KR790001400B1 - 페니실린의제법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

페니 실린의 제법

본 발명은 페니실린 항생제에 관한 것으로서, 좀더 상세히 말하면

-(헤테로싸이클카보닐아미노) 페니실린류의 제조방법에 관한 것이다.

아실부분의 헤테로싸이클기는 가교위치에 질소위자를 가진 융합된 이환식환계라는 점에 특징이 있다.

본 발명의 한 방법에 의하면 다음 일반식(I)로 표시된 페니실린유도체 또는 약리학상 허용되는 비독성염이나 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 얻어진다.

식중, R는 푸릴, 티에닐, 싸이클로알킬, 싸이클로알케닐, 또는 페닐기이거나 하이드록시, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노 또는 카복시로 치환된 페닐기를 표시하고,

A 및 B는 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 융합된 5-또는 6-원 환의 잔기를 표시한다.

본 발명의 화합물은 일반식(I)의 약리학상 허용되는 비독성 염을 포함한다.

일반식(I)로 표시된 화합물의 에스테르로서 적당한 것은 체내에서 용이하게 가수분해되어 일반식(I)의 산을 생성하는 것으로, 예컨대 메톡시메틸에스테르와 같은 알콕시알킬 에스테르, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸,

-아세톡시에틸,

-아세톡시벤질 및

-피발로일옥시에틸 에스테르와 같은 아실옥시알킬 에스테르, 에톡시카보닐옥시메틸 및

-에톡시카보닐옥시에틸과 같은 알콕시카보닐 옥시알킬 에스테르 및 락톤, 티오락톤 및 디티오락톤 에스테르 예컨대 다음 일반식의 에스테르기등이다.

식중, X' 및 Y'는 산소 또는 유황이고,

Z'는 에틸렌기이거나 저급 알콕시, 할로겐 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기이다.

에스테르기로서 적합한 것은 프탈리드 및 3,4-디메톡시프탈리드 에스테르이다.

일반식(I)로 표시된 화합물의 염으로서 적당한 것은 금속염 즉 알루미늄 나트륨, 칼리움과 같은 알카리금속염, 칼시움 또는 마그네슘과 같은 알카리토금속염 및 암모니움 또는 치환된 암모니움염, 예컨대 트리에틸아민과 같은 저급알킬아미노, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 트리스-(하이드록시메틸)아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 하이드록시-저급알킬아민, 비싸이클로헥실아민과 같은 싸이클로알킬 아민이거나, 또는 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에페나민, N-에틸피페리딘, N-벤질-

-페네틸아민, 디하이드로아비에틸아민, N,N'-비스-디(de) 하이드로아비에틸 에틸렌 디아민 또는 피리딘과 같은 피리딘형 염기, 콜리딘 또는 퀴놀린이거나 벤질닐니실린과 염을 형성하는데 사용하는 기타 아민류로된 것이다. 또한 이러한 화합물의 약리학상 허용되는 산부가염류는 본 발명의 범위에 속한다.

일반식(I)로 표시된 화합물의 산부가염으로서 적당한 것은 예컨대 황산염, 질산염, 인산염 및 붕산염과 같은 무기염류 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 및 하이드로아이오다이드와 같은 하이드로할라이드류, 및 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 말레이트, 싸이트레이트, 썩시네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, 메탄설포네이트 및 P-톨루엔설폰네이트, 트리플루오로아세테이트와 같은 유기산 부가염류등이다.

일반식(I)의 화합물에서 R기로서 적당한 것은 2- 및 3-푸릴, 2- 및 3-티에닐, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 싸이클로부테닐, 싸이클로헥세닐, 싸이클로헥사-1,4-디에닐, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시페닐 등이다.

R기는 2- 또는 3-티에닐, 페닐 또는 4-하이드록시페닐기가 적합하고 특히 R기로서 적합한 것은 페닐 또는 4-하이드록시 페닐이다.

상기 일반식(I)의 구조에서, A 및 B는 각각 5- 또는 6- 원환의 잔기로서 형성된다.

이러한 환은 포화되거나 포화되지 않을수 있으며 질소, 유황 또는 산소와 같은 원자를 더 함유할수 있다. 환은 치환되지 않거나, 또는 저급알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-및 이소-프로필, 부틸, 저급알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-및 이소-프로폭시, 부톡시, 저급-알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 하이드록실, 할로겐, 예컨대, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 할로(저급)알킬, 예컨대 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 옥소, 저급알킬설포닐, 예컨대 메탄설포닐, 메르캅토, 저급알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 아미노, 저급 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디(저급)알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 저급-알콕시카보닐옥시, 예컨대 메톡시-카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 저급-알콕시카보닐티오, 예컨대 메톡시카보닐티오, 에톡시카보닐티오 등으로 치환될수 있다.

이와달리 A환의 치환기 2개는 함께 결합하여 융합된 환을 더 형성할수 있으며, 이러한 환으로서 적합한 것은 상기 치환기들의 어느 것으로나 임의로 치환된 벤젠환이다. 치환기로서 적합한 것은 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 및 아미노이다.

본 명세서에서 "저급"이라함은 1-6개의 탄소원자를 내포한 기를 의미한다.

본 발명에 속하는 화합물의 하나는 다음 일반식(Ⅱ)로 표시된 화합물이거나 약리학상 허용되는 비독성염 또는 에스테르이다.

식중,

R 및 A는 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같으며

X는 다음 일반식으로 표시된 기이다.

식중,

Z는 산소 또는 유황을 표시하고,

R'는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시카보닐을 표시하며,

Y는 융합된 5- 또는 6-원환으로서 포화되거나 비포화된 환의 잔기를 표시한다.

Z기로서 적합한 것은 산소이고 R'기로서 적합한것은 수소이다.

일반식(Ⅱ)의 융합된 이환식부분은 다음 일반식(A)-(F)으로 표시된 구조중 하나를 가질수 있다.

상기 식중, 점선은 표시된 위치의 한곳이나 두곳에서 임의의 이중 결합 존재를 표시하고, W기에서 하나의 결합이 이중 결합일때 W는 질소원자 또는 -CH-기이며, W기에서 양 결합이 단일결합일때 W는 산소 또는 유황원자이거나 CH₂또는 NR²(여기서 R²는 수소 또는 저급알킬임)이고, A,Z 및 R'는 상기일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같다.

상기 일반식으로 표시된 구조중 적합한 것은 W가 질소 또는 유황을 표시하는 일반식(E)-(F)이며, 특히 W가 질소일 때이다.

A기는 1-4개의 질소원자와 0-2개의 산소 또는 유황원자를 내포한 5- 또는 6-원환을 형성할 수 있는것이 적당하다. A기가 형성하는 환으로서 적당한 것은 피라진, 피리딘, 티아졸린, 트리아진, 티아졸리딘, 테트라하이드로피리딘, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 또는 옥사졸등이며, A는 5환원, 특히 피라졸 또는 트리아졸을 형성하는 것이 적합하다.

일반식(Ⅱ)에서 융합된 이환식계로서 적당한 것은 치환되지 않거나 치환된 다음 일반식(G),(H) 및 (J)로 표시된 것이다.

(G)다음 일반식으로 표시된 바와같이, 1개의 질소원자를 내포하거나, 2개의 질소원자 또는 3개의 질소원자를 내포한 [4,4,0]계

(H) 다음 일반식으로 표시된 바와같이, 1개의 질소원자를 내포하거나, 2개의 질소원자 또는 3개의 질소원자를 내포하거나, 4개의 질소원자 또는 5개의 질소원자를 내포한 [4,3,0] 계

(J) 다음 일반식으로 표시된 바와같은 [4,3,0] 옥소 또는 티오계

상기 일반식(G)형 이환식 부분의 특정한 예로는 다음 일반식의 화합물과 그 호변이성체(tautomer)가 있다.

D,

-(4-옥소-4H-피리도[2,1-c]아스-트리아진-3-카보닐아미노) 벤질 페니실린

예컨대, 6-D-[2-(4-옥소-4H-피리도[1,2- a]-피리미딘-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산, 6-R-[R-2-(6,7,8,9-테트라하이드로-4-옥소-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산,

상기 일반식(H)형 이환식부분의 예로는 다음 일반식의 화합물과 그 호변이성체가 있다.

트리아졸로피리미딘류,

예컨대,

6-D-[2-(7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산,

6-D-[2-(7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도] 페니실란산,

D-

-[3,7-디하이드로-3-아미노-2-메틸-7-옥소-S-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카보닐아미노)벤질페니실린, 및

D-

-(4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카보닐아미노)-P-하이드록시벤질 페니실린,

피라조피리미딘류 ;

예컨대,

6-D-[2-(1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피라미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산 ;

6-D-[2-(7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산 ;

6-D-[2-(1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도] 페니실란산; 및

6-D-[2-(7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-P-하이드록시페닐 아세트아미도] 페니실란산;

테트라졸로피리미딘류;

예컨대, D-

-(7-하이드록시-테트라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카보닐아미노) 벤질-페니실린.

상기일반식(J)형 이환식부분의 예로는 다음 일반식의 화합물이 있다.

티아졸로피리미딘;

예컨대,

6-D-[2-(5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산;

6-D-2-(5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도] 페니실란산;

D-

-(8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-b] 벤조티아졸-3-카보닐아미노) 벤질페니실린 및

D,

-(8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-b] 벤조리 아졸-3-카보닐아미노)-P-하이드록시벤질 페니실린;

옥사졸로피리미딘류

예컨대, D,

-(7-클로로-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-b] 벤족사졸-3-카보닐아미노)-벤질페니실린;

티아졸리디노피리미딘류

예컨대,

D,

-(5-옥소-5H-티아졸리디노 [3,2-a] 피리미딘-6-카보닐아미노) 벤질 페니실린; 및

D,

-(5-옥소-5H, 티아졸리디노 [3,2-a] 피리미딘-6-카보닐아미노)-P-하이드록시벤질 페니실린;

티아졸로티아진류:

예컨대, D-

-[7-옥소-7H-1,2,4-티아졸로 [1,5-b][1,3] 티아진-6-카복실아미노] 벤질 페니실린;

일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 N-보호유도체를 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시된 산의 N-아실 화유도체와 반응시킨다음, 필요에 따라 다음 단계 즉 ①가수분해 또는 알콜분해에 의한 N-보호기의 제거, ②가복실보호기의 제거, ③아실측쇄중 보호기의 제거, ④생성물을 그염 또는 에스테르로 전환시키는 등의 단계 반응을 하나 또는 그 이상 실시하여 제조할수 있다.

