｓｌ
ｌ９．７６Ｏ７−アミノ−３−〔２・３−ジヒトローｓ
−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン一３−オン−６
一イルチオメチル〕−３−セフエム一４−カルボン酸（
４０）０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ６．４）２０ｍ１中
６一メルカプト一２・３−ジヒトローｓ−トリアゾロ〔
４・３−ｂ）ピリダジン一３−オン（０．８４ｆ７、５
ミリモル）と重量０．８４７、１０ミリモル）との溶液
に５０℃において７一ＡＣＡ（１，３６ｆ７、５ミリモ
ル）を添加した。

この混合物を７０℃において２時間加熱した。沢過によ
り少量の不溶物を除去し、希ＨＣｌでＰＨ５まで酸性に
すると生成物むを得、これを沢過により集め、水（３０
ＭＯ洗し、Ｐ２Ｏ５上真空乾燥した。７ーアミノ３−〔
２・３−ジヒトロー３−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリ
ダジン一３−オン−６−イルチオメチル〕−３−セフエ
ム一４−カルボン酸の収量１．２５７（６６％）、Ｍｐ
〉３００′ＣＯ２ＯＨｚｌ２−Ｈ）、３．７８（１Ｈ．
．ｄ１２０Ｈｚ、２−Ｈ）、４．００（１Ｈ．ｄ、１３
Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．３５（１Ｈ，．ｄ１１３Ｈｚ
１３−ＣＨ２）、５．０２（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ、６−
Ｈ）、５．４０（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、７一Ｈ）、６．７
０（１Ｈ，．ｄ１９Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）、７．４０
（１Ｈ，．ｄ、９Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）。

分析。

Ｃｌ３Ｈｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
３９．ｌ９；Ｈｌ３．５４；Ｎｌ２ｌ．Ｏ９；Ｓｌｌ６
．Ｏ９Ｏ実験値：Ｃｌ３９．４Ｏ；Ｈｌ３．３９；Ｎｌ
２Ｏ．３６；Ｓｌｌ５．８９。７ −アミノ−３−（ピリド〔２・１−ｃ〕−ｓトリアゾー
ル−３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸（４ｆ）０．１ＭｐＨ７．４のリン酸緩衝液（５０
ｍ０中３−メルカプト−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ａ〕
ピリジン〔Ｄ．Ｓ．ターヘルら、Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ
．ＳＯｃ．７Ｏ、１３８１（１９４８）〕（１．５１ｒ
１１０ミリモル）とＮａＨＣＯ３（１．６８７、２０ミ
リモル）の熱（６０℃）溶液に７一ＡＣＡ（２．７２ｆ
１１１０ミリモル）を少量づつ添加し、混合物を８０〜
８５０において３０分間加熱した。

反応混合物を炭で処理し、沢液を希ＨＣｌでＰＨ５まで
酸性にして７ーアミノ一３−（ｓ−トリアゾロ〔４・３
−ａ〕ピリジン−３−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸を得、これを沢過により集め、水（１
０ｍ０洗し、Ｐ２Ｏ５上真空乾燥した。収量１．４０ｙ
（３９％）。Ｍｐ２ｌ５〜２２００（分解）。１８Ｈｚ
１２−Ｈ）、３．６３（１Ｈ，．ｄ１１３Ｈｚ、３−Ｈ
）、３．６８（１Ｈ，．ｄ１１８Ｈｚ１２−Ｈ）、４．
１８（１Ｈ，．ｄ１１３Ｈｚ１３−Ｈ）、４．７〜５．
３（２Ｈ，．ｍ１６Ｈおよび７一Ｈ）。

分析。

Ｃｌ４Ｈｌ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２として計算値：Ｃ、４６．２
７；Ｈｌ３．６ｌ；Ｎｌｌ９．２７：Ｓｌｌ７．６５。
実験値：Ｃｌ４５．８ｌ；４．５７４；Ｈｌ３．５８；
３．６９；Ｎｌｌ８．２ｌ；１８．１３：Ｓｌｌ７．Ｏ
８Ｏ７−アミノ−３−ピリダジノ〔２・１−ｃ〕−ｓト
リアゾール−３−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸（４ｇ）３−メルカプト−ｓ−トリアゾロ
〔４・３−ｂ〕ピリダジンエタノール２０ｍ１中３−ク
ロロ−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン〔Ｐ．
フランカヴイラおよびＦ．ローリア、１．Ｈｅｔ．Ｃｈ
ｅｍ．、８、４１５（１９７１）〕と１．２０７（８ミ
リモル）とＫＳＨｌ．２Ｏ′！ｌ（１６ミリモル）との
混合物を封管中８時間１３０！に加熱した。

冷却後混合物を蒸発乾固し、残留物を水１００ｍ１に溶
解し、活性炭で処理し、希ＨＣｌ′（−ＰＨｌまで酸性
にして３−メルカプト−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕
ピリダジンを析出せし、これを集め、水１０ｍ１で洗浄
し、Ｐ２Ｏ５上真空乾燥して０．７５７（６２％）Ｍｐ
２６Ｏ〜２７０真（分解）を得た。４および１０Ｈｚ、
７一Ｕ）、７．６７（１Ｈ、ｄ−Ｄｌ２および１０Ｈｚ
１８−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，．ｄ−Ｄｌ２および４Ｈ
ｚ１６−Ｈ）、１２．３（１Ｈ，．ｂｒ−Ｓ，．Ｄ２Ｏ
の添加により消失）。

分析。

Ｃ５Ｈ４Ｎ４Ｓ・％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ３７．２
６；Ｈｌ３．ｌ３；Ｎｌ３４．７６。実験値：Ｃｌ３７
．３５；Ｈｌ２．３２；Ｎｌ３４．８ｌ。７−アミノ−
３−（ｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン一３−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（４
ｇ）０．１ＭｐＨ７．４のリン酸緩衝液２０ｍ１中３−
メルカプト−ｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリダジン
０．６８Ｖ（４．５ミリモル）とＮａＨＣＯ３Ｏ．８４
ｆ（１０ミリモル）の溶液に４０〜５０３において７一
ＡＣＡ（１，３６ｙ１５ミリモル）を少量づつ添加した
。

混合物を８０〜８５リにおいて４０分間加熱し、少量の
活性炭で処理し、希ＨＣｌ′（′ＰＨ４まで酸性にして
７ーアミノ一３一（ｓ−トリアゾロ〔４・３−ｂ〕ピリ
ダジン一３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸を析出させ、これを集め、水２０ｍ１で洗浄し
Ｐ２Ｏ５土真空乾燥して０．８１７（４９％）、Ｍｐ★
、〉３０００を得た。１８Ｈｚ、２−Ｈ）、３．８６（
１Ｈ．ｄ１１８Ｈｚ１２−Ｈ）、４．８０（１Ｈ，．ｄ
−Ｄｌ４および２Ｈｚ１６−Ｈ）、５２４（１Ｈ，．ｄ
１４Ｈｚ１７−Ｈ）、７．１〜８．６（３Ｈ，．ｍ１ピ
リダジン一Ｈ）。

分析。

Ｃｌ３Ｈｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４Ｏ、８３；Ｈｌ３．６９；Ｎｌ２ｌ．９６；Ｓｌｌ６
．７８。実験値：Ｃｌ４ｌ．ｌ５；Ｈｌ３．２４：Ｎｌ
２Ｏ．３８；Ｓｌｌ７．９ＯＯ７−アミノ−（１・２・
３−トリアゾール−５一イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸（５ｈ）１・２・３ ムの合成 トリアゾール−５−チオールカリウ） このチオールの合成は、文献〔Ｊ．ゲルドラ一およびＧ
．グナド、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．隻巴、１６１８（１９６
６）中記載されているものと本質的に同一の操作により
実施された。

５−ベンズアミド１・２・３−チアジアゾール市販の無
水エーテル（４００ｍ１）中ペンゾイルイソチオシアネ
ート（５０．６ｔ１３１０ミリモル）の溶液に攪拌下、
０（に保ちかつ窒素雰囲気中、０．６８５Ｎのエーテル
性ジアゾメタン（４５３ｍ１１３１０ミリモル）をはげ
しく撹拌しながら滴加した。

添加が完了した時、混合物を００において１時間攪拌し
、沢過により固体を集め、真空乾燥した。かくして得ら
れた粗製品（２３．３７）のＭｐは２３２〜２５７れの
区域のどこかに観察された。ゲルドラ一は純品に対して
Ｍｐ２６７観と報告した。母液の真空蒸発により少量の
第二の得分（２．１７）が得られた。従つて全収量は４
０％であつた。１・２・３−トリアゾール−５−チオー
ル２Ｎカセイソーダ（８０ｍ１１１６０ミリモル）中上
のベンズアミド化合物（８．２７、４０ミリモル）の溶
液に窒素雰囲気中２４時間還流温度下に加熱した。

溶液を氷中００に冷却し、窒素の連続流を溶液に通しな
がら、濃塩酸（２６ｍ０を添加した。析出した安息香酸
を沢過により集め、沢液を食塩で飽和し、分離した安息
香酸を更に▲過により除いた。沢液を直ちに酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上乾燥し、次に真空蒸発させた。残留する粘稠な油
を直ちに蒸発的に真空蒸留（７０〜７５粘／０．００１
７！Ｌ７！Ｌ）して油（２．８４７、７０％）を得、こ
のものは直ちに固化した（Ｍｐ５２〜５９７：ゲルドラ
一はＭｐ６ＯＯと報告した）。１・２・３−トリアゾー
ル−５−チオールカリウム無水エタノール（２８ｍ１）
中上のチオール（２．８４７、２８．１ミリモル）の溶
液に１．９３Ｎアルコール性カセイカリ溶液（１４．５
ｍ０を添加した。

次にこの溶液を、塩の晶出が完了するまで無水エーテル
で希釈した。この固体を沢過により集め、エーテルで洗
浄し、真空乾燥した。このようにして得られた塩（３．
６５ｙ１９３％）はＭｐ２２５て（分解）を有していた
。７ーアミノ一３−〔ｓ−（１・２・３−トリアゾール
−５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム一４−カル
ボン酸（４ｈ）０．１Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ６．４）３
５０ｍ１中精製７ーアミノセフアロスポラン酸１９７（
０．０７モル）とＮａＨＣＯ３５，９ｆ（０．０７モル
）とのスラリに攪拌下５−メルカプト−１・２・３−ト
リアゾールカリウム塩１０７（０，０７５モル）を添加
し、混合物を窒素雰囲気中５５℃において３，５時間加
熱攪拌した。

得られた溶液を２２℃に冷却し、４０％Ｈ３ＰＯ４でＰ
Ｈを５，５に調節した。得られた析出物を沢別し、冷水
（５０ｍ１）で洗浄し、風乾した。７ーアミノ一３−〔
ｓ−（１・２・３一トリアゾール一５−イル）チオメチ
ル〕−３一セフエム一４−カルボン酸の収量は８７、分
解点２３０℃であつた。

ＩＲ分析は、β−ラクタム環の若干の分解を示したが、
次の工程中そのまま使用した。分析。

ＣｌＯＨｌｌＮ５Ｏ３Ｓ２として計算値：Ｃ、３８．３
９；Ｈｌ３．５４。実験値：Ｃｌ３８．３６；Ｈｌ３．
７８Ｏ７−アミノ−３−（１・２・３−トリアゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸
の精製不純物として約２０モル％の７ーアミノセフアロ
スポラン酸を含有する粗７ーアミノ一３−（１・２・３
−トリアゾール−５−イルチオメチル）一３−セフエム
一４−カルボン酸（１６．１７）をメタノール６００ｍ
１および濃ＨＣｌ４Ｏｍｌにより溶液とした。

炭処理の後、溶液を氷水１．５リツトルで希釈し、酢酸
エチルで１回抽出した。減圧下水相を濃縮してメタノー
ルを除いた。冷水性濃縮物を次に２０％カセイソーダで
ゆつくりＰＨ４．Ｏに懸濁して生成物を結晶化させた。
この生成物を沢過により集め、水およびメタノールで洗
浄し、五酸化リン上真空乾燥した；１１．４７。ＮＭＲ
スペクトルは、この生成物が不純物として約７モル％の
７ーアミノセフアロスポラン酸を含有することを示した
。メタノール４２５ｍ１１濃塩酸２８ｍ１および氷水１
リツトルを使用してこの生成物１１．４７について上の
精製操作をくり返して生成物８．０クを得た。

ＮＭＲスペクトルは所望の生成物について完全に一致し
、不純物として根跡の７ーアミノセフアロスポラン酸も
示さなかつた。分析。

ＣｌＯＨｌ５Ｎ５Ｏ３Ｓ２として計算値：Ｃ、３８．４
２；Ｈｌ３，５５；Ｎ、２２．４０。実験値：Ｃｌ３９
．Ｏ６；３８．５３；Ｈｌ３．５６；３．５１；Ｎｌ２
２．Ｏ５；２１．０６；Ｈ２Ｏ、１，７８０７−アミノ
−３−〔２−（１・３・４−チアジアゾリル）−チオメ
チル〕−３−セフエム一４−カルボン酸（４１）２−メ
ルカプト−１・３・４−チアジアゾールＪ．ゲルドラ一
、Ｊ．オームおよび０．テグトマイヤ一、Ｂｅｒｉｃｈ
ｔｅ生旦、１９５４（１９５６）の操作に従つた。

４８％臭化水素酸１６０ｍ１および粉末銅１００即の溶
液に−７素において２−アミノ−１・３・４−チアジア
ゾール（イーストマ ニン）１３．６ｙ（０．１モル）
および亜硝酸ソーダ３２７を０．５時間に亘つて少量づ
つ交互にゆつくり添加した。

混合物を００において１５時間、室温において１時間撹
拌した。次にこの混合物を５０％カセイカリで中和して
ＰＨ９．５とした。こ Ｃの混合物を沢過し、沢液をエ
ーテルで６時間連続的に抽出した。エーテルを１５７！
Ｌｍ（２５続）に蒸発させて固体を得、これをエチルア
ルコール４０ｍ１に溶解し、チオ尿素５ｙで処理した。
この溶液を１．５時間加熱還流した。水６５ｍ１中カセ
イカリ４．５７の溶液を添加し、混合物を更に１．５時
間加熱還流した。アルコールを１５ｍｍ（３２．）にお
いて蒸発させ、水性残留物を濃塩酸で中和してＰＨ３５
とした。氷浴中２時間冷却後黄色結晶として２−メルカ
プト−１・３・４−チアジアゾール３．５７を集め、重
量３．５７、Ｍｐｌ２５〜１２７であつた。ＩＲおよび
Ｍ帆スペクトルは構造に一致していた。７ーアミノ一３
−〔２−（１・３・４−チアジアゾリル）−チオメチル
〕−３−セフエム一４−カルボン酸（４１）０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（ＰＨ６．５）２００ｍ１中７アミノセフア
ロスポラン酸８．１７（０．０３モル）と２−メルカプ
ト−１・３・４−チアジアゾール３．５７（０．０３モ
ル）の懸濁液に撹拌下重曹５．４７（０．０６４モル）
を添加した。

