NO883219L - Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne. - Google Patents

Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne. Download PDF

Info

Publication number
NO883219L
NO883219L NO88883219A NO883219A NO883219L NO 883219 L NO883219 L NO 883219L NO 88883219 A NO88883219 A NO 88883219A NO 883219 A NO883219 A NO 883219A NO 883219 L NO883219 L NO 883219L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
hydrogen atom
lower alkyl
substituted
Prior art date
Application number
NO88883219A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883219D0 (no
Inventor
Shigeo Shimizu
Hiroyuki Takano
Original Assignee
Sankei Yakuhin Kk
Nippon Pharma Dev Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankei Yakuhin Kk, Nippon Pharma Dev Inst filed Critical Sankei Yakuhin Kk
Publication of NO883219D0 publication Critical patent/NO883219D0/no
Publication of NO883219L publication Critical patent/NO883219L/no
Priority to NO911497A priority Critical patent/NO911497D0/no
Priority to NO911498A priority patent/NO911498D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Framgangsmåte for framstilling av lactamforbindelse, mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinsk sammensetning for behandling av bakteriologiske
infeksjonssykdommer inneholdende denne.
Denne oppfinnelsen omfatter nye b-lactam forbindelser, eller mer spesifikt en ny serie cephalosporin forbindelser som er nyttige til antibiotika, en metode for framstilling av disse, et syntetisk mellomprodukt, samt bruken av disse.
Hertil har det vært kjent at b-lactam gruppen av antibiotika har antibakter i el 1e egenskaper gram positive bakterier og gram negative bakterier. Mange av disse forbindelsene har derfor blitt anvendt til dette. Blant dem er forbindelser som er henvist til som den tredje generasjon av cepha1osphorin-gruppen av antibiotika og de har et bredt spekter av anti bakter ie11e egenskaper, og er spesielt vurdert innenfor det kliniske området.
Likevel, mens de forskjellige typer av de ovennevnte forbindelser har vært i praktisk bruk , er alle underordnet når det gjelder anti bakter ie11e aktiviteter mot Pseudomonas aeruginosa. Videre så er noen typer av dem godt egnet mot gram negative bakterier unntatt Pseudomonas aeruginosa. Det finnes imidlertid ulemper ved at de har lavere aktivitet mot gram positive bakterier, og det har til sammen med økt bruk av cephalosporin, fart til belastninger som har fremkalt sterk motstand mot b-lactam forbindelser, og dette er gradvis akende.
Med henblikk på den ovennevnte situasjon har oppfinnerne intensivt studert med sikte på en forbindelse som har potensielle anti-bakter ie11e aktiviteter i ekstremt stort omfang. Som et resultat av dette har de kommet fram til at forbindelsen representert ved formelen (I) har utmerkede egenskaper som et medisinsk preparat for bakterielle infeksjonssykdommer (mikrobisme) og fullender den nåværende opp-finne 1 sen .
Oppfinnelsen er beslektet med en b-lactam forbindelse representert ved formelen (I): hvor Po. representerer en acyl gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en ut skiftbar gruppe som er lett hyd ro lyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe som vist i formelen (b):
hvor i det minste en av gruppene R;,;, R-.-^ og R»>. representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.*, hvor igjen R*i. representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er
hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyano gruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et ha 1 ogenatom lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; el lei-
en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, og også når R«?er -A-QFU, kan R:..- og R3kombineres med hverandre til å danne en alkylen gruppe med 3 til karbonatorne r ; og Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-R.i.f;. hvor R;i.n., representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en lavere alkyl gruppe som kan substitueres med en hydroksy gruppe eller en lavere alkoksy gruppe, eller dets salt, tilfredsstillende til farmasøytisk bruk. Oppfinnelsen omfatter videre en frem-st i 11ingsmetode for denne, et mellomprodukt i syntesen av denne og et medisinsk preparat til behandling av infeksjonssykdommer, forårsaket av bakterier, med den nevnte forbindelse som den aktive komponent.
Hydrater eller organiske løsninger av forbindelsen representert ved den ovennevnte formelen (I) er som ventet inkludert i omfanget av denne oppfinnelsen.
BESKRIVELSE AV DE FAVORISERTE FORBINDELSENE
I dette avsnittet vil de gruppene som er vist i formelen
(I) bli beskrevet i nærmere detalj.
Forklaring av Rj,
En acyl gruppe representert ved R* kan fremstilles av en karboksyl syre, og inkluderer alle organiske grupper som er brukt i kjemien rundt cepha1osporin.
En spesielt fortrukket acyl gruppe kan inkludere en 2-(2-t i eny1)acetyl.
En gruppe og en gruppe representert ved formelen (c) :
hvor Rv- representerer en he Lerosyk1 isk gruppe; og Re!) representerer et hyd r ogena L om, en lavere alkyl gruppe eller en gruppe representert ved formelen (d), (e) eller (f): hvor Ra og R«, hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; R" representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere al koksy gruppe eller et ha logenatom, eller en gruppe representert ved formelen ( g) :
hvor R' representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe, og en acyl gruppe som publisert i Japanese Provisional
Patent Publications nr. 16487/1987, nr. 33185/1987, nr. 108997/1977, nr. 49382/1983, nr. 74680/1983, nr. 139381/1984, nr. 167576/1984, nr. 163884/1985 og nr. 267583/1986.
I henhold til det ovennevnte er følgende acetylgruppe, representert ved formel (a), foretrukket ved injeksjoner.
hvor R,», R*,, R', R" og X har de samme betydninger som definert ovenf or .
I det ovennevnte kan gruppene Rra, Ræ>og Ro være rette eller forgrende alkyl grupper med 1 til 3 karbonatomer. De kan for eksempel representere en metyl gruppe, en etyl gruppe en n-eller iso-propyl gruppe osv. Den beskyttende gruppen representert ved R' kan være en di feny1-mety 1 gruppe , en t-butyl gruppe, en p-ni t robensy 1 gruppe, en t r irnety 1 s i ly 1
gruppe, osv. Den beskyttende gruppen representert ved R" kan være en lavere acyl gruppe som f.eks. en acetyl gruppe, en propionyl gruppe, osv. eller en lavere alkoksykarbonyl gruppe som f.eks. en metoksykarbony1 gruppe, en etoksykarbony1 gruppe osv. Halogenatomet representert ved X kan være et kloratom, et bromatom, et fluoratom, osv., og som en lavere alkyl gruppe kan den være en rett eller forgrenet alkyl gruppe med 1 til 3 karbonatomer, f.eks. en metyl gruppe, en etyl gruppe, en n- eller
i so- propyl gruppe, osv. , og som en lavere alkoksy gruppe med 1 til 3 karbonatomer f.eks. en metoksy gruppe, en etoksy gruppe, en n- eller iso-propoksy gruppe, osv.
Forklaring av M
M er et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen.
Når M er en beskyttende gruppe kan den viere en d i f eny lrnetyl gruppe, en t-butyl gruppe, en p-nitrobenzyl gruppe, en tr ime ty1si ly 1 gruppe, osv.
Videre, når M er en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, kan gruppen bestå av en acetoksymetyl gruppe, en al fa-acetoksyetyl gruppe, en pivaroyloksymetyl gruppe, en a 1 fa-etoksykarbony1 oksymetyl gruppe, en a 1 fa-metoksykarbony1oksymetyl gruppe, en alfa-metoksykarbonyloksyetyl gruppe, en a 1 fa-etoksykarbony1oksyety1 gruppe, en 1-indanyl gruppe, en ftalidyl gruppe, en 5-metyl-2-okso-1,3-diokso1-4- yl-metyl gruppe og beslektede.
Forklaring av Fb?. R», o g R-y
I det minste en av gruppene Ra», R:::: og R-y er representert ved formelen: -A-OR^i.; og de/den resterende gruppen(e) er hver, uavhengig av hverandre, representert ved et hydrogenatom, en cyano gruppe, en lavere alkyl gruppe som kan substitueres med et ha 1ogenatom, en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe, en sykloalkyl gruppe, eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen. Dessuten når R-* er -A-ORrfi., kan R=::og R~ :r. kombineres med hverandre til å danne en alkylen gruppe med 3 til 4 karbonatomer.
Den ovennevnte lavere alkyl gruppe, substituerbar med et halogenatorn, kan f. eks. være en metyl gruppe, en etyl gruppe, en n- eller iso-propyl gruppe, en mono-, di- eller tri-fluormetyl gruppe, en mono-, di- eller tr i-f luorety1 gruppe osv. Karbamoyl gruppen, substituerbar med en lavere alkyl gruppe, kan f. eks. være en karbamoyl gruppe, en rnetylkarbamoy 1
gruppe, en dimetylkarbamoyl gruppe, en 1-py r ro 1 idinylkarbony1 gruppe osv.
Sykloalkyl gruppen kan f.eks. være en syk 1upropyL gruppe, en syklobutyl gruppe, en syklopentyl gruppe, en sykloheksyl gruppe osv. Den beskyt Lende gruppen og den e 1 i rn i ner ba re gruppen i karboksyl gruppen, substituerbar med en lett hydrolyserbar beskyttende eller en eliminerbar gruppe, har samme betydninger som den tidligere definerte gruppen M. Alkylen gruppen med 3 til 4 karbonatomer- kan f. eks. være en propylen gruppe, en butylen gruppe osv.
Forklaring av FU
FU er et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe.
Som den lavere alkyl gruppen kan R^i. være en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, f.eks. en metyl gruppe, en etyl gruppe, en n- eller iso-propyl gruppe osv.
Forklaring av A
A er en rett eller forgrenet lavere alkylen gruppe med 1 til 6 karbon atomer. Slike alkylen grupper kan f.eks. være en metylen gruppe, en etylen gruppe, en trimetylen gruppe, en tetrametylen gruppe, en metyl etylen gruppe, en etyletylen gruppe, en etyliden gruppe osv.
I henhold til ovennevnte formel (I) er det i det følgende oppført spesifikke 1G eksempler på undergruppen representert ved f orme 1 < b):
( 2-hyd r ok syrne tyl - s-1 riazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, ( 2-hyd r ok sy me ty 1 -5-me ty 1 - s-1 r iazolo( 1 , 5-a) pyr i rn id in-7-y 1) -t io , ( 5-ka r bok sy-2-hyd r ok syrne ty 1 - s- triazoloC 1 ,5-a)pyrimidin-7-y1)11o,(5-karbamoy1- 2-hyd r oksyrnety 1-s-1riazolof1,5-a)pyrimidin-7-yl)tio.
( 2-hyd rok sy ine Ly 1 -5 ,6-dimetyl-s-triazoLo(l,5-a)pyrimidiri-7-yl)Lio, (2-hydroksyrneLy1-6,7-dihydr o-SH-syklopenLaCd)-s-Lr iazoloi1,5-a)pyrimidin-8-yl)Lic», ( 2-hydroksymeLyl-5-t r i f luormeLyl-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
(6-karboksy-2-hyd roksyrnety l-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
< 6-karbamoyl -2-hyd r ok synre Ly l-s-Lr iazoloC 1,5-a > pyr iinidin-7-yl > L io, (2-hydroksymeLy1-5-monofluormety1-s-LriazoloC1,5-a)pyr imidin-7-yDtio,
C2-hydroksymeLy1-5,6,7,8-LeLrahydro-s-L riazoloC1.5-b)quinazolin-9-yl) Lio,
(2-(1-hydroksyeLyl)-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
< 2-<1-hydroksyeLyl)-5-meLyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, (5-karboksy-2-(1-hydroksyelyl)-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yDtio,
(5-karbamoy1-2-(1-hydroksyeLyl)-s-LriazoloCl,5-a>pyrimidin-7-yl)Lio,
( 2-< 1-hydroksyeLyl )-5,6-dimeLyl-s-Lriazolo(l ,5-a)pyrimidin-7-yl)tio,
(2-(1-hydroksyeLyl)-6,7-dihydro-5H-syklopenLa(d)-s-LriazoloC1,5-a) pyrimidin-8-yl)Lio,
C 2-C1-hydroksyeLyl)-5-Lrifluormety1-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yDtio,
C 6-karboksy-2-C1-hydroksyeLyl)-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yDtio,
C6-karbamoyl-2-C1-hydroksyeLyl)-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
C 2-C1-hydroksyeLyl)-5-monofluormeLyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl>Lio,
C 2-C1-hydroksyeLyl)-5,6,7,8-LeLrahydro-s-LriazoloC5,1-b) quinazolin-9-yl)tio,
C 2-C 2-hydroksyeLyl)-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
C 2-C 2-hydroksyeLyl)5-meLyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, C 5-karboksy-2-C 2-hydroksyeLyl>-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yDLio,
C5-kar bamoy1-2-C 2-hydroksyeLyl)-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yDtio,
C 2-C 2-hydroksyeLy1)-5,6-dimeLyl-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yDLio,
(2-(2-hydroksyeLyl>-6,7-dihydro-5H-syklopenLacd)-s-t riazoloC1,5-a)pyr imidin-S-y1 -)L io,
C 2-C 2-hydroksyeLyl ) -5-Lr i f luormetyl -a-triazolo(l,5-a)-pyrimidiri-7-yl)Lio.
C 6-karhoksy-2-C 2-hydr oksyetyl)-s-Lr iazoloC1.5-a)pyr imidin-7-yl)Lio,
C6-karbamoyl-2-C2-hydroksyeLyl)-s-Lriazololl,5-a)pyrimidiri-7-yDtio,
C 2-C 2-hydroksyeLy1)-5-monofluormetyl-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
C 2-C 2-hydroksyeLyl)-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazoloC1,5-b)quinazolin-9-y1)L io,
C 2-metoksymeLyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio,
C 2-meLoksymeLyl-5-meLyl-s-L riazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 5-karboksy-2-meLoksymeLy1-s-LriazoloC1,5-a)pyrimiriin-7-yl)Lio, C 5-karbamoy1-2-meLoksymeLyl-s-LriazoloC1,5-a>pyrimidin-7-yl)Lio, C 2-meLoksymeLy1-5,6-dimeLyl-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 2-meLoksyrneLy1-6,7-dihyd ro-5H-syklopenLaCd)-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-8- yl)tio, C 2-raetoksymety1-5-trifluormety1-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin_7-yl)Lio, C 6-karboksy-2-metoksymetyl-s-t riazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 6-karbamoyl-2-meLoksymeLyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 2-meLoksymeLy1-5-monofluormetyl-s-LriazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yDtio, C 2-metoksyrnety1-5,6,7,8-tetrahydro-s-triazoloC5,l-b)quinazolin-9-yDtio, C 5-hyd rok syrnet yl -2-met yl -s-t r iazoloC 1 ,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 2,5-bis Chydroksyrnetyl)-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, C5-hydroksymetylpyrazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, C 3-hydroksymetyl-5-metylpyrazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)tio, C 3-hydroksymetylpyrazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)t io, C 5-hydroksymetyl-2-metylpyrazoloC1,5-a)pyr imidin-7-yl)t io, C 3-hydroksyrneLy1-5-meLylpyrazoloC1,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 3-karboksy-5-hydroksymeLylpyrazoloC1,5-ajpyrimidin-7-yl)Lio, C 3,5-bisChydroksymeLyl)pyrazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)Lio, C 5-me tok syrne ty 1-2-me ty lpyrazo loC 1,5-a) py r iinidin-7-yl) Lio , C5-meLoksyrnetylpyrazoloC1,5-a)pyrimid in-7-yl)L io,
\ i -nyaruKsyiiiKiyi-ij-inazuiui i , 3-a<pyrimiairi-o-yi > lio ,
( 7 - hyd rok sy ine ty 1 - 2 - mf? t y 1 - s - t r i a 20 1 o ( 1 , 5 - a ) py r i rn i d i ri -5 -y 1 ) t i o , ( 7 - hyd r ok syrne ty 1 - 2-1 r i f luorme ty 1 - s-1 r i a zol o ( 1 , 5 - a) py r imid in-5 - y 1 ) t i o ,
( 2 , 7-b i s (hyd r ok syrne ty 1 ) -s-1 r i azo1o( 1 , 5-a ') py r 1 m id in - 5-y 1 ) t i o , (7-metoksyrne ty1-s-t r i azo1o(1,5-a)py r imid in- 5-y1)11o, (7-me toksyrne ty 1-2-me Ly 1 -s-1 r i a2 o1o(l,5-a)pyr i mid in-5-y1)t i o, (7-metoksyrne ty 1 - 2 -t r 1 f 1uormeLy 1 -s-t r 1 a z o1o(1 ,5-a)pyrimid in-5-y1)L i o,
( 7-hyd r ok syrne tyl -2-me tok syrne tyl-s-triazolo( 1 ,5-a) py ri rn idi n-5-yl ) tio,
(3-karboksy-7-hyd roksyrnetylpyrazo1o(1,5-a)pyrimidin-5-yl)tio, og ( 3-ka r bok sy-7-me tok syrne ty lpy r azo 1 o ( 1 , 5-a) py r imid in-5 -y 1) t i o .
Salter av be ta-lactam forbindelsene som er tilfredstillende til farmasøytisk bruk kan være alkalimetall salter som f.eks. natrium salter, kalium salter, osv.; alkaliske jordmetall-salter som f.eks. magnesium-sa1ter, kalsium- salter, osv.; ammonium-sa1ter; salter med orglfliske baser som f.eks. med d i i sopropy lamin , benzylamin, t r ietanolarnin , t r i etyl amin , N-metylmorfol in, pyridin, piperazin, osv.; salter med organiske syrer som f.eks. med eddiksyre, maur syre, rna leinsyre, fumarsyre, metansu1 fonsyre, p-toluen sulfonsyre, osv.; salter med uorga-niske syrer slik sorn f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre og beslektede.
FREMSTI LLINGSMETODER
De forskjellige be ta-1actam forbindelsene i denne oppfinnelsen kan syntetiseres1henhold til følgende fire inetoder .
Metode 1.
Tittelforbindelsen kan framstilles ved å reagere forbindelsen vist i formel (II):
(hvor symbolene er de samme som beskrevet i det foregående)
med karboksyl syren representert ved formel (III):
(hvor R;,, er den samme gruppen som beskrevet tidligere)
eller dens reaktive derivater og da, om det er nedvendig, fjerne en beskyttende gruppe.
Met ude 2 .
Forbindelsen representert ved formelen (I'):
kan fremstilles ved å reagere forbindelsen representert i formel
( IV) :
(hvor symbolene i formelen er de samme som beskrevet i det foregående) med forbindelsen i formel (V):
(hvor symbolene i formelen er de samme som beskrevet tidligere)
eller dens reaktive derivater og da, om siadvend i g , fjerne en beskyttende gruppe.
I tillegg kan forbindelsen representert ved formelen (I"):
(hvor symbolene i formelen er de samme som beskrevet ovenfor)
fremstilles ved å reagere den ovennevnte forbindelse (IV) med forbindelsen gitt i formel (V):
(hvor symbolene i formelen er de samme som nevnt tidligere)
eller dens reaktive derivater og da, om nødvendig, fjerne en beskyttende gruppe.
I denne metoden er utgangsforbindelsen som vist i formel (IV) en ny forbindelse, og et eksempel på f remsti 11ingsmetoden er vist i reakjonsskjemaet i det følgende:
(hvor R"' er en beskyttende gruppe mens de avrige symbolene er de samme som tidligere nevnt.)
Metode 3.
