JPS5924158B2 - 抗菌剤の製法 - Google Patents

抗菌剤の製法

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JPS5924158B2
JPS5924158B2 JP49100841A JP10084174A JPS5924158B2 JP S5924158 B2 JPS5924158 B2 JP S5924158B2 JP 49100841 A JP49100841 A JP 49100841A JP 10084174 A JP10084174 A JP 10084174A JP S5924158 B2 JPS5924158 B2 JP S5924158B2
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mol
acid
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隆之 内藤
潤 奥村
英秋 星
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な7一〔α−(2−アミノメチル−1−
シクロヘキシルおよび1・4−シクロヘキサジエニル)
−アセトアミド〕−3一異項環チオメチル−3−セフエ
ム一4−カルボン酸、ならびにその毒性のない医薬とし
て使用可能な塩および、サリシルアルデヒドの遊離アミ
ノ基との反応Oによりつくられるような、シツフ塩基に
関するものであり、それらは抗菌剤として価値があり、
家禽および人を含む動物中多くのグラム陽性およびグラ
ム陰性菌によりおこされる感染症の処置においてそれら
は治療剤として特に価値がある。
本発明の新規なセフアロスポリン誘導体は、式″5) であり、破線は飽和(一 重)結合又は二重結合を示す)ならびにその毒性のない
医薬として使用可能な塩および、サリチルアルデヒドと
のような、シツフ塩基よりなる。
本発明の好適な実施の態様においては、Rはおよび特に
一」し 侍である。N7 かかる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよび
アルミニウムのような毒性のない金属塩、アンモニウム
塩および置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
を含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルア
ミン、N−ベンジル−β−フエネチルアミン、1−エフ
エナミン、N・N/−ジベンジルエチレンジアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン、N−N/−ビスデヒドロアビ
エチルエチレンジアミン、N−(低級)−アルキルピペ
リジン、例えばN−エチルピペリジン、ならびに他のベ
ンジルペニシリンとの塩の生成に使用されているアミン
のような毒性のないアミンの塩を含むカルボン酸塩;な
らびにすべての場合塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、スルフアミン酸塩およびリン酸塩のよう
な鉱酸付加塩、ならびにマレイン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、シユウ酸塩、コ・・ク酸塩、安息香酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコル
ビン酸塩等のような有機酸付加塩を含むその毒性のない
酸付加塩(即ちアミンの塩)を包含する。
本発明はまた、式1の化合物の製法を包含し、この方法
は(A)式 (ただしRは上述した意味を有する)の化合物あるいは
その容易に開裂し得るエステルまたは塩を式(ただし式
中Bはアミノ保護基を表わす)を有する酸のアシル化誘
導体と反応させ、該アミノ保護基を除去して所望の式1
の化合物あるいはその容易に開裂し得るエステルまたは
医薬として使用可能な塩を製造し、所望の場合には、B
の除去の前または後に(a)それ自体既知の方法により
遊離の酸またはその塩の形の生成物をその対応するシツ
フ塩基、容易に開裂し得るエステルまたは医薬として使
用可能な塩に変化するかまたは(b)それ自困既知の方
法によりその容易に開裂し得るエステルまたは塩の形の
生成物をその対応する遊離の酸化合物または医薬として
使用可能な塩に変換する方法である。
本発明の新規なセフアロスポリン化合物の一製法におい
ては、式の3−チオール化−Jメ[アミノセフアロスポラ
ン酸化合物または容易に開裂し得るエステルまたは該酸
またはエステルの塩を、式の適当なα一(2−アミノメ
チル−1−シクロヘキセニルまたは1・4−シクロヘキ
サジエニル−酢酸のアシル化誘導体によりアシル化する
式の3−チオール化−Jメ[アミノセフアロスポラン酸中
間体は、7ーアミノセフアロスポラン酸またはその塩の
3−アセトキシ基の適当な異項環チオールまたはその塩
による変位によつて製造することができる。エステル基
のチオール基による変位は既知の反応であり、好適には
水溶液中加熱により実施される。次に、特許請求の範囲
の化合物は、既知の方法により中間体の7ーアミノ基の
式のアシル化剤によるアシル化によつて得ることができ
る。
所望の場合には、アシル化反応の前に中間体をその容易
に開裂し得るエステルまたは酸付加塩に変換することが
できる。かかるエステルの製造操作は文献中開示され、
ペニシリンおよびセフアロスポリン技術熟練者に周知で
ある。最も好適な容易に水解されるエステル、即ちピバ
ロイロキシメチル、アセトキシメチル、メトキシメチル
、アセトニルおよびフエナシルエステルを製造するのに
特に有用な一つの好適な方法は、米国特許328445
1中開示されている。この引用文献は、適当な活性クロ
ロまたはブロモ化合物(例えば臭化フエナシル、クロロ
アセトン、クロロメチルエーテル、塩化ピバロイロキシ
メチル、塩化アセトキシメチル)によるセフアロチンナ
トリウムのエステル化、次いでチエニル酢酸側鎖の酵素
的除去を記載する。他の良好な方法においては、英国特
許1229453におけるごとく、7ーアミノセフアロ
スポラン酸のトリエチルアミン塩を直接活性ハロゲン化
合物と反応させる。更に好適な方法は、文献、例えば米
国特許3249622中記載されている方法によるごと
くして式の化合物をシリルエステルに変換することであ
る。このシリルエステル基は、加水分解または加アルコ
ール分解によるアシル化反応の後除去することができる
。アシル化反応の前に、反応終了時容易に除去すること
ができるペプチド合成かまたは2−フエニルグリシンか
らの多数のα−アミノ−ベンジルペニシリンの合成の任
意のものにおいて使用される型の常用のアミノ保護基B
によりアシル化剤のアミノ基を保護する。
適当なアミノ保護または遮断基の例は、t−ブトキシカ
ルボニル、カルボベンジロキシ、2−ヒドロキシ−1−
ナフトカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、2
−エトキシカルボニル−1−メチルビニルおよび2−メ
トキシカルボニル−1−メチルビニルを包含する。特に
価値ある遮断基は、式の化合物におけるごとく、プロト
ンである。
好適なアミノ保護基は、t−ブトキシカルボニル、プロ
トンおよび英国特許1123333または米国特許33
25479および3316247におけるごとくβ−ジ
ケトンまたはβ−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチ
ル、あるいは日本特許71/24714におけるごとく
β−ケトアミドである。t−ブトキシカルボニル、β−
ケトエステル、βジケトンまたはβ−ケトアミド保護基
が用いられる時には、化合物またはそのエステルまたは
塩との反応の前に遮断されたアミノ基を含有するアシル
化酸を混合無水物、に変換(例えばクロロギ酸エチルま
たはイソブチルを用いて)することが好適である。アシ
ル化カツプリング反応の後、それ自体既知の方法によつ
てアミノ保護基Bを除去して所望の式1の生成物を生成
させることができる。かくして、例えば、ギ酸の使用に
よりtーブトキシカルボニル基を、接触水素添加によつ
てカルボベンジロキシ基を、酸加水分解によつて2ーヒ
ドロキシ−1−ナフトカルボニル基を、氷酢酸中亜鉛末
を用いる処理によつてトリクロロエトキシカルボニル基
を、中和によつてプロトンを除去すること等ができる。
明らかに、アミノ基に対する他の機械的に均等な遮断基
を使用することができ、かかる基は本発明の範囲内と考
えられる。セフアロスポリンの7ーアミノ基のアシル化
は周知の反応であり、一級アミノ基に対するアシル化剤
として普通使用される式の官能均等物の任意のものを用
いることができる。遊離酸の適当なアシル化誘導体の例
は、対応する酸無水物、混合無水物、例えば無水アルコ
キシギ酸、酸ハロゲン化物、酸アジ化物、活性エステル
および活性チオエステルを包含する。遊離酸は、最初遊
離酸を塩N・N′−ジメチルクロロホルミニウムと反応
させて後または酵素またはN−N′−カルボニルジイミ
ダゾールまたはN−N′一カルボニルジトリアゾールま
たはカルボジイミド試薬、例えばN−Nゝジイソプロピ
ルカルボジイミド;シーハンおよびヘス、J.Arrl
er.Chem.SOc.llll967(1955)
参照〕、あるいはアルキルアミン試薬〔R.ブィーユお
よびH.G.フイーエ、Angew.Chem.Int
ernatlOnalEditlOn3、582(19
64)参照〕、あるいはイソオキサゾリウム塩試薬〔R
.B.ウツドワード、R.A.オロフソンおよびH.マ
イヤ一、J.Amer.Chem.SOcJ」、101
0(1961)参照〕、あるいはケテンイミン試薬〔C
.L.ステイーヴンスおよびM.F.ムンク、J.Am
er.ChOm.SOc.足D、4065(1958)
〕またほへキサクロロクロロシクロトリフオスフアトリ
アジンまたはへキサプロモシクロトリフオスフアトリア
ジン(米国特許3651050)またはアジ化ジフエニ
ルフオスフオリル〔DDPA:J..Anler.Ch
em.SOc.、94、6203〜6205(1972
)〕の使用により化合物とカツプルさせることができる
。遊離酸の他の均等物は、対応するアゾラード、即ち、
そのアミノ窒素が少なくとも2個の窒素原子を含有する
準芳香族五員環即ち、イミダゾール、ピラゾール、トリ
アゾール類、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール
およびそれらの置換誘導体のメンバーである対応する酸
のアミドである。アゾラードの一般的製法の一例として
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミドまたは類似の不活性溶媒中室温においてN−N/
−カルボニルジイミダゾールを等モルの割合のカルボン
酸と反応させて実際上定量的な収量でカルボン酸イミダ
ゾライドを形成させ、炭酸ガスおよび1モルのイミダゾ
ールを遊離させる。ジカルボン酸はジイミダゾールを生
じる。副生物、イミダゾールは析出し、分離することが
でき、イミダゾライドを単離することができるが、この
ことは必須ではない。特に好適なアシル化剤は式の酸塩
化物塩酸塩であり、このものはまたカルボキシル活性化
およびアミノ保護の二重の機能を果す。
酵素を使用して遮断されたアミノ基をもつ遊離酸を化合
物とカツプルさせることを上に挙げた。かかる方法の範
囲に種々の微生物、例えばT.タカハシら、J.Ame
r.Chem.SOc.94(11)−4035〜40
37(1972)およびT.ナラら、J.Antibi
Otics(Japan)2415、321〜323(
1971)および西ドイツ特許2216113により記
載されているものにより提供される酵素によりその遊離
酸のエステル、例えばメチルエステルの使用が含まれる
。カツプリング反応について選択される特定の処理条件
、例えば温度、溶媒、反応時間等は、使用されるアシル
化法により決定され、当該技術熟練者に既知のことであ
る。
一般に有機三級アミン、例えばトリエチルアミン、N−
N−ジメチルアニリン、エチルピペリジン、2・6−ル
チジンまたはキノリンを添加してプロトン受体または塩
形成剤として働かせることが有用である。本発明の化合
物は、類似のセフアロスポリン類の単離に常用される任
意の方式で単離することができる。
かくして、生成物を中性分子(更に正確にはおそらく双
生イオンとして表わされるが)として得ることができ、
あるいは塩として単離することができる。所望の医薬と
して使用可能なカルボ7酸または酸付加塩の生成は、既
知の方法、例えば酸の適当な塩基または酸との反応によ
り実施される。アシル化反応終了時、それ自体既知の方
法によつて得られた生成物(アミノ保護基の除去の前ま
たは後)を他の所望の式1の他の一生成物に変換するこ
とができる。
かくして、遊離酸またはそのノ塩の形の式1の化合物は
、既知の方法によりその対応するシツフ塩基、容易に開
裂し得るエステルまたは医薬として使用可能な塩に変換
することができる。
同様に、その容易に開裂し得るエステルまたはその塩の
形の式の生成物は、エステル基の除去により、例えば水
性または酵素的加水分解(ヒトまたは動物の血清を用い
るごとき)または酸性あるいはアルカリ性加水分解また
は接触水素添加または米国特許3284451中教示さ
れているごときチオフエノキシ化ナトリウムによる処理
により遊離酸生成物またはその医薬として使用可能な塩
に変換することができる。式1の化合物のシツフ塩基、
特にサリチルアルデヒドシツフ塩基も活性抗菌剤として
有用である。
それらは、式1の遊離アミノ化合物をアルデヒド、好適
にはサリチルアルデヒドと反応させることにより製造さ
れる。この反応は、普通不活性溶媒、例えばベンゼンま
たはトルエン中外温または高温において実施される。反
応中水を共沸蒸留によりまたは水スカヴエンジヤ一、例
えば炭酸カリの存在下に除去することができる。式1の
化合物の容易に開裂し得るエステルは、遊離酸生成物の
製造中中間体として有用である。
ピバロイロキシメチル、アセトキシメチル、ならびにメ
トキシメチルエステルも、経口投与の際容易に加水分解
されて活性な代謝産物となるので、活性抗菌剤として有
用である。これらのエステルは、経口投与の際異なつた
速度と量の吸収を生じ、血液と組織中異なつた濃度の活
性抗菌剤を与えるので興昧がある。本発明の医薬として
活性な化合物は、多くのグラム陽性およびグラム陰性菌
によりおこされる家禽およびヒトを含む動物における感
染症の処置に有用である。
これら活性化合物は、動物飼料における栄養補助剤とし
てまたウシの乳房炎の処置剤として価値がある。好適な
化合物はまた予期に反して経口投与の際効率よく吸収さ
れることが見出されている。本発明により提供される新
規な医薬は、活性成分の外に、医薬として使用可能な担
体または希釈剤よりなる医薬用組成物として処方するこ
とができる。
これら化合物は経口、非経口共に投与することができる
。医薬用製剤は、カプセル、錠剤またはドラゼ一のよう
な固体の形であつても、あるいは溶液、懸濁液または乳
化液のような液体の形であつてもよい。ヒトにおける細
菌感染の処置において、本発明の化合物は、分服で、例
えば1日3〜4回約5 〜 200mf7/K9/日、
好適には約5〜 20mf7/K9/日の量を非経口的
に投与することができる。それらは、適当な生理的に使
用可能な担体または賦形剤と共に、例えば125、25
0および500〜の活性成分を含有する投与量単位の形
で投与される。この投与量単位は、溶液または懸濁液の
ような液剤の形である。ある種の3−置換7一〔α一(
2 −アミノメチルフエニル)−アセトアミド〕セフ
アロスポランr酸誘導体(A;1971年5月11日出
願の米国連番142337に相当するオランダ特許72
/06326、FarmdOc76374T参照)は、
〒連の非経口用セフアロスポリンを提供し、それらは広
い活性スペクトルをもつきわめて有効な誘導体である。
しかし、容易に解離し得る可溶性の誘導体として抗生物
質が非経口的に投与された時でさえ、それらの限定され
た水溶性(<2〜/ml)は結晶尿の形成をひきおこし
ている。従つて、本発明の目的は、双生イオンとして更
に高い水溶性を示す等しく活性な化合物を得ることであ
つた。本発明によりいくつかの7一〔α一( 2 −ア
ミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニルおよび1・
4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕セフアロス
ポラン酸(lが提供される。この新しい系列の多くのも
のは、対応するフエニル誘導体より可溶性であり、いく
つかの対応するフエニル誘導体と比較して下に示すよう
に、0.IMpH7.0リン酸緩衝液中常法で測定して
77N9/mlを超える溶解度を有することが見出され
た。
次の実施例は、本発明の例示のために(限定のためでな
く)示される。
すべての温度は摂氏度の単位である。「スケリソルブB
」は、主としてn=ヘキサンよりなるBp6O〜68℃
の石油エーテルフラクシヨンである。IR−120はア
ンバーライトIR−120とも称され、スルホン酸残基
を含有する強陽イオン交換樹脂である。アンバーライト
エR−120は、ポリスチレンスルホン酸型の市販の陽
イオン交換樹脂である;かくしてそれはクニン、工0n
ExchangeResins)第2版(1958)、
ジヨン・ウイリ一 ・アンド・サンズ、インコーポレー
テツドにより示される操作によつて得られた、ジビニル
ベンゼンにより橋かけ結合された該スルホン化ポリスチ
レン樹脂である。2・ 4−ジニトロフエノールは2
・ 4 − DNPとして、N − N’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドはDCCとして、トリフロロ酢酸
はTFAとして、テトラヒドロフランはT”として、ア
ジ化t−ブトキシカルボニルはt − BuOCON3
として、t−ブトキシカルボニルはt − BOCとし
て表わされる。
出発物質の製造 α一( 2 −アミノメチル−1゜4−シクロヘキサジ
エニル)酢酸(2)液体アンモニア15リツトル(Li
5OmIi7で処理して根跡の湿気を除去してある)中
o−アミノメチルフエニル酢酸16.5y( 0.1モ
ル)を乾燥t−BuOHでゆつくり希釈した。
この溶液にLi3.4y(0.5原子)を4時間に亘つ
て少量づつ添加し、混合物を室温において16時間撹拌
し、フード中液体アンモニアを除き、最後に40℃以下
において蒸発乾固した。残留物を水500m1に溶解し
、IR−120(H+、700m1)樹脂のカラム上溶
液をクロマトグラフ処理1、1%NH4OH溶液で溶離
した。溶離液のニンヒドリン陽性フラクシヨンを合し、
蒸発乾固した。残留物を熱アセトン50m1づつで4回
洗浄し、エタノールー水( 1:1 ) 500m1で
再結晶して無色の針状晶、Z,.mpl83℃ 11.