この混合物を窒素気流中５５４において撹拌し、すべて
の固体が溶解した。攪拌を３時間継続し、溶液を５固に
冷却し、氷酢酸でＰＨ５に調節した。混合物を２時間貯
蔵し、生成物、７ーアミノ一３−〔２−（１・３・４−
チアジアゾリル）−チオメチル〕−３−セフエム一４−
カルボン酸を集め、重量９７、Ｍｐ〉１４００（ゆつく
り分解）であつた。ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは構造
と一致していた。７ーアミノ一３−〔２−（５−ヒドロ
キシメチルー１・３・４−チアジアゾリル）チオメチル
〕３−セフエム一４−カルボン酸（４ｊ）１−ヒドロキ
シアセチルチオセミカルバジドチオセミカルバジド１８
．２７（０．２モル）とグリコール酸３０．４ｙ（０．
４モル）の混合物をよく攪拌しながら共に８０〜９００
において２時間加熱した。

この混合物を室温に冷却し、冷無水アルコールで洗浄し
た。固体を集め、重量４０７まで風乾した。この生成物
を沸騰５０％アルコール１００ｍｉから再結晶して結晶
性１−ヒドロキシアセチルチオセミカルバジド２３７を
得た。Ｍｐｌ８９〜１９０カ；分析。Ｃ３Ｈ７Ｎ３ＯＳ
として計算値：Ｃｌ２４．ｌ８；Ｈｌ４，７４；Ｎｌ２
８．２ｌ；Ｓｌ２ｌ．５ｌ。実験値：Ｃｌ２４．Ｏ８；
Ｈｌ４．５Ｏ；Ｎｌ２７．６７；Ｓｌ２ｌ．３５。ＩＲ
および魅スペクトルは構造と一致していた。２−アセト
キシメチル−５−アミノ−１・３・４−チアジアゾール
１−ヒドロキシアセチルチオセミカルバジド２２．４７
（０．１５モル）と塩化アセチル６０ｍ１との混合物を
室温において２時間撹拌し、次にすべての固体が溶解す
るまで（約２時間）４０にに加熱した。

塩化アセチルを減圧４０間（１５分）において除去し、
残留物を氷水１００ｍ１と共に攪拌した。この混合物を
１０％ＫＯＨによりＰＨ９．２に調節し、生成物を集め
た。この粗製の固体を無水アルコールから再結晶して、
風乾後結晶性２アセトキシメチル−５−アミノ−１・３
・４−チアジアゾール、Ｍｐｌ９ｌ〜１９２℃６ｙを得
た。分析。Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算値：Ｃｌ３４
．６３；Ｈｌ４．Ｏ７：Ｎｌ２４．２６Ｏ実験値：Ｃｌ
３５６ｌ６；Ｈｌ４．３５；Ｎｌ２４．３８。２−ヒド
ロキシメチル−５−メルカプト−１・３・４−チアジア
ゾール４８％臭化水素酸３２０ｍ１および粉末銅０．１
Ｖ中２−アセトキシメチル−５−アミノ−１・３・４−
チアジアゾール３４．６７（０，２モル）および亜硝酸
ソーダ６．４７（０．９モル）を使用してゲルドラ一ら
の操作に従つた。

このブロモ化合物を水２５ｍ１中チオ尿素７．６７（０
．１モル）およびカセイカリ１１．２７で処理した。６
Ｎ．塩酸で酸性にしてメルカプタンを酢酸エチル中に抽
出し、２−エチルヘキサン酸カリウム１７７で処理した
。

カリウム塩を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して重量
１２．２７であつた。この塩をアセトン一水から再結晶
して結晶性２−ヒドロキシメチル−５−メルカプト−１
・３・４−チアジアゾールカリウム７、６７、Ｍｐｌ３
Ｏ〜１３１℃を得た。分析。

Ｃ３Ｈ３ＫＮ２Ｓ２Ｏ−Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、１７
．６４；Ｈｌ２．４６；Ｎ、１３．７０。実験値：Ｃｌ
ｌ７．８ｌ；Ｈｌ２．４３；Ｎｌｌ３．６６ＯＩＲおよ
びＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。７ーアミノ
一３−〔２−（５−ヒドロキシメチル１・３・４−チア
ジアゾリル）チオメチル〕３−セフエム一４−カルボン
酸（４ｊ）従つた操作は、非置換チアジアゾーノ喉対す
る操作と同じであり、１Ｍリン酸緩衝液１００ｍ１申メ
ルカプタン２．２５７（０．０１２モル）、７ーアミノ
セフアロスポラン酸３．３ｙ（０．０１２モル）および
重曹１７（０．０１２モル）を使用して茶色の固体７ー
アミノ一３−〔２−（５−ヒドロキシメチル−１・３・
４−チアジアゾリル）チオメチル〕−３−セフエム一４
−カルボン酸、３，１５７、Ｍｐｌ７Ｏ〜１７５℃（分
解）を得た。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。例
１７−〔α一（２−ブトキシカルボニルアミノメチル一
１−シクロヘキセニル）−アセトアミド〕３−（６−ヒ
ドロキシピリダジン一３−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸（５ａ）ＴＨＦ（２０ｍ０中２（
１．０８７、４ミリモノの２・４−ジニトロフエノール
（０．７４Ｖ１４ミリモル）およびＤＣＣ（０．８２ｙ
、４ミリモル）の混合物を室温において１時間攪拌し、
沢過して析出したシンクロヘキシル尿素を除き、これを
ＴＨＦ（１０ｍ０で洗浄した。

沢液と洗液とを合して５℃に冷却し、５０％水性ＴＨＦ
（２０ｍ１）中７ーアミノ一３−（６−ヒドロキシピリ
ダジン一３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（１．０２ｙ、３ミリモル）とトリエチルアミ
ン（０．８１ｙ１８ミリモル）の冷溶液中に一度に注い
だ。この混合物を一夜室温において攪拌し、エーテル（
５０ｍ１×２）で洗浄した。水性を希ＨＣｌでＰＨ２ま
で酸性にして粗５ａを析出させ、これをＴＨＦ（１００
ｍ０に溶解し、沢過して不溶物を除いた。ＦＪ液を少量
の炭で処理し、無水ホウ硝上乾燥した。減圧下溶媒を蒸
発させて油状残留物として？Ａを得、これはエーテル（
１００ｍ１）中つぶすことにより固化した。収量０．８
４Ｖ（ ４７％）。Ｍｐｌ８５〜１９５℃（分解）。工
Ｒ： ν Ｎｕｊ３２５Ｏ） １７８０） １６６０）
Ｍａｘｌ５８Ｏ、１５３０、１３７０） １２５０）１
１６０（Ｖ７！−１。

ＮＭＲ：δＤＭＳＯ＝Ｄ６ｌ．４Ｏ（９Ｈ，ｓ，ｔ一Ｐ
ＰｍＢｕ−Ｈ）、５．１３（ＩＨ、ｄ） ４Ｈｚ）６−
Ｈ）、５．７０（ＩＨ，．ｄ− ｄ）４および８Ｈｚ）
７ 一旦）、６．８８（ＩＨ，．ｄ） １０Ｈｚ）ピ
リダジンー旦）、７．４５（ＩＨ，．ｄ） １０Ｈｚ）
ピリダジンー旦）、９．０（ＩＨ、ｄ、８Ｈｚ、ＣＯＮ
Ｈ）、１３．２（ＩＨ，．ｂｒ− ｓ）−０Ｈ）。

分析。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ７Ｓ２・与Ｈ２Ｏとして計算
値：Ｃ）５１．９８；Ｈ） ５．７０；Ｎ） １１．６
５；Ｓ） １０．６７。実験値：Ｃ） ５１．５３；５
１．５６；Ｈ） ５６３、５．８０；Ｎ） １１．２８
、１１．３４；Ｓ，．ｌｌ．４８、１１．３１。７ −一〔α−（２−アミノエチル−１−シクロヘキ −セ
ニル）アセトアミド〕− ３ −（ ６ −ヒドロキシ
ピリダジン一 ３ −イルチオメチル）−３−セフエ★
ｒム一 ４ −カルボン酸（６ａ）トリフロロ酢酸（１
５ｍ１）に５ａ（０．８０Ｖ）１．４ミリモル）を添加
し、混合物を室温において３０分間攪拌し、エーテル（
５０ｍ１）で希釈して１且のトリフロロ酢酸塩を析出さ
せ、これを沢過により集め、水（２ｍ１）中スラリとし
た。

この混合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニ
トリル（２００ｍ１）で希釈して６ａを析出させた。収
量０．６４ｙ（９３％）。Ｍｐ２ＯＯ〜２０８（分解）
。工Ｒ： ν Ｊｌ７８Ｏ） １６８０〜１６４０）Ｍ
ａＸｌ５８ＯＣＴｎ−ＩＯ ｕｖ：λ１％Ｋ２ＣＯ３２５５ｎｍ（ε１４１００）。

Ｍａｘ分析。

Ｃ２ｌＨ２５Ｎ５Ｏ５Ｓ２・３与Ｈ２Ｏとして計算値：
Ｃ） ４５４８；Ｈ） ５．８２；Ｎ） １２．６３；
ｓ、１１．５６０実験値：Ｃ） ４５．７３、４５．８
３；Ｈ） ４．５０） ４．４７；Ｎ） １２．４５、
１２．５９；Ｓ） １１．８３、１２．０６。例２ ７−〔α−（ ２ − ｔ ＝ブトキシカルボニルアミ
ノメチル一１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕−
３ −（ピリダジノ〔２・３−ｄ〕テトラゾール− ６
−イルチオメチル）− ３ −セフエム こ−４−カ
ルボン酸（５ｂ）Ｔ’ （２０ｍ１）中旦（ １．０８
Ｖ）４ミリモル）、２・４−ジニトロフエノール（ ０
．７４Ｖ） ４ミリモル゛）およびＤＣＣ（０．８２ｙ
）４ミリモル）の混合物を室温において１時間攪拌し、
沢過してジ ４シクロヘキシル尿素を除き、これをＴ’
（１０ｍ１）で洗浄した。

沢液と洗液とを合して５℃に冷却し、５０％水性ＴＨＦ
（２０ｍ１）中７ーアミノ一 ３ −（ピリダジノ〔２
・３−ｄ〕テトラゾールー ６ −イルチオメチル）−
３ −セフエム一４−カルボン酸（ ４ｂ）（ １．
０８ｙ）３ミリモル）とトリエチルアミン（ ０．８１
ｙ）８ミリモル）との溶液に５℃において注いだ。この
混合物を一夜室温において攪拌し、エーテル（５０ｍ１
×２）で洗浄した。水相を希ＨＣＩで酸性にしてＰＨ２
とし、酢酸エチル（ ５０ｍ１×３）で抽出した。抽出
液を合して水（５０ｍ１）洗し、炭で処理し、無水Ｎａ
２ｓＯ４上乾燥した。減圧下溶媒を除去して油としてユ
圭を得、これをエーテル（５０ｍ１）でつぷすことによ
り固化させた。生成物を沢過により集め、エーテルで洗
い、乾燥した。吸量０．９４Ｖ（５１％）。Ｍｐｌ２５
〜１３４℃（分解）。Ｂｕ−Ｈ）、４．２３（１Ｈ，．
ｄ１１４Ｈｚ１３ＣＨ２Ｓ）、４．７０（１Ｈ，．ｄ１
１５Ｈｚ１３ＣＨ２Ｓ）、５．１５（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ
、６Ｈ）、５．７８（１Ｈ，．ｄ−Ｄｌ４および８Ｈｚ
１７−Ｈ）、７．８８（１Ｈ．ｄ、 １０Ｈｚ、 ピリ
ダジン一Ｈ）、８．７５（１Ｈ．ｄ１１０Ｈｚ、ピリダ
ジン一Ｈ）、９．０（１Ｈ．ｄ、８Ｈｚ、７一ＣＯＮＨ
）。

分析。

Ｃ２６Ｈ３２Ｎ８Ｏ６Ｓ２として計算値：Ｃ、５０．６
４；Ｈｌ５．２３；ＳｌｌＯ．４ＯＯ実験値：Ｃｌ５Ｏ
．３６、５０．４２；Ｈｌ５．ｌｌ、５．２１；Ｓｌ９
．６ＯＯ７−〔α一（２−アミノメチル−１−シクロヘ
キセニル）アセトアミド〕−３−（ピリダジノ〔２・３
−ｄ〕テトラゾール−６−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸（６ｂ）トリフロロ酢酸（１５ｍ
１）にＯ℃において５ｂ：（０，９０ｙ、１．５ミリモ
ル）を添加し、混合物を室温において３０分間攪拌した
。

この混合物をエーテル（５０ｍ１）で希釈してトリフロ
ロ酢酸塩を析出させ、これを沢過により集め、水（２ｍ
１）中懸濁した。懸濁液をアンモニア水でＰＨ６に調節
し、アセトニトリル（２００ｍ０で希釈して？上を析出
させ、これを▲過により集め、乾燥した。収量０．６５
ｙ（８３％）。Ｍｐｌ８４〜１８８℃（分解）。２５５
ｎｍ（Ｓｈ）（ε、１６３００）、２７５ｎｍ（Ｓｈ）
（ε、１０７００）、３１５ｎｍ（Ｓｈ）（ε、４７０
０）。

分析。

Ｃ２ｌＨ２４Ｎ８Ｏ４Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ
、４７．９９；Ｈ、４，７９；Ｎ、２１．３２；Ｓｌｌ
２．２ＯＯ実験値：Ｃｌ４８．２ｌ：４７．９０；Ｈｌ
４．６ｌ、４．６７；Ｎｌ２Ｏ．６８、２０．６３；Ｓ
ｌｌｌ．４７Ｏ例３ ７−｛２−〔（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル〕アセトアミド｝
−３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル
）−３−セフエム一４カルボン酸（５ｅ）ＴＨＦ（２０
ｍ１）中旦（１．３０ｙ１４．８ミリモル）、２・４−
ジニトロフエノール（０．８８７、４．８ミリモル）お
よびＤＣＣ（０．９９７、４．８ミリモル）の混合物を
室温において１時間撹拌してジシクロヘキシノレ尿素を
析出させ、これを沢過によつて除去し、ベツドをＴＨＦ
（５ｍ０で洗浄した。

沢液および洗液を合して撹拌下５℃において５０％水性
Ｔ゛中７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（
４ｃ）（１．３１ｙ１４ミリモル）とトリエチルアミン
（１．０１ｔ１１０ミリモル）の冷溶液中に注いだ。こ
の混合物を一夜室温で攪拌し、４０℃以下で減圧下に蒸
発させ、エーテル（３０ｍ１×３）でよく洗浄した。水
相を希ＨＣｌ′（′ＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（
５００ｍ１×４）で抽出した。抽出液を合して少量の炭
で処理し、乾燥した。４０℃以下で減圧下に溶媒を除去
して油状残留物を得、これをエーテル（１００ｍ１）で
つぶすことにより固化させて生成物１ヱ１．３３７を得
た。

