JPS63146863A

JPS63146863A - カルボン酸類

Info

Publication number: JPS63146863A
Application number: JP62290253A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Hisashi Takasugi; 高杉　寿; Takashi Masugi; 馬杉　峻; Hideaki Yamanaka; 秀昭山中; Koji Kawabata; 浩二川端
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-19
Filing date: 1987-11-17
Publication date: 1988-06-18
Also published as: JPS59144788A; JPS5896092A; JPS63152371A; JPS5686187A; JPH0314832B2; JPH0369353B2; JPS5686188A; ZA806977B; JPH0338277B2; JPH0333712B2; JPH0219828B2; JPS63152385A; JPH0215556B2; JPH0338278B2; JPS62277391A; JPS63152388A; JPS6320435B2; JPS60185787A; JPS6238357B2; JPS63152387A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規なカルボン酸類およびその塩類に関する
ものであり、さらに詳細には抗菌活性を有スる７−置換
−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩を製造す
るための中間体であるカルボン酸類およびその塩類゛に
関するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるカルボン酸類および
その塩類を提供することにある。

この発明により提供きれるカルボン酸類は次の一般式（
１）で表わされる。

［式中、Ｒ１は式（式中、Ｒはアミノ基または、保護されたアミａノ基、Ｘはハロゲンを意味する）からなる群より選ばれる１つの基、Ｒ２はカルボキシ基
、または保護されたカルボキシ基、Ｒ３はカルボキシま
た保護されたカルボキシで置換された低級アルキル基を
意味する］下記の方法１中の目的化合物（Ｉ＞および対応する原料
化合物（ＩＩ）および（Ｉ［）において、これら化合物
中の不斉炭素原子および二重結合に基づき、光学異性体
および幾何異性体の如き１個または２個以上の立体異性
体の対が存在し得るが、これらの異性体は何れもこの発
明に包含諮れるものとする。

目的化合物（Ｉ）の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用きれる非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機ア
ミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無
機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石謙塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カル
ボン酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸と
の塩類等が、含まれる。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、１ないし７個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。

適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝状の基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、インペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち炭素数１ないし４の
アルキルが好ましい。

適当な保護されたアミノとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポリン化合物で用いられる慣用アミン保護基、
例えば後述のアシル、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニ
ル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、１
−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低
級アルフキジカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
ジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ノ基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、
インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アル
カノイル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイル、ク
ロトノイル等の低級アルケノイル、シクロヘキサンカル
ボニル等のＣ３−Ｃ７シクロアルカンカルボニル、アミ
ジノ等が含まれる。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル、ベンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニッチノイル、インニッチノイル、チアゾリルカルボニ
ルル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル１級）アルカノイルのようなアル（低級
）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル、フェネチ
ルオキシカルボニル等ノフェニル（低級）アルフキジカ
ルボニルのようなアル（低級）アルフキジカルボニル、
フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等のフェ
ノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。

複素環式基で置換きれた脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、さらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい．適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチす、ヘキシルチオ等の低級アルキルチす、ニ
トロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なアシ
ルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメ
トキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル２、２
−１リクロロエトキシ力ルボニル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル、ニ
トロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシ
カルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニル等のニ
トロ（もしくはハロもしくは低級アルコキシ）フェニル
（低級）アルフキジカルボニル等が含まれる。