Ti t te 1 f orb i ride 1 sen kan f reins t i 1 1 es ved å reagere forbindelsen representert ved formelen (VI): (hvor J representerer et ha 1 ogenatorn eller en acetoksy gruppe mens de øvrige symbolene er de samme som tidligere nevnt.) med forbindelsen representert ved formelen (VII):
(hvor symbolene er de samme som nevnt i det foregående)
og da, om nødvendig, fjerne en beskyttende gruppe.
I denne metoden er ut gangs forbinde 1 sen sorn vist i formel (VII) en ny forbindelse, og et eksempel på f remsti 11 ingsmetoden er vist i reakjonsskjernaet i det følgende:
(hvor symbolene i formelen er de samme som beskrevet ovenfor).
(hvor Rj. i representerer en laver e alkyl gruppe mens de avrige symbolene i formelen er de samme som beskrevet ovenfor). Met ode 4.
Forbindelsen representert ved formelen (I'):
kan fremstilles ved å reagere forbindelsen representert ved formelen (VIII): (hvor symbolene i formelen har de samme betydninger som nevnt tidligere). med forbindelsen vist i formel (IX):
(hvor symbolene i formelen har de samme betydninger som nevnt tidligere) eller et salt av dette, og om nødvendig, fjerne en beskyttende gruppe.
I den nevnte reaksjonen er det foretrukket å anvende et salt av forbindelsen i formel (IX). Et slikt salt kan med fordel være f .eks. salt av en mineral syre slik som saltsyre, eller av en organisk sulfonsyre slik som p-toluensulfonsyre. Slike syrer brukes da i ekvimolare mengder eller i lett overskudd. Reaksjonen kan med fordel utføres i et polart 1øsnings middel slik som f.eks. demetylformamid, N-metylpyrr olidon, dimetyl-sulfoksyd, acetonitril eller vann, og sist men ikke minst: dimetyl acetamid. Hvis det sistnevnte løsningsmiddelet blir brukt kan man få syn-isomeren av sluttproduktet med spesielt godt utbytte. Temperaturornrådet for denne reaksjonen er i området 0 C til romtemperatur.
I det følgende vil f remst i 11 ingsrnetoder for de nye beta-lactam forbindelsene i denne oppfinnelsen bli forklart i nærmere detalj.
Den første metoden.
Spesifikke eksempler på forbindelsen representert ved formelen (III) kan f.eks. være følgende forbindelser: 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoy1)-1- mety1e t oksyimino)edd iksyre, 2-(2-amino-1,3-tiazo1-4-y1)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoy1) etoksyimino)eddiksyre, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-((3-(3,4-dihydroksybenzoy1)-karbazoyl)me toksyimi no)eddlksyre,
2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i ace t oksybenzoy 1 ) kar bazoy 1) -1 - me ty 1 e tok sy i in i no) edd i ksy re , 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i acetoksybenzoy1)karbazoyl) etoksyirnino)eddiksyre, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-((3-(3,4-diacetoksybenzoyl)karbazoyl)-metoksyimino)eddiksyre, 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)eddiksyre,
2- ( 2-am i no-1 ,3-tiazol-4-yl)-2-( hyd r ok sy i rn i no) edd i ksy re , 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(metoksyimino)eddiksyre, 2-(2-t i eny1)eddiksyre.
Når det gjelder reaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) er generelt reaktive derivater av forbindelse (III) foretrukket som forbindelse (III). I dette tilfelle er det foretrukket å beskytte hydroksyl gruppen som en acyl-ester på forhånd. Som reaktive derivater av (III) kan det f.eks. nevnes haloidsyrer, blandede sy re-anhydr ider, aktive estere og tilsvarende. Videre, når frie karboksyl syrer blir brukt kan man i dette tilfelle anvende passende kondensasjonsreagenser. Som reaktant kan f.eks. anvende N,N'-di syk 1oheksylkarbodiimid (DCC), N,N'-karbonyldiimidazo1, cyanurklorid, Vilsmeier reagens og tilsvarende. Slike reaksjoner har vært kjent innen penici 11 in-k jemien , cef alospor in-k jernien og pept id-k jemien . Det blir vanligvis brukt ekvimolare mengder av forbindelsene (II) og
(III).
Disse reaksjonene blir vanligvis utført i et temperaturområde fra - 10 til 30 C i omlag 0.5 til 2 timer i et passende løsningsmiddel som f.eks. metylklorid, kloroform, tetrahydrofuran , dioksan, d ime ty 1 f ormarnid , d imety lacetamid , aceton itr i 1 , aceton, vann eller miksede løsninger av de ovennevnte. Bearbeidelser etter reaksjonen kan utføres med velkjente metoder som f.eks. separasjon, rensing og liknende. Den and r e me t oden.
Spesifikke eksempler på forbindelsen representert ved formelen (IV) kan f.eks. inkludere følgende forbindelser: 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamido)-3-((2-hydroksynretyl-s-LriazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)tiornety1-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-<1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksy imino)
acetaraido)-3-((2-hydroksymetyl-5-mety1-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-7- yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-<2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl-)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamid)-3-((2-hydroksymetyl-5,6-dimetyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksyIsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-<1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-(<2-hydroksymetyl-6,7-dihydro-5H-syklopenta(d)-s-triazoloC1,5*9- a)pyrimidin-8-yl)tiornety1) -3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-< 2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-<1-hydrazinkarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-(<5-karboksy-2-hydroksymety1-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7-< 2-< 2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-((2-(l-hydroksyety1)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)t iornetyl)- 3-cephem-4-karboksylsyre, 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-hydrasinokarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-((2-(1-hydroksyetyl)-5-mety1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl> tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-( 2-amino-l, 3-tiazol-4-yl )-2-M-hydrasinkarbonyl-l-miety letoksy imino) ace tam i do) -3-( ( 2- (1 -hyd rok sye tyl) -5 , 6-dimetyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tia2ol-4-yl)-2-<1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamido)-3-<<2-(1-hydroksyetyl)-6,7-dihydro-5H-syklopenta(d)-s-triazolo ((1,5-a)pyrimidin-8-y1)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-< 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamido)-3-((5-karboksy-2-(1-hydroksyetyl)-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-7- yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrazinkarbonyl-1-meLy1etoksyimino)acetamido)-3-((5-hyd roksyrnety1-2-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3~cephem-4-karboksyl syre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido)-3-((2,5-bi s(hydroksymetyl)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((5-hydroksymetylpyrasol-(1,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3- cephem-4-karboksylsyre, 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-raetyletoksyimino)
acetamido)-3-((3-hydroksymetyl-5-metylpyrasol(1,5-a)pyrimidin-7-yl) tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-hydras inkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((3-hydroksymetylpyrasol(1,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3- cephem-4-karboksylsyre. 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamid)-3-((5-hydroksymetyl-2-metylpyrasol(l,5-a)pyrimidin-7-yl) tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-C(3-hydroksymetyl-5-metylpyrasol(1,5-a)pyrimidin-7-yl) tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((3-karboksy-5-hydroksymetylpyrasol(1,5-a)pyrimidin-7- yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((3,5-bis(hydroksymetyl)pyrasol(1,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)- 3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((5-metoksymetyl-2-metylpyrasol(1,5-a)pyrimidin-7-yl) tiometyl)-3-cephem-4-karboksyl syre,
7-(2-(2-araino-l,3-tiazol-4-y1)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino)
acetamido)-3-((5-metoksymetylpyrasol(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiornetyl)-3- cephem-4-karboksylsyre,
7-< 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamido)-3-((7-hydroksynrety1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-5-yl)t iornetyl)-3- cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-<1-hydrasinkarbonyl-l-metyletoksyimino) acetamido)-3-<(7-hydroksymetyl-2-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-5-y1)t iornetyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-<2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido)-3-(<7-hydroksymetyl-2-trifluormety1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-5- yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksy1 syre,
7- 12-< 2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((2,7-bis(hydroksymetyl)-s-triazolod , 5-a) py r imi di n-5-yl) t iometyl) -3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-<1-hydrasinkarbony1-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((7-metoksymetyl-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-5-yl)tiometyl)-3- cephem-4-karboksy1 syre, 7-(2-< 2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-C1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino) acetamido)-3-((7-metoksymetyl-2-metyl-s-triazoloCl,5-a)pyrmidin-5-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazoll-4-yl)-2-(l-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino)a cetamido)-3-((7-metoksynrety1-2-trifluormety1-s-triazolo(l,5-a)pyr imidin-5- yl)t iometyl)-3-cephem-4-karboksy1 syre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(1-hydrasinkarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido)-3-((7-hydroksyrnetyl-2-metoksymetyl-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin-5-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-1,3-tiazo1-4-y1 )- 2-( 1-hyd ra s i uka rbony1 -1 - me ty1 etoksyim i no > a cetami do)- 3 -((3-karboksy-7 -
hyd roksyrne ty 1 pyra so 1o(1 , 5-a )- py r imi d in-5-y1)L i ornety i)-3-cephem-4-karboksy1 syre, og
7 - ( 2 - ( 2-arnino-l , 3-tiazol-4-yl 1 - 2 - ( 1 -hyd ras inkarbonyl -1 - me ty 1e toksyimino)a ce Lam ido)- 3-((3-karboksy- 7 -
me tok syrne ty lpy r a so 1 o < 1 , 5-a ) py i -im id m-5 - y 1 ) L i orne ty 1 ) - 3 - cephem-4-karboksyl syre.
Reaksjonen mellom forbindelsene (IV) og (V) blir utfert ved å tillate den sistnevnte, som den er, eller med hyd roksylgruppen beskyttet som en acyl-ester, å reagere som syrehalider, miksede syreanhydride r eller aktive estere, eller passende kondensasjonsreagenser slik som N,N'-di sykloheksy1karbodiimid (DCC), N,N'-karbonyldimidaso1, cyanurklorid, Vilsmeier reagens eller tilsvarende. Disse reaksjonene kan utføres i et passende løsnings middel slik sorn metylklorid, kloroform, t e t rahyd r of ur an , dioksan, d i me ty 1 f orrnami d , d irnety lacetamid , acetonirtil, aceton, vann eller i miksede løsninger av de ovennevnte. Reaksjonstemperaturen er her i området - 10 C til 50 C og reaksjonstiden er omlag 0.5 til 2 timer. Utgangs forbindelsene bli vanligvis blandet i ekvimolare mengder.
Den dannede forbindelsen (I) kan lett separeres og renses ved hjelp av kjente metoder.
Den tredje metoden.
Spesifikke eksempler på forbindelsen representert ved formelen (VI) kan f.eks. utgjøre følgende forbindelser: 7-(2-C 2-amino-l,3-t■ iazol-4-y1)-2-<1 -(3-<3,4-d i hyd r oksybenzoy 1) ka rbazoy 1 ) -1 -me ty 1 e t oksy i rn i no ) ace tamido) - 3-ac et ok syrne tyl -3-cephern-4-karboksy 1 syre ,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoyl)etoksyimino)acetamido)-3-acetoksymety 1 -3-cephern-4-karboksy 1 syre ,
7-( 2-( 2-arnino-l ,3-tiazol-4-yl)-2-((3-(3,4-d i hyd r oksybenzoy 1 ) kar bazoy 1) rne tok sy imino) ace tamido) - 3-ace tok syrne ty 1 - 3 -cephern-4 -karboksyl sy re ,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-y1)-2-(l-<3-(3,4-dihydroksybenzoyl>karbazoyl)-1-metyletoksyimino)acetamido)-3-klormetyl-3-cephem-4-karboksy1 syre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-dihydroksybenzoyl)karbazoyl)e toksyimino)acetamido)-3-klormetyl-3-cephem-4-karboksylsyre,
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(C3-C3.4-dihydroksybenzoyl)karbazoyl) metoksyimino)acetamido)-3-klormetyl-3-cephem-4-karboksylsyre.
Forbindelsene representert i formelen (VII) kan utgjere f.eks. felgende forbindelser: 2-hydroksymetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyr imidin, 2-hydroksymetyl-7-merkapto-5-metyl-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin, 5- karboksy-2-hydroksymetyl-7-merkapto-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin, 2-hydroksymetyl-7-merkapto-5,6-dimetyl-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin, 6- karboksy-2-hydroksymety1-7-merkapto-s-triazolo(1,5-a)pyr imidin, 2-hydroksymetyl-5-monofluormetyl-7-merkapto-s-triazolo(1,5-a) pyrimidin, 2-hydroksymetyl-6,7-dihydro-8-merkapto-5H-syklopenta(d)-s-triazoloC1,5- a)pyrimidin, 2-hydroksymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-9-merkapto-s-triazoloC5,1-b) quinazolin, 2-C1-hydroksyetyl)-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-C1-hydroksyetyl)-7-merkapto-5-metyl-s-triazoloC1,5-a)pyr imidin, 5- karboksy-2-C1-hydroksyetyl)-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-C1-hydroksyetyl)-7-merkapto-5,6-dimetyl-s-tr iazoloC1,5-a)pyrimidin, 6- karboksy-2-C1-hydroksyetyl)-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyr imidin, 2-C1-hydroksyetyl)-5-monofluormetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-C1-hydroksyetyl)-6,7-dihydro-8-merkapto-5H-syklopentaCd)-s-triazoloC1,5- a)pyrimidin, 2-C1-hydroksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-merkapto-s-triazoloC 5,1- b) quinazolin, 2-C2-hydroksyetyl)-7-merkapto-s-tr iazolo<1,5-a)p<y>rimidin, 2-< 2-hydroksyetyl)-7-merkapto-5-mety1-s-t riazolo(1,5-a)pyrimidin, 5- karboksy-2- C2-hydroksyetyl) -7-inerkapto-s-t r iazoloC 1,5-a)pyrimidin, 2-< 2-hydroksyetyl) -7-merkapto-5 ,6-dimety l-s-tr iazol o( 1-, 5--a)pyrimidin, 6- karboksy-2-C 2-hydroksyetyl)-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-(2-hydroksyetyl)-5-monofluormetyl-7-merkapto-s-triazolo(1,5-a) pyrimidin, 2-(2-hydroksyetyl)-6,7-dihydro-8-merkapto-5H-syklopentaCd)-9-triazoloC1,5- a)pyrimidin, 2-C 2-hydroksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-9-merkapto-s-triazoloC 5,1-b) quinazolin, 2-metoksyrnetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-metoksymetyl-7-merkapto-5-metyl-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 5- karboksy-2-metoksymetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-netoksymetyl-7-merkapto-5,6-dimetyl-s-triazoloC1.5-a)pyrimidin, 6- karboksy-2-metoksymetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2-metoksymetyl-5-monofluormetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a) pyrimidin, 2-metoksymetyl-6,7-dihydro-8-merkapto-5H-syklopentaCd)-s-triazoloC1,5- a)pyrimidin, 2-metoksymetyl-5,6,7,8-tetrahydro-9-merkapto-s-triazoloC5,1-b) quinazolin, 5-hydroksymetyl-7-merkapto-2-metyl-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 2,5-bis Chydroksyrnetyl)-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 5-metoksymetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 5-metoksymetyl-7-merkapto-2-metyl-s-triazuioC1,5-a)pyrimidin, 5-metoksymetyl-7-merkapto-2-trifluormety1-s-triazoloC1,5-a)pyriraidin, 2- karboksy-5-metoksymetyl-7-merkapto-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 5-hydroksymetyl-7-merkaptopyrazoloC1,5-a)pyrimidin, 3- hydroksymetyl-7-mercapto-5-metylpyrazoloC1,5-a)pyrimidin, 3-hydroksymetyl-7-merkaptopyrazoloC1,5-a)pyrimidin, 5-hydroksymetyl-7-merkapto-2-metylpyrazoloC1,5-a)pyr imidin, 3 -hyd r ok syrne ty 1 -7-me r kap t o-5 -me tylpyrazoloCl , 5-a)pyr imid i n, 3 - ka r bok sy-5-hyd r ok syrne tyl -7-me rkapt opy r azo 1 o ( 1 , 5 -a ) py r i in id in , 3,5-bis(hydroksymetyl)-7-merkaptopyrazolo(l,5-a)pyr imi din, 7-hyd roksyrne ty 1-5-merkapto-s-triazolo(1 ,5-a)pyrimidin, 7-hyd r ok syrne ty 1 -5-ine r kap t o-2-rne ty 1 - s-1 r i azo 1 o ( 1 , 5-a) py r i rn id i n , 7-hyd r ok syrne ty l-5-merkapto-2-trifluorrnetyl-s-triazolo( 1 ,5-a)pyr imid in, 2 , 7-b i s (hyd rok synre ty 1 )-5-rnerkapto-s-triazolo( 1 , 5-a) py ri rn idi n ,
5-rnerkapto-7-metoksyrnetyl-s-tr iazoloC 1 ,5-a)pyrimidin, 5-merkapto-7-me toksymetyl-2-metyl-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin, 5-merkapto-7-metoksyrnety 1-2 -1 rifluormetyl-s-triazolo(1, 5 - a ) py r i m i d i n ,
7-hyd roksymetyl-5-merkapto-2-metoksyrnety1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin,
3-karboksy-7-hyd rok syrnetyl-5-merkaptopyrazo1o(1,5-a)pyr imi d in og
3-karboksy-5-merkapto-7-metoksynretylpyrazo1oC1,5-a)pyrimidin.
Reaksjonen mellom forbindelsene (VI) og CVII) blir, når - COOM er en fri karboksyl syre eller dets salt, utfert i kontakt med vann eller vann og et vannleselig organisk løsningsmiddel slik som f.eks. aceton, rnetanoi24etanol ,
iso-propanol, acetonitril osv. Reaksjordblandingens pH bør ligge i det nøytrale området, og blandingen kan holdes i dette pH-området ved å tilsette hensiktsmessige alkaliske forbindelser slik som f.eks. et alkalihydroksyd, et a 1 kal i karbonat, et alkalihydrogenkarbonat, et alkalihydrogenfosfat, et alkal irnonohydrogenf osf at , osv. Reaksjonen skal vanligvis utføres i temperaturornrådet 20 til 70 C. Reaksjonens slutt-tilstand stadfestes ved hjelp av tynnsjiktskromatografi. Reaksjonstiden er i området 0.5 til 24 timer. Siden produktet (I) er løst som et vannleselig alkalisalt i reaksjonsblandingen blir adsorpsjon, separasjon og foredling utført ved å bruke harpikser med adsorberende egenskaper slik som Diaion HP-20 (handelsnavn, produsert av Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.), Araber li te XAD II (handelsnavn, produsert av Rohm & Haas et Co.) osv.
I det tilfellet der gruppen -COOM er en ester blir reaksjonen utført i et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. metanol, etanol, iso-propano1, tetrahydrofuran, aceton itr i 1 , dimety1 formamid og tilsvarende, ved 50 til 100 C i 0.5 til 3 t i me r.
I denne metoden blir det vanligvis brukt ekvirnolare mengder av forbindelsene (VI) og (VII).
Hvilken som helst av beskyttende grupper i en framskaffet forbindelse, f.eks. på feno1-hydroksy eller amino, kan skilles fra; fenolhydroksy grupper f.eks. på følgende måte; acetyl med vann ved pH 7-8 eller ammoniakk, tr i me ty1si ly1 med etanol eller vann, tetrahydropyrany1 ved syrehydrolyse, f.eks. med vanndig saltsyreløsning. Beskyttende aminogrupper kan fjernes på følgende måte; aminogrupper som er eliminerbare ved hjelp av syre bør fjernes med en lavere a 1kankarboksy1 syre som alternativt er halogenert. Maursyre eller tr i fluoreddiksyre blir særlig brukt. Som en regel skal temperaturen være romtemperatur, selv om litt høyere temperatur eller litt lavere temperatur kan tolereres, f.eks. i området f ra 0 C til 40 C. Beskyttende grupper som er eliminerbare ved hjelp av alkalier blir vanligvis hydrolysert med fortynnet vandig alkalilut i temperaturområdet 0 C til 30 C. Beskyttende grupper som kloracetyl, bromacetyl og iodacetyl kan fraskilles ved hjelp av tiourea i et surt, nøytralt eller et alkalisk medium ved 0 til 30 C.