식중, R^X는 수소 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 기이거나 카복실보호기이고, R,A 및 B는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.

이 경우 아미노 및 카복실기와 같은 반응성기는 어느 것이나 보호될수 있다.

일반식(Ⅲ)으로 표시된 N-보호유도체의 예로는 N-실릴 및 N-포스포릴화 유도체가 있다.

일반식(Ⅲ)의 N-실릴유도체"라함은 일반식(Ⅲ)으로 표시된 화합물 6-아미노기와 다음 일반식의 할로실란 또는 실라진과 같은 실릴화제와의 반응생성물을 의미한다.

L₃Si Ui; L₂Si U₂; L₃Si NL₂;

L₃Si NH Si L₃; L₃Si.NH.COL; L₃Si.NH.CO.NH.Si L₃;

식중, U는 할로겐이고, 여러 L기는 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 수소, 또는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아랄킬을 표시한다. 실릴화제로서 적합한 것은 실릴클로라이드이며, 특히 적합한 것은 트리메틸클로로실란과 디메틸디클로실란이다. "일반식(Ⅲ)의" N-포스포릴화유도체"라 함은 일반식(Ⅳ)의 6-아미노가 다음 일반식의 기로 치환된 화합물을 의미한다.

- PㆍR_aR_b

식중,

R_a는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아랄킬옥시 또는 디알킬아미노기이고,

R_b는 R_a과 동일하거나 할로겐이며,

R_a과 R_b는 함께 결합하여 환을 형성한다.

일반식(Ⅲ)에서-CO₂R^X기로서 적당한 카복실-보호유도체는 카복실산의 염류, 에스테르 및 무수물 유도체이다. 특히 이들 유도체는 후단계의 반응에서 용이하게 분해제거 될수 있는 것이 좋다. 염류로서 적당한 것은 트리-저급알킬 아민류와 같은 3급 아민염류, N-에틸피페리딘, 2,6-투티딘, 피리딘, N-메틸피롤리딘, 디메틸피페라진등이며 특히 적합한 염은 트리에틸아민이다.

일반식 CO₂R^X의 에스테르기로서 적당한 것은 다음과 같다.

(1) R_c,R_d및 R_e중의 적어도 하나가 전자-공여기, 즉 P-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 9-안트릴, 메톡시, 아세톡시 또는 푸르-2-일이고, 나머지 R_c,R_d및 R_e중의 두개가 수소이거나 유기치환기인 -COOR_eR_dR_e,

이러한 형태의 에스테르기로서 적당한 것은 P-메톡시벤질 옥시카보닐, 2,4,6-트리메틸벤질옥시 카보닐, 비스(P-메톡시 페닐)메톡시카보닐 및 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤질옥시 카보닐등이다.

(2) R_c,R_d및 R_e중의 적어도 하나가 전자-유인기, 즉 벤조일, P-니트로페닐, 4-피리딜, 트리클로로메틸, 트리브로모 메틸, 요오도메틸, 시아노메틸, 에톡시카보닐메틸, 아릴설포닐메틸, 2-디메틸설포니움메틸, 0-니트로페닐 또는 시아노이고, 나머지 R_c,R_d및 R_e중의 두개가 수소 또는 유기치환기인 -COOR_cR_dR_e

이러한 형태의 에스테르기로서 적당한 것은 벤조일 메톡시카보닐, P-니트로벤질옥시카보닐, 4-피리틸메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 및 2,2,2-트리보로모에톡시카보닐 등이다.

(3) R_c,R_d및 R_e중의 적어도 두개가 알킬, 즉 메틸 또는 에틸이거나 아릴 즉 페닐과 같은 탄화수소이고, 나머지 R_c,R_d및 R_e중의 하나가 수소인-COOR_cR_dR_e

이러한 형태의 에스테르기로서 적당한 것은 3급-부틸옥시카보닐, 3급-아밀옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 및 트리페닐메톡시 카보닐등이다.

(4) R_f가 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐인-COOR_f

(5) 상술한 바와같은 실릴화제와 카복실산기와의 반응으로 얻어진 실릴옥시 카보닐.

(6) R_a및 R_b가 상술한 바와같은 CO₂P. R_aR_b

(7) 트리알킬틴 에스테르류

(8) R_g가 아릴 또는 헤테로싸이클인 일반식 CO₂N=CH.R_g의 옥심에스테르

카복실기는 특정한 R^x기에 적당한 통상의 방법, 예컨대산-및 염기-접촉가수분해에 의하거나, 또는 효소적-접촉가수분해에 의하여 상술한 에스테르의 어느것으로부터든지 재생될수 있다. 이와다른 분해방법은 다음과 같다.

(1) 트리플루오로초산, 포름산, 초산중의 염산, 벤젠중의 브롬화아연, 제2수은 화합물의 수성 용액 또는 현탁액과 같은 루이스산(Lewis acid)과의 반응(루이스산과의 반응은 아니솔과 같은 친핵성 시약의 첨가에 의해 촉진된다) ;

(2) 아연/초산수용액, 아연/포름산, 아연/저급알콜, 아연/피리딘, 또는 수소 및 팔라듐/탄소 또는 기타 지지된 수소화촉매,

(3) 친핵성 산소 또는 유황원자를 내포한 것과같은 친핵성시약, 예컨대 알콜, 메르캅탄 및 물에 의한 공격,

(4) 산화방법, 예컨대 과산화수소와 초산의 사용 및 광선 또는 자외선의 조사등.

일반식(Ⅳ)의 반응성 N-아실화 유도체는 상술한 방법에 사용된다. 물론 반응성 유도체의 선택은 산의 치환기의 화학적 성질에 따라 영향을 받게된다.

N-아실화 유도체로서 적당한 것은 산할라이드이며, 특히 적합한 것은 산클로라이드 또는 브로마이드이다.

산할라이드와의 아실화 반응은 아실화 반응시에 유리되는 할로겐화수소와 결합하는 산결합제, 예컨대 3급아민(트리에틸아민 또는 디메틸아닐린등), 무기염(탄산칼슘 또는 중탄산나트륨등) 또는 실란의 존재하에 행하여 진다. 옥시란은 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 같은 (C_2-6)-1,2-알킬렌 옥사이드가 적합하다. 산할라이드를 사용하는 아실화 반응은 수성 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸아씨트아미드, 디메틸포름아미드, 아씨토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 또는 이들 혼합물과 같은 수성 또는 비수성 매체중에서 -50℃내지+50℃범위, 적합하기로는 -20℃내지+30℃범위의 온도에서 행하여질 수 있다.

이와달리, 아실화 반응은 물과 혼합되지 않는 용매, 특히 메틸이소부틸 케톤 또는 부틸아세테이트와 같은 케톤의 지방족 에스테르의 불안정한 유액중에서 행하여 질수 있다.

산할라이드는 일반식(Ⅳ)의 산 또는 그 염을 5염화인, 티오닐 클로라이드 또는 옥사릴 클로라이드와 같은 할로겐화제(즉 염소화제, 또는 브롬화제)과 반응시켜 제조할수 있다. 이와달리, 일반식(Ⅳ)의 N-아실화유도체는 대칭 또는 혼합무수물일수 있다. 혼합무수물로서 적당한 것은 알콕시포름산 무수물 또는 예컨대 카본산 모노에스테르, 트리메틸초산, 티오초산, 디페닐초산, 벤조산, 인산(인산또는 아인산등), 황산 또는 지방족이나 방향족 설폰산(P-톨루엔설폰산등)과의 무수물이다. 혼합 또는 대칭 무수물은 그대로 생성될 수 있다. 예컨대 혼합무수물은 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린을 사용하여 생성시킬수 있다. 대칭 무수물이 사용될때 반응은 촉매로서 2,4-투티딘의 존재하에 행하여질수 있다.

다른 형태의 무수물은 다음 일반식(Ⅴ)의 2,5-옥사졸리 딘디온이다.

식중, R,A 및 B는 일반식(I)에서 정의된 바와 같다. 일반식(Ⅴ)의 화합물은 포스겐을 작용시켜 일반식(Ⅳ)의 산으로 부터 제조할수 있다.

또 다른 일반식(Ⅳ)의 N-아실화유도체는 산 아지드, 또는 2-메르캅토-피리딘-시아노메타놀, P-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 티오페놀, 할로페놀(펜타클로로페놀포함), 모노메톡시페놀, 또는 8-하이드록시퀴놀린과의 에스테르와 같은 활성 에스테르류 ; 또는 N-아실삭카린이나 N-아실프탈이미드와 같은 아미드류; 또는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 옥심과의 반응에 의해 제조한 알킬리덴 이미노에스테르이다.

활성 에스테르류의 일부, 예컨대 1-하이드록시벤즈트리 아졸 또는 N-하이드록시썩신 이미드로 형성된 에스테르는 카보디이미드, 적합하기로는 디싸이클로헥실카보디이미드의 존재하에 산과 적당한 하이드록시 화합물과를 반응시켜 제조할수있다.

일반식(Ⅳ)으로 표시된 산의 기타 반응성 N-아실화유도체로는 카보디이미드, 예컨대 N,N-디에틸-디프로필-또는 디이소 프로필카보디이미드, N,N'-사이클로헥실카보디 이미드 또는 N-에틸-N'-

-디메틸아미노프로필카보디이미드; 적당한 카보닐화합물, 예컨대 N,N'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-카보닐디트리아졸; 및 이속사졸리늄염, 예컨대 N-에틸-5-페닐이속사졸리늄-3-설폰네이트 또는 N-3급-부틸-5-메틸이속사졸리늄 퍼클로레이트; 또는 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 N-알콕시카보닐-2-알콕시-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 축합제와의 반응에 의해 형성된 반응성 중간물질등이 있다. 기타 축합제로는 루이스산(예컨대 BBr₃-C₆H₆); 또는 디에틸포스포릴시아나이드와 같은 인산축합제등이 있다. 축합반응은 유기반응매체, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 알콜, 벤젠, 디옥산, 또는 테트라 하이드로푸란과 같은 유기반응매체중에서 행하는 것이좋다.

상기 방법일때는 아실화 반응전에 아실측쇄의 반응성 기를 어느것이나 보호하는 것이좋다. 보호되는 기가 아미노기일때는

-아미노벤질 페니실린의 합성에 대한 문헌에 알려진 아미노기이면 어느 것이나 적당하다.

또한 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 산과 반응시킨다음, 필요에 따라 다음 단계의 반응을 하나 또는 그 이상 실시하여 제조할 수 있다.