適当な保護されたカルボキシとしては、エステル化され
たカルボキシが含まれる。

エステル化されたカルボキシにおける適当なエステル部
分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
インプチルエステノ呟第３級フチルエステル、ペンチル
ニス−ｒ）ｂ％第３ｔｉＥｌヘンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル
、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニ
ルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエ
ステル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエス
テル、インプロポキシメチルエステル、１−メトキシエ
チルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級ア
ルコキシ（低級）アルキルエステル、メチルチオメチル
エステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチ
ルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級
アルキルチオ（低級）アルキルエステ＆，２−アミノ−
２−カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カル
ボキシプロピルエステルルボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ− オキシカルボニルエチルエステノ呟　３−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルプロピルエステル等の低級アルコキシカルボニルア
ミノおよびモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（
低級）アルフキジカルボニル置換低級アルキルエステル
のような保護されたアミノおよび保護されたカルボキシ
置換低級アルキルエステル、２−ヨードエチルエステル
、２、２．２　−　）ジクロロエチルエステル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、プチリル才キシメチルエステル、イソ
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロとオニルオキシエチルエステル、１−ア
セトキシプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステル、２
−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（
低級）アルキルエステル、ベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル
、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１個
または２個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ
（もしくはジーもしくはトリ）フェニル（低級）アルキ
ルエステルのような１個または２個以上の置換基を有し
ていてもよいアル（低ｉ）アルキルエステル、フェニル
エステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエス
テル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニル
エステル、サリチルエステル等の１個または２個以上の
適当な置換基を有していてもよいアリールエステル、フ
タリジルエステル等の複素環式エステル等が含まれる。

適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨード等が
含まれる。

この発創の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法および実施
例に示す方法によって製造することができる。

１迭（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味）化合物
（りまたはその塩類は、化合物（ＩＩ）またはその塩類
に化合物（ＩＩ［）またはその塩類を反応させることに
より製造される。

化合物（ｎ）および（Ｉｌｌ）の適当−な塩類としては
、化合物（Ｉ）について例示したのと同種のものが含ま
れる。

この反応において、化合物（ＩＩＩ）を塩の形で用いる
際には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリ
ウム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水
素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム第３
級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、酢酸
ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピ
コリン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機ま
たは無機塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。

この反応は、通常水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のこの反応
に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物
中で行なわれる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ＞は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエムー
４−カルボン酸（Ｖ）を製造することができる。

［式中、Ｒ４はカルボキシ基または保護きれたカルボキ
シ基を意味し、ＲおよびＲ３は前記と同じ意味である］上記化合物（ＩＶ）および（Ｖ）において　Ｒ４の保護
されたカルボキシ基としては、化合物（Ｉ）において記
載されたものと同じものが含まれる。

に、保護されたアミノ基および／または保護されたカル
ボキシ基が存在する場合には、通常の方法あるいは、後
述の参考例と同様にして、保護基をとり除いてもよい。

目的化合物（１）が遊離カルボキシ基および／または遊
離アミ７基を有する場合、これらの基は常法により塩類
に変えることができる。

この発明の目的化合物（１）またはその塩類を原料化合
物として使用して製造される７−置換−３−セフェム−
４−カルボン酸は、ダラム陽性および陰性菌を含む広範
囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示し
、抗生物質として有用であり、本発明の化合物（Ｉ）は
その合成中間体として有用である。

目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化
合物（１）から構成される装置換−３−セフェムー４−
カルボン酸の代表的なものについて抗菌活性を測定した
結果を示すと、次の通りである。

゛　７・（１）試験１：試験管内抗菌活性［試験化合物］７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル）−２−カルポキシメトキシイミノアセトアミドコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体）（化合物Ａ）〔試験方法コ下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗菌活性を
測定した。

トリプチケース・ソーイ・プロス（菌数１０８／ｍＱ）
中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各濃度の試験
化合物を含むハート・インフュージョン・アガー（ＨＩ
寒天）に接種し、３７’Ｃで２０時間培養した後、最低
発育阻止濃度（ＭＩＣ）をｐｇ　／　ｍＱ単位で測定し
た。

Ｃ試験結果１コＭｒｃ（＜／ａｌｌ）［試験結果２コＭＩＣ（＜／ＩＩＱ）この発明の目的化合物（１）を原料として製造される７
−［換−３−セフェム−４−カルボン酸またはその医薬
上許容される塩類を治療の目的で投与するにあたっては
、上記化合物を主成分として含み、これに医薬上許容さ
れる担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣
用製剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、け
んだく剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含ま
れる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリフール等の繁用される添加物を
含有させることができる。