Hvilke som helst av beskyttende karboksy grupper kan fraskilles på følgende måte: når den beskyttende gruppen representerer en tr imety1si 1y1gruppe kan den med letthet fjernes ved behandling med vann eller etanol. Benzhydryl og t-butyl grupper kan fjernes med maursyre eller trifluor eddiksyre på samme måte som nevnt ovenfor. Allyl grupper blir fjernet f.eks. ved hjelp av pal ladlumsa1 te r ag tertiære aminer som f.eks. N-metylpyrrol idin eller N-rnety linorf ol in .
27
Hvis det er nødvendig kan forbindelsen (I), framstilt ved metodene (1), (3) eller (4), omdannes til et salt, tilfredsstillende til farmasøytisk bruk, eller en ester. Både esteren og saltet er lett hyd ro lyserbart i menneskekroppen når forbindelsen har en fri karboksyl syre.
For fremstilling av de lett hyd ro lyserbare esterne av karboksyl syrene i formel (I) er ka rboksy1 syren foretrukket med iodidet inkludert ester gruppen. Reaksjonen kan akselreres ved hjelp av en base, f.eks. et a 1 ka 1 ime ta 11-hydroksyd, -karbonat, eller et organisk amin som f.eks. tr i etyl amin. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. dime ty1acetamid, heksamety1-fosfor syretrlamid, dimetylsul foksyd eller dimetylformamid, der den siste er å foretrekke. Temperaturen ligger anslagsvis i området 0 til 40
C.
Fremstillingen av saltene og hydratene av forbindelsene gitt ved formel (I), eller av hydratene av disse saltene, kan utføres f.eks. ved å la karboksy1 syren i formel (I) reagere med en ekvivalent mengde av den ønskede basen. Dette blir i alminnelighet utført med vann som løsningsmiddel, eller i et organisk løsningsmiddel som f.eks. etanol, metanol, aceton m.fl. Korresponderende saltdannelse blir iverksatt ved tilsats av en organisk eller uorganisk syre. Temperaturen for salt dannelsen er ikke kritisk. Den ligger generelt ved romtemperatur men kan også over- og underskrides til å omfatte f.eks. et område på 0 C til 50 C.
Beta-1actam forbindelsen som er omtalt i denne oppfinnelsen kan tildeles både oralt og ikke-oralt til dyr og mennesker ved flere kjente metoder.
Videre, så er de nevnte forbindelser brukt alene eller med tilsats av hjelpestoffer, for tynnende vesker, bindemidler, lubrikanter , fuktighetsbevarere , osv., som generelt er tilfredsstillende til farmasøytisk bruk, for eksempel i form av generelle medisinske preparater slik som tabletter,
granulater, dragerte tabletter, pudder, kapsler, geler, tørr sirup, sirup, ampuller, suspensjoner, vesker, emulsjoner,
salver, pas La, krem, stikkpiller osv.
Andre addiLiver som kan nevnes er opp 1øsningshindrende stoffer, ad sorpsjonsakse1 rerende sLoffer, overflateaktive stoffer, osv.
I alle tilfelle så er alle former akseptable så lenge de tilfredstiller de farmasøytiske normene.
Beta-lactam forbindelsen i denne oppfine 1 sen kan brukes alene eller som en blanding av to eller flere forskjellige typer derivater, og mengden av forbindelsene ligger i området 0.1 til 99.5 %, eller helst 0.5 til 95 % basert på den totale vekten av det medisinske preparatet.
Det medisinske preparatet, med patentets forbindelse, kan blandes med andre forbindelser sorn er farmasøytisk aktive som effektive ingredienser forskjellig fra den nevnte forbindelse eller blandinger av denne.
Én dose per dag til en pasient av den nye beta-lactam forbindelsen kan varieres, avhengig av individet, arten, vekten av dette og hvilken tilstand som skal helbredes. Normalt ligger dosen i området 1 til 1000 mg per kg kroppsvekt, eller helst fra 10 til 600 mg.
I henhold til denne oppfinnelsen kan en ny beta-lactam forbindelse fremskaffes. Forbindelsen representert ved formel (I) fremviser utmerkede antibakterie11 e egenskaper mot et stort omfang av sykdomsfremkallende bakterier som gram negative bakterier og gram positive bakterier.
Følgelig så kan oppfinnelsens beta-lactam forbindelse effektivt nyttiggjøres som legemiddel mot de tidligere nevnte sykdomsfremkallende bakterier for både dyr og mennesker.
EKSEMPLER
I det følgende er oppfinnelsen forklart i detalj referert til eksempler.
Eksemnel 1
Syntese av 2-hydroksymetyl-7-rnercapto-5-mety 1-s-triazoloC1,5-a)pyr imid in.
(1) Syntese av 3-amino-5-hydroksymety1-s-1riazo1glykolat
Ved å røre 1736 g (16 mol) av en 70 % glykolsyre, ble 1086 g (8 rnol) av aminoguan id in-ka rboksy 1 sy r e tilsatt litt for litt.
Til denne blandingen ble det tilsatt 8 rn 1 konsentrert salpetersyre, og blandingen ble omfart i 24 timer med refluks. Reaksjonsbland ingen ble is-kjelt hvor deretter bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 760 g
<:>'H NMR (d^-DMSO) 8 ■ 3.90 (s, 2H) , 4.24 (s, 2H) .
(2) Syntese av 7-hydroksy-2-hydroksymety1-5-mety1-s-triazolo(l,5- a)pyrimidin
Etter at en blanding av 750 g av forbindelsen syntetisert i (1), 3.5 liter metyl acetoacetat og 75 ml eddiksyre var omrørt i 24 timer ved 100 C, ble den satt tilside over natten for å kjøles ned. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med etanol og tørket.
Utbytte: 680 g
<:>,H NMR (d^-DMSO) <$: 2-35 (s, 3H) , 4.60 (s, 2H) , 5.88 (s, 1H) . (3) Syntese av 2-acetoksymety 1-7-hydroksy-5-mety1-s-triazolo(l,5-a)pyr imi d in.
En blanding av 520 g av forbindelsen syntetisert i (2), 3 liter DMF, 2 liter eddiksyre anhydrid og 40 g p-toluensulfonsyre ble omrørt i 24 timer ved 60 C. Reaksjonsbland ingen ble inndampet. Til de gjenværende
dannede krystallene ble det tilsatt 4 liter eter hvoretter blandingen ble omrørt og filtrert. De dannede krystallene ble så tørket .
Utbytte: 692 g
Disse krystallene ble rek rys ta 11 i se rt fra 6 liter metanol. Utbytte: 297 g 'H NMR (cU-DMSO) 2.17 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 5.27 (s, 2H), 5.95 Cs, 1H) (4) Syntese av 2-acetoksymety 1 -7-k 1 or-5-rnety 1 -s-t r i a z o 1 o C 1 , 5 -a) py r i rn i d i n .
Fosforok syk lor id C9G0 ml) ble omrørt under i skjøl ing, og hvor 200 ml N,N-dimety1ani1 in ble tilsatt dråpevis. Til denne blandingen ble det tilsatt 173 g (0.78 mol) av forbindelsen fra syntese C3), og løsningen ble omrørt i 1 time ved 55 til 60 C. Etter å ha fjernet fosforoksyklorid fra reaksjonsbland ingen ble reaksjons 1øsningen løst i 2 liter kloroform, og etter tilsats av knust is og vann ble den satt under omrøring. Deretter ble blandingen umiddelbart overført til en skilletrakt hvor et kloroformlag skilte seg ut. Kloroformsjiktet ble vasket 3 ganger med vann og tørket over varmfritt magnesiumsulfat, og videre inndampet. Til de gjen 1 iggende krystallene ble det tilsatt 1 liter isopropyleter hvorpå blandingen ble omrørt. Krystallene ble utskilt ved filtrering og tørket.
Utbytte: 186 g
<5>H NMR (dfi,-DMS0) 6°: 2.22 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 5.48 (s, 2H), 7.53 (s, 1H). (5) Syntese av 2-hydroksymety1-7-merkapto-5-mety1-s-triazolo(l,5- a)pyrimidin. 19 g tiourea ble tilsatt til en blanding av 2 3.7 g 2-acetoksymety1-7-k1or -5-me ty 1-s-1r iazo1o(1 , 5-a)pyrimidin i 400 ml etanol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter under ref lux. Reaksjonsbland ingen ble iskjølt, og utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med etanol og tørket. Etter at disse krystallene var løst i en vandig 10% kaliumhydroksyd-løsning og omrørt i 30 minutter, ble pH justert til 2 ved tilsats av en 2N sa 11syre1øsn ing . Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 15.3 g
<:>,H NMR (cU-DMSO> g: 2.39 (s, 3H) , 4.66 Cs, 2H) . 6.95 Cs,
2H) .
Eksempel 2
Syntese av: 7-amino-3-((2-hydroksymety 1-5-mety1-s-t r i azolo(1,5-a)pyr imid in-7-y1)t i orne ty 1>-3-cephem-4-karboksy1 syre
I 130 ml acetonitril ble det suspendert 11.06 g 2-hydroksymety1-7-mercapto-5-mety1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin og 15.38 g 7-aminocephalos poransyre. Til dette ble det tilsatt 24.6 ml bor trifluorid - etyleter kompleks, og løsningen ble omrørt i 2 timer ved 50 C. Etter at reaksjonsb1 and ingen var iskjølt ble det tilsatt 300 ml vann og pH justert til 2 med konsentrert ammoniakk Cliq.). De utfelte krystallene ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og med aceton, og til slutt tørket til å utgjøre 18.5 g av sluttproduktet.
<3>H NMR (CF^COOD) <S. 2.93 Cs, 3H) , 3.93 (s, 2H) , 4.88 (ABc,,
2H), 5.43 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.85 Cs, 1H).
Eksempel 3 til 5
Disse syntesene ble utført etter samme prinsipp som eksempel 2 .
Eksempel 3
7-amino-3-((2-hyd roksymety1-s-1 riazolo(l,5-a)pyr imid in-7-yl)t iometyl)-3-cephem-4-karboksyl syre.
]H NMR (CF.3COOD) 8. 3.92 (s, 2H), 4.85 C ABc, , 2H), 5.38 (s, 2H) , 5.51 Cs, 2H) , 7.97 Cd, J = 6Hz , 1!!;, 9.15 (d,
J=6Hz, 1H).
Eksempel 4
7-amino-3-((2-hyd roksyrnetyl-5,6-dimetyl-s-triazolo(l,5-a)pyr imidin-7- yl)ti ornetyl)-3-cephem-4-karboksylsyre
<3->H NMR (CF-COOD) & : 2.33 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.77 (s,
2H) , 6.67 (AB,,, , 2H) , 5.36 (s, 2H), 5.43 (s, 2H).
Eksempel 5
7-amirio-3-((2-h<y>droks<y>met<y>l-6,7-dihydro-5H-s<y>klo<p>enta(d)-s-triazolo( 1 ,5- a)pyrimidin-8-yl )Li orne Ly 1 > - 3- cephem-4-ka rboksy1 syre .
lH NMR (CF.3COOD) d: 2.33 (s. 3H) , 2.47 (s, 3H) , 3.77 Cs,
2H), 4.67 (AB,::, , 2H) , 5.36 <s, 2H) , 5.46 (s, 2H>.
Eksempel 6
Syntese av: difenylmeLyl 7-amino-3-((2-hydroksymety1-5-metyl-s-triazolo-(1,5-a)pyr imidin-7-yl)tiometyl)-3-cephern-4-karboksylat .
I en suspensjon av 17.48 g 7-amino-3-((2-hydroksymety1-5-metyl-s- triazolo(l,5-a)pyr imid in-7-y1)t i ornety1)-3-cephem-4-kar boksy 1 sy r e i 100 rnl metanol og 300 ml metylklorid ble det tilsatt dråpevis difenyldiazometan som en 50 rnl rnetylklor id-løsning, (-syntetisert fra 23.55 g benzofenonhydrazon, 26 g kvikkselvoksyd (gul) og 200 ml n-heksan under raring),
hvorpå løsningen ble satt under omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsblandingen var inndarnpet ble det tilsatt eter for å effektivisere krystallisasjonen. De dannede krystallene ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 30.15 gram ferdig produkt.
H NMR (d«,-DMS0 + CDCl::*)^ •
2.58 (s, 3H), 3.75 (bs, 2H), 4.33 (bs, 2H), 4.87 (s, 2H) , 4.90 til 5.2 2 (rn, 2H), 6.97 til 7.70 (m, 12H).
Eksempel 7 til 9
Framgangsmåten i disse eksemplene er tilsvarende som for eksernpe 1 6 .
Eksempel 7
Syntese av: d i f eny Irne ty 1 7-arnino-3-( ( 2-hydroksymetyl-s-triazolo-(l ,5- a)pyrirnidin-7-yl)ti orne ty 1) - 3-cephern-4-kar boksy 1 at.
<:>'H NMR (d^-DMSO + CDCL,,)^-
3.77 (s, 2H) , 4.32 (bs, 2H), 4.84 (s, 2H) , 4.92 til 5.26 (in, 2H) , 6.95 til 7.78 (m, 12H), 8.85 (d, J = 6H2 , 1H).
Eksempel 8
Di f eny 1 me Ly 1 7 - am i no - 3- ( ( 2-hyd i oksyme Ly 1 - 5 , 6-d i ine Ly 1 - s-L r i azo 1 o ( 1 , 5 - a ) py r i mid in-7-y 1 ) t x orne ty 1 ) - 3-cephem-4-karboksy 1 a t .
<3>H NMR (d^-DMSO + CDCl:,,.)é:
2.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) , 3.76 Cs, 2H), 4.36 (bs, 2H) , 4.66 (s,2H), 4.88 til 5.23 (rn, 2H) , 6.87 til 7.68 (m, 1 1H) .
Ei ksempel 9
Dif eny Ime Ly 1 7 - arm no - 3- ( ( 2-hyd rok syrne Ly 1 - 6 , 7-d i hyd r o-5H-sykl op en La (d)-s-Lriazolo( 1 ,5-a) py ri rn idi n-8-yl )ti orne ty 1) - 3-cephern-4-karboksylat .
<3>H NMR (d,:,-DMSO + CDCl^)^:
2.26 til 2.80 Cm, 2H) , 3.18 til 3.60 (rn, 4H), 3.92 (s, 2H) , 4.88 (AB,.,, 2H) , 5.44 Cs, 2H), 5.53 (s, 2H) .
Eksempel 10
Syntese av: 7-(2-(2-amino-1,3-tiazo1-4-y1)-2-(1-(3-(3,4-d i hyd r ok sy ben zoy 1) karbazoyl ) -1-rnetyletoksyimino) ace tamido) - 3-((2-hyd roksymety1-5-me ty 1-s-triazolo(1,5-a)pyr imidin-7-y1)t i ornety1)-3-cephem-4-karboksylsyre.hyd roklorid
I 40 ml DMF ble det opplast 6.44 g 2-C 2-arnino-l , 3-t iazol-4-yl)-2-(l-(3- (3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoyl)-1-me ty1e t oksyimino)edd i ksy re.hyd roklorid,
12.2 g difenylmetyl 7-arnino-3-( ( 2-hyd r oksyme ty 1-5-me ty 1-s-triazolo( 1 , 5- a) py ri midi n-7-yl ) tiometyl )-3-cephern-4-karboksylat sorn produkt fra -eksempel 6, og 2.6 g 1-hyd roksybenzo L r iazo 1 ,
hvorpå løsningen ble kjolL med is. Til denne blandingen ble det tilsatt 3.5 g DCC. Løsningen ble så omrørt i 15 minutter under iskjøling, og videre omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsb1 and ingen var filtrert ble det tilsatt 30 ml kloroform til filtratet, og løsningen ble tilsatt dråpevis til 40 liter
eter. Etter at krystallene var utskilt ved filtrering og vasket
med eter ble et pudder, fremskaffet ved tørking, renset gjennorn en s i 1 i cage 1-ko 1 onne . En blanding av 60 rnl t r i f luor edd iksyr e og 15 ml anisol ble iskjølt. Til denne løsningen ble det ovennevnte pudderet tilsatt hvor så det hele ble satt under omrøring i 30 minutter. Løsningen ble så tilsatt dråpevis til 500 ml eter. De utfelte krystallene fra denne løsningen ble utskilt ved filtrering, vasket og tørket til å utgjøre 7.82 g ferdig produkt.
'H NMR (d^-DMS0)<5:
1.60 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.80 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H) , 4.70 (s, 2H), 5.32 (d, J=5Hz, 1H) , 5.82 til 6.18 (rn,
1H), 6.83 til 7.52 (m, 5H).
Eksempler 11 til 17
Disse syntesene ble utført på samme måte som eksempel 10. Eksempel 11
7-( 2-( 2-arnino-l ,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoyl)-l-metyletoksyimino)acetam ido)-3-((2-hyd roksymetyl-s-triazolo(1,5-a)pyr imid in-7-y1)t iomety1)-3-cephem-4-karboksylsyre.hydroklorid
<l>H NMR (d^-DMSO)<$:
1.59 (s, 6H), 3.78 (bs, 2H), 4.52 (bs, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.35 (d, J=5Hz, 1H), 5.82 til 6.15 (m, 1H), 6.81 til
7.53 (m, 5H), 8.88 (d, J=5Hz, 1H).
Eksempel 12
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i hyd r oksybenzoy 1 )karbazoyl)-l-metyletoksyirnino) ace tam i do) - 3-((2-hyd roksymetyl-5,6-dime tyl-s-triazolo(1,5-a)py r imidin-7-y1)t i ornety1)-3-cephem-4-karboksy1 syre.hydroklorid.
'•H NMR (dÆ,-DM£0) S \
1.60 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 4.68 (bs, 2H), 5.28 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.78 til 6.20 (rn.lH), 6.82 til 7.60 (m, 4H) .
Eksempel 13
7-<2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i hyd r oksybenzoy 1 )karbazoyl ) -1 - rnetyletoksyirnino)acetarnido)-3-((2-hyd roksymety1-6,7-d ihydro-5H-syklo penta(d)-s-triazolo(l ,5-a) pyr imidin-8-yl ) ti orne ty 1 - 3 - cephem-4-ka r bok sy 1 syre
. hyd rok 1 or i d.
' H NMR (d^-DMSO) <5 :
1.62 (s, 6H), 2.G2 til 2.50 (m, 2H), 2.90 til 3.44 (ra, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.30 (d,
J = 5Hz, 1H) , 5.80 til 6.14 (rn, 1H), 6.83 til 7.66 (rn, 4H) . Eksempel 14
7-(2-(2-arnino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihydroksybenzoyl)karbazoyl )rne tok sy imino) ace tamido) -3 - ( ( 2-hydr oksymetyl - 5 -me ty l-s-triazolo( 1 , 5-a) py ri rn idi n-7-y 1 - t iometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.hyd r oklor id.
' H NMR (d,:,-DMS0) c§ :
2.60 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.48 (bs, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.28 (d, J=5Hz, 1H), 5.78 til 6.15 (m, 1H), 6.78 til
7.48 (rn, 5H).