① 카복실보호기의 제거.

② 아실측쇄중 보호기의 제거.

③ 생성물을 그 염 또는 에스테르로 전환.

식중, R^x는 일반식(Ⅲ)에서 정의된 바와 같다.

이 반응은 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-메톡시(디메틸아미노)-피리딘,1-메틸(벤즈) 이미다졸 또는 이미다졸 [1,2-a]피리딘과 같은 질소함유 방향족 단환식 또는 이환식 화합물과 같은 염기성 촉매의 존재하에 메틸렌 디클로라이드와 같은 불활성 유기용매중에서 -10℃내지 +50℃ 범위의 온도에서 실시하는 것이 좋다.

일반식(I)로 표시된 화합물의 제3제법은 다음과 같다.

(a) 6-아실아미노-페니실란산의 3-카복실산기를 카복실 보호기로 보호하고;

(b) 보호된 페니실란산을 반응시켜 6-아미도 질소원자에 이미 노결합을 형성하며;

(c) 이때 얻어진 화합물을 반응시켜 이미노탄소원자에 QR_f기를 도입함으로써 이미노에테르, 이미노티오에테르 또는 아미딘을 얻은후 (Q는 산소, 유황 또는 질소이고 R_f는 탄소원자수 1-12개의 알킬기, 또는 탄소원자수 5-14개의 아랄킬기임);

(d) 일반식(Ⅳ)으로 표시된 산의 아실화유도체와 반응시키고,

(e) 물 또는 알콜로 처리한다음,

(f) 필요에 따라 다음 단계의 반응을 하나 또는 그 이상 실시하는 것으로 구성되어 있다.

(1) 카복실기의 제거.

(2) 아실측쇄중 보호기의 제거

(3) 생성물을 그 염 또는 에스테르로 전환.

상기 방법에서는 3-카복실산기의 보호후 보호된 페니실란산을 시약과 반응시켜 6-아미도질소원자에 이미노결합을 형성시킨다.

이미노 할라이드는 다음 일반식(Ⅶ)으로 형성된 것이좋다.

식중,

R^o은 페니실린의 유기아실아미노 측쇄의 잔기이고,

R^x는 카복실보호기이며

Hal은 할로겐을 표시한다.

이미노할라이드의 제조에 적당한 시약은 3급아민, 즉 피리딘, 트리에틸아민, 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 산결합제의 존재하에 있는 산할라이드이다.

적당한 산할라이드의 예로서는 5염화인, 포스겐, 5브롬화인, 옥시염화인 옥사릴클로라이드 및 P톨루엔설폰산 클로라이드 등이 있으며 적합한 것은 5염화인과 옥시염화인이다. 반응은 냉각하에 행하며 5염화인을 사용할 경우 0℃내지 -30℃의 온도에 실시하는 것이 좋다.

3급아민의 양은 5염화인의 몰당 3-5몰이 적합하다. 또한 할로겐화인은 출발물질의 양보다 약간 과량으로 사용하는 것이 좋다.

다음에 생성된 이미노화합물은 이를 처리하여 이미노탄소 원자에 -OR_f기를 도입시키면 다음 일반식(Ⅷ)의 화합물이 생성된다.

식중,

R^o,Q,R_f및 R^x는 상술한 바와같다.

상기 일반식(Ⅷ)의 화합물제법은 이미노할라이드를 해당하는 알콜과 반응시켜 행하는것이 좋다. 이미노할라이드와의 반응에 적당한 알콜의 예를들면, 탄소원자수 1-12개의 지방족 알콜 적합하기로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 아밀알콜 및 부틸알콜과 같은 탄소원자수 1-5의 지방족알콜, 및 벤질알콜 및 2-페닐-에탄올-1과 같은 아랄킬 알콜등이 있다. 이미노할라이드와 알콜과의 반응은 3급 아민, 적합하기로는 피리딘과 같은 산결합제의 존재하에 시행하는 것이 좋으며, 통상적으로 반응은 반응혼합물로부터 이미노할라이드를 분리하지 않고 실시한다.

다음에 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)로 표시된 산의 N-아실유도체와 반응시키며 이경우에도 역시 아실화반응의 실시에 사용되는 조건을 이용한다.

특히 반응시스템에서 피리딘 또는 N,N-디메틸아닐린과 같은 3급아민의 존재가 좋다.

이러한 아실화 반응의 생성물은 다음 일반식(Ⅸ)을 갖는다.

최종적으로 상기 일반식(Ⅸ)의 화합물은 물 또는 알콜로 처리한다. 물로 처리할때는 소망하는 물질의 분리가 함께 일어난다. 이와같이 처리후 일반식(Ⅸ)의 화합물에 염화 나트륨의 포화수용액을 가하여 형성된 수성층을 유기용매층으로부터 분리한다.

이와달리 다음 일반식(Ⅸ A)의 화합물은 6-아미노페니실란산(또는 이의 카복실보호유도체)와 알데히드 R^oCHO를 반응시켜 형성된 쉬프염기와 일반식(Ⅳ)의 대응하는 N-아실화 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.

식중,

R,R^o,R^x,A 및 B는 상술한 바와 같으며,

V는 일반식(Ⅳ)로 표시된 산리 N-아실화 유도체의 잔기(즉, 하이드록시, 할로겐, 아실옥시, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 아지도)이다.

상기 일반식(IXA)의 화합물은 산 또는 염기의 존재 하에 물을 사용하여 일반식(I)의 화합물로 가수분해한다.

이외에 일반식(I)의 화합물 제법은 다음 일반식(X)의 N-아실벤질페니실린을 가수분해하던가 또는 아미노 분해하는 것으로 되어있다.

식중,

R,R^x,A 및 B는 상술한 바와같다.

가수분해는 산-또는 염기-접촉 화학적 가수분해이거나 페니실린 아실라제를 이용한 효소가수분해 일수 있다.

일반식(X)의 화합물은 일반식(Ⅳ)로 표시된 산의 염과 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 아미노-할라이드 화합물로 부터 제조하거나, 또는 일반식(Ⅳ)로 표시된 산의 산할라이드와 벤질페니실린의 6-N-알카리금속유도체와 작용시켜 제조할수 있다. 또한 일반식(I)의 화합물은 다음 일반식(XI)의 화합물 또는 이의 N-보호유도체를 다음 일반식(XII)로 표시된 산의 N-아실화유도체와 반응시킨다음, 필요에 따라 다음 단계의 반응을 하나 또는 그 이상 실시하여 제조할수도 있다.

(1) N-보호기를 가수분해 또는 알콜분해로 제거.

(2) 카복실보호기의 제거.

(3) 아실측쇄중 보호기의 제거.

(4) 생성물을 이의 염 또는 에스테르로 전환.

식중,

R,A 및 B는 일반식(I)에서 정의된 바와 같으며,

R^x는 카복실보호기이다.

이경우 아미노 및 하이드록시기와 같은 반응성기는 어느것이나 보호될수 있다.

위에서 언급한 N-보호 유도체, 즉 보호기와 N-아실화유도체도 역시 상기 방법에 이용할수 있다.

본 발명에 의한 항생제 화합물은 기타 항생물질과 마찬가지로 의약 또는 수의약으로 사용하기에 편리한 방법이면 어느 것으로나 제제화할수 있는바, 따라서 일반식(I)의 화합물과 약리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유한 약제조성물은 본 발명에 속한다.

조성물은 어떠한 방법으로든지 투여하도록 제제화할수 있다. 조성물은 정제, 캅셀제, 분산제, 과립제, 지제(lozenges), 또는 경구용 또는 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제와 같은 액상 제제의 형태이다.

경구투여용 정제와 캅셀제는 단위용량 형태이며, 결합제, 예컨대 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트고무, 또는 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제; 충전제, 예컨대 락토스, 서당, 옥수수전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신, 정제 윤활제, 예컨대 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌, 글리콜 또는 실리카 ; 붕해제, 예컨대 감자전분 : 또는 소디움 라우릴설페이트와 같은 허용되는 습윤제를 함유할수 있다. 정제는 통상의 약제 응용에 공지된 방법에 따라 코팅할수 있다. 경구용 액상 제제는 예컨대 수성 또는 유성 현탁제, 액제, 유제, 시럽제, 또는 에릭시의 형태이거나, 또는 사용전에 물 또는 기타 적당한 매체를 가하도록 된 건조제품으로 제공될수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁화제, 예컨대 솔비톨, 메틸셀룰로오스, 글루코스시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸, 셀룰로오스, 스테아린산 알루미늄겔, 또는 수소화된 식용기름, 유화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트, 또는 아라비아고무; 비수성 매체(식용유 포함), 예컨대 알몬드유, 증류된 코코넛유, 글리세린과 같은 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸알콜; 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 P-하이드록시벤조에이트 또는 솔빈산, 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할수 있다.

좌제는 통상의 기제, 즉 코코아, 버터 또는 기타 글리 세라이드를 함유한다.

비경구 투여용일 경우, 액상 단위용량 형태는 화합물과 멸균 매체, 적합하기로는 물을 사용하여 조제한다. 화합물은 사용하는 매체와 농도에 따라 매체중에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 액제의 조제시에 화합물은 적당한 바이알 또는 앰플에 충전하여 봉함하기전에 주사용 증류수에 용해시켜 여과멸균할수 있으며, 국소마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제를 매체중에 용해시켜 사용하는 것이 유익하다. 안정성을 향상시키기 위해서는 조성물을 바이알에 충전시킨후 냉동시켜 물을 진공제거 할수있다. 다음에 냉동건조 분말을 바이알에 충전된채로 봉함한다. 비 경구용 현탁제는 사실상 동일한 방법에 따라 용해시키는 대신에 매체중에 현탁시켜 조제하여 여과에 의해 멸균이 달성될수 없다. 이경우 화합물은 멸균 매체중에 현탁시키기 전에 에틸렌옥사이드에 노출시켜 멸균할 수 있다. 화합물의 균일한 분프를 촉진시키기 위해서는 조성물에 계면활성제 또는 습윤제를 함유시키는 것이 유리하다.

조성물은 투여방법에 따라 유효물질을 0.1-99 중량%, 적합하기로는 10-65중량%를 함유한다. 조성물이 단위용량일 경우 각 단위용량은 유효성분을 50-500mg 범위로 함유하는 것이 좋다. 성인치료용량은 투여 방법과 사용빈도에 따라 1일 100-300mg, 예컨대 1일 1,500mg범위가 적합하다.