上記化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類
、および上記化合物の種類により異なるが、一般に１日
当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以上の量を
患者に投与できる。１回の平均投与量としては、上記化
合物的５０ｍｇ、１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、５００ｍ
ｇ、１０００＋＋＋ｇ、　２０００ｍｇを、病原性微生
物による疾病の治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−４−イル
）グリオキシル酸エチルエステル（１４，５ｇ）をＩＮ
水酸化カリウム水溶液（１１０ｍＡ　）に室温で加え、
混合物を１０分間攪拌して（２−ホルムアミド−５−ク
ロロチアゾール−４−イル）グリオキシル酸カリウムの
溶液を得る。この溶液を１０％塩酸で水冷下ｐＨ２に調
整し、ピリジン（２０ＩｎＱ）、および２−アミノオキ
シ酢酸第３級ブチルエステル（１０，３ｇ）とテトラヒ
ドロフラン（５０ｍ）の溶液を加え、室温で５時間攪拌
する０反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、残留する水溶
液を１０％塩酸でｐＨ１，５に調整し、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると、２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ホル
ムアミド−５−クロロチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（８，５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジフール）　　：　　３１５０．　１７２５．
　１６９０．　１６５０．　１５６０゜１５３０　ａｍ
’ ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４７　（
９Ｈ，ｓ）、　４．７５　（２Ｈ。

ｓ）、　　８．７　（ＩＨ，ｓ）、　　１２．８　（Ｉ
Ｈ，ｓ）実施例２（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）チオグリコー
ル＃Ｓ−メチルエステル（Ｌｏｇ）とメタノール（１０
０Ｍ　）のけんたく液に、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
（４９ｍ１ｌ　）を加え、混合物を室温で５０分間攪拌
して（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）グリオキ
シル酸ナトリウムの溶液を得る。この溶液に、２−アミ
ノオキシ酢酸第３級ブチルエステル（７，２ｇ）を加え
、混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ３ないし４に調整し、室温で
４時間攪拌する０反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、半量まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄し
、１０％塩酸でｐＨ１，５に！ｌｉｔする。

得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を合
わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去すると、ｍｐ１６２−１
６８℃の２＝第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）酢酸（
シン異性体）（１１，９ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジｌ−ル）　　’　　３１８０．　１７４１．
　　Ｌ６７３　　ａｍ−１ＨＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　１．４７　（９Ｈ，ｓ）、　４．７３　（
２Ｈ。

ｓ）、　　７．３−８．３　　（３Ｈ，ｍ）、　　９．
１７　　（Ｌ）１．ブロード　Ｓ）。

１０．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）実施例３（４−ホルムアミドピリミジン−２−イル）チオグリオ
キシル酸Ｓ−メチルエステル（２０，０ｇ）とＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液（ｓｏｍｕ　）、次いで２−アミノ
オキシ酢酸第３級ブチルエステル（１５ｇ）を実施例２
と同様に反応させて、２−（４−アミノピリミジン−２
−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）（９，７ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジ５−４）　　’　　３２００．　１７５０．
　１７１８．　１６９３　　ｃｍ−１参考例１２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）
　（１，３ｇ　）と酢酸エチル（２５１１１１）のけん
たく液に、オキシ塩化燐（０，５１１１１１）を水冷攪
拌下に加え、０ないし５°Ｃで半時間攪拌する。

これにトリメチルシリルアセトアミド（２８ｍｇ）を加
え、混合物を同温度で半時間攪拌する。混合物にオキシ
塩化燐（ｏ、　ｓｍｉ　）を０ないし５℃で加え、同温
度で１５分間攪拌する。これにＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，３７ｍＭ　）をＯないし５℃で加え、水冷
下に半時間攪拌して活性化きれた酸溶液を得る。

この溶液を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（１，３２ｇ）
とトリメチルシリルアセトアミド（３，５ｇ）をメチレ
ンクロライド（３０ｆｆｌｌｌ　）にとかした溶液に一
２０℃で一度に加え、−１０”Ｃで４０分間攪拌する０
反応混合物を酢酸エチル中に注入し、分離した有機層を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液および５％塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残留する油状物をシリカゲル（１００＋１１
１１　）でカラムクロマト参考例２グラフィーに付し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルの混合溶媒で溶離する。目的化合物を含むフラクショ
ンを集め、濃縮すると、ｍｐ　１５５ないし１５８℃の
７−４２−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド
］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル（シン異性体）（０，４ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ偕−ル）　　：　　３２５０．　１７ｇ０．
　１７２３．　１６９０゜１６２８　ａｍ−１ＮＭＲＳｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　：　１．４６　（９Ｈ
，ｓ）、　３．４４．３．６６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ＞、　　４．７８　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．１
２　　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２７　（ｌＨ，ｄ、Ｊ：１１
Ｈｚ）、　５．４０　＜ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　６．１０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞。