2y( 67%)を得た。分析。
C9Hl3NO2として計算値:C)64.65;H)
7.84;N) 8.38。実験値:C) 64.7
7;H) 8.06;N) 8.44。α一( 2 −
アミノメチル−1 ・4−シクロヘキサジエニル)酢酸
の製造別操作D−2−アミノ−2−(1・4−シクロヘ
キサジエニル)酢酸をつくるためにウエルチ、ドルフイ
ニおよびギアルソにより米国特許3720665(例1
)中使用された操作を用いた。
蒸留液体アンモニア830m1の溶液を窒素アルゴン雰
囲気中リチウム40ηで乾燥した。この溶液に撹拌下2
一アミノメチルフエニル酢酸11.07(0.07モル
)および三級ブチルアルコール340m1を添加した。
はげしい攪拌下この溶液に全量1.6y(0.255モ
ル)のリチウムを2時間に亘つて添加した。次に灰色の
混合物を塩酸トリエチルアミン(TEA)35y(0.
215モル)で処理し、室温において一夜18時間撹拌
した。40処(15mm)において三級ブチルアルコー
ルを除いて白色残留物を得、このものをP2O5一夜真
空乾燥した。
この固体を1:1メタノール一水30711に溶解し、
撹拌下51において1:1クロロホルム−アセトンに添
加した。この混合物を20分間撹拌し、アミノ酸7、α
一(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエニル
)酢酸を集め、P2O,上16時間真空乾燥して白色結
晶6.3y(58%)、Mpl9O乾(分解)を得た。
IRぉょびNMRスペクトルは構造に一致していた。α
−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−1
・4−シクロヘキサジエニル〕酢酸(1)水150me
中α一(2−アミノメチル−1・4シクロヘキサジエニ
ル酢酸8.0y(0.048モル)およびNaOH38
7(0.096モル)の溶液に撹拌下THF。
l8Oml!T]t−ブトキシカルボニルアジド10.
37(0.072モル)の溶液を添加し、混合物を室温
において18時間攪拌した。THFを減圧下に除き、残
留溶液をエーテル(100m1X2,)て―洗い、6入
HClで酸性し、エーテル(100m1×3)で抽出し
た。抽出液を合して水(100m1×2)および飽和N
aCl溶液(100m1)で洗浄し、Na2sO4で乾
燥し、蒸発乾固させたo油状残留物をn−ヘキサンでつ
ぶして無色粉末±、10.57(82%)Mp ll3℃を得た。
分析。
Cl4H2lNO4として計算値:C、62.90;H
l7.92;Nl524。実験値:Cl63.l3;H
l8.2l;Nl5.26。〔2−(N−t−ブトキシ
カルボニルアミノ)メチル−1−シクロヘキセン−1−
イル〕酢酸(2)3%アンモニア水(10m1中〔2−
(N−tブトキシカルボニルアミノ)メチル−1・4−
シクロヘキサジエン一1−イル〕酢酸(1)(1.33
v、5ミリモル)の溶液をパラジウム炭(10%、0.
2y)を用いて40Psiにおいて水素添加した。
3時間で理論量の水素が吸収された。
触媒を除き、沢液を希HClでPH2まで酸性にし、酢
酸エチル(50m1×2)で抽出した。抽出液を合して
水(20m1)で洗浄し、Na2sO4上乾燥し、減圧
下に蒸発させて油(1.34′I7)を得、これは数日
間放置すると固化した。n−ヘキサン−酢酸エチルから
角結晶して無色の柱状晶、Mpll8〜119℃として
Gll.27(90%)を得た。CH2−)、1.90
〜2.20(4H,.m1アリル性メチレン−H.)、
3,18(2H..s,.CH2C0)、3.78(2
H.d16Hz,.CH2N)、5.00(1H.br
−S.NH)、8.98(1H.br−S.COOH)
分析。
Cl4H23NO4として計算値:Cl62.43;H
l8.6l;Hl5,2OO実験値:Cl62.l2;
Hl8.77;Nl5.37。α−〔2−(t−ブトキ
シカルボニルアミノメチル)−1・4−シクロヘキサジ
エニル〕酢酸(3)水150m1+Z8.O7(0.0
48モル)およびNaOH3.8y(0.096モル)
の溶液に撹拌下THF8Oml!41t−ブトキシカル
ボニルアジド10.37(0.072モル)の溶液を添
加し、混合物を室温において18時間攪拌した。
T゛を減圧下に除き、残留溶液をエーテル(100m1
×2)で洗い、6NHC1で酸性にし、エーテル(10
0m1×3)で抽出した。
抽出液を合して水(100WL1×2)および飽和Na
Cl溶液(100m1)で洗浄し、Na2sO4で乾燥
し、蒸発乾燥させた。油状残留物をn−ヘキサンでつぶ
して無色の粉末旦、Mpll3℃10.5y(82%)
を得た。IR:ν1111j3370、1715、16
40、Maxl53O、128011160(1177
!−10.CDC1NMR:δ 31.45(9H
.s,.t−BuPPm3.l6(2H,.s,.C1
12C0)、3.76(2H1d、6Hz.CU2N)
、4.90(1H.m、10.6(1H.br−S.C
OOH)。
分析。
Cl4H2lNO4として計算値:C、62.90;H
l7.92;Hl5.24。実験値:Cl63.l3;
Hl8.2l;Nl5.26。{2−〔N−(1−カル
ベトキシプロペン一2イル)アミノメチル〕−1・4−
シクロヘキサジエニル}.酢酸ナトリウム(4)無水E
+0H100m1中金属ナトリウム460ワ(0.02
モル)の溶液に撹拌下23.34y(0.02モル)お
よびアセト酢酸3.17(0.024モル)を添加し、
混合物を攪拌下4時間加熱還流した。
熱反応液を沢過し、沢液を一夜冷却放置して無色の針状
晶工、Mp264℃ 2.0yを得た。母液の濃縮によ
つて更に生成物(3.37)を得た。全収量は5.37
(88%)であつた。CH2CH3)、1.96および
2.25(3H,.s1C=C−CH3)、シスおよび
トランス)、S.C旦,CO)、3.66および3.9
5(2H1S.CU2−N1シスおよびトランス)、4
,07(2H,.q、7Hz,.CH2CH3)、H4
,45および4,56(1H..s1/一、シスおよび
トランス)、5.76(2H,.s1分析。
Cl5H2ONO4Naとして計算値:Cl59.79
;Hl6.69:Nl4.64O実験値:Cl59.6
9;Hl6.76;Nl4.75O7−アミノ−3−(
3−ヒドロキシピリダジン一6−イルチオメチル)−3
−セフエム一4−カルボン酸(4a)3−クロロ−6−
ヒドロキシピリダジン 3・6−ジクロロピリダジン22.477(0.15モ
ル)と酢酸50m1との混合物を2時間還流した。
反応混合物を冷却し、水50m1で希釈し、次に減圧下
濃縮乾固した。残留物を水から晶ZO出させて3−クロ
ロ−6−ヒドロキシピリダジン1.58y(80%)を
無色の柱状晶として得、このものはMpl33−7℃(
文献138−140℃)であつた。
N.タカバヤシ、YalcugaknZasshll7
5、778(1955)参照。3−ヒドロキシ−6−メ
ルカプトピリダジンエタノール30m1中3−クロロ−
6−ヒドロキシピリダジン2.6f(0.02モル)と
新たに調製した硫化水素カリウム5.0f(0.07モ
ル)の混合物を封管中130〜140℃において6時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、水200m1で希釈した。減圧下
蒸留によりほとんどすべての有機溶媒を除去した。残留
水溶液を希塩酸でPH5まで酸性にし、酢酸エチル(5
0m1×6)で抽出した。抽出液を合して蒸発乾固させ
、残留物をエタノールーリグロイン(1:1)30m1
から析出させて無晶形の3−ヒドロキシ−6−メルカプ
トピリダジン2.27(87%)を得た。Mpl58〜
159℃(文献157〜158たc)。J.デユエーウ
、Helv.Chim.AcTal37、121(19
54)参照。
3−ヒドロキシ−6−メルカプトピリダジンピリジン1
50m1中3・6−ジヒドロキシピリダジン5.67(
0.05モル)の溶液に還流下はげしく攪拌しつつ五硫
化リン2.70y(0.012モル)を添加した。
還流を1時間継続し、次に反応混合物を水200m1で
希釈し、濃縮してピリジンを除いた。得られた油状残留
物を水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を
合し、再び濃縮して油状物を得、これを少量の水でつぶ
して黄色固体として3−ヒドロキシ−6−メルカプトピ
リダジンを得た。水から再結晶して生成物0.627(
12%)を得、これは上に製造したものと同一であつた
。3・6−ジヒドロキシピリダジン 水2リツトル中二塩酸ヒドラジン315V(3モル)の
溶液に沸騰下攪拌しながら微粉砕した無水マレイン酸2
95y(3モル)を少量づつ添加した。
添加完了後加熱を4時間継続し、次に冷蔵庫中一夜放置
して大きい柱状物として3・6−ジヒドロキシピリダジ
ン2857(85%)を得た。Mp〉290℃。3・6
−ジクロロピリダジン 3・6−ジヒドロキシピリダジン150y(1.33モ
ル)とオキシ塩化リン2507との混合物を、湿気から
保護して3時間還流した。
減圧下過剰のオキシ塩化リンを除去し、暗色の残留物を
砕氷1k9に注いだ。得られた沈殿を沢過により集めた
。母液からクロロホルム300m1づつで5回抽出し、
次いで炭1yで処理し、溶媒を蒸発することによつて生
成物の第二の得分を得た。第一および第二の得分を合し
、クロロホルム500m1に溶解し、再び炭17で処理
し、濃縮してMp6O〜61℃(封管中)の微針状晶と
し3・6ジクロロピリダジン1657(83%)を得た
。6−クロロ−3−ヒドロキシピリダジン 10%塩酸200m1中3・6−ジクロロピリダジン6
07(0.4モル)の懸濁液を、透明な溶液が得られる
まで2時間還流した。
透明な溶液を活性炭約1.57で処理し、f過した。▲
液を減圧下に濃縮して無色針状晶として6−クロロ−3
−ヒドロキシピリダジンを得た。収量49.5V(98
%)。Mpl37〜139℃03−ヒドロキシ−6−メ
ルカプトピリダジンエタノール250m1中6−クロロ
−3−ヒドロキシピリダジン50y(0.38モル)と
硫化水素カリウム607(0.83モル)の混合物を5
00m1のオートクレーブ沖磁気攪拌下140℃におい
て14時間加熱した。
圧力は15〜20kg/Cdに達した。この混合物を蒸
発乾固し、残留物を水300m1に溶解した。希塩酸で
PH3まで水溶液を酸性にし、酢酸エチル200TI1
1づつで10回抽出した。抽出液を合して濃縮し、無晶
形の3−ヒドロキシ−6−メルカプトピリダジン343
y(70%)を得た。Mpl5l〜152℃。7ーアミ
ノ一(6−ヒドロキシピリダジン一3イルチオメチル)
−3−セフエム一4−カルボン酸0.1Mリン酸緩衝液
(PH6.4)25m1中3ヒドロキシ−6−メルカプ
トピリダジン0.607(0.0047モル)、7ーア
ミノーセフアロスポラン酸1.277(0.0047モ
ル)、重曹0.78y(0.0094モル)の混合物を
60℃において5時間加熱した。
反応混合物を沢過して根跡の不溶物を除き、沢液を酢酸
でPH5に調節して褐色の析出物を得、これを沢過によ
り集めて水およびアセトンで順次洗浄し、真空乾燥して
7ーアミノ一3−(6−ヒドロキシピリダジン一3−イ
ルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸;1.
03y(71%)を得た。Mp29O〜300℃(分解
)。19Hz)、3,37(1H,.d114Hz)、
3.65(1H,.d114Hz13.65(IHld
、14Hz)、3.72(1H,.d119Hz)、4
.90(1H..d14Hz)、5−30(1H1d、
4Hz)、6.75(1H.d、10Hz)、7.30
(1H,.d110Hz)。
分析。
Cl2Hl2N4O4S2・%H2Oとして計算値:C
l4l.25;Hl3,75;Nll6.O4;Sll
8.36。実験値:Cl4l.45;Hl3.7O;N
ll5.83;Sll8,O3O7−アミノ−3−(3
−ヒドロキシピリダジン6−イルチオメチル)−3−セ
フエム一4−カルボン酸0.1Mリン酸緩衝液(PH6
.4)15リツトル中7一ALAl4l7(0.52モ
ル)、重曹927(1.1モル)、および3−ヒドロキ
シ−6−メルカプトピリダジン73y(0.57モル)
の混合物を窒素気流中60〜65℃において4時間加熱
した。
熱混合物を炭2fで処理し、▲過した。▲液を室温まで
冷却し、氷酢酸でPH4.5に調節して析出物を得、こ
れを沢過により集め、アセトン1リツトルで洗浄し、室
温において風乾して7ーアミノ一3−(3−ヒドロキシ
ピリダジン一6−イルチオメチル)−3−セフエム一4
−カルボン1酸1257(70%)を得た。Mp24O
〜250℃(分解)。7ーアミノ一3−(テトラゾロ〔
1・5−b〕ピリダジン一6−イルチオメチル一3−セ
フエム−4−カルボン酸(4b)6−メルカプトテトラ
ゾロ〔4・5−b〕ピリダジンの製造3・6−ジヒドロ
キシピリダジン(9) 水2リツトル中二塩酸ヒドラジン315y(3モル)を
沸騰下攪拌しながら微粉砕した無水マレイン酸旦 29
5y(3モル)に少量づつ添加した。
添加完了後加熱を4時間継続し、次に冷蔵庫中一夜放置
して大きな柱状物として旦 2857(85%)を得た
。Mp〉290′CO3・6−ジクロロピリダジン(自
) 91507(1.33モル)とオキシ塩化リン2507
の混合物を、湿気から保護して3時間還流した。
過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、暗色の残留物
を砕氷1k9に注いだ。得られた析出物を沢過により集
めた。母液からクロロホルム300m1づつで5回抽出
し、炭1yで処理し、溶媒を蒸発させることによつて生
成物の第二の得分を得た。第一および第二の得分を合し
、クロロホルム500m1に溶解し、再び炭17で処理
し、濃縮して微針晶状Mp6O〜61℃(封管中)とし
てLDl657(83%)を得た。3−クロロ−6−ヒ
ドラジノピリダジンADエタノール80m1中3・6−
ジクロロピリダジン00)407(0.27モル)と8
0%水和ヒドラ〜ジン40m1との混合物を1時間還流
した。
反応混合物を蒸発乾固し、残留物をベンゼンから再結晶
してMpll4〜115℃のLユ 39f7(100%
)を得た。6−クロロテトラゾロ〔4・5−b〕ピリダ
ジン(自)
Cl5%酢酸100m1中1」 257y(0.1
74モル)の溶液にはげしい撹拌下5〜10℃において
水50m1中亜硝酸ソーダ13.8y(0.2モル)の
溶液を滴加した。
同じ温度において攪拌を1時間継続した。分離した析出
物を沢過し、水20m1二で洗浄し、風乾してL旦 1
7.027を得た。P液の蒸発により更に生成物が得ら
れた。全収量は18.327(64%)であつた。Mp
lO4〜105℃06−メルカプトテトラゾロ〔4・5
−b〕ピリダジン(自)エタノール200m1+Lヱ
21,37(0.137モル)とヒドロ硫化カリウム2
07(0.25モル)の混合物を2時間還流し、蒸発乾
固した。
残留物を水100m1に溶解し、沢過して少量の不溶物
を除いた。希塩酸で沢液をPHlまで酸性にして無色の
針状晶としてUを析出させ、これを沢過により集め、水
20m1で洗浄し、乾燥した。収量9.80V(47%
)。Mpl4O〜14「C(分解)。10Hz、ピリジ
ン−H)、7.77(1H.d、10Hz1ピリダジン
一旦つ。
分析。
C4H3N5Sとして計算値:Cl3l.37;Hll
.97;Nl45.72;Sl2O.94。実験値:C
l3l,52;31.66;Hll.7O;1.69;
Nl46.Ol;46.01;Sl2O.95O7−ア
ミノ−3−(テトラゾロ〔4・5−b〕ピリダジン一6
−イルチオメチル)−3−セフエム4−カルボン酸の製
造7ーアミノ一3−(テトラゾロ〔4・5−b〕ピリダ
ジン一6−イルチオメチル)−3−セフエム4−カルボ
ン酸(4b)(1)水300me!11]襲 9.56
f(0.062モル)重曹10.42V(0.124モ
ル)の熱溶液に7一ACAl6.867(0.062モ
ル)を注意深く添加し、混合駿を80〜85℃に30分
間加熱した。
反応混合物に約7Vの重曹を添加して不溶物を溶解させ
た。溶液を活性炭で処理し、沢過し、▲液を希塩酸でP
H5まで酸性にした。析出物を沢過により集め、水洗し
、風乾し、最後にP2O5上真空乾燥して4b14.4
77(64%)を得た。Mp248〜25『C(分解)
。(1)0.1Mリン酸緩衝液(PH6.4)1リツト
ル中↓旦 16.3y(0.11モル)とNaHCO3
l8.48y(0.22モル)の溶液を撹拌下50℃に
加熱し、この溶液に7一ACA3O7(0.11モル)
を少量づつ添加した。
この混合物を80℃に25時間加熱し、その間不溶物が
尚残留した。反応混合物を室温まで冷却し、析出物4b
を▲過により集め、水200m1で十分洗浄し、風乾し
た。希HCl′(−PH5まで酸性にすることにより沢
液および洗液から更に4bが得られた。
全収量は32.97(83%)であつた。Mp245〜
25『C(分解)。. KBr IR:ν 180011615、1538、Ma
xl36OCTIL−1。
uv:λ1%NaHCO3237nm max (ε19500)、275nm (ε12000)、310nm(Sh) (ε5700)。
NMR:δD2O+K2CO33.35(1H,.d1
ppm18Hz12−H)、3.76(1H,.d11
8Hz・ 2一旦)、4.00(1H,.d110Hz
、3−ClI2)、4.48(1H.d、10Hz13
−C旦2)、4.93(1H,.d14Hz16一旦)
、5.32(1H,.d14Hz17一旦)、7.46
(1H,.d110Hz1ピリダジン一…)、8、18
(1H,.d110Hz1ピリダジン一H)。
分析。
Cl2HllN7O3S2として計算値:C、39.4
4:Hl3.O3;Nl26.83;Sll7.55。
実験値:Cl39.l9;Hl2.7l;Nl26.8
4;Sll7.35。7−アミノ−3−(5−メチル−
1・3・4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−
3−セフエム一4−カルボン酸(4d)2−メルカプト
−5−メチル−1・3・4−チアジアゾール文献米国特
許3516997(1970);J.AntiblOt
iCszJll3l〜136(1970)参照。
2−アミノ−5−メチル−1・3・4−チアジアゾール
11.5ク(0.1モル)を亜硝酸ソーダ327(0.