Eksempel 15
7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i hyd r oksybenzoy 1 )karbazoyl)e toksyirnino)acetamido)-3-((2-hyd r oksymetyl - 5-metyl-s-triazolo( 1 ,5-a) pyr irnidin-7-yl) tiometyl) - 3-cephem-4-karboksyl syre.hyd roklorid.
<3->H NMR (d^-DMSO) é\
1.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 4.50 (bs. 2H), 4.68 til 4.83 (rn, 3H) , 5.22 (d, J = 5HZ, 1H), 5.62 til
5.98 (rn, 1H) , 6.58 til 7.48 (m, 5H) .
Eksempel 16
7-(2-(2-amino-l , 3-tiazol-4-yl ) ace tårni do ) - 3 - ( ( 2-hyd r ok syrne ty 1 - 5-inetyl-s- tria2olo( 1 ,5-a)pyrirnidin-7-yl)ti ome ty 1 ) - 3-cephem-4-ka rooksy1 sy re.hyd roki or id.
<:>'H NMR (cU-DMSO)
d: 2.68 (s, 3H) , 3.72 til 4.02 (rn, 4H) , 4.58 (bs, 2H) , 4.70 (s, 2H) 5.38 (d, J = 5 Hz, 1H) , 5.74 til 6.08 (rn, 1H) ,
7.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
Eksempel 17 7 - ( 2 - ( 2-arn ino -1 , 3-1 i azo 1 -4-yl )- 2-(metoksyimino)acetamido)-3-( ( 2-hyd r ok sy metyl-5-rnetyl-s-triazolo(l,5-a)pyrirnidin-7-yl)t iometyl)-3-cephem-4- karboksyl syre.hyd roklorid.
] H NMR (d^-DMSO)6 :
2.60 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.58 (bs, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.37 (d, J=4Hz, 1H), 5.82 til 6.12 (m,
1H), 7.16 (s, 1H), 7.54 (s, 1H).
Eksempel 18
Syntese av 7-(2-<2-amino-l , 3-tiazol-4-y1)-2-(1-<3-(3,4-d i hyd r oksybenzoy 1) karbazoyl )-l-rnetyletoksyimino) ace tam id ) -3-((2-hyd roksymety1-5-me ty1-s- triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-y1)t i ome ty1-3-cephem-4-karboksy1 syre.nat r iumsalt.
I 200 ml vann ble det suspendert 7.7 g 7-(2-(2-amino-l , 3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoy1)-1-me tyl etoksyimino)acetami do)- 3-((2 - hyd roksymety1-5-metyl-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl)t iometyl)-3-cephem- 4-karboksy1 syre.hyd rok 1 or id, og det hele ble oppløst ved tilsats av en 5% løsning av nat riumhydrogenkarbonat for å løsese opp ved en pH på 7. Etter at den resulterende løsningen var absorbert i en vannfylt 500 ml HP 20-kolonne ble den vasket med vann. Løsningen ble videre ekstrahert rned 50% metanol i vann. Etter å ha inndampet metanolen ble residuet frysetørret til å utgjøre 5.3 g av natriumsa1tet av det ønskede slutt produktet.
Eksempel 19
Syntese av 7-( 2-( 2-t i eny 1 ) ace tårni do )-3-(( 2-hyd roksyme ty 1-5-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrirnidin-7-yl)ti orne ty 1 ) -3-cephem-4-karboksylsyre.
I 100 rnl vann ble det suspendert 4.6 g 7-amino-3-( (2-hyd r oksyme ty 1 -5 - me ty l-s-triazolo( 1 ,5-a)pyrirnidin-7-yl)tiometyl)-3-cephern-4-karboksylsyre syntetisert i eksempel 2. Til suspensjonen ble det Lilsatt en 2N NaOH ( aq) - løsning hvoretter blandingen gikk i løsning ved en pH - 7. Mens løsningen ble omrørt under iskjoling ble en løsning av 1.93 g 2-tienyl acetylklorid i 20 ml eter tilsatt, dr åp ev is i løpet av 1 time. I løpet av denne tiden ble løsningens pH holdt i området 7 til 7.5 ved tilsats av en 2N NaOH (aq) - løsning. Etter å ha rørt om i ytterligere i 1 time ble blandingen vasket med etylacetat. Reaksjonsb1 and ingen ble justert til pH=2.5 ved tilsats av en 2N saltsyre under omrøring og iskjøling. Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket til å representere 4.Sl g av sluttproduktet.
:, H NMR (d^-DMSO)^:
2.65 (s, 3H), 3.68 til 4.04 (m, 4H), 4.54 (bs, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.36 (d, J=5Hz, 1H), 5.66 til 6.12 (rn, 1H),
7.08 til 7.28 (m, 3H) , 7.50 til 7.70 (rn, 1H) .
Eksempel 20
Syntese av 7-(2-(2-amino-1,3-1iazo1-4-y1)-2-(1-karboksy-1-metyletok syimi no)acetamido)-3-((2-hyd roksymetyl-5-mety1-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)-36- tiometyl)-3-cephem-4-karboksy1 syre.
I 150 ml THF ble det oppløst 7.26 g 2-(1-t-butoksykarbony1-1-rnetyletok sy imino) - 2 - ( 2 -1 r i e ty 1 arnino -1 ,3-tiazol-4-yl) eddiksyre , 9.58 g d i f eny line ty 1 7- amino-3-((2-hydroksyrne ty 1 - 5- s -1 riazolo(l,5-a)pyrirnidin-7-yl)ti ome ty 1) -3-cephem-4-karboksy 1 at fremstilt i eksempel 6 og 2.3 g 1-hydroksy benzotr iazol og løsningen ble iskjølt. Til denne løsningen ble det tilsatt 3.09 g DCC. Blandingen ble iskjølt under omrøring i 30 minutter og orm ørt ytterligere i 22 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsb1 and ingen ble det tilsatt 300 rnl etylacetat til filtratet. Filtratet ble videre vasket med en 2N saltsyre, vann, en 5 %
vandig nat riumhydrogenkarbonat løsning, vann og en mettet sa 111 ø sn ing , og til slutt tørket over vannfritt rnagnes iumsu 1 f at . Etter å ha dampet inn løsningsmiddelet ble det resulterende oljeaktige produktet renset gjennorn en s i 1 i cage 1 -ko 1 onne til å utgjøre 12 g av et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produktet
ble lost opp i 80 ml anisol hvorpå lesningen ble iskjølt. Til denne løsningen ble det tilsatt 80 ml tr i f 1uoredd iksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Reaksjons blandingen ble tilsatt dråpevis til 1.8 liter eter, og utfelt materiale ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 4.5 g av sluttproduktet.
rH NMR <d4,-DMS0>£-.
1.56 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.83 (bs, 2H), 4.54 (bs, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.38 (d, J=SHz, 1H), 5.81 til 6.14 (rn,
1H), 7.18 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
Eksempel 21
Syntese av 7-mercapto-2-metoksymetyl-5-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin. (1) Syntese av 7-hydroksy-2-rnetoksymety 1-5-rnetyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin.
En blanding av 90 g metoksyeddiksyre, 68 g aminoguanidin-bikarbonat, 40 ml vann og 0.5 ml konsentrert salpetersyre ble omrørt under refluks i 24 timer, og så dampet inn. Til det resulterende residuet ble det tilsatt 250 ml metylacetoacetoat og 5 ml eddiksyre, og blandingen ble satt under
omrøring i et termostatbad ved 100 - 120 C. Etter 4 timer ble løsningen satt til avkjøling i romtemperatur og krystaller ble samlet opp ved filtrering. Krystallene ble vasket med isopropanol og tørket til å utgjøre 82 g ferdig produkt.
"■H NMR (d^-DMSOé'.
2.40 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.92 (s, 1H). (2) Syntese av 7-k1or-2-metoksynrety1-5-mety1-s-tria2olo(l,5-a)pyr imi d in.
Til en løsning av 300 ml fosfor-oksyklor id og 50 ml N,N-dimetylani1 in ble det tilsatt 38.8 g 7-hydroksy-2-metoksymetyl-5-mety1-s-1r iazo1o- (1,5-a)pyrimidin, og løsningen ble omrørt ved 50 til 60 C i 1 time. Etter å ha fjernet fosfor-oksyklorid ble residuet løst i 500 ml kloroform og satt under omrøring ved tilsats av is. Klorof orm-s jiktet ble fraseparert og vasket rned vann, tørket over vannfritt magnes iuinsu 1 f a t og til slutt destillert for å fremdanne krystaller. Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og til slutt tørket.
<1>H NMR CCDC1,.. )<5 :
2.76 Cs, 3H), 3.62 Cs, 3H), 4.85 Cs, 2H), 7.25 Cs, 1H).
C3) Syntese av 7-merkapto-2-rnetoksymetyl-5-metyl-s-triazoloC1,5-a)pyrimidin.
I en oppløsning av 24 g nat riumhydrosulf id i 350 ml vann ble det tilsatt 34.5 g 7-k1or-2-metoksymety1-5-mety1-s-triazo1oC1,5-a)pyr imidin, og løsningen ble omrørt ved 55 C i 1 time. Etter at reaksjonsbland ingen var filtrert ble den iskjølt og justert til pH=l ved tilsats av en 2N saltsyre.
Krystallene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og med isopropanol, og tørket til å representere 30.18 g av den ønskede forbindelsen.
' H NMR Cd^-DMSO) ,5'.
2.38 Cs, 3.H) , 3.44 Cs, 3H) , 4.65 Cs, 2H) , 6.97 Cs, 1H> .
Eksempel 22
Syntese av 7-amino-3-CC2-metoksymety1-5-mety1-s-triazoloCl,5-a)pyr imidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
I 600 ml acetonitril ble det suspendert 30.1 g 7-merkapto-2~metoksymety1- 5-mety1-s-1r iazo1oC1,5-a)pyrimidin, og i denne suspensjonen ble det tilsatt 38.9 g 7-a;.iinocephaicsporansyre og 68.7 rnl bortr i fluorid - etyleter kompleks, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Til denne reaksjonsb1 and ingen ble det tilsatt 1 liter vann, og løsningens pH ble justert til 2 ved tilsats av konsentrert ammoniakk Caq). De dannede krystallene ble utskilt ved filtrering, vasket med varm og med aceton, og til slutt tørket.
Utbytte: 30 g
'H NMR (CFrCOOD)
d: 2.87 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H), 3.86 <s, 2H) , 4.78 f AB.,,
2H) , 5 . 24 til 5 . 68 (rn, 4H> .
Eksempel 2 3
Syntese av difenylrnetyl 7-amino-3-((2-metoksymety1-5-metyl - s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylat.
Til en suspensjon av 30 g 7-arnino-3-( ( 2-rnetoksymety 1 -5-metyl-s-triazo lo(l ,5-a)pyrirnidin-7-yl)tiornetyl) - 3-cephem-4-karboksy 1 syre, 170 ml metanol og 510 rnl metylklorid ble det under omrøring tilsatt di fenyldiazometan i 50 ml metylklorid dråpevis, (fremstilt av 39.25 g benzofenonhydrazon, 43.22 g gult kvikksø1voksyd og 350 ml n-hexan) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsblandingen var inndampet ble den tilsatt eter for å effektivisere krystallisasjon. Krystallene ble utskilt ved filtrering og tørket. Det resulterende pulveret ble renset gjennom en silicagel kolonne kromatograf til et utbytte på 31.1 g av sluttf orbindelsen.
5 H NMR <CDCl3>6:
2.52 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.72 til 5.08 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.17 til
7.63 (m, 10H).
Eksempel 24
Syntese av 7-(2-(2-amino-1,3-1iazol-4-y1)-2-(1-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoyl)-l-metyletoksyimino)ace tamido)-3-((2-metoksymetyl-5-mety1-s-1 riazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl)tiornetyl)-3-cephem-4-karboksylsyre. hyd rok 1 or id .
I 50 rnl DMF ble det oppløst 4.6 g 2-( 2-ami no-1 , 3 -1 i azo 1-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoy1)-1-me ty 1 e toksy imino) edd i ksy r e . hyd r ok 1 or id , 7.65 g difenylrnetyl 7-amino-3 - ( ( 2-met oksyme ty 1 -5 -rnety 1 -s-triazolo( 1 ,5-a) pyrimidin-7-y1)ti onre ty1)-3-cephem-4-karboksylat fremstilt i eksempel 23 og 1.84 g 1-hyd roksy-benzotr iazo1, og løsningen ble kjølt med is.
Til denne blandingen ble det tilsatt 2.5 g DCC, og løsningen ble orn r ort i 15 minutter under iskjøling og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter filtrering av blandingen ble filtratet tilsatt 30 ml V; lorof orm, og blandingen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. De dannede krystallene ble utskilt, ved filtrering, vasket med eter og tørket. Det resulterende pulveret ble renset i en kromatograf med s i 1 icage1-ko1 onne.
Det ovennevnte pulveret ble overfort til en iskjølt blanding av 20 ml metylklorid, 40 ml tr i f 1uoredd iksyre og 10 ml anisol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Deretter ble blandingen tilsatt dråpevis til 800 rnl eter, og dannede krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til å utgjøre 5.9 g av tittelforbindelsen.
'H NMR (CDC13)<5:
1.60 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.88 (bs, 2H) , 4.48 til 4.83 (rn, 4H) , 5.40 (d, J = 5Hz , 1H) , 5.88 til 6.24 (rn, 1H) , 6.82 til 7.68 (rn, 5H) .
Eksempel 25
Syntese av natrium 7-< 2 - ( 2-amirio-l , 3-t iazol - 4-y 1 ) - 2-< 1 -
( 3 - ( 3 , 4 - d i hyd ro ksy benzoy1 ) kar ba 2 oy 1 .> - 1 -
me ty 1 e tok sy i rn i no ) ac e t a in i d o ) - 3 - ( ( 2 - hy d r ok syrne ty 1 - 5 - rne ty 1 - s - t r i azo 1 o ( 1 , 5 - a) py r i rn i d in -7 -y 1 ) t i ome ty 1 ) -3-cephem-4-karbok sy 1 a t
(1) Syntese av 7 -(2-ami no-1,3 -1i azo11-4-y 19 ly ok sy 1 arni do ) - 3 - ( ( 2-hyd r ok syrne ty l-5-metyl-s-triazolo( 1 ,5-a ) pyr imid in- 7-y 1 ) t i orne ty 1 ) -3-ce-hem-4-karboksylsyre.hydroklorid
En blanding av 20 ml DMF og 1.7 3 rnl f osf or-ok syk lo r id ble omrørt i 30 minutter ved 40 C. Denne blandingen ble kjølt ned til -20 C og tilsatt 1.9 g 2-<2-f orrny 1 arnmo- 1 , 3-1 iazo 1 - 4- y1)g1yoksy 1 syre, og løsningen ble omrørt ved 0 C i 3 timer.
Etter at en løsning av 3.9 g 7-arn i no-3 - ( ( 2-hyd r ok syrne ty 1 - 5- rnetyl-s- triazolo( 1 , 5 - a > py r i rn idi n-7-yl )tiometyl)-3-cephem-4-karbok syl syre , 7.5 rnl N , 0-b i s ( t r iinetyl s i ly 1 ) acetamid og 50 ml metylklorid var omrørt i 2 timer ved romtemperatur ble løsningen kjølt ned til -30 C. Til denne løsningen ble den ovennevnte blandingen tilsatt, og det hele ble omrørt i 2 timer ved -30 C. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 200 rnl iskjølt vann. Utfelte krystaller ble utskile ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 1 g pulver.
Fosfor-oksyklorid (0.23 g) ble tilsatt til 15 ml iskjølt metanol. Deretter ble 1 g av det ovennevnte pulveret tilsatt, og det hele ble satt under omrøring i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til 250 ml eter, og de dannede krystallene ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 0.77 g av slu11forbinde1 sen.
' H NMR (d^-DMSO) d:
2.64 (s, 3H), 3.86 (bs, 2H), 4.62 (bs, 2H), 4.75 (s, 2H), 5.36 (d, J=5Hz, 1H), 5.72 til 6.12 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
<2> Syntese av 7 - ( 2 - ( 2 - am i no-- 1 , 3 - t i a z o 1 - 4-y 1 ) - 2 - ( 1 - ( 3 -
(3 , 4-dihyd rok syten zoy11 kar bazoy]) -1 --'
me t y 1 e t oksy i m i no ) a c. e t am i d o ) - 3 - f. C 2 - al ryd r ok syrne Ly 1 -5 - me t y 1 - s -
t r i a z o 1 o ( 1 , 5 - a > py r i rn i d i n - 7 - y 1 ) tiometyl ) - 3 - c ephetn - 4 -
karboksyl syre . n a t r l uin s a 1 t
I 10 ml d imetylacetam id ble det opplast 0.6 y 7-( 2-arnino-1 , 3 -1 i azo 1 - 4-y 1 g lykoksy am i do ) - 3 - ( ( 2 - hyd rok syrne ty 1 - 5 - me ty 1 - s - triazoloO , 5-a)pyr imidi n - 7- y 1 ) t i ome ty 1 > - 3 - cephem-4-karboksy1 sy re . hyd rok 1or id og 0.54 g 1-(2-am inok sy - 2-metylpropi ony1)-2-(3,4-dihyd r oksybenzoy1)hyd r az in.hyd rok 1 or id og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i en dag. Reaks jonsbland ingen ble dampet, inn til en fjerdedel og tilsatt dråpevis til 30 rnl vann. Etter å ha justert pH til 2 ble utfelte krystaller utskilt ved filtrering, vasket med vann og suspendert i 20 ml vann og oppløst ved pH=7ved tilsats av en 5% nat riumhydrogenkarbonat - løsning. Etter at dette var absorbert i en vannfylt 50 rnl HP 20 - kolonne ble det hele ekstrahert med en metanol/ vann - blanding. Fraksjoner med den ønskede forbindelse ble dampet inn og fryse-tørret til å utgjøre 0.34 g av sluttproduktet.
Dette stoffet har- de samme fysikalske egenskaper som stoffet i eksempel 18.
Eksempel 26
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3-tiazo1-4-y1)-2-inetoksyiminoacetami do)-3 -( ( 2 - me t oksyme ty 1 - 5 -metyl - s-triazolo(l,5~a)pyr imid in-7-y1)t i ome ty 1- 3-cephem-4-karboksylat
I 50 ml DMF ble det oppløst 2.29 g 2 - ( - f o rrny 1 am inc- 1 , 3 - t iazo l-4-yl )-2 - rnetoksyr mino-edd i ksy re , 7.65 g difenylrnetyl 7-amino-3 -((2-me toksymety1-5-me ty 1-s-1 r i azo1o(1,5-a) py r i m id in-7-y 1 ) t i ome ty 1) - 3-cephern-4-ka r bok sy 1 at og 1.84 g 1-hydroksybenzotriazo1 , og løsningen ble iskjølt. Til denne
løsningen ble det tilsatt 2.5 g DCC og løsningen ble omrørt i 15 minutter under iskjeling og ytterligere i 1 time ved
romtemperatur. Etter filtrer ing -iv reaks jonsb land i ngen Lile 30 ml kloroform tilsatt filtratet. Denne lesningen ble tilsatt dråpevis til 2 li tei eter, oy de dannede krystallene ble utskilt ved f i 11 rer ing , valket med eter oy t ark et med et pulver s o if i resultat.
Fosfor-oksyklorid (1.57 ml') ble tilsatt dråpevis til 60 ml. i skjol t nu.-1. ano 1 , oy det ovennevnte pulveret ble tilsatt hvorpå det hele ble omrørt i 1.5 timer under iskjøling.