６．６７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．９６　（
ＬＨ，ｓ）、　６．９８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ、
　１８Ｈｚ＞、　７．３　（１０Ｈ，ｍ＞、　８．２８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）、　８．５０　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イ
ル）アキシ塩化燐（０，４４ｍＭ　）から常法により製
したビルスマイヤー試薬を、乾燥テトラヒドロフラン（
２０ｍＭ　）にけんだくする、これに２−（第３級ブト
キンカルボニルメトキシイミノムアミドピリジン−２−イル）酢酸（シン異性体）（３
．０ｇ）を水冷攪拌下に加え、同温度で１時間攪拌して
活性化された酸溶液を得る．このｉｌ液を、７−アミノ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（２．７２ｇ）とトリメチルシリルアセ
トアミド（５．５ｇ）をメチレンクロライドにとかした
溶液に−２０１０で攪拌下一度に加え、−２０ないし一
１０℃で１時間攪拌を続ける．反応混合物に水（　５０
ｆｆｌａ　）と酢酸エチル（　２００ｍＱ　）を加え、
分離した有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。

溶媒を留去すると，　ｍｐ　１５４　−　１５７℃の７
−［２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
−−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（４．８ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジミール）　　？　　３２４０．　　１７
７７、　　１７４５．　　１７１５．　　１６８９。

１６６７　ｃｍ−１ＮＭＲ　ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４０　
（９Ｈ．ｓ）、　３．５０。

３、９３　（２Ｈ．ＡＢｑ．Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．６
０　（２Ｈ．ｓ）、　５．２０（ｌ）Ｉ，ｄ．Ｊ＝１１
Ｈｚ）、　５．２５　（ＬＨ．ｄ．Ｊ−５Ｈｚ）、　５
．５６（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．９５　（Ｉ
Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝５Ｈｚ．　８Ｈｚ）。

６、９　（ＩＨ．ｍ）、　６．９　（ＩＨ．ｓ）、　７
．３　（ｌＯＨ．ｍ）。

７、３−８．３　　（３Ｈ．ｍ）、　　９．４　　（１
８．ブロード　ｓ）、　　９．５３（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８
Ｈｚ）、　１０．６　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ）参考例
３７−４２−（６−ホルムアミドピリジン−２−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（４．８ｇ）とメ
タノール（　ｓｏｏｍ党）のけんたく液に、製塩＃　（
２．　８８ｍＭ　）を加え、混合物を３５℃で１時間攪
拌する０反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ５，５に！ｉｌ！Ｌ、、メタノールを減圧留去し、
酢酸エチル（３ｏｏｍｉ　）で抽出する。抽出液を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去すると、ｍｐ　１２５−１２９℃の
７−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（４，５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジｌ−ル）　　：　　３３５０．　１７７８．
　１７２１．　１６８２゜１６１５　ａｍ−’ ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１４５　（９
Ｈ，ｓ）、　３．５５゜３．９７　　（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．６５　　（２Ｈ，ブロード　
ｓ〉。