일반식(I)의 화합물은 본 발명의 조성물 중에서 유일한 치료제이며 기타 항생제와 배합하여 사용할수 있다.

또한 조성물은 다음 일반식(XIII)의 화합물 또는 이의 약리학상 허용되는 염이나 에스테르를 함유한 것이 유익하다.

식중, A는 수소이거나 하이드록실이다.

상기 일반식(XIII)의 화합물은 다음 일반식(XIV)의 클라뷰란산 또는 이의 약리학상 허용되는 염이나 에스테르인 것이좋다.

이들 화합물의 제조에 대해서는 벨기에 특허 제827,926호, 제836,652호 및 서독특허 제2,616,088호에 기술되어 있다.

일반식(I)로 표시된 페니실린류의 측쇄는 잠재적으로 비대칭인 탄소원자를 함유한다.

본 발명은 일반식(I)의 가능한 모든 에피머뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

실시예에서 참고로한 문헌은 다음과 같다.

1. G.L. Lappin JACS 70, 3348 (1948).

2. R, Adams and I.J. Pachter JACS 74,5491 (1952).

3. Y,Makisumo Chem. Pharm. Cull, 10, 620, (1962).

4. K.Senga et. al. J. Med. Chem. 18,313, (1975).

[실시예 1]

6-D-[2-(4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-3-카복스 아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산

(a) 디에틸 2-피리딜아미노메틸렌말론네이트

2-아미노피리딘 (2.5g, 27mM)과 디에틸에톡시메틸렌말론네이트(7.5g, 70mM)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 및 180℃에서 3.4시간동안 오븐 플라스크중에서 가열하여 반응혼합물을 냉각시킨후 에탄올(15ml)로 희석하여 어름으로 냉각시키고, 침전을 여과분리하여 에탄올로부터 재결정시킨결과 백색 생성물4.36g이 얻어졌다.

수율 61.2%, 융점 62-68℃

박층 크로마토그래피는 R_f0.77(클로로포름/아세톤/초산;50;50;7)에서 한 성분을 나타냈다.

(CDCl₃) 11.20(1H,d,NH), 9.31(1H,d,NHCH=), 8.7-6.9(4H,m,),

4.33(4H, m, -COOCH₂CH₃), 1.37(6H, m-CO₂CH₂CH₃) : ν_max(nujol) 1,670(C=0), 1,640(C=C)cm^-1; λ_max(MeOH) 277(εm, 9,640) 324(εm 31,600)nm.

(분석치 : C, 58.84 H, 6.28; N, 10.54%. C₁₃H₁₆N₂O₄이론치 C, 59.1; H, 6.1; N, 10.6%)

(b) 에틸 4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-3-카복실레이트

환류하는 디페닐 에테르(20ml)에 디에틸 2-피리딜아미노메틸렌말론네이트(2g)을 가하고, 이 용액을 20분간 환류하에 가열, 냉각시켜 40/60 유에테르(100ml)로 희석한후 황색 침전을 여과분리하여 진공건조시킨 결과 생성물 611mg이 얻어졌다.

수율 40%, 융점 98-99℃

박층 크라마토그래피 R_f0.55(클로로포름/아세톤/초산; 50 : 50 : 7)에서 한 성분을 나타냈다. δ(CDCl₃) 9.4(1H, d) 9.12(1H, S), 8.21-7.2(3H, m,),

4.5(2H,q,-COOH₂CH₃),1.42(3H,t,-COOCH₂CH₃) ; ν_max(nujol) 1.730(C=O)cm^-1.

다음, 유기추출물을 물로 세척하여 0.1N-중탄산용액(2×10ml)으로 추출하고, 이 중탄산 나트륨 추출액을 에틸 아세테이트(2×25ml)로 세척한후 에틸 아세테이트(50ml)와 혼련하고 1N 염산을 사용하여 pH3.0으로 되게 산성화시켜 에틸 아세테이트 추출액을 물, 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조후 여과하여 증발건고시킨 결과 소망하는 생성물 300g(수율 57.6%)이 얻어졌다. 박층 크로마토그래피는 R_f=0.38 (클로로포름/초산/물 50:50:7) 및 부탄올/초산/물 12:3:5)에서 한 성분을 나타냈으며 부탄올/에탄올/물(4:1:5 상층)중에서 바씰러스 서브티리스(Bacillus subtilis)에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

d,a-CH), 5.60(2H,m,

-락탐), 4,34(1H,S,H₃), 1.65(3H,S,-CH₃),1.50(3H,S,-CH₃);ν_max(nujol) 1,775(β-락탐 C=0)cm^-1.

(c) 4-옥소-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-3-카복실산²

0-5℃에서 1%수산화 나트륨용액 (20ml)에 에틸 4-옥소-4H-피리도 [1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트 (500mg)를 교반하면서 가하고, 용액이 완전히 얻어질때까지(1시간) 0-5℃에서 계속 교반한후, 이 용액에 빙초산 (0.2ml)을 첨가하여 형성된 백색 침전을 여과하여 비등수로부터 재결정시킨다음, 생성물을 P₂O₅상에서 진공건조시킨결과 소망하는 생성물 210mg이 얻어졌다.

수율 48%, 융점 248℃(분해)

박층 크로마토그래피는 R_f0.3(클로로포름/아세톤,초산, 50:50:7)에서 한성분을 나타냈다.

(d) 6-D-[2-(4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산

증류된 무수 N,N-디메틸아세트아미드(4ml)중 4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리딘-3-카복실산(190mg, 1mM)과 트리에틸아민(0,41ml, 1mM)의 용액을 -10℃로 냉각시켜 이소부틸 클로로포름에이트(0.13ml, 1Mm)으로 처리하고 반응 혼합물을 상기 온도에서 1/2시간동안 교반하여 이를 0.5N 수산화나트륨 용액(2ml)에 용해시켜 냉각한 앰피실린 트리하이드레이트(403mg, 1mM)용액으로 처리한다음, 교반한 용액을 실온으로 되게하여 (약 1시간) 물(100ml)에 주입하고 에틸아세테이트(50ml)와 혼련하여 1N염산으로서 pH2.5로 조정하였다.

다음, 유기층을 물로 세척하여 0.1N 중탄산 나트륨(2×10ml)으로 추출하고, 이 중탄산 나트륨 추출액을 에틸아세테이트 (2×25ml)으로 세척한후 에틸 아세테이트(50ml)와 혼련하여 1N염산으로 pH 3.0으로 산성화 시키고, 에틸아세테이트 추출액을 물, 염수로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과후 증발건고 시킨결과 소망하는 생성물 300mg이 얻어졌다.

수율 57.6%

박층 크로마토그래피는 R_f=0.38 (클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)에서 한 성분을 나타냈으며 부탄올/에탄올/물(4:1:5상층)에서 바씰러스 시브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶),

7.50(5H,m,Ph-), 6.12(1H,d,d-CH), 5.60(2H,m,

-락탐), 4.34(1H,S,H₃), 1.65(3H,S,-CH₃),1.50(3H,S,-CH₃) : ν_max(nujol) 1,775(β-락탐 C=0)cm^-1.

[실시예 2]

6-D-2-(1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산

(a) 에틸 7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트³

빙초산(20ml)중 디에틸 에톡시메틸렌 말론네이트(5.25g 24mM)과 3-아미노피라졸(2.0g, 24mM)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하고 석출된 생성물을 여과하여 진공건조시킨 결과 소망하는 생성물 2.70g이 얻어졌다. 수율 54.0% 융점 292-4℃ (분해) ν_max(nujol) 1.718(에스테르 C=0) 및 1,665(락탐 C=0)cm^-1

(b) 에틸 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트⁴

무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml)중 에틸 7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-카복실레이트(2.07g, 10mM) 무수탄산칼리움(1.33g, 10mM) 및 메틸 아이오다이드(2,34g, 15mM)의 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열하고, 반응 혼합물을 진공증발시켜 얻어진 유상물을 물(50ml)에 용해시켜 5N 염산으로서 pH 1.0으로 조정한후, 용액을 클로로포름으로 추출하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시키고, 클로로포름 추출액을 진공증발시켜 진사를 아세톤으로 부터 재결정시킨 결과 소망하는 생성물 980mg이 얻어졌다. 수율 41.7%, 융점

J=2.5(Hz), 4,36(4H,q, -CH₂CH₃), 1.45(3H,t,CH₂CH₃), 1.33(3H,t-CH₂CH₃); ν_max(nujol) 17.12(에스테르 C=0), 1,680(락탐(C=0)cm^-1(분석치 : C, 56.21; H, 5.67:N, 18.13%. C₁₁H₁₃N₃O₃이론치 C, 56.12; H, 5.57; N, 17.80%).

(c) 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산⁴

1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a]피리 미딘-6-카복시레이트(7.42g, 31.5mM)를 16시간동안 실온에서 5% 수산화나트륨 용액(50ml)과 교반하여 가수분해 시키고, 용액을 1N염산으로 산성화시켜 증발건고시킨후, 잔사를 비등하는 아세톤으로 추출하여 에탄올로부터 재결정시킨 결과 소망하는 생성물 2.19g이 얻어졌다.

수율 33.5%, 융점 188-9℃

4.40(2H,q-NCH₂CH₃), 1.46(3H,t-CH₂CH₃); ν_max(nujol) 1.740(산 C=0) 1,643(락탐 C=0) cm^-1

(분석치 : C, 52.09; H, 4.59; N, 20.22% C₉H₉N₃O₃이론치 C,52,17; H, 4.38; N, 20.28%).

(d) 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5,-a] 피리미딘-6-카복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르

무수 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해시킨 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산(117mg, 0.5mM)과 N-하이드록시썩신이미드(58mg, 0.5mM)의 용액을 5℃로 냉각시켜 디싸이클로헥실카보디이미드 (103mg, 0.5mM)로 처리하고, 이온도에서 1시간동안 교반하여 냉동기에서 철야 방치한후, 반응혼합물을 빙초산 몇방울로 처리하여 여과, 증발건조시키고 껌상 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 물, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척후 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발건고 시킨 결과 소망하는 생성물 120mg이 얻어졌다.

수율 69.8%, 융점 216-8℃

ν_max(nujol) 3,330(NH Str.) 1.810, 1.780, 1,730 (에스테르 C=0), 1,695(우레탄 C=0)cm^-1.