Denne reaksjonsb landingen ble tilsatt dråpevis til 1 liter eter. Utfelte krystaller ble så utskilt ved filtrering, vasket med eter, oy pulveret, fremkommet ved tørking ble renset gjennom en si 1 icagel-kclonne Lii å utgjøre et pulver.
DeLLe pulveret ble lest i 20 ml metylklorid. Til denne løsningen ble det tilsatt 10 ml an i sol oy videre 40 ml tr i fluoredd iksyre under i skjel ing hvorpå det hele ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt, dråpevis til 1 liter eter, og utfelte krystaller ble så utskilt ved filtrering, vasket rned eter og tørket til et pulver.
Pulveret ble suspendert i 100 ml vann, og oppløst ved tilsats av 5% natriumhydrogenkarbonat-1øsn ing ved en pH på 7. Denne løsningen ble så absorbert i en vannfylt 200 ml - HP 20 kolonne, vasket med vann oy til slutt ekstrahert med en rne t ano 1 / vann-b 1 and i rig . Etter å ha dampet inri de fraksjoner som inneholdt sluttforbindelsen ble residuet frysetørret.
Utbytte: 2.96 g
J H NMR (d<s.-DMS0>d :
2.60 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.78 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H),4.46 (bs, 2H), 4.6 3 (s, 2H), 5.25 (d, J=5Hz, 1H), 5.72 til 6.05 (m, 1H.1 , 6.92 (s, 1H>, 7.34 (s, 1H).
Eksempel 2 7
Syn tese av 5 -ka r bok sy- 2 -hycl rok syrne t y 1 - 7 -me r kap to-s-triazolo(l, 5 - a ) py r i rn i d i n . (1) Syntese av 7-hydroksy-2-hydroksymety1-5-inet oksykarbony 1 - s-1 riazolot 1 ,5-ai pyr imidin. I 1.7 liter metanol ble det suspendert 60 g 3-arnino-5-hydroksymety1-1,2,4-triazol og 75 ml dimety1acety1 end ikarboksy1 at ble tilsatt til suspensjonen, 18g blandingen ble ornrert ved 30 C i 20 timer. Dannede krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med metanol og tørket til å utgjøre 25.7 g av den ønskede forbindelsen. <:I>H NMR <dÆ,-DMS0) g: 3.96 (s, 3H), 4.70 (s, 2H) , 6.57 (s, 1H) . (2) Syntese av 2-acetoksymetyl-7-hydroksy-5-metoksyka rbony1-s-triazolo(l,5-a)pyrim idin.
En blanding av 25.7 g 7-hydroksy-2-hydroksymety1-5-metoksykarbonyl-s- triazo1o(1,5-a)pyr imidin, 200 ml DMF, 47 ml eddiksyreanhydrid og 1 g p-toluen-sulfonsyre ble omrørt ved 60 C i 24 timer. Reaksjonsb1 and ingen ble inndampet og 100 ml metanol ble tilsatt til det krystallholdige residuet hvorpå det hele ble omrørt. Deretter ble krystallene utskilt ved filtrering, vasket med metanol og tørket til å utgjøre 8.9 g av titte 1 forbinde1 sen.
' H NMR (d^-DMSO) <§;
2.18 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.67 (s, 1H) . (3) Syntese av 2-acetoksymetyl-7-klor-5-metoksykarbonyl-s-triazolo(l,5-a)pyr imid in.
Til en blanding av 30 ml f os f or-ok syk 1 or-id og 5.1 ml N,N-d irnetyl an i 1 in ble det tilsatt 5.32 g 2-acetoksymetyl-7-hydroksy-5-metoksykarbonyl-s- triazoloC1,5-a)pyr imidin. Løsningen ble omrørt ved 50 C i 1.5 timer hvorpå fosfor-oksyklorid ble fjernet. Residuet ble oppløst i 100 ml kloroform, tilsatt is og omrørt. K1orof ormsjikt et ble separert fra, vasket med vann og tørket over vannfritt rnagnes i umsu 1 f a t hvorpå løsningsmiddelet ble fjernet.
Utbytte: 5.75 g krystaller.
:, H NMR <d,.,-CDCl::.!:) 6',
2.25 (s, 3H), 4.18 Cs, 3H), 5.58 Cs, 2H), 8.20 (s, 1H). (4) Syntese av 5-karboksy-2-hydroksymetyl-7-merkapto-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin.
I 200 ml etanol ble 12 g 2-aceLoksymety1-7-klor-5-metoksykarbony1-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin tilsatt under oppvarming, og 8.36 g tiourea ble tilsatt løsningen hvorpå det hele ble omrørt under refluks i 10 minutter. Etter at blandingen hadde kjølt seg ned i romtemperatur ble dannede krystaller utskilt ved filtrering, vasket med etanol og oppløst i 100 ml 10% K0H. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningens pH ble justert til 1 med 2N HC1 under i skjøl ing og omrøring, og dannede krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 8.13 g av den ønskede f orbindelsen.
<:>'H NMR Cd^-DMSO) g- 4.66 Cs, 2H) , 7.67 Cs, 1H) .
Eksempel 26
Syntese av 7-amino-3-CC5-karboksy-2-hydroksymety1-s-triazoloC1 ,5-a)pyr imid in-7-yl)t i ome ty1)-3-cephem-4-karboksyl syre.
I 130 ml acetonitril ble det suspendert 8 g 5-karboksy-2-hyd r ok syrne ty 1- 7-rnerkap to-s-1 r i azo 1 o C 1 , 5-a) pyr imid i n og 9.53 g 7-aminocephalosporansyre og 17 ml bortr i f 1uorid - etyleter kompleks ble tilsatt til dette. Bland ingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 300 ml vann og løsningens pH ble justert til 2 med konsentert ammoniakk (aq > . Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og med aceton, og tørket til å utgjøre 10.1 g av s luttforbinde 1 sen.
J H NMR (CF3CG0D)<5\
3.85 (s, 2H) , 4.98 (bred s, 2H), 5.42 (bred s, 4H>, 8.73 (s, 1H).
Eksempel 29
Syntese av difenylrnetyl 7-amino-3-((5-karboksy-2-hyd roksymety1-s-t riazolo(l,5-a)pyr imid in-7-yl)t i omety1)-3-cephem-4-karboksy1 at.
Til en suspensjon av 10 g 7-amino-3-((5-karboksy-2-hyd r oksyme ty 1 - s- t r iazolo( 1 ,5-a) pyr imidin-7-yl) tiometyl ) - 3-cephem-4-karboksy1 syre, 100 ml metanol og 300 ml metylklorid ble det tilsatt dråpevis difen<y>ldiazometan under omrøring.
(Di feny1di azometan ble fremstilt av 19.6 g benzofenon hydrazon, 21.6 g kvikksølvoksyd (gul) og 150 ml n-hexan, i 30 ml metylklorid.) Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsb1 and ingen var dampet inn ble den tilsatt eter for å fremkalle krystallisasjon. Krystallene ble fraskilt ved filtrering og tørket.
Utbytte: 13.9 g
'H NMR (CDC13)
3.72 (bred s, 2H), 4.38 (bred s, 2H), 4.78 til 5.16 (m, 4H) , 6.98 til 8.07 (rn, 12H) .
Eksempel 30
Syntese av 7-( 2-( 2-arnino-1 , 3-1 i azo 1-4-y 1) - 2 - ( 1 - ( 3-( 3 , 4-d ihyd roksybenzoy1) karbazoy1)-1-mety1etoksyimino)ace tamido)-3-( ( 5 -ka r bok sy-2-hyd r oksyme tyl- s-triazolo(l,5-a) py r i rn i d i n-7-y 1 ) t i orne ty 1) - 3-cephern-4-karboksy 1 sy re . hyd roklorid
I 40 ml DMF ble det oppløst 3.22 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3- (3,4-dihyd roksybenzoy1)ka rbazoy1)-1-me ty 1 e t oksy irnino) edd iksy r e . hyd r oki or id , 6.5 g difenylrnetyl 7-amino-3-((5-karboksy~2-hydroksymetyl-s-triazolo(1,5- a)-pyrimidin-7-y1)ti orne ty1)-3-cephem-4-karboksy1 at og 1.27 g 1-hydroksy benzotriazol, og løsningen ble iskjølt. Videre ble 1.73 g DCC tilsatt blandingen hvorpå det hele ble omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere i 45 minutter ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble 20 rnl kloroform tilsatt filtratet og lesningen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble renset, gjennom en si 1 icagel-kolonne kioma tog raf.
Pulveret ble tilsatt til en iskjelt lesning av 15 ml metylklorid, 30 ml tr i f 1 uoredd iksyre og 8 ml anisol, og b 1 and ingen ble om rørt i 30 in i nu 11 e r . Bl and ingen ble så tilsatt dråpevis til 500 ml eter. Bunnfallet ble så utskilt ved filtering, vasket med eter og terket.
Utbytte: 3.5 g
J H NMR (d^-DMSO) § •
1.60 (s, 6H), 3.6 2 (bs, 2H), 4.6 3 til 4.97 (rn, 4H), 5.3 3 (d, J=5Hz, 1H) , 5.6 3 til 6.2 2 (rn, 1H), 6.86 til 8.17
(ir., 5H) .
Eksempel 31
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3-tiazol-4-y1)-2-me t oksy i rn i noa ce tårni do)-3-( (5~karboksy-2 -hyd r oksyme ty 1 - s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)ti orne ty 1 -3-cephem-4-karboksy1 at
I 40 ml DMF ble det oppløst 1.6 g 2 - ( 2-f orrny lamino-1 , 3-t i a2o 1-4-y 1)-2-me toksy im inoedd i ksy r e , 6.5 g difenylrnetyl 7-amino - 3 - ( (5-karboksy-2- hydroksymetyl-s-triazolo( 1 , 5 - a ) py r imi d in-7-y 1 ) t i orne ty 1) - 3-cephern-4- karboksylat og 1.29 g 1-hydroksybenzot r'i azol og løsningen ble iskjelt. Til denne løsningen ble det tilsatt 1.73 g DCC og løsningen ble omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsb1and ingen ble 20 ml kloroform tilsatt filtratet og løsningen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. Bunnfallet ble fraskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver.
Til 60 ml iskjølt metanol ble 1.1 rnl f osf or-oksyklor id tilsatt dråpevis hvorpå det ovennevnte pulveret ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1.5 timer under iskjøling. Denne reaksjonsb1 and ingen ble tilsatt dråpevis til 1 liter eter, bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble renset gjennorn en s i 1 i cage 1 -ko 1 onne .
Dette pulveret ble tilsatt til en blanding av 10 rnl metylklorid, 20 ml tr i f luoreddlksyr e og 5 rnl anisol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter under iskjøling. Blandingen ble tilsatt dråpevis til 500 ml eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Dette pulveret ble suspendert i 50 ml vann, og opplost ved tilsats av en 5% natriumhydrogenkarbonat løsning ved pH=6. Videre ble løsningen absorbert i en HP 20 kolonne hvor 150 ml var fylt med vann, vasket med vann og ekstrahert med en metanol/vann - blanding. Etter å ha dampet inn de fraksjonene som inneholdt den ønskede forbindelsen ble fraksjonene frysetørret.
Utbytte: 2.16 g
<*>H NMR (ds.-DMSO)^:
3.76 Cs, 2H), 3.98 Cs, 3H) , 4.64 Cbs, 2H), 4.81 Cs, 2H), 5.30 Cd, J=5Hz, 1H), 5.75 til 6.08 Cm, 1H>, 6.98 Cs,
1H), 7.95 Cs, 1H).
Eksempel 3 2
Syntese av difenylrnetyl 7-C2-C2-amino-1,3-tiazo1-4-y1)-2-C1-karbazoyl-l-metyletoksyimino)acetamido)-3-(C 2-hyd roksymety1-5-metyl-s-triazolo( 1 ,5-a) py r i rnidin-7-yl)ti ome ty 1 )-3-cephem-4-karboksylat.hyd roki or id.
I 50 ml DMF ble det oppløst 3.43 g 2-C2-formylamino-1,3-t i azo1-4-yl)-2-Cl-(3-f ormy 1karbazoyl)-1-mety1etoksyimino)edd iksyre, 6.90 g difenylrnetyl 7-amino-3-CC2-hyd roksymety1-5-metyl-s-t riazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)-tiometyl)-3-cephem-4-karboksylat og 1.84 g 1-hydroksy-benzotriazol , og løsningen ble kjølt med is. Til denne løsningen ble det tilsatt 2.48 g DCC, og løsningen ble omrørt under iskjøling i 10 minutter og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsblandingen ble 20 in 1 kloroform tilsatt filtratet, og lesningen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble renset i en kolonne fylt med 100 g silica gel (eluent: en blanding av metanol og kloroform), og fraksjoner med den ønskede s luttf orbindel sen ble inndarnpet , behandlet med eter og pulverisert. Til 80 rnl iskjølt metanol ble det tilsatt 1.74 ml fosfor-oksyk1or id samt det ovennevnte pulveret, og blandingen ble omrørt i 1 time under iskjøling. Reaksjonsb1 and ingen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter, og bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til å utgjøre 6.05 g av titte 1 forbinde1 sen.
<:>'H NMRCd*,-DM£0>&-.
1.62 (s, 6H), 2.61 (s, 3H>, 3.92 (bs, 2H), 4.51 (bs, 2H) , 4.80 (s, 2H), 5.48 (d, J=5Hz, 1H), 5.97 til 6.28 (rn,
1H) , 7. 10 til 7.65 (rn, 13H) .
Eksempel 3 3
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-y1)-2-(1-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)kar bazoy1 i -1-mety1e toksyimino)-acetarnido)-3-( ( 2-hyd r ok synre ty 1-5- me ty 1 - s-1 r iazo 1 o ( 1 , 5 - a ) py r imid in-7-yl)tiornetyl) - 3 -c e ph em-4 - ka r bok sy 1 a t .
I 30 rnl metylklorid ble det suspendert 2.76 g difenylrnetyl 7-(2-(2-amino- 1,3-tiazol-4-yl)-2-(l-karbazoy1-1-rne ty 1 e tok sy i in i no) ace tam ido )-3-( (2- hyd r oksymety1-5-me ty1-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)ti orne ty 1 )-3-cephern- 4-karboksylat.-d ihyd r ok 1 or id og 7.3 rnl N , 0-b i s -1 r irnety 1 s i ly 1 ace tarnid , og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Etter at blandingen var iskjølt ble det tilsatt 0.92 g 3,4-diacetoksy-benzosyrek 1 or id,
og blandingen ble omrørt i 40 minutter. Deretter ble blandingen tilsatt dråpevis til 1 liter eter, og bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til et pulver. Pulveret ble tilsatt til en iskjølt blanding av 25 rnl t r i f luor edd i ksy re , 7 rnl anisol og 10 ml metylklorid, og det hele ble ornrort i 30 minutter.
Blandingen ble tilsatt dråpevis til 500 ml eter, og bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til et pulver. Pulveret ble videre løst i 50 ml metanol etterfulgt av en tilsats av 1 ml av en 25% arnmon i akk 1 ø sn ing ( aq) , og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter inndarnping av reaks jonsb land ingen ble residuet oppløst i 50 rnl vann. Løsningen pH ble justert til 2 med 2N saltsyre, og utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering. Disse krystallene ble suspendert i 50 ml vann og oppløst ved pH=7 ved tilsats av en 5% na t r iurnhyd rogenka r bona L- 1 ø sn ing . Løsningen ble videre absorber i i en kolonne fylt med 100 ml HP 20 og ekstrahert med en metanol / vann -- bl and i rig etter å ha blitt vasket rned vann. Etter å ha skilt ut fraksjonene som inneholdt s1u11for binde 1 sen og dampet inn disse, ble residuet frysetarret til å utgjøre 0.9 g ferdig produkt.
'H NMR (d^-DMSO)^-.
1.59 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.80 (bs, 2H>, 4.51 (bs, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 5.33 (d, J=5Hz, 1H), 5.81 til 6.22 (rn,
1H), 6.85 til 7.55 m, 5H>.
Eksempel 3 4
Syntese av 5-hydroksyinety 1 -7-rnerkapto-2-mety 1 -s-triazolot 1 , 5 - a > py r i rn i d i n . (1) Syntese av 7-hydroksy-5-metoksykarbonyl-2-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin.
I en blanding av 114.4 rnl iseddiksyre og 50 ml vann ble det tilsatt 136 g aminoguanidin bikarbonat og 1 ml konsentert salpetersyre, og blandingen ble satt under ref lux i 24 timer. Etter å ha fjernet vannet ble det oljeaktige produktet løst i 800 ml metanol, og 150 ml dirnetyl acetylen dikarboksylat ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 58 g av sluttforbinde1 sen i trinn (1).
'■H NMR (d*,-DMS0) & -. 2.18 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 6.61 (s, 1H) . (2) Syntese av 7-hydroksy-5-hydroksymety1-2-mety1-s-triazolo(1,5-a)py r i rn i d i n.
I 4 liter etanol ble det suspendert 45.4 g 7-hydroksy-5-metoksykarbony1-2-mety 1-s-1riazolo(1,5-a)pyr im id in. Nat r ium borhydrid (37.83 g) ble tilsatt litt for litt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter fjerning av etanol, ble residuet løst i 2 liter vann etterfulgt av tilsats av 500 ml Arnberlite IRC-50 (H""> (handelsnavn), og det hele ble ornrart. Blandingeti ble videre filtrert, og etter fjerning av vann ble filtratet tilsatt 500 ml metanol og omr eit. Metanolen ble deretter fjernet. Disse prosedyrene ble gjentatt tre ganger. Videre ble 500 ml etanol tilsatt residuet og blandingen ble dampet inn. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med etanol og turket til å utgjore 39.35 g av t i ttel forbinde 1 sen i t r i mi ( 2 ) .
<;I>H NMR (d^-DMSO) $ : 2.26 Cs, 3H) , 4.32 Cs , 2H> , 5.78 Cs,
1H) .
(3) Syntese av 5-acetoksymety1-7-hydroksy-2-mety1-s-tr iazo1oC1,5-a)pyrimidin.
En blanding av 33.06 g 7-hydroksy-5-hydrok syrnety 1-2-mety1-s-triazo1oC1,5- a)pyrimidin, 500 ml DMF, 86 ml vannfri eddiksyre og 1.5 g p-toluen sulfonsyre ble ornrart i et termostatbad ved 50 C i 6 timer. Etter å ha fjernet DMF ble det oljeaktige residuet oppløst ved tilsats av 300 ml isopropanol, oy løsningen ble tilsatt dråpevis til 4 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 38.08 g av sluttfor binde Isen i trinn C3).
:' H NMR (d^-DMSO)^;
2.26 Cs, 3H), 2.50 Cs, 3H), 5.16 Cs, 2H), 6.14 (s, 1H).
C4) Syntese av 5-a c e t ok syrne ty 1-7-k 1 o r - 2-rne ty 1 - s-tr iazo1oC1 ,5-a)pyrimidin.
I 300 ml fosfor-oksyklorid ble det tilsatt 40 ml N,N-dimety1 ani 1 in (dråpevis) og deretter 35 g 5-acetoksymety1-7-hydroksy-2-mety1-s- tr iazo1o(1,5-a)pyrimidin, og blandingen ble" omrørt ved 50 C i 1 time. Etter fjerning av fosfor-oksyklorid ble det oljeaktige residuet oppløst i 500 ml kloroform og iskjølt. Etter tilsats av knust is og vann under omrøring ble et kloroformsjikt fraseparert, vasket med vann og tørket over vannfritt rnagnes i umsu 1 f a t . Deretter ble 1 ø sn i ng srn i dde 1 e t ' f je rne t med et oljeaktig produkt som reultat. Residuet ble renset i en .'si 1 i kage 1-ko1 onne kromatograf (eluent: kloroform), og fraksjoner med titte 1 forbinde 1 sen ble dampet inn til et oljeaktig produkt. Dette ble satt bort til nedkjøling og krystallisert til å utgjøre 31 g ferdig produkt i trinn (4).