45モル)と共に注意深く粉砕し、攪拌下一10℃にお
いて粉末銅50〜を含有する48%HBrl6Omlに
ゆつくり添加した。
添加完了後、溶液を−5℃において1時間、次に20℃
において0.5時間攪拌した。50%KOHの添加によ
つてPHを9.5に調節し、溶液を60℃に加熱した。
60℃において50%KOHの添加によつてPHを9.
5に再調節した。
溶液を冷却し、沢過した。析出物をエーテルに溶解し、
沢液をエーテル200m′×2で抽出した。エーテル溶
液を合してホウ硝上乾燥し、蒸発乾固した。この生成物
をベンゼン−[スケリソルプB」から再結晶した。収量
127、MplO5〜107℃。2−フロモー5−メチ
ル−1・3・4−チアジアゾール12V(0.07モル
)とチオ尿素5y(0,07モル)とを100%エタノ
ール40meに溶解し、蒸気浴上1.5時間還流した。
この溶液を水65m1中KOH4.57(0.08モル
)に添加し、混合物を5分間加熱沸騰させた。真空下エ
タノールを除去し、3NHC1の添加によつてこの水溶
液のPHを3に調節した。生成物が晶出し、O℃におい
て1時間冷却後沢過により集め、冷水で洗浄し、100
%エタノールがら再結晶した。収量57、Mpl86〜
187℃。分析。
C3H4N2S2として計算値:Cl27.25;H、
3.05;Nl2l.l9;Sl48.5l。実験値:
Cl27.2O;Hl3.34;Nl2l.l8;Sl
48.48O7−アミノ−3−(5−メチル−1・3・
4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セフ
エム一4−カルボン酸0.1M,.pH6.4のリン酸
緩衝液50m1中7一ACA2.727(0.01モル
)の懸濁液に撹拌下NaHCO3l.68y(0.02
モル)、次いで2ーメルカプト−5−メチル−1・3・
4−チアジアゾール1.457(0.011モル)を添
加し、混合物を60′CKおいて5時間加熱攪拌した。
次に得られたスラリを1時間に亘つて約22℃まで放冷
した。結晶性析出物を沢過により集め、水洗し、風乾し
た。収量1.37、分解点206℃o反応を10倍に規
模拡大して18.07を得た。分析。
CllHl2N4O3S3として計算値:Cl38.3
7;Hl3.52;Sl27.96。実験値:Cl39
.O6:Hl3,9l;Nl26.67。7−アミノ−
3−(1−メチルテトラゾール−5ーイルチオメチル)
−3−セフエム一4−カルボン酸(4c)チアジアゾー
ルの代りに1−メチル−1・2・3・4−テトラゾール
−5−チオールを使用して上の製造をくり返した。
7ーアミノ一3−(1ーメチル−1・2・3・4−テト
ラゾール−5−チオメチル)−△3−セフエム一4−カ
ルボン酸25f(76%)が得られた。
この同じ化合物の製造は米国特許3516997カラム
6中[製造7」の表題下にも記載されている。7ーアミ
ノ一3−(3−ヒドロキシピリダジノ〔3・2−c′)
S−トリアゾール−6−イルチオメチル)−3−セフエ
ム一4−カルボン酸(4e)6−メルカプト−2・3−
ジヒトローs−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン一
3−オンエタノール(30m1)中6−クロロ−2・3
ジヒトローs−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン一
3−オン〔P.フランカヴイラおよびF.ローリア、J
.Het.Chem.、旦、425(1971)〕(1
.707、0.01モル)とヒドロ硫化カリ(1.44
V10.02モル)との混合物を封管中8時間1400
に加熱した。
冷却後、反応混合物に水(50m0を添加し、▲過によ
り少量の不溶物を除去した。沢液を減圧下に濃縮し、希
HClによつて濃縮物をPH2まで酸性にして6−メル
カプト−2・3−ジヒトローs−トリアゾロ〔4・3−
b〕ピリダジン一3−オンの黄色析出物を得、これを沢
過により集め、水(10m1)洗し、P2O5上真空乾
燥した。収量1.437(84%)。Mp〉300′C
OlOHzl7−Hまたは8−H)、7.12(1H1
d110Hz17一旦または旦)。
分析。
C5H4N4OSとして計算値:Cl35.7l;Hl
2.4O;Nl33.3l;Sll9.O7。実験値:
Cl35.l7;Hl2.28;Nl33.38;Sl
l9.76O7−アミノ−3−〔2・3−ジヒトローs
−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン一3−オン−6
一イルチオメチル〕−3−セフエム一4−カルボン酸(
40)0.1Mリン酸緩衝液(PH6.4)20m1中
6一メルカプト一2・3−ジヒトローs−トリアゾロ〔
4・3−b)ピリダジン一3−オン(0.84f7、5
ミリモル)と重量0.847、10ミリモル)との溶液
に50℃において7一ACA(1,36f7、5ミリモ
ル)を添加した。
この混合物を70℃において2時間加熱した。沢過によ
り少量の不溶物を除去し、希HClでPH5まで酸性に
すると生成物むを得、これを沢過により集め、水(30
MO洗し、P2O5上真空乾燥した。7ーアミノ3−〔
2・3−ジヒトロー3−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリ
ダジン一3−オン−6−イルチオメチル〕−3−セフエ
ム一4−カルボン酸の収量1.257(66%)、Mp
〉300′CO2OHzl2−H)、3.78(1H.
.d120Hz、2−H)、4.00(1H.d、13
Hz13−CH2)、4.35(1H,.d113Hz
13−CH2)、5.02(1H,.d14Hz、6−
H)、5.40(1H.d、4Hz、7一H)、6.7
0(1H,.d19Hz1ピリダジン一H)、7.40
(1H,.d、9Hz1ピリダジン一H)。
分析。
Cl3Hl2N6O4S2・H2Oとして計算値:Cl
39.l9;Hl3.54;Nl2l.O9;Sll6
.O9O実験値:Cl39.4O;Hl3.39;Nl
2O.36;Sll5.89。7 −アミノ−3−(ピリド〔2・1−c〕−sトリアゾー
ル−3−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボ
ン酸(4f)0.1MpH7.4のリン酸緩衝液(50
m0中3−メルカプト−s−トリアゾロ〔4・3−a〕
ピリジン〔D.S.ターヘルら、J.Anl.Chem
.SOc.7O、1381(1948)〕(1.51r
110ミリモル)とNaHCO3(1.687、20ミ
リモル)の熱(60℃)溶液に7一ACA(2.72f
1110ミリモル)を少量づつ添加し、混合物を80〜
850において30分間加熱した。
反応混合物を炭で処理し、沢液を希HClでPH5まで
酸性にして7ーアミノ一3−(s−トリアゾロ〔4・3
−a〕ピリジン−3−イルチオメチル)−3−セフエム
一4−カルボン酸を得、これを沢過により集め、水(1
0m0洗し、P2O5上真空乾燥した。収量1.40y
(39%)。Mp2l5〜2200(分解)。18Hz
12−H)、3.63(1H,.d113Hz、3−H
)、3.68(1H,.d118Hz12−H)、4.
18(1H,.d113Hz13−H)、4.7〜5.
3(2H,.m16Hおよび7一H)。
分析。
Cl4Hl3N5O3S2として計算値:C、46.2
7;Hl3.6l;Nll9.27:Sll7.65。
実験値:Cl45.8l;4.574;Hl3.58;
3.69;Nll8.2l;18.13:Sll7.O
8O7−アミノ−3−ピリダジノ〔2・1−c〕−sト
リアゾール−3−イルチオメチル)−3−セフエム一4
−カルボン酸(4g)3−メルカプト−s−トリアゾロ
〔4・3−b〕ピリダジンエタノール20m1中3−ク
ロロ−s−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン〔P.
フランカヴイラおよびF.ローリア、1.Het.Ch
em.、8、415(1971)〕と1.207(8ミ
リモル)とKSHl.2O′!l(16ミリモル)との
混合物を封管中8時間130!に加熱した。
冷却後混合物を蒸発乾固し、残留物を水100m1に溶
解し、活性炭で処理し、希HCl′(−PHlまで酸性
にして3−メルカプト−s−トリアゾロ〔4・3−b〕
ピリダジンを析出せし、これを集め、水10m1で洗浄
し、P2O5上真空乾燥して0.757(62%)Mp
26O〜270真(分解)を得た。4および10Hz、
7一U)、7.67(1H、d−Dl2および10Hz
18−H)、8.15(1H,.d−Dl2および4H
z16−H)、12.3(1H,.br−S,.D2O
の添加により消失)。
分析。
C5H4N4S・%H2Oとして計算値:Cl37.2
6;Hl3.l3;Nl34.76。実験値:Cl37
.35;Hl2.32;Nl34.8l。7−アミノ−
3−(s−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン一3−
イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(4
g)0.1MpH7.4のリン酸緩衝液20m1中3−
メルカプト−s−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリダジン
0.68V(4.5ミリモル)とNaHCO3O.84
f(10ミリモル)の溶液に40〜503において7一
ACA(1,36y15ミリモル)を少量づつ添加した
混合物を80〜85リにおいて40分間加熱し、少量の
活性炭で処理し、希HCl′(′PH4まで酸性にして
7ーアミノ一3一(s−トリアゾロ〔4・3−b〕ピリ
ダジン一3−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸を析出させ、これを集め、水20m1で洗浄し
P2O5土真空乾燥して0.817(49%)、Mp★
、〉3000を得た。18Hz、2−H)、3.86(
1H.d118Hz12−H)、4.80(1H,.d
−Dl4および2Hz16−H)、524(1H,.d
14Hz17−H)、7.1〜8.6(3H,.m1ピ
リダジン一H)。
分析。
Cl3Hl2N6O3S2・H2Oとして計算値:Cl
4O、83;Hl3.69;Nl2l.96;Sll6
.78。実験値:Cl4l.l5;Hl3.24:Nl
2O.38;Sll7.9OO7−アミノ−(1・2・
3−トリアゾール−5一イルチオメチル)−3−セフエ
ム一4−カルボン酸(5h)1・2・3 ムの合成 トリアゾール−5−チオールカリウ) このチオールの合成は、文献〔J.ゲルドラ一およびG
.グナド、Chem.Ber.隻巴、1618(196
6)中記載されているものと本質的に同一の操作により
実施された。
5−ベンズアミド1・2・3−チアジアゾール市販の無
水エーテル(400m1)中ペンゾイルイソチオシアネ
ート(50.6t1310ミリモル)の溶液に攪拌下、
0(に保ちかつ窒素雰囲気中、0.685Nのエーテル
性ジアゾメタン(453m11310ミリモル)をはげ
しく撹拌しながら滴加した。
添加が完了した時、混合物を00において1時間攪拌し
、沢過により固体を集め、真空乾燥した。かくして得ら
れた粗製品(23.37)のMpは232〜257れの
区域のどこかに観察された。ゲルドラ一は純品に対して
Mp267観と報告した。母液の真空蒸発により少量の
第二の得分(2.17)が得られた。従つて全収量は4
0%であつた。1・2・3−トリアゾール−5−チオー
ル2Nカセイソーダ(80m11160ミリモル)中上
のベンズアミド化合物(8.27、40ミリモル)の溶
液に窒素雰囲気中24時間還流温度下に加熱した。
溶液を氷中00に冷却し、窒素の連続流を溶液に通しな
がら、濃塩酸(26m0を添加した。析出した安息香酸
を沢過により集め、沢液を食塩で飽和し、分離した安息
香酸を更に▲過により除いた。沢液を直ちに酢酸エチル
で抽出し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上乾燥し、次に真空蒸発させた。残留する粘稠な油
を直ちに蒸発的に真空蒸留(70〜75粘/0.001
7!L7!L)して油(2.847、70%)を得、こ
のものは直ちに固化した(Mp52〜597:ゲルドラ
一はMp6OOと報告した)。1・2・3−トリアゾー
ル−5−チオールカリウム無水エタノール(28m1)
中上のチオール(2.847、28.1ミリモル)の溶
液に1.93Nアルコール性カセイカリ溶液(14.5
m0を添加した。
次にこの溶液を、塩の晶出が完了するまで無水エーテル
で希釈した。この固体を沢過により集め、エーテルで洗
浄し、真空乾燥した。このようにして得られた塩(3.
65y193%)はMp225て(分解)を有していた
。7ーアミノ一3−〔s−(1・2・3−トリアゾール
−5−イル)−チオメチル〕−3−セフエム一4−カル
ボン酸(4h)0.1Mリン酸緩衝液(PH6.4)3
50m1中精製7ーアミノセフアロスポラン酸197(
0.07モル)とNaHCO35,9f(0.07モル
)とのスラリに攪拌下5−メルカプト−1・2・3−ト
リアゾールカリウム塩107(0,075モル)を添加
し、混合物を窒素雰囲気中55℃において3,5時間加
熱攪拌した。
得られた溶液を22℃に冷却し、40%H3PO4でP
Hを5,5に調節した。得られた析出物を沢別し、冷水
(50m1)で洗浄し、風乾した。7ーアミノ一3−〔
s−(1・2・3一トリアゾール一5−イル)チオメチ
ル〕−3一セフエム一4−カルボン酸の収量は87、分
解点230℃であつた。
IR分析は、β−ラクタム環の若干の分解を示したが、
次の工程中そのまま使用した。分析。
ClOHllN5O3S2として計算値:C、38.3
9;Hl3.54。実験値:Cl38.36;Hl3.
78O7−アミノ−3−(1・2・3−トリアゾール−
5−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸
の精製不純物として約20モル%の7ーアミノセフアロ
スポラン酸を含有する粗7ーアミノ一3−(1・2・3
−トリアゾール−5−イルチオメチル)一3−セフエム
一4−カルボン酸(16.17)をメタノール600m
1および濃HCl4Omlにより溶液とした。
炭処理の後、溶液を氷水1.5リツトルで希釈し、酢酸
エチルで1回抽出した。減圧下水相を濃縮してメタノー
ルを除いた。冷水性濃縮物を次に20%カセイソーダで
ゆつくりPH4.Oに懸濁して生成物を結晶化させた。
この生成物を沢過により集め、水およびメタノールで洗
浄し、五酸化リン上真空乾燥した;11.47。NMR
スペクトルは、この生成物が不純物として約7モル%の
7ーアミノセフアロスポラン酸を含有することを示した
。メタノール425m11濃塩酸28m1および氷水1
リツトルを使用してこの生成物11.47について上の
精製操作をくり返して生成物8.0クを得た。
NMRスペクトルは所望の生成物について完全に一致し
、不純物として根跡の7ーアミノセフアロスポラン酸も
示さなかつた。分析。
ClOHl5N5O3S2として計算値:C、38.4
2;Hl3,55;N、22.40。実験値:Cl39
.O6;38.53;Hl3.56;3.51;Nl2
2.O5;21.06;H2O、1,7807−アミノ
−3−〔2−(1・3・4−チアジアゾリル)−チオメ
チル〕−3−セフエム一4−カルボン酸(41)2−メ
ルカプト−1・3・4−チアジアゾールJ.ゲルドラ一
、J.オームおよび0.テグトマイヤ一、Berich
te生旦、1954(1956)の操作に従つた。
48%臭化水素酸160m1および粉末銅100即の溶
液に−7素において2−アミノ−1・3・4−チアジア
ゾール(イーストマ ニン)13.6y(0.1モル)
および亜硝酸ソーダ327を0.5時間に亘つて少量づ
つ交互にゆつくり添加した。
混合物を00において15時間、室温において1時間撹
拌した。次にこの混合物を50%カセイカリで中和して
PH9.5とした。こ Cの混合物を沢過し、沢液をエ
ーテルで6時間連続的に抽出した。エーテルを157!