Ｍｐｌ４５〜１５９℃（分解）。Ｂｕ−Ｈ）、１．５〜
１．７（４Ｈ．．ｍ１月旨坊族メチレン−Ｈ）、１．８
〜３．３（４Ｈ，．ｍ１脂肪族メチレン−Ｈ）、４，１
２（３Ｈ，．ｓ，．Ｎ−ＣＨ３）５．１５（１Ｈ，．ｄ
１５Ｈｚ、６−Ｈ）、５．８０（１Ｈ，．ｄ−Ｄｌ５お
よび８Ｈｚ１７一Ｈ）、６．８５（１Ｈ．．ｂｒ−Ｓ．
．ＮＨＢＯＣ）、９．００（１Ｈ．．ｄ１８Ｈｚ．．Ｃ
０ＮＨ）。

分析。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ６Ｓ２として計算値：Ｃ、４
９．７３；Ｈｌ５．７４；Ｎｌｌ６．９ｌ；Ｓｌｌｌ．
Ｏ６。実験値：Ｃｌ４９．４６、４９．４６；Ｈｌ５．
５３、５６２；Ｎｌｌ６．ＯＯｌｌ５９７；Ｓｌｌｌ．
Ｏｌ。７ −〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾール−
５−イルチオメチル）−３ーセフエム一４−カルボン酸
（６ｃ）トリフロロ酢酸（２ＴｆＬ１）と５立（１．３
０ｙ１２．４ミリモル）を室温において３０分間磁気撹
拌した。

この混合物をエーテル（５０ｍ１）で希釈して６ｃのト
リフロロ酢酸塩を析出させた。トリフロロ酢酸塩を少量
の水（２ｍ１）に懸濁し、懸濁液をアンモニア水でＰＨ
６に調節し、アセトニトリル（２００ｍ０で希釈して６
ｃを得、これをアセトニトリル（５０ｍ０で洗浄し、乾
燥した。Ｍｐｌ９４〜２０７℃（分解）。収量０，８０
７（６９％）。分析。

Ｃｌ９Ｈ２５Ｎ７Ｏ４Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４５．８６；Ｈｌ５．４７；Ｎｌｌ９．７Ｏ；Ｓｌｌ２
．８９Ｏ実験値：Ｃｌ４５，８９、４６．１６；Ｈｌ５
．２６、５．２８；Ｎｌｌ９．７４、１９．８２；Ｓｌ
ｌ２．４９。例４ ７−〔α−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１−シクロヘキセニル）−アセトアミド〕−３−（５
−メチル−１・３・４−チアジアゾール一２−イルチオ
メチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５ｄ）ＴＨ
Ｆ′ （２０ｍ１）中２（１．０８Ｖ、４ミリモル）２
・４−ジニトロフエノール（０．７４ｆ１４ミリモル）
およびＤＣＣ（０．８２７、４ミリモル）の混合物を室
温において１時間撹拌し、沢過してシンクロヘキシル尿
素を除去し、これをＴＨＦ（１０ｍ１）で洗浄した。

沢液と洗液とを合して５℃に冷却し、５０％水性ＴＨＦ
（２０ｍ０中７ーアミノ一３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフ
ェム４−カルボン酸（±１）（０．９４Ｖ１３ミリモル
）およびトリエチルアミン（０．８１ｙ１８ミリモル）
の冷（５℃）溶液中に一度に注いだ。反応混合物を室温
において一夜攪拌し、エーテル（５０ｍ１×２）で洗浄
した。水相を希ＨＣｌでＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチ
ル（５０ｍ１×３）で抽出した。抽出液を合して水（５
０７１１１）洗し、少量の炭で処理し、Ｎａ２ｓＯ４で
乾燥し、減圧下蒸発させて油状残留物を得、これをエー
テル一ｎ−ヘキサン（１：１、１００ｍ０でつぶすこと
により固化させた。この生成物５ｄを▲過により集め、
ｎ−ヘキサン（５０Ｔ！１０で洗浄し、乾燥した。収量
１．２９７（７２％）。Ｍｐ９５〜１０２℃（分解）。
ＩＲ：ν Ｊｌ７８Ｏ、１６８０、１５２０、Ｍａｘｌ
２４５、１１６０（Ｖ７！−１。

ＤＭＳ０− Ｄ６ ＮＭＲ：δ １．３０（９Ｈ，．ｓ，．ｔ−ＰｐｍＢｕ
−Ｈ）、２．５８（３Ｈ，．ｓ，．ＣＨ３）、４．０３
（ＩＨ，．ｄ）１４Ｈｚ） ３−ＣＨ２Ｓ）、４．３８
（ＩＨ，．ｄ） １４Ｈｚ、３−ＣＨ２Ｓ）、４．８８
（ＩＨ，ｄ） ４Ｈｚ） ６−旦）、５．４６（ＩＨ，
．ｄ−ｄ） ４および８Ｈｚ） ７ 一旦）、８．５４
（ＩＨ，．ｄ）８Ｈｚ，．Ｃ０ＮＨ）。

分析。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ６Ｓ３として計算値：Ｃ）５
０．４０；Ｈ） ５．５８；Ｎ） １１．７６。実験値
：Ｃ）５０．７６、５０．９８；Ｈ）５．６７、５．６
７；Ｎ） １１．２７、１１．２８。７ −〔α−（ ２ −アミノメチル−１−シクロヘキセニ
ル）アセトアミド〕− ３ −（ ５ −メチル１・３
・４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）− ３−
セフエム一４−カルボン酸（６ｄ）トリフロロ酢酸（２
ｍ１）と５ｄ（ １．２０１、２ミリモル）との混合物
を室温において３０分間攪拌し、エーテル（５０ｍ１）
で希釈して６ｄのトリフロロ酢酸塩を析出させた。

トリクロロ酢酸塩を水（ ２ｍｉ）中スラリとし、アン
モニア水でＰＨ６に調節し、アセトニトリル（２００ｍ
１）で希釈して１１を析出させた。収量０．７５Ｖ（７
６％）。Ｍｐ２ｌ５〜２２０℃（分解）。ＩＲ：ν Ｊ
ｌ７６Ｏ）１６４０；１５８０ａΓ１。

ｍａＸｕｖ：λＩＯＡ’Ｋ２ＣＯ３２７６ｎｍ（ε、１
３４００）ＭａＸ分析。

Ｃ２ＯＨ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ３・与Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ
）４７．６０；Ｈ） ５１９；Ｎ） １３．８７；Ｓ）
１９．０６。実験値：Ｃ） ４７．１４、４７．２３
；Ｈ）４．９６、５０７；Ｎ） １３．６１、１３．７
０；Ｓ）１８．６６。例５ ７−〔α−（ ２ − ｔ −ブトキシカルボニルアミ
ｊツメチル−１−シクロヘキセニル）−アセトアミド
〕− ３ −（ ３ −ヒドロキシピリダジノ一〔３・
２−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−６−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸（５ｅ） ３ＴＨＦ（２
０ｍ１）中２（ １．０８ｙ） ４ミリモル）、２・４
−ジニトロフエノール（０．７４ｙ）４ミリモル）およ
びＤＣＣ（０．８２Ｖ）４ミリモル）の混合物を室温に
おいて１時間撹拌し、Ｐ過して析出したシンクロヘキシ
ル尿素を除云し、これを ４Ｔ” （１０ｍ１）で洗浄
した。

Ｐ液および洗液を合して５℃に冷却し、５０％水性Ｔ’
（２０ｍ１）中７ーアミノ一 ３ −（ ３ −ヒド
ロキシピリダジノ〔３・２−ｃ〕− ｓ −トリアゾー
ル−６−イルチオメチル）− ３ −セフエム一４−カ
ルボン酸（ １．１４１、３ミリモル）とトリエチルア
ミン（ ０．８１１、８ミリモル）の冷（５℃）溶液中
に一度に注いだ。この混合物を室温において一夜撹拌し
、エーテル（５０ｍ１×２）で洗浄した。水相を希塩酸
でＰＨ２まで酸性にした。析出物を５０℃においてＴ’
（１００ｍ１）に溶解し、少量の炭で処理し、無水Ｎ
ａ２ｓＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させて油状残
留物を得、これを得、これをエーテル（５０ｍ１）でつ
ぶすことにより固化させて５ｅを得た。収量０．８５ｙ
（ ４５％）。Ｍｐｌ９Ｏ〜１９８℃（分解）。ＫＢｒ 工Ｒ： ν １７８０、１７００） １５２０）Ｍａｘ
ｌ３５Ｏ） １２５０） １１６０Ｃ１ｒＬ−１。

Ｂｕ−Ｈ）、５，２０（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１６一旦）
、５．８０（１Ｈ．．ｍ、７ー旦）、７．１０（１Ｈ．
．ｄ１１０Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）、，７．８０（１Ｈ
．ｄ、１０Ｈｚ１ピリダジン一Ｈ）。

分析。Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ７Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算
値：Ｃｌ５Ｏ．６ｌ：Ｈｌ５．３５；ＳｌｌＯ．Ｏｌ。
実験値：Ｃｌ５Ｏ．５９、５０．６８；Ｈｌ５４Ｏｌ５
．５９；Ｓｌ９．５７、９，５５０７−〔α一（２−ア
ミノメチル−１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕−
３−（３−ヒドロキシピリダジノ一〔３・２−ｃ〕−３
−トリアゾール−６−イルチオメチル）−３−セフエム
ー４−カルボン酸（６ｅ）トリフロロ酢酸（２ｍ１）と
５ｅ（０．８１７、１．３ミリモル）との混合物を室温
において３０分間攪拌し、エーテル（５０ｍｉ）で希釈
して６ｅの―トリフロロ酢酸塩を析出させた。

トリJャ鴻告|酸塩を水（２ｍ０中スラリとした。この混
合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニトリル
（２００ｍ１）で希釈して６ｅを得た。収量０．５７７
（８２％）。Ｍｐ２２５〜２３４℃（分解）。３０５ｎ
ｍ（Ｓｈ）（ε、６３００）。

分析。

Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ５Ｓ２・３Ｈ２０として計算値：Ｃ
ｌ４５，ｌ２；Ｈｌ５．３４；Ｎｌｌ６．７４；Ｓｌｌ
Ｏ．９４。実１験値：Ｃｌ４５，２８、４５４４；Ｈｌ
４，３５、４．４５；Ｎｌｌ６．５６、１６．６６；Ｓ
ｌｌｌ．７５。例６ ７−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ Ｊツメ
チル−１−シクロヘキセニル）−アセトアミド〕−３−
（ピリド〔２・１−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３−イル
チオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５ｆ）
ＴＨＦ３Ｏｍｌ中α−〔２−（ｔ−ブトキシカルＪボニ
ルアミノメチル）−１−シクロヘキセニル〕酢酸（２）
９５０η（３．３ミリモル）、ならびに２・４−ジニト
ロフエノール６６０ワ（３．６ミリモル）の溶液にＤＣ
Ｃ（７４０即、３．６ミリモル）を添加し、混合物を室
温において１時間撹拌し、尿素を▲去する。

沢液に水３０ｍ１中７ーアミノ一３（ピリド〔２・１−
ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸（４ｆ）１，１７（３ミリモル
）およびトリエチルアミン１．２５ｍ１（９ミリモル）
の溶液を添加し、混合物を室温において１８時間攪拌す
る。ＴＨＦを減圧下４０℃以下で除去し、残留物を工ー
テル（１０ｍ１×２）で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸性にし
、酢酸エチル（１０ｍ１×５）で抽出する。抽出液を合
して水（１０ｍ１×２）および飽和ＮａＣｌ液（１０ｍ
１）で洗浄し、４０℃以下で蒸発乾固させる。残留物を
エーテルでつぶすと固体の】工約１．２７を得る。７一
〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニル）アセト
アミド〕−３−（ピリド〔２・１一ｃ〕−ｓ−トリアゾ
ール−３−イルチオメチル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸（６ｆ）トリフロロ酢酸（２．５ｍ１）をＢＯＣ
一遮断セフアロスポリン５ｆ（１．１ｙ１１．８ミリモ
ル）に撹拌しながら冷却下に１．５時間で添加し、混合
物をエーテル１００ｍ１で希釈して６ｆのトリフロロ酢
酸塩を分離し、これを水５ｍ１に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ
′（′ＰＨ６に調節し、アセトニトリル１００ｍ１で希
釈する。

得られた黄色析出物を沢過により集め、アセトニトリル
で洗浄して固体のＪ』約７００即（７６％）を得る。Ｍ
ｐ〉２００℃（分解）。ＩＲ（β−ラクタム Ｃ＝Ｏの
吸収）：１７８０Ｕ：λＭａｘ２７５ｎｍ（ε１２００
０）。

例７Jヨ黶k（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル一１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕−３−ピ
リダジノ〔２・１−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３−イル
チオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５ｇ）
乾燥ＴＨＦ（１０ＴｆＬ０中α−〔２−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル）−１−シクロヘキセニル〕酢酸（２
）（１．０７ｙ１４ミリモル）および２・４一ジニトロ
フエノール（０．７４ｙ１４ミリモル）の溶液にＤＯＣ
（０．８２７、４ミリモル）を添加し、混合物を室温に
おいて１時間攪拌して尿素を析出させ、これを沢過によ
り除去する。

沢液に５０％水性Ｔ棋゛ （２０ｍ０中７ーアミノ一３
−ピリダジノ〔２・１−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３−
イルチォメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸 Ｊ
（４ｇ）（１．０９７、３ミリモル）およびトリエチル
アミン（０．８１ｙ１８ミリモル）の冷溶液に一度に添
加し、混合物を室温において２０時間撹拌する。反応混
合物をエーテル（５０ｍ１×２）で洗浄し、希塩酸でＰ
Ｈ２まで酸性にし、酢酸エチ 。ル（５０ＴＩＩＩ×６
）で抽出する。抽出液を合して水洗（３０ｍ１Ｘ２）し
、炭で処理し、無水ホウ硝上乾燥する。減圧下溶媒を蒸
発させると油状残留物を得、これをエーテル（５０ｍ１
）でつぶすことにより固化させて固体の５ｇ約０．６７
を得る。７一（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニ
ルアセトアミド）−３−（ピリダジノ〔２・１ｃ〕−ｓ
−トリアゾール−３−イルチオメチル）−３−セフエム
一４−カルボン酸（？呈）トリフ白口酢酸（１ｍ１）中
５ｇ（０．５３７、０．８６ミリモル）の混合物をＯ〜
５℃において１時間攪拌し、エーテル（３０ｍ０で希釈
して旦匿のトリフロロ酢酸塩を析出させ、これを沢過に
より集め、水（４ｍ１）に溶解する。

溶液をアンモニア水でＰ６に調節し、アセトニトリル（
１００ｍ１）で希釈して４象を析出させ、これを沢過に
より集め、Ｐ２Ｏ５上真空乾燥し、０，３７の固体，４
匿を得る。Ｍｐ〉２００℃（分解）。ＩＲ（β−ラクタ
ム Ｃ＝０の吸収）：１７８０ＵＶ：λＭａｘ２７６ｎ
ｍ（ε１１０００）。

例８７一〔（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１−シクロヘキセニル）アセトアミド］３−（１・３
・４−チアジアゾール一２−メルカプトメチル）−３−
セフエム一４−カルボン酸（５１）酢酸エチル４０７７
１１中２１．１０７（０．００４１モル）および２・４
−ジニトロフエノール０．８０７（０．００４４モル）
の溶液に攪拌下Ｎ−Ｎ牲シンクロヘキシルカルボジイミ
ド０．９０７（０．００４４モル）を一度に添加する。