<J>H NMR (d£i-CDCl3.) g: 2.23 Cs, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 5.35 Cs, 2H), 7.36 Cs, 1H). (5) Syntese av 5-hydroksymety1-7-merkapto-2-mety1-s-triazoloC1,5-a)pyrirnidin.
I en løsning av 31 g 5-acetoksyrnety 1-7-k1or-2-mety1-s-tr iazoloC1,5- a)pyrimidin i 600 ml etanol ble det tilsatt 29.5 g tiourea, og løsningen ble satt under ref lux i 10 minutter. Reaksjonsb1 and ingen ble iskjelt, og de resulterende krystallene ble fraskilt ved filtrering. Krystallene ble løst i 600 ml av en 5% kaliumhydroksyd - løsning og omrørt i 30 minutter.
Løsningen ble videre iskjølt og pH-justert til 2 med 2N saltsyre. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 16.33 av sluttproduktet.
<l>H NMR CdÆ,-DMS0) & : 2.56 Cs, 3H), 4.57 Cs, 2H) , 7.21 Cs,
1H) .
Eksempel 35
Syntese av 7-amino-3-( C 5-hydroksymetyl-2-rnetyl-s-triazoloC1,5-a)pyr imi d in-7-y1)t i ome ty1)-3-cephera-4-karboksy1 syre.
I 120 ml acetonitril ble det suspendert 9.8 g 5-hyd r oksyme ty 1 - 7-mer cap to-2-rne ty 1 -s-triazoloC 1 ,5-a) py rim idi n og 13.6 g 7-aminocephalosporansyre. Til suspensjonen ble det så tilsatt 22 ml av et bor trifluorid - etyleter kompleks, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50 C. Etter nedkjøling av reaksjonsblandingen ble den tilsatt 250 ml vann, og blandingen ble justert til pH=2 med konsentrert ammoniakk Caq). Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og med aceton og til slutt tørket til å utgjøre 11.6 g av sluttforbindelsen .
3 H NMR CCF::«:CQOD) <5 \
2.86 (5, 3H) , 3.86 (s, 2H), 5.G4 (bred s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.6G (s, 2H), 6.24 (s, 1H).
Eksempel 36
Syntese av difenylrnetyl 7-arnino-3-(( 5-hyd roksymety 1 -2-rne tyl - s-triazo loti,5-a)pyr im i dm-7-y1)11omety1)-3 -cephem-4 - karboksylat .
I en suspensjon av 11.6 g 7-amino-3-((5-hydroksymety 1 - 2-mety1-s-1 r i azo1o( 1 ,5-a) py r imid in-7-y 1) t i ome ty 1 ) -3 -cephein-4-karboksyl syre , 7G rnl metanol og 2GG ml metylklorid ble det tilsatt dråpevis, under omrøring, d i f eny ld i azorne tan (fremstilt av 15.7 g benzofenonhydrazon, 17.3 g gult kvikksølvoksyd og 130 ml n-hexan) i en 50 rnl me ty 1 k 1 or id-1 a sn ing , og blandingen ble satt under omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsblandingen var dampet inn, ble det tilsatt eter til krystallene. Krystallene ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 15.9 g av slu11for binde 1 sen.
J H NMR (dÆJ-DMS0 + CDC1, ) c§ •.
2.57 (s, 3H), 3.74 (bred s, 2H), 4.36 (bred s, 2H), 4.77 (s, 2H) , 4.93 til 5.22 (m, 2H) , 7.04 til 7.78 (rn, 12H).
Eksempel 37
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3-1iazo1-4-y1)-2-(1-(3-(3 , 4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoy1)-1-rnetyletoksyimino)acetamido)-3-((5-hyd r oksyme ty 1 -2-ine ty 1 - s-triazolo(l,5-a) pyr imidin-7-yl ) ti ome ty 1 )-3-cephern-4-karboksylat .
I 30 ml DMF ble det oppløst 3.22 g 2-(2-amino-1 , 3-1iazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoyl)karbazoyl)-l-rne ty 1 e t oksy i rn i no ) edd i ksy re . hyd r ok 1 o r i d , 5.17 g difenylrnetyl 7-amino- 3- ( (5-hyd r oksyme ty 1 -2-me ty1-s-1 r iazolo(1 ,5- a)pyriinidin-7-y1)tiometyl)-3-cephem-4-karboksy1 at (fremstilt i eks. 36) og 1.38 g 1-hyd roksybenzotr iazo1, og det hele ble iskjølt. Videre ble 1.86 g DCC tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere i 30 minutter ved romtemperatur. Etter at reaks jonsbland ingen var filtrert ble 15 rnl kloroform tilsatt, og løsningen ble tilsatt dråpevis til 4 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket. Dette pulveret ble renset gjennom en silica gel kolonne kromatograf. Pulveret ble tilsatt til en iskjølt blanding av 30 ml t r i f luor edd i ksy re oy 8 ml anisol , oy blandingen ble ornrørt i 30 minutter og tilsatt dråpevis til 400 ml eter. Bunnfallet ble fraskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble suspendert i 200 ml vann og oppløst ved pH = 7 ved tilsats av en 5% natrium hyd rogenkarbona11øsning.
Etter at denne løsningen var absorbert i en vannfylt 200 ml HP 20 - kolonne, ble den vasket med vann. Deretter ble blandingen ekstrahert med en 50% metanol/vann - blanding. Etter å ha dampet inn metanol, ble residuet frysetørret til å utgjøre 3.75 g av sluttforbindels en.
<3->H NMR (dfi,-DMS0)<5;
1.60 (s, 6H); 2.55 (s, 3H), 3.82 (bred s, 2H), 4.54 (bred s. 2H), 4.73 (s, 2H), 5.38 (d, J=5Hz, 1H), 5.92 til
6.26 (rn, 1H) , 6.80 til 7.23 Cm, 5H).
Eksempel 38
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3--tiazol-4-y1)-2-metoksyimino)aceta rnido) - 3-( ( 5-hyd roksymety 1 - 2-me ty 1 - s-triazolo( 1 , 5-a)pyrirnid in-7-yl ) tiometyl ) - 3 - c eph em-4-ka r bok sy 1 at
I 30 ml DMF ble det oppløst 1.6 g 2-(2-formylamino-1,3-t iazol-4-yl )-2-me t oksy iminoedd lksy re , 5.17 g difenylrnetyl 7-amino-3-((5-hyd rok syrnety1-2- rnetyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl ) tiometyl )-3-cephern-4-karboksylat og 1.38 g 1-hydroksybenzotr iazo1 , og det hele ble iskjølt. Til denne løsningen ble det tilsatt 1.86 g DCC, og løsningen ble omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter at reaksjonsb1 and ingen var filtrert ble 15 ml kloroform tilsatt filtratet, og blandingen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket rned eter og tørket. Dette pulveret ble tilsatt til en iskjølt blanding av 60 ml metanol og (dråpevis tilsatt) 1.45 ml fosfor- oksyklorid, og blandingen omrørt i 1 time under iskjøling. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til 600 ml eter oy bunnfallet ble utskilt vecl filtrering, vasket med eter og (.orket til et pulver. Pulveret b 1 e renset gjennom en silica-gel kolonne kromatograf. Det rensede pulveret ble tilsatt til en blanding av 30 ml t r i f luor edd i ksy re oy 8 rnl anisol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter under- i skje 1 ing . Denne blandingen ble tilsatt dråpevis til 400 ml eter, og bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter oy torket til et pulver. Etter at dette pulveret var suspendert i 50 ml vann og oppløst ved pH-6 ved tilsats av en 5% løsning av na t r iurn-hyd rogenka rbonat , ble løsningen absorbert i en 100 rnl vannfylt HP 20 kolonne. Løsningen ble deretter vasket med vann og ekstrahert rned en rnetano 1 /vann - løsning. Etter å ha dampet inn de fraksjoner som inneholdt slu11forbinde1 sen ble residuet frysetørret til å utgjøre 3.0 g av sluttforbinde1 sen.
J H NMR (d^-DMSO) <5\
2.6 2 (s, 3H), 3.88 (bred s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.68 (bred s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.40 (d, J=5Hz, 1H), 5.79 til
6.14 (rn, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) .
Eksempel 39
Syntese av 2 , 5-b i s (hyd r ok syrne ty l)-7-merkapto-s-triazolo(l,5-a)pyr- imidin . (1) Syntese av 7-hydroksy-2,5-bis(hydroksymety1)-s-triazoloCl , 5 - a) py r i rn i d i n .
Til en suspensjon av 43.94 g 7-hydroksy-2-hydroksymety1-5-rne t oksykar bony 1 - s-1 r i azo 1 o ( 1 , 5-a) py r i rn id in i 4 liter etanol ble 33 g natrium borhydrid tilsatt litt for litt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og satt under ref lux i 4 timer. Etter å ha fjernet etanol, ble residuet oppløst i 2 liter vann og tilsatt 500 rnl Amberlite IRC-50 (H"") (handels navn) og omrørt. Deretter ble blandingen filtrert, og filtratet fjernet for vann og tilsatt 500 rnl metanol under omrøring. Metanolen ble så fjernet fra landingen. Disse prosedyrene ble gjentatt tre ganger. Videre ble 500 ml etanol tilsatt residuet og blandingen dampet inn. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med etanol og tørket til å utgjøre 39.35 g av sluttforbindelsen i trinn (1>.
'H NMR (cU-DMSO) d: 4.5 3 Cs, 2H>, 4.62 Cs, 2H), 6.11 Cs, 1H> . (2) Syntese av 2 , 5-b i s C ac e t oksyme ty 1 >-7-hyd rok sy-2-rne ty 1 - s - triazoloC1, 5-a > py r i m i d i n.
En blanding av 34.96 g 7-1 iydroksy-2,5-bisChyd roksymety1)-s-triazoloC1,5- a)pyrimidin, 850 ml DMF, 120 ml vannfri eddiksyre og 3.42 g p-toluen sulfonsyre ble ornrart i et varrnebad ved 50 C i 2 timer. Etter fjerning av DMF ble det oljeaktige residuet opplest ved tilsats av 250 rnl etanol, og lesningen ble tilsatt dråpevis til 4 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 30.57 g av sluttproduktet i t r innC 2 ) .
<5->H NMR Cd^-DMSO)^ •.
2.11 Cs, 3H), 2.17 Cs, 3H), 4.98 Cs, 2H), 5.17 Cs, 2H), 5.80 Cs, 1H).
C3) Syntese av 7-k1 or-2,5-bisCacetoksymety1)-s-triazoloCl,5-a)pyrimidin.
I 300 ml fosfor-oksyk1or id ble 28 ml N,N-dimety1 an i 1 in tilsatt dråpevis, med etterfølgende tilsats av 30.5 g 2,5-b i s C acetoksyme ty1)-7-hyd roksy-s-1 r i azo1o(1,5-a)pyr imid in, og blandingen ble omrørti 1.5 timer ved 50 C. En oljeaktig rest, fremkommet ved fjerning av fos for-oksyk 1or id, ble oppløst i 500 ml kloroform og iskjølt. Etter tilsats av knust is og vann under omrøring ble et kloroformsjikt fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble blandingen inndarnpet, og renset i en s i 1 i cage 1-ko 1 onne krornatograf Celuent: kloroform). Fraksjonene med sluttproduktet ble til slutt dampet inn til å utgjøre 14 g av det oljeaktige sluttproduktet.
' H NMR Cd,;1-CDC1 ,,)c5 •.
2.35 Cs, 3H), 2.31 Cs, 3H), 5.44 Cs, 2H), 5.52 Cs, 2H), 7.44 Cs, 1H). (4) Syntese av 2,5-bis(hydroksymety1)-7-merkapto-s-triazolo(l,5-a)pyrirnidin.
Tiourea (10.7 g) ble tilsatt en lesning av 14 g 7-klor-2,5-b i s (ace t oksyme ty 1)-s-t r iazo lo ( 1 , 5-a) py r imid in i 30O rnl etanol, og blandingen ble satt under ref lux i 10 minutter. Etter å ha fjernet etanol fra reaksjonsblandingen ble residuet lost i 230
rnl 5% kal iumhydr oksyd. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, iskjelt og justert til pH=2 med 2N saltsyre. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til å utgjøre 7.16 g sluttprodukt.
<:I>H NMR (d^-DMSO) S ■ 4.58 Cs, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 7.19 (s,
1H) .
Eksempel 40
Syntese av 7-amino-3-((2,5-bis(hyd roksymety 1)-s-triazolo(l,5-a)pyr imid in-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre. 15 ml av et bortr i fluorid/etylete r - kompleks ble tilsatt til en suspensjon av 7.1 g 2 , 5-bi s (hyd r oksymetyl)-7-rnerkapto-s-tr iazo1o(1,5-a)pyrimidin og 9.1 g 7-aminocephalosporansyre i 80 ml acetonitr i 1, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50 C. Etter nedkjøling av reaksjonsbland ingen, ble den tilsatt 200 ml vann og justert til pH-2 med konsentrert ammoniakk (aq).
Utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann, vasket med aceton og tørket til et utbytte på 5.34 g s lut tprodukt.
TH NMR (CF::,:C00D > <$ \
3.97 (s, 2H), 4.98 (bred s, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 8.26 (s, 1H).
Eksempel 41
Syntese av difenylrnetyl 7-amino-3-( ( 2 , 5-bi s (hydroksymety 1)-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4-karboksylat.
I en suspensjon av 5.3 g 7-amino-3-((2,5-bis(hydroksyrne tyl)-s-triazolo( 1 , 5-a)pyrimidin-7-yl ) ti ome ty 1 )-3-cephern-4-karboksy 1 syr e, 35 ml metanol og 100 rnl metylklorid ble det tilsatt, dråpevis, under omrøring, d i fenyldiazometan (fremstilt av 6.9 g benzofenonhydrazon, 7.6 g gult kvikksølvoksyd og 70 ml n-hexari) i 30 ml me t y .1 k 1 o r i d - 1 o sn i ng , og løsningen ble satt til omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsb1 and ingen var inndampet ble residuet tilsatt eter, Utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering og tørket til et utbytte på 7.28 g sluttprodukt.
:| H NMR (dÆ,-DMS0 + CDC1 , ig ;
3.75 (bred s, 2H), 4.34 (bred s, 2H) , 4.77 til 5.34 (rn, 6H), 6.96 til 7.75 (m, 12H).
Eksempel 42
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3-tiazo1-4-y1)-2-(1-(3-(3 , 4-d ihydroksybenzoy1)karbazoyl)-l-ine ty 1 e t ok sy imino) ace tam ido) -3-((2,5-bis( hyd r oksy metyl ) - s - triazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl)ti omety1)-3-cephern-4-karboksylat
I 30 rnl DMF ble det under iskjøling oppløst 3.22 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1)karbazoyl)-l-metyletoksyimino)-eddiksyre.hyd rok 1 or id, 5.32 g difenylrnetyl 7-amino-3-((2,5-bis (hyd roksymety1)-s-triazolo(l ,5-a)pyr imidin-7-yl)tiometyl)-3-cephem-4- karboksylat (freinsilt i eksempel 41) og 1.38 g 1-hydroksybenzotriazol .
Videre ble blandingen tilsatt 1.86 g DCC og omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter at reaksjonsb1 and i ngen var filtrert ble filtratet tilsatt 15 rnl kloroform, og løsningen ble tilsatt dråpevis til 2 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket. Dette pulveret ble renset gjennorn en silicagel - kolonne kromatograf. Pulveret ble deretter tilsatt en iskjølt blanding av 30 ml tr i fluoredd iksyre og 8 ml anisol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og tilsatt dråpevis til 400 ml eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble suspendert i 200 ml vann og opplost ved pH=7 ved tilsats av en 5% natrium hydrogenkarbonat - løsning. Etter at denne løsningen var absorbert i en 200 rnl HP 20 kolonne fylt rned vann ble den vasket med vann. Deretter ble blandingen ekstrahert med en 50% met ano 1/vann - blanding. Etter at metanolen var- blitt dampet vekk ble residuet f rys©tur ret til et utbytte av 4.16 g s lut tprodukt.
J H NMR C d^-DMSO)^
1.60 (s, 6H), 3.86 (bred s, 2H), 4.60 (bred s, 2H), 4.78 (s, 4H) , 5.40 (cl, J = 5Hz, 1H), 5.87 til 6.27 (rn, 1H>, 6 . 94 til 7.72 Cm, 5H> .
Syntese av 7-C 2-C 2-amino-1 ,3-t iazo1-4-yl)-2-(l-karbazoy1-1-Itie ty 1 e" f tite sy imi no) arg t am i do ) -3 - c C 2 -hyd roksymetyl -5 -metyl - s-triazoloC1 ,5-a)pyr imidin-7-yl)t iometyl)-3-cephern-4-karboksylat .dihydroklorid .
I 35 ml DMF ble det opplest 2.5 g 2 - C 2 -f or my 1 arnino- 1 , 3-tiazol-4-yl)-2-Cl-C3-f o rmylka rbazoy1)-1-metyletoksyimino)eddiksyre, 5 g difenylrnetyl 7-amino-3-C C 2-hyd roksymety 1 -5-me ty 1 - s-triazoloC 1 ,5-a)pyrirnidin-7-yl)-tiometyl)-3-cephem-4-karboksylat og 1.33 g 1-hydroksybenzotriazol, og lesningen ble kjølt med is. Til denne lesningen ble det tilsatt 1.8 g DCC, og lesningen ble omrort under iskjøling i 10 minutter og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter filtrering av reaksjonsbland ingen ble filtratet tilsatt 10 ml kloroform, og løsningen ble tilsatt dråpevis til 1 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Dette pulveret ble renset i en kolonne fylt med 50 g silicagel. Det rensede pulveret ble tilsatt til en iskjølt blanding av 30 ml t r i f luoredd iksy re , 8 ml anisol og 15 rnl metylklorid, og blandingen ble ornrort i 30 minutter. Denne reak s jonsb 1 and ingen ble tilsatt dråpevis til 400 rnl eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til et utbytte på 4.15 g av s lu 11 f or b inde 1 sen .
' H NMR Cd^-DMSO) S -
1.61 Cs, 6H), 2.68 Cs, 3H), 3.83 Cs, 2H), 4.60 Cbred s, 2H), 4.78 Cs, 2H), 5.37 Cd, J-5Hz, 1H), 5.80 til 6.18 (m, 1H), 7.27 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) .
Eksempel 44
Syntese av natrium 7-( 2-(2-am i no-1,3-1iazo1-4-y1)-2-(1-(3-(3,4-d ihyd rok sybenzy1iden)karbazoyl) -1 -
metyletoksyimino)aetami do)- 3 -((2 - hyd roksymetyi-5-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrimidin-7-yl)tiomely-3-cephem- 4-karbosylat.