(e) 6-D-[2-(1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도] 페닐아세트아미도]페니실란산

무수 메틸렌 클로라이드(5ml)와 트리에틸아민(0.16ml, 1,2mM)에 용해시킨 무수 앰피실린(175mg, 0.5mM)의 용액을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산 N-하이드록시썩신이미드 에스테르(150mg, 0.5mM)의 용액으로 처리하여 실온에서

시간동안 교반하고, 반응혼합물을 증발건고시켜 잔사를 에틸 아세테이트(25ml)에 용해시킨후, 이 용액을 물(20ml)과 혼련하여 1N염산으로서 pH2.0으로 조정하고 유기층을 물로 세척하여 0.1N 중탄산 나트륨 용액으로 추출한다음, 이 추출액을 에틸아세테이트와 혼련하여 1N염산으로서 pH2.0로 재조정하고 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조후 여과하여 증발건고시킨 결과 소망하는 생성물 110mg이 얻어졌다.

수율 35.5% 박층 크로마토그래피는 R_f=0.44(클로로포름/아세톤/초산, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)에서 한 성분을 나타냈으며 부탄올/에탄올/물(4:1:5 상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

J=2.5Hz), 6.10(1H,d,

-CH), 5.60(2H,m,

-락탐), 4.35(3H,m,H3 및 NCH₂CH₃), 1.55(9H,m,gem 디메틸 및-CH₂CH₃); ν_max(nujol) 1.780(

-락탐 C=0)cm^-1; λmax(NaHCO₃) Solution) 280nm(εm 10,613) 및 313nm(εm8,349).

[실시예 3]

6-D-[2-(7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산

(a). 7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산

에틸 7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실 레이트(0.50g, 2.4mM)과 10% 수산화 나트륨 용액(5ml)의 혼합물을 3시간동안 수증기욕상에서 가열하고, 반응혼합물을 냉각시켜 초산으로 산성화시킨 결과 소망하는 생성물 0.33g이 백색 결정으로서 얻어졌다.

수율 76.3% 융점 319-320℃ (분해)

ν_max×(nujol) 1.740(산 C=O) 및 1,675(C=0)cm^-1.

(b) 6-D-[2-(7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피라미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산

증류된 무수 메틸렌 클로라이드(60ml)와 트리에틸아민(30ml, 20mM)에 현탁시킨 7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산(1.80g, 10mM)의 현탁액을 -30℃로 냉각하여 톨루엔(8.8ml,10mM)에 용해시킨 포스겐의 12.5%으로 적가 처리하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 10분간 처리한 직후 증류된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)중 무수 앰피실린(3.50g, 10mM)과 트리에틸아민(4.4ml, 30mM)의 용액으로 처리하여 반응혼합물을 0℃로 되게 한 다음, 이 온도에서 3시간동안 반응 혼합물을 교반하여 여과하고, 투명한 여과액을 증발건고 시킨후 0.1N 중탄산칼리움 용액(200ml)에 용해시켜 에틸 아세테이트(3×200ml)로 세척하고 셀라이트(Celite)로 여과하여 1N염산으로서 pH1.8로 조정한다음, 침전을 여과 분리하여 냉수로 충분히 세척하고 진공건조시킨결과 소망하는 생성물 1.85g이 얻어졌다. 수율 36.8%

박층 크로마토그래피는 R_f=0.29 (클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)에서 한 성분을 나타냈으며 부탄올 에탄올 물(4:1:5 상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶),

d-CH), 5.70(2H,m,

-락탐), 4.35(1H,s,H₃) 1.63(3H,s,-CH₃), 1.50(3H,s,-CH₃); ν_max×(KBrdisc) 1,775(

-락탐) cm^-1, λmax (NaHCO₃용액) 310nm(εm15,760).

[실시예 4]

6-D-[2-(5-옥소-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아트아미도]페니실란산

(a) 에틸 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-카복실레이트

1,2,4-트리클로로벤젠(100ml)에 용해시킨 2-아미노티아졸(10g,100mM)과 디에틸 에톡시메틸렌말론네이트(21.6g, 100mM)의 용액을 150℃에서 4시간동안 가열하여 방출되는 에탄올을 수집하고, 반응혼합물을 냉각하여 생성물을 여과분리후 에탄올로부터 재결정시킨 결과 소망하는 생성물 17.0g이 얻어졌다. 수율 75.9%

(CDCl₃), 8.98(1H,s,H₅), 8.33(1H,d,H₁, J=5.0Hz), 7.40(1H,d,H₂, J=5.0Hz), 4,47(2H,q,-CH₂CH₃), 1.41(3H,t, -CH₂CH₃); λmax (MeOH) 235nm (εm5,000), 258nm(εm4,550) 및 346nm(εm13,500); (분석치 : C, 47.84 H, 3.42; N,12.19 S,14.54% C₉H₈N₂O₃S 이론치 C,48.22 H,3.60; N,12.50; S,14.28%).

(b) 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-6-카복실산

에틸 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-6-카복실레이트(11.2g, 50mM)과 2N 염산(75ml)의 혼합물을 5시간동안 환류하여 가열하고 반응혼합물을 냉각하여 여과한 결과 소망하는 생성물 7.81g이 얻어졌다. 수율 79.7% ν_max(KBr disc) 1,720 (acid C=0)cm^-1;λmax(NaHCO₃용액) 232nm(εm2,650), 263nm(εm 2,030), 328nm(εm6,000) 및 339nm(εm5,400); (분석치 : C,43.65; H,2.26; N,14.16; S, 16.62%. C₇H₄N₂O₃S 이론치 C,43.87; H,2.06; N,14.28; S,16.32%.

(c) 6-D-[2-5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도]페니실란산

증류된 무수 메틸렌 클로라이드(25ml)과 트리에틸아민(1.42ml, 10mM)에 용해시킨 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-6-카복실산(0.49g, 2.5mM)의 용액을 -10℃로 냉각시켜 이소부틸 클로로포름에이트(0.32ml, 2.5mM)로 처리하고, 이 온도에서 반응혼합물을 5분간 더 교반하여 메틸렌 클로라이드(20ml)중 무수 앰피실린(0.87g, 2.5mM)과 트리에틸아민(0.7ml, 5mM)의 냉각용액으로 처리한후, 교반한 용액을 실온으로 되게하여 (대략 1시간) 증발건고시키고 잔사를 물(100ml)에 용해시켜 수성용액을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 세척한다음, 메틸 아세테이트(100ml)와 혼련하여 1N 염산으로서 PH2.0로 산성화 시키고, 유기 추출액을 물, 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조, 여과하여 증발건조 시킨결과 소망하는 생성물 450mg이 얻어졌다. 수율 34.2%

박층크로마토그래피는 R_f=3.31(클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)에서 한 성분을 나타냈으며 부탄올/에탄올/물, 4:1:5상층)에서 바씰러스 시브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

6.10(1H,d,

-CH), 5.54(2H,m,

-락탐), 4.31(1H,s,H₃), 1.57(3H,s,CH₃), 1.42(3H,s,CH₃);ν_max(KBrdisc) 1,775(

-락탐 C=0)cm^-1.

[실시예 5]

6-D-[2-(7-하이드록시-1,2,4트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도] 페니실란산

(a) 에틸 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트

빙초산(150ml)중 3-아미노-1,2,4-트리아졸(8.4g, 100mM) 및 디에틸 에톡시메틸렌 말론네이트(24.0g, 110mM)의 혼합물을 6시간동안 환류하에 가열하고, 이때 석출된 생성물을 여과하여 진공건조시킨 결과 소망하는 생성물 8.20g이 얻어졌다. 수율 36.6%.

(DMSO-d⁶), 12.85(1H,s,-OH), 8.87(1H,s,H₂), 8.56(1H,s,H₅), 4.38(2H,q,-CH₂CH₃), 1.34(3H,t,-CH₂CH₃);ν_max(KBr disc) 1.730(에스테르 C=0) cm^-1; (분석치 : C,45.99; H,3.94; N,27.29%.

C₈H₈N₄O₃이론치 C,46.16; H,3.87; N,26.91%).

(b) 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산

에틸 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트(5.6g, 25mM) 및 2N 염산(40ml)의 혼합물을 5시간동안 환류하에 가열하고, 반응혼합물을 냉각하여 여과한 결과 소망하는 생성물 3.30g이 얻어졌다.

수율 67.3% 융점 266℃ (분해)

ν_max(KBr disc) 1.725(산 C=0)cm^-1λmax(NaHCO₃용액) 293nm(εm14.900); (분석치 ; C,40.27;H2.35; N,30.94%. C₆H₄N₄O₃이론치 C,40.01; H,2.24 N,31.10%).

(c) 6-D-[2-(7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도) 페니실란산

증류된 무수 메틸렌 클로라이드(30ml)와 트리에틸아민(1.5ml, 10mM)에 용해킨 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산(0.90g, 5mM)의 용액을 -30℃로 냉각하여 톨루엔(4.4ml,5mM)중 포스겐의 12.5% 용액으로 적가 처리하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 10분간 교반한직후 메틸렌 클로라이드(20ml)중 무수 앰피실린(1.75g, 5mM)과 트리에틸아민(2.2ml, 15mM)의 용액으로 처리하고, 반응혼합물을 0℃로 되게하여 이 온도에서 3시간동안 방치한다음, 반응혼합물을 여과하여 투명여과액을 증발 건고시킨후 0.1N 탄산칼리움 용액(100ml)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (3×100ml)로 세척, 셀라이트로 여과하여 에틸 아세테이트(100ml)의 존재하에 1N염산으로서 pH2.0로 조정한다음, 유기추출액을 물, 염수로 세척하고 무수황산 마그네슘상에서 건조, 여과하여 증발건고시킨 결과 소망하는 생성물 1.35g이 얻어졌다. 수율 52.6%

박층크로마토그래피(클로로포름/초산/물 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)는 한성분을 나타냈으며 R_f=0.23 일때 부탄올/에탄올/물 4:1:5 상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶),

d,

-CH), 5.67(2H,m,

-락탐), 4.35(1H,s,H₃), 1.63(3H,s,CH₃), 1.50(3H,s,CH₃);ν_max(KBr disc), 1,770(β-락탐 C=0)cm^-1;λmax(NaHCO₃용액), 297nm(εm17.170).