Lm(25続)に蒸発させて固体を得、これをエチルア
ルコール40m1に溶解し、チオ尿素5yで処理した。
この溶液を1.5時間加熱還流した。水65m1中カセ
イカリ4.57の溶液を添加し、混合物を更に1.5時
間加熱還流した。アルコールを15mm(32.)にお
いて蒸発させ、水性残留物を濃塩酸で中和してPH35
とした。氷浴中2時間冷却後黄色結晶として2−メルカ
プト−1・3・4−チアジアゾール3.57を集め、重
量3.57、Mpl25〜127であつた。IRおよび
M帆スペクトルは構造に一致していた。7ーアミノ一3
−〔2−(1・3・4−チアジアゾリル)−チオメチル
〕−3−セフエム一4−カルボン酸(41)0.1Mリ
ン酸緩衝液(PH6.5)200m1中7アミノセフア
ロスポラン酸8.17(0.03モル)と2−メルカプ
ト−1・3・4−チアジアゾール3.57(0.03モ
ル)の懸濁液に撹拌下重曹5.47(0.064モル)
を添加した。
この混合物を窒素気流中554において撹拌し、すべて
の固体が溶解した。攪拌を3時間継続し、溶液を5固に
冷却し、氷酢酸でPH5に調節した。混合物を2時間貯
蔵し、生成物、7ーアミノ一3−〔2−(1・3・4−
チアジアゾリル)−チオメチル〕−3−セフエム一4−
カルボン酸を集め、重量97、Mp〉1400(ゆつく
り分解)であつた。IRおよびNMRスペクトルは構造
と一致していた。7ーアミノ一3−〔2−(5−ヒドロ
キシメチルー1・3・4−チアジアゾリル)チオメチル
〕3−セフエム一4−カルボン酸(4j)1−ヒドロキ
シアセチルチオセミカルバジドチオセミカルバジド18
.27(0.2モル)とグリコール酸30.4y(0.
4モル)の混合物をよく攪拌しながら共に80〜900
において2時間加熱した。
この混合物を室温に冷却し、冷無水アルコールで洗浄し
た。固体を集め、重量407まで風乾した。この生成物
を沸騰50%アルコール100miから再結晶して結晶
性1−ヒドロキシアセチルチオセミカルバジド237を
得た。Mpl89〜190カ;分析。C3H7N3OS
として計算値:Cl24.l8;Hl4,74;Nl2
8.2l;Sl2l.5l。実験値:Cl24.O8;
Hl4.5O;Nl27.67;Sl2l.35。IR
および魅スペクトルは構造と一致していた。2−アセト
キシメチル−5−アミノ−1・3・4−チアジアゾール
1−ヒドロキシアセチルチオセミカルバジド22.47
(0.15モル)と塩化アセチル60m1との混合物を
室温において2時間撹拌し、次にすべての固体が溶解す
るまで(約2時間)40にに加熱した。
塩化アセチルを減圧40間(15分)において除去し、
残留物を氷水100m1と共に攪拌した。この混合物を
10%KOHによりPH9.2に調節し、生成物を集め
た。この粗製の固体を無水アルコールから再結晶して、
風乾後結晶性2アセトキシメチル−5−アミノ−1・3
・4−チアジアゾール、Mpl9l〜192℃6yを得
た。分析。C5H7N3O2Sとして計算値:Cl34
.63;Hl4.O7:Nl24.26O実験値:Cl
356l6;Hl4.35;Nl24.38。2−ヒド
ロキシメチル−5−メルカプト−1・3・4−チアジア
ゾール48%臭化水素酸320m1および粉末銅0.1
V中2−アセトキシメチル−5−アミノ−1・3・4−
チアジアゾール34.67(0,2モル)および亜硝酸
ソーダ6.47(0.9モル)を使用してゲルドラ一ら
の操作に従つた。
このブロモ化合物を水25m1中チオ尿素7.67(0
.1モル)およびカセイカリ11.27で処理した。6
N.塩酸で酸性にしてメルカプタンを酢酸エチル中に抽
出し、2−エチルヘキサン酸カリウム177で処理した
カリウム塩を集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して重量
12.27であつた。この塩をアセトン一水から再結晶
して結晶性2−ヒドロキシメチル−5−メルカプト−1
・3・4−チアジアゾールカリウム7、67、Mpl3
O〜131℃を得た。分析。
C3H3KN2S2O−H2Oとして計算値:C、17
.64;Hl2.46;N、13.70。実験値:Cl
l7.8l;Hl2.43;Nll3.66OIRおよ
びNMRスペクトルは構造と一致していた。7ーアミノ
一3−〔2−(5−ヒドロキシメチル1・3・4−チア
ジアゾリル)チオメチル〕3−セフエム一4−カルボン
酸(4j)従つた操作は、非置換チアジアゾーノ喉対す
る操作と同じであり、1Mリン酸緩衝液100m1申メ
ルカプタン2.257(0.012モル)、7ーアミノ
セフアロスポラン酸3.3y(0.012モル)および
重曹17(0.012モル)を使用して茶色の固体7ー
アミノ一3−〔2−(5−ヒドロキシメチル−1・3・
4−チアジアゾリル)チオメチル〕−3−セフエム一4
−カルボン酸、3,157、Mpl7O〜175℃(分
解)を得た。
IRおよびNMRスペクトルは構造と一致していた。例
17−〔α一(2−ブトキシカルボニルアミノメチル一
1−シクロヘキセニル)−アセトアミド〕3−(6−ヒ
ドロキシピリダジン一3−イルチオメチル)−3−セフ
エム一4−カルボン酸(5a)THF(20m0中2(
1.087、4ミリモノの2・4−ジニトロフエノール
(0.74V14ミリモル)およびDCC(0.82y
、4ミリモル)の混合物を室温において1時間攪拌し、
沢過して析出したシンクロヘキシル尿素を除き、これを
THF(10m0で洗浄した。
沢液と洗液とを合して5℃に冷却し、50%水性THF
(20m1)中7ーアミノ一3−(6−ヒドロキシピリ
ダジン一3−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カ
ルボン酸(1.02y、3ミリモル)とトリエチルアミ
ン(0.81y18ミリモル)の冷溶液中に一度に注い
だ。この混合物を一夜室温において攪拌し、エーテル(
50m1×2)で洗浄した。水性を希HClでPH2ま
で酸性にして粗5aを析出させ、これをTHF(100
m0に溶解し、沢過して不溶物を除いた。FJ液を少量
の炭で処理し、無水ホウ硝上乾燥した。減圧下溶媒を蒸
発させて油状残留物として?Aを得、これはエーテル(
100m1)中つぶすことにより固化した。収量0.8
4V( 47%)。Mpl85〜195℃(分解)。工
R: ν Nuj325O) 1780) 1660)
Maxl58O、1530、1370) 1250)1
160(V7!−1。
NMR:δDMSO=D6l.4O(9H,s,t一P
PmBu−H)、5.13(IH、d) 4Hz)6−
H)、5.70(IH,.d− d)4および8Hz)
7 一旦)、6.88(IH,.d) 10Hz)ピ
リダジンー旦)、7.45(IH,.d) 10Hz)
ピリダジンー旦)、9.0(IH、d、8Hz、CON
H)、13.2(IH,.br− s)−0H)。
分析。C26H33N5O7S2・与H2Oとして計算
値:C)51.98;H) 5.70;N) 11.6
5;S) 10.67。実験値:C) 51.53;5
1.56;H) 563、5.80;N) 11.28
、11.34;S,.ll.48、11.31。7 −一〔α−(2−アミノエチル−1−シクロヘキ −セ
ニル)アセトアミド〕− 3 −( 6 −ヒドロキシ
ピリダジン一 3 −イルチオメチル)−3−セフエ★
rム一 4 −カルボン酸(6a)トリフロロ酢酸(1
5m1)に5a(0.80V)1.4ミリモル)を添加
し、混合物を室温において30分間攪拌し、エーテル(
50m1)で希釈して1且のトリフロロ酢酸塩を析出さ
せ、これを沢過により集め、水(2m1)中スラリとし
た。
この混合物をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニ
トリル(200m1)で希釈して6aを析出させた。収
量0.64y(93%)。Mp2OO〜208(分解)
。工R: ν Jl78O) 1680〜1640)M
aXl58OCTn−IO uv:λ1%K2CO3255nm(ε14100)。
Max分析。
C2lH25N5O5S2・3与H2Oとして計算値:
C) 4548;H) 5.82;N) 12.63;
s、11.560実験値:C) 45.73、45.8
3;H) 4.50) 4.47;N) 12.45、
12.59;S) 11.83、12.06。例2 7−〔α−( 2 − t =ブトキシカルボニルアミ
ノメチル一1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕−
3 −(ピリダジノ〔2・3−d〕テトラゾール− 6
−イルチオメチル)− 3 −セフエム こ−4−カ
ルボン酸(5b)T’ (20m1)中旦( 1.08
V)4ミリモル)、2・4−ジニトロフエノール( 0
.74V) 4ミリモル゛)およびDCC(0.82y
)4ミリモル)の混合物を室温において1時間攪拌し、
沢過してジ 4シクロヘキシル尿素を除き、これをT’
(10m1)で洗浄した。
沢液と洗液とを合して5℃に冷却し、50%水性THF
(20m1)中7ーアミノ一 3 −(ピリダジノ〔2
・3−d〕テトラゾールー 6 −イルチオメチル)−
3 −セフエム一4−カルボン酸( 4b)( 1.
08y)3ミリモル)とトリエチルアミン( 0.81
y)8ミリモル)との溶液に5℃において注いだ。この
混合物を一夜室温において攪拌し、エーテル(50m1
×2)で洗浄した。水相を希HCIで酸性にしてPH2
とし、酢酸エチル( 50m1×3)で抽出した。抽出
液を合して水(50m1)洗し、炭で処理し、無水Na
2sO4上乾燥した。減圧下溶媒を除去して油としてユ
圭を得、これをエーテル(50m1)でつぷすことによ
り固化させた。生成物を沢過により集め、エーテルで洗
い、乾燥した。吸量0.94V(51%)。Mpl25
〜134℃(分解)。Bu−H)、4.23(1H,.
d114Hz13CH2S)、4.70(1H,.d1
15Hz13CH2S)、5.15(1H.d、4Hz
、6H)、5.78(1H,.d−Dl4および8Hz
17−H)、7.88(1H.d、 10Hz、 ピリ
ダジン一H)、8.75(1H.d110Hz、ピリダ
ジン一H)、9.0(1H.d、8Hz、7一CONH
)。
分析。
C26H32N8O6S2として計算値:C、50.6
4;Hl5.23;SllO.4OO実験値:Cl5O
.36、50.42;Hl5.ll、5.21;Sl9
.6OO7−〔α一(2−アミノメチル−1−シクロヘ
キセニル)アセトアミド〕−3−(ピリダジノ〔2・3
−d〕テトラゾール−6−イルチオメチル)−3−セフ
エム一4−カルボン酸(6b)トリフロロ酢酸(15m
1)にO℃において5b:(0,90y、1.5ミリモ
ル)を添加し、混合物を室温において30分間攪拌した
この混合物をエーテル(50m1)で希釈してトリフロ
ロ酢酸塩を析出させ、これを沢過により集め、水(2m
1)中懸濁した。懸濁液をアンモニア水でPH6に調節
し、アセトニトリル(200m0で希釈して?上を析出
させ、これを▲過により集め、乾燥した。収量0.65
y(83%)。Mpl84〜188℃(分解)。255
nm(Sh)(ε、16300)、275nm(Sh)
(ε、10700)、315nm(Sh)(ε、470
0)。
分析。
C2lH24N8O4S2・%H2Oとして計算値:C
、47.99;H、4,79;N、21.32;Sll
2.2OO実験値:Cl48.2l:47.90;Hl
4.6l、4.67;Nl2O.68、20.63;S
lll.47O例3 7−{2−〔(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)メ
チル−1−シクロヘキセン−1−イル〕アセトアミド}
−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル
)−3−セフエム一4カルボン酸(5e)THF(20
m1)中旦(1.30y14.8ミリモル)、2・4−
ジニトロフエノール(0.887、4.8ミリモル)お
よびDCC(0.997、4.8ミリモル)の混合物を
室温において1時間撹拌してジシクロヘキシノレ尿素を
析出させ、これを沢過によつて除去し、ベツドをTHF
(5m0で洗浄した。
沢液および洗液を合して撹拌下5℃において50%水性
T゛中7ーアミノ一3−(1−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(
4c)(1.31y14ミリモル)とトリエチルアミン
(1.01t110ミリモル)の冷溶液中に注いだ。こ
の混合物を一夜室温で攪拌し、40℃以下で減圧下に蒸
発させ、エーテル(30m1×3)でよく洗浄した。水
相を希HCl′(′PH2まで酸性にし、酢酸エチル(
500m1×4)で抽出した。抽出液を合して少量の炭
で処理し、乾燥した。40℃以下で減圧下に溶媒を除去
して油状残留物を得、これをエーテル(100m1)で
つぶすことにより固化させて生成物1ヱ1.337を得
た。
Mpl45〜159℃(分解)。Bu−H)、1.5〜
1.7(4H..m1月旨坊族メチレン−H)、1.8
〜3.3(4H,.m1脂肪族メチレン−H)、4,1
2(3H,.s,.N−CH3)5.15(1H,.d
15Hz、6−H)、5.80(1H,.d−Dl5お
よび8Hz17一H)、6.85(1H..br−S.
.NHBOC)、9.00(1H..d18Hz..C
0NH)。
分析。C24H33N7O6S2として計算値:C、4
9.73;Hl5.74;Nll6.9l;Slll.
O6。実験値:Cl49.46、49.46;Hl5.
53、562;Nll6.OOll597;Slll.
Ol。7 −〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセン−1−イ
ル)アセトアミド〕−3−(1−メチルテトラゾール−
5−イルチオメチル)−3ーセフエム一4−カルボン酸
(6c)トリフロロ酢酸(2TfL1)と5立(1.3
0y12.4ミリモル)を室温において30分間磁気撹
拌した。
この混合物をエーテル(50m1)で希釈して6cのト
リフロロ酢酸塩を析出させた。トリフロロ酢酸塩を少量
の水(2m1)に懸濁し、懸濁液をアンモニア水でPH
6に調節し、アセトニトリル(200m0で希釈して6
cを得、これをアセトニトリル(50m0で洗浄し、乾
燥した。Mpl94〜207℃(分解)。収量0,80
7(69%)。分析。
Cl9H25N7O4S2・H2Oとして計算値:Cl
45.86;Hl5.47;Nll9.7O;Sll2
.89O実験値:Cl45,89、46.16;Hl5
.26、5.28;Nll9.74、19.82;Sl
l2.49。例4 7−〔α−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1−シクロヘキセニル)−アセトアミド〕−3−(5
−メチル−1・3・4−チアジアゾール一2−イルチオ
メチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5d)TH
F′ (20m1)中2(1.08V、4ミリモル)2
・4−ジニトロフエノール(0.74f14ミリモル)
およびDCC(0.827、4ミリモル)の混合物を室
温において1時間撹拌し、沢過してシンクロヘキシル尿
素を除去し、これをTHF(10m1)で洗浄した。
沢液と洗液とを合して5℃に冷却し、50%水性THF
(20m0中7ーアミノ一3−(5−メチル−1・3・
4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セフ
ェム4−カルボン酸(±1)(0.94V13ミリモル
)およびトリエチルアミン(0.81y18ミリモル)
の冷(5℃)溶液中に一度に注いだ。反応混合物を室温
において一夜攪拌し、エーテル(50m1×2)で洗浄
した。水相を希HClでPH2まで酸性にし、酢酸エチ
ル(50m1×3)で抽出した。抽出液を合して水(5
07111)洗し、少量の炭で処理し、Na2sO4で
乾燥し、減圧下蒸発させて油状残留物を得、これをエー
テル一n−ヘキサン(1:1、100m0でつぶすこと
により固化させた。この生成物5dを▲過により集め、
n−ヘキサン(50T!10で洗浄し、乾燥した。収量
1.297(72%)。Mp95〜102℃(分解)。
IR:ν Jl78O、1680、1520、Maxl
245、1160(V7!−1。
DMS0− D6 NMR:δ 1.30(9H,.s,.t−PpmBu
−H)、2.58(3H,.s,.CH3)、4.03
(IH,.d)14Hz) 3−CH2S)、4.38
(IH,.d) 14Hz、3−CH2S)、4.88
(IH,d) 4Hz) 6−旦)、5.46(IH,
.d−d) 4および8Hz) 7 一旦)、8.54
(IH,.d)8Hz,.C0NH)。
分析。C25H33N5O6S3として計算値:C)5
0.40;H) 5.58;N) 11.76。実験値
:C)50.76、50.98;H)5.67、5.6
7;N) 11.27、11.28。7 −〔α−( 2 −アミノメチル−1−シクロヘキセニ
ル)アセトアミド〕− 3 −( 5 −メチル1・3
・4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)− 3−
セフエム一4−カルボン酸(6d)トリフロロ酢酸(2
m1)と5d( 1.201、2ミリモル)との混合物
を室温において30分間攪拌し、エーテル(50m1)
で希釈して6dのトリフロロ酢酸塩を析出させた。
トリクロロ酢酸塩を水( 2mi)中スラリとし、アン
モニア水でPH6に調節し、アセトニトリル(200m
1)で希釈して11を析出させた。収量0.75V(7
6%)。Mp2l5〜220℃(分解)。IR:ν J
l76O)1640;1580aΓ1。
maXuv:λIOA’K2CO3276nm(ε、1
3400)MaX分析。
C2OH25N5O4S3・与H2Oとして計算値:C
)47.60;H) 519;N) 13.87;S)
19.06。実験値:C) 47.14、47.23
;H)4.96、507;N) 13.61、13.7
0;S)18.66。例5 7−〔α−( 2 − t −ブトキシカルボニルアミ
jツメチル−1−シクロヘキセニル)−アセトアミド
〕− 3 −( 3 −ヒドロキシピリダジノ一〔3・
2−c〕−s−トリアゾール−6−イルチオメチル)−
3−セフエム一4−カルボン酸(5e) 3THF(2
0m1)中2( 1.08y) 4ミリモル)、2・4
−ジニトロフエノール(0.74y)4ミリモル)およ
びDCC(0.82V)4ミリモル)の混合物を室温に
おいて1時間撹拌し、P過して析出したシンクロヘキシ
ル尿素を除云し、これを 4T” (10m1)で洗浄
した。
P液および洗液を合して5℃に冷却し、50%水性T’
(20m1)中7ーアミノ一 3 −( 3 −ヒド
ロキシピリダジノ〔3・2−c〕− s −トリアゾー
ル−6−イルチオメチル)− 3 −セフエム一4−カ
ルボン酸( 1.141、3ミリモル)とトリエチルア
ミン( 0.811、8ミリモル)の冷(5℃)溶液中
に一度に注いだ。この混合物を室温において一夜撹拌し
、エーテル(50m1×2)で洗浄した。水相を希塩酸
でPH2まで酸性にした。析出物を50℃においてT’
(100m1)に溶解し、少量の炭で処理し、無水N
a2sO4で乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させて油状残
留物を得、これを得、これをエーテル(50m1)でつ
ぶすことにより固化させて5eを得た。収量0.85y
( 45%)。Mpl9O〜198℃(分解)。KBr 工R: ν 1780、1700) 1520)Max
l35O) 1250) 1160C1rL−1。
Bu−H)、5,20(1H,.d14Hz16一旦)
、5.80(1H..m、7ー旦)、7.10(1H.