混合物を２５．において３時間撹拌する。シンクロヘキ
シル尿素を集め、▲液を４５拌（１５ｍ１Ｌ）において
蒸発させて油として活性化エステルを得る。油をＴＨＦ
３Ｏｍｌに溶解する。５０％ＴＨＦ一水２０ｍ１中７ー
アミノ一３−（１・３・４−チアジアゾール一２−メル
カプトメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸１．２
２ク（０．００３７モル）およびトリエチルアミン１．
０３ｍ１（０．００７４モル）の溶液をこの活性化エス
テルの溶液に添加し、２５液において１８時間撹拌する
。

ＴＨＦを４００（１５詣）において除去七、濃縮物（１
０ｍ１）を工ーテル（１００７！１１×５）で洗浄し、
４０％リン酸でＰＨ２まで酸性にする。この混合物を酢
酸エチル（１００ｍ１×６）で抽出し、抽出液を合して
水、最後に飽和食塩液で洗浄する。この酢酸エチル溶液
を４００（１５７！Ｊｇ）において蒸発させて２０ｍ１
の容積とし、スケリソルブＢ３Ｏｍｌで希釈して固体生
成物５１を析出させ、これを集め、Ｐ２Ｏ５土２５５に
おいて１６時間真空乾燥して約１．４ｙを得る。７一〔
（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニル）アセトア
ミド〕−３−（１・３・４−チアジアゾール一２−メル
カプトメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（６１
）（５１）１、３０ｙ（０．００２２６モル）およびト
リフロロ酢酸３０ｍ１の溶液を００において１時間撹拌
する。

この溶液をエーテル２００ｍ１で希釈し、析出物をｆ過
により集める。このトリクロロ酢酸塩を水４０ｍ１に懸
濁し、希アンモニア水でＰＨ６．Ｏに調節する。ゴム状
残留物を次にアセトニトリル２５Ｔｆ１ｉでつぶして白
色粉末として６１約３５０ｍ１を得る。この生成物をＰ
２Ｏ５土２５６において１６時間真空乾燥する。Ｍｐ〉
２００℃（分解）。Ｒ（β−ラクタム Ｃ＝０の吸収）
：１７８０ＵＶ：λＮｌＥｊＸ２７７ｎｍ（ε１２００
０）。

例９７−〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニル
）アセトアミド〕−３−（５−ヒドロキシメチル−１・
３・４−チアジアゾール一２−メルカプトメチル）−３
−セフエム一４−カルボン酸（６ｊ）生成物６１を水か
ら集めて茶色の粉末として約３４０ηを得る点以外操作
は例８と同じである。

沢液から第二のフラクシヨンを得て黄色結晶性固体とし
て６ｊ約２００ηを得る。Ｍｐ〉２００℃（分解）。Ｉ
Ｒ（β−ラクタム Ｃ＝Ｏの吸収）：１７８０ＵＶ：λ
Ｍａｘ２７７ｎｍ（ε１１０００）。

例１０７一〔α一（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル一１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕−３−
（１Ｈ−１・２・３−トリアゾール４−イルチオメチル
）−３−セフエム一４カルボン酸（５ｈ） ＴＨＦ（２０ｍ１）中２（１．０８ｙ１４ミリモル）２
・４−ジニトロフエノール（０．７４ｙ１４ミリモル）
およびＤＣＣ（０．８２ｙ１４ミリモル）の混合物を室
温において１時間撹拌し、沢過してシクロヘキシル尿素
を除去し、これをＴＨＦ（１０ｍ１）で洗浄した。

▲液および洗液を合して５℃において５０％水性Ｔ掛゛
（２０ｍ１）中７ーアミノ３−（１Ｈ−１・２・３−ト
リアゾール−４−イルチオメチル）−３−セフエム一４
−カルボン酸（４ｈ）（１．２４７、４ミリモル）とト
リエチルアミン（０．８１７、８ミリモル）の溶液中に
一度に注ぎ、この反応混合物を室温において一夜撹拌し
、エーテル（５０ｍ１×２）で洗浄した。水相を希ＨＣ
ｌ′（′ＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（５０ｍｉ×
３で抽出した。抽出液を合して水洗（５０ｍ１）し、少
量の炭で処理し、無水Ｎａ２ｓＯ４上乾燥した。減圧下
溶媒を除去して油状残留物を得、これはエーテル一ｎ−
ヘキサン（１：１、１００ｍ１）でつぶすことにより固
化して５ｈ０．６０ｆ（２６％）を得た。Ｍｐｌ２Ｏ〜
１２８℃（分解）。ＮＵｊ Ｒ：ν １７８０、１７２０１１６８０、Ｍａｘ）
）１５２０１１２５０、１１６０ＣｆＬ−
１。

゜δＤＭＳＯ−Ｄ５ｌ．３８（９Ｈ，．ｓ，．ｔＮＭＲ
：δ ５１．３８（９Ｈ１ｐｐｍ Ｂｕ−Ｈ）、５．０８（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、６一扛、５
．６５（１Ｈ．．ｄ−Ｄｌ４および８Ｈｚ１７−Ｈ）、
８．００（１Ｈ．ｓ、トリアゾール−Ｈ）、８．９２（
１Ｈ．ｄ、８Ｈｚ，．Ｃ０ＮＨ）。

分析。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ５Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算
値：Ｃｌ５Ｏ．２５；Ｈｌ５．８Ｏ；Ｎｌｌ４．６５；
Ｓｌｌｌ．ｌ８。実験値：Ｃｌ５Ｏ．５ｌ、５０．６９
；Ｈｌ５．７３、５．６５；Ｎｌｌ４．５７、１４．２
５；ＳｌｌＯ．Ｏ５、１０．１６０７−〔α−（２−ア
ミノメチル−１−シクロヘキセニル）−アセトアミド〕
−３−（１Ｈ−１・２・３−トリアゾール−４−イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（６ｈ）ト
リフロロ酢酸（１ｍ１）および５ｈ（０．５５ｙ、０．
９８ミリモル）の混合物を室温において３０分間攪拌し
、エーテル（５０１１１１）で希釈し、析出物を得、こ
れを沢過により集め、少量の水（２ｍ０中スラリとした
。

この混合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニ
トリル（２００ｍ０で希釈して６ｈを析出せしめ、これ
をアセトニトリル（５０ｍ１）で洗浄した。収量０．３
６７（８０％）。Ｍｐ２Ｏ３〜２１５℃（分解）。ＩＲ
：νＮｕＪｌ７６Ｏ、１６３０、１５７０ｒ４。

ｍａｘ．１％Ｋ２ＣＯ ＵＶ：λ ２３２６６ｎｍ（ε８０００）。

ＭａＸ分析。

Ｃｌ９Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１％ト０として計算値：Ｃ
ｌ４６．４２；Ｈｌ５５４；Ｎｌｌ７．ｌＯ；Ｓｌｌ３
．Ｏ４。実験値：Ｃｌ４６．Ｏ６、４６．１６；Ｈｌ５
．ｌ８、５２８；Ｎｌｌ８．Ｏ６、１８．０２；Ｓｌｌ
２．３７。例１１ ７−〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニノ（ハ
）アセトアミド〕−３−〔３−ヒドロキシピリダシン〔
３・２−ｃ〕−ｓ−トリアゾール６−イルチオメチル）
−３−セフエム一４一カルボン酸サリチルアルデヒド付
加物（７ｃ）の製造メタノール（８ｍ０中６ｃ（例３、
７６６η、１．６ミリモル）とトリエチルアミン（３０
０Ｔｆ１９、３ミリモル）の懸濁液に攪拌下サリチルア
ルデヒド（３７０ヮ、３ミリモル）を添加し、混合物を
室温において３０分間攪拌して透明な暗黄色溶液をつく
る。

この溶液を少量の炭で処理し、沢液にＫＥＨ（２ｍ１、
酢酸エチル中２−エチルヘキサン酸カリの１Ｍ溶液）を
添加する。この混合物を大量のエーテル（１００ｍ！，
）で希釈し、固体生成物７ｃを析出させ、これを沢過に
より集め、エーテル（３０ｍ０で洗浄し、乾燥する。収
量約７５０ワＯ例１２ ７−〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニル）ア
セトアミド〕−３−（５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾール一２−イルチオメチル）３−セフエム一４−カ
ルボン酸のサリチルアルデヒド付加物（７ｄ）６ｄ（例
４、７７８〜、１．６ミリモル）とトリエチルアミン（
３００η、３ミリモル）との混合 ３物に攪拌下サリチ
ルアルデヒド（３７０η、３ミリモル）を添加し、この
懸濁液を室温において１５分間撹拌して透明な暗黄色の
溶液をつくり、これを少量で炭で処理する。

ＫＥＨ（２ｍ１、酢酸エチル中１Ｍ溶液）を沢液に添加
する。この混合 ３物を大量のエーテル（１００ｍ０で
希釈して生成物７ｄを析出させ、これを沢過により集め
、エーテル（３０ｍ０で洗浄し、乾燥する。収量約８５
０η。例１３ ７−〔（２−アミノメチル−１−シクロヘキセニル）ア
セトアミド〕−３−（３−ヒドロキシピリダジノ〔３・
２−ｃ〕−ｓ−トリアゾール６−イルチオメチル）−３
−セフエム一４カルボン酸のサリチルアルデヒド付加物
（７ｅ）Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍ１）中６
ｅ（例５、７５４７ｒ１９、１．４２ミリモル）とトリ
エチルアミン（３００Ｉ１３ミリモル）との懸濁液に撹
拌下サリチルアルデヒド（３７０即、３ミリモル）を添
加し、懸濁液を室温において１．５時間撹 ．拌して透
明な暗黄色の溶液とし、これを少量の炭で処理する。

ＫＥＨ（１．５ｍ１、酢酸エチル中１Ｍ溶液）を▲液に
添加する。この混合物を大量のエーテル（１００ｍ１）
で希釈し、生成物７ｅを析出せしめ、これをエーテル（
３０ｍ１）で洗浄し、乾燥する。収量約９００ヮ。例１
４ ＤＳ０中セフアロスポリン（双生イオン）（６ｃ）の溶
液に酢酸エチル中２−エチルヘキサン酸カリウム（ＫＥ
Ｈ）１７１）溶液を添加することにより例３の化合物の
カリウム塩を製造する。

例１５ 例３の化合物のジエチルアンモニウム塩を予めメタノー
ル中で生成させ、次いで酢酸エチル中２エチルヘキサン
酸ナトリウム（ＳＥＨ′）ｆ）溶液を添加し、次にイソ
プロパノールで希釈して所望のナトリウム塩を析出させ
ることにより例３の化合物のナトリウム塩を製造する。

このものは水中２５０ワ／ｍｌ以上の溶解度を有する。
例 １６（参考例） ７一〔α一（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕セフアロスポ
ラン酸（５ｗ）ＴＨＦ（２０ＴｆＬ１）中２（１．０８
７．４ミリモル）、２゜４−ジニトロフエノール（０．
７４ｙ１４ミリモル）およびＤＯＣ（０．８２ｙ１４ミ
リモル）の混合物を室温において１時間撹拌し、沢過し
てシンクロヘキシル尿素を除去し、これをＴＨＦ′（１
０ｍ０で洗浄した。

沢液および洗液を合して５０％Ｔ８（２０ｍ１）中７一
ＡＣＡ（４ｗ）（，０．８２７、３ミリモル）とトリエ
チルアミン（０．８１ｆ７、８ミリモル）との溶液中に
５℃において一度に注いだ。反応混合物を室温において
一夜撹拌し、エーテル（５０ｍ１Ｘ２）で洗浄した。水
相を希ＨＣｌによりＰＨ２まで酸性にし、酢酸エチル（
５０ｍ１×３）で抽出した。抽出液を合して水洗（５０
ｍ０し、無水Ｎａ２ｓＯ４上乾燥した。減圧下溶媒を除
去して油状残留物として５ｗを得、・これはエーテル一
ｎ−ヘキサン（１：１、１００ｍ１）でつぶすことによ
り固化し、ｎ−ヘキサン（５０ｍ１，）で洗浄した。収
量１．２４７（７９％）。ＭｐｌＯＯ〜１１０℃。Ｂｕ
−Ｈ）、１．９６（３Ｈ，．ｓ１３−０Ａｃ）、４．４
８（１Ｈ，．ｄ１１３Ｈｚ１３−ＣＨ２）、４．８３（
１Ｈ．ｄ１１３Ｈｚ、３−ＣＨ２）、４．８９（１Ｈ．
ｄ、４Ｈｚ、６−Ｈ）、５．４８（１Ｈ，．ｄ−Ｄｌ４
および８Ｈｚ１７−Ｈ）、８．５（１Ｈ，．ｄ１８Ｈｚ
，．Ｃ０ＮＨ）。

分析。Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓ・％Ｈ２Ｏとして計算値
：Ｃｌ５４．ｌ２；Ｈｌ６．４３；Ｎｌ７．８８；Ｓｌ
６．Ｏ２。実験値：Ｃｌ５４．ｌ６、５４．０７；Ｈｌ
６．ｌ９、６．２２：Ｎｌ８．３６、８．３４；Ｓｌ５
．６ｌ、５．７９。７−〔α一（２−アミノメチル−１
−シクロヘキセニル）アセトアミド〕セフアロスポラン
酸（６ｗ）トリフロロ酢酸（２Ｔｆ１１）と５ｗ（１．
２０７、２．３ミリモル）との混合物を室温において３
０分間攪拌し、エーテル（５０７１Ｌ１）で希釈してト
リフロロ酢酸塩を析出させ、これを水（２ｍ０中スラリ
とした。

この混合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニ
トリル（２００ｍ０で希釈して６ｗを析出させた。収量
０．６８ｙ（６９％）。Ｍｐ２５Ｏ〜２６０℃（分解）
。分析。

Ｃｌ９Ｈ２５Ｎ３Ｏ６Ｓ・％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
５２．７６；Ｈｌ６．Ｏ５；Ｎｌ９．７ｌ；Ｓｌ７．４
ｌ。実験値：Ｃｌ５２．３６、５２．１５；Ｈｌ６．Ｏ
９、６．０６；Ｎｌ９，７４、９．７１；Ｓｌ７．７ｌ
、７．８１。溶解度は５．４（ＢＡ）および５．３（Ｕ
Ｖ）であつた。

例 １７（参考例） ７一〔α−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１−シクロヘキセニル）アセトアミド〕デスアセトキ
シーセフアロスポラン酸（５ｘ） ＴＨＦ（２０ｍ０中２（１．０８ｔ１４ミリモル）、２
・４−ジニトロフエノール（０，７４ｙ１４ミリモル）
およびＤＣＣ（０．８２Ｖ、４ミリモル）を室温におい
て１時間攪拌し、沢過して析出したシンクロヘキシル尿
素を除き、これをＴ゛（１０ｍ１）で洗浄した。