[실시예 6]

6-D-[2-(1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-하이드록시 페닐아세트아미도]페니실란산

무수 N,N-디메틸아세트 아미드(10ml)와 트리메틸아민(0.35ml, 2.5mM)에 용해시킨 1,7-디하이드로-1-에틸-7-옥소-피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산(520mg, 2.5mM)의 용액을 -10℃로 냉각하여 이소부틸 클로로포름에이트(0.32ml, 2.5mM)로 처리하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 10분간 더 교반하여 0.5N수산화 나트륨 용액(5ml)에 용해시킨 D-

-아미노-p-하이드록시 벤질페니실린 트리하이드레이트(1.05g, 2.5mM)의 냉각 용액으로 처리한 후 교반한 용액을 실온으로 되게 하여(대략 1시간)감압 증발시키고, 잔사를 0.1N 중탄산나트륨용액(50ml)에 용해시켜 에틸 아세테이트(2×150ml)로 세척한후 에틸 아세테이트(200ml)와 혼련하여 1N염산으로서 pH2.0로 조정하고, 유기추출액을 0.1N염산, 물, 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조후 여과하여 증발건고시킨 결과 소망하는 생성물 500mg이 얻어졌다. 수율 36.1%.

박층 크로마토그래피(클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)는 한 성분을 나타냈으며 R_f=0.28일때 부탄올/에탄올/물(4:1:5 상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶),

(1H,d,

-CH), 5.55(2H,m,

-락탐), 4.20(3H,m,H₃및-NCH₂CH₃), 1.50(9H,m,gem디메틸 및-CH₂CH₃);ν_max1,770(

-락탐 C=0)cm^-1;λmax(NaHCO₃용액) 27⁹mn(εm14,900)및 311nm(εm10,750).

[실시예 7]

6-D-[2-(7하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-P-하이드록시페닐아세트아미도] 페니실란산

증류된 무수 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리메틸아민 (0.75ml, 5mM)에 용해시킨 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복실산 (450mg, 2.5mM)의 용액을 -30℃로 냉각시켜 톨루엔 중 (2.2ml, 2.5mM) 중 포스겐의 12.5% 용액으로 적가 처리하고, 이 온도에서 반응 혼합물을 10분간 교반한직후 증류된 무수 메틸렌 클로라이드(25ml)에 용해시킨 D-

-아미노-P-하이드록시페닐페니실린트리에틸아민 염(1.165g, 2.5mM)의 용액으로 처리하였다. (트리에틸아민의 몇방울을 첨가하는 것은 트리에틸아민염의 완전한 용액을 얻는데 필요하였음). 다음, 반응 혼합물을 0℃로 되게 하여 이 온도에서 3시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압증발시켜 잔사를 0.1N중 탄산 나트륨 용액(50ml)에 용해시키고, 이 수용액을 에틸아세테이트(50ml)로 세척하여 1N염산으로서 pH2.5로 조정한후 석출된 침전을 여과제거하여 물로 세척, 진공건조시킨 결과 소망하는 생성물 340mg이 얻어졌다.

수율 25.8%

박층 크로마토그래피(클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)는 한 성분을 나타냈으며 R_f=0.2일때 부탄올/초산/물(12:3:5)에서 바씰러스 시브티리스에 대하여 단일 억제 대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶),9.76(1Hd,

5.80(1H,d,

-CH), 5.55(2H,m,

-락탐), 4.27(1H,s,H₃), 1.53(3H,s,CH₃), 1.44(3H,s,CH₃);ν_max(KBr disc) 1,770(

-락탐 C=0)cm^-1;λmax(NaHCO₃용액) 268nm(εm7.130) 및 296nm(εm14,150).

[실시예 8]

6-D-[2-(5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a]피리딘-6-카복스아미도)-2-p-하이드록시페닐아세트아미도] 페니실란산

증류된 무수 에틸렌클로라이드(490ml, 2.5mM)와 트리메틸아민(1.42ml, 10mM)에 용해시킨 5-옥소-5H-티아졸로 [3,2-a]피리미딘-6-카복실산(490mg, 2.5mM)의 용액을 -10℃로 냉각하여 이소부틸 클로로포름에이트(0.32ml, 2.5mM)로 처리하고, 이 온도에서 반응혼합물을 10분간 교반하여 증류된 무수메틸렌 클로라이드(20ml)에 용해시킨 D-

-아미노-p-하이드록시 벤질페니실린 트리에틸아민 염의 냉각용액으로 처리하였다. (트리에틸아민의 몇 방울을 첨가하는 것은 트리에틸아민의 염의 완전한 용액을 얻는데 필요하였음).

다음, 교반한 용액을 실온으로 되게하여(대략 1시간) 증발건고시키고 잔사를 0.1N 중탄산 나트륨 용액(50ml)에 용해시켜 수용액을 에틸 아세테이트(50ml)로 세척한후 에틸 아세테이트(100ml)와 혼련하여 1N염산으로서 pH2.5로 조정하고 유기추출액을 물, 염수로 세척하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과후 증발건조시킨 결과 소망하는 생성물 680mg이 얻어졌다. 수율 50.1%

박층 크로마토그래피(클로로포름/초산/물, 50:50:7 및 부탄올/초산/물, 12:3:5)는 한 성분을 나타냈으며 R_f=0.18일때 부탄올/에탄올/물(4:1:5상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제대역을 나타냈다.

J=5Hz), 7.33 및 6.79(4H, AA'BB',

), 5.83(1H,d,

-CH), 5.60(2H,m,

-락탐), 4.21(1H,s,3-H), 1.57(3H,s,CH₃), 1.44(3H,s,CH₃);ν_max(KBr disc) 1.775(

-락탐 C=0)cm^-1;λmax(NaHCO₃용액 231nm(εm17.040), 262nm(εm5,850), 331nm(εm18,600) 및 342nm(εm19,300).

[실시예 9]

6-D-[2-(7-하이드록시피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카복스아미도)-2-p-하이드록시페닐 아세트아미도] 페니실란산

-30℃에서 무수 메틸렌 클로라이드(50ml)와 트리에틸아민(3.0ml, 0.02M)에 현탁시킨 7-하이드록시피라졸-[1,5-a]피리딘-6-카복실산(0.9g, 0.005M)의 현탁액에 톨루엔중의 포스겐 12.5% 용액(4.4m,0.005M)을 가하고 -30℃에서 20분간 교반한후 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(25ml), 트리에틸아민(1.5ml, 0.0M) 및 클로로트리메틸실란(2.4ml, 0.019M)에 용해시킨 아목시실린(0.233g, 0.005M)의 트리에틸 암모니움염의 용액으로 처리하여 30분간 질소기류하에 환류시킨다음, 반응혼합물을 0℃에서 3시간동안 질소기류하에 교반하여 여과하고 여액을 증발시킨후 잔사를 pH8에서 물에 용해시키고 pH를 1.5로 조정하여 고체로서 얻어진 조제 생성물(0.85g)을 여과 분리하였다. 생성물은 트리에틸 암모니움 클로라이드로 오염되었으며, 조제 생성물(0.5g)은 중탄산 나트륨 용액(pH8.5)에 용해시킨후 재 침전시켜 정제한 결과 생성물 0.15g이 얻어졌다. 수율 10%

ν_max(KBr) 3,300(br), 1,770, 1,728, 1,664, 1,620, 1,582, 1,508 및 787cm^-1;

[(CD₃))₂SO] 1.42(S) 및 1.57(S)(ge 디메틸) 4.20(S)(C₃양자), 5.30-5.65(m) (

-락탐, 5.80(d), (a-CH, J=8Hz), 6.35(d)(

)

9.15(d) 및 9.75(d)(2×CONH);λmax, (NaHCO₃) 222(ε2,100) 및 310nm(13,600), 바이오크로마토그람(B/E/W) 단일한 띠 R_f0.26, 하이드록실아민 분석(페니실린 G)78%.

[실시예 10]

D-a(8-메틸-4-옥소-4H-피리미도[2,1-b] 벤조티아졸-3-카보닐아미도)-벤질페니실린

메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(0.7ml)에 용해시킨 8-메톡시-4H-피리미도 [2,1-b]벤조티아졸-4-온-3-카복실산(1.32g, 0.005M)의 -10℃로 냉각된 용액을 에틸 클로로포름에이트(0.48ml)와 함께 가열하여 -10℃에서 30분간 교반한 직후 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리메틸아민(1.4ml)에 용해시킨 무수 앰피실린(1.75g, 0.005M)의 용액을 가하여 반응혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 용매를 증발시켜 잔사를 물(30ml) 에틸아세테이트(30ml)와 혼합한 후 1N염산을 사용하여 pH1.5로 조정하고, 생성된 불용성 고체를 여과하여 물과 에틸 아세테이트로 세척, 건조시킨 결과 페니실린 유리산 2.6g이 무색 비결정성 고체로서 얻어졌다. 수율 85.7%

[(CD₃)₂SO]1.52(6H, d,gem디메틸), .86(3H,s,-OCH₃), 4.27(1H,s,C₃-양자), 5.52(2H,m,

-락탐 양자), 6.01(1H,d,a-양자), 7.40(7H,m, 방향족양자), 8.71(1H,s, 피리미딘 양자), 8.87(1H,d, 방향족 양자), 9.35(H,d,CONH), 9.94(1H,d,CONH)

[실시예 11]

D,a-(5-옥소-5H-티아졸리디노 [3,2-a]피리미딘-6-카보닐아미노) 벤질페니실린

메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리메틸아민(0.9ml)에 용해시킨 5-옥소-티아졸리디노 [3,2-a)피리미딘-6-카복실산(0.005M)의 -10℃까지 냉각된 용액을 에틸 클로로포르메이트(0.48ml)로 처리하여 -10℃에서 30분간 교반했다.

메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(1.4ml)에 녹인 무수 앰피실린의 용액을 한꺼번에 가하여 실온에서 1시간동안 교반했다. 이 용액을 증발시켜 잔사를 물(25ml)에 녹이고 에틸아세테이트(25ml)로 세척했다. 수용성층을 새로운 에틸아세테이트로 덮고 5N HCl로 pH1.5로 조절했다. 유기층을 분리하여 수용성 층을 에틸아세테이트로 재 추출했다. 유기 추출물을 합쳐서 건조하고 메틸 이소부틸케톤(2ml)중의 소디움 2-에틸헥소에이트로 처리했다. 분리된 고체를 여과하고, 에틸로 세척 건조하여 페니실린 소디움염 1.76g(63.9%)을 얻었다.

[(CD₃)₂SO]1.52(6H, d,gem디메틸), 3.60(2H,t,(티아졸린 메틸렌), 3.94(1H,s,C₃-양자), 4.56(2H,t,티아졸릴 메틸렌), 5.44(2H,m,

-락탐 양자), 5.98(1H,d,a-양자), 7.44(5H,s,방향족 양자), 8.53(1H,s 피리미딘 양자), 9.20(1H,d,CONH), 9.90(1H,d,C,ONH).