.d110Hz1ピリダジン一H)、,7.80(1H
.d、10Hz1ピリダジン一H)。
分析。C27H33N7O7S2・%H2Oとして計算
値:Cl5O.6l:Hl5.35;SllO.Ol。
実験値:Cl5O.59、50.68;Hl54Ol5
.59;Sl9.57、9,5507−〔α一(2−ア
ミノメチル−1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕−
3−(3−ヒドロキシピリダジノ一〔3・2−c〕−3
−トリアゾール−6−イルチオメチル)−3−セフエム
ー4−カルボン酸(6e)トリフロロ酢酸(2m1)と
5e(0.817、1.3ミリモル)との混合物を室温
において30分間攪拌し、エーテル(50mi)で希釈
して6eの―トリフロロ酢酸塩を析出させた。
トリJャ鴻告|酸塩を水(2m0中スラリとした。この混
合物をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニトリル
(200m1)で希釈して6eを得た。収量0.577
(82%)。Mp225〜234℃(分解)。305n
m(Sh)(ε、6300)。
分析。
C22H25N7O5S2・3H20として計算値:C
l45,l2;Hl5.34;Nll6.74;Sll
O.94。実1験値:Cl45,28、4544;Hl
4,35、4.45;Nll6.56、16.66;S
lll.75。例6 7−〔(2−N−t−ブトキシカルボニルアミ Jツメ
チル−1−シクロヘキセニル)−アセトアミド〕−3−
(ピリド〔2・1−c〕−s−トリアゾール−3−イル
チオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5f)
THF3Oml中α−〔2−(t−ブトキシカルJボニ
ルアミノメチル)−1−シクロヘキセニル〕酢酸(2)
950η(3.3ミリモル)、ならびに2・4−ジニト
ロフエノール660ワ(3.6ミリモル)の溶液にDC
C(740即、3.6ミリモル)を添加し、混合物を室
温において1時間撹拌し、尿素を▲去する。
沢液に水30m1中7ーアミノ一3(ピリド〔2・1−
c〕−s−トリアゾール−3イルチオメチル)−3−セ
フエム一4−カルボン酸(4f)1,17(3ミリモル
)およびトリエチルアミン1.25m1(9ミリモル)
の溶液を添加し、混合物を室温において18時間攪拌す
る。THFを減圧下40℃以下で除去し、残留物を工ー
テル(10m1×2)で洗浄し、6NHC1で酸性にし
、酢酸エチル(10m1×5)で抽出する。抽出液を合
して水(10m1×2)および飽和NaCl液(10m
1)で洗浄し、40℃以下で蒸発乾固させる。残留物を
エーテルでつぶすと固体の】工約1.27を得る。7一
〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニル)アセト
アミド〕−3−(ピリド〔2・1一c〕−s−トリアゾ
ール−3−イルチオメチル)−3−セフエム一4−カル
ボン酸(6f)トリフロロ酢酸(2.5m1)をBOC
一遮断セフアロスポリン5f(1.1y11.8ミリモ
ル)に撹拌しながら冷却下に1.5時間で添加し、混合
物をエーテル100m1で希釈して6fのトリフロロ酢
酸塩を分離し、これを水5m1に溶解し、濃NH4OH
′(′PH6に調節し、アセトニトリル100m1で希
釈する。
得られた黄色析出物を沢過により集め、アセトニトリル
で洗浄して固体のJ』約700即(76%)を得る。M
p〉200℃(分解)。IR(β−ラクタム C=Oの
吸収):1780U:λMax275nm(ε1200
0)。
例7Jヨ黶k(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル一1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕−3−ピ
リダジノ〔2・1−c〕−s−トリアゾール−3−イル
チオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5g)
乾燥THF(10TfL0中α−〔2−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル)−1−シクロヘキセニル〕酢酸(2
)(1.07y14ミリモル)および2・4一ジニトロ
フエノール(0.74y14ミリモル)の溶液にDOC
(0.827、4ミリモル)を添加し、混合物を室温に
おいて1時間攪拌して尿素を析出させ、これを沢過によ
り除去する。
沢液に50%水性T棋゛ (20m0中7ーアミノ一3
−ピリダジノ〔2・1−c〕−s−トリアゾール−3−
イルチォメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸 J
(4g)(1.097、3ミリモル)およびトリエチル
アミン(0.81y18ミリモル)の冷溶液に一度に添
加し、混合物を室温において20時間撹拌する。反応混
合物をエーテル(50m1×2)で洗浄し、希塩酸でP
H2まで酸性にし、酢酸エチ 。ル(50TIII×6
)で抽出する。抽出液を合して水洗(30m1X2)し
、炭で処理し、無水ホウ硝上乾燥する。減圧下溶媒を蒸
発させると油状残留物を得、これをエーテル(50m1
)でつぶすことにより固化させて固体の5g約0.67
を得る。7一(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニ
ルアセトアミド)−3−(ピリダジノ〔2・1c〕−s
−トリアゾール−3−イルチオメチル)−3−セフエム
一4−カルボン酸(?呈)トリフ白口酢酸(1m1)中
5g(0.537、0.86ミリモル)の混合物をO〜
5℃において1時間攪拌し、エーテル(30m0で希釈
して旦匿のトリフロロ酢酸塩を析出させ、これを沢過に
より集め、水(4m1)に溶解する。
溶液をアンモニア水でP6に調節し、アセトニトリル(
100m1)で希釈して4象を析出させ、これを沢過に
より集め、P2O5上真空乾燥し、0,37の固体,4
匿を得る。Mp〉200℃(分解)。IR(β−ラクタ
ム C=0の吸収):1780UV:λMax276n
m(ε11000)。
例87一〔(2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1−シクロヘキセニル)アセトアミド]3−(1・3
・4−チアジアゾール一2−メルカプトメチル)−3−
セフエム一4−カルボン酸(51)酢酸エチル4077
11中21.107(0.0041モル)および2・4
−ジニトロフエノール0.807(0.0044モル)
の溶液に攪拌下N−N牲シンクロヘキシルカルボジイミ
ド0.907(0.0044モル)を一度に添加する。
混合物を25.において3時間撹拌する。シンクロヘキ
シル尿素を集め、▲液を45拌(15m1L)において
蒸発させて油として活性化エステルを得る。油をTHF
3Omlに溶解する。50%THF一水20m1中7ー
アミノ一3−(1・3・4−チアジアゾール一2−メル
カプトメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸1.2
2ク(0.0037モル)およびトリエチルアミン1.
03m1(0.0074モル)の溶液をこの活性化エス
テルの溶液に添加し、25液において18時間撹拌する
THFを400(15詣)において除去七、濃縮物(1
0m1)を工ーテル(1007!11×5)で洗浄し、
40%リン酸でPH2まで酸性にする。この混合物を酢
酸エチル(100m1×6)で抽出し、抽出液を合して
水、最後に飽和食塩液で洗浄する。この酢酸エチル溶液
を400(157!Jg)において蒸発させて20m1
の容積とし、スケリソルブB3Omlで希釈して固体生
成物51を析出させ、これを集め、P2O5土255に
おいて16時間真空乾燥して約1.4yを得る。7一〔
(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニル)アセトア
ミド〕−3−(1・3・4−チアジアゾール一2−メル
カプトメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(61
)(51)1、30y(0.00226モル)およびト
リフロロ酢酸30m1の溶液を00において1時間撹拌
する。
この溶液をエーテル200m1で希釈し、析出物をf過
により集める。このトリクロロ酢酸塩を水40m1に懸
濁し、希アンモニア水でPH6.Oに調節する。ゴム状
残留物を次にアセトニトリル25Tf1iでつぶして白
色粉末として61約350m1を得る。この生成物をP
2O5土256において16時間真空乾燥する。Mp〉
200℃(分解)。R(β−ラクタム C=0の吸収)
:1780UV:λNlEjX277nm(ε1200
0)。
例97−〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニル
)アセトアミド〕−3−(5−ヒドロキシメチル−1・
3・4−チアジアゾール一2−メルカプトメチル)−3
−セフエム一4−カルボン酸(6j)生成物61を水か
ら集めて茶色の粉末として約340ηを得る点以外操作
は例8と同じである。
沢液から第二のフラクシヨンを得て黄色結晶性固体とし
て6j約200ηを得る。Mp〉200℃(分解)。I
R(β−ラクタム C=Oの吸収):1780UV:λ
Max277nm(ε11000)。
例107一〔α一(2−t−ブトキシカルボニルアミノ
メチル一1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕−3−
(1H−1・2・3−トリアゾール4−イルチオメチル
)−3−セフエム一4カルボン酸(5h) THF(20m1)中2(1.08y14ミリモル)2
・4−ジニトロフエノール(0.74y14ミリモル)
およびDCC(0.82y14ミリモル)の混合物を室
温において1時間撹拌し、沢過してシクロヘキシル尿素
を除去し、これをTHF(10m1)で洗浄した。
▲液および洗液を合して5℃において50%水性T掛゛
(20m1)中7ーアミノ3−(1H−1・2・3−ト
リアゾール−4−イルチオメチル)−3−セフエム一4
−カルボン酸(4h)(1.247、4ミリモル)とト
リエチルアミン(0.817、8ミリモル)の溶液中に
一度に注ぎ、この反応混合物を室温において一夜撹拌し
、エーテル(50m1×2)で洗浄した。水相を希HC
l′(′PH2まで酸性にし、酢酸エチル(50mi×
3で抽出した。抽出液を合して水洗(50m1)し、少
量の炭で処理し、無水Na2sO4上乾燥した。減圧下
溶媒を除去して油状残留物を得、これはエーテル一n−
ヘキサン(1:1、100m1)でつぶすことにより固
化して5h0.60f(26%)を得た。Mpl2O〜
128℃(分解)。NUj R:ν 1780、172011680、Max)
)152011250、1160CfL−
1。
゜δDMSO−D5l.38(9H,.s,.tNMR
:δ 51.38(9H1ppm Bu−H)、5.08(1H.d、4Hz、6一扛、5
.65(1H..d−Dl4および8Hz17−H)、
8.00(1H.s、トリアゾール−H)、8.92(
1H.d、8Hz,.C0NH)。
分析。C24H32N6O5S2・%H2Oとして計算
値:Cl5O.25;Hl5.8O;Nll4.65;
Slll.l8。実験値:Cl5O.5l、50.69
;Hl5.73、5.65;Nll4.57、14.2
5;SllO.O5、10.1607−〔α−(2−ア
ミノメチル−1−シクロヘキセニル)−アセトアミド〕
−3−(1H−1・2・3−トリアゾール−4−イルチ
オメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(6h)ト
リフロロ酢酸(1m1)および5h(0.55y、0.
98ミリモル)の混合物を室温において30分間攪拌し
、エーテル(501111)で希釈し、析出物を得、こ
れを沢過により集め、少量の水(2m0中スラリとした
この混合物をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニ
トリル(200m0で希釈して6hを析出せしめ、これ
をアセトニトリル(50m1)で洗浄した。収量0.3
67(80%)。Mp2O3〜215℃(分解)。IR
:νNuJl76O、1630、1570r4。
max.1%K2CO UV:λ 23266nm(ε8000)。
MaX分析。
Cl9H24N6O4S2・1%ト0として計算値:C
l46.42;Hl554;Nll7.lO;Sll3
.O4。実験値:Cl46.O6、46.16;Hl5
.l8、528;Nll8.O6、18.02;Sll
2.37。例11 7−〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニノ(ハ
)アセトアミド〕−3−〔3−ヒドロキシピリダシン〔
3・2−c〕−s−トリアゾール6−イルチオメチル)
−3−セフエム一4一カルボン酸サリチルアルデヒド付
加物(7c)の製造メタノール(8m0中6c(例3、
766η、1.6ミリモル)とトリエチルアミン(30
0Tf19、3ミリモル)の懸濁液に攪拌下サリチルア
ルデヒド(370ヮ、3ミリモル)を添加し、混合物を
室温において30分間攪拌して透明な暗黄色溶液をつく
る。
この溶液を少量の炭で処理し、沢液にKEH(2m1、
酢酸エチル中2−エチルヘキサン酸カリの1M溶液)を
添加する。この混合物を大量のエーテル(100m!,
)で希釈し、固体生成物7cを析出させ、これを沢過に
より集め、エーテル(30m0で洗浄し、乾燥する。収
量約750ワO例12 7−〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニル)ア
セトアミド〕−3−(5−メチル−1・3・4−チアジ
アゾール一2−イルチオメチル)3−セフエム一4−カ
ルボン酸のサリチルアルデヒド付加物(7d)6d(例
4、778〜、1.6ミリモル)とトリエチルアミン(
300η、3ミリモル)との混合 3物に攪拌下サリチ
ルアルデヒド(370η、3ミリモル)を添加し、この
懸濁液を室温において15分間撹拌して透明な暗黄色の
溶液をつくり、これを少量で炭で処理する。
KEH(2m1、酢酸エチル中1M溶液)を沢液に添加
する。この混合 3物を大量のエーテル(100m0で
希釈して生成物7dを析出させ、これを沢過により集め
、エーテル(30m0で洗浄し、乾燥する。収量約85
0η。例13 7−〔(2−アミノメチル−1−シクロヘキセニル)ア
セトアミド〕−3−(3−ヒドロキシピリダジノ〔3・
2−c〕−s−トリアゾール6−イルチオメチル)−3
−セフエム一4カルボン酸のサリチルアルデヒド付加物
(7e)N−N−ジメチルホルムアミド(7m1)中6
e(例5、7547r19、1.42ミリモル)とトリ
エチルアミン(300I13ミリモル)との懸濁液に撹
拌下サリチルアルデヒド(370即、3ミリモル)を添
加し、懸濁液を室温において1.5時間撹 .拌して透
明な暗黄色の溶液とし、これを少量の炭で処理する。
KEH(1.5m1、酢酸エチル中1M溶液)を▲液に
添加する。この混合物を大量のエーテル(100m1)
で希釈し、生成物7eを析出せしめ、これをエーテル(
30m1)で洗浄し、乾燥する。収量約900ヮ。例1
4 DS0中セフアロスポリン(双生イオン)(6c)の溶
液に酢酸エチル中2−エチルヘキサン酸カリウム(KE
H)171)溶液を添加することにより例3の化合物の
カリウム塩を製造する。
例15 例3の化合物のジエチルアンモニウム塩を予めメタノー
ル中で生成させ、次いで酢酸エチル中2エチルヘキサン
酸ナトリウム(SEH′)f)溶液を添加し、次にイソ
プロパノールで希釈して所望のナトリウム塩を析出させ
ることにより例3の化合物のナトリウム塩を製造する。
このものは水中250ワ/ml以上の溶解度を有する。
例 16(参考例) 7一〔α一(2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕セフアロスポ
ラン酸(5w)THF(20TfL1)中2(1.08
7.4ミリモル)、2゜4−ジニトロフエノール(0.