沢液および洗液を合して５０％水性ＴＨＦ（２０ｍ０中
７一ＡＤＣＡ（４ｘ）（０．６４７、３ミリモル）とト
リエチルアミン（０．８１７、８ミリモル）の溶液中に
５℃において一度に注いだ。反応混合物を室温において
１８時間撹拌し、工ーテル（５０！ＮｌＸ２）で洗浄し
た。水相を希ＨＣｌで酸性にしてＰＨ２とし、酢酸エチ
ル（５０ｍ１×２）で抽出した。抽出液を合して水（５
０ｍ１）で洗浄し、少量の炭で処理し、無水Ｎａ２ｓＯ
４上乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させて油状残留物を得
、これをエーテル一ｎ−ヘキサン（１：１、１００ｍ０
でつぶすことにより固化させて５ｘを得た。収量０．８
８ｙ（６３％）。Ｍｐｌ２Ｏ〜１２７（分解）。Ｂｕ−
Ｈ）、１．９８（３Ｈ，．ｓ１３−ＣＨ３）、４．８６
（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１６−Ｈ）、５．４０（１Ｈ，．
ｄ−Ｄｌ４および８Ｈｚ１７一Ｈ）、８．５０（１Ｈ，
．ｄ１８Ｈｚ．Ｃ０ＮＨ）。

分析。Ｃ２２Ｈ３，Ｎ３Ｏ６Ｓとして計算値：Ｃｌ５６
，７６；Ｈｌ６．７ｌ；Ｎｌ９．Ｏ３；Ｓｌ６．８９。
実験値：Ｃｌ５６，２ｌ、５６，２１；Ｈ、６．６５、
６．７７；Ｎ、８．９８、９．０４；Ｓ、６．７１、７
．０００７−〔α一（２−アミノメチル−１−シクロヘ
キセニル）アセトアミド〕デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸（６ｘ）トリフロロ酢酸（２ｍ０ＶＣ冷却（０℃
）下？Δ（０．８４７、１．８ミリモル）を添加し、混
合物を室温において０．５時間攪拌した。

この混合物をエーテル（５０ｍ０で希釈してトリフロロ
酢酸塩を析出させ、水（２ｍ０中スラリとした。この混
合物をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニトリル
（２００ｍ０で希釈して６ｘを得、これをアセトニトリ
ル（２０ｍ０で洗浄した。収量０．４８７（７３％）。
Ｍｐ２４Ｏ〜２４５゜Ｃ（分解）。分析。Ｃｌ７Ｈ２３
Ｎ３Ｏ４Ｓ−Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ、５３．２４；Ｈ
ｌ６．５７；ＮｌｌＯ．９５；Ｓｌ８．３６Ｏ実験値：
Ｃｌ５３．８３、５３．８７；Ｈｌ６，Ｏ６、６．２３
：Ｎｌｌｌ．Ｏ８、１０，９９；Ｓ，８．７５、９．０
１０溶解度は４．１（ＢＡ）および３．３（ＵＶ）であ
つた。

例１８ ７一〔α−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１●４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３
−（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチル）
−３−セフエム一４−カルボン酸（６ａ）酢酸エチル４
０ｍ１中α一〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）−１・４−シクロヘキサジエニル〕酢酸（３）１
．１ｙ（４．１ミリモル）と２・４−ジニトロフエノー
ル８００Ｗ９（４．４ミリモル）の溶液に攪拌下Ｎ−Ｎ
仁シンクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．９７
（４．４ミリモル）を一度に添加した。

反応混合物を室温において３時間攪拌した。分離したシ
ンクロヘキシル尿素を沢去した。沢液を蒸発乾固させて
油状の活性化エステルを得、これをＴＨＦ３Ｏｍｌに溶
解した。この溶液に５０％ＴＨＦ２Ｏｍｌ中７ーアミノ
一３一（３−ヒドロキシピリダジン一６−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５ａ）１．２６
ｆ（３．７ミリモル）とトリエチルアミン１．０３７ｎ
１（７．４ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を
室温において１８時間攪拌し、真空下濃縮して１０ｍ１
の容積とした。濃縮物をエーテル１００ｍ１づつで５回
洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル１００ｍ１づ
つで６回抽出した。抽出液を合して水洗し、飽和ＮａＣ
ｌ液で洗浄した。乾燥した溶液を濃縮乾固してＮ−ＢＯ
Ｃ保護セフアロスポリン６ａ，．ｍｐ１７０℃（分解）
７２０ｍ９（３３％）を得た〇ＣＨ３ＬＣ（）、２．５
７（４Ｈ．ｓ，．Ｈ２Ｃ（＝）、３．０３（２Ｈ，．ｓ
，．ＣＨ２Ｃ０）、３．４〜３．７（４Ｈ，．ｍ１２Ｈ
およびＣＨ２−Ｎ）、３．９〜４．２（２Ｈ，．ｍ１３
−ＣＨ２）、４．９８（１Ｈ１ｄ１４．５Ｈｚ１６−Ｈ
）、４．９〜５．２（３Ｈ１ｄ１９．５Ｈｚ１ピリダジ
ン一Ｈ）、７．２３（１Ｈ１ｄ１９．５Ｈｚ、ピリダジ
ン一Ｈ）、８．７７（１Ｈ、Ｄｌ７．５Ｈｚ．ＣＯＮＨ
）。

分析。

Ｃ２６Ｈ３ｌＮ５Ｏ７Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
５ｌ．５６；Ｈｌ５．ｌ６；Ｎｌｌｌ．５６；ＳｌｌＯ
．５９Ｏ実験値：Ｃｌ５ｌ．４３；Ｈｌ５．ｌ３；マ、
１１．６６；ＳｌｌＯ．７９。７ −〔α一（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジ
エニル）アセトアミド〕−３−（３一ヒドロキシピリダ
ジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カル
ボン酸（７ａ）〜 トリフロロ酢酸１．５ｍ１ｉ：ＰＢ
ＯＣ一保護セフアロスポリン０６７０〜（１．１３ミリ
モル）の溶液をＯ℃において１時間攪拌した。

この溶液に乾燥エーテル１００ｍ１を添加した。得られ
た析出物をｆ過により集め、水２０ｍ２中懸濁し、希ア
ンモニア水でＰＨ６に調節して粘稠な油を得、これをア
セトニトリルでつぶして所望の生成物）、Ｍｐ２ＯＯ〜
２０５℃（分解）３８０η（７５．５％）を得た。

１３９０、１３５０？−１。

分析。

Ｃ２ｌＨ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ２・％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃ
、５０．５９；Ｈｌ４．８５：Ｎｌｌ４．Ｏ５。実験値
：ｃミ５０．９５；Ｈｌ４．７９；Ｎｌｌ３．ｌＯ。９
ｌ滴のＮ−Ｎ−ジメチルベンジルアミンを含有する乾燥
テトラヒドロフラン（Ｔゝ）２０ｍ１！中｛２−〔Ｎ−
（１−カルベトキシプロペン一２−イル）アミノメチル
〕−１・４−シクロヘキサジエニル｝酢酸ナトリウム（
４）１．１ｙ（３．６ミリモル）の懸濁液に攪拌下−１
０〜一５℃においてクロロギ酸エチル０．３８ｍ１（３
．９５ミリモル）を添加した。

この混合無水物溶液にトリエチルアミン０．４２ｍ１（
３ミリモル）を含有する５０％水性ＴＨＦｌＯＷＬＩ中
７〔α−（２−アミノメチル−１・４−シクロ− ．″
キサジエニル）アセトアミド］−３−（３−ヒドロキシ
ピリダジン一６−イルチオメチル）一３−セフエム一４
−カルボン酸（５ａ）１．０２（３ミリモル）の溶液を
一度に添加した。この混合物を室温において３０分間攪
拌し、活性炭で処理し、沢過した。この沢液にギ酸３ｍ
１を添加し、この混合物を室温において３０分間攪拌し
た。得られた析出物を沢過し、水およびアセトニトリル
で洗浄して７ａ５７０ワを得た。例１９７−｛〔２−（
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−１・４−
シクロヘキサジエニル〕アセトアミド｝−３−（テトラ
ゾロ〔１・５一ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル）
−３− ！セフエム一４−カルボン酸（６ｂ）ＴＨＦ５
Ｏｍｌ中α−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）−１・４−シクロヘキサジエニル〕酢酸（３）３
．２ｆ７（０．０１２モル）と２・４−ジニトロフエノ
ール０．３７（０．０１２５モル）の溶液に撹拌下ＤＣ
Ｃ２．６ｙ（０．０１２５モル）を添加し、混合物を室
温において１．５時間攪拌した。

析出した尿素を沢過により除いた。この活性エステル溶
液に水１００ｍ１中７ーアミノ一３一（テトラゾロ〔１
・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル一３−セフ
エム一４−カルボン酸（５ｂ）３．６５７（０．０１モ
ル）とトリエチルアミン２．８ｍ１（０．０２モル）の
溶液を添加した。この混合物を室温において１８時間撹
拌した。減圧下４０℃以下においてＴＨＦの大部分を除
去し、残留溶液をエーテル（５０ｍ１×３）で洗浄し、
６ＮＨＣ１で酸性にし、酢酸エチル（１００ｍ１×８）
で抽出した。抽出液を合して水（１００ｍ１Ｘ３）およ
び飽和ＮａＣｌ液（１００ｍ１×２）で洗浄し、蒸発乾
固させた。油状残留物をエーテルでつぶしてり、Ｍｐｌ
６５℃（分解）２．２７（５２％）を得た。ＩＲ：ν＝
１７７０、１７１０、１６７０１１５１０１１２４０、
１１５０礪−１。

分析。

Ｃ２６Ｈ３ＯＮ８Ｏ６Ｓ２として計算値：Ｃｌ５Ｏ．ｌ
８：Ｈｌ４．９２；Ｎｌｌ８．２３；ＳｌｌＯ．４３。
実験値：Ｃ、５１．０５；Ｈｌ４．９７：Ｎ，．ｌ７．
２４；Ｓｌ９．Ｏ９Ｏ７−〔２−アミノメチル−１・４
−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−（テト
ラゾ口〔１・５−ｂ〕ピリダジン一６−イルチオメチル
）−３−セフエム一４−カルボン酸（７ｂ）６ｂ３．１
７（５．０５ミリモル）およびトリフロロ酢酸６ｍ１の
混合物を冷却下１時間撹拌し、エーテル２００ｍ１で希
釈して７ｂのトリJャ鴻告|酸塩を分離し、これを水５ｍ
１に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨでＰＨ６に調節し、アセトニ
トリル９００ｍ１で希釈した。

黄色の結晶を沢過により集め、アセトニトリルで洗浄し
てて山、Ｍｐ２ｌ『Ｃ（分解）２．３ｙ（８８．５％）
を得た。５０％ＴＨＦ３５Ｏｍｌから７ｂ２ｙを再結晶
して淡黄色針状晶Ｍｐ２２Ｏ〜２３０℃（分解）１．１
９ｆ７を得た。

Ｒ：νＮｕＪｌ７８５、１６４０１１６１０、Ｍａｘ〜
、１５７０ｃｍ−１。

分析０Ｃ２！Ｈ２２Ｎ８Ｏ４Ｓ２ 計算値：Ｃｌ５Ｏ．ｌ７；Ｈｌ Ｓｌｌｌ．６４。

実験値：Ｃ、４．５６；Ｎｌｌ９．５９；Ｓ１ 例２０ ・％Ｃ４Ｈ８Ｏとして ４．７６；Ｎｌ２Ｏ．３５； ５０．１７：Ｈｌ ｌｌ．３ＯＯ ７一〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３
−（１−メチルテトラゾールー５−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸（６ｃ）ＴＩＩＦ′ ５
０ｍ１中α−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）−１・４−シクロヘキサジエニル］酢酸（３）３
．２７（０．０１２モル）と２・４−ジニトロフエノー
ル２．３ｙ（０．０１２モル）の溶液に撹拌下ＤＣＣ２
．６７（０．０１２モル）を添加し、混合物を室温にお
いて１．５時間撹拌した。

析出した尿素を沢過により分離した。沢液に水１００ｍ
１中７ーアミノ一３−（１−メチルテトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５
ｃ）３．２８７（０．０１モル）とトリエチルアミン２
．８ｍ１（０．０２モル）の溶液を添加し、混合物を室
温において１８時間攪拌した。４０℃以下で減圧下ＴＨ
Ｆの大部分を除去し、残留する水溶液をエーテル（５０
ｍ１×２）で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸性にし、酢酸エチ
ル（５０ｍ１ｘ４）で抽出した。

抽出液を合して水（５０ｍ１Ｘ２）および飽和ＮａＣｌ
溶液（５０ｍ１×２）で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し
、蒸発乾固した。油状残留物をエーテル（１００ｍ１）
でつぶして６Ｃ１ｍｐ１４５℃（分解）２．３７（４８
％）を得た。１２４０、１１５０？−１。

分析。

Ｃ２４Ｈ３ｌＮ７Ｏ６Ｓとして計算値二Ｃ、４９．９０
；Ｈｌ５．４ｌ；Ｎｌｌ６．９７；Ｓｌｌｌ．ｌＯ。実
験値：Ｃｌ５Ｏ．２３；Ｈｌ５．２３；Ｎｌｌ５．８Ｏ
；Ｓｌｌ２．４３。７−〔（２−アミノメチル−１・４
−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−（１−
メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸（７ｃ）６ｃ２．２７（ ３．８
ミリモル）とトリフロロ酢酸５ｍ１との混合物を冷却下
１時間撹拌し、エーテル２００ｍｅで希釈して？のトリ
フロロ酢酸塩を分離し、これを水５ｍ１に溶解した。

溶液を濃ＮＨ４ＯＨでＰＨ６に調節し、アセトニトリル
２００ｍ１で希釈して黄色析出物を得、これを沢過によ
り集め、アセトニトリルで洗浄して７ｅ、Ｍｐ２ＯＯ℃
（分解）１．５ｙ（８２．５％）を得た。これを５０％
ＴＨＦから再結晶して淡黄色の針状晶を得た。Ｍｐ２ｌ
Ｏら（分解）。分析。

Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ７Ｏ４Ｓ２計算値：Ｃ、４９．１１；Ｈ
ｌ Ｓｌｌ２．４８。

実験値：Ｃｌ５．２Ｏ；Ｎｌｌ８．５３；Ｓ１ 例２１ ・％Ｃ４Ｈ８Ｏとして ５．３０；Ｎｌｌ９．Ｏ９： ４９．８５；Ｈｌ ｌ２．２６。

７−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
４−シクロヘキサジエニル）ア セトアミド〕−３−（５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボン酸（６ｄ）ＴＨＦ４Ｏｍｌ中α一〔２−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル一１−４−シクロヘ
キサジエニル）アセトアミド〕一（５−メチル−１・３
・４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸（３）９００〜（３．３ミリモ
ル）と２・４−ジニトロフエノール６６０η（３．６ミ
リモル）の溶液に攪拌下ＤＣＣ７４Ｏ〜（３．６ミリモ
ル）を＝度に添加し、混合物を室温において２時間攪拌
した。

析出した尿素を▲過により除去した。沢液に水３０ｍ１
中７ーアミノ一３−（５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエム一４−
カルボン酸（５ｄ）１．０３７（３ミリモル）とトリエ
チルアミン１．３ｍ１（９ミリモル）を一度に添加し、
混合物を室温において１８時間攪拌した。４０℃以下に
おいて減圧下ＴＨＦを除去し、濃縮物をエーテル（１０
ｍ１×３）で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸性にし、酢酸エチ
ル（１０ｍ１Ｘ５）で抽出した。