５．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．２９　（
ＩＨ，ｄ、に１１Ｈｚ）。

５．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　５．９８　
（ｌＨ，ｄｄ、、Ｃ３Ｈｚ。

８Ｈｚ＞、　６．９　（１）１．ｍ）、　６．９７　（
ＩＨ，ｓ）、　６．８−７．７（３Ｈ，ｍ）、　７．４
　（１０Ｈ，ｍ）、　９．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）参考例４７−Ｃ２−Ｃ６−アミノピリジン−２−イル）−２−第
３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（６，０ｇ）、アニソー
ル（ｔｏｎｅ　）およびトリフルオロ酢酸（６Ｇ＋１Ｌ
Ｑ　）の混合物を、室温で１時間攪拌する０反応混合物
をジインプロピルエーテル（６００ｍＱ　）中に攪拌し
ながら注入し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄し、水（１００ｍｊｌ）にとかし、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ７，５にＭＪ１４ｔシ、酢酸エ
チル（５０１Ｑ　）で洗浄する。得られる水溶液を濃塩
酸でｐＨ２，５に１ＩＩｌ整し、酢酸エチル（２００ｍ
１ｌ　）およびテトラヒドロフラン（２００１１１１）
で抽出する。ａる水石を濃塩酸でζらにｐＨ１，５に調
整し、テトラヒドロフラン（１００ｍ１１　）で抽出す
る。抽出液を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物をアセトンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄する
と、ｍｐ　１７３−１７８℃（分解）の７−［２−（６
−アミノピリジン−２−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−
４−力ルボン酸（シン異性体）（２，４ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３００．　１７６３　
　（ブロード）、　　１６６０（ブロード）　　ｃａｂ
−１ＮＭＲｌ；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：３．６８　
（２８，ｍ）、　４．７７　＜２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　５．２５　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ＞、　　５．３０　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ＞、　５．８７　（ＬＨ，ｄ、、Ｃｌ８Ｈ
ｚ＞、　５．８３　（１８゜ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈ
ｚ）、　６．５−８．０　（３Ｈ，ｍ＞、　９．７（ｌ
）１．ｄ、、ｃ８Ｈｚ＞参考例５７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（３，４３ｇ）と２−
第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ−２−（５−
クロロ−２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（３，２ｇ）を参考例２と同様に反応許
せて７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ−２−（５−クロロ−２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体
）（５，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　３２００．　１７８０．
　１７２０．　１６ｇ０．　１６０６゜１５４０　ｃ、
、−１ＮＭＲδ１）ｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　’　１．４３　
（９Ｈ９ｓ）、３．７７　（２Ｌｍ＞、　４．６７　（
２Ｈ，ｓ）、　５．３０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．６５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

６．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　
６．８３　＜ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、　１８Ｈｚ）、　７．０２　（ＬＨ，ｓ
）、　７．２−３−７．８（１０Ｈ，ｍ）、　８．６０
　（ＬＨ，ｓ）、　９．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
＞参考例６７−［２−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾール
−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（
５，５ｇ）と濃塩酸（２，３１１Ｑ）を参考例３と同様
に反応許せて、７−Ｃ２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ペンズヒドリルエステル（シン異
性体）（４，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　ｉ　　３４２５．　３２７０．
　１７８０．　１７２０．　１６７５゜１６２０、１５
４１）　ｃｍ−’ ＮＭＲ＆ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４３　（
９Ｈ，ｓ）、　３．７７　（２Ｈ。

ｍ）、　４．６３　（２Ｈ，ｓ）、　５．３０　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３２　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．６８　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）。

６．００　（１）１．ｄｄ、、ｃ５）１ｚ、　８Ｈｚ＞
、　６．８５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７Ｈｚ）、　７．０３　（ＩＨ，ｓ
）、　７．２２−７．９０（１０Ｈ，ｍ）、　９．６０
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例７７−［２−（２−アミノ−５−クロロデアゾール−４−
イル）−２−第３級プトキシ力ルポニルメトキシイミノ
アセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（４，６
ｇ）とトリフルオロ酢酸（１４，４ｇ）をアニソール（
２，７ｇ）の存在下参考例４と同様に反応許せて、７−
Ｃ２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル
）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン＃（シン異性体
）（２，２ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３４００．　３１８０．
　１７７０．　１６１３５．　１６５０゜１６１０　ａ
ｍ−１ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　？　３．７０　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ：Ｌ８Ｈｚ）。

４．６３　（２Ｈ，ｓ）、　５．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５）１ｚ）、　５．３３（ＬＨ，ｄ、、Ｃ１１Ｈｚ）
、　５．５６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．８
３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．９５
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿ａはアミノ基または保護されたアミノ基、
Ｘはハロゲンを意味する）からなる群より選ばれる１つの基、Ｒ＾２はカルボキシ
基、または保護されたカルボキシ基、Ｒ＾３はカルボキ
シまたは保護されたカルボキシで置換された低級アルキ
ル基を意味する］で示されるシン型カルボン酸類およびその塩類。