74y14ミリモル)およびDOC(0.82y14ミ
リモル)の混合物を室温において1時間撹拌し、沢過し
てシンクロヘキシル尿素を除去し、これをTHF′(1
0m0で洗浄した。
沢液および洗液を合して50%T8(20m1)中7一
ACA(4w)(,0.827、3ミリモル)とトリエ
チルアミン(0.81f7、8ミリモル)との溶液中に
5℃において一度に注いだ。反応混合物を室温において
一夜撹拌し、エーテル(50m1X2)で洗浄した。水
相を希HClによりPH2まで酸性にし、酢酸エチル(
50m1×3)で抽出した。抽出液を合して水洗(50
m0し、無水Na2sO4上乾燥した。減圧下溶媒を除
去して油状残留物として5wを得、・これはエーテル一
n−ヘキサン(1:1、100m1)でつぶすことによ
り固化し、n−ヘキサン(50m1,)で洗浄した。収
量1.247(79%)。MplOO〜110℃。Bu
−H)、1.96(3H,.s13−0Ac)、4.4
8(1H,.d113Hz13−CH2)、4.83(
1H.d113Hz、3−CH2)、4.89(1H.
d、4Hz、6−H)、5.48(1H,.d−Dl4
および8Hz17−H)、8.5(1H,.d18Hz
,.C0NH)。
分析。C24H35N3O8S・%H2Oとして計算値
:Cl54.l2;Hl6.43;Nl7.88;Sl
6.O2。実験値:Cl54.l6、54.07;Hl
6.l9、6.22:Nl8.36、8.34;Sl5
.6l、5.79。7−〔α一(2−アミノメチル−1
−シクロヘキセニル)アセトアミド〕セフアロスポラン
酸(6w)トリフロロ酢酸(2Tf11)と5w(1.
207、2.3ミリモル)との混合物を室温において3
0分間攪拌し、エーテル(5071L1)で希釈してト
リフロロ酢酸塩を析出させ、これを水(2m0中スラリ
とした。
この混合物をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニ
トリル(200m0で希釈して6wを析出させた。収量
0.68y(69%)。Mp25O〜260℃(分解)
。分析。
Cl9H25N3O6S・%H2Oとして計算値:Cl
52.76;Hl6.O5;Nl9.7l;Sl7.4
l。実験値:Cl52.36、52.15;Hl6.O
9、6.06;Nl9,74、9.71;Sl7.7l
、7.81。溶解度は5.4(BA)および5.3(U
V)であつた。
例 17(参考例) 7一〔α−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1−シクロヘキセニル)アセトアミド〕デスアセトキ
シーセフアロスポラン酸(5x) THF(20m0中2(1.08t14ミリモル)、2
・4−ジニトロフエノール(0,74y14ミリモル)
およびDCC(0.82V、4ミリモル)を室温におい
て1時間攪拌し、沢過して析出したシンクロヘキシル尿
素を除き、これをT゛(10m1)で洗浄した。
沢液および洗液を合して50%水性THF(20m0中
7一ADCA(4x)(0.647、3ミリモル)とト
リエチルアミン(0.817、8ミリモル)の溶液中に
5℃において一度に注いだ。反応混合物を室温において
18時間撹拌し、工ーテル(50!NlX2)で洗浄し
た。水相を希HClで酸性にしてPH2とし、酢酸エチ
ル(50m1×2)で抽出した。抽出液を合して水(5
0m1)で洗浄し、少量の炭で処理し、無水Na2sO
4上乾燥した。減圧下溶媒を蒸発させて油状残留物を得
、これをエーテル一n−ヘキサン(1:1、100m0
でつぶすことにより固化させて5xを得た。収量0.8
8y(63%)。Mpl2O〜127(分解)。Bu−
H)、1.98(3H,.s13−CH3)、4.86
(1H,.d14Hz16−H)、5.40(1H,.
d−Dl4および8Hz17一H)、8.50(1H,
.d18Hz.C0NH)。
分析。C22H3,N3O6Sとして計算値:Cl56
,76;Hl6.7l;Nl9.O3;Sl6.89。
実験値:Cl56,2l、56,21;H、6.65、
6.77;N、8.98、9.04;S、6.71、7
.0007−〔α一(2−アミノメチル−1−シクロヘ
キセニル)アセトアミド〕デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸(6x)トリフロロ酢酸(2m0VC冷却(0℃
)下?Δ(0.847、1.8ミリモル)を添加し、混
合物を室温において0.5時間攪拌した。
この混合物をエーテル(50m0で希釈してトリフロロ
酢酸塩を析出させ、水(2m0中スラリとした。この混
合物をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニトリル
(200m0で希釈して6xを得、これをアセトニトリ
ル(20m0で洗浄した。収量0.487(73%)。
Mp24O〜245゜C(分解)。分析。Cl7H23
N3O4S−H2Oとして計算値:C、53.24;H
l6.57;NllO.95;Sl8.36O実験値:
Cl53.83、53.87;Hl6,O6、6.23
:Nlll.O8、10,99;S,8.75、9.0
10溶解度は4.1(BA)および3.3(UV)であ
つた。
例18 7一〔α−(2−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1●4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3
−(3−ヒドロキシピリダジン一6−イルチオメチル)
−3−セフエム一4−カルボン酸(6a)酢酸エチル4
0m1中α一〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)−1・4−シクロヘキサジエニル〕酢酸(3)1
.1y(4.1ミリモル)と2・4−ジニトロフエノー
ル800W9(4.4ミリモル)の溶液に攪拌下N−N
仁シンクロヘキシルカルボジイミド(DCC)0.97
(4.4ミリモル)を一度に添加した。
反応混合物を室温において3時間攪拌した。分離したシ
ンクロヘキシル尿素を沢去した。沢液を蒸発乾固させて
油状の活性化エステルを得、これをTHF3Omlに溶
解した。この溶液に50%THF2Oml中7ーアミノ
一3一(3−ヒドロキシピリダジン一6−イルチオメチ
ル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5a)1.26
f(3.7ミリモル)とトリエチルアミン1.037n
1(7.4ミリモル)の溶液を添加した。この混合物を
室温において18時間攪拌し、真空下濃縮して10m1
の容積とした。濃縮物をエーテル100m1づつで5回
洗浄し、6N塩酸で酸性にし、酢酸エチル100m1づ
つで6回抽出した。抽出液を合して水洗し、飽和NaC
l液で洗浄した。乾燥した溶液を濃縮乾固してN−BO
C保護セフアロスポリン6a,.mp170℃(分解)
720m9(33%)を得た〇CH3LC()、2.5
7(4H.s,.H2C(=)、3.03(2H,.s
,.CH2C0)、3.4〜3.7(4H,.m12H
およびCH2−N)、3.9〜4.2(2H,.m13
−CH2)、4.98(1H1d14.5Hz16−H
)、4.9〜5.2(3H1d19.5Hz1ピリダジ
ン一H)、7.23(1H1d19.5Hz、ピリダジ
ン一H)、8.77(1H、Dl7.5Hz.CONH
)。
分析。
C26H3lN5O7S2・H2Oとして計算値:Cl
5l.56;Hl5.l6;Nlll.56;SllO
.59O実験値:Cl5l.43;Hl5.l3;マ、
11.66;SllO.79。7 −〔α一(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジ
エニル)アセトアミド〕−3−(3一ヒドロキシピリダ
ジン一6−イルチオメチル)一3−セフエム一4−カル
ボン酸(7a)〜 トリフロロ酢酸1.5m1i:PB
OC一保護セフアロスポリン0670〜(1.13ミリ
モル)の溶液をO℃において1時間攪拌した。
この溶液に乾燥エーテル100m1を添加した。得られ
た析出物をf過により集め、水20m2中懸濁し、希ア
ンモニア水でPH6に調節して粘稠な油を得、これをア
セトニトリルでつぶして所望の生成物)、Mp2OO〜
205℃(分解)380η(75.5%)を得た。
1390、1350?−1。
分析。
C2lH23N5O5S2・%H2Oとして計算値:C
、50.59;Hl4.85:Nll4.O5。実験値
:cミ50.95;Hl4.79;Nll3.lO。9
l滴のN−N−ジメチルベンジルアミンを含有する乾燥
テトラヒドロフラン(Tゝ)20m1!中{2−〔N−
(1−カルベトキシプロペン一2−イル)アミノメチル
〕−1・4−シクロヘキサジエニル}酢酸ナトリウム(
4)1.1y(3.6ミリモル)の懸濁液に攪拌下−1
0〜一5℃においてクロロギ酸エチル0.38m1(3
.95ミリモル)を添加した。
この混合無水物溶液にトリエチルアミン0.42m1(
3ミリモル)を含有する50%水性THFlOWLI中
7〔α−(2−アミノメチル−1・4−シクロ− .″
キサジエニル)アセトアミド]−3−(3−ヒドロキシ
ピリダジン一6−イルチオメチル)一3−セフエム一4
−カルボン酸(5a)1.02(3ミリモル)の溶液を
一度に添加した。この混合物を室温において30分間攪
拌し、活性炭で処理し、沢過した。この沢液にギ酸3m
1を添加し、この混合物を室温において30分間攪拌し
た。得られた析出物を沢過し、水およびアセトニトリル
で洗浄して7a570ワを得た。例197−{〔2−(
N−t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−1・4−
シクロヘキサジエニル〕アセトアミド}−3−(テトラ
ゾロ〔1・5一b〕ピリダジン一6−イルチオメチル)
−3− !セフエム一4−カルボン酸(6b)THF5
Oml中α−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)−1・4−シクロヘキサジエニル〕酢酸(3)3
.2f7(0.012モル)と2・4−ジニトロフエノ
ール0.37(0.0125モル)の溶液に撹拌下DC
C2.6y(0.0125モル)を添加し、混合物を室
温において1.5時間攪拌した。
析出した尿素を沢過により除いた。この活性エステル溶
液に水100m1中7ーアミノ一3一(テトラゾロ〔1
・5−b〕ピリダジン一6−イルチオメチル一3−セフ
エム一4−カルボン酸(5b)3.657(0.01モ
ル)とトリエチルアミン2.8m1(0.02モル)の
溶液を添加した。この混合物を室温において18時間撹
拌した。減圧下40℃以下においてTHFの大部分を除
去し、残留溶液をエーテル(50m1×3)で洗浄し、
6NHC1で酸性にし、酢酸エチル(100m1×8)
で抽出した。抽出液を合して水(100m1X3)およ
び飽和NaCl液(100m1×2)で洗浄し、蒸発乾
固させた。油状残留物をエーテルでつぶしてり、Mpl
65℃(分解)2.27(52%)を得た。IR:ν=
1770、1710、16701151011240、
1150礪−1。
分析。
C26H3ON8O6S2として計算値:Cl5O.l
8:Hl4.92;Nll8.23;SllO.43。
実験値:C、51.05;Hl4.97:N,.l7.
24;Sl9.O9O7−〔2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−(テト
ラゾ口〔1・5−b〕ピリダジン一6−イルチオメチル
)−3−セフエム一4−カルボン酸(7b)6b3.1
7(5.05ミリモル)およびトリフロロ酢酸6m1の
混合物を冷却下1時間撹拌し、エーテル200m1で希
釈して7bのトリJャ鴻告|酸塩を分離し、これを水5m
1に溶解し、濃NH4OHでPH6に調節し、アセトニ
トリル900m1で希釈した。
黄色の結晶を沢過により集め、アセトニトリルで洗浄し
てて山、Mp2l『C(分解)2.3y(88.5%)
を得た。50%THF35Omlから7b2yを再結晶
して淡黄色針状晶Mp22O〜230℃(分解)1.1
9f7を得た。
R:νNuJl785、164011610、Max〜
、1570cm−1。
分析0C2!H22N8O4S2 計算値:Cl5O.l7;Hl Slll.64。
実験値:C、4.56;Nll9.59;S1 例20 ・%C4H8Oとして 4.76;Nl2O.35; 50.17:Hl ll.3OO 7一〔(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3
−(1−メチルテトラゾールー5−イルチオメチル)−
3−セフエム一4−カルボン酸(6c)TIIF′ 5
0m1中α−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノメ
チル)−1・4−シクロヘキサジエニル]酢酸(3)3
.27(0.012モル)と2・4−ジニトロフエノー
ル2.3y(0.012モル)の溶液に撹拌下DCC2
.67(0.012モル)を添加し、混合物を室温にお
いて1.5時間撹拌した。
析出した尿素を沢過により分離した。沢液に水100m
1中7ーアミノ一3−(1−メチルテトラゾール−5−
イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5
c)3.287(0.01モル)とトリエチルアミン2
.8m1(0.02モル)の溶液を添加し、混合物を室
温において18時間攪拌した。40℃以下で減圧下TH
Fの大部分を除去し、残留する水溶液をエーテル(50
m1×2)で洗浄し、6NHC1で酸性にし、酢酸エチ
ル(50m1x4)で抽出した。
抽出液を合して水(50m1X2)および飽和NaCl
溶液(50m1×2)で洗浄し、Na2sO4で乾燥し
、蒸発乾固した。油状残留物をエーテル(100m1)
でつぶして6C1mp145℃(分解)2.37(48
%)を得た。1240、1150?−1。
分析。
C24H3lN7O6Sとして計算値二C、49.90
;Hl5.4l;Nll6.97;Slll.lO。実
験値:Cl5O.23;Hl5.23;Nll5.8O
;Sll2.43。7−〔(2−アミノメチル−1・4
−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−(1−
メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
エム一4−カルボン酸(7c)6c2.27( 3.8
ミリモル)とトリフロロ酢酸5m1との混合物を冷却下
1時間撹拌し、エーテル200meで希釈して?のトリ
フロロ酢酸塩を分離し、これを水5m1に溶解した。
溶液を濃NH4OHでPH6に調節し、アセトニトリル
200m1で希釈して黄色析出物を得、これを沢過によ
り集め、アセトニトリルで洗浄して7e、Mp2OO℃
(分解)1.5y(82.5%)を得た。これを50%
THFから再結晶して淡黄色の針状晶を得た。Mp2l
Oら(分解)。分析。
Cl9H23N7O4S2計算値:C、49.11;H
l Sll2.48。
実験値:Cl5.2O;Nll8.53;S1 例21 ・%C4H8Oとして 5.30;Nll9.O9: 49.85;Hl l2.26。
7−〔(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
4−シクロヘキサジエニル)ア セトアミド〕−3−(5−メチル−1・3・4−チアジ
アゾール一2−イルチオメチル)−3−セフエム一4−
カルボン酸(6d)THF4Oml中α一〔2−N−t
−ブトキシカルボニルアミノメチル一1−4−シクロヘ
キサジエニル)アセトアミド〕一(5−メチル−1・3
・4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セ
フエム一4−カルボン酸(3)900〜(3.3ミリモ
ル)と2・4−ジニトロフエノール660η(3.6ミ
リモル)の溶液に攪拌下DCC74O〜(3.6ミリモ
ル)を=度に添加し、混合物を室温において2時間攪拌
した。
析出した尿素を▲過により除去した。沢液に水30m1
中7ーアミノ一3−(5−メチル−1・3・4−チアジ
アゾール一2−イルチオメチル)−3−セフエム一4−
カルボン酸(5d)1.037(3ミリモル)とトリエ
チルアミン1.3m1(9ミリモル)を一度に添加し、
混合物を室温において18時間攪拌した。40℃以下に
おいて減圧下THFを除去し、濃縮物をエーテル(10
m1×3)で洗浄し、6NHC1で酸性にし、酢酸エチ
ル(10m1X5)で抽出した。
抽出液を合して水(10m1×2)および飽和NaCl
液(10m0で順次洗浄した。蒸発し、次いでエーテル
でつぶすとj旦 980η(55%)を得た。分析。
C2,H3lN5O6S3として計算値:C,.55O
.57;Hl5.26;Nlll.8OO実験値:Cl
5O.5l;Hl5.2O;Nlll.46。7−〔(
2−アミノメチル−104−シクロヘキサジエニル)ア
セトアミド〕−3−(5−メチル−1・3・4−チアジ
アゾール一2−イル※5チオメチル)−3−セフエム一
4−カルボン酸(7d)→ 6d940η(1.58ミ
リモル)とトリフロロ酢酸2m1の混合物を冷却下1時
間攪拌し、エーテル100m1で希釈して7dのトリフ
ロロ酢酸塩を分離し、これを水5m1とアセトニトリル
5m1とに溶解した。
溶液を濃NH4OH′(′PH6に調節し、アセトニト
リル100m1で希釈した。得られた淡黄色の析出物を
沢過により集め、アセトニトリル(5m1)で洗浄して
てA.mp23O〜240℃(分解)600ηを得た。
分析。C2OH23N5O4S3として計算値:C、4
8.66;Hl4.7O;N、14.19;S、19.