抽出液を合して水（１０ｍ１×２）および飽和ＮａＣｌ
液（１０ｍ０で順次洗浄した。蒸発し、次いでエーテル
でつぶすとｊ旦 ９８０η（５５％）を得た。分析。

Ｃ２，Ｈ３ｌＮ５Ｏ６Ｓ３として計算値：Ｃ，．５５Ｏ
．５７；Ｈｌ５．２６；Ｎｌｌｌ．８ＯＯ実験値：Ｃｌ
５Ｏ．５ｌ；Ｈｌ５．２Ｏ；Ｎｌｌｌ．４６。７−〔（
２−アミノメチル−１０４−シクロヘキサジエニル）ア
セトアミド〕−３−（５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾール一２−イル※５チオメチル）−３−セフエム一
４−カルボン酸（７ｄ）→ ６ｄ９４０η（１．５８ミ
リモル）とトリフロロ酢酸２ｍ１の混合物を冷却下１時
間攪拌し、エーテル１００ｍ１で希釈して７ｄのトリフ
ロロ酢酸塩を分離し、これを水５ｍ１とアセトニトリル
５ｍ１とに溶解した。

溶液を濃ＮＨ４ＯＨ′（′ＰＨ６に調節し、アセトニト
リル１００ｍ１で希釈した。得られた淡黄色の析出物を
沢過により集め、アセトニトリル（５ｍ１）で洗浄して
てＡ．ｍｐ２３Ｏ〜２４０℃（分解）６００ηを得た。
分析。Ｃ２ＯＨ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ３として計算値：Ｃ、４
８．６６；Ｈｌ４．７Ｏ；Ｎ、１４．１９；Ｓ、１９．
４９。実験値：Ｃｌ４９，２４；Ｈｌ４．５９；Ｎｌｌ
３．８８：Ｓｌ２Ｏ．ｌ６Ｏ―Ｅ１１滴のＮ−Ｎ−ジメ
チルベンジルアミンを含有する乾燥ＴＨＦ′２０ｍｊ中
｛２−〔Ｎ−（１−カルベトキシプロベン一２−イル）
アミノメチル〕−１・４−シクロヘキサジエニル〕酢酸
ナトリウム１．１７（３．６ミリモル）の懸濁液に攪拌
下−１０〜−１５℃において１０分間にクロロギ酸エチ
ル０．３８ｍ１（３．９５ミリモル）を添加した。

この混合無水物溶液にトリエチルアミン０．４２ｍ１（
３ミリモル）を含有する５０％水性ＴＨＦｌＯｍｌ５ｄ
ｌ．Ｏ３ｔ（３ミリモル）の溶液を一度に添加した。混
合物を室温において３０分間攪拌した。ギ酸数滴を添加
し、混合物を沢過した。沢液にエーテル２００ｍ１とギ
酸３ｍｊとを添加した。析出物を沢過により集め、水お
よびアセトニトリルで洗浄して７ｄ１．１ｙ（６２％）
を得た。１１Ｊ２２ セトアミド〕−３−（３−ヒドロキシピリダジノ〔３・
２−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−６−イルチオメチル）−
３−セフエム一４−カルボン酸（６ｅ）ＴＨＦ３Ｏｍ２
中α−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
−１・４−シクロヘキサジエニル］酢酸（３） ９００
〜（３．３ミリモル）と２・４−ジニトロフエノール６
６０η（３．６ミリモル）の混合物に攪拌下ＤＣＣ７４
Ｏワ（３．６ミリモル）を一度に添加し、混合物を室温
において時間攪拌した。

分離した尿素をＰ去した。この活性化エステル溶液に水
３０ｍ１！．中７ーアミノ一３−（３−ヒドロキシピリ
ダジノ〔３・２−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−６−イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（５ｅ）１
．１３７（３ミリモル）とトリエチルアミン１、２５ｍ
１（９ミリモル）の溶液に一度に添加し、混合物を室温
において１８時間攪拌した。ＴＨＦを４０℃以下におい
て減圧下に留去し、残留物をエーテル（１０ｍ１×２）
で洗浄し、６ＮＨＣ１で酸性にし、酢酸エチル（１０Ｔ
ｎ２×５）で抽出した。抽出液を合して水（１０ｍ１×
２）および飽和ＮａＣｌ液（１０ｍ０で洗浄し、蒸発乾
固した。残留物をエーテルでつぶして６ｅ１ｍｐ１７５
〜１８０℃（分解）５０５Ｔｆ９（２７％）を得た。１
２００、１１５０ｃ！ｎ−１０ 分析。

Ｃ２７Ｈ３ｌＮ７Ｏ７Ｓ２として計算値：Ｃ、５１．５
０；Ｈ，４．９６；Ｎｌｌ５．５７；ＳｌｌＯ．ｌ８。
実験値：Ｃｌ５ｌ．６ｌ；Ｈｌ４．８Ｏ；Ｎｌｌ４．４
７；ＳｌｌＯ．２５Ｏ７−〔（２−アミノメチル−１・
４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−（３
−ヒドロキシピリダジノ〔３・２−ｃ〕−ｓ−トリアゾ
ール−６−イルチオメチル一３−セフエム４−カルボｊ
（７ｅ）トリフロロ酢酸（１ｍ０６ｅ４７０ｍ９ （０．７４７ミリモル）に添加し、混合物を冷却下１時
間攪拌し、エーテル１００ｍ１で希釈してＬ（のトリフ
ロロ酢酸塩を分離し、これを水５ｍ１に溶解し、濃ＮＨ
４ＯＨ（−ＰＨ６に調節した。

この混合物にアセトニトリル１００ｍ１を添加して黄色
析出物を得、これをＰ過により集め、アセトニトリルで
洗浄して？，．Ｍｐ２ｌＯ〜２２０℃（分解）３６０ワ
（９１％）を得た。分析。

Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ５Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４８．２５：Ｈｌ４．６Ｏ；Ｎ，ｌ７．９ｌ；Ｓｌｌｌ
．７ｌ。実験値：Ｃｌ４８．７５；Ｈｌ４．６Ｏ；Ｎｌ
ｌ６．５６；Ｓｌｌ２．ｌ７Ｏ例２３ ７−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３
−（ピリド〔２・１−ｃ〕一ｓ−トリアゾール−３−イ
ルチオメチル）−３一セフエム一４−カルボン酸（６ｆ
）ＴＨＦ′ ３０ＴＩ１１中α−〔２−（ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）−１ ・４−シクロヘキサジ
エニル〕酢酸（３） ９５０即（３．３ミリモル）と２
４−ジニトロフエノール６６０ｍｇ（３．６ミリモル）
の溶液にＤＣＣ（７４０ｍ９、３．６ミリモノ（ハ）を
添加し、混合物を室温において１時間攪拌し、尿素をＰ
去した。

Ｐ液に水３０ｍ１中７ーアミノ一３（ピリド〔２・１−
ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸（Σ工）１．１ｙ（３ミリモル
）とトリエチルアミン１．２５ｍ１（９ミリモル）の溶
液を添加し、混合物を室温において１８時間攪拌した。
ＴＨＦを４０℃以下において減圧下に除去し、残 １留
物をエーテル（１０ｍ１×２）で洗浄し、６ＮＨＣ１で
酸性にし、酢酸エチル（１０ｍ１×５）で抽出した。抽
出液を合して水（１０ｍ１×２）および飽和ＮａＣｌ液
（１０ｍ１）で洗浄し、４０℃以下で蒸発乾固した。残
留物をエーテルでつぶすと １１、Ｍｐｌ４５〜１５
０を（分解）１．１５７（６３％）を得た。分析。

Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ６Ｓ２として計算値：Ｃ、５４．８
９；Ｈｌ５．２６：Ｎｌｌ３．７２；ＳｌｌＯ．４７Ｏ
実験値：Ｃｌ５３．８４；Ｈ、５．１３；，ＲＮｌｌ３
．ｌ２：ｓ、９．２６０７−〔（２−アミノメチル−１
・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−（
ピリド〔２・１−ｅ〕−ｓ−トリアゾール−３−イルチ
オメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（７ｆ）撹
拌しながら冷却下１．５時間にトリフロロ酢酸（２．５
ｍ０をＢＯＣ一遮断セフアロスポリン？±（１．１ｔ、
１．８ミリモル）に添加し、混合物をエーテル１００ｍ
′で希釈して７ｆのトリフロロ酢酸塩を分離し、これを
水５ｍ１に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨでＰＨ６に調節し、ア
セトニトリル１００ｍ１で希釈した。

得られた黄角ρ析出物を沢過により集め、アセトニトリ
ルで洗浄してＬ工、Ｍｐ２ＯＯ〜２１０℃（分解）７０
０ヮ（７６％）を得た。分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ
２％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ５２．９６；Ｈ、４．６
３；Ｎｌｌ６．ｌｌ；Ｓｌｌ２．２９Ｏ実験値：Ｃｌ５
３．Ｏ８；Ｃｌ４。６５；Ｎｌｌ５，ｌ６；Ｓｌｌ２．
２９。

例２４ ７−〔（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル
一１・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３
−ピリダジノ〔２・１−ｃ〕ｓ−トリアゾール−３−イ
ルチオメチル）−３一セフエム一４−カルボン酸（７ｇ
）乾燥ＴＨＦ（１０ｍ０中α一〔２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル一１・４−シクロヘキサジエニル〕
酢酸（３）（１．０７７、４ミリモル）と２・４−ジニ
トロフエノール（０．７４ｙ、４ミリモル）の溶液にＤ
ＯＣ（０．８２ｙ、４ミリモル）を添加し、混合物を室
温において１時間攪拌して尿素を析出せしめ、これを沢
過により除去した。

沢液に５０％水性ＴＨＦ（２０ｍ０中７ーアミミノ一３
−ピリダジノ〔２・１−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３−
イルチオメチル）−３−セフエム４−カルボン酸（５ｇ
）（１．０９７、３ミリモル）とトリエチルアミン（０
．８１７、８ミリモル）の冷溶液を一度に添加し、混合
物を室温において２０時間攪拌した。反応混合物をエー
テル（５０ｍｅ×２）で洗浄し、希塩酸でＰＨ２に調節
し、無水ホウ硝上乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて
油状残留物を得、これをエーテル（５０ｍ０でつぶすこ
とにより固化させて６７、Ｍｐ２Ｏ２〜２１３゜Ｃ（分
解）０．６３７（３４％）を得た。ＣＵ３−ＣＯ、３．
８９（４Ｈ，．ｓ，．Ｈ２Ｃ〈 ）５．０３（１Ｈ，．
ｄ１４Ｈｚ１６−Ｈ）、５．６７Ｈ（３Ｈ．ｂｒ−ｓ、
７Ｈおよび 〕℃一）、７．２０〜８．９０（３Ｈ，．
ｍ１ピリダジン一Ｈ）、９．０５（１Ｈ．ｄ、８Ｈｚ．
ＮＨＣ０）。

分析。

Ｃ２７Ｈ３ｌＮ７Ｏ６Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４８．Ｏ８；Ｈｌ４．９５；Ｎｌｌ７．８３；Ｓｌｌｌ
，６７。実験値：Ｃｌ４８．３２；Ｈｌ３．９４；Ｎｌ
ｌ７．ｌ９；Ｓｌｌｌ．９ＯＯ７−（２−アミノメチル
−１・４−シクロヘキサジエニルアセトアミド）−３−
（ピリダジノ〔２・１−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−３−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸（７
ｇ）トリフロロ酢酸（１ｍ０中６７（０．５３ｙ、０．
８６ミリモル）の混合物をＯ〜５℃において１時間攪拌
し、エーテル（３０ｍ０で希釈して７ｇのトリフロロ酢
酸塩を析出させ、これを沢過により集め、水（４ｍ０に
溶解した。

この溶液をアンモニア水でＰＨ６に調節し、アセトニト
リル（１００ｍ１）で希釈して〕を析出させ、これを沢
過により集め、アセトニトリル（３０ｍ０で洗浄し、Ｐ
２Ｏ５上真空乾燥した。収量０．３８７（８６％）。Ｍ
ｐ２Ｏ８〜２１６゜Ｃ（分解）。分析。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ
７Ｏ４Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ５ｌ．３３；Ｈ
ｌ５．２７；Ｎｌｌ５．５２；ＳｌｌＯ．ｌ５。実験値
：Ｃｌ５ｌ．ＯＯ；Ｈｌ５．ｌＯ；Ｎｌｌ５．ＯＯ；Ｓ
ｌｌＯ．ｌ２Ｏ例２５、２６および２７に対する反応図 例 ７−〔（２−三級一ブトキシカルボニルアミノメチル一
１・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−
（１・３ ・４−チアジアゾール一２−メルカプトメチ
ル）−３−セフエム一４−カルボン酸（６１）酢酸エチ
ル４０ｍ１１１旦 １．１０ｙ（０．００４１モル）と
２・４−ジニトロフエノール０．８０７（０，００４４
モル）の溶液に攪拌下Ｎ−Ｎ″−ジシクロヘキシカルボ
ジイミド０．９０ｙ（０．００４４モル）を一度に添加
し、この混合物を２５．において３時間攪拌した。

シンクロヘキシル尿素を集め、Ｐ液を４５し（１５ｍｍ
）において蒸発させて油として活性化エステルを得た。
この油をＴ掛゛３０ｍ１に溶解した。５０％ＴＨＦ一水
２０ｍ１中７ーアミノ一３−（１・３・４−チアジアゾ
ール２−メルカプトメチル）−３−セフエム一４−カル
ボン酸１，２２ｙ（０．００３７モル）とトリエチルア
ミン１，０３ｍ１（０．００７４モル）の溶液をこの活
性化エステルの溶液に添加し、２５ルにおいて１８時間
攪拌した。

ＴＨＦ′を４０５（１５ｍｍ）において除去し、濃縮物
（１０ｍ１）をエーテル（１００ｄ×５）で洗浄し、４
０％リン酸でＰＨ２まで酸性にした。この混合物を酢酸
エチル（１００ｍ１Ｘ６）で抽出し、抽出液を合して水
、最後に飽和食塩液で洗浄した。酢酸エチル溶液を４０
に（１５ｍｍ）において蒸発させて２０ｍ１の容演※積
とし、スケリソルブＢ３Ｏｍｌで希釈した。生成物６１
を集め、Ｐ２Ｏ５上２５ｍにおいて１６時間真空乾燥し
た。白色粉末１．４７（６５．４％）を得５た。ＩＲお
よびＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。Ｍｐｌ３
５Ｍ（ゆつくり分解）。７一〔（２−アミノメチル−１
・４−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−３−（
１・３・４−チアジアゾール一２−メルカプトメチル）
０ −３−セフエム一４−カルボン酸（７１）（６１
）１．３０７（０．００２２６モル）とトリフロロ酢酸
３．０ｍ１の溶液を００において１時間攪拌した。

この溶液をエーテル２００ｍ１で希釈し、析出物を沢過
により集めた。このトリフロロ酢酸５塩を水４０ｍ１に
懸濁し、希アンモニア水でＰＨ６．Ｏに調節した。ゴム
状残留物を次にアセトニトリル２５ｍ１でつぶして白色
粉末３７０η（３４．５％）を得た。この生成物をＰ２
Ｏ５上２５（において１６時間真空乾燥した。ＩＲおよ
びＮＭＲスペ］ クトルは構造と一致していた。Ｍｐｌ
３５ペ（ゆつくり分解）。分析：Ｃｌ，Ｈ２ｌＮ５Ｏ４
Ｓ３・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ４５．８５；Ｈｌ４．
６５；Ｎｌｌ４．Ｏ７Ｏ実験値：Ｃｌ４５．７ｌ；Ｈｌ
４．５２；Ｎｌｌ４．ｌ２Ｏこの化合物の平衡溶解度（
Ｔｒｌ９／ｍｌ）は、蒸留水中４．２８、ＰＨ７．Ｏの
緩衝液中５．８５であつた。

例２６７一〔（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキ
サジエニル）アセトアミド〕−３−（５−ヒドロキシメ
チル−１・３・４−チアジァゾールー２−メルカプトメ
チル）−３−セフエム一４一カルボン酸（７ｊ）生成物
を水から集めて茶色粉末３４０η（２９．８％）を得た
以外操作は例８と同じであつた。

ｆ液から第二のフラクシヨンを得て黄色結晶性半水和物
として乙１２３０ｍ９（２０．０％）を得た。ＩＲおよ
び？電スペクトルは構造と一致していた。Ｍｐｌ５Ｏス
（ゆつくり分解）。分析。

Ｃ２ＯＨ２３Ｎ５Ｏ３・１％Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４４．７５；Ｈｌ４．８８；Ｎｌｌ３．Ｏ５Ｏ実験値：
Ｃｌ４４．８４；Ｈｌ４．６３；Ｎ、１２．７５０第二
のフラクシヨンは同じ純度をもつことが見出された。Ｉ
ＲおよびＭスペクトルは構造と一致していた。例２７ ７−〔（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエ
ニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３−チアジアゾ
ール一５−メルカプトメチル）３−セフエム一４−カル
ボン酸（７ｈ）生成物をアセトニトリル１５ｍ１から集
めて淡褐色粉末として７ｈ１００η（１９．１％）を得
た点以外操作は例８と同じであつた。

ＩＲおよびＮＭＲスペクトルは構造と〒致していた。Ｍ
ｐｌ６ＯＯ（ゆつくり分解）分析。

Ｃｌ９Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２Ｈ２０として計算値：Ｃ
ｌ４６．ｌ７；Ｈｌ４．８８；Ｎｌｌ６．３８Ｏ実験値
：Ｃｌ４５．７６；、５．２５；Ｎｌｌ６．８５Ｏ例２
８７−〔（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジ
エニル）アセトアミド〕−１・３−（１メチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）一３−セフエム一４−カル
ボン酸（７ｃ）、ロッド２の製造ＴＨＦ２５Ｏｍｌ中（
２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一１・４−シク
ロヘキサジエニル）酢酸（２） １１．２ｙ（０．０４
２モル）と２・４−ジニトロフエノール８．０３ｙ（０
．０４４モル）の混合物にシンクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）（９．０ｙ、０．０４４モル）を添加し
た。

混合物を室温において１．５時間撹拌し、析出した尿素
をＰ去した。Ｐ液に水２５０ｍ１中７ーアミノ一３−（
１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）、３−
セフエム一４−カルボン酸１１．５７（０．０３５モル
）とトリエチルアミン１４．７ｍ１（約０．１０５モル
）の溶液に添加した。この混合物を室温において２０時
間攪拌し、Ｔ゛を４０℃以下において減圧下に除去した
。水溶液をエーテル（２００ｍ０で洗浄し、６ＮＨＣ１
で酸性とし、酢酸エチル（１００Ｔｆ１１×３）で抽出
した。抽出液を水洗し、飽和ＮａＣｌ液で洗浄し、Ｎａ
２ｓＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。油状残留物をエー
テル（５００ｍ１）でつぶしてＮ一遮断７ｃ′（即ち、
旦』−）８．０５７（４０％）を得た。６ｃ８．０７（
０．０１３８モル）とトリフロロ酢酸（ＴＦＡ）１６ｍ
１との混合物をＯ〜５℃において１時間攪拌し、次にエ
ーテル３００ｍ１で希釈して入旦のトリフロロ酢酸塩を
分離し、これを５０％アセトニトリル３０ｍ１に溶解し
、濃ＮＨｌＯＨ′（−ＰＨ６に調節し、アセトニトリル
５００ｍ１で希釈した。

分離した黄色の析出物をアセトニトリル（２００ｍ０で
よく洗浄して無晶形の７ｃ（ロッド２）５．２ｙ（７９
％）を得た。Ｍｐｌ９５〜２０５℃（分解）。分析。

Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ７Ｏ７Ｓ２・Ｈ２Ｏとして計算値：Ｃｌ
４６，Ｏ５：Ｈｌ５．Ｏ８；Ｎｌｌ９．７８；Ｓｌｌ２
．９４。実験値：Ｃｌ４６．６４；Ｈｌ４．６Ｏ；Ｎｌ
ｌ８．６３；Ｓｌｌ２．５９ＯＯ．ｌＭＶ閉俊緩衝液（
ＰＨ７．Ｏ）中溶解度：９４η／ＭｌＯ例２９ ７−〔（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエ
ニル）アセトアミド〕−３−（５−メチル−１・３・４
−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルポ涜７ｄロッド２の製造乾燥ＴＨＦ′ ８
０ｍ１中２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル）−１・４−シクロヘキサジエニノイ咋酸（２） ８
．０２ｙ（０．０３モル）と２・４−ジニトロフエノー
ル５．６７（０．０３０４モノのの溶液に攪拌下５〜１
０℃においてＤＣＣ６．２ｆ（０．０３０４モル）を一
度に添加した。

混合物を室温において２時間攪拌した。析出した尿素を
除去して後、Ｏ〜５℃において水３０ｄおよびＴＨＦ５
Ｏｍｌ，中７ーアミノ一３−（５−メチル−１・３・４
−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム一４−カルボン酸９，４７（０．０２７モル）とトリ
エチルアミン７．７ｍ１（０．０５５モル）の溶液とこ
の反応混合物を混合した。この混合物を室温において２
０時間攪拌し、減圧下に濃縮して丹亀の大部分を除いた
。水溶液を活性炭２７で処理した。Ｐ液を酢酸エチル１
００ｍ１で覆い、１０％ＨＣｌで酸性にした。水相を酢
酸エチル５０ｍ１づつで２回抽出した。酢酸エチル層を
酢酸エチル抽出液と合し、水１００ｄづつで２回洗浄し
、無水Ｎａ２ｓＯ４で乾燥し、４０℃以下で濃縮乾固し
て粘稠な油としてｕを得、これはエーテルでつぶすこと
により固化して劇を得た。収量１２．５７（７０％）。
ＫＢｒ 工Ｒ： ν １７８０、 １７００） １６８０）Ｍａ
ｘｌ５ｌＯｃＩｎ−１０Ｂ ０Ｃ−保護セフアロスポリン且】．（１２．５Ｖ）０．
０２１モル）を攪拌下０〜５℃においてＴＦＡ２５ゴと
処理した。

同じ温度において１時間攪拌を継続した。混合物をエー
テル３００ｍ１で希釈して白色析出物を得、これを５０
％水性アセトニトリル３０ゴに溶解し、活性炭１ｙで処
理した。Ｐ液を濃ＮＨ４ＯＨでＰＨ６に調節し、アセト
ニトリル２５０ｍｊで希釈して淡黄色粉末としてＬ】Ｌ
（ロッド２）８ｙ（７７％）を得た。Ｍｐ２３Ｏ〜２３
５℃（分解）。ＫＢｒ ＩＲ：ν １７９０）１６５０） １６２０）Ｍａｘｌ
５７ＯａＲ−１０ Ｌ：１１％ＮａＨＣＯ３−ＰＨ７ｂＵｆｆ２２５ｎｍｍ
ａｘ（３ｈ）（ε、１１８００）、２７７ｎｍ（ε、１
２４００）。

分析、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５０４Ｓ３として計算値：Ｃ）４
８．６６；Ｈ）４．７０；Ｎ）１４．１９； Ｓ、１９
．４９０実験値：Ｃ） ４８．５５；Ｈ） ４．３４；
Ｎ） １３．７４；Ｓ）１９．００。

０．ＩＭリン酸緩衝液（ ＰＨ７）中溶解度：３．４７
ｎｆ７／ゴ。

例３０ ７−〔（２−アミノメチル−１・ ４ −シクロヘキサ
ジエニル）アセトアミド〕− ３ −（ ３ −ヒドロ
キシピリダジノ〔３・２−ｃ〕−３−トリアゾール−６
−イルチオメチル）− ３−セフエム一 ４ −カルボ
ン酸（７ｅ）、ロッド２の製造ＴＨＦ３ＯＯゴ中α−〔
２−（ｔ−プトキシカルボニルアミノメチル）−１・
４ −シクロヘキサジエニル〕酢酸（２） １０．１ｙ
（０．０３８モル）と２・ ４−ジニトロフエノール８
．１ｙ（ ０．０４４モル）の溶液に攪拌下ＤＣＣ９．
ｌｔ（ ０．０４４モル）を一度に添加し、混合物を室
温において２時間攪拌した。

分離した尿素をＰ去した。Ｐ液に水２５０ｍ１中７ーア
ミノ一 ３−（ ３ −ヒドロキシピリダジノ〔３・２
−ｃ〕−ｓ−トリアゾール−６イルチオメチル）−３−
セフエム一４−カルボン酸１４．４ｙ（０．０３８モル
）とトリエチルアミン１２．２ｙ（０．１２モル）の溶
液を添加し、混合物を室温において１６時間攪拌した。
反応混合物を４０゜Ｃ以下において減圧下に蒸発させ、
水性濃縮液をエーテル（２００ｍ１×５）で洗浄し、活
性炭で処理した。Ｐ液を希ＨＣｌ（′ＰＨ２まで酸性に
して析占吻を得、これを水２００ｍ１で洗浄し、熱ＴＨ
Ｆ′（５００ｍ１×５）で抽出した。ＴｌＩＦ′抽出液
を４０℃以下において減圧下に蒸発させて残留物をエー
テル５００ｍ１でつぶしてＮ一遮断７ｅ（即ち、６ｅ）
を得た。． ＫＢｒ Ｒ：ν １７６５、１７００１１３４０１ｍａｘ１
２４０、１１５０ｃＴｎ−１。

このＢＯＣ一遮断セフアロスポリン６ｅ（７．８７、０
．０１２４モル）に５℃においてＴＦＡｌ６ｍｌを滴加
し、混合物を室温において１．２時間攪拌した。

この混合物をエーテル１０００ｍｊで希釈し、得られた
析出物を５０％アセトニトリル５０ｍ１に溶解した。溶
液を濃ＮＨ４ＯＨでＰＨ４〜５に調節し、アセトニトリ
ル２００ｍ１で希釈して７ｅ（ロッド２）５．５５ｔ（
８４％）を得た。Ｍｐ２２Ｏ〜２３０℃（分解）。．
ＫＢｒ ＩＲ：ν １７６０１１７１０１１６４０、Ｍａ
ｘｌ５４Ｏｌｌ４６Ｏ礪−１０ ｕｖ，λＫ２ＣＯ３−ＰＨ７ｂＵｆｆ２５３。

ｍ（６、Ｍａｘ２ＯＯＯＯ） 分析。

Ｃ２２ル．Ｎ７Ｏ５Ｓ２・２Ｈ２０として計算＊七値：
Ｃｌ４７．Ｏ６；Ｈｌ５．Ｏ３；Ｎｌｌ７．４６。実験
値：Ｃｌ４６．２８；４６．３７；Ｈｌ３．７３；３．
７１；Ｎｌｌ７，２Ｏ；１６．９３００．１Ｍ１）Δ唆
緩衝液（ＰＨ７）中溶解度：１．１ヮ／ＭＺＯ再沈殿・
・・・・・・・・トリフロロ酢酸（０，５ｍ１）を５℃
においてＬ旦（ロッド２、１００即）に添加し、混合物
を室温において５分間攪拌した。

この溶液をエーテル５０ｍ１で希釈した。得られたトリ
フロ口酢酸塩を５０％水性アセトニトリル溶液に溶解し
た。この溶液を１０％ＮＨ４ＯＨでＰＨ６．Ｏに調節し
て淡褐色の析出物（９１ｍノ）、Ｍｐ２２４〜２３『Ｃ
（分解）を得た。分析０Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７０５Ｓ２゜２
Ｈ２０として計算値：Ｃｌ４７，Ｏ６；Ｈｌ５．Ｏ３；
Ｎｌｌ７、４６。

実験値：Ｃｌ４７．３Ｏ；４７．２５；Ｈｌ４．２３；
４．２１；Ｎｌｌ７．８９；１７，８２００．１Ｍリン
酸緩衝液（ＰＨ７）中溶解度：１．１▼／ＭｌＯ例３１ ７−〔（２−アミノメチル−１・４−シクロヘキサジエ
ニル）アセトアミド〕−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３セフエム一４−カルボン酸
のサリチルアルデヒド付刀口物（７ｃ）（３００〜、３
ミリモル）の懸濁液に攪拌下サリチルアルデヒド（３７
０即、３ミリモル）を添加し、混合物を室温において３
０分間攪拌して透明な暗黄色の溶液とした。

この溶液を少量の炭で処理し、Ｐ液にＫＥＨ（２ｍ１、
酢酸エチル中２−エチルヘキサン酸の１Ｍ溶液）を添加
した。この混合物を大量のエーテル（１００ｍ１）で希
釈して生成物旦』−を析出させ、これをＰ過により集め
、エーテル（３０ｍ１）で洗浄し、乾燥した。収量７８
８ｍ９（７８％）。Ｍｐｌ６５〜１７５℃（分解）。２
７５ｎｍ（ε、１４０００，．ｓｈ）、３２５ｎｍ（ε
２６００）。

Ｃｌｌ３）、４．９６（１Ｈ．ｄ、４Ｈｚ、６−Ｈ）、
５．５０（１Ｈ，．ｍ１７−Ｈ）、５．６９（２Ｈ１ｓ
，．Ｃ−Ｃ一旦）、６．７〜７．６（４Ｈ，．ｍ１フエ
ニル一旦）、８．６８（１Ｈ．ｓ１−ＣＨ一Ｎ〜）、９
．００（１Ｈ，．ｄ、８Ｈｚ１７−ＣＯＮＨ）。