Protocatechuic aldehyd (1.03 g) ble tilsatt til en lesning av 3.8 g 7-(2- (2-amino-1,3-1i azo1-4-y1)-2-(1-karbazoyl-1-me ty letoksy imi no) ace tamido) - 3-( ( 2-hyd r ok syrne ty 1-5-rnetyl-s-triazolo( 1 ,5-a)pyr imid in-7-yl)tiometyl)-3-cephern-4-karboksylat.dihydroklorid i 40 ml metanol, og løsningen ble omrørt i 1.5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i 400 ml eter, og bunnfall utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Pulveret ble suspendert i 100 irt 1 vann og oppløst ved pH = 6 ved tilsats av en 5% natrium hydrogenkarbonat - løsning. Etter at denne blandingen var absorbert i 100 ml HP 20 kolonne fylt med vann, ble den vasket med vann. Videre ble blandingen ekstrahert med metano1/vann. Fraksjonene med slu11forbinde 1 sen ble dampet inn og frysetørret til å utgjøre 3.15 g produkt.
% H NMR (d^-DMSO)^:
1.63 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.82 (bred s, 2H), 4.62 (bred s, 2H),4.82 (s, 2H), 5.40 (d, J^5Hz, 1H), 5.92 til
6.22 (m, 1H), 6.98 til 7.76 (m, 5H), 8.58 (s, 1H).
Eksempel 45
Syntese av piva 1oy1oksymety 1 7-ain.irio-3-(( 2-rnetoksymetyl-5-rnetyl-s-triazolo(l,5-a)pyriinidin-7-yl)ti orne ty 1) - 3-cephern-4-karboksylat.p-toluen sulfonat.
I en blanding av 70 rnl acceton og 100 rnl metylklorid ble det under iskjøling suspendert 10.4 g 7-amino-3-((2-metoksymety1-5-metyl-.s-triazolo( 1 ,5-a) py r imid in-7-y 1 )-tiornetyl )-3-cephem-4-karboksy 1 syre . Videre ble suspensjonen tilsatt dråpevis 3.59 rnl 1,8-diazabisyk 1o(5.4.0)undec-7-en (DBU), og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Etter at 4.2 ml pival oy1oksymety1iodid var tilsatt dråpevis til blandingen ble blandingen omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og dampet inn. En blanding av 200 rnl etylacetat og 200 ml vann ble tilsatt residuet. Blandingen ble ornrart og f raseparert det organiske sjiktet. Etter at det organiske sjiktet var vasket med en mettet saltlasning ble det tørket over vannfritt magnesiumsu1 fat og tilsatt p-toluen-sulfonsyre med et viskost produkt som resultat. Det viskøse produktet ble løst i 100 ml kloroform og tilsatt dråpevis til 500 rnl eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 11.86 g av titte 1 forbinde1sen.
:, H NMR (dÆl-DMS0 + CDC13) é>'.
1.20 (s, 9H), 2.38 Cs, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.87 til 6.18 (m,
2H), 7.26 (d, J=SHz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.78 (d, J=6Hz, 2H).
Eksempel 46
Syntese av pivaloyloksymetyl 7-( 2- ( 2-arnino-1 , 3-1 iazol-4-y 1 > - 2-metoksyimi noacetamido)-3-((2-metoksymetyl-5-metyl-s-triazolo(l,5-a) py r i rn id in-7-yl) tiometyl ) -3 -cephern-4-karboksy1 at.hyd rok 1 or id .
Benztiazolyltio 2-(2-arnino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetat (5.82 g) ble tilsatt til en løsning av 11.8 g pi val oy 1 oksyme ty 1 7-amino-3-( ( 2-rne tok sy metyl-5-rnetyl-s-triazolo( 1 ,5-a)pyrimidin-7-yl ) ti orne tyl ) -3-cephem-4-karboksy la t . hyd r ok 1 or id i 100 rnl metylklorid, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 100 ml 5% vandig natriumacetat-1osn ing og deretter rned vann, tørket over vannfritt magne s iurnsu 1 fa t og avdestillert løsningsmiddelet. Residuet ble tilsatt 100 ml isopropanol med 1.5 rnl kons. saltsyre, og blandingen ble grundig ornrart. Blandingen ble tilsatt 150 ml eter under omrøring, og bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket rned vann og tørket til et pulver. Dette pulveret ble løst i 50 rnl etanol og filtrert. Filtratet ble tilsatt dråpevis til 300 ml eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket rned eter og tørket til å utgjøre 7.91 g av produktet..
:, H NMR (d^-DMSO)
1.20 (s, 9H), 2.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.87 (bs, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.55 (bs, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.28 (d, J = 5Hz, 1H), 5.86 til 6.14 (rn, 3H) , 7.10 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) .
Eksempel 47
Syntese av 7-(2-(2-arni no-1,3-tiazol-4-yl)- 2-(1-karbazoyl-l-metyletoksyimi no)acetamido)-3-((2-metoksymetyl-5-mety1-s-t riazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl )ti omety 1)-3-cephern-4-karboksylat .dihydroklorid .
I 35 ml DMF ble det oppløst 2.5 g 2-(2-formylamino-1,3-tiazol-4-yl)-2-(l- (3-forrnylkarbazoyl)-l-mety 1 etoksyimino)edd iksyre, 5.12 g difenylrnetyl 7-amino-3-((2-me t oksyme ty 1 -5 -rne ty 1 - s-1 riazolo(l,5-a) pyr i rn id i n-7-y 1 ) - tiometyl)-3-cephem-4-karboksylat og 1.33 g 1-hydroksybenzotr iazol, og løsningen ble iskjølt. Til denne blandingen ble det tilsatt 1.8 g DCC, og blandingen ble omrørt under iskjøling i 10 minutter og ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble filtratet tilsatt 10 rnl kloroform og løsningen ble tilsatt dråpevis til 1 liter eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til et pulver. Dette pulveret ble renset gjennom en kolonne fylt med 50 g silica-gel. Det rensede pulveret ble deretter tilsatt til en iskjølt blanding av 30 ml tr i f 1uoredd iksyre, 8 ml anisol og 15 ral metylklorid og blandingen ble deretter omrørt i 30 minutter. Reaks jonsb 1 and ingen ble tilsatt dråpevis til 400 rnl eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til et pulver. Fosfor-oksyklorid (1.45 ml) ble tilsatt 40 ml iskjølt metanol og det ovennevnte pulveret, og blandingen ble ornrørt i 1 tirne under iskjøling. Denne blandingen ble tilsatt dråpevis til 400 ml eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 4.0 g ferdig produkt.
rH NMR (d^-DMSO)^.
1.63 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.61 (bred s, 2H), 4.76 (s, 2H), 5.42 (d, J=5Hz, 1H), 5.87
til 6.21 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
Eksempel 48
Syntese av 2-( 1-hydroksyety 1)-7-merkapto-5-rnety 1-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin. (1) Syntese av 7-hydroksy-2-<1-hydroksyety 1)-5-mety1-s-triazolot1,5-a)pyrimidiri.
En blanding av 1G0 g d1-me 1kesyre, 68 g aminoguanidin bikarbonat, 32.5 rnl vann og 0.5 rnl kons. salpetersyre ble satt under reflux i 24 timer og deretter inndarnpet til et oljeaktig produkt. 250 rnl metyl acetacetat og 5 rnl eddiksyre ble tilsatt det oljeaktige residuet, og blandingen ble omrørt i et te rrnos tatbad ved 120 C.
Etter 4 timer ble blandingen iskjølt, og utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann og tørket til 55 g p r odukt.
' H NMR (dft>-DMS0 )<£ :
1.45 (d, J=7Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.86 (q, J=7Hz, 1H), 5.89 (s, 1H). (2) Syntese av 2-( 1 -acetoksyety 1)-7-hydroksy-5-rnetyl-s-triazolot1,5-a)pyr imidin.
En blanding av 25 g av forbindelsen fremstilt i trinn (1) ovenfor, 150 rnl DMF, 85 ml eddiksyre anhydrid og 2 g p-toluensulfonsyre ble omrørt i et termostatbad ved 60 C i 24 timer. Reaks jonsb 1 and ingen ble inndarnpet, tilsatt 200 ml etyleter for utfelling av krystaller, omrørt og filtrert.
Filtratet ble tørket med 29.5 g produkt som resultat.
:, H NMR (dÆ(-DMS0) c5 •.
1.65 (d, J=7Hz, 3H), 2.15 <s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.86 til 6.26 (rn, 2H) . (3) Syntese av 2 - ( 1-ace t ok sye ty 1 )-7-k 1 or-5-rne ty 1-s-tr iazo1o(1,5-a)pyrimidin.
20.2 g av forbindelsen fremstilt i trinn (2) ovenfor ble tilsatt til en blanding av 100 ml f osf or-oksykl or id og 22 rnl N,N-dimetylani1 in, og blandingen ble omrørt i et termostatbad ved 60 C i 30 minutter. Etter å ha fjernet fosfor-oksyklorid fra reaks jonsb land ingen ble residuet løst i 300 rnl kloroform, iskjølt og omrørt under tilsats av knust is og vann.
K1 oroformsjiktet hie f raseparert , vasket to ganger rned vann, terket over vannfritt inagnes i umsu 1 f a t og til slutt terket. Residuet ble renset ved hjelp av en silicagel kolonne kromatograf (eluent: kloroform) rned et oljeaktig produkt sorn resultat. Utbytte: 20.7 g.
rH NMR (CDC13)& :
1.77 (d, J=7Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.24 Cq, J=7Hz, 1H), 7.54 (s, 1H). (4) Syntese av 2-C 1 -hydroksyety 1)-7-rnerkapto-5-rnety 1 -s-triazoloCl ,5-a)pyrimidin. 20 g av forbindelsen fremstilt i trinn (3) ovenfor ble tilsatt til en lesning av 14 g 70% natrium hydrosulfid i 200 rnl vann, og blandingen ble omrørt ved 55 C i 1 time. Etter filtrering av reaksjonsblandni ngen ble filtratet iskjølt og justert til pH=1 ved tilsats av 2N saltsyre under omrøring.
Denne blandingen ble tilsatt salt til metningspunktet og omrørt. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering og vasket med litt vann. De våte krystallene ble oppløst i 150 ml av en vandig 10% kalium hyd roksyd -lesning. Blandingen ble videre omrørt i 30 minutter, iskjølt og justert til pH=1 ved tilsats av 2N saltsyre under omrøring. Utfelte krystaller ble fraskilt ved filtrering, vasket med en liten mengde vann og tørket til 13.29 g ferdig produkt.
nH NMR (d^-DMS0)<5-.
1.58 Cd, J=7Hz, 3H), 2.44 Cs, 3H), 5.05 Cq, J=7Hz, 1H), 7.03 Cs, 3H).
Eksempel 49
Syntese av 7-arnino-3 - C C 2-( 1 -hyd roksyety 1 )-5-rnety 1 - s-t r i a zol o C1 , 5-a) py r imid i n-7 -y 1 ) t i orne ty 1) - 3-cephern-4-karboksylsyre.
27.3 rnl bor t r i f luor id - etyleter kompleks ble tilført en suspensjon av 13.2 g 2 - C 1 -hyd r oksy ety 1 )-7-rnerkap t o-5-rne ty 1 - s-t r iazo 1 o C 1 , 5-a ) py r imi d in og 17 g 7-arninocephalosporansyre i 140 ml aceton itr i 1 , og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50 C.
Etter at reaksjonsb1 and ingen var iskjølt ble den tilsatt 300 ml vann, og blandingen ble justert til pH=2 med kons. ammoniakk (aq) og omrørt i 30 minutter. Utfelte krystaller ble utskilt ved filtrering, vasket med vann, vasket med aceton og tørket til 12.7 g ferdig produkt.
'■H NMR (CF^COOD)^:
1.90 (d, J=7Hz, 3H), 2.87 Cs, 3H), 3.87 Cs, 2H), 4.78 CABC|, 2H) , 5.27 til 5.66 Cm, 3H), 7.73 Cs, 1H) .
Eksempel 50
Syntese av difenylrnetyl 7-amino-3-CC2-C1-hydroksyetyl)-5-ifietyl-s-triazoloCl ,5-a) py r imid in-7-yl ) ti ome ty 1 ) -3-cephem-4-karboksylat.
Til en suspensjon av 7 g 7-arnino-3-(( 2-( 1-hydroksyetyl)-5-metyl-s- triazoloCl,5-a)pyrimidin-7-yl)t iomety 1)-3-cephem-4-karboksy1 syre, 50 ml metanol og 150 ml metylklorid ble det tilsatt, dråpevis, di fenyldiazometan i 50 ml metylklorid (fremstilt av 2 3.55 g benzofenonhydrazon, 26 g gult kvikksø 1 voksyd og 200 rnl n-hexan under omrøring). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at reaksjonsblandigen var dampet inn ble den tilsatt eter for å fremskynde krystallisasjon. De dannede krystallene ble utskilt ved filtrering og tørket til å utgjøre 6.15 g produkt.
<J>H NMR CdÆ,-DMS0 + CDC1:,) S\
1.70 Cd, J=7Hz, 3H), 2.72 Cs, 3H), 3.92 Cbs, 2H), 4.53 Cbs, 2H) , 5.02 til 5.48 Crn, 3H) , 6.98 til 7.86 (m, 12H).
Eksempel 51
Syntese av 7-(2-(2-amino-1,3-1iazo1-4-y1)-2-(1-(3-( 3,4-d ihyd roksybenzoy1) karbazoyl)-l-metyletoksyimino)ace tamido)- 3-C C 2 - C 1 -hyd r oksye ty 1)-5-mety1-s-1 r i azo1o(1,5-a > pyr imid in-7-y1)t iome ty1)-3-cephem-4-karboksy 1 syr e.hyd rok 1 or id .
I 30 ml DMF ble det oppløst 3.35 g 2-C 2-f orrny larnino-1 ,3-tiazol-4-yl)-2-C.l- C3-C3,4-d i hyd r ok sybenzoy 1 ) karbazoyl ) -1 - me ty 1 et oksy imino) edd ik sy re . hyd rok 1 or id , 6 g difenylrnetyl 7-arnino-3 - C (2-C 1 -hyd r oksye ty 1) -5-rne ty 1-s-triazoloC 1 ,5-a)pyrirnidin-7-y 1) t i orne ty 1) - 3-cephem-4-karboksy 1 at-og 1.53 g 1- hyd r ok syben zo t r i a so 1 , og lesningen ble iskjelt. Løsningen ble videre tilsatt 2.06 g DCC og omrørt i 15 minutter under iskjøling og ytterligere ornrart i 1 tirne ved romtemperatur. Etter at reaksjons blandingen var filtrert ble filtratet tilsatt 20 ml kloroform, og denne blandingen ble tilsatt dråpevis til 1 liter eter. Etter at bunnfallet var utskilt ved filtrering, vasket rned eter og tørket til et pulver, ble det renset gjennom en silicagel kolonne. 30 ml metanol ble dråpevis tilsatt 1 rnl f osf or-oksyklor id samt det rensede pulveret, og blandingen ble omrørt i 1.5 timer. Denne blandingen ble tilsatt dråpevis til 400 ml eter, og det resulterende bunnfallet ble utfelt ved filtrering, vasket med eter og tørket. Pulveret ble tilsatt til en iskjølt blanding av 20 ml trifluor eddiksyre og 5 rnl anisol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter under iskjoling etterfulgt av dråpevis tilsats til 250 ml eter. Bunnfallet ble utskilt ved filtrering, vasket med eter og tørket til å utgjøre 2.7 g ferdig produkt.
'H NMRCdÆ)-DMS0>c5-
1.44 til 1.77 (m, 9H), 2.64 (s. 3H), 3.81 (s, 2H), 4.55 (bs, 2H), 5.37 (d, J-5Hz, 1H) , 5.88 til 6.22 (rn, 2H) ,
6.92 til 7.71 (m, 5H) .
Eksempel 52
Syntese av natrium 7-(2-(2-amino-1,3-1iazo1-4-y1)-2-(1-(3-(3,4-dihydroksybenzoyl)karbazoyl)-1 -
me ty 1 et oksy imino ) ace tam ido) - 3 - ( ( 2 - ( 1 - hyd rok sy etyl') -5- metyl - s - triazolo(1,5-a)pyr imid in-7-y1)tiometyl)-3-cephem-4-karboksy1 at
I 100 ml vann ble det suspendert 2.6 g 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l- (3-(3,4-dihydroksybenzoyl)karbazoyl)-l-me ty1e toksyim ino)acetamido)- 3-((2- (1-hyd i-ok syety 1)-5-mety1-s-triazolo(1,5-a)pyrimidin-7-yl)ti omety1)- 3- cephem-4-karboksy1 syre.hyd rok 1 or id, og suspensjonen ble oppløst ved tilsats av en vandig 5% natrium hyd rogenkarbonat - løsning ved pH = 7 . Etter at løsningen var absorbert i en kolonne fylt rned 200 ml HP 20 ble den vasket med vann. Lesningen ble videre ekstrahert med en 50% metano1/vann - blanding. Etter fordamping av metanol fra de ønskede fraksjonene ble residuet frysetørret
(.il et utbytte på 1.5 g av sluttproduktets nat riumsa11.
Testeksempel 1
20 mg/kg av forbindelsen fremstilt \ eksempel 18 ble tildelt parenteralt til cynomo1gus-aper, og halveringstiden i blod ble målt. Resultatene er vist i tabell 1.
Konsentrasjonen av forbindelsen ble funnet ved hjelp av HPLC-metoden. Novapack C1S eller Microbondapack C18 (begge handelsnavn, produsert av Waters & Co.) ble brukt til analysen og eefpirarnid ble brukt som kon t r o 1 lp r epara t .
Som det fremkommer av tabell 1 er halveringstiden i blod for produktet i eksempel 19 den samme som for eefpirarnid i tilfellet for cynomolgus-aper.
Blant de eksisterende cepha1ospor i ner er eefpirarnid kjent for sin lange halveringstid i blod. På den annen side, de eksperimentelle resultater som viser at halveringstiden for beta-lactarn i menneske- og apeblod er gjensidig godt relaterte har blitt rapportert av U. Sawada et al. (J. Pharrnaco., Biopharrna., 1_2, 241 ( 1984)). I henhold til dette skulle resultatene i tabell 1 hentyde at halveringstiden for den nevnte for bindelsen vil være den samme som for halveringstiden av eefpirarnid i mennesker. Sammenlignet med andre cephalosporiner med kortere halveringstid kan det forventes lik, eller bayere klinisk effekt rned et lavere antall doseringer.
Testeksempel 2
Den minimale effektive konsentrasjon av forbindelsene fremstilt i de tidligere nevnte eksemplene ble målt i henhold til Japan Society of Chemotherapy ' s 'i tand a r dine t ode r . Resu 1 ta tene fra disse målingene er vist i tabell 2A, 2B og i tabell 3.
I tabell 2A, 2B og 3 ble ce f t a >: i d im (.CAZ » brukt som referanseforbindelse.
Sorn det fremkommer fra tabell 2A og 2B, er forbindelsen i denne oppfinnelsen effektiv mot gram positive bakterier og gram negative bakterier og har et bredt spekter av antibakterielle egenskaper. Forbindelsen fremviser spesielt sterke antibakter ie11e egenskaper mot bakterier som ikke fortærer glukose inkludert Pseudomonas aeruginosa sammenlignet med den tredje generasjon cepha1osporine r.
Som det fremkommer av tabell 3, fremviser preparatet i denne oppfinnelsen sterke ant ibakteriel le aktiviteter rnot kliniske isolater sorn er resistente rnot cef tav: id irne, et tredje generasjons cephalospor in.
Eksempel 5 3
Følgende preparat, ble syntetisert for injeksjon.