49。実験値:Cl49,24;Hl4.59;Nll
3.88:Sl2O.l6O―E11滴のN−N−ジメ
チルベンジルアミンを含有する乾燥THF′20mj中
{2−〔N−(1−カルベトキシプロベン一2−イル)
アミノメチル〕−1・4−シクロヘキサジエニル〕酢酸
ナトリウム1.17(3.6ミリモル)の懸濁液に攪拌
下−10〜−15℃において10分間にクロロギ酸エチ
ル0.38m1(3.95ミリモル)を添加した。
この混合無水物溶液にトリエチルアミン0.42m1(
3ミリモル)を含有する50%水性THFlOml5d
l.O3t(3ミリモル)の溶液を一度に添加した。混
合物を室温において30分間攪拌した。ギ酸数滴を添加
し、混合物を沢過した。沢液にエーテル200m1とギ
酸3mjとを添加した。析出物を沢過により集め、水お
よびアセトニトリルで洗浄して7d1.1y(62%)
を得た。11J22 セトアミド〕−3−(3−ヒドロキシピリダジノ〔3・
2−c〕−s−トリアゾール−6−イルチオメチル)−
3−セフエム一4−カルボン酸(6e)THF3Om2
中α−〔2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)
−1・4−シクロヘキサジエニル]酢酸(3) 900
〜(3.3ミリモル)と2・4−ジニトロフエノール6
60η(3.6ミリモル)の混合物に攪拌下DCC74
Oワ(3.6ミリモル)を一度に添加し、混合物を室温
において時間攪拌した。
分離した尿素をP去した。この活性化エステル溶液に水
30m1!.中7ーアミノ一3−(3−ヒドロキシピリ
ダジノ〔3・2−c〕−s−トリアゾール−6−イルチ
オメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(5e)1
.137(3ミリモル)とトリエチルアミン1、25m
1(9ミリモル)の溶液に一度に添加し、混合物を室温
において18時間攪拌した。THFを40℃以下におい
て減圧下に留去し、残留物をエーテル(10m1×2)
で洗浄し、6NHC1で酸性にし、酢酸エチル(10T
n2×5)で抽出した。抽出液を合して水(10m1×
2)および飽和NaCl液(10m0で洗浄し、蒸発乾
固した。残留物をエーテルでつぶして6e1mp175
〜180℃(分解)505Tf9(27%)を得た。1
200、1150c!n−10 分析。
C27H3lN7O7S2として計算値:C、51.5
0;H,4.96;Nll5.57;SllO.l8。
実験値:Cl5l.6l;Hl4.8O;Nll4.4
7;SllO.25O7−〔(2−アミノメチル−1・
4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−(3
−ヒドロキシピリダジノ〔3・2−c〕−s−トリアゾ
ール−6−イルチオメチル一3−セフエム4−カルボj
(7e)トリフロロ酢酸(1m06e470m9 (0.747ミリモル)に添加し、混合物を冷却下1時
間攪拌し、エーテル100m1で希釈してL(のトリフ
ロロ酢酸塩を分離し、これを水5m1に溶解し、濃NH
4OH(−PH6に調節した。
この混合物にアセトニトリル100m1を添加して黄色
析出物を得、これをP過により集め、アセトニトリルで
洗浄して?,.Mp2lO〜220℃(分解)360ワ
(91%)を得た。分析。
C22H23N7O5S2・H2Oとして計算値:Cl
48.25:Hl4.6O;N,l7.9l;Slll
.7l。実験値:Cl48.75;Hl4.6O;Nl
l6.56;Sll2.l7O例23 7−〔(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3
−(ピリド〔2・1−c〕一s−トリアゾール−3−イ
ルチオメチル)−3一セフエム一4−カルボン酸(6f
)THF′ 30TI11中α−〔2−(t−ブトキシ
カルボニルアミノメチル)−1 ・4−シクロヘキサジ
エニル〕酢酸(3) 950即(3.3ミリモル)と2
4−ジニトロフエノール660mg(3.6ミリモル)
の溶液にDCC(740m9、3.6ミリモノ(ハ)を
添加し、混合物を室温において1時間攪拌し、尿素をP
去した。
P液に水30m1中7ーアミノ一3(ピリド〔2・1−
c〕−s−トリアゾール−3イルチオメチル)−3−セ
フエム一4−カルボン酸(Σ工)1.1y(3ミリモル
)とトリエチルアミン1.25m1(9ミリモル)の溶
液を添加し、混合物を室温において18時間攪拌した。
THFを40℃以下において減圧下に除去し、残 1留
物をエーテル(10m1×2)で洗浄し、6NHC1で
酸性にし、酢酸エチル(10m1×5)で抽出した。抽
出液を合して水(10m1×2)および飽和NaCl液
(10m1)で洗浄し、40℃以下で蒸発乾固した。残
留物をエーテルでつぶすと 11、Mpl45〜15
0を(分解)1.157(63%)を得た。分析。
C28H32N6O6S2として計算値:C、54.8
9;Hl5.26:Nll3.72;SllO.47O
実験値:Cl53.84;H、5.13;,RNll3
.l2:s、9.2607−〔(2−アミノメチル−1
・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−(
ピリド〔2・1−e〕−s−トリアゾール−3−イルチ
オメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(7f)撹
拌しながら冷却下1.5時間にトリフロロ酢酸(2.5
m0をBOC一遮断セフアロスポリン?±(1.1t、
1.8ミリモル)に添加し、混合物をエーテル100m
′で希釈して7fのトリフロロ酢酸塩を分離し、これを
水5m1に溶解し、濃NH4OHでPH6に調節し、ア
セトニトリル100m1で希釈した。
得られた黄角ρ析出物を沢過により集め、アセトニトリ
ルで洗浄してL工、Mp2OO〜210℃(分解)70
0ヮ(76%)を得た。分析。C22H24N6O4S
2%H2Oとして計算値:Cl52.96;H、4.6
3;Nll6.ll;Sll2.29O実験値:Cl5
3.O8;Cl4。65;Nll5,l6;Sll2.
29。
例24 7−〔(2−N−t−ブトキシカルボニルアミノメチル
一1・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3
−ピリダジノ〔2・1−c〕s−トリアゾール−3−イ
ルチオメチル)−3一セフエム一4−カルボン酸(7g
)乾燥THF(10m0中α一〔2−t−ブトキシカル
ボニルアミノメチル一1・4−シクロヘキサジエニル〕
酢酸(3)(1.077、4ミリモル)と2・4−ジニ
トロフエノール(0.74y、4ミリモル)の溶液にD
OC(0.82y、4ミリモル)を添加し、混合物を室
温において1時間攪拌して尿素を析出せしめ、これを沢
過により除去した。
沢液に50%水性THF(20m0中7ーアミミノ一3
−ピリダジノ〔2・1−c〕−s−トリアゾール−3−
イルチオメチル)−3−セフエム4−カルボン酸(5g
)(1.097、3ミリモル)とトリエチルアミン(0
.817、8ミリモル)の冷溶液を一度に添加し、混合
物を室温において20時間攪拌した。反応混合物をエー
テル(50me×2)で洗浄し、希塩酸でPH2に調節
し、無水ホウ硝上乾燥した。減圧下に溶媒を蒸発させて
油状残留物を得、これをエーテル(50m0でつぶすこ
とにより固化させて67、Mp2O2〜213゜C(分
解)0.637(34%)を得た。CU3−CO、3.
89(4H,.s,.H2C〈 )5.03(1H,.
d14Hz16−H)、5.67H(3H.br−s、
7Hおよび 〕℃一)、7.20〜8.90(3H,.
m1ピリダジン一H)、9.05(1H.d、8Hz.
NHC0)。
分析。
C27H3lN7O6S2・H2Oとして計算値:Cl
48.O8;Hl4.95;Nll7.83;Slll
,67。実験値:Cl48.32;Hl3.94;Nl
l7.l9;Slll.9OO7−(2−アミノメチル
−1・4−シクロヘキサジエニルアセトアミド)−3−
(ピリダジノ〔2・1−c〕−s−トリアゾール−3−
イルチオメチル)−3−セフエム一4−カルボン酸(7
g)トリフロロ酢酸(1m0中67(0.53y、0.
86ミリモル)の混合物をO〜5℃において1時間攪拌
し、エーテル(30m0で希釈して7gのトリフロロ酢
酸塩を析出させ、これを沢過により集め、水(4m0に
溶解した。
この溶液をアンモニア水でPH6に調節し、アセトニト
リル(100m1)で希釈して〕を析出させ、これを沢
過により集め、アセトニトリル(30m0で洗浄し、P
2O5上真空乾燥した。収量0.387(86%)。M
p2O8〜216゜C(分解)。分析。C22H23N
7O4S2・H2Oとして計算値:Cl5l.33;H
l5.27;Nll5.52;SllO.l5。実験値
:Cl5l.OO;Hl5.lO;Nll5.OO;S
llO.l2O例25、26および27に対する反応図 例 7−〔(2−三級一ブトキシカルボニルアミノメチル一
1・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−
(1・3 ・4−チアジアゾール一2−メルカプトメチ
ル)−3−セフエム一4−カルボン酸(61)酢酸エチ
ル40m111旦 1.10y(0.0041モル)と
2・4−ジニトロフエノール0.807(0,0044
モル)の溶液に攪拌下N−N″−ジシクロヘキシカルボ
ジイミド0.90y(0.0044モル)を一度に添加
し、この混合物を25.において3時間攪拌した。
シンクロヘキシル尿素を集め、P液を45し(15mm
)において蒸発させて油として活性化エステルを得た。
この油をT掛゛30m1に溶解した。50%THF一水
20m1中7ーアミノ一3−(1・3・4−チアジアゾ
ール2−メルカプトメチル)−3−セフエム一4−カル
ボン酸1,22y(0.0037モル)とトリエチルア
ミン1,03m1(0.0074モル)の溶液をこの活
性化エステルの溶液に添加し、25ルにおいて18時間
攪拌した。
THF′を405(15mm)において除去し、濃縮物
(10m1)をエーテル(100d×5)で洗浄し、4
0%リン酸でPH2まで酸性にした。この混合物を酢酸
エチル(100m1X6)で抽出し、抽出液を合して水
、最後に飽和食塩液で洗浄した。酢酸エチル溶液を40
に(15mm)において蒸発させて20m1の容演※積
とし、スケリソルブB3Omlで希釈した。生成物61
を集め、P2O5上25mにおいて16時間真空乾燥し
た。白色粉末1.47(65.4%)を得5た。IRお
よびNMRスペクトルは構造と一致していた。Mpl3
5M(ゆつくり分解)。7一〔(2−アミノメチル−1
・4−シクロヘキサジエニル)アセトアミド〕−3−(
1・3・4−チアジアゾール一2−メルカプトメチル)
0 −3−セフエム一4−カルボン酸(71)(61
)1.307(0.00226モル)とトリフロロ酢酸
3.0m1の溶液を00において1時間攪拌した。
この溶液をエーテル200m1で希釈し、析出物を沢過
により集めた。このトリフロロ酢酸5塩を水40m1に
懸濁し、希アンモニア水でPH6.Oに調節した。ゴム
状残留物を次にアセトニトリル25m1でつぶして白色
粉末370η(34.5%)を得た。この生成物をP2
O5上25(において16時間真空乾燥した。IRおよ
びNMRスペ] クトルは構造と一致していた。Mpl
35ペ(ゆつくり分解)。分析:Cl,H2lN5O4
S3・H2Oとして計算値:Cl45.85;Hl4.
65;Nll4.O7O実験値:Cl45.7l;Hl
4.52;Nll4.l2Oこの化合物の平衡溶解度(
Trl9/ml)は、蒸留水中4.28、PH7.Oの
緩衝液中5.85であつた。
例267一〔(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキ
サジエニル)アセトアミド〕−3−(5−ヒドロキシメ
チル−1・3・4−チアジァゾールー2−メルカプトメ
チル)−3−セフエム一4一カルボン酸(7j)生成物
を水から集めて茶色粉末340η(29.8%)を得た
以外操作は例8と同じであつた。
f液から第二のフラクシヨンを得て黄色結晶性半水和物
として乙1230m9(20.0%)を得た。IRおよ
び?電スペクトルは構造と一致していた。Mpl5Oス
(ゆつくり分解)。分析。
C2OH23N5O3・1%H2Oとして計算値:Cl
44.75;Hl4.88;Nll3.O5O実験値:
Cl44.84;Hl4.63;N、12.750第二
のフラクシヨンは同じ純度をもつことが見出された。I
RおよびMスペクトルは構造と一致していた。例27 7−〔(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエ
ニル)アセトアミド〕−3−(1・2・3−チアジアゾ
ール一5−メルカプトメチル)3−セフエム一4−カル
ボン酸(7h)生成物をアセトニトリル15m1から集
めて淡褐色粉末として7h100η(19.1%)を得
た点以外操作は例8と同じであつた。
IRおよびNMRスペクトルは構造と〒致していた。M
pl6OO(ゆつくり分解)分析。
Cl9H22N6O4S2・2H20として計算値:C
l46.l7;Hl4.88;Nll6.38O実験値
:Cl45.76;、5.25;Nll6.85O例2
87−〔(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジ
エニル)アセトアミド〕−1・3−(1メチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)一3−セフエム一4−カル
ボン酸(7c)、ロッド2の製造THF25Oml中(
2−N−t−ブトキシカルボニルアミノ一1・4−シク
ロヘキサジエニル)酢酸(2) 11.2y(0.04
2モル)と2・4−ジニトロフエノール8.03y(0
.044モル)の混合物にシンクロヘキシルカルボジイ
ミド(DCC)(9.0y、0.044モル)を添加し
た。
混合物を室温において1.5時間撹拌し、析出した尿素
をP去した。P液に水250m1中7ーアミノ一3−(
1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)、3−
セフエム一4−カルボン酸11.57(0.035モル
)とトリエチルアミン14.7m1(約0.105モル
)の溶液に添加した。この混合物を室温において20時
間攪拌し、T゛を40℃以下において減圧下に除去した
。水溶液をエーテル(200m0で洗浄し、6NHC1
で酸性とし、酢酸エチル(100Tf11×3)で抽出
した。抽出液を水洗し、飽和NaCl液で洗浄し、Na
2sO4で乾燥し、蒸発乾固させた。油状残留物をエー
テル(500m1)でつぶしてN一遮断7c′(即ち、
旦』−)8.057(40%)を得た。6c8.07(
0.0138モル)とトリフロロ酢酸(TFA)16m
1との混合物をO〜5℃において1時間攪拌し、次にエ
ーテル300m1で希釈して入旦のトリフロロ酢酸塩を
分離し、これを50%アセトニトリル30m1に溶解し
、濃NHlOH′(−PH6に調節し、アセトニトリル
500m1で希釈した。
分離した黄色の析出物をアセトニトリル(200m0で
よく洗浄して無晶形の7c(ロッド2)5.2y(79
%)を得た。Mpl95〜205℃(分解)。分析。
Cl9H23N7O7S2・H2Oとして計算値:Cl
46,O5:Hl5.O8;Nll9.78;Sll2
.94。実験値:Cl46.64;Hl4.6O;Nl
l8.63;Sll2.59OO.lMV閉俊緩衝液(
PH7.O)中溶解度:94η/MlO例29 7−〔(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエ
ニル)アセトアミド〕−3−(5−メチル−1・3・4
−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セフエ
ム一4−カルポ涜7dロッド2の製造乾燥THF′ 8
0m1中2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノメチ
ル)−1・4−シクロヘキサジエニノイ咋酸(2) 8
.02y(0.03モル)と2・4−ジニトロフエノー
ル5.67(0.0304モノのの溶液に攪拌下5〜1
0℃においてDCC6.2f(0.0304モル)を一
度に添加した。
混合物を室温において2時間攪拌した。析出した尿素を
除去して後、O〜5℃において水30dおよびTHF5
Oml,中7ーアミノ一3−(5−メチル−1・3・4
−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セフエ
ム一4−カルボン酸9,47(0.027モル)とトリ
エチルアミン7.7m1(0.055モル)の溶液とこ
の反応混合物を混合した。この混合物を室温において2
0時間攪拌し、減圧下に濃縮して丹亀の大部分を除いた
。水溶液を活性炭27で処理した。P液を酢酸エチル1
00m1で覆い、10%HClで酸性にした。水相を酢
酸エチル50m1づつで2回抽出した。酢酸エチル層を
酢酸エチル抽出液と合し、水100dづつで2回洗浄し
、無水Na2sO4で乾燥し、40℃以下で濃縮乾固し
て粘稠な油としてuを得、これはエーテルでつぶすこと
により固化して劇を得た。収量12.57(70%)。
KBr 工R: ν 1780、 1700) 1680)Ma
xl5lOcIn−10B 0C−保護セフアロスポリン且】.(12.5V)0.
021モル)を攪拌下0〜5℃においてTFA25ゴと
処理した。
同じ温度において1時間攪拌を継続した。混合物をエー
テル300m1で希釈して白色析出物を得、これを50
%水性アセトニトリル30ゴに溶解し、活性炭1yで処
理した。P液を濃NH4OHでPH6に調節し、アセト
ニトリル250mjで希釈して淡黄色粉末としてL】L
(ロッド2)8y(77%)を得た。Mp23O〜23
5℃(分解)。KBr IR:ν 1790)1650) 1620)Maxl
57OaR−10 L:11%NaHCO3−PH7bUff225nmm
ax(3h)(ε、11800)、277nm(ε、1
2400)。
分析、C20H23N504S3として計算値:C)4
8.66;H)4.70;N)14.19; S、19
.490実験値:C) 48.55;H) 4.34;
N) 13.74;S)19.00。
0.IMリン酸緩衝液( PH7)中溶解度:3.47
nf7/ゴ。
例30 7−〔(2−アミノメチル−1・ 4 −シクロヘキサ
ジエニル)アセトアミド〕− 3 −( 3 −ヒドロ
キシピリダジノ〔3・2−c〕−3−トリアゾール−6
−イルチオメチル)− 3−セフエム一 4 −カルボ
ン酸(7e)、ロッド2の製造THF3OOゴ中α−〔
2−(t−プトキシカルボニルアミノメチル)−1・
4 −シクロヘキサジエニル〕酢酸(2) 10.1y
(0.038モル)と2・ 4−ジニトロフエノール8
.1y( 0.044モル)の溶液に攪拌下DCC9.
lt( 0.044モル)を一度に添加し、混合物を室
温において2時間攪拌した。
分離した尿素をP去した。P液に水250m1中7ーア
ミノ一 3−( 3 −ヒドロキシピリダジノ〔3・2
−c〕−s−トリアゾール−6イルチオメチル)−3−
セフエム一4−カルボン酸14.4y(0.038モル
)とトリエチルアミン12.2y(0.12モル)の溶
液を添加し、混合物を室温において16時間攪拌した。
反応混合物を40゜C以下において減圧下に蒸発させ、
水性濃縮液をエーテル(200m1×5)で洗浄し、活
性炭で処理した。P液を希HCl(′PH2まで酸性に
して析占吻を得、これを水200m1で洗浄し、熱TH
F′(500m1×5)で抽出した。TlIF′抽出液
を40℃以下において減圧下に蒸発させて残留物をエー
テル500m1でつぶしてN一遮断7e(即ち、6e)
を得た。. KBr R:ν 1765、1700113401max1
240、1150cTn−1。
このBOC一遮断セフアロスポリン6e(7.87、0
.0124モル)に5℃においてTFAl6mlを滴加
し、混合物を室温において1.2時間攪拌した。
この混合物をエーテル1000mjで希釈し、得られた
析出物を50%アセトニトリル50m1に溶解した。溶
液を濃NH4OHでPH4〜5に調節し、アセトニトリ
ル200m1で希釈して7e(ロッド2)5.55t(
84%)を得た。Mp22O〜230℃(分解)。.
KBr IR:ν 17601171011640、Ma
xl54Oll46O礪−10 uv,λK2CO3−PH7bUff253。
m(6、Max2OOOO) 分析。
C22ル.N7O5S2・2H20として計算*七値:
Cl47.O6;Hl5.O3;Nll7.46。実験
値:Cl46.28;46.37;Hl3.73;3.
71;Nll7,2O;16.9300.1M1)Δ唆
緩衝液(PH7)中溶解度:1.1ヮ/MZO再沈殿・
・・・・・・・・トリフロロ酢酸(0,5m1)を5℃
においてL旦(ロッド2、100即)に添加し、混合物
を室温において5分間攪拌した。
この溶液をエーテル50m1で希釈した。得られたトリ
フロ口酢酸塩を50%水性アセトニトリル溶液に溶解し
た。この溶液を10%NH4OHでPH6.Oに調節し
て淡褐色の析出物(91mノ)、Mp224〜23『C
(分解)を得た。分析0C22H23N705S2゜2
H20として計算値:Cl47,O6;Hl5.O3;
Nll7、46。
実験値:Cl47.3O;47.25;Hl4.23;
4.21;Nll7.89;17,8200.1Mリン
酸緩衝液(PH7)中溶解度:1.1▼/MlO例31 7−〔(2−アミノメチル−1・4−シクロヘキサジエ
ニル)アセトアミド〕−3−(1−メチルテトラゾール
−5−イルチオメチル)−3セフエム一4−カルボン酸
のサリチルアルデヒド付刀口物(7c)(300〜、3
ミリモル)の懸濁液に攪拌下サリチルアルデヒド(37
0即、3ミリモル)を添加し、混合物を室温において3
0分間攪拌して透明な暗黄色の溶液とした。
この溶液を少量の炭で処理し、P液にKEH(2m1、
酢酸エチル中2−エチルヘキサン酸の1M溶液)を添加
した。この混合物を大量のエーテル(100m1)で希
釈して生成物旦』−を析出させ、これをP過により集め
、エーテル(30m1)で洗浄し、乾燥した。収量78
8m9(78%)。Mpl65〜175℃(分解)。2
75nm(ε、14000,.sh)、325nm(ε
2600)。
Cll3)、4.96(1H.d、4Hz、6−H)、
5.50(1H,.m17−H)、5.69(2H1s
,.C−C一旦)、6.7〜7.6(4H,.m1フエ
ニル一旦)、8.68(1H.s1−CH一N〜)、9
.00(1H,.d、8Hz17−CONH)。
分析0C26H26N705S24′H2Oして計算値
:Cl48.96;Hl4.43;N.l5.37;S
llO.O6。実験値:C、48.96;48.85;
H、4.0] ;4.10;Nll4.33、】4.2
6;Sl9.3l、9.700例32 7−〔(2− アミノメチル−1・4−シクロヘキサジ
エニル)アセトアミド〕−3−(5−メチル−1・3・
4−チアジアゾール一2−イルチオメチル)−3−セフ
エム一4−カルボン酸のサリチルアルデヒド付加物(7
d)メタノール(8m1)中11(例12、ロッド2、
778〜、1.6ミリモル)とトリエチルアミン(30
0〜、3ミリモル)の混合物に攪拌下サリチルアルデヒ
ド(370η、3ミリモル)を添加し、懸濁液を室温に
おいて15分間攪拌して透明な暗黄色の溶液とし、これ
を少量の炭で処理した。
P液にKEH(2m1、酢酸エチル中1M溶液)を添加
した。混合物を大量のエーテル(100m1)で希釈し
て生成物8dを析出させ、これをf過により集め、エー
テル(30m0で洗浄し、乾燥した。収量855即(8
4%)。Mpl63〜17『C(分解)。275nm(
ε14200,.Sh)、325nm(ε2700)。
CH3)、4.94(1H,.d14Hz16−H)、
5.50(1H.m、7一H.)・5・68(2H・S
,.C−C−旦)、6.70〜7.60(4H.m、フ
エニル一H)、8.65(1HeS,.CH−N)、8
.92(1H,.d18Hz1−CONH−)。
分析。C27H26N5O5S3K・3/2H20とし
て計算値:Cl48.92;Hl4.4l:NllO.
57;Sll4.5lO実験値:C、48.91;49
.24;Hl3.74;4.04;NllO.l5、1
0.34;S) 12.75、13.57。例337−
〔(2−アミノメチル−1・ 4 −シクロヘキサジエ
ニル)アセトアミド〕− 3 −( 3 −ヒドロキシ
ピリダジノ〔3・2−c〕− s −トリアゾール−
6 −イルチオメチル)− 3−セフエム一 4 −カ
ルボン酸のサリチルアルデヒド付加物(7e)N −
N−ジメチルホルムアミド(7ゴ)中L1(例13、ロ
ッド2、754〜、1.42ミリモル)とトリエチルア
ミン(300mf7、3ミリモル)の懸濁液に攪拌下サ
リチルアルデヒド(370m9、3ミリモル)を添加し
、懸濁液を室温において1.5時間攪拌して透明と暗黄
色の溶液とし、これを少量の炭で処理した。
KEH( 1.5ゴ、酢酸エチル中IM溶液)をP液に
添加した。この混合物を大量のエーテル(100“)で
希釈して生成物肚を析出させ、これをエーテル(30m
0で洗浄し、乾燥した。収量906711f7( 95
%)。Mp2l5〜222℃(分解)。IR:νMlj
l76O、1720、1660)NlaXl6l5、1
600) 1345、1275国 。
Uv:λPH7bUffer255nm(ε28800
)、汀Mx3lOnm(ε8500、Sh)。
NMR:δDMSO− D65.OO(IH,.d)4
ppmHz)6−Jl!)、5.50(IH,.m)
7一旦)、5.72( 2H.s,C= C −H )
、6.7〜7.6(6Wm)フエニルー旦)、8.70
(IH) S.CH=N)、9.00(IH,.d)8
Hz、−CONH)。
分析。C29H26O6N7S2K−H2Oとして計算
値:C)50.49;H)4.09;N) 14.21
;S) 9.300実験値:C) 50.34、50.
30;H)4.15、4.00;N) 14.02、1
4.03;S)9.36、9.31。例34 DMS0中セフアロスポリン(双生イオン)(7a)の
溶液に酢酸エチル中2−エチルヘキサ0唆カリウム(K
EH)の溶液を添加して所望のカリウム塩を析出させる
ことにより例1の化合物のカリウム塩を製造した。
例35 メタノール中例3の化合物のジエチルアンモニウム塩を
予め形成させ、次いで酢酸エチル中2−エチルヘキサン
酸ナトリウム(SEH)の溶液を添加し、次にイソプロ
パノールで希釈することによつて所望のナトリウム塩を
析出させることにより例3の化合物のナトリウム塩を製
造した。
これは水中250Tn9/ml以上の溶解度を有してい
た。3−アセトキシメチル基および3−メチル基を含有
する対応する化合物を製造し、試験管内で例3および1
8の化合物と比較して次の結果を得た。
上の試料は、普通ブイヨン中溶液として後試験管希釈法
により37℃において一夜温置することによつて測定し
て、示された微生物に対して示されたMcg/ml単位
の最小阻止濃度(MIC)を示すことが見出された。本
発明の好適な化合物、例えば(7c、例20、BB−S
3ll)および(6c、例3、BB− 〉}*S336
)のすぐれた生体内活性は、Mcg/K9単位のマウス
の50%に対する最小治療量(CD5O)対示された微
生物の致死量の決定(感染マウスに対する薬剤の皮下投
与による)においてMR−S94と比較して次の結果を
得たことによつて示された。
ラツトの尿中回収の研究においてこれらセフアロスポリ
ン類を200η/Kyの用量で皮下投与し、双生イオン
は水性懸濁液(40η/ml;DMSO−0.5%Na
HCO3−H2O−1:1:8)として、サリチルアル
デヒド誘導体(モル基準で力価が等しい)は水溶液の状
態で与える。
ラツトの結晶尿の研究においてBB−S3llは、結晶
尿の徴候は全くなく満足すべき高い血清および尿中濃度
を生じた。
イヌにおける研究は、BB−S3llが高X.詰晶のな
い尿中濃度を生じることを示す。マウスにおける非経口
(1M)吸収の研究&ζBB−S3llの最高濃度がセ
フアロチンより高いこと、この抗生物質がセフアロチン
より長く血中に持続することを示す。ラツトの尿から回
収されたBB−S3llのIM投与量は31%、MR−
S94について得られた値(35.5%)と非常に似た
値であつた。
セフアロリジンの回収は43.1%であり、一方セフア
ロチンの吸収は18.1%であつた。BB−S3llは
、尿中唯一の生物活性体として現われ、Rfはこの化合
物自体の水溶液について見出されたRfと同一であつた
。BB−S3llの抗菌活性を、寒天希釈試験系におい
てもMR−S94と比較した。
18のグラ木七 ム陽性および58のグラム陰性菌を含むミユラーヒント
ン上の実験において、BB−S3llは、MR−S94
と同じ程度の活性を有することが見出された。
更に一連の実験において、セラチア・マルセセンス(S
eratiamareeseens)、エンテロバクタ
一種(EnterObactersp.)、プロヴイデ
ンシア・スツアルチ(PrOvidenciastua
rtii)、ならびにプロテウス種(PrOteuss
p.)の各々の32株に対するMR−S94およびBB
一S3llの比活性を決定した。これらの化合物は、エ
ンテロバクタ一種の最も代表的なもの、P.スツアルチ
、ならびにP.モルガニイを除くプロテウス種のすべて
に対して顕著な活性を有していた。本発明の化合物l亀
例えばDMSOまたは水中2η/mlの濃度で溶液とし
、次いで普通ブイヨンで希釈して後、試験管希釈による
37℃における一夜の温置によつて測定して、示された
微生物に対して次のMc7/Tlll単位の最小阻止濃
度(MIC)を示すことが見出された。種々の古いセフ
アロスポリンについての結果も示されている。この試験
および他の試験において、サリチルアルデヒド誘導体K
対応する双生イオンと力価が等しく、また水に非常に可
溶性である。ワ/K9単位のマウスの50%に対する最
小治療量(CD5O)対示された微生物の致死量の決定
(感染マウスに対する薬剤の皮下投与による)において
MR−S94について実質的に同じ操作によつて前に得
られた結果と比較することによつて次の結果を得、本発
明の好適な化合物(6c、例3、BB−S336)のす
ぐれた生体内活性が示された:溶解度の決定 0.1MpH7.0リン酸緩衝液中のセフアロスポリン
誘導体の溶解度は、各々完全に可溶化されているそれ自
身の標準を有するバイオアツセイにより、またスペクト
ル法により(試料がUV吸収を示す場合)決定される。
試験液および標準液は下に述べるようにして調製される
。試験液の調製 約10WI/1)の試料をバイアルに入れ、0.1Mリ
9ン酸緩衝液(PH7.O)と混合する。
バイアンにせんをし、金属キヤツプで封をし、回転式封
盪機上に置き、25℃において4時間160rpmで攪
拌する。ミリボアフイルタ一(1IAWP01300、
平均孔径0.45μm)を通して溶液をP過する。5P
液を次のようにしで希釈してバイオアツセイおよびUV
アツセイに使用する:標準液の調製 同じ調料約2ηを正確にはかり、1%K2CO3溶液(
3)に溶解する(通常1分以内)。
フラスコ中0.1MpH7.0リン酸緩衝液によつて溶
液を正確に50m1に希釈し、次のようにしてバイオア
ツセイおよび匹一アツセイ用標準液の調製に使用する:
(1)試料が更に可溶性であると予期される時には20
〜またはそれ以上の試料を使用する。
(2)本試験において希釈剤として、またUV−アツセ
イ中対照液として0.IMpH7.0リン酸緩衝液を使
用する。(3)試料をDMSO(ジメチルスルホキシド
)中可溶化し、次に同様に緩衝液により希釈する時ほと
んど同じ結果が得られることが前に確められた。
(4)適当なピペツトまたはフラスコにより溶液の容積
を正確に測定する。
同じ化合物に対して異なつた行上示される結果は、異な
つたロッドからの試料を使用して得られた。
*3
−アセトキシメチル基および3−メチル基を有する対応
する化合物を製造し、例1θ化合物―試験内で比較して
次の結果を得た:本発明の実施の態様は次のとおりであ
る。
(1)特許請求の範囲1記載の方法。
(2)式のアシル化剤が混合無水物の形であることより
なる上記(1)記載の方法。
(3)式のアシル化剤が式 を有することよりなる上記(1記載の方法。
(4)アミノ保護基がt−プトキシカルボニルまたは1
−カルボメトキシ−1−プロペニル一2であることより
なる上記(1)または(2)記載の方法。(5)式の化
合物をそのシリルエステルの形で使用することよりなる
上記山〜(4)のいずれか記載の方法。(6)式のアシ
ル化剤を式の化合物のピバロイロキシメチル、アセトキ
シメチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフエナシ
ルエステルと反応させることよりなる上記田H4)のい
ずれか記載の方法。
(7)式の化合物のピバロイロキシメチル、アセトキシ
メチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフエナシル
エステルまたはその塩を式Vのチオールまたはその塩と
反応させることよりなる上記田記載の方法。
(8)式 (ただし式中Rは上記田中定義したとおりである)の生
成物またはその塩を対応するピバロイロキシメチル、ア
セトキシメチル、メトキシメチル、アセトニルまたはフ
エナシルエステルまたはその医薬として使用可能な塩に
変換することよりなる上記田〜(5)のいずれか記載の
方法。
(9)式 (ただし式中Rゆ上記(1)中定義したとおりである)
の生成物またはその塩を対応するそのサリチルアルデヒ
ドシツフ塩基に変換することよりなる上記田〜(5)の
いずれか記載の方法。
QO実質的に実施例に関して明細書中前述した上記(1
)〜(9)のいずれか記載の方法。
圓 特許請求の範囲2記載の化合物。
Q力 Rが であることよりな る上記(1)記載の化合物。
Q3)Rが であることよりなる上記U’21記載の化合物。
圓 上記αυ〜a』のいずれ力配載の化合物のサリチル
ァルデヒドシツフ塩基。aω 上記uυ〜a』のいずれ
か記載の化合物のナトリウムまたはカリウム塩。
a6)上記(1)〜aωのいずれか記載の方法に従つて
製造された場合の上記圓〜時のいずれか記載の化合物ま
たはその塩、エステルまたはシツフ塩基。
Qη 上記U1)−Q5Iのいずれか記載の化合物また
はその塩、エステルまたはシツフ塩基と治療上使用可能
な担体または希釈剤とよりなる医薬用組成物。u印 実
質的に明細書中記載されている医薬用組成物。
■ 上記圓→6)のいずれか記載の化合物、エステルま
たは塩あるいは上記QηまたはQ8)記載の組成物の有
効量を投与することよりなるグラム陽性またはグラム陰
性菌によりおこされる疾病に対する家禽または動物の処
置法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I (ただし式中Rは▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
    学式、表等があります▼であり、破線は飽和結合または
    二重結合である)の化合物、ならびにその容易に開裂し
    得るエステルまたは塩の製法において;式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II (ただし式中Rは上述した意味を有する)あるいはその
    エステルまたは塩を式▲数式、化学式、表等があります
    ▼ III (ただし式中Bはアミノ保護基を表わす)を有する酸の
    誘導体と反応させ、次いで該アミノ保護基を除去するこ
    とを特徴とする方法。
JP49100841A 1973-09-04 1974-09-04 抗菌剤の製法 Expired JPS5924158B2 (ja)

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US411559 1973-10-31
US05/411,559 US3946000A (en) 1973-10-31 1973-10-31 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids
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