分析０Ｃ２６Ｈ２６Ｎ７０５Ｓ２４′Ｈ２Ｏして計算値
：Ｃｌ４８．９６；Ｈｌ４．４３；Ｎ．ｌ５．３７；Ｓ
ｌｌＯ．Ｏ６。実験値：Ｃ、４８．９６；４８．８５；
Ｈ、４．０］ ；４．１０；Ｎｌｌ４．３３、】４．２
６；Ｓｌ９．３ｌ、９．７００例３２ ７−〔（２− アミノメチル−１・４−シクロヘキサジ
エニル）アセトアミド〕−３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール一２−イルチオメチル）−３−セフ
エム一４−カルボン酸のサリチルアルデヒド付加物（７
ｄ）メタノール（８ｍ１）中１１（例１２、ロッド２、
７７８〜、１．６ミリモル）とトリエチルアミン（３０
０〜、３ミリモル）の混合物に攪拌下サリチルアルデヒ
ド（３７０η、３ミリモル）を添加し、懸濁液を室温に
おいて１５分間攪拌して透明な暗黄色の溶液とし、これ
を少量の炭で処理した。

Ｐ液にＫＥＨ（２ｍ１、酢酸エチル中１Ｍ溶液）を添加
した。混合物を大量のエーテル（１００ｍ１）で希釈し
て生成物８ｄを析出させ、これをｆ過により集め、エー
テル（３０ｍ０で洗浄し、乾燥した。収量８５５即（８
４％）。Ｍｐｌ６３〜１７『Ｃ（分解）。２７５ｎｍ（
ε１４２００，．Ｓｈ）、３２５ｎｍ（ε２７００）。

ＣＨ３）、４．９４（１Ｈ，．ｄ１４Ｈｚ１６−Ｈ）、
５．５０（１Ｈ．ｍ、７一Ｈ．）・５・６８（２Ｈ・Ｓ
，．Ｃ−Ｃ−旦）、６．７０〜７．６０（４Ｈ．ｍ、フ
エニル一Ｈ）、８．６５（１ＨｅＳ，．ＣＨ−Ｎ）、８
．９２（１Ｈ，．ｄ１８Ｈｚ１−ＣＯＮＨ−）。

分析。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｓ３Ｋ・３／２Ｈ２０とし
て計算値：Ｃｌ４８．９２；Ｈｌ４．４ｌ：ＮｌｌＯ．
５７；Ｓｌｌ４．５ｌＯ実験値：Ｃ、４８．９１；４９
．２４；Ｈｌ３．７４；４．０４；ＮｌｌＯ．ｌ５、１
０．３４；Ｓ） １２．７５、１３．５７。例３３７−
〔（２−アミノメチル−１・ ４ −シクロヘキサジエ
ニル）アセトアミド〕− ３ −（ ３ −ヒドロキシ
ピリダジノ〔３・２−ｃ〕− ｓ −トリアゾール−
６ −イルチオメチル）− ３−セフエム一 ４ −カ
ルボン酸のサリチルアルデヒド付加物（７ｅ）Ｎ −
Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ゴ）中Ｌ１（例１３、ロ
ッド２、７５４〜、１．４２ミリモル）とトリエチルア
ミン（３００ｍｆ７、３ミリモル）の懸濁液に攪拌下サ
リチルアルデヒド（３７０ｍ９、３ミリモル）を添加し
、懸濁液を室温において１．５時間攪拌して透明と暗黄
色の溶液とし、これを少量の炭で処理した。

ＫＥＨ（ １．５ゴ、酢酸エチル中ＩＭ溶液）をＰ液に
添加した。この混合物を大量のエーテル（１００“）で
希釈して生成物肚を析出させ、これをエーテル（３０ｍ
０で洗浄し、乾燥した。収量９０６７１１ｆ７（ ９５
％）。Ｍｐ２ｌ５〜２２２℃（分解）。ＩＲ：νＭｌｊ
ｌ７６Ｏ、１７２０、１６６０）ＮｌａＸｌ６ｌ５、１
６００） １３４５、１２７５国 。

Ｕｖ：λＰＨ７ｂＵｆｆｅｒ２５５ｎｍ（ε２８８００
）、汀Ｍｘ３ｌＯｎｍ（ε８５００、Ｓｈ）。

ＮＭＲ：δＤＭＳＯ− Ｄ６５．ＯＯ（ＩＨ，．ｄ）４
ｐｐｍＨｚ）６−Ｊｌ！）、５．５０（ＩＨ，．ｍ）
７一旦）、５．７２（ ２Ｈ．ｓ，Ｃ＝ Ｃ −Ｈ ）
、６．７〜７．６（６Ｗｍ）フエニルー旦）、８．７０
（ＩＨ） Ｓ．ＣＨ＝Ｎ）、９．００（ＩＨ，．ｄ）８
Ｈｚ、−ＣＯＮＨ）。

分析。Ｃ２９Ｈ２６Ｏ６Ｎ７Ｓ２Ｋ−Ｈ２Ｏとして計算
値：Ｃ）５０．４９；Ｈ）４．０９；Ｎ） １４．２１
；Ｓ） ９．３００実験値：Ｃ） ５０．３４、５０．
３０；Ｈ）４．１５、４．００；Ｎ） １４．０２、１
４．０３；Ｓ）９．３６、９．３１。例３４ ＤＭＳ０中セフアロスポリン（双生イオン）（７ａ）の
溶液に酢酸エチル中２−エチルヘキサ０唆カリウム（Ｋ
ＥＨ）の溶液を添加して所望のカリウム塩を析出させる
ことにより例１の化合物のカリウム塩を製造した。

例３５ メタノール中例３の化合物のジエチルアンモニウム塩を
予め形成させ、次いで酢酸エチル中２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（ＳＥＨ）の溶液を添加し、次にイソプロ
パノールで希釈することによつて所望のナトリウム塩を
析出させることにより例３の化合物のナトリウム塩を製
造した。

これは水中２５０Ｔｎ９／ｍｌ以上の溶解度を有してい
た。３−アセトキシメチル基および３−メチル基を含有
する対応する化合物を製造し、試験管内で例３および１
８の化合物と比較して次の結果を得た。

上の試料は、普通ブイヨン中溶液として後試験管希釈法
により３７℃において一夜温置することによつて測定し
て、示された微生物に対して示されたＭｃｇ／ｍｌ単位
の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を示すことが見出された。本
発明の好適な化合物、例えば（７ｃ、例２０、ＢＢ−Ｓ
３ｌｌ）および（６ｃ、例３、ＢＢ− 〉｝＊Ｓ３３６
）のすぐれた生体内活性は、Ｍｃｇ／Ｋ９単位のマウス
の５０％に対する最小治療量（ＣＤ５Ｏ）対示された微
生物の致死量の決定（感染マウスに対する薬剤の皮下投
与による）においてＭＲ−Ｓ９４と比較して次の結果を
得たことによつて示された。

ラツトの尿中回収の研究においてこれらセフアロスポリ
ン類を２００η／Ｋｙの用量で皮下投与し、双生イオン
は水性懸濁液（４０η／ｍｌ；ＤＭＳＯ−０．５％Ｎａ
ＨＣＯ３−Ｈ２Ｏ−１：１：８）として、サリチルアル
デヒド誘導体（モル基準で力価が等しい）は水溶液の状
態で与える。

ラツトの結晶尿の研究においてＢＢ−Ｓ３ｌｌは、結晶
尿の徴候は全くなく満足すべき高い血清および尿中濃度
を生じた。

イヌにおける研究は、ＢＢ−Ｓ３ｌｌが高Ｘ．詰晶のな
い尿中濃度を生じることを示す。マウスにおける非経口
（１Ｍ）吸収の研究＆ζＢＢ−Ｓ３ｌｌの最高濃度がセ
フアロチンより高いこと、この抗生物質がセフアロチン
より長く血中に持続することを示す。ラツトの尿から回
収されたＢＢ−Ｓ３ｌｌのＩＭ投与量は３１％、ＭＲ−
Ｓ９４について得られた値（３５．５％）と非常に似た
値であつた。

セフアロリジンの回収は４３．１％であり、一方セフア
ロチンの吸収は１８．１％であつた。ＢＢ−Ｓ３ｌｌは
、尿中唯一の生物活性体として現われ、Ｒｆはこの化合
物自体の水溶液について見出されたＲｆと同一であつた
。ＢＢ−Ｓ３ｌｌの抗菌活性を、寒天希釈試験系におい
てもＭＲ−Ｓ９４と比較した。

１８のグラ木七 ム陽性および５８のグラム陰性菌を含むミユラーヒント
ン上の実験において、ＢＢ−Ｓ３ｌｌは、ＭＲ−Ｓ９４
と同じ程度の活性を有することが見出された。

更に一連の実験において、セラチア・マルセセンス（Ｓ
ｅｒａｔｉａｍａｒｅｅｓｅｅｎｓ）、エンテロバクタ
一種（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｓｐ．）、プロヴイデ
ンシア・スツアルチ（ＰｒＯｖｉｄｅｎｃｉａｓｔｕａ
ｒｔｉｉ）、ならびにプロテウス種（ＰｒＯｔｅｕｓｓ
ｐ．）の各々の３２株に対するＭＲ−Ｓ９４およびＢＢ
一Ｓ３ｌｌの比活性を決定した。これらの化合物は、エ
ンテロバクタ一種の最も代表的なもの、Ｐ．スツアルチ
、ならびにＰ．モルガニイを除くプロテウス種のすべて
に対して顕著な活性を有していた。本発明の化合物ｌ亀
例えばＤＭＳＯまたは水中２η／ｍｌの濃度で溶液とし
、次いで普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈による
３７℃における一夜の温置によつて測定して、示された
微生物に対して次のＭｃ７／Ｔｌｌｌ単位の最小阻止濃
度（ＭＩＣ）を示すことが見出された。種々の古いセフ
アロスポリンについての結果も示されている。この試験
および他の試験において、サリチルアルデヒド誘導体Ｋ
対応する双生イオンと力価が等しく、また水に非常に可
溶性である。ワ／Ｋ９単位のマウスの５０％に対する最
小治療量（ＣＤ５Ｏ）対示された微生物の致死量の決定
（感染マウスに対する薬剤の皮下投与による）において
ＭＲ−Ｓ９４について実質的に同じ操作によつて前に得
られた結果と比較することによつて次の結果を得、本発
明の好適な化合物（６ｃ、例３、ＢＢ−Ｓ３３６）のす
ぐれた生体内活性が示された：溶解度の決定 ０．１ＭｐＨ７．０リン酸緩衝液中のセフアロスポリン
誘導体の溶解度は、各々完全に可溶化されているそれ自
身の標準を有するバイオアツセイにより、またスペクト
ル法により（試料がＵＶ吸収を示す場合）決定される。

試験液および標準液は下に述べるようにして調製される
。試験液の調製 約１０ＷＩ／１）の試料をバイアルに入れ、０．１Ｍリ
９ン酸緩衝液（ＰＨ７．Ｏ）と混合する。

バイアンにせんをし、金属キヤツプで封をし、回転式封
盪機上に置き、２５℃において４時間１６０ｒｐｍで攪
拌する。ミリボアフイルタ一（１ＩＡＷＰ０１３００、
平均孔径０．４５μｍ）を通して溶液をＰ過する。５Ｐ
液を次のようにしで希釈してバイオアツセイおよびＵＶ
アツセイに使用する：標準液の調製 同じ調料約２ηを正確にはかり、１％Ｋ２ＣＯ３溶液（
３）に溶解する（通常１分以内）。

フラスコ中０．１ＭｐＨ７．０リン酸緩衝液によつて溶
液を正確に５０ｍ１に希釈し、次のようにしてバイオア
ツセイおよび匹一アツセイ用標準液の調製に使用する：
（１）試料が更に可溶性であると予期される時には２０
〜またはそれ以上の試料を使用する。

（２）本試験において希釈剤として、またＵＶ−アツセ
イ中対照液として０．ＩＭｐＨ７．０リン酸緩衝液を使
用する。（３）試料をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド
）中可溶化し、次に同様に緩衝液により希釈する時ほと
んど同じ結果が得られることが前に確められた。

（４）適当なピペツトまたはフラスコにより溶液の容積
を正確に測定する。

同じ化合物に対して異なつた行上示される結果は、異な
つたロッドからの試料を使用して得られた。

＊３
−アセトキシメチル基および３−メチル基を有する対応
する化合物を製造し、例１θ化合物―試験内で比較して
次の結果を得た：本発明の実施の態様は次のとおりであ
る。

（１）特許請求の範囲１記載の方法。

（２）式のアシル化剤が混合無水物の形であることより
なる上記（１）記載の方法。

（３）式のアシル化剤が式 を有することよりなる上記（１記載の方法。

（４）アミノ保護基がｔ−プトキシカルボニルまたは１
−カルボメトキシ−１−プロペニル一２であることより
なる上記（１）または（２）記載の方法。（５）式の化
合物をそのシリルエステルの形で使用することよりなる
上記山〜（４）のいずれか記載の方法。（６）式のアシ
ル化剤を式の化合物のピバロイロキシメチル、アセトキ
シメチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフエナシ
ルエステルと反応させることよりなる上記田Ｈ４）のい
ずれか記載の方法。

（７）式の化合物のピバロイロキシメチル、アセトキシ
メチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフエナシル
エステルまたはその塩を式Ｖのチオールまたはその塩と
反応させることよりなる上記田記載の方法。

（８）式 （ただし式中Ｒは上記田中定義したとおりである）の生
成物またはその塩を対応するピバロイロキシメチル、ア
セトキシメチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフ
エナシルエステルまたはその医薬として使用可能な塩に
変換することよりなる上記田〜（５）のいずれか記載の
方法。

（９）式 （ただし式中Ｒゆ上記（１）中定義したとおりである）
の生成物またはその塩を対応するそのサリチルアルデヒ
ドシツフ塩基に変換することよりなる上記田〜（５）の
いずれか記載の方法。

ＱＯ実質的に実施例に関して明細書中前述した上記（１
）〜（９）のいずれか記載の方法。

圓 特許請求の範囲２記載の化合物。

Ｑ力 Ｒが であることよりな る上記（１）記載の化合物。

Ｑ３）Ｒが であることよりなる上記Ｕ’２１記載の化合物。

圓 上記αυ〜ａ』のいずれ力配載の化合物のサリチル
ァルデヒドシツフ塩基。ａω 上記ｕυ〜ａ』のいずれ
か記載の化合物のナトリウムまたはカリウム塩。

ａ６）上記（１）〜ａωのいずれか記載の方法に従つて
製造された場合の上記圓〜時のいずれか記載の化合物ま
たはその塩、エステルまたはシツフ塩基。

Ｑη 上記Ｕ１）−Ｑ５Ｉのいずれか記載の化合物また
はその塩、エステルまたはシツフ塩基と治療上使用可能
な担体または希釈剤とよりなる医薬用組成物。ｕ印 実
質的に明細書中記載されている医薬用組成物。

■ 上記圓→６）のいずれか記載の化合物、エステルま
たは塩あるいは上記ＱηまたはＱ８）記載の組成物の有
効量を投与することよりなるグラム陽性またはグラム陰
性菌によりおこされる疾病に対する家禽または動物の処
置法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （ただし式中Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、破線は飽和結合または
   二重結合である）の化合物、ならびにその容易に開裂し
   得るエステルまたは塩の製法において；式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II （ただし式中Ｒは上述した意味を有する）あるいはその
   エステルまたは塩を式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ III （ただし式中Ｂはアミノ保護基を表わす）を有する酸の
   誘導体と反応させ、次いで該アミノ保護基を除去するこ
   とを特徴とする方法。