[실시예 12]

D,a-(5-옥소-5H, 티아졸리디노 [3,2-a]피리미딘-6--카보닐아미노)-p-하이드록시벤질 페니실린

메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리메틸아민(0.9ml)에 용해시킨 5-옥소티아졸리디노 [3,2-a] 피리미딘-6-카복실산(1g, 0.005M)의 용액을 -10℃로 냉각하여 에틸 클로로포름에이트로 처리하여 -10℃에서 30분간 교반하고, 즉시로 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(0.7ml)에 용해시킨 트리에틸 암모니움 D,a-아미노-P-하이드록시페니실란네이트(2.3g, 0.005M)의 용액을 가하여 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 상술한 실시예에 기술된 방법에 따라 생성물을 처리한 결과 페니실린 나트륨염 2.18g이 무색 비결정성 고체로서 얻어졌다. 수율 77%

[(CD₃)₂SO] 1.50(6H, d,gem디메틸), 3.61(2H, t, 티아졸린메틸렌), 4.04(1H,s,C₃-양자), 4.52(2H,t,티아졸릴 메틸렌), 5.37(2H,m,

-락탐 양자), 5.79(1H,d,α-양자), 7.00(4H,q,p-치환 방향족), 8.50(1H,s 피리미딘 양자, 9.04(1H,d,CONH), 9.74(1H,d,CONH).

[실시예 13]

D,a-(8-메톡시-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-a] 벤조티아졸-3-카보닐아미노)-p-하이드록시 벤질 페니실린

메틸렌 렌클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(0.7ml)에 용해시킨 8-메톡시-4H-피리미도 [2,1-b] 벤조티아졸-4-온-3-카복실산(1.3g,0.005N)의 용액을 -10℃로 냉각시켜 에틸클로로포름에이트(0.49ml)로 처리하여 -10℃에서 30분간 교반하고, 즉시로 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(0.7ml)에 용해시킨 트리에틸 암모니움 D,a-아미노-p-하이드록시벤질 페니실란네이트(2.3g, 0.005M)의 용액을 가하여 실온에서 1시간동안 교반한 후 용액을 증발시키고 잔사를 물에 용해시켜 에테르(30ml)로 2회 세척하고 1NHCl을 사용하여 pH 1.5로 조정한 결과 검상고체가 분리되였다. 다음, 상층액을 경주하여 버리고 껌상 물질을 아세톤에 용해시켜 결정화 시킨후 고체 생성물을 여과하여 아세톤으로 세척후 건조시킨 결과 페니실린 유리산 1.24g이 무색 결정성 고체로서 얻어졌다. 수율 39.8%.

[(CD₃)₂SO] 1.56(6H, d,gem디메틸), 3.88(3H,s,OCH₃), 4.27(1H,s,C₃-양자), 5.56(2H,m,

-락탐 양자), 5.90(1H,d,a-양자), 7.08(4H,q,p-치환 방향족), 7.20(1H,m,방향족 양자), 7.73(1H, d, 방향족 양자) 8.73(1H,s 피리미딘 양자), 8.87(1H,d, 방향족 양자), 9.25(1H,d,CONH), 9.83(1H,d,CONH).

[실시예 14]

6-(R-2-(6,7,8,9-테트라하이드로-4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-3-카복스아미도)-2-페닐아세트아미도) 페니실란산

소디움 6,7,8,9-테트라하이드로-4-옥소-4H-피리도 [1,2-a] 피리미딘-3-카복실레이트(0.432g, 2mM)를 무수 아세톤(25ml)과 무수 디메틸아세트아미드(2ml)에 현탁시켜 교반하면서 -10℃로 냉각시키고, 여기에 에틸 클로로포름에이트(0.2ml, 2mM)와 N-메틸 모르폴린 1방울을 가하여 반응 혼합물을 -10℃에서 20분간 교반한 후, 수산화나트륨 수용액(0.489N, 3.64ml)에 용해시킨 앰피실린 트리하이드레이트(0.726g, 2mM)의 용액을 냉각하여 -10℃에서 혼합 무수물에 가하고 반응 혼합물을 상온에서 1.75시간동안 교반하여 아세톤을 증발시킨 후 용액을 물로 100ml로 되게 희석하고 에틸아세테이트(50ml)와 혼련하여 5HHCl로서 pH 2.0로조정한 다음, 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(1×50ml)로 추출하여 유기 추출액을 합쳐서 물(3×30ml)로 세척후 황산 마그네슘상에서 건조시킨 결과 페니실란산 0.85g이 백색 고체로서 얻어졌다. 수율 85%.

박층 크로마토그래피는 R_f=0.51(클로로포름/아세톤/초산, 7:7:1)에서 한 성분을 나타냈다.

1.4, 1.55(6H,2×s, gem 디메틸), 1.7-2.0(4H, m, 5.3-5.6(2H,m,

-락탐양자), 5.87(1H,d,

-양자), 7.1-7.5(5H,m,방향족), 8.5(1H,s, 피리미딘 양자), 9.2-10.0(2H, 2×d, 2×NH);λmax(0.3% NaHCO₃용액) 206(ε=25,800), 230(ε=12,140) 및 300n. m.(ε=11,000).

[실시예 15]

D,α-(7-옥소7H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-b] [1,3] 티아진-6-카보닐아미노] 벤질페니실린

7-옥소-7H-1,2,4-트리아졸로 [5,1-b] [1,3] 티아진-6-카복실산 하이드레이트(224mg, 1.0eq)를 디메틸포름아미드(3ml)와 아세톤(1ml)에 용해시켜 실온에서 1시간동안 황산 마그네슘(1.0g)과 함께 교반하고, 대략 5℃로 냉각시킨 후 디싸이클로헥실카보디이미드(227mg, 1.1eq)와 N-하이드록시썩신이미드(125mg, 1.1eq)를 가하여 0-5℃에서 3시간동안 교반하고, 반응혼합물을 냉동기에서 철야 방치한 다음, 0℃에서 아세톤(10ml)과 트리에틸아민에 용해시킨 앰피실린(314mg, 0.9eq)의 용액으로 여과하여 0-5℃에서 1 1/2시간 동안 교반하고 이어서 실온에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 반응혼합물을 증발시키고 유상잔사를 에테르로 세척후 아세톤과 혼련하여 여과 분리한 결과 소망하는 페니실린의 트리에틸암모니움염(200mg, 35%)이 얻어졌으며, 이염(130mg)을 물(15ml)에 용해시켜 0℃에서 pH를 2로 조정하고 여과분리한 결과 유리산(50mg, 15%)이 얻어졌다.

ν_max(KBr) 3,300(br), 1,766, 1,720, 1,683, 1,630, 1,525 및 1,216cm^-1,

[(CD₃)₂SO] 1.38(S) 및 1.52(S)(gem 디메틸), 4.17(S)(C³-양자), 5.25-5.60(m)

-락탐), 5.74(d)(phCH), 7.1-7.6(m)(C₆H₅), 8.60(S)(NCHN), 9.16(S), (SCH), 9.33(d)(CONH), 바이오크로마토그람(B/E/W)R_f0.11.

[실시예 16]

D,a-(3,7-디하이드로-3-아미노-2-메틸-7-옥소-S-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카보닐아미노) 벤질페니실린

메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(1.4ml)에 용해시킨 3,7-디하이드로-3-아미노-2-메틸-7-옥소-트리아졸로 [1,5-a] 피리미딘-6-카보닐산(1.22g, 0.005몰)의 용액을 15분간 교반하여 -10℃로 냉각후 에틸 클로로포름에이트(0.48ml)로 처리하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반한 다음, 즉시로 메틸렌 클로라이드(25ml)와 트리에틸아민(1.4ml)에 용해시킨 무수앰피실린(1.75g, 0.005몰)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 실시예 10에 기술된 방법에 따라 처리한 결과 페니실린 유리산이 얻어졌다.

이 유리산을 에틸 아세테이트에 용해시켜 소디움 2-에틸헥소에이트로 처리한 결과 소디움염 1.4g이 무색 비결정성 고체로서 얻어졌다. 수율 50%.

[(CD₃)₂SO] 1.50(6H, d,gem 디메틸), 2.55(3H, S, 트리아졸메틸), 3.93(1H,Ss,C₃-양자), 5.39(2H,m,

-락탐 양자), 6.00(1H,d,a-양자), 6.30(2H,m,-NH₂는 D₂O로 교환), 7.42(5H,m, 페닐양자), 8.83(1H,S, 피리미딘 양자), 9.18(1H,d-CONH-는 D₂O로 교환), 9.88(1H,d-CONH-는 D₂O로 교환).

[실시예 17]

D-

-(4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카보닐아미노)-P-하이드록시벤질 페니실린

(a) 에틸 4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트

에틸 7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트(10.4g, 50mM), 탄산칼리움(7.0g, 50mM), 에틸 아이오다이드(8.0ml, 15mM), 무수 디메틸포름아미드(80ml) 및 헥사메틸포스포르트리아미드(80ml)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 반응혼합물을 진공 증발시켜 물(100ml)을 가한 후, 용액을 에테르(5×100ml)로 세척하여 에틸 아세테이트(10×100ml)로 추출하고, 에틸아세테이트 추출액을 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과하여 진공 증발시킨 다음, 결정을 여과분리하여 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨 결과 소망하는 생성물 4.47g이 얻어졌다.

수율 37.9%, 융점 129-131℃.

(OCH₂CH₃및 NCH₂CH₃), 1.62(3H,t) 및 1.50(3H,t), (OCH₂CH₃및 NCH₂CH₃); ν_max(KBr) 3,400(broad) 1,175, 1,690, 1,610, 1,570, 1,480, 1,370, 1,315, 1,210, 1,175, 790cm^-1; λmax(EtOH) 209(εm 12,400), 252(εm 8,260) 및 290(εm, 11,800)nm.

(b) 4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카복실산

에틸 4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카복실레이트(4.7g, 20mM)를 10% 수산화나트륨 용액(80ml)에 용해시켜 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이 용액을 5N 염산으로서 pH 4.5로 조정하여 석출된 침전을 여과분리한 후 소량의 냉수로 세척하여 진공건조시킨 결과 소망하는 생성물 3.43g이 얻어졌다.

수율 82.1%, 융점 176-180℃.

NCH₂CH₃;ν_max(KBr) 1,750, 1,670, 1,625,, 1,608, 1,560, 1,480, 1,240, 1,185cm^-1, λmax(NaHCO₃soln) 235(εm 6,940) 및 298(εm 9,220) nm. (분석치 : C, 41.12 ; H, 3.97; N, 24.32%; C₈H₉N₄O₃이론치 C, 45.97; H, 4.35; N, 26.81%).

(c) D-

-4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로[1,5-a] 피리미딘-6-카보닐아미노)-P-하이드록시벤질 페니실린

헥사에틸포스포트리아미드(25ml)와 트리에틸아민(0.70ml, 10mM)에 용해시킨 4,7-디하이드로-4-에틸-7-옥소-1,2,4-트리아졸로 [4,3-a] 피리미딘-6-카복실레이트 트리에틸 암모니움염(0.776g, 2.5mM)의 용액을 -10℃로 냉각시켜 이소부틸 클로로포름에이트(0.32ml, 2.5mM)로 처리하고 이 온도에서 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 증류된 무수 메틸렌 클로라이드(40ml)에 용해시킨 D-

-아미노-P-하이드록시-벤질페니실린 트리에틸암모니움염(1.16g, 2.5mM)의 용액으로 처리하였다. (트리에틸아민의 몇방울을 첨가하는 것은 트리에틸암모니움염의 완전한 용액을 얻는데 필요하였음).

다음, 교반한 용액을 실온으로 되게 하여(대략 1시간) 감압 증발시키고, 잔사에 중탄산 나트륨 용액(0.1N 25ml)을 가하여 에틸아세테이트(2×25ml)로 세척한 후 에틸 아세테이트와 혼련하여 5N 염산으로서 pH 2.5로 산성화 시키고, 수성층을 에틸아세테이트(3×50ml)로 더 추출한 다음, 에틸 아세테이트 추출액을 중탄산 나트륨 용액(3×60ml)으로 추출하여 수성용액을 1N 염산으로서 pH 7.0으로 조정하고 1시간동안 에테르로 연속하여 추출한 후, 수성층을 에틸 아세테이트(200ml)와 혼련하여 5N 염산으로서 pH2.5로 산성화 시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 더 추출하여 합친 유기추출액을 0.1N 염산, 물, 염수로 세척 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조, 여과하여 증발 건고시킨 결과 소망하는 생성물이 얻어졌다.

박층 크로마토그래피(클로로포름/초산/물, 12:3:5)는 단일성분을 나타냈으며, R_f-0.24일 때 부탄올/에탄올/물(4:1:5 상층)에서 바씰러스 서브티리스에 대하여 단일 억제 대역을 나타냈다.

(DMSO-d⁶)9.50(1H,d,NH), 9.08(1H,d,NH), 8.83(1H,S), 및 8.34(1H,S),

및

), 7.23 및 6.70(4H,AA',BB'

), 5,83(1H,d,

-CH), 5.45(2H,m,

-락탐), 4.08(1H,S,3-H), 1.52(3H,S,CH₃), 1.38(3H,S,CH₃); ν_max(KBr disc) 1,775(

-락탐 C=0)cm^-1;λ_max(NaHCO₃용액) 205(εm 32,200), 255(εm 8,640) 및 291(εm 11,200)nm.

[실시예 18]

D-

-(7-하이드록시-테트라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카보닐아미노) 벤질페니실린은 실시예 16에 기술된 방법에 따라 제조되었다.

[실시예 19]

D,

-(4-옥소-4H-피리미도[2,1-c] 아스-트리아진-3-카보닐아미노) 벤질페니실린

(a) 디에틸 케토말론네이트의 피리드-2-일 하이드라존

2-하이드라지노피리딘(11g, 0.1몰)을 에탄올(80ml)중의 디에틸 케토말론네이트(24g)와 혼합하여 3 1/2시간동안 환류온도로 가열하고, 오렌지색 용액을 소량으로 될때까지 증발시켜 결정시킨후 황색 결정성 고체를 여과하여 에탄올로 세척, 건조시킨결과 소망하는 생성물 17.9g이 얻어졌다.

수율 67.6%, 융점 65-7℃

[(CD₃)₂SO] 1.36(6H,t 2×CH₃CH₂ ^-), 4.38(4H,m, 2×CH₃CH₂ ^-), 7.0-8.5(4H,m, 피리딘 양자), 12.11(1H,S,-NH-는 D₂O로 교환).

(b) 에틸 4- 옥소-4H-피리도[2,1-c] 아스-트리아진-3-카복실레이트

상기(a)로부터 얻어진 하이드라존(17.9g)을 1,2,4-트리클로로벤젠(75ml)에 용해시켜 220℃에서 2시간동안 가열하여 이때 생성되는 에탄올을 제거하고, 갈색 용액을 냉각시켜 동용량의 석유에테르(비점 60-80℃)로 희석, 결정시킨후 생성물을 여과하여 메탄올로부터 재 결정시킨 결과 에스테르 4.3g이 얻어졌다. 융점 130-132℃.

[(CD₃)₂SO] 1.40(3H,t,CH₃CH₂ ^-), 4.45(2H,q,CH₃CH₂ ^-), 7.70(1H,m, 피리딘양자), 8.20(2H,m, 피리딘양자), 9.06(1H,m, 피리딘양자). λmax(MeOH) 211(ε=12,700), 276(ε8,400) 및 376nm(ε=14,900). 분석치 : C, 54.59; H, 4.13; N, 19.37, C₁₀H₉N₃O₃이론치 : C, 54.80; H, 4.14; N, 19.17%

(c) 4-옥소-4H-피리도 [2,1-c]-아스-트리아진-3-카복실산

상기(b)로부터 얻어진 에틸에스테르(0.22g, 0.001몰)을 0.5N NaOH(2ml)에 용해시켜 2시간동안 수증기욕상에서 가열하고, 갈색 용액을 냉각시켜 5N 염산으로 산성화 시킨후 분리된 고체를 여과하여 물, 메탄올 및 아세톤으로 세척한 결과 소망하는 생성물 0.1g이 얻어졌다. 수율 52%, 융점 190℃(d)

분석치 : C, 46.05; H, 3.48; N, 19.91. C₃H₅N₃O₃. H₂O

이론치 : C, 45.94; H, 3.37; N, 20.09%

(d) 페니실린

티오닐 클로라이드(5ml)에 용해시킨 4-옥소-4H-피리도 [2,1-c]-아스-트리아진-3-카복실산(0.48g, 0.0025ml)의 용액을 70℃에서 1시간동안 가열하고, 과잉의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증류제거한후 잔사를 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고, 즉시로 이 용액을 0℃에서 메틸렌클로라이드(10ml)와 트리에틸아민(0.1ml)에 용해시킨 무수앰피실린(0.88g, 0.0025몰)의 용액에 가한다음, 반응용액을 1시간동안 교반하여 감압증발시키고, 잔사를 물(20ml)에 용해시켜 에테르로 세척후 에틸 아세테이트와 혼련하여 5N 염산으로서 pH 1.5로 교반하면서 조정하고, 각 층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고 유기 추출액을 합쳐서 무수황산 마그네슘상에서 건조후 침전이 종식될때까지 메틸-이소부틸케톤에 용해시킨 2N-소디움 2-에틸헥세에이트로 처리하고, 고체를 여과, 무수 에테르로 세척하여 진공건조시킨 결과 페니실린 나트륨염 0.34g이 무색 비결정성 고체로서 얻어졌다. 수율 25%

[(CD₃)₂SO] 1.53(6H, d,gem 디메틸), 3.96(1H,s,C₃-양자), 5.40(2H,m,

-락탐 양자), 5.93(1H,d,a-양자), 6.96(1H,m,피리딘 양자), 7.40(7H,m, 페닐+피리딘 양자), 8.2(1H,m, 피리딘 양자), 9.13(1H,d -CONH-는 D₂O로 교환), 9.7(1H,d -CONH-는 D₂O로 교환).

[실시예 20]

D-α-(7-클로로-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-b] 벤족사졸-3-카보닐아미도)벤질페니실린

7-클로로-4-옥소-4H-피리미도 [2,1-b] 벤족사졸-3-카복실산(0.7g, 0.0025몰)을 티오닐 클로라이드로 처리하고 실시예 19(d)에 기술된 방법에 따라 무수 앰피실린과 카플링 시킨결과 페니실린 나트륨염이 얻어졌다. 수율 35.6%

[(CD₃)₂SO/D₂O] 1.44(6H,d,gem 디메틸), 4.00(1H,S,C₃프라톤), 5.37(2H, m,

-락탐 양자), 5.92(1H,S,

-양자), 6.8-7.7(8H,m, 방향족 양자), 8.30(1H,S, 피리미딘 양자).

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 N-보호 유도체를 다음 일반식(Ⅳ)로 표시된 N-아실화 유도체와 반응시킨후 가수분해 또는 알콜분해에 의하여 N-보호기를 제거하거나, 다음 일반식(Ⅳ)의 이소시아네이트를 다음 일반식(Ⅳ)의 산과 반응시키거나, 6-아실아미노 페니실린산의 3-카복실산기를 카복실보호기로 보호하고 보호된 페니실란산을 반응시켜 6-아미도 질소 원자에 이미노기를 형성하며 이 화합물을 반응시켜 이미노 탄소원자에 QR_f(여기서 Q는 산소, 유황 또는 질소이고 R_f는 탄소원자수 1-12개의 알킬 또는 탄소원자수 5-14개의 아랄킬기임)기를 도입하여 이미노 에테르 이미노티오에테르 또는 아미틴(Q가 O,S 또는 N를 각각 표시할때)을 형성한후 일반식(Ⅳ)로 표시된 산의 N-아실화 유도체와 반응시키고 물 또는 알콜로 처리하거나, 다음 일반식(X)의 N-아실벤질페니실린을 가수분해하거나, 다음 일반식(XI)의 화합물 또는 이의 N-보호유도체를 다음 일반식(XII)로 표시된 산의 N-아실화 유도체와 반응시킨 후 가수분해 또는 알콜분해에 의하여 N-보호기를 제거하는 다음 일반식(I)로 표시된 페니실린 또는 그 유도체 및 비독성 염의 제조방법.

   

   

   

   

   식중,

   R는 푸릴, 티에닐, 싸이클로알킬, 싸이클로알케닐 또는 페닐기이거나 하이드록시, 할로겐, 니트로, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 또는 카복실기로 치환 페닐기이며,

   A 및 B는 동일하거나 상이한 치환기로서 각각 융합된 5-또는 6-원환의 잔기를 표시하고,

   R^x는 수소, 생체내 가수분해가능한 에스테르기 또는 카복실 보호기이다.