Natrium 7-C 2-(2-amino-l ,3-tiazo1-4-yl)-2-(1-C 3-(3,4-d ihyd roksybenzoy1) ka rbazoy1)-1-me ty 1 et oksyim ino)ace tamido)- 3-C(2-hyd roksyme ty1-5-me ty1-s-t riazoloC1,5-a)pyrimidin-7-y1)tiomety 1)-3-cephem-4-karboksylat fremstilt i eksempel 18
500 mg
Sterilt de st.vann tilsatttilet totalvolum på 5 ml.

Claims (25)

1. En beta-lacLam forbindelse representert ved formelen ( I ) :
hvor Ri. representerer en a r: yl gruppe; M representerer' et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en utskiftbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe som vist i formelen Cb):
karakterisert ved at i det minste en av gruppene R.v ,;, R3 og R-r representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR* . hvor igjen R<|. representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et ha 1ogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneske kroppen, og også når Rv er -A-OR.<i ., kan R:.;; og R-::: kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-R:1 .c , hvor Rj.* r ep r e sen L er e r el hyd r o gen a i om , en kar bok sy 1gruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hydroksygruppe eller en lavere al koksy gruppe, eller et salt sorn er akseptabelt til farmaseyti.sk bruk.
2. En beta-lactam forbindelse eller dets salt, tilfredsstillende til farmasøytisk bruk, i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved at den nevnte acyl gruppen representert ved R:l. er en gruppe gitt ved formel Ca):
eller en gruppe representert ved formelen:
hvor R.» og R^, hver, er, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe; R' og R" er, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et halogenatom.
3. En beta-lactam forbindelse eller dets salt, - tilfredstillende til farmasøytisk bruk i samsvar rned patentkrav 1, karakterisert ved at den nevnte acyl gruppen representert ved R: 1. er en 2 - C 2 -1 i eny 1 ) ace ty 1 gruppe, en gruppe representert ved formel (c):
hva r Ry r ep re sen te r-er- en het e r o-,yk i. i sk g r uppe .; 09 Ro representerer et hyd rogena Loin, en lavere alkyl gruppe eller en gruppe representert ved formel (f):
hvor R» og RÆ> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe, eller en gruppe representert ved formel ( g) <:>
hvor R' representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe.
4. En beta-lactam gruppe eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk, i samsvar rned patentkrav 1, karakterisert ved at den nevnte for b i ride Ise er 7-(2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)-2-(l-(3-(3,4-d i hyd r ok sy ben z oy 1 ) - karbazoyl ) - 1 - rne ty 1 e t ok sy i rn ino ) ac e t amid ) - 3 - ( ( 2-hyd r oksyme ty 1 -5-metyl-s-triazolo(l,5-a)pyrirnidin-7-yl)ti orne ty 1) - 3-cephern-4-karboksyl syr e eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk.
5. En beta-lactam forbindelse eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved en farmasøytisk akt iv subtsans.
6. En beta-lactam forbindelse eller dets salt, - akseptabelt til farmasøytisk bruk i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved en f arrnasey t i sk aktiv substans for behandling eller forebygging av infeksjonssykdommer.
7. Anvendelsen av forbindelsen eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved behandling eller forebygging av sykdom.
8. Anvendelsen av forbindelsen eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved behandling eller forebygging av i n f ek s j on s sykd omme r .
9. Anvendelsen av forbindelsen eller dets salt, - tilfredsstillende til farmasøytisk bruk i samsvar med patentkrav 1, karakterisert ved produksjon av medikamenter til behandling eller forebygging av infeksjonssykdommer.
10. En metode for fremstilling av en beta-lactam forbindelse representert ved formel (I):
hvor Rn . representerer en acyl gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar- gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel, (b):
karakterisert ved at i det mi riste en av gruppene R-~ :, R.:::: og R»? representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.-i hvo r-i g jen R<> . representerer et hyd rogena L orri eller en lavere alkylgruppe; og A representerer- en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er- hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyano gruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et ha 1ogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en syk 1 oa 1 kyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres rned en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneske kroppen, og også når R.» , er -A~ GR..:i ., kan R.-.-.-; og R3 kombineres med hverandre til å danne en alkylen gruppe med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer- et ni t rogenatorn eller en gruppe gitt ved formelen: C-R:i ..*> hvor Ri ,5 representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hydroksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe, eller det.s salt, -akseptabelt til farmasøytisk bruk, som fremkommer ved reaksjon av en forbindelse representert ved formel (II):
hvor M og B har de samme betydninger som definert ovenfor, med en karboksy1 sy re representert ved formel (III):
hvor R;i . representerer en acyl gruppe, eller et reaktivt derivat av denne, og, orn nødvendig, fjerne den beskyttende gruppen fra denne. 78
11. En metode for f remsti 11 inny av en beta-lactam forbindelse representert ved formel ( T ' > :
karakterisert ved at R» og R,-., hver, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe; R' og R" er hver, uavhengig, et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe sorn er- lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel Cb):
hvor i det minste en av gruppene R», R;» . og R.> - representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.a hvor igjen R,:, represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er- hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et halogenatorn; en karbamoyl gruppe som kan substitueres rned en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl 79 gruppe som kan bli substituert med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar- gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, og også når- R»>. er - A-ORn.. kan R^» og R3 kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer et n i t r ogena tor» eller en gruppe gitt ved forme len : C-Ru? hvor Ra.,;, representerer et h yd r o g en a L om , en karbo k sy 1gruppe eller en lavere alkylgruppe som kan subst i tue res med en hyd roksygruppe eller- en lavere alkoksy gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et ha.I ogenatom, eller dets salt, som er akseptabelt til farmasøytisk bruk. Denne forbindelsen (I') fremkommer ved å reagere forbindelsen representert ved formel (IV)-.
hvor R~.v, R,-,, R' , M og B har de samme betydninger som definert ovenfor, med forbindelsen representert ved formel (V):
hvor R" og X har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat av denne, og, om nødvendig, fjerne den beskyttende gruppen.
12. En metode for- fremstilling av en beta-lactam forbindelse representert ved formel (I"):
karakterisert ved at R.v , og R,-, hver, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller- en lavere alkyl gruppe; R' og R" er hver, uavhengig, et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel (b):
hvor i det minste en av gruppene R.-.,.:, R3 og R-v representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR^ i hvor igjen R..-.,, represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er liver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et ha 1ogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar- gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, og også når Rv er -A-QR.» , kan R..-.: og R.3 kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbon atomer; og Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-Ri© hvor Rlo representerer et hydrogenatom, en ka rbok sy 1gruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hydroksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et halogena tom, eller dets salt, som er akseptabelt til farmasøytisk bruk. Denne forbindelsen (I") fremkommer ved å reagere forbindelsen representert ved formel (IV):
hvor R-.»; , R<!:> , R' , M og B har de samme betydninger som definert ovenfor, med forbindelsen representert ved formel (V):
hvor R" og X har de samme betydninger sorn definert ovenfor-, eller et reaktivt derivat av denne, og, om nødvendig, fjerne den beskyttende gruppen.
13. En metode for fremstilling av en beta-lactam forbindelse representert ved formel (I):
hvor Ra. representerer en acyl y ruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe representert ved formell b):
hvor i det minste en av gruppene R», R-%. og R.,, representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR* .. hvor igjen R.-i. represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneske kroppen, og også når R-y er -A-OR^i ., kan R^; og R-: kombiner es med hverandre til å danne en alkylen gruppe med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-R: i.e> hvor- R:i .o representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hyd roksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe, og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et halogenatom, eller dets salt, -akseptabel t til f ar inasuy t i sk bruk, som fremkommer ved reaksjon av en forbindelse representert ved formel (VI) :
hvor Ra. og M har de samme betydninger sorn definert ovenfor, og J representerer et halogenatom eller en acetoksy gruppe, med en forbindelse representert ved formel (VII):
hvor B har de samme betydninger sorn definert ovenfor, eller et reaktivt derivat av denne, og, orn nødvendig fjerne den beskyttende gruppen.
14. En metode for fremstilling av en beta-lactam forbindelse representert ved formel (I'):
karakterisert ved at R»5 og R,-, hver, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe; R' og R" er hver, uavhengig, et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar' r menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel <b):
hvor i det minste en av gruppene R; „:: , R3 og R-y representerer en gruppe gitt ved formelen-. -A-OR.-.i hvor igjen Ro represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; oy A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneske kroppen, og også når Rv er -A-OR.* !., kan R;y; og R» kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbon atomer; og 2 representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-R.i..:. hvor Rj.o representerer et hydrogenatom, en karboksylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hydroksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et lia 1 ogenatom, eller dets salt, som er akseptabelt til farmasøytisk bruk. Denne forbindelsen fremkommer ved å reagere en forbindelse representert ved formel (VIII):
hvor R' , M og B hiar de samme betydninger som definert ovenfor, med en forbindelse representert ved formel (IX):
hvor Ro, R<;: 1, R" og X har de samme betydninger som definert ovenfor, eller et reaktivt derivat av denne forbindelsen, og, om nødvendig, fjerne den beskyttende gruppen.
15. En forbindelse representert ved formel ('VII'):
karakterisert ved at i det minste en av gruppene R-V:;, R:-:, og R.y representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.:i . hvor R*i . representerer et hydrogenatom eller- en lavere alkyl gruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en resterende gruppe(r) er hver uavhengig et hydrogenatom; en cyano gruppe; en lavere alkyl gruppe som kan substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyt tende g ruppe eller en eli mine r ba r gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekreppen , og også når R«? er -A-OR.<i ., kan R::,-! og R:::..: kombineres med hverandre tii å danne en alkylen gruppe med 3 til 4 karbonatomer; Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe representert ved formelen: C-R.i. <*> hvo r R% « representerer et hydrogenatom, en karboksyl gruppe eller en lavere alkyl gruppe sorn kan su sb s t i t ue r e s med en hyd roksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe; og X representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl gruppe, en lavere alkoksy gruppe eller et lia 1 ogenatom .
16. En forbindelse representert ved formel (II):
karakterisert ved at M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i mennskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel (b):
hvor i det minste en av gruppene Rs>, R3 og R.:-., representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.i hvor igjen R..-i. represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av live r and r e , et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kan substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hyd rolyserbar i menneske kroppen, og også når- R.,, er -A-OR.-., , kan og R-, kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer et nitrogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-Ri .i» hvor Rx o representerer et hydrogenatom , en karboksy 1 gruppe eller- en lavere alkylgruppe som kan substitueres rned en hyd r ok syg ruppe eller en lavere alkoksy g ruppe.
17. En forbindelse representert ved formel (IV):
hvor R»5 og R,^ hver, uavhengig av hverandre, er et hydrogen atom eller en lavere alkyl gruppe; R' representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe sorn er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel (b):
hvor i det minste en av gruppene R»-;, R3 og representerer en gruppe gitt ved f orme Len : -A-QR..:i hvor igjen R--> r ep re sen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyano gruppe; en lavere alkylgruppe sorn kan substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe sorn kan substitueres rned en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres rned en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneske kroppen, og også når R- y er -A-OR..-.,., lean R-, ; og R.-s kombineres med hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbon atomer; og Z representerer et ni trogenatorn eller en gruppe gitt ved formelen: C-Rj .© hvor Rio representerer et hydrogenatom , en karboksylgruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres med en hyd roksy gruppe eller en lavere alkoksy g ruppe.
18. En forbindelse representert ved formel (X):
karakterisert ved at hvor R» og R,* , hver, uavhengig av hverandre, er et hydrogenatom eller en lavere alkyl gruppe; R' representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe gitt ved formel (b) -.
hvor i det. minste en av gruppene R.-,-, R3 og R«> . representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-ORo. hvor igjen R.-.i. represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kari substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres rned en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe sorn kan bli substituert rned en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, og også når R.y er -A-OR-», kan R;,; og R3 kombineres rned hverandre til å danne alkylen grupper rned 3 t i 1 4 karbonatomer; og Z representerer et ni t r og ena torn eller en gruppe gitt ved formelen: C-R;i.,:j hvor Rx .;> representerer et hydrogenatom , en karboksy1gruppe eller en lavere alkylgruppe som kan substitueres rned en hyd r ok sy g ruppe eller en lavere alkoksy gruppe.
19. En forbindelse representert ved formel (VIII):
karakterisert ved at R' representerer et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe; M representerer et hydrogenatom, en beskyttende gruppe eller en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen; B representerer en gruppe grtt ved formel (b):
hvor i det minste en av gruppene R:K, R3 og R- y representerer en gruppe gitt ved formelen: -A-OR.-.1. hvor igjen Rq. represen terer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og A representerer en rett eller forgreinet alkylen gruppe med 1 til 6 karbonatomer; og en gjenstående gruppe eller grupper er hver, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom; en cyanogruppe; en lavere alkylgruppe som kari substitueres med et halogenatom; en karbamoyl gruppe som kan substitueres med en lavere alkyl gruppe; en sykloalkyl gruppe; eller en karboksyl gruppe som kan substitueres med en beskyttende gruppe eller- en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen, og også når Rv er -A-OR*i., kan R;-,» og R..;: kombineres rned hverandre til å danne alkylen grupper med 3 til 4 karbonatomer; og Z representerer et ni t rogenatom eller en gruppe gitt ved formelen: C-R:i. © hvor Ri© representerer et hydrogenatom , en karboksylgruppe eller en lavere alkylgruppe sorn kan substitueres rned en hydroksygruppe eller en lavere alkoksy gruppe.
20. Et medisinsk preparat for behandling av bakterie - infeksjonssykdommer der preparatet innholder beta-lactam forbindelsen eller dets salt, tilfredstillende til farmasøytisk bruk, i samsvar med patentkrav 1, karakteri sort ved den effektive kompon en t.
21. Et medisinsk preparat for behandling av infeksjonssykdommer, forårsaket av bakterier, der preparatet innholder beta-lactam forbindelsen eller dets salt, tilfredsstil lende til farmasøytisk bruk, i samsvar meil patentkrav 2, ka r' a k t e r i s e r t ved den effektive komponent.
22. Forbindelser i samsvar med hvilke som helst av patentkravene 1 til 3, og 15 til 19 når de er preparert i henhold til metodene krevet i patentkrav 10 til 14 eller ved en åpenbar kjemisk ekvivalent a.v denne.
23. De nye forbindelsene, formlene, met od ent? samt metodene beskrevet under disse.
24. Metode for fremstilling av en forbindelse gitt ved formel (I), hvor M representerer en eliminerbar gruppe som er lett hydrolyserbar i menneskekroppen fremstilt ved forestring av en karboksyl syre gitt ved formel (I).
25. Metode for- fremstilling av et salt av en forbindelse, tilfredsstillende til farmasøytisk bruk, representert ved formel (I) som fremkommer ved å reagere en karboksy1 sy re gitt ved formel (I) med en ekvivalent mengde av en korresponderende syre eller ba se.
NO88883219A 1987-08-07 1988-07-20 Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne. NO883219L (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO911497A NO911497D0 (no) 1987-08-07 1991-04-17 Bi-heterosyklisk forbindelse til bruk ved framstilling avterapeutisk aktive beta-lactamforbindelser.
NO911498A NO911498D0 (no) 1987-08-07 1991-04-17 Bi-heterosyklisk forbindelse til bruk ved framstilling avterapeutisk aktive beta-lactamforbindelser.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19617887 1987-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO883219D0 NO883219D0 (no) 1988-07-20
NO883219L true NO883219L (no) 1989-02-08

Family

ID=16353498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88883219A NO883219L (no) 1987-08-07 1988-07-20 Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne.

Country Status (14)

Country Link
US (3) US4987129A (no)
EP (1) EP0302633A3 (no)
KR (1) KR890003779A (no)
AU (1) AU611187B2 (no)
DK (1) DK439588A (no)
FI (1) FI883320A (no)
HU (1) HUT48892A (no)
IL (1) IL87102A0 (no)
MC (1) MC1967A1 (no)
NO (1) NO883219L (no)
NZ (1) NZ225383A (no)
PT (1) PT88212A (no)
YU (1) YU152088A (no)
ZA (1) ZA885520B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
US5077432A (en) * 1990-01-22 1991-12-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
JP2594181B2 (ja) * 1991-02-04 1997-03-26 シャープ株式会社 携帯用電子機器
US20070155738A1 (en) * 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
JP5463034B2 (ja) * 2005-05-20 2014-04-09 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3799926A (en) * 1965-01-15 1974-03-26 Minnesota Mining & Mfg Certain s-triazolo(1,5-a)pyrimidine compounds and their preparation
US4528288A (en) * 1983-05-02 1985-07-09 Riker Laboratories, Inc. Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
DE150507T1 (de) * 1983-12-29 1987-02-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate.
NZ214864A (en) * 1985-01-21 1988-04-29 Sankei Yakuhin Kk #b#-lactam compounds
AU586229B2 (en) * 1985-04-01 1989-07-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4657172A (en) * 1985-10-31 1987-04-14 American Microsystems, Inc. Apparatus and method of solder coating integrated circuit leads
FI872879A (fi) * 1986-07-21 1988-01-22 Sankei Yakuhin Kk --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes.
US4880798A (en) * 1986-11-25 1989-11-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
MC1921A1 (fr) * 1987-04-10 1989-04-06 Sankei Yakuhin Kk Derives acyles
DK170088A (da) * 1987-04-10 1988-10-11 Hoffmann La Roche Acylderivater

Also Published As

Publication number Publication date
US4956462A (en) 1990-09-11
PT88212A (pt) 1989-06-30
MC1967A1 (fr) 1989-09-29
KR890003779A (ko) 1989-04-18
US4958019A (en) 1990-09-18
NO883219D0 (no) 1988-07-20
YU152088A (en) 1990-06-30
FI883320A0 (fi) 1988-07-12
IL87102A0 (en) 1988-12-30
HUT48892A (en) 1989-07-28
DK439588D0 (da) 1988-08-05
ZA885520B (en) 1990-08-29
US4987129A (en) 1991-01-22
EP0302633A2 (en) 1989-02-08
EP0302633A3 (en) 1990-03-14
AU2051388A (en) 1989-02-09
AU611187B2 (en) 1991-06-06
DK439588A (da) 1989-02-07
FI883320A (fi) 1989-02-08
NZ225383A (en) 1990-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5064953A (en) Intermediates cephalosporin derivatives
HU201947B (en) Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2156919A1 (en) Pyrazolitriazines with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity
EP1221446B1 (en) Antibacterial cephalosporins
JPS63146863A (ja) カルボン酸類
US4966900A (en) Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition
HU203238B (en) Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
NO170021B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-propenylcefem-derivater
US4316024A (en) Dioxo piperazine compounds
NO883219L (no) Framgangsmaate for framstilling av beta-lactam-forbindelse,mellomprodukt for framstilling av denne, og medisinske sammensetninger for behandling av bakteriologiske infeksjonssykdommer inneholdende denne.
US4888332A (en) Cephalosporin derivatives
SU1249017A1 (ru) Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами
EP0508375A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
EP0584797A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
US4082912A (en) Certain 7-acylamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylmethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids their salts and easily hydrolyzed esters
US5281708A (en) 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP
US5416081A (en) Cephalosporin compounds
CA1037467A (en) 7-(.alpha.-(2-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXENYL AND 1,4-CYCLOHEXADIENYL)-ACETAMIDO)-3-HETEROCYCLICTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF
JPH0832707B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類およびその塩
JPH09506100A (ja) 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類
US5101030A (en) 9-deazaguanines
KR790001400B1 (ko) 페니실린의제법
US4198506A (en